PL113674B1 - Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine - Google Patents
Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine Download PDFInfo
- Publication number
- PL113674B1 PL113674B1 PL1978215183A PL21518378A PL113674B1 PL 113674 B1 PL113674 B1 PL 113674B1 PL 1978215183 A PL1978215183 A PL 1978215183A PL 21518378 A PL21518378 A PL 21518378A PL 113674 B1 PL113674 B1 PL 113674B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- general formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- -1 coxalkyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQXAMIFWQJQEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 JQQXAMIFWQJQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- NMTZQIYQFZGXQT-UHFFFAOYSA-N C[C]=C Chemical compound C[C]=C NMTZQIYQFZGXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical group CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N [CH]1[CH]CC[CH]1 Chemical compound [CH]1[CH]CC[CH]1 MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- IQHNXEUYKKOSPH-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.ClC1=CC=CC=C1 IQHNXEUYKKOSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- WAHWCUPSBZVYPH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sodium Chemical compound [Na].CCN(CC)CC WAHWCUPSBZVYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 15.05.1982 Int. Cl.2 C07D 239/54 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 413/12 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Cassella Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem {Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkilenodwuaminy Przedmiiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmakologicznie cennych nowych pochodnych alkileoodwuaniiiny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy hydroksylowe, nitrowe, trójiluorometylowe, alkilowe, alkenyiowe, alkiny- lowe, cykloalkilowe, cykloalkenylowe, alkoksylowe, cykloalkoksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylo- we, fenalkoksylowe, alkanoilowe, alkoksyalkoksy- lowe, alkoksyalkiilowe, hydroksyalkoksylowe, fehy- lowe, acyloaminowe, ewentualnie podstawione gru¬ py ureidowe, grupy —NH—CO—Ra, w których Rg oznacza grupe morfolinowa, peperydynawa lub 1- -pirolidynylowa, R3 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a n oznacza liczby 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasaimi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja w alka- noloamiinowym lancuchu bocznym asymetryczny atom wegla i moga w zwiazku z tym wystepowac w postaci racemicznej i optycznie czynnej. W za¬ kres niniejszego wynalazku jako zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wchodza równiez wszelkie mozliwe stereoizomery i zwiazki optycznie czynne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racamaty.Podstawniki Ri i R2 obok takich znaczen jak wodór, grupa 'hydroksylowa, trójfluorametylowa, nitrowa i fenylowa, oznaczaja korzystnie rodnik alkilowy o 1—'8, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na prizylkiajd rodnik metylowy, eftylowy, propylowy, izopropylowy, n-buitylowy, izbbutylowy, Hl-rzed.- -ibutylowy, Il-rzed.-baiitylowy, n-pentylowy, izopen- tylowy, neopentylowy, III-rzed.-jpentylowy, n-hek- sylowy, izoneksylowy, n-heptylowy, n-oktylowy, rodnik alkeny!owy zawierajacy do 6 atomów weg- 5 na, na pnzyklaid rodnik winylowy, ailildilowy, 1-ptfo- penylowy, izopropenylowy, metallilowy, krotylowy, 2^pentenylowy, 2-hekisenylowy, rodnik alkinylowy zawierajacy 6 atomów wegla, na przyklad rodnik propargilowy, rodnik cykloalkilowy o 5—'8 atomach 10 wegla w pierscieniu, korzystnie rodnik cyklopen- tylowy i cykloheksylowy, rodnik cykloalkenylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, korzystnie rodnik cyklopentenylowy, grupe alkoksylowa o 1— 8 atomach wegla, na przyklad grupe metoksyIowa, 15 etodasylowa, propoksylowa, ibuitolkisylowa, iiaopropok- syiiowa, izoheksyloksylowa, n-okityloksylowa, pen- tyloksylowa, grupe cyklioalkoksyIowa o 5^8 ato¬ mach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, ko¬ rzystnie grupe cyklopentyloksylowa i cykloheksy- 20 loksylowa, grupe alkenyloksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, na przyklad grupe aliiloksylowa, metalliloksylowa, krotyloksylowa, 2-heksenyloksy¬ lowa, grupe alkinyloksylowa zawierajaca do 6 ato¬ mów wegla, na przyklad grupe propargiloksylowa, 25 grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propiony- lowa, butyrylowa, izobuttyrylowa, walerylowa, izo- walerylówa, piwaloilowa, grupe alkoksyalkoksylo- wa zawierajaca lacznie od 8 atomów wegla, przy 30 czym grupa alkoksyalkoksylowa ma postac 113 6743 113 674 4 RsO—R4O—, R4 oznacza grupe alkilenowa o 2—7 atomach wegla, R5 oznacza rodnik alkilowy o 1^6 atomach wegla, a rodniki R4 i/lub R5 przy 3 lub wiecej atomach wegla moga byc równiez rozgale¬ zione. Jako przyklady korzystnych grup alkoksy- aOlkoiksyiliowyoh wytmdeinda sie gunuipe i2nme;tyiloeftolksy- lowa, 2^eit©kisyefflc Iowa, 2Hmetoksy-n-propoksylowa, 4-lmetoksy-n-fou- toksylowa, 3-etioksy-nipropoksylowa, 2-etofcsynn-pro- poksylowa, 4-etoksynn-toutoksyIowa, 3-etoksy-n-bu- toksylowa, 2-e'toksy-n-ibuitoksylowa, 2,i2-dwuimetylo- -2-etoksy-etoksylowa, 3-/n-propoksy;-n-propoksy- lowa, 2-/n-p:ropoksy/Hn-propoksylowa, 3-/izopropok- sy/nn^propoksylawa, 2-/izopropokBy/-n-propoksylo- wa, 2Vnipr'Oipoksy/^e)tiolkisyaowa, zWoziopropokisy/^eito- ksylliowa, 4n/n-pirop(0iksy/^ipro(po(kisylioiwa, 3-/n-pro- poksy/Hn-ifoutoksylowa, 2-/nHbutoksy/-etoksylowa, 2- ^I-rzed.-biutOksy/leitokisylowa, 2-/lIl-rzed.-ftutokBy/- -etoksyiowa, 3Wm-foiutoksy/nn-propoksylowa, 2-/n- ^butoksy/Hn^pr^p&sylowa, 3-/izobutoksy/Hn-propok- sylowa, 3-/II-rzed.4utoksy/n-propoksylowa, 3-/III- -rzed.- nbutoksylowa, 3-/n-ifoutoksy/Hn-butoksylowa, 2-/n- -butoksy/^n-lbutoksylowa, 4-Azobutoksy/Hn-lbiitoksy- lowa, 3-/izobutoksy/-n-fo:utoksylowa, 2-/H- toksylowa, 2^2-diwiimetylo-2-/n-butoksy/-etokisylowa, 2-/n-ibutoksy/-l-imetylo-etoksylowa, 2-feofoutoksy/- -2-metylo-etoksylowa, 5^metoksynn-pentyloksyIowa, 4-imetoksyHn-pentyloksyIowa, 3^metoksy-n-pentylo- ksylowa, 5^etoksy-n-pentylokisylowa, 4-etoksy-n- -ipentyloksylowa, 3-etoksy-n-pentyloksylowa, 5-/n- -pTopoksy/^nipentyloksylowa, 5-/izopropoksy/-n- -pentyloksylowa, 6nmeitoksyHn-heksyloksylowa, 5- -metoksynn-beksyloksylowa, 4-imetoksy-n-heksylo- ksylowa, 6-etoksyHn-heksylowa, 3-etoksyHn-neksylo- ksylowa, 7-metoksy-n-heptyloksylowa. Korzystnie Ri i R2 oznaczaja takze grupe alkoksyalkilowa o 2—76 atomach wegla, przy czym grupa alkoksyalki¬ lowa ma postac ReO—R7, Re oznacza rodnik alki¬ lowy, a R7 oznacza grupe alkilenowa, przy czym grupy Re i/lub R7 — o ile zawieraja wiecej niz 3 atomy wegla, moga byc równiez rozgalezione, taka jak gcrupa metoksymetyliowa, etoksymetylowa, n-propoiksyHmeityilloiwa, izqpo:o(p(ofe]syHmeityloiwa, n-ibu- toksy-metylowa, n-pentyloksy^metylowa, 2Hmetoksy- -etylowa, 2-etoksy^etylowa, 2nnipropoksy-etylowa, 2-iizoproipoksy-etylowa, 2-nnbutoksy-etylowa, 3-me- toksy^nipropylowa, 3-etoksy^n-propylowa, 3^n-pro- poksy-n-fpropylowa, 2-metyloksy-2Hmetylo-etylowa, 2-etoksy-l-imetyk)-etylowa, 2-n-propoksy-2-imetylo- -etylowa, 2-izopropoksy-l^metylo-etylowa, 4-metok- synn^buitylowa, 4-eJtokisy-n43iuityaowa li S-meftofasy-ra- -pentylowa.Jako grupy hydroksyalkoksylowe wystepuja ko¬ rzystnie grupy hydroksyalkoksylowe o 2^6 atomach wegla, takie jak grupa 2-nydrctayatoksy'loiwa, 3- -hydroksy^nipropoksylowa, 4-nydroksyHn-foutoksy- lowa, 3Hhydroksy-n-ibuitokisylowa, 5-hydroksy-n^pen- tyloksylowa, 4jhydroksy^n^heksyloksylowa, 2nhyd- roksy-n-iheksyloksylowa, 2-hydiroksy-n-propoksylo- wa.Jako grupy fenaikilokisylowe wymienia sie na przyklad grupe ienetyloksylowa, zwlaszcza jednak grupe benzyloksylowa. Mozna równiez wystepo¬ wac grupa uireddowa lub grupa ureidowa podsta¬ wiona w polozeniu 3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkenylowym o 3—6 atomach wejgla lub rodnikiem cykloalkilowyim o 5 lufo 6 atomach weg- 5 la, przy czym w przypadku podstawienia alkilem i/lufo alkenylem mozliwe jest równiez dwupodsta- wienie. Jako przyklady korzystnych grup uoreido- wych wymienia sie grupe ureidowa, 3-imetylo-ure- idowa, 3-etyloureidowa, 3-paropylouireidowa, 3-dzo- 10 propyloureidowa, 3-alliloureidowa, 3^cyklopentylo- ureidowa, 3-cykloheksyloureidowa, 3,3-dwumetylo- ureidowa, 3,3ndwuetyloureidowa.Jaikio chlorowiec wyisltejpude korzystnie fluor, chlor lub brom. 15 Ponadto Ri i R2 oznaczaja korzystnie grupe —NH—CO—R8, w której R8 oznacza grupe morfo- ldmowa, pi|peryidyin»owa liu/b l-jpirodidynyilowa.W przypadku, gdy Ri r/lub R2 oznaczaja grupe 20 acyloaminowa, pod pojeciem grupy acylowej na¬ lezy rozumiec wywodzaca sie od aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub alifatycznego kwa¬ su karboksylowego, podstawiona grapami arylowy- mi, aryloalkilowymd lub "alkilowymi grupe karbo- 25 nylowa .zawierajaca lacznie do 11 atomów wegla.Jako korzystne grupy acyloaiminowe wymienia sie na przyklad grupe acetamiinowa, propionyloamino- wa, butyryloaiminowa, benzoiloaminowa, a i P-naf- toiloaminowa, fenyloacetyloaminowa, zwlaszcza 30 grupe acetamiinowa i benzoiloaiminowa.Podstawnik R3 poza wodorem moze oznaczac korzystnie rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propy- lowy, izopropylowy, n^butyiowy, izofoutylowy. $5 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których n oznacza 2, albo R3 oznacza rodnik metylowy, albo jeden z podstawników Ri i R2 ma znaczenie inne niz wodór i wystepuje w polozeniu para pierscien 40 nia fenylowego, albo Ri lub R2 oznaczaja grupe hydroksyalkilowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylo- wa, alkoksyalkilowa, lub hydroksyalkoksylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki posiadajace dwie lufo wiecej wyzej wymienionych cech, a wiec w 45 których n oznacza 2, R3 oznacza CH3, a R2 ozna¬ cza wystepujaca w pozycji para grupe hydroksy¬ lowa, alkoksyalkoksylowa,. alkoksylowa, alkoksy- alkilowa lub hydroksyalkoksylowa. Jako Ri i/lub R2 korzystnie dobiera sie grupy nie zawierajace 50 centrów asymetrii.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze ogólnym 1, stosuje sie kwasy nieorganiczne i organiczne, takie jak kwas chlo- rodorowy, foromowodorowy, naftalenodwusulfono- 55 wy-d^S, fosforowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooc- towy, malonowy, bursztynowy, pimeikiowy, fuma¬ rowy, maleinowy, jablkowy, sulfamUnowy, fenylo- 60 propionowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotyno- wy, metanoS'Udfonowy, p-toulenonsulfonowy, cytry¬ nowy, lub adypinowy. Korzystnie wytwarza sie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie es w znany sposób przez laczenie skladników, ko-113 674 6 rzystnie w srodowisku odpowiedniego rozcienczal¬ nika wzglednie dyspergatora.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sfwsób, ze pirymidyny o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji z dwuamdna o wzorze 6, w którym Ri i Ra maja znaczenie wyzej podane i otrzymane zwiazki ewentualnie poddaje sie re¬ akcji z kwasem w celu otrzymania soli addycyj¬ nej z kwasami.Reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 6 prowadzi sie na ogól w odpowiednim rozpuszczalniku lub dyspergatorze, w którym sklad¬ niki reakcji ulegaja rozpuszczeniu lub zawiesze¬ niu, takim jak benzen, toluen, ksylen, chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, chloroben- zen dioksan, eter, czteroworodofuran, woda, sulfo- tlenek, dwumetylowy, dwumetylo-formamid, N- metylopirolidon itp.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze po¬ kojowej albo tez reakcje mozna przyspieszac wzglednie doprowadzac do konca, na przyklad sto¬ sujac ogrzewanie do temperatury 80—1j20oC. Sto¬ sunek molowy zwiazku o wzorze 4 i 6 moze wy¬ nosic 1:1 do 1:10 i ewentualnie wyzej. Jezeli stosuje sie równomolowe ilosci zwiazków o wzo¬ rze 4 i 6, to jest wskazane prowadzenie reakcji w obecnosci co najmniej równomolowych ilosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan po¬ tasu, soda- trójetyloamina itp. Bez stosowania srodka wiazacego kwas otrzymuje sie zwykle ha- logenowodorki zwiazków o wzorze 1.W celu uzyskania wyjsciowych dwuamin o ogól¬ nym wzorze 6 mozna poddaiiwac reakcji zwiazek o wzorze 2 lub 3, albo mieszanine zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 i jednakowo podstawionego w piers¬ cieniu fenylowym zwiazku o wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, przy czym X oznacza atom wo¬ doru albo dajaca sie odszczepiac hydrolitycznie grupa ocrffoama, talka jajk grupa aceltyUowa lub fau¬ na grupa aCetylowa. Reakcje te prowadzi sie na ogól iw lodlpowiedniim iro^poiflzciziaflfridikw fliuib dysperga¬ torze, w którym skladniki reakcji ulegaja rozusz- czendu lub zawieszeniu.Jako itaflrie arozpiuszczalndki fljub dytstpeangaltary stosu¬ je sie na przyklad wode, weglowodory aromatycz¬ ne, na przyklad benzen, toluen, ksylen, ketony, na przyklad aceton, metyloetyloketon, chlorowcowane weglowodory, na przyklad chloroform, czterochlo¬ rek wegla, chlorobenzen, chlorek metylenu, etery, na przyklad czterowodórofuran i dioksan, sulfo- tlenki, na przyklad sulfotlenek dwuimetylowy, trze¬ ciorzedowe amidy kwasowe, na przyklad dwume- tyloformamid i N^metylopirolidon. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalniki po¬ larne, na przyklad alkohole.Odpowiednim alkoholem jest na przyklad meta¬ nol, etanol, izopropanol, Illnrzed.-buitanol itp.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna stosowanego rozpuszczalnika lub dyspergatora. Re¬ akcja przebiega korzystnie w temperaturze 60— 100°C Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 wprowadza sie w 10-krot- nym molowym nadmiarze lub ewentualnie jeszcze wyzszym i/lub skladniki reakcji o wzorze 2 i 3 25 w postaci rozpuszczonej lub w zawiesinie dodaje sie do skladnika reakcji o wzorze 5 w postaci rozpuszczonej lub w zawiesinie. Stosunek molowy zwiazków o ogólnym wzorze 2 wzglednie 3 i 5, 5 moze wynosic 1:1 do 1: 10 i ewentualnie wyzej.W obecnosci zwiazku o wzorze 3 reakcje mozna prowadzic równiez w obecnosci srodków wiaza¬ cych kwas, takich jak weglan potasu* soda itp.Bez stosowania srodka wiazacego kwas otrzymuje io sie zazwyczaj halogenowodorki zwiazków o wzorze 6.W przypadku, gdy w reakcji zwiazków o wzorze 2 lub 3 ze zwiazkiem o wzorze 5 symbol X ozna¬ cza grupe ochronna wówczas najpierw powstaje. 15 zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Ri, R« i X maja znaczenie wyzej podane, z którego przez od- szczepienie grupy ochronnej X wedlug znanych metod, na- przyklad gdy X oznacza grupe acylo- wa — metoda hydrolizy, otrzymuje sie zwiazek o 20 ogólnym wzorze 6.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 sa zna¬ ne albo mozna je latwo wytwarzac w znany spo¬ sób, na przyklad z pochodnych kwasu barbitu¬ rowego o ogólnym wzorze 8, droga reakcja z nie¬ organicznymi chlorkami kwasowymi, takimi jak chlorek tionylu, halogenki fosforu, na przyklad trójibromek fosforu lub pieciochlorek fosforu, albo tiohalogenki fosforu, na przyklad tlenochlorek fo¬ sforu. W reakcji tej korzystnie stosuje sie tleno¬ chlorek fosforu, przy czym przebieg reakcji tej ilustruje na rysunku schemat.Zwiazki o wzorze 2 i 3 mozna wytwarzac we¬ dlug znanych metod, na przyklad przez reakcje 35 odpowiedniego fenolu z epichlorohydryna.Optycznie czynne postacie alkilenodwuaminy o ogólnym wzorze li mozna otrzymac przez rozdzie¬ lenie odpowiednich racemicznych alkdlenodwuamin o ogólnym wzorze 1 za pomoca zwykle stosowa- 40 nych metod, na przyklad w ten sposób, ze race- mat o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, po czym prowadzi sie frakcjo¬ nowana krystalizacje tak otrzymanej mieszaniny diastereomerycznych soli z odpowiedniego rozcien- 45 czalnika lub rozpuszczalnika, takiego jak etanol i nastepnie uwalnia optycznie czynna alkilenodwu- amine z soli za pomoca zasady. Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne zwiaz- 50 ki wyjsciowe o wzorze 3 lub 6. Te optycznie czyn¬ ne zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w znany spo¬ sób droga rozszczepianlia recematu z optycznie nie¬ czynnych zwiazków o wzorze 3 lufo 6.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole ad- 55 dycyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasci¬ wosci farmaceutyczne. Wykazuja one zwlaszcza silne dzialanie P-adrenolityczine, które jest przy tym kardioselektywne, to znaczy zwiazki te posiadaja wiekszy stopien specyficznosci przy blokowaniu 60 sercowych P-receptorów niz Preceptorów obwodo¬ wych, na przyklad P-receptorów miesni oskrzelo¬ wych. Ponadto wykazuga silne dzialanie przeciw arytimii oraz dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Nadaja sie one w zwiazku z tym do leczenia i 65 profilaktyki w schorzeniach i chorobach serca, ta-113 674 7 8 kich jak Angina pectoria i arytmtia serca, ponadto do leczenia nadcdsinienia, przy czym u wrazliwych pacjentów pluca nie zostaja zaatakowane.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 nieoczekiwanie znacznie prze¬ wyzszaja pod wzgledem dzialania farmaceutycz¬ nego znane zwiazki o zblizonej budowie opisane w opisie RFN DOS nr 245<8 7&8.Nowe alkilenodwuamiiny mozna podawac wiec pacjentom same, w mieszaninie pomiedzy soba albo w postaci preparatów farmaceutycznych zawiera¬ jacych jako skladnik aktywny dawke co najmniej nowej alkilenodwuaminy albo jej soli addycyjnej z kwasem obok zwyklych obojetnych farmaceutycz¬ nie nosników i dodatków.Jako odpowiednie nosniki stosuje sie na przy¬ klad wode, oleje roslinne, skrobie, zelatyne, cu¬ kier mlekowy, stearynian magnezu, woski, wazeli¬ ne itd. Jako dodatki stosuje sie na przyklad srod¬ ki zwilzajace, srodki rozsadzajace, srodki konser¬ wujace itp.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci na przyklad tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin do injekcji, proszków zdolnych.do dyspergowania lub mieszanin aerozolowych.Preparaty farmaceutyczne obok zwiazków o wzo¬ rze 1 moga zawierac jeszcze jedna lub kilka in¬ nych farmaceutycznie czynnych substancji, takich jak srodki uspokajajace, na przyklad luminal, me- probamat, chloropromazyna, a takze srodki uspo¬ kajajace na podstawie benzenodwuazepiny, takie jak Diazepan lub Cniorodiazepoxid, srodki rozsze¬ rzajace naczynia, takie jak trójazatan gliceryny, czteroazotan pentaerytrytu i karbochroimen, srod¬ ki diuretyczne, takie jak chlorotiazyd, srodka to- nizujace serce, takie jak preparaty Digitalis, srod¬ ki na podcisnienie, na przyklad alkalidy spory¬ szu i guanetydyna, srodki rozszerzajace oskrzela i srodki syimpaitomliczne, takie jak izopreinalina, os- cyprenalina, adrenalina i efedryna, a-adrenergicz- ne srodki blokujace, takie jak fentolamina, srodki stabilizujace blony sercowe (srodki przeciw aryt- mlii), takie jak chinidyna i katecbolamimy, takie jak noradrenalina.Badania farmakologiczne na aktywnosc w sto¬ sunku do pi- i ft-receptorów prowadzone byly ha psach mieszancach obydwu plci pod narkoza chlo- r^lozanureitanHmioirifiiina. Za pomoca imamomotiriu z za¬ konczeniem kateterowyim (Mikro-Tip pressure transducer, Millar Instruments, Houston) texas (re¬ jestrowano cisnienie w lewej komorze. Sygnal cis¬ nieniowy róznicowano i rejestrowano w sposób ciagly za pomoca licznika analogowego) (Brush In¬ struments, Cleveland (Ohio). Przeplyw.krwi w Ar¬ teria femoralis mierzono i rejestrowano za pomo¬ ca elektromagnetycznego miernika przeplywu (stat- ham, model M4000). Katetery injekcyjne wprowa¬ dzone do zyly obwodowej i do odgalezienia Arte¬ ria femoralis. Izoproterenol wprowadzono dozylnie w dawce 0,5 gamma na kg. i dotetniczo w dawce 0,05 gamma na mg. Dzialanie izoproterenolu na dp/dtmax przy podaniu dozylnym obserwowano jako wyrazenie stymulacji pi-receptorów serca.Zmiane przeplywu krwi w Arteria femoralis przy injekcji dotetniczej izoproterenolu obserwo¬ wano jako wyrazenia stymulacji obwodowych p2- -receptorów (D. Dunlop i R. G. Shanks, Selective 5 blockade of adrenoceptive betareceptors in the heart, Br. J. Pharm. Chemother. (1968) 32, 201— 21i8).Ocenia sie procentowe hamowanie dzialania izo¬ proterenolu w stosunku do kumulowanych dawek badanej substancji. Droga analizy ustala sie ku¬ mulatywna dawke badanej substancji prowadza¬ ca do 50*/o hamowania efektów izoproterenolu (EDso).Substancje hamujace przy nizszych dawkach dzialania izoproterenolu do dp/dtmax Cpi) i dopiero przy wyzszych dawkach oslabiajace zmiane prze¬ plywu krwi w Ajfeimeralis (fe) uprzywilejowuja preceptory serca. Stosunek dawek ED50 (VED5o Pi powinien byc mozliwie wysoki. Wartosc licz¬ bowa wyraznie wyzsza od 1 wskazuje na kardio- selektywne dzialanie badanej substancji.Uzyskane wyniki zebrane sa w tablicy 1 dla zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza wo¬ dór, R$ oznacza rodnik metylowy, a n oznacza liczbe 2, a Ri ma znaczenie podane w tablicy l.Tablica 1 Ri 4-OC4H9(n) 1-OCH3 4-OC3H7(n) 4-OC2H4OH 4-OCJ^06H5 ED50 Pi mg/kg dv O,0K)0i6 0,0157 0,0061 0,0291 0,0139 ED50 P2 mg^lkg iv 9,6 5,36 7,3 8,83 4,48 ED50 P2 ED50 Pi 1O00' 341 1000 303 302 Z ogloszeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2456738 sa znane zwiazki o po¬ dobnej chemicznej strukturze, które równiez dzia¬ laja blokujaco na P-receptory. Te znane zwiazki wykazuja juz takze wyrazne selektywne dzialanie blokadowe, przejawiajace sde w tym, ze pa-recep- tory zastaja mniej silnie zablokowane niz Pi-re- ceiptory.Poniewaz w terapii schorzen serca wymaga sie substancji mozliwie wylacznie blokujacych Pi-re- ceptory, gdyz zbyt silna blokada P2Hreceptorów moze prowadzic do niepozadanych ubocznych dzia¬ lan tej teraipii, to tez godnym rozwiazania by¬ loby znalezienie zwiazków, wykazujacych jeszcze silniejszy efekt wiencowo-selektywny niz zwiazki znane. Cel ten osiaga sie za pomoca nowych zwiaz¬ ków o wzorze 1, wytwarzanych spiosobem wedlug wynalazku. Porównanie farmakologicznych danych dla najblizszych, porównywalnych zwiazków zna¬ nych i dla nowych zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuje, ze iloraz , stanowiacy bezposrednia miare se- ED50 Pi lektywnosci wiencowej, przyjmuje dla nowych zwiazków wartosc powyzej 1'000, natomiast dla od¬ powiednich, najblizszych porównywalnych zwiaz¬ ków znanych wartosc okolo 130. Z tego porówna- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60113 674 io nia wynika, ze selektywnosc wiencowa nowych zwiazków jest ponad 7-krotintie wyzsza niz zwiaz¬ ków znanych. Ze wzgledu na te zaskakujaca wyz¬ szosc nowych zwiazków stanowia one nader cenne wzbogacenie mozliwosci leczenia schorzen kraze¬ nia wiencowego.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 7,4 g N-/3-fenoksy-2-hydroksy- propylo/-etylenodwuaiminy o wzorze 9 rozpuszcza sie w 80 ml toulenu, dodaje 5,8 g weglanu pota¬ su, po czym mieszajac w \ temperaturze pokojowej wkrapla 5 g l,3-dwuimetylo^6-chlaropirymidynodio- nu-2,4 o wzorze 10 rozpuszczonego w 50 ml toule¬ nu.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 8 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mie¬ szaniny do temperatury pokojowej odsysa sie, po¬ zostalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie woda i po¬ nownie odsysa. Nastepnie pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z wody. Otrzymuje sie N-/3-ifenoksy- -2-hydrpksyipropylo/-N'-/ill3-dwuimetylo-2,4Hdwu- ketopirymidylo-'6/-etylenodwuamine o wzorze 11 o temperaturze topnienia 107°C z wydajnoscia 73*/o wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C17H24N4O4: obliczono: C G8y6 H 6,9 N 1<6,1 O 1'8,4 znaleziono: C 58,9 H 7,1 N 1.8,8 O 18,3 Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-/3-fenok- sy-2-ihydroksypropylo/-etylenodwuamiine mozna 0- trzymywac w sposób nastepujacy: 100 g etylenodwuamiiny H^N—CH2—CH2—NH2 rozuszcza sie w 200 ml etanolu, dodaje roztwór 30 g eteru fenyloglicydowego o wzorze 12 w 75 ml etanolu i ogrzewa mieszanine w ciagu 20 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie etanol od- destylowiKJe sie pod obnazonym cisnieniem, po czym pozostalosc destyluje'iw prózni. Otrzymuje sie N-/3-tónoksy-2-lhydrofcsypropylo/-etylenod'wu- amine w postaci oleju o temperaturze wrzenia 170°C/0,2 mim, który zestala sie w krótkim czasie na produkt o temperaturze topnienia 41°C.Stosowany jako zwiazek rwyjsciowy 1,3-dwume- tylo^6-Cihloropirymidynodion-2,4 mozna otrzymac w znany sposób przez reakcje kwasu 1,3-dwuimetylo- barbiturowego z tlenochlorkiem fosforu [np. W.Pflefiderer i inni, L/iebige Abbalen Chemie'612, str. 160 i nastepne (1958)].Przyklad II. 5,4 g N-{3-[p-/2-n-propoksyeto- ksy/-fenoksy]-2-hydroksypropylo}-etylenodwuamiiny o wzorze 13 rozpuszcza sie w 50 ml toluenu i do¬ daje 2,9 g weglanu potasu. Db mieszaniny tej wkra¬ pla sie, mieszajac 2,5 g l,3-dwunietylo-6^ch'loropi- rymidynodionu-2,4 o wzorze 1(0 rozpuszczonego w 25 ml toluenu, po czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej, odsysa i po¬ zostalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie woda.Nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml 1/2 n kwasu solnego, roztwór w kwasie solnym doprowadza sie za pomoca weglanu potasu do war¬ tosci pH 5 i trzykrotnie przemywa octanem etylu.Nastepnie wodny roztwór alkalizuje sie dalej do 15 wartosci pH 9 i alkaliczny wodny roztwór ponow¬ nie trzykrotnie ekstrahuje sie octanem etylu. Wy¬ ciagi w octanie etylu suszy sie, zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje 5 sie z wody.Otrzymuje sie N- {3-[p-/2Hn-propoksyetoksy/-fe- noksy]-a-hydroksypn)pylo}-N'-/ly3-dwu!metylo-i2,4- -dwuketo-piryimidylo-<6/-e(tyleno 14 o temperaturze topnienia 125°C z wydajnoscia !0 82*/o wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C22H34N4O6: obliczono: C i58,7 H 7,6 N 12,4 O 21,3 znaleziono: C 58,9 H 7,8 N 12,2 O 21,1 Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-[3-/p-n- -propoksyetoksyfeno|ksy/-2-hydroksypropylo]-etyle- nodwuamiine otrzymuje sie w siposób opisany w przykladzie I z odpowiedniego eteru fenyloglicy¬ dowego przez reakcje z etylenodwuaimiina. 20 Przyklad III. 4,5 g N-<[3^/o-metylofenoksy/- -2-hydroksypropylo]-eitylenodwuaminy o wzorze 15 rozpiiszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 3 g trój- etyloaminy i wkrapla, mieszajac, w temperaturze rjokojowej 3;5 g l,3-idwuimetylo-6-ichloro-pirymidy- 25 nodionu-2,4 o wzorze 10 rozpuszczonego w 100 ml dioksanu.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, odsysa, przesacz za¬ teza pod abnizonym cisnieniem, a pozostalosc prze- 30 krystalizowuje sie z wody. Otrzymuje sie N-[3-/o- Hmetylofenoksy/-2-hydroksypropylo] -N'-^l;3Hdwu- metylo-2,4-dwuketopirymidylo-6/-etylenodwuamlne o wzorze 16 o temperaturze topnienia 13<50C z wy¬ dajnoscia ai^/e wydajnosci teoretycznej. 35 Analiza dla C1&H26N4O4: obliczono: C 59,7 H 7,2 N 15,5 O 17,7 znaleziono: C 59,6 H 7,3 N 15,3 O 18,0 Przyklad IV. 3,1 g N^{3-[ip-/2-n-proipoksy- etoksy/-fenoksy]-2-hydroksypropylo}netylenodwua- 40 miny o wzorze 13 rozipuszcza sie w 30 ml toluenu i dodaje 1,6 g weglanu potasu. Do mieszaniny tej dodaje sie roztwór 2,3 g l,3Hdwuiizopropylo-6-chlo- ro-pirymidynodiionu-2,4 o wzorze 17 w 30 ml tolu¬ enu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 45 30 godzin pod chlodnica zwirotna, chlodzi, odsysa, a przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 40 ml eteru dwuetylo- wego i odsacza niewielka ilosc skladników nieroz¬ puszczalnych. 50 Przesacz eterowy zadaje sie nastepnie eterowym roztworem HO, przy czym wytraca sie krystalicz¬ ny osad. Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje.Otrzymuje sie 3-{3-[p-/2-nipropoksyetoksy/-feno- ksy]-2-hydrdksypropylo}^N'-/l,3^dwuiizopropylo-i2,4- 55 -dwuketopirymidylo-6Wetylenodwuaniine o wzorze 18 w postaci chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 112°C,. z którego w znany sposób mozna uwolnic zasade.Wydajnosc wynosi 84°/« wydajnosci teoretycznej.W Analiza dla C26H4iN^06: obliczono: C 61,7 H 8,3 N 11,1 O 1<9^0 znaleziono: C 6rl,5 H 8,5 N 10,9 O 18,7 Analogicznie do przykladów I—IV mozna rów¬ niez otrzymac zwiazki o wzorze 1 zebrane w tabli- «5 cy 2.113 674 11 12 Tablica 2 Ziwiajzki nr 2, 7, 12, 13, 14, 16, 17, 19, 20 i 47 sa najkorzystniejsze Zwiazek nr 6 <6 7 8 9 10 lll 12 13 14 1(5 H6 17 18 19 ao 2)1 et2 B3 214 26 26 27 28 20 310 31 32 33 - 34 35 36 37 33 39 40 41 42 43 44 45 46 47 | Ri 2-0-C4Hi(n) 2-OC2H5 4-(X:HiCHaCH2C2H5 4-OCH2CH2OCH2C2H5 4-CX:H»CH2CHiCaH5 4-OCHjCH,GHiC2H5 4-OCH3 4-OCH2C2H5 4-OCH2OH2C2H5 4-OCH»OHiOH 3-OCH3 4-C2H5 2-OCH3 2-C1 wzór 19 4-OH 2-C1 2-OCH3 3-CF3 2-CH3 2-0-CH2^GH=CH2 wzór 20 2-0-CH2-C=CH wzór 21 wzór 22 12-OCH3 4-HN-OO-OH3 2nCO-CH3 4-OCH2-O-C2H5 wzór 23 4-CH2O-OH3 4-NH-CO-NH-C2H5 4-NH-CO-NH<5H2-CH^CH2 4-NH-COhNHi wzór 24 wzór 26 wzór 26 2-CH3 2-a CHi(CH3)2 4-NOj 2-CH2-C=OH 4-CH2-O-C2H5 Ra 1 H H H H H H H H H H H H 4-CHa-CH^CH2 H H H 6hC1 3-OGH3 H 4 H H H H H 6-OCH3 H H H H H 1 H H H H H H 4-C1 CH - 4-Cl H H H | n 2 2 2 3 a 3 2 2 a 12 & 0 2 2 2 2 2 2 3 8 3 2 3 2 3 12 3 3 2 3 3 3 2 3 2 3 2 ' 3 3 3 3 3 2 R3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHi(CH3)2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 n-C4H9 n-C3H7 C2H5 CH3 i-CsH7 C2H5 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 C2H5 CH CH2 n-CsH7 CH3 CH3 n-C4H9 i-C3H7 CH3 CH3 CjH, CH3 n-C3H7 CHa Temperatura topnienia H29°C 112°C 1 131°C 140-H141°C 9fl°C (wintian) 14Q°C 13(0-^13tloC 138-^139°C 126^1l27°C 1(H8°C 1I56°C 11|90C 175°C (chlorowodorek) 19ll0C (chlorowodorek) 167°C (nafltalenodwu- sulfonian) 227°C 2K5°C 146°C 141°C 1 1G4°C I 133°C I 183°C (chlorowodorek) 161°C U2°C 117°C 189°C 130°C 146°C 162°C lflll0C 11i80C 1M°C 177°C 182°C 186'C 111°C 145°C 1G30C 171*0 1G8°C 122°C 147°C 166aC PL PL PL
Claims (9)
1.Zastrzezenia patentowe w niki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilo- we, cykloalkenylowe, grupy alkoksylowe, cykloal- 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- koksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fe- lenodwuaimlny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri nolkoksylowe, alkanailowe, alkoksyailkoksylowe, al- i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, koksyalkilowe, hydroksyalkoksylowe, fenylowoacy- chlorowca, grupy nitrowe, trójfluorometylowe, rod- 65 loaminowe, ewentualnie podstawione grupy ureido-13 113 074 14 we, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik al¬ kilowy, a n oznacza liczbe 2 lub 3, oraz soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, Rj i n maja zna¬ czenie wyzej podane, i otaymiany awdazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sami droga reakcji z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Ri i R2 oznacza fluor, chlor, brom, wodór, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, fenylowa, rodnik al¬ kilowy o 1^8 atomach wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik alkinylo- wy zawierajacy do 6 atlomów wegla, rodnik cyklo- alkilowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w piers¬ cieniu, rodnik cykloalkenylowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w pierscieniu, grupe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, grupe cyktoalkoksylowa o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, grupe alke- nyloksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, gru¬ pe alkdnyloksylowa zawierajaca do 6 atomów we¬ gla, grupe fenetyloksylowa, benzyloksylowa, grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alko- ksyalkoksylowa zawierajaca lacznie do 8 atomów wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2^6 atomach we¬ gla, grupe hydroksyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe acyloamino/wa zawierajaca do IL ato¬ mów wegla w grupie acyliowej, grupe ureidowa, grupe ureidowa monopodstawiona w polozeniu 3 rodnikiem cykloalkilowym o 5 lub 6 atomach we¬ gla, grupe ureidowa w polozeniu 3 mono- lub dwupodistawiona rodnikiem alkilowym o 1—6 ato¬ mach wegla i/lub rodnikiem alkenyHowym o 3—6 atomach wegla.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym jeden z podstawników Ri lub R2 ma znacze¬ nie inne niz atom wodoru i wystepuje w polozeniu para pierscienia fenylowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R3 oznacza rodnik metylowy i Hal oznacza atom chlorowca.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 4 i 6, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, Ri oznacza wodór, a R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe CH3O— C2H5CH2CH2O—, CiHuCHjCHiCHjO—, C2H5CH2—O^CH^^O—, HO—CH2CH2—O—, C6H5CH20— lub C2H5O—CH2—.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupy hydro¬ ksylowe lub grupy -NH-CO-Rg, przy czym Ra ozna¬ cza grupe mprfolinowa, piperydynowa lub 1-piro- lidynylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 2 lub 3 oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Hal ozna¬ cza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 6, w którym Ri, R| i n maja znaczenie wyzej podane, i otrzymany zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyj¬ na z kwasami droga reakcji z kwasem.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w któ¬ rym jeden z podstawników Ri lub R2 ma znacze¬ nie inne niz atom wodoru i wystepuje w poloze¬ niu para pierscienia fenylowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza rodnik metylowy i Hal oznacza atom chlorowca.
9. Spfosób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze Stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 4 i 6, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, Ri oznacza wodór, a R2 oznacza wystepujaca w polozeniu para grupe HO-. 10 15 20 25 30 35113 674 9 N R, /Xr , O CH2 CH CH2 NH (CH2)n NH Jl ^ l;Q v Rl t_ OH R- Wzór t R R 0-CH9-CH-CH p V_/ J I \^t ip Rf R, R, D-0-CHp-CH-CHP-Hal Z WzórJ O WzÓ'~r I ^ OH R,-r"ii ^-Hal *3 Wzór 4 HZN- (CH2) n NH X Wzór 5 ,k<- R-i / R, -0-CH2 CH-CH*- NH-CCH2)n-NH2 OH Wzór 6 Ri R. vOyO-CH2- CH-CHi-NH-CCH^)n-NH-X OH Wzór. O h R3~ V 0AN/^0 I Rs POD. O O^NAci R3 Schemat 0-CH2-CH- CH2-NH-CH2CH2-NH2 OH Wzór 9 O pN-CH3 CH2 Wzór 10113 674 C£H5 O clVo CH3 CH3 Wzór 17 'CH3 OL 9 CH3 6-cVH20^O^CHECH^H2m-CH2-CH2-NHA^0 XCH3 OH J%\ , Wzór 18 CH3 CH3 A-0-CH2\O) Wzór 19 2^0 Wzór 21 2^HJ flfcd/- 20 /CH3 4-C^CH3 XCH3 Wzór 22 4-nh-co-ni-k1h) tfzdr £3 4-NH-CO-fQD 2^J] Wzór 24 Wzór 25 2^H) Wzór 26 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 98/82 Cena 45 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77339A LU77339A1 (pl) | 1977-05-16 | 1977-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL113674B1 true PL113674B1 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=19728575
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978215183A PL113674B1 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine |
| PL1978206810A PL113762B1 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978206810A PL113762B1 (en) | 1977-05-16 | 1978-05-15 | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216314A (pl) |
| JP (1) | JPS53141285A (pl) |
| AR (1) | AR224251A1 (pl) |
| AT (2) | AT359522B (pl) |
| AU (1) | AU3610578A (pl) |
| BE (1) | BE867116A (pl) |
| BG (2) | BG28699A3 (pl) |
| CA (1) | CA1085842A (pl) |
| CS (1) | CS203005B2 (pl) |
| DD (1) | DD135489A5 (pl) |
| DE (1) | DE2819629A1 (pl) |
| DK (1) | DK203078A (pl) |
| EG (1) | EG13302A (pl) |
| ES (1) | ES469895A1 (pl) |
| FI (1) | FI781461A (pl) |
| FR (1) | FR2391199A1 (pl) |
| GB (1) | GB1583428A (pl) |
| GR (1) | GR71668B (pl) |
| IE (1) | IE46895B1 (pl) |
| IT (1) | IT1158712B (pl) |
| LU (1) | LU77339A1 (pl) |
| NL (1) | NL7804966A (pl) |
| NO (1) | NO781635L (pl) |
| NZ (1) | NZ187272A (pl) |
| PL (2) | PL113674B1 (pl) |
| PT (1) | PT68044B (pl) |
| RO (1) | RO75870A (pl) |
| SE (1) | SE7805260L (pl) |
| SU (2) | SU793389A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA782758B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS59225170A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アミノプロパノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する心臓選択性β−アドレナリン作用遮断剤 |
| JPH0637479B2 (ja) * | 1987-12-28 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| US5008267A (en) * | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
| JP2815218B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| US5308848A (en) * | 1989-10-24 | 1994-05-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same |
| JPH03173885A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤 |
| JPH0413669A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 |
| DE4035599A1 (de) * | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Dresden Arzneimittel | Neue 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ATE493130T1 (de) | 2001-05-11 | 2011-01-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| LT2425821T (lt) | 2002-04-05 | 2017-07-25 | Euro-Celtique S.A. | Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US9271940B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-03-01 | Purdue Pharma L.P. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| WO2015011189A1 (en) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | Euro-Celtique S.A. | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787103A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-02 | Pfizer | Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant |
| US4020071A (en) * | 1973-12-20 | 1977-04-26 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
-
1977
- 1977-05-16 LU LU77339A patent/LU77339A1/xx unknown
-
1978
- 1978-05-02 US US05/902,000 patent/US4216314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-05 DE DE19782819629 patent/DE2819629A1/de not_active Withdrawn
- 1978-05-09 DK DK203078A patent/DK203078A/da unknown
- 1978-05-09 BG BG7839701A patent/BG28699A3/xx unknown
- 1978-05-09 NO NO78781635A patent/NO781635L/no unknown
- 1978-05-09 FI FI781461A patent/FI781461A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-05-09 SE SE7805260A patent/SE7805260L/xx unknown
- 1978-05-09 BG BG7839702A patent/BG28700A3/xx unknown
- 1978-05-09 NL NL7804966A patent/NL7804966A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-11 AT AT342978A patent/AT359522B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 AT AT343078A patent/AT359523B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205363A patent/DD135489A5/xx unknown
- 1978-05-15 NZ NZ187272A patent/NZ187272A/xx unknown
- 1978-05-15 GB GB19535/78A patent/GB1583428A/en not_active Expired
- 1978-05-15 PT PT68044A patent/PT68044B/pt unknown
- 1978-05-15 SU SU782614700A patent/SU793389A3/ru active
- 1978-05-15 AU AU36105/78A patent/AU3610578A/en active Pending
- 1978-05-15 PL PL1978215183A patent/PL113674B1/pl unknown
- 1978-05-15 ZA ZA00782758A patent/ZA782758B/xx unknown
- 1978-05-15 EG EG307/78A patent/EG13302A/xx active
- 1978-05-15 JP JP5670378A patent/JPS53141285A/ja active Pending
- 1978-05-15 RO RO7894078A patent/RO75870A/ro unknown
- 1978-05-15 IT IT7823416A patent/IT1158712B/it active
- 1978-05-15 CA CA303,380A patent/CA1085842A/en not_active Expired
- 1978-05-15 IE IE971/78A patent/IE46895B1/en unknown
- 1978-05-15 PL PL1978206810A patent/PL113762B1/pl unknown
- 1978-05-16 BE BE187732A patent/BE867116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 CS CS783148A patent/CS203005B2/cs unknown
- 1978-05-16 ES ES469895A patent/ES469895A1/es not_active Expired
- 1978-05-16 GR GR56240A patent/GR71668B/el unknown
- 1978-05-16 FR FR7814387A patent/FR2391199A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-02-14 SU SU792723299A patent/SU841587A3/ru active
- 1979-08-24 AR AR277849A patent/AR224251A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL113674B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine | |
| EP0175363A2 (de) | 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| FI106374B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3(2H)-pyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4598077A (en) | Amidine derivatives and cardiotonic compositions | |
| US4065461A (en) | Amino containing pyridyloxy propanols | |
| US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
| US4234725A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole | |
| US4232161A (en) | 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole | |
| CS236665B2 (en) | Manufacturing process of basic substituted pyridazines | |
| DE2702600A1 (de) | Neue aminoalkoxyphenyl-derivate | |
| US4209526A (en) | Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| US4088764A (en) | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| KR0139201B1 (ko) | 아미노벤젠술폰산 유도체 | |
| EP0025864B1 (de) | Tetrahydrochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3014813A1 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate | |
| US5051431A (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| US4820821A (en) | Novel pyridazinone-imines and their physiologically tolerated addition salts with acids, their preparation and therapeutic agents containing these compounds | |
| DE2923817B1 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE2458744A1 (de) | Derivate des l-phenoxy-3-amino-propan- 2-ols und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CS203006B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu | |
| US5153209A (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease |