DE2819629A1 - Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Alkylendiaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
PATENTANMELDUNG
Zusatz zu:
BEZEICHNUNG: Alkylendiaminderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung
Anmelder: CASSELLA FARBWERKE KAINKUR
AKTIENGESELLSCHAR
Anschrift: Hanauer Landstrasse 526
6000 Frankfurt am Main 61
Internes
Aktenzeichen: Ref, 3O9o
SEITENZAHL/ AUSSCHLIESSLICH TITELBLATT: 33 SEITEN
809848/0645
Ref. 3090 Dr.Eu/Ll
kologisch wertvolle Derivate des Alkylendiarains der allgemeinen Formel I
-0-CH2-CH-CH2-NH-(CH3)η-ΝΗ- J
OH ,O
R3
und deren Säureadditionssalze, worin R- und R„ unabhängig voneinander
Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl,
Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy,
Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenalkoxy, Alkanoyl, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Phenyl, Acylamino, einen gegebenenfalls
substituierten Ureido-Rest, einen -NH-CO-Rg-Rest, wobei
Rg für Morpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinxl steht, und
R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Zahlen 2 oder. 3 bedeuten,
ihre Herstellung und Verwendung sowie damit hergestellte pharmazeutische Zubereitungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen in der Alkanolamin-Seitenkette ein asymmetrisches C-Atom und können
daher in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch mögliche Stereoisomere
und optisch aktive Verbindungen und Mischungen davon, insbesondere
das Racemat, verstanden.
Die für R^ und R2 genannten Substituenten besitzen neben Wasserstoff,
Hydroxyl, Trifluormethyl, Nitro und Phenyl, insbesondere folgende Bedeutungen:
Alkyl mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec-Butyl,
n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, n-Hexyl,
Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl;
Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Methallyl, Crotyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl;
809848/0645
- %*-
Ref. 3090
Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Propargyl; Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise
Cyclopentyl und Cyclohexyl;
Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise
Cyclopentenylj
Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxj
Isopropoxy, Isohexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, Pentyloxy;
Cycloalkoxy mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen im Cycloalkylteil,
vorzugsweise Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy; Alkenyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Allyloxy,
Methallyloxy, Crotyloxy, 2-Hexenyloxy; Alkinyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, beispielsweise Propargjyloxy;
Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl;
Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen, wobei der Alkoxyalkoxyrest von der Form R5O-R4O- ist und R4 einen. Alkylenrest
mit 2 bis 7 C-Atomen, R,- einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen
darstellt und die Reste R4 und/oder R5 bei 3 und mehr C-Atomen
auch verzweigt sein können. Beispiele für geeignete Alkoxyalkoxyreste
sind: 2-Methyl-äthoxy, 2-Äthoxy-äthoxy, 3-Methoxy-npropoxy,
2-Methoxy-n-propoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-A'thoxy-npropoxy,
2-Äthoxy-n-propoxy, 4-Äthoxy-n-butoxy, 3-Athoxy-n-butoxy,
2-Athoxy-n-butoxy, 2,2-Dimethyl-2-äthoxy-äthoxy, 3-(n-Propoxy)-n-propoxy,
2-(n-Propoxy)-n-propoxy, 3-(iso-Propoxy)-n-propoxy, 2-(iso-Propoxy)~n-propoxy, 2-(n-Propoxy)-äthoxy,
2-(iso-Propoxy)-äthoxy, 4-(n-Propoxy)-n-butoxy, 3-(n-Propoxy)-n-butoxy,
2-{n-Butoxy)-äthoxy, 2-(see.-Butoxy)-äthoxy, 2-(tert.~
Butoxy)-äthoxy, 3-(n-Butoxy)-n-propoxy, 2-(n-Butoxy)-n-propoxy, 3-(iso-Butoxy)-n-propoxy, 3-(see.-Butoxy)-n-propoxy, 3-(tert.-Butoxy)-n-propoxy,
4-(n-Butoxy)-n-butoxy, 3-(n-Butoxy)-nbutoxy,
2-(n-Butoxy)-n-butoxy, 4-(iso-Butoxy)-n-butoxy, 3-(iso-Butoxy)-n-butoxy,
2-(sec.-Butoxy)-n-butoxy, 2,2-Dimethyl-2-(nbutoxy)-äthoxy,
2-(n-Butoxy)-l-methyl-äthoxy, 2-(iso-Butoxy)~
2-methyl-äthoxyf 5->I'iethoxy-n-pentyloxy, 4-Methoxy-n-pentyloxy,
3-Methoxy-ri-pentyloxy, 5-AtIioxy-n-pentyloxy, 4-Xthoxy-n-pentyloxy,
3-Äthoaey-n-pentyloxy, 5-(n-Propoxy)-n-pentyloxy, 5-(iso-Propoxy)-n-pentyloxy,
6-Methoxy-n-hexyloxy, 5-Methoxy-n-hexyloxy,
4-Methoxy-n-hexyloxy, 6-Xthoxy-n-hexyloxy, 3-Äthoxy-nhexyloxyf
7-Methoxy-n-heptyloxy;
809848/06A5
JO
Ref. 3090
Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, wobei der Alkoxyalkylrest von der Form RgO-R-- ist und Rg einen Alkylrest und R_ einen Alkylenrest
darstellen, wobei die Reste R„ und/oder R„ - falls sie mehr
als 3 C-Atome enthalten, auch verzweigt sein können, beispielsweise: Methoxy-methyl, Äthoxy-methyl, n-Propoxymethyl, iso-Propoxymethyl,
n-Butoxy-methyl, n-Pentyloxy-methyl, 2-Methoxy-äthyl,
2-Äthoxy-äthyl, 2-n-Propoxy-äthyl, 2-iso-Propoxy-äthyl, 2-n-Butoxyäthyl,
3-Methoxy-n-propyl, 3-Athoxy-n-propyl, 3-n-Propoxy-n-propyl,
2-Methyloxy-2-methyl-äthyl, 2-Xthoxy-l-methyl-äthyl, 2-n-Propoxy-2-methyl-äthyl,
2-iso-Propoxy-l-methyl-äthyl, 4-Methoxy-n-butyl,
4-Äthoxy-n-butyl, 5-Me thoxy-n-penty 1',
Hydroxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen, beispielsweise 2-Hydroxyäthoxy,
3-Hydroxy-n-propoxy, 4-Hydroxy-n-butoxy, 3-Hydroxy-n-butoxyf
5-Hydroxy-n-pentyloxy, 4-Hydroxy-n-hexyloxy, 2-Hydroxy-n-hexyloxy,
2-Hydroxy-n-propoxy;
Phenalkyloxy, z.B. Phenäthyloxy, ins-besondere aber Benzyloxy;
Ureido oder ein Ureidorest,der in 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis
6 C-Atomen, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen, Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atoraen
oder Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen substituiert ist, wobei bei Alkyl- und/oder Alkenylsubstitution auch eineDisubstitution
möglich ist. Beispiele für geeignete Ureidoreste sind Ureido, 3-Methylureido, 3-Athylureido, 3-Propylureido, 3-Isopropylureido,
3-Allylureido, 3-Cyclopentylureido, 3-Cyclohexylureido, 3,3-Dimethylureido,
3,3-Diäthylureido;
als Halogen kommen beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom in Betracht;
einen -NH-CO-Rg-Rest, wobei Rg für Morpholine, Piperidino oder
1-Pyrrolidinyl steht.
Bei dem für R1 und/oder R0 stehenden Acylamino-Rest wird unter
dem Begriff Acyl der sich von einer aromatischen, aromatischaliphatischen oder aliphatischen Carbonsäure ableitende aryl-,
arylakyl- oder alkylsubstituierte Carbonylrest mit bis zu 11 C-Atomen
verstanden. Geeignete Acylaminoreste sind z.B. Acetamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, α- und ß-Naphthoylamino,
Phenylacetylamino, bevorzugt werden Acetamino und Benzoylamino.
8098A8/0SA5
/ή
Ref. 3090
Der Substituent R3 kann neben Wasserstoff insbesondere für
einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, beispielsweise für Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl.
Normalerweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze bevorzugt, bei denen η die Zahl
2 bedeutet oder R3 für Methyl steht oder einer der Substituenten R- und R„ ungleich Wasserstoff ist und in para-Stellung des
Phenylkerns steht oder R1 oder Rg ein Hydroxy-, Alkoxyalkoxy-,
Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxyalkoxyrest ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, die zwei oder mehrere der
vorgenannten Eigenschaften besitzen, also bei denen η = 2, R3 = CH3 und R2 ein para-ständiger Hydroxy-, Alkoxyalkoxy->
Alkoxy-, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkoxyrest bedeutet. Für R1
und/oder R2 werden normalerweise solche Reste bevorzugt, die
keine Asymmetriezentren enthalten.
Zur Bildung von Säureadditionssalzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische und organische Säuren
geeignet. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäure(l,5), Phosphor-,
Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diäthylessig-, Halon-,
Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, SuIfanin-,
Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-,
P-Toluolsulfon-, Citronen- oder Adipinsäure. Pharmazeutisch
annehmbare Säureadditionssalse worden bevorzugt. Die Säureadditionssalze
können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten,
zwecksäßigerveise ia einem geeigneten Vordünnungsbzv.
Dispergiermittel, erhaltfu werden.
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Ref. 3090
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V
| wobei | Z | für | -CH | - CH0 | O | oder | -CH-CH0-HaI |
| \ | / 2 | ι 2 | |||||
| OH |
steht und Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
ί·Ν
HN-(CH ) -NiR I ι 2 n -N
(iV)
wobei Y für Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, umgesetzt und aus der erhaltenen Verbindung ein vorhandener
hydrogenolytisch abspmltbarer Rest anschließend durch Hydrogenolyse
abgespalten und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt.
Anstelle einer einheitlichen Verbindung der allgemeinen Formel V kann auch ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel
II mit einer im Phenylkern gleich substituierten Verbindung der » allgemeinen Formel III
O V-O-CH2-CH - CH
(H)
(III)
OH
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Ref. 3090
vobei in Formel III Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder
Brom bedeutet, eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispersionsmittel
durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispersionsmittel sind z.B.
Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol,
Xylol; Ketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon; halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran
und Dioxan; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid; tertiäre Säureamide,
wie z.B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als
Lösungsmittel werden insbesondere polare Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, verwandt. Geeignete Alkohole sind z.B. Methanol,
Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw. Alkohole mit 1 bis 4
C-Atomen werden bevorzugt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungs- oder
Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 60 bis 1000C ab. Es kann zweckmäßig sein, die
Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV in einem bis zu lOfach oder gegebenenfalls noch höheren molaren Überschuß einzusetzen
und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formeln II und III in gelöster bzw. suspendierter Form zu der gelösten
bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel IV zuzugeben. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen
der allgemeinen Formel II bzw. III und IV kann daher 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen. Bei der Anwesenheit
einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann die Umsetzung auch in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie
Pottasche, Soda, Triäthylamin usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die Hydrohalogenide
für den Fall, daß Y = Wasserstoff ist, die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V erhält man für den Fall, daß in der allgemeinen Formel IV
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Ref. 3090 - a-9·-
Y für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, beispielsweise für den Benzyl- oder Carbobenzoxyrest, steht, zunächst Verbindungen
der allgemeinen Formel Ia
n)„~m^ j J (Ia)
R3
worin Y für einen hydrogeuolytisch abspaltbaren Rest steht. Man
erhält die Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia beim Einsatz.von Verbindungen der allgemeinen Formel III
und bei Abwesenheit von säurebindenden Mitteln. Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen For:nel Ia bzw. deren Hydrohalogenide
in die Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch hydrogenolytische Abspaltung des Restes Y nach üblichen Verfahren.
Hierbei wird die Verbindung der allgemeinen Formel Ia bzw. deren Hydrohalogenide in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem
Alkanol, Äther oder Kohlenwasserstoff, wie Äthanol, Dioxan, Toluol,
Xylol etc., gelöst oder suspendiert und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium/Kohle,
bei Temperaturen von Raumtemperatur (200C) bis zur 'Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels mit Wasserstoff behandelt.
Nach dem Absaugen des Katalysators kann dia Verbindung
der allgemeinen Formel I isoliert werden. Die hydrogenolytische Abspaltung des Restes Y findet zumeist schon bei Raumtemperatur
(200C) statt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
(VI) - Hai
in der Hai für ein Halogenatom, insbesondere für das Chlor- oder
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ORIGINAL INSPECTED
Ref. 3090
Bromatom steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII H0N-(CH0) -NH-X (VII)
erfolgen, wobei X einen hydrolytisch abspaltbaren Rest einer Schutzgruppe oder den Rest Y ("Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch
abspaltbaren Rest) bedeutet. Ein hydrolytisch abspaltbarer
Rest ist z.B. der Acetylrest oder ein anderer Acylrest, d.h. ein VOn einer aliphatischen aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure
durch OH-Abspaltung sich ableitender Rest. Ein hydrogenoly-.tisch
abspaltbarer Rest ist, vie bereits erwähnt, z.B. der Benzyl- oder Carbobenzoxy-rest. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen
Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird normalerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel
durchgeführt, in dem die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden, vie z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform,
Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methyläthylketon,
Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon usw. Das Molverhältnis zwischen
den Verbindungen der allgemeinen Formel VI und VII kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls noch mehr betragen. Die
Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt
werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur von 80 bis 1100C.
Steht bei der Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X für Wasserstoff,
so wird die Verbindung der allgemeinen Formel VII zweckmäßigerweise im Überschuß eingesetzt, in einigen Fällen auch als
Lösungsmittel. Steht bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII X für eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare
Schutzgruppe und werden beide Reaktionskomponenten in gleichmolaren Mengen eingesetzt, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise
in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie z.B. Pottasche, Soda, Triäthylamin usw. durchgeführt.
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Ref. 3090
X" 2619629
Steht bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X für eine
Schutzgruppe, dann entsteht zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
-NH-(CH0) -NH-X (VIII)
aus der man durch Abspaltung der Schutzgruppe X mit den üblichen
Methoden, z.B. wenn X für ein Acylradikal steht, durch Hydrolyse, oder, falls X für einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, durch
Hydrogenolyse zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
kommt, in der Y für H steht.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann
man auch Pyrimidine der allgemeinen Formel VI
Hal ^N-^0
R3
mit einem Diamin der allgemeinen Formel IX
mit einem Diamin der allgemeinen Formel IX
R1 _^yO-CH2-CH-CH2-NH-(Cfl2)n-NH2 (IX)
„ /^7 OH
umsetzen und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer
Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzen.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX wird normalerweise
in einem geeigneten Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, in der die Reaktionspartner gelöst bzw. suspendiert werden, wie
809848/0645
Ref. 3090
z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff,
Chlorbenzol, Dloxan, Äther, Tetrahydrofuran, Wasser, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon
usw.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, oder sie kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt
werden, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 80 und 120°C. Das Molverhältnis zwischen den Verbindungen
der allgemeinen Formel VI und IX kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls
noch mehr betragen. Setzt man gleichmolare Mengen-der Verbindungen der allgemeinen Formel VI und IX ein, so ist es
empfehlenswert, in Gegenwart von mindestens äquimolaren Mengen eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Pottasche, Soda, Triäthylamin
usw. zu arbeiten. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die Hydrohalogenide der Verbindungen der«allgemeinen
Formel I. ·
Zur Herstellung der Ausgangsdiamine der allgemeinen Formel IX kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder III
oder ein Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer im Phenylkern gleichsubstituierten Verbindung der
allgemeinen Formel ΪΕΙ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII (wobei X Wasserstoff oder eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe, wie einen Acetyl- oder anderen Acylrest bedeutet)
umsetzen. Diese Umsetzung wird normalerweise in einem geeigneten
Lösungs- oder Dispergiermittel durchgeführt, indem die Reaktionepartner
gelöst bzw. suspendiert werden. Solche Lösungs- oder Dispergiermittel sind z.B. Wasser, aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol; Ketone, wie z.B. Aceton, Methyläthylketon;
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Methylenchlorid; Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Sulfoxide, wie z.B. Dimethvlsulfoxid;
tertiäre Säureamide, wie z.B. Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Als Lösungsmittel werden insbesondere
polare Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, verwandt. Geeignete Alkohole sind z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol
usw.
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Ref. 3090
Die Reaktion wird bei Temperaturen von 200C bis zur Rückfluß-Temperatur
des verwendeten Lösungs- oder Dispergiermittels durchgeführt. Die Reaktion läuft häufig bei Temperaturen von 60 bis
100 C ab. Es kann zweckmäßig sein, die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII in einem bis zu 1Ofach oder gegebenenfalls
noch höheren molaren Überschuß einzusetzen und/oder die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel II und III in gelöster
bzw. suspendierter Form zu der gelösten bzw. suspendierten Reaktionskomponente der allgemeinen Formel VII zuzugeben. Das
Molverhältnis zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. III und VII kann 1 : 1 bis 1 : 10 und gegebenenfalls
noch mehr betragen. Bei der Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann die Umsetzung auch in Gegenwart von
säurebindenden Mitteln, wie Pottasche, Soda usw. durchgeführt werden. Ohne säurebindende Mittel erhält man dann gewöhnlich die
Hydrohalogenide der Verbindungen der allgemeinen Fornrjel IX.
Steht bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II
oder III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII X für eine Schutzgruppe, dann entsteht zuerst eine Verbindung der allgemeinen
Formel X
/^yO-CH0-CH-CH0-NII-(CH0) -NH-X (X)
V_y / £ ι aj Cf Xi
OH
aus der man durch Abspaltung der Schutzgruppe X nach den üblichen Methoden, z.B. wenn X für ein Acylradikal steht, durch Hydrolyse
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX kommt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind entweder bekannt oder sie können leicht in bekannter Weise z.B. aus den
Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel XI durch Umsetzung mit anorganischen Säurechloriden, wie z.B. mit Thionylchlorid,
Phosphorhalogeniden, wie z.B. Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid,
oder Phosphoroxyhalogeniden, wie z.B. Phosphoroxychlorid,
hergestellt werden. Bevorzugt wird für diese Umsetzung Phosphor-
809848/0645
Ref. 3090 oxychlorid benutzt, die Reaktion nimmt dann folgenden Verlauf:
0 0
Λ POCl,. R„
3^ 3
R3 R3
(XI)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können nach
bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung des entsprechenden Phenols mit Epichlörhydrin, hergestellt werden.
Optisch aktive Formen der Alkylendiaminc der allgemeinen
Formel I können durch Trennung der entsprochenden racemischen
Älkyl'endianiine der allgemeinen For mc 1 I mittels-""üblicher
Methoden erhalten werden, z.B. dadurch, daß man das Itacemat
einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch
aktiven Säure umsetzt, hierauf eine fraktionierte Kristallisation des so erhaltenen diastereomeren Salz^emischs aus
einem geeigneten Yerdünnungs- oder Lösungsmittel, wie z.B.
XtUarrpl," anschließt, und schliefdlich das optisch aktive
Älkylendiamin mit einer Base aus dem Salz in Freiheit setzt.
Optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I lcönnen
auch 'dadurch erhalten werden, daß optisch aktive Ausgangsverbindüngen
IIIoder IX eingesetzt werden. Diese optisch
aktiven Ausgangsverbindung-e.n erhält man in bekannter l/eise
durch Racematspaltung aus den optisch inaktiven Verbindungen III oder IX-. .
80984870645
- Ref. 3090
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Insbesondere besitzen sie eine stark
ausgeprägte ß-adrenolytische Wirkung, die außerdem kardioselektiv
ist, d.h., die Verbindungen besitzen einen größeren Grad von Spezifität bei der Blockierung der kardialen ß-Rezeptoren
als der peripheren ß-Rezeptoren, z.B. der ß-Rezeptoren im Bronchialmuskel. Darüberhinaus besitzen sie starke
antiarrhytmische und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie sind
daher z.B. für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzbeschwerden und Herzkrankheiten, wie Angina pectoris und Herzarrhythmien
geeignet, ferner zur Behandlung von Hypertension, ohne daß bei empfindlichen Patienten die Lunge angegriffen wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
sind in ihrer pharmazeutischen Wirkung den bekannten ähnlich gebauten Verbindungen der DOS 2 458 733 überraschenderweise deutlich
überlegen»
Die erfindungsgemäßen Alkylendiamine können daher am Menschen
für sich allein, in Mischungen untereinander oder in pharmazeutischen
Zubereitungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens eines erfjlndungsgeraäßen
Alkylendiamins oder eines Säureadditionssalzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen
enthalten.
Geeignete Trägerstoffe sind z.B. Wasser, pflanzliche Öle, Stärke, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Wachse,
Vaseline etc. Als Zusatzstoffe können z.B. Netzmittel, Sprengmittel,
Konservierungsmittel etc. verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können in Form von z.B. Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen,
Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Aerosolinischungen
vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können neben den Vor-
809848/0645
Hol. 3090
bindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere
andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise Beruhigungsmittel, wie z.B. Luminal, Meprobamat, Chlorpromazine
und Benzodiazepinsedativa, wie z.B. Diazepam oder Chlordia-
zepoxid;
Vasodilatoren, wie z.B. Glycerintrinitrat, Pentaerythrit-
tetranitrat und Carbochromen;
Diuretica, wie z.B. Chlorothiazid;
das Herz tonisierende Mittel, wie z.B. Digitalis-Präparate;
Hypotensionsmittel, wie z.B. Rauwolfiaalkaloide und Guanethidin;
Bronchodilatatoren und sympathömimetische Mittel, wie z.B.
Isoprenalin, Osciprenalin, Adrenalin und Ephedrin;
a-adrenergische Blockierungsmittel, wie z.B. Phentolamin,
Kardialmembranstabilisierungsmittel (Antiarrythmika), wie
z.B. Chinidin und Katecholamine, wie Nbradrenalin, enthalten.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird
an folgenden Beispielen näher erläutert:
809848/08^5
■· - -- - -i -pynf.-^iJtJi".'»*- rv^2.-;T^
Ref. 3090
7,4 g N-/3-Phenoxy-2~hydroxy-propyL7-äthylendiatnin
0-CH0-CH-CiI0-NII-CH0-CH0-NH
OH
werden in 80 ml Toluol gelöst, 5,8 g Pottasche zugesetzt und dann unter Rühren bei Raumtemperatur 5 g 1,3-Dim8thyl-6-.chlorpyrimidin-dion(2,4),
-CH,
- ■- Ό
CH3
gelöst in 50 ml Toluol, zugetropft. Anschließend wird
8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Gemischs auf Raumtemperatur wird abgesaugt, der Rückstand mehrmals
mit Wasser extrahiert und abermals abgesaugt. Danach wird der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält so das
N-Z3-Phenoxy-2-hydroxy-propyl/N'-/1,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidyl(6^7-äthylendiamin
0-CH2-Ch-CH2-NH-CH2-CH2-NH
OH
CH3
ORIGINAL INS"
809848/0645
- Ref. 3090
Fp: 1070C
Analyse: (C17H24N4O4.)
berechnet: C 58,6 H 6,9 N 16,1 0 18,4 gefunden: 58,9 7,1 18,8 18,3
Ausbeute: 73 % d. Th.
Das als Ausgangsprodukt verwendete N-/3-Phenoxy-2-hydroxypropyl7-äthylendiarnin
kann wie folgt hergestellt werden: 100 g Äthylendiamin H2N-CH2-CH2-NH2 werden in 200 ml Äthanol "
gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 30 g Phenylglycidäther
in 75 ml Äthanol und erhitzt die Mischung 20 Stunden am
Rückfluß. Dann wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert
und anschließend der Rückstand im Vakuum destilliert. Man
erhält so das
N-/3-Phenoxy-2-hydroxy-propyl7-äthylendiamin
als ein bei Kp 170°C/0,2 mm destillierbares Öl, das nach
kurzer Zeit fest wird (Fp: 41°C).
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1,3~Dimethyl~6~Chlorpyrimidindion(2,4)
kann durch Umsetzung von 1,.3 Dimethylbarbitursäure mit Phosphoroxychlorid in bekannter Weise
/z. B. nach W. Pfleiderer u. a. Liebigs Annalen Chemie 612,
S. 160 ff (1958)_7 hergestellt werden.
' ' ORJGJNAL JNSPECTSI
809848/0645
- Ref. 3090
If
2619629 5,4 g N-Z3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxypropyl7-äthylendiamin
der Formel:
OH
werden in 50 ml Toluol gelöst und 2,9 g Pottasche zugesetzt. Zu dieser Mischung tropft man unter Rühren 2,5 g
!,S-Dimethyl-e-chlor-pyrimidindion (2,4),
* N-CH
gelöst in 25 ml Toluol und erhitzt die Mischung anschliessend 6 Stunden unter Rückfluß. Dann wird auf Raumtemperatur
abgekühlt, abgesaugt und der Rückstand mehrfach mit Wasser extrahiert. Anschließend wird der Rückstand in 30
ml p-n Salzsäure gelöst, die salzsaure Lösung mit Pottasche
auf pH 5 abgestumpft und dreimal mit Essigester gewaschen. Dann wird die wäßrige Lösung bis auf pH 9 weiter alkalisch
gestellt und die alkalische, wäßrige Lösung dreimal erneut mit Essigester extrahiert. Diese Essigesterextrakte werden
getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus ' Wasser umkristallisiert.
Man erhält so das
Man erhält so das
N-/3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-N'
-/Ϊ, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-pyrimidyl (6)./-äthylendiamin
der Formel
80984 8/0645
- 9Λ·.- Ref. 3090
Fp: 125°C
Analyse: (G32H34N4O6)
berechnet: C 58,7 H 7,6 N 12,4 0 21,3 gefunden: 58,9 7,8 12,2 21,1
Ausbeute: 82% d. Theorie
Das als Ausgangsprodukt benutzte N-/3-(p-n-Propoxyäthoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylen-diamin
wurde nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise aus dem entsprechenden
Phenylglyzidäther durch Umsetzung mit Äthylendiamin hergestellt.
Wenn man das N-/3-(p-(2-n-Propoxyäthoxy)-phenoxy)-2-hydroxypropyl7-äthylendiamin
durch eine äquivalente Menge des N-/3-(p-Cyclohexyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylendiaminsersetzt
und im übrigen wie vorstehend beschrieben verfährt, erhält man das N-J/3-(p-Cyclohexyloxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-Nl-/l,3-dimethyl-2,4-dioxo-pyrimidyl(627-äthylendiamin*
4,5 g N-/3-(o-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl/-äthylen- .
diamin
werden in 100 ml Dioxan gelöst, 3 g Triäthylamin zugesetzt
und dann unter Rühren bei Raumtemperatur 3,5 g 1,3-Dimethyl·
6-chlor-pyrimidindion(2,4)
it
CH3
8098A8/0645
Ref. 3090
gelöst in 100 ml Dioxan, zugetropft. Dann wird 6 Stunden
am Rückfluß erhitzt, abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält so das
N-/3-(o-Methylphenoxy)-2-hydroxypropyl_7-N'/l,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidyl(6X7-äthylendiamin
-CH3 0-CH2-CH-Ch2-NH-CH2-CH2-NH-"
Fp: 135°C
Analyse: (C18H36N4O4)
berechnet: C 59,7 H 7,2 N 15,5 0 17,7 gefunden: 59,6 7,3 15,3 18,0
Ausbeute: Sl % der Theorie
3,Ig N-/3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-propy 1/-äthylendiamin
der Formel
C0H-CH0O-CH0CH0O-(P) >-0-CH0-CH-CH0-NH-CH0-CII0-NH
Δ Ο Δ Δ Δ \λ—'/ Δ I Δ Δ Δ
OH
werden in 30 ml Toluol gelöst und 1,6 g Pottasche zugesetzt. Zu dieser Mischung gibt man eine Lösung von 2,3 g 1,3-Diisopropyl-6-chlor-pyrimidindion(2,4)
"Ve
CH
809848/0645
Ref. 3090
in 30 ml Toluol. Dann wird, die Mischung 30 Stunden am
Rückfluß erhitzt, abgekühlt, abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand v/ird in 40 ml
Diäthyläther gelöst und von einem geringen unlöslichen Teil abfiltriert. Das Ätherfiltrat wird anschließend
mit einer ätherischen HCl-Lösung versetzt, wobei ein
kristalliner Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und umkristallisiert. Man erhält so das
N-Z3-(p-(2-n-Propoxy-äthoxy)-phenoxy)-2-hydroxy-propy XJ-N'
-/1, 3-diisopropyl-2, 4-dioxo-pyrimidyl- (6)_/-äthylendiamin
der nachstehend angegebenen Formel als Hydrochlorid
(Fp: 112 C), aus der sich in der üblichen Weise die freie Base erhalten läßt.
Analyse: (C 26H42N4°6)
berechnet: C 61,7 II 8,3 N 11,1 O 19,0 gefunden:
61,5 8,5 10,9 18,7 Ausbeute: 84 % der Theorie
Wenn man das N-i/3-(p-n-Propoxyäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylendiamin
durch eine äquivalente Menge des N-/3-(p-Hydroxypropoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl7-äthylendiamins
ersetzt und im übrigen wie vorstehend beschrieben verfährt, erhält man das N-/3~(p-Hydroxypropoxy-phenoxy)-2-hydroxy-propyl/-Nf-/l,3-diisopropyl-2,4-dioxo-pyrimidyl(ö^y-äthylendiamin.
80984870845
4,5g 2-n-Butoxy-phenylglycidäther
Q^-O-CH2-CH -CH2
0
0
werden zusammen mit 5,8 g N-Benzyl-N1 ~/l,3-dimethyl-2,4-dioxo-
pyrimidyl(6ji7-äthylendiamin
in 150 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird abgekühlt
und die Lösung im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein harziger Rückstand, der ohne weitere Reinigung in 150 ml Dioxan
gelöst wird und anschließend mit H? in Gegenwart von Pd/C
10 Stunden bei 20°C hydriert wird. Dann wird abgesaugt, das FiItrat eingeengt und der Rückstand einmal aus Toluol umkristallisiert.
Man erhält so das N-^3~(o-Butoxy-phenoxy)-2-hydroxypropyl7-N'-/Ϊ,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidyl(6j/-äthylendiamin
der Formel
\Oy°-CH2~CH~CH2"NH~CH2"CH2"m\vrA·
^ OH , °
°-C4H9(n) CH3
Fp: 129°C
Analyse: (C2-H32N4O5)
Berechnet: C 60,0 H 7,6 N 13,3
gefunden: 59,8 7,7 13,1
Ausbeute: 74 % der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt benutzte N-Benzyl-N'-/1,3-dimethy1-2,4-
809848/0645
- Ref. 3090
dioxopyrimidyl(62/-äthylendianiin kann durch Umsetzung von 1,3-Dimethyl-6-chlor-pyrimidindion(2,4)
mit N-Benzyläthylendiamin
in siedendem Toluol erhalten werden, wobei das N-Benzyl-N1-/1,3-dimethyl-2,4-dioxo-pyrimidyl(6j>/-athylendiamin
als Hydrochlorid (Fp: 250°C Zers.) ausfällt. Aus dem Hydrochlorid läßt
siph mit wäßriger Sodalösung die freie Base vom Fp: 112°C gewinnen.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 wurden die in der nachfolgenden
Tabelle genannten Verbindungen hergestellt:
0-CH0-CH-Ch0-NIKCH0)^-NH
OH
809849/0645
| lfd.Nr. | 10 11 |
Rl | 2H5 C2H 2H5 |
| 6 | 12 | 2-0CgH5 | 2H5 |
| 7 8 9 |
13 | 4-OCHgCHgCHgC 4-0CHgCHgOC Pig 4-0CHgCHgCHgC |
|
| 14 | 4-0CHgCHgCHgC 4-OCH3 |
||
| 15 | 4-0CH2C2H5 | ||
| 16 17 |
4-OCH2CH2C2H5 | ||
| 18 | 4-OCHgCHgOH | ||
| 3-OCH3 | |||
| 4-C2H5 2-OCII3 |
|||
| 2-Cl | |||
Fp
19
20 21 22 23 24
4-0-CH
4-OH
2-Cl
2-0CH,
3-CF3*
2-CHo
| H | 2 | CH3 |
| H | 2 | CH3 |
| H | ο | CH3 |
| H | 2 | -CH |
| H | 3 | CH3 |
| H | 2 | CH3 |
| H | 2 | CH3 |
| H | 2 | CH3 |
| H | 2 | CHo |
| H | 2 | CII3 |
| H | 2 | CH3 |
| 4-CHgCH=CH0 | 2 | CH3 |
| H | 2 | CH3 |
6-Cl
3~0CH,
H
4-CHo
4-CHo
2 2 '2 3 3
CH,
CHg CHg
CHg
C2H5
| 112 | 0C | C | 141°C |
| 131 | °C | °c | (Tartrat) |
| 140 | - | - | |
| 98° | _ | 131°C | |
| 143 | — | 139°C | |
| 130 | 0C | 127°C | |
| 138 | 0C | ||
| 126 | 0C | ||
| US | |||
| 156 | |||
| 119 |
. _o
175 C (Hydrochloric.]) 191°C (Hydrochlorid)
167°C (Naphthalin-
| °C | disulfonat) | Ref. 3( | |
| 227 | °C °C °C |
CO
O |
|
| 215 146 141 |
°C | (Hydrochloric!) CO |
|
| 164 | 9629 | ||
| ü | CJ | cj | CJ | O | |
| O | O | O | O | O | |
| CO | CO | rH | CM | C- | |
| P. | CO | co | to | r-i | rH |
| rH | r~( | H |
-H U
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Ref. 3090
| O | O | w) | O | υ | U | O | α | O | O | |
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809848/06Λ5
Ά
lfd.Nr.
Fp
0»
41
42 43
44
45 46
47
2-CH„
2-C1
· CEL
2-CH '
4~NO2
2-CH2-C-CH
4-CH0-O-C0H1
4-Cl
4-CH
4-Cl
H
H
H
-3-7
t-£L
3 3
CH
CEL
CEL
163°C 171 C
168°C
122°C 147°C 166°C
Dle Verbindungen der Beispiele 2, 7, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20 und 47 werden bevorzugt
CO
ro
OO
<x>
rn
σ
σ
Ref. 3090
Die pharmakologischen Prüfungen auf Aktivität gegenüber ßt- und
ß„-Rezeptoren wurden an Bastard-Hunden beiderlei Geschlechts in
Chloralose-Urethan-Morphin-Narkose durchgeführt. Mittels eines
Katheter-Tip-Manometers (Mikro-Tip pressure transducer, MILLAR Instruments, Houston/Texas) wurde der Druck im linken Ventrikel
registriert. Das Drucksignal wurde kontinuierlich mittels Analogrechner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) differenziert und
registriert. Die Durchblutung einer Arteria femoralis wurde mittels eines elektromagnetischen Flowmeters (Fa. STATHAM, Modell
M400O) gemessen und registriert. Injektionskatheter wurden in eine
periphere Vene und in einen Seitenast der A. femoralis eingebunden.
.
Isoproterenol wurde i.V. (0,5 gamma/kg) in intraarteriell
(0,05 gamma/kg) injiziert. Die Wirkung des Isoproterenols auf das dp/dt bei i.v.-Gabe wurde als Ausdruck der Stimulation
max »■ -
der ß--Rezeptoren des Herzens betrachtet. Die Änderung der Durchblutung
der Arteria femoralis bei intraarterieller Injektion von Isoproterenol wurde als Ausdruck der Stimulation der peripheren
ß2~Rezeptoren betrachtet (D. DUNLOP and R.G. SHANKS:
Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Br.J.Pharmac.Cheraother. (1968) £2, 2Ql bis 218). Die prozentuale
Hemmung der Isoproterenolwirkungen gegenüber den kumulierten Dosen der Prüfsubstanz wurde ermittelt. Mittels einer modifizierten
Probitanalyse wurde die kumulative Dosis der Prüfsubstanz ermittelt, die zu einer 50 %igen Hemmung der Isoproterenoleffekte
führt - (ED50). Substanzen, die mit niedriger Dosis die Isoproterenolwirkungen
auf das dp/dt hemmen (S1) und erst mit höhe-
in 3.x X
ren Dosen die Änderung der Durchblutung der A. femoralis abschwächen
(ß2)» bevorzugen die ß--Rezeptoren des Herzehs. Das
Verhältnis der Dosen
ED50 P2 ED50 Pl
soll möglichst hoch sein. Ein Zahlenwert deutlich >
1 deutet auf eine kardioselektive Wirkung der Prüfsubstanz hin.
809848/0645 original inspected
Ref. 3090
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
OH
Q y0-CHo-CH-CHo-NH-CHo-CHo-NH-l· A
c ~V 2 , 2 2 2 ^N' ^O
-CH3
H,
R,
ED50 H
mg/kg iv
ED50 ß2
mg/kg iv
ED
ED
4-°°4Η9(η)
4-0CH3
4-0CH3
4-°°3Η 7(η)
4-OC3H4OH
4-OC3H4OH
4-0CH2C6H5
0,0096 0,0157 0,0061 0,0291
0,0139
> 9,6
5,36
> 7,3 8,83 4,48
1000 341
1000 303 322
ORIGINAL INSPECTED
809848/0645
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE/0)222IIINX0 (I)X  oBworin R- und R„ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Phenalkoxy, Alkanoyl, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkoxy, Phenyl, Acylamino, einen gegebenenfalls substituierten Ureido-Rest, einen -NH-CO-Rg-Rest, wobei Rg für Morpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl steht, und R3 Wasserstoff .oder niederes Alkyl und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, sowie deren Sätireadditionssalze.2.Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ oder &o Fluor, Chlor, Brom, Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxyl, Phenyl, Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, Cycloalkenyl mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit einer Ringgröße von 5 bis 8 C-Atomen, Alkenyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, Alkinyloxy mit bis zu 6 C-Atomen, Phenäthyloxy, Benzyloxy, Alkanoyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Hydroxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen, einen -NH-CO-R0-Rest, wobei Rg für Morpholino, Piperidino oder 1-Pyrrolidinyl steht, Acylamino mit bis zu 11 C-Atomen im Acylrest, Ureido, üreido in 3-Stellung monosubstituiert durch Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen, Ureido in 3-Stellung mono- oder disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen und/oder Alkenyl mit 3 bis 6 C-Atomen bedeuten.809848/0645ORIGINAL INSPECTEDRef. 30903. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daü η =■ 2 ist.4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten R1 oder R0 ungleich Wasserstoff ist und in para-Stellung des Phenylkerns steht.5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R„ - Methyl ist.6. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R2 Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen bedeutet.7. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R0 Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.1 ώ *8. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R0 Hydroxyalkoxy mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet.9. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R1 oder R0 Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.10.Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß H1 oder H2 Hydroxyl bedeutet.11. Die Verbindung der FormelOH und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.809848/0645Ref- 309012. -Die Verbindung der FormelCH30-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH-I^nAv OH JjH3und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze._ ,. i Die Verbindung der Formel13. 0" CH3H jCH3und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze,-j^.Die Verbindung der FormelN-CH3C„F_CH0CH0CH0OyoV°~CHo-CH-CH0-NH-CH0-CH0-NII-l w 1OH jCH3und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.">. Die Verbindung der FormelOHCH 3und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.Die Verbindung der Formel- CH0809848/0645und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.Ref. 309017. Die Verbindung der FormelOCH3 0H- CH.CH,und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze,18. Die Verbindung der Formel /Q)-CH2OOHund ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.Verbindung der FormelN-CH.OHCH.und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.20.Die Verbindung der FormelIiO-ZoV 0-CiI0-CH-CH0-NH-CH0-CHn-NH-IiΛ.-CH,OHin.und ihre pharmazeutisch annehmba-ren Säureadditionssalze.809848/0645- 5 - Ref. 309021. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V0-CH2-Z (V)worin Z für -CH - CH0 oder -CH-CH2«al steht und Hai Halogen0 OHbedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV2nNO (IV)wobei R1, R3, R3 und η die in den Ansprüchen 1 bis 20 angegebene Bedeutung besitzen und wobei Y für Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest steht, umgesetzt und aus der entstandenen Verbindung ein hydrogenolytisch abspaltbarer Rest Y durch Hydrogenolyse abgespalten und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssaliz umgesetzt wird oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIHalN-R3A (VI)ι R,worin Hai Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IXR. ,YoV°-CH2"9H"CH2"MH"(CH2)n"1IH2 (IX> ^J OHworin R-, R„, R3 und η die in den Ansprüchen 1 bis 20 angegebene Bedeutungen besitzen,umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mit einer Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt wird.809848/0645- ο - Ref. 309022·Pharmazeut!sehe Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis eines Alkylendiaminderivats der allgemeinen Formel I oder ein Säureadditionssalz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis20 neben pharmazeutisch zulässigen Träger- und Zusatzstoffen.23.Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 22, enthaltend zusätzlich noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen.24.Pharmazeutisches Präparat nach den Ansprüchen 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß die weitere pharmazeutische Substanz oder Substanzen aus Sedativa, Vasodilatoren, Diuretica, Hypotensionsmitteln, Kardialmembranstabilisierungsmitteln, kardiotonischen Mitteln, oc-adrenergischen Blockierungsmitteln, Katecholaminei und sympathomimetischen Mitteln gewählt wird..Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Pharmazeutika auf nicht chemischem Wege..Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Kreislaufmitteln auf nicht chemischem Wege.27. Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Antihypertensiva auf nicht chemischem Wege.28, Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis20 zur Behandlung von Herzbeschwerden.29.Verwendung der Alkylendiamine oder deren Salze gemäß den Ansprüchen 1 bis20 zur Behandlung von Kreislaufbeschwerden.ORIGINAL INSPECTED809848/0645
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