Opis patentowy opublikowano: 15.05.1982 Int. Cl.2 C07D 239/54 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 413/12 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Cassella Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem {Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkilenodwuaminy Przedmiiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia farmakologicznie cennych nowych pochodnych alkileoodwuaniiiny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy hydroksylowe, nitrowe, trójiluorometylowe, alkilowe, alkenyiowe, alkiny- lowe, cykloalkilowe, cykloalkenylowe, alkoksylowe, cykloalkoksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylo- we, fenalkoksylowe, alkanoilowe, alkoksyalkoksy- lowe, alkoksyalkiilowe, hydroksyalkoksylowe, fehy- lowe, acyloaminowe, ewentualnie podstawione gru¬ py ureidowe, grupy —NH—CO—Ra, w których Rg oznacza grupe morfolinowa, peperydynawa lub 1- -pirolidynylowa, R3 oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a n oznacza liczby 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasaimi.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja w alka- noloamiinowym lancuchu bocznym asymetryczny atom wegla i moga w zwiazku z tym wystepowac w postaci racemicznej i optycznie czynnej. W za¬ kres niniejszego wynalazku jako zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 wchodza równiez wszelkie mozliwe stereoizomery i zwiazki optycznie czynne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racamaty.Podstawniki Ri i R2 obok takich znaczen jak wodór, grupa 'hydroksylowa, trójfluorametylowa, nitrowa i fenylowa, oznaczaja korzystnie rodnik alkilowy o 1—'8, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na prizylkiajd rodnik metylowy, eftylowy, propylowy, izopropylowy, n-buitylowy, izbbutylowy, Hl-rzed.- -ibutylowy, Il-rzed.-baiitylowy, n-pentylowy, izopen- tylowy, neopentylowy, III-rzed.-jpentylowy, n-hek- sylowy, izoneksylowy, n-heptylowy, n-oktylowy, rodnik alkeny!owy zawierajacy do 6 atomów weg- 5 na, na pnzyklaid rodnik winylowy, ailildilowy, 1-ptfo- penylowy, izopropenylowy, metallilowy, krotylowy, 2^pentenylowy, 2-hekisenylowy, rodnik alkinylowy zawierajacy 6 atomów wegla, na przyklad rodnik propargilowy, rodnik cykloalkilowy o 5—'8 atomach 10 wegla w pierscieniu, korzystnie rodnik cyklopen- tylowy i cykloheksylowy, rodnik cykloalkenylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, korzystnie rodnik cyklopentenylowy, grupe alkoksylowa o 1— 8 atomach wegla, na przyklad grupe metoksyIowa, 15 etodasylowa, propoksylowa, ibuitolkisylowa, iiaopropok- syiiowa, izoheksyloksylowa, n-okityloksylowa, pen- tyloksylowa, grupe cyklioalkoksyIowa o 5^8 ato¬ mach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, ko¬ rzystnie grupe cyklopentyloksylowa i cykloheksy- 20 loksylowa, grupe alkenyloksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, na przyklad grupe aliiloksylowa, metalliloksylowa, krotyloksylowa, 2-heksenyloksy¬ lowa, grupe alkinyloksylowa zawierajaca do 6 ato¬ mów wegla, na przyklad grupe propargiloksylowa, 25 grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propiony- lowa, butyrylowa, izobuttyrylowa, walerylowa, izo- walerylówa, piwaloilowa, grupe alkoksyalkoksylo- wa zawierajaca lacznie od 8 atomów wegla, przy 30 czym grupa alkoksyalkoksylowa ma postac 113 6743 113 674 4 RsO—R4O—, R4 oznacza grupe alkilenowa o 2—7 atomach wegla, R5 oznacza rodnik alkilowy o 1^6 atomach wegla, a rodniki R4 i/lub R5 przy 3 lub wiecej atomach wegla moga byc równiez rozgale¬ zione. Jako przyklady korzystnych grup alkoksy- aOlkoiksyiliowyoh wytmdeinda sie gunuipe i2nme;tyiloeftolksy- lowa, 2^eit©kisyefflc Iowa, 2Hmetoksy-n-propoksylowa, 4-lmetoksy-n-fou- toksylowa, 3-etioksy-nipropoksylowa, 2-etofcsynn-pro- poksylowa, 4-etoksynn-toutoksyIowa, 3-etoksy-n-bu- toksylowa, 2-e'toksy-n-ibuitoksylowa, 2,i2-dwuimetylo- -2-etoksy-etoksylowa, 3-/n-propoksy;-n-propoksy- lowa, 2-/n-p:ropoksy/Hn-propoksylowa, 3-/izopropok- sy/nn^propoksylawa, 2-/izopropokBy/-n-propoksylo- wa, 2Vnipr'Oipoksy/^e)tiolkisyaowa, zWoziopropokisy/^eito- ksylliowa, 4n/n-pirop(0iksy/^ipro(po(kisylioiwa, 3-/n-pro- poksy/Hn-ifoutoksylowa, 2-/nHbutoksy/-etoksylowa, 2- ^I-rzed.-biutOksy/leitokisylowa, 2-/lIl-rzed.-ftutokBy/- -etoksyiowa, 3Wm-foiutoksy/nn-propoksylowa, 2-/n- ^butoksy/Hn^pr^p&sylowa, 3-/izobutoksy/Hn-propok- sylowa, 3-/II-rzed.4utoksy/n-propoksylowa, 3-/III- -rzed.- nbutoksylowa, 3-/n-ifoutoksy/Hn-butoksylowa, 2-/n- -butoksy/^n-lbutoksylowa, 4-Azobutoksy/Hn-lbiitoksy- lowa, 3-/izobutoksy/-n-fo:utoksylowa, 2-/H- toksylowa, 2^2-diwiimetylo-2-/n-butoksy/-etokisylowa, 2-/n-ibutoksy/-l-imetylo-etoksylowa, 2-feofoutoksy/- -2-metylo-etoksylowa, 5^metoksynn-pentyloksyIowa, 4-imetoksyHn-pentyloksyIowa, 3^metoksy-n-pentylo- ksylowa, 5^etoksy-n-pentylokisylowa, 4-etoksy-n- -ipentyloksylowa, 3-etoksy-n-pentyloksylowa, 5-/n- -pTopoksy/^nipentyloksylowa, 5-/izopropoksy/-n- -pentyloksylowa, 6nmeitoksyHn-heksyloksylowa, 5- -metoksynn-beksyloksylowa, 4-imetoksy-n-heksylo- ksylowa, 6-etoksyHn-heksylowa, 3-etoksyHn-neksylo- ksylowa, 7-metoksy-n-heptyloksylowa. Korzystnie Ri i R2 oznaczaja takze grupe alkoksyalkilowa o 2—76 atomach wegla, przy czym grupa alkoksyalki¬ lowa ma postac ReO—R7, Re oznacza rodnik alki¬ lowy, a R7 oznacza grupe alkilenowa, przy czym grupy Re i/lub R7 — o ile zawieraja wiecej niz 3 atomy wegla, moga byc równiez rozgalezione, taka jak gcrupa metoksymetyliowa, etoksymetylowa, n-propoiksyHmeityilloiwa, izqpo:o(p(ofe]syHmeityloiwa, n-ibu- toksy-metylowa, n-pentyloksy^metylowa, 2Hmetoksy- -etylowa, 2-etoksy^etylowa, 2nnipropoksy-etylowa, 2-iizoproipoksy-etylowa, 2-nnbutoksy-etylowa, 3-me- toksy^nipropylowa, 3-etoksy^n-propylowa, 3^n-pro- poksy-n-fpropylowa, 2-metyloksy-2Hmetylo-etylowa, 2-etoksy-l-imetyk)-etylowa, 2-n-propoksy-2-imetylo- -etylowa, 2-izopropoksy-l^metylo-etylowa, 4-metok- synn^buitylowa, 4-eJtokisy-n43iuityaowa li S-meftofasy-ra- -pentylowa.Jako grupy hydroksyalkoksylowe wystepuja ko¬ rzystnie grupy hydroksyalkoksylowe o 2^6 atomach wegla, takie jak grupa 2-nydrctayatoksy'loiwa, 3- -hydroksy^nipropoksylowa, 4-nydroksyHn-foutoksy- lowa, 3Hhydroksy-n-ibuitokisylowa, 5-hydroksy-n^pen- tyloksylowa, 4jhydroksy^n^heksyloksylowa, 2nhyd- roksy-n-iheksyloksylowa, 2-hydiroksy-n-propoksylo- wa.Jako grupy fenaikilokisylowe wymienia sie na przyklad grupe ienetyloksylowa, zwlaszcza jednak grupe benzyloksylowa. Mozna równiez wystepo¬ wac grupa uireddowa lub grupa ureidowa podsta¬ wiona w polozeniu 3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, rodnikiem alkenylowym o 3—6 atomach wejgla lub rodnikiem cykloalkilowyim o 5 lufo 6 atomach weg- 5 la, przy czym w przypadku podstawienia alkilem i/lufo alkenylem mozliwe jest równiez dwupodsta- wienie. Jako przyklady korzystnych grup uoreido- wych wymienia sie grupe ureidowa, 3-imetylo-ure- idowa, 3-etyloureidowa, 3-paropylouireidowa, 3-dzo- 10 propyloureidowa, 3-alliloureidowa, 3^cyklopentylo- ureidowa, 3-cykloheksyloureidowa, 3,3-dwumetylo- ureidowa, 3,3ndwuetyloureidowa.Jaikio chlorowiec wyisltejpude korzystnie fluor, chlor lub brom. 15 Ponadto Ri i R2 oznaczaja korzystnie grupe —NH—CO—R8, w której R8 oznacza grupe morfo- ldmowa, pi|peryidyin»owa liu/b l-jpirodidynyilowa.W przypadku, gdy Ri r/lub R2 oznaczaja grupe 20 acyloaminowa, pod pojeciem grupy acylowej na¬ lezy rozumiec wywodzaca sie od aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub alifatycznego kwa¬ su karboksylowego, podstawiona grapami arylowy- mi, aryloalkilowymd lub "alkilowymi grupe karbo- 25 nylowa .zawierajaca lacznie do 11 atomów wegla.Jako korzystne grupy acyloaiminowe wymienia sie na przyklad grupe acetamiinowa, propionyloamino- wa, butyryloaiminowa, benzoiloaminowa, a i P-naf- toiloaminowa, fenyloacetyloaminowa, zwlaszcza 30 grupe acetamiinowa i benzoiloaiminowa.Podstawnik R3 poza wodorem moze oznaczac korzystnie rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propy- lowy, izopropylowy, n^butyiowy, izofoutylowy. $5 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których n oznacza 2, albo R3 oznacza rodnik metylowy, albo jeden z podstawników Ri i R2 ma znaczenie inne niz wodór i wystepuje w polozeniu para pierscien 40 nia fenylowego, albo Ri lub R2 oznaczaja grupe hydroksyalkilowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylo- wa, alkoksyalkilowa, lub hydroksyalkoksylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki posiadajace dwie lufo wiecej wyzej wymienionych cech, a wiec w 45 których n oznacza 2, R3 oznacza CH3, a R2 ozna¬ cza wystepujaca w pozycji para grupe hydroksy¬ lowa, alkoksyalkoksylowa,. alkoksylowa, alkoksy- alkilowa lub hydroksyalkoksylowa. Jako Ri i/lub R2 korzystnie dobiera sie grupy nie zawierajace 50 centrów asymetrii.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze ogólnym 1, stosuje sie kwasy nieorganiczne i organiczne, takie jak kwas chlo- rodorowy, foromowodorowy, naftalenodwusulfono- 55 wy-d^S, fosforowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooc- towy, malonowy, bursztynowy, pimeikiowy, fuma¬ rowy, maleinowy, jablkowy, sulfamUnowy, fenylo- 60 propionowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotyno- wy, metanoS'Udfonowy, p-toulenonsulfonowy, cytry¬ nowy, lub adypinowy. Korzystnie wytwarza sie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie es w znany sposób przez laczenie skladników, ko-113 674 6 rzystnie w srodowisku odpowiedniego rozcienczal¬ nika wzglednie dyspergatora.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sfwsób, ze pirymidyny o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji z dwuamdna o wzorze 6, w którym Ri i Ra maja znaczenie wyzej podane i otrzymane zwiazki ewentualnie poddaje sie re¬ akcji z kwasem w celu otrzymania soli addycyj¬ nej z kwasami.Reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 6 prowadzi sie na ogól w odpowiednim rozpuszczalniku lub dyspergatorze, w którym sklad¬ niki reakcji ulegaja rozpuszczeniu lub zawiesze¬ niu, takim jak benzen, toluen, ksylen, chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, chloroben- zen dioksan, eter, czteroworodofuran, woda, sulfo- tlenek, dwumetylowy, dwumetylo-formamid, N- metylopirolidon itp.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze po¬ kojowej albo tez reakcje mozna przyspieszac wzglednie doprowadzac do konca, na przyklad sto¬ sujac ogrzewanie do temperatury 80—1j20oC. Sto¬ sunek molowy zwiazku o wzorze 4 i 6 moze wy¬ nosic 1:1 do 1:10 i ewentualnie wyzej. Jezeli stosuje sie równomolowe ilosci zwiazków o wzo¬ rze 4 i 6, to jest wskazane prowadzenie reakcji w obecnosci co najmniej równomolowych ilosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan po¬ tasu, soda- trójetyloamina itp. Bez stosowania srodka wiazacego kwas otrzymuje sie zwykle ha- logenowodorki zwiazków o wzorze 1.W celu uzyskania wyjsciowych dwuamin o ogól¬ nym wzorze 6 mozna poddaiiwac reakcji zwiazek o wzorze 2 lub 3, albo mieszanine zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 i jednakowo podstawionego w piers¬ cieniu fenylowym zwiazku o wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 5, przy czym X oznacza atom wo¬ doru albo dajaca sie odszczepiac hydrolitycznie grupa ocrffoama, talka jajk grupa aceltyUowa lub fau¬ na grupa aCetylowa. Reakcje te prowadzi sie na ogól iw lodlpowiedniim iro^poiflzciziaflfridikw fliuib dysperga¬ torze, w którym skladniki reakcji ulegaja rozusz- czendu lub zawieszeniu.Jako itaflrie arozpiuszczalndki fljub dytstpeangaltary stosu¬ je sie na przyklad wode, weglowodory aromatycz¬ ne, na przyklad benzen, toluen, ksylen, ketony, na przyklad aceton, metyloetyloketon, chlorowcowane weglowodory, na przyklad chloroform, czterochlo¬ rek wegla, chlorobenzen, chlorek metylenu, etery, na przyklad czterowodórofuran i dioksan, sulfo- tlenki, na przyklad sulfotlenek dwuimetylowy, trze¬ ciorzedowe amidy kwasowe, na przyklad dwume- tyloformamid i N^metylopirolidon. Jako rozpusz¬ czalniki stosuje sie zwlaszcza rozpuszczalniki po¬ larne, na przyklad alkohole.Odpowiednim alkoholem jest na przyklad meta¬ nol, etanol, izopropanol, Illnrzed.-buitanol itp.Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna stosowanego rozpuszczalnika lub dyspergatora. Re¬ akcja przebiega korzystnie w temperaturze 60— 100°C Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 wprowadza sie w 10-krot- nym molowym nadmiarze lub ewentualnie jeszcze wyzszym i/lub skladniki reakcji o wzorze 2 i 3 25 w postaci rozpuszczonej lub w zawiesinie dodaje sie do skladnika reakcji o wzorze 5 w postaci rozpuszczonej lub w zawiesinie. Stosunek molowy zwiazków o ogólnym wzorze 2 wzglednie 3 i 5, 5 moze wynosic 1:1 do 1: 10 i ewentualnie wyzej.W obecnosci zwiazku o wzorze 3 reakcje mozna prowadzic równiez w obecnosci srodków wiaza¬ cych kwas, takich jak weglan potasu* soda itp.Bez stosowania srodka wiazacego kwas otrzymuje io sie zazwyczaj halogenowodorki zwiazków o wzorze 6.W przypadku, gdy w reakcji zwiazków o wzorze 2 lub 3 ze zwiazkiem o wzorze 5 symbol X ozna¬ cza grupe ochronna wówczas najpierw powstaje. 15 zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Ri, R« i X maja znaczenie wyzej podane, z którego przez od- szczepienie grupy ochronnej X wedlug znanych metod, na- przyklad gdy X oznacza grupe acylo- wa — metoda hydrolizy, otrzymuje sie zwiazek o 20 ogólnym wzorze 6.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 sa zna¬ ne albo mozna je latwo wytwarzac w znany spo¬ sób, na przyklad z pochodnych kwasu barbitu¬ rowego o ogólnym wzorze 8, droga reakcja z nie¬ organicznymi chlorkami kwasowymi, takimi jak chlorek tionylu, halogenki fosforu, na przyklad trójibromek fosforu lub pieciochlorek fosforu, albo tiohalogenki fosforu, na przyklad tlenochlorek fo¬ sforu. W reakcji tej korzystnie stosuje sie tleno¬ chlorek fosforu, przy czym przebieg reakcji tej ilustruje na rysunku schemat.Zwiazki o wzorze 2 i 3 mozna wytwarzac we¬ dlug znanych metod, na przyklad przez reakcje 35 odpowiedniego fenolu z epichlorohydryna.Optycznie czynne postacie alkilenodwuaminy o ogólnym wzorze li mozna otrzymac przez rozdzie¬ lenie odpowiednich racemicznych alkdlenodwuamin o ogólnym wzorze 1 za pomoca zwykle stosowa- 40 nych metod, na przyklad w ten sposób, ze race- mat o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, po czym prowadzi sie frakcjo¬ nowana krystalizacje tak otrzymanej mieszaniny diastereomerycznych soli z odpowiedniego rozcien- 45 czalnika lub rozpuszczalnika, takiego jak etanol i nastepnie uwalnia optycznie czynna alkilenodwu- amine z soli za pomoca zasady. Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne zwiaz- 50 ki wyjsciowe o wzorze 3 lub 6. Te optycznie czyn¬ ne zwiazki wyjsciowe otrzymuje sie w znany spo¬ sób droga rozszczepianlia recematu z optycznie nie¬ czynnych zwiazków o wzorze 3 lufo 6.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole ad- 55 dycyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasci¬ wosci farmaceutyczne. Wykazuja one zwlaszcza silne dzialanie P-adrenolityczine, które jest przy tym kardioselektywne, to znaczy zwiazki te posiadaja wiekszy stopien specyficznosci przy blokowaniu 60 sercowych P-receptorów niz Preceptorów obwodo¬ wych, na przyklad P-receptorów miesni oskrzelo¬ wych. Ponadto wykazuga silne dzialanie przeciw arytimii oraz dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Nadaja sie one w zwiazku z tym do leczenia i 65 profilaktyki w schorzeniach i chorobach serca, ta-113 674 7 8 kich jak Angina pectoria i arytmtia serca, ponadto do leczenia nadcdsinienia, przy czym u wrazliwych pacjentów pluca nie zostaja zaatakowane.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 nieoczekiwanie znacznie prze¬ wyzszaja pod wzgledem dzialania farmaceutycz¬ nego znane zwiazki o zblizonej budowie opisane w opisie RFN DOS nr 245<8 7&8.Nowe alkilenodwuamiiny mozna podawac wiec pacjentom same, w mieszaninie pomiedzy soba albo w postaci preparatów farmaceutycznych zawiera¬ jacych jako skladnik aktywny dawke co najmniej nowej alkilenodwuaminy albo jej soli addycyjnej z kwasem obok zwyklych obojetnych farmaceutycz¬ nie nosników i dodatków.Jako odpowiednie nosniki stosuje sie na przy¬ klad wode, oleje roslinne, skrobie, zelatyne, cu¬ kier mlekowy, stearynian magnezu, woski, wazeli¬ ne itd. Jako dodatki stosuje sie na przyklad srod¬ ki zwilzajace, srodki rozsadzajace, srodki konser¬ wujace itp.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci na przyklad tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin do injekcji, proszków zdolnych.do dyspergowania lub mieszanin aerozolowych.Preparaty farmaceutyczne obok zwiazków o wzo¬ rze 1 moga zawierac jeszcze jedna lub kilka in¬ nych farmaceutycznie czynnych substancji, takich jak srodki uspokajajace, na przyklad luminal, me- probamat, chloropromazyna, a takze srodki uspo¬ kajajace na podstawie benzenodwuazepiny, takie jak Diazepan lub Cniorodiazepoxid, srodki rozsze¬ rzajace naczynia, takie jak trójazatan gliceryny, czteroazotan pentaerytrytu i karbochroimen, srod¬ ki diuretyczne, takie jak chlorotiazyd, srodka to- nizujace serce, takie jak preparaty Digitalis, srod¬ ki na podcisnienie, na przyklad alkalidy spory¬ szu i guanetydyna, srodki rozszerzajace oskrzela i srodki syimpaitomliczne, takie jak izopreinalina, os- cyprenalina, adrenalina i efedryna, a-adrenergicz- ne srodki blokujace, takie jak fentolamina, srodki stabilizujace blony sercowe (srodki przeciw aryt- mlii), takie jak chinidyna i katecbolamimy, takie jak noradrenalina.Badania farmakologiczne na aktywnosc w sto¬ sunku do pi- i ft-receptorów prowadzone byly ha psach mieszancach obydwu plci pod narkoza chlo- r^lozanureitanHmioirifiiina. Za pomoca imamomotiriu z za¬ konczeniem kateterowyim (Mikro-Tip pressure transducer, Millar Instruments, Houston) texas (re¬ jestrowano cisnienie w lewej komorze. Sygnal cis¬ nieniowy róznicowano i rejestrowano w sposób ciagly za pomoca licznika analogowego) (Brush In¬ struments, Cleveland (Ohio). Przeplyw.krwi w Ar¬ teria femoralis mierzono i rejestrowano za pomo¬ ca elektromagnetycznego miernika przeplywu (stat- ham, model M4000). Katetery injekcyjne wprowa¬ dzone do zyly obwodowej i do odgalezienia Arte¬ ria femoralis. Izoproterenol wprowadzono dozylnie w dawce 0,5 gamma na kg. i dotetniczo w dawce 0,05 gamma na mg. Dzialanie izoproterenolu na dp/dtmax przy podaniu dozylnym obserwowano jako wyrazenie stymulacji pi-receptorów serca.Zmiane przeplywu krwi w Arteria femoralis przy injekcji dotetniczej izoproterenolu obserwo¬ wano jako wyrazenia stymulacji obwodowych p2- -receptorów (D. Dunlop i R. G. Shanks, Selective 5 blockade of adrenoceptive betareceptors in the heart, Br. J. Pharm. Chemother. (1968) 32, 201— 21i8).Ocenia sie procentowe hamowanie dzialania izo¬ proterenolu w stosunku do kumulowanych dawek badanej substancji. Droga analizy ustala sie ku¬ mulatywna dawke badanej substancji prowadza¬ ca do 50*/o hamowania efektów izoproterenolu (EDso).Substancje hamujace przy nizszych dawkach dzialania izoproterenolu do dp/dtmax Cpi) i dopiero przy wyzszych dawkach oslabiajace zmiane prze¬ plywu krwi w Ajfeimeralis (fe) uprzywilejowuja preceptory serca. Stosunek dawek ED50 (VED5o Pi powinien byc mozliwie wysoki. Wartosc licz¬ bowa wyraznie wyzsza od 1 wskazuje na kardio- selektywne dzialanie badanej substancji.Uzyskane wyniki zebrane sa w tablicy 1 dla zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza wo¬ dór, R$ oznacza rodnik metylowy, a n oznacza liczbe 2, a Ri ma znaczenie podane w tablicy l.Tablica 1 Ri 4-OC4H9(n) 1-OCH3 4-OC3H7(n) 4-OC2H4OH 4-OCJ^06H5 ED50 Pi mg/kg dv O,0K)0i6 0,0157 0,0061 0,0291 0,0139 ED50 P2 mg^lkg iv 9,6 5,36 7,3 8,83 4,48 ED50 P2 ED50 Pi 1O00' 341 1000 303 302 Z ogloszeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2456738 sa znane zwiazki o po¬ dobnej chemicznej strukturze, które równiez dzia¬ laja blokujaco na P-receptory. Te znane zwiazki wykazuja juz takze wyrazne selektywne dzialanie blokadowe, przejawiajace sde w tym, ze pa-recep- tory zastaja mniej silnie zablokowane niz Pi-re- ceiptory.Poniewaz w terapii schorzen serca wymaga sie substancji mozliwie wylacznie blokujacych Pi-re- ceptory, gdyz zbyt silna blokada P2Hreceptorów moze prowadzic do niepozadanych ubocznych dzia¬ lan tej teraipii, to tez godnym rozwiazania by¬ loby znalezienie zwiazków, wykazujacych jeszcze silniejszy efekt wiencowo-selektywny niz zwiazki znane. Cel ten osiaga sie za pomoca nowych zwiaz¬ ków o wzorze 1, wytwarzanych spiosobem wedlug wynalazku. Porównanie farmakologicznych danych dla najblizszych, porównywalnych zwiazków zna¬ nych i dla nowych zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuje, ze iloraz , stanowiacy bezposrednia miare se- ED50 Pi lektywnosci wiencowej, przyjmuje dla nowych zwiazków wartosc powyzej 1'000, natomiast dla od¬ powiednich, najblizszych porównywalnych zwiaz¬ ków znanych wartosc okolo 130. Z tego porówna- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60113 674 io nia wynika, ze selektywnosc wiencowa nowych zwiazków jest ponad 7-krotintie wyzsza niz zwiaz¬ ków znanych. Ze wzgledu na te zaskakujaca wyz¬ szosc nowych zwiazków stanowia one nader cenne wzbogacenie mozliwosci leczenia schorzen kraze¬ nia wiencowego.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 7,4 g N-/3-fenoksy-2-hydroksy- propylo/-etylenodwuaiminy o wzorze 9 rozpuszcza sie w 80 ml toulenu, dodaje 5,8 g weglanu pota¬ su, po czym mieszajac w \ temperaturze pokojowej wkrapla 5 g l,3-dwuimetylo^6-chlaropirymidynodio- nu-2,4 o wzorze 10 rozpuszczonego w 50 ml toule¬ nu.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 8 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu mie¬ szaniny do temperatury pokojowej odsysa sie, po¬ zostalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie woda i po¬ nownie odsysa. Nastepnie pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z wody. Otrzymuje sie N-/3-ifenoksy- -2-hydrpksyipropylo/-N'-/ill3-dwuimetylo-2,4Hdwu- ketopirymidylo-'6/-etylenodwuamine o wzorze 11 o temperaturze topnienia 107°C z wydajnoscia 73*/o wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C17H24N4O4: obliczono: C G8y6 H 6,9 N 1<6,1 O 1'8,4 znaleziono: C 58,9 H 7,1 N 1.8,8 O 18,3 Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-/3-fenok- sy-2-ihydroksypropylo/-etylenodwuamiine mozna 0- trzymywac w sposób nastepujacy: 100 g etylenodwuamiiny H^N—CH2—CH2—NH2 rozuszcza sie w 200 ml etanolu, dodaje roztwór 30 g eteru fenyloglicydowego o wzorze 12 w 75 ml etanolu i ogrzewa mieszanine w ciagu 20 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie etanol od- destylowiKJe sie pod obnazonym cisnieniem, po czym pozostalosc destyluje'iw prózni. Otrzymuje sie N-/3-tónoksy-2-lhydrofcsypropylo/-etylenod'wu- amine w postaci oleju o temperaturze wrzenia 170°C/0,2 mim, który zestala sie w krótkim czasie na produkt o temperaturze topnienia 41°C.Stosowany jako zwiazek rwyjsciowy 1,3-dwume- tylo^6-Cihloropirymidynodion-2,4 mozna otrzymac w znany sposób przez reakcje kwasu 1,3-dwuimetylo- barbiturowego z tlenochlorkiem fosforu [np. W.Pflefiderer i inni, L/iebige Abbalen Chemie'612, str. 160 i nastepne (1958)].Przyklad II. 5,4 g N-{3-[p-/2-n-propoksyeto- ksy/-fenoksy]-2-hydroksypropylo}-etylenodwuamiiny o wzorze 13 rozpuszcza sie w 50 ml toluenu i do¬ daje 2,9 g weglanu potasu. Db mieszaniny tej wkra¬ pla sie, mieszajac 2,5 g l,3-dwunietylo-6^ch'loropi- rymidynodionu-2,4 o wzorze 1(0 rozpuszczonego w 25 ml toluenu, po czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej, odsysa i po¬ zostalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie woda.Nastepnie pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml 1/2 n kwasu solnego, roztwór w kwasie solnym doprowadza sie za pomoca weglanu potasu do war¬ tosci pH 5 i trzykrotnie przemywa octanem etylu.Nastepnie wodny roztwór alkalizuje sie dalej do 15 wartosci pH 9 i alkaliczny wodny roztwór ponow¬ nie trzykrotnie ekstrahuje sie octanem etylu. Wy¬ ciagi w octanie etylu suszy sie, zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje 5 sie z wody.Otrzymuje sie N- {3-[p-/2Hn-propoksyetoksy/-fe- noksy]-a-hydroksypn)pylo}-N'-/ly3-dwu!metylo-i2,4- -dwuketo-piryimidylo-<6/-e(tyleno 14 o temperaturze topnienia 125°C z wydajnoscia !0 82*/o wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C22H34N4O6: obliczono: C i58,7 H 7,6 N 12,4 O 21,3 znaleziono: C 58,9 H 7,8 N 12,2 O 21,1 Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-[3-/p-n- -propoksyetoksyfeno|ksy/-2-hydroksypropylo]-etyle- nodwuamiine otrzymuje sie w siposób opisany w przykladzie I z odpowiedniego eteru fenyloglicy¬ dowego przez reakcje z etylenodwuaimiina. 20 Przyklad III. 4,5 g N-<[3^/o-metylofenoksy/- -2-hydroksypropylo]-eitylenodwuaminy o wzorze 15 rozpiiszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 3 g trój- etyloaminy i wkrapla, mieszajac, w temperaturze rjokojowej 3;5 g l,3-idwuimetylo-6-ichloro-pirymidy- 25 nodionu-2,4 o wzorze 10 rozpuszczonego w 100 ml dioksanu.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, odsysa, przesacz za¬ teza pod abnizonym cisnieniem, a pozostalosc prze- 30 krystalizowuje sie z wody. Otrzymuje sie N-[3-/o- Hmetylofenoksy/-2-hydroksypropylo] -N'-^l;3Hdwu- metylo-2,4-dwuketopirymidylo-6/-etylenodwuamlne o wzorze 16 o temperaturze topnienia 13<50C z wy¬ dajnoscia ai^/e wydajnosci teoretycznej. 35 Analiza dla C1&H26N4O4: obliczono: C 59,7 H 7,2 N 15,5 O 17,7 znaleziono: C 59,6 H 7,3 N 15,3 O 18,0 Przyklad IV. 3,1 g N^{3-[ip-/2-n-proipoksy- etoksy/-fenoksy]-2-hydroksypropylo}netylenodwua- 40 miny o wzorze 13 rozipuszcza sie w 30 ml toluenu i dodaje 1,6 g weglanu potasu. Do mieszaniny tej dodaje sie roztwór 2,3 g l,3Hdwuiizopropylo-6-chlo- ro-pirymidynodiionu-2,4 o wzorze 17 w 30 ml tolu¬ enu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 45 30 godzin pod chlodnica zwirotna, chlodzi, odsysa, a przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 40 ml eteru dwuetylo- wego i odsacza niewielka ilosc skladników nieroz¬ puszczalnych. 50 Przesacz eterowy zadaje sie nastepnie eterowym roztworem HO, przy czym wytraca sie krystalicz¬ ny osad. Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje.Otrzymuje sie 3-{3-[p-/2-nipropoksyetoksy/-feno- ksy]-2-hydrdksypropylo}^N'-/l,3^dwuiizopropylo-i2,4- 55 -dwuketopirymidylo-6Wetylenodwuaniine o wzorze 18 w postaci chlorowodorku o temperaturze top¬ nienia 112°C,. z którego w znany sposób mozna uwolnic zasade.Wydajnosc wynosi 84°/« wydajnosci teoretycznej.W Analiza dla C26H4iN^06: obliczono: C 61,7 H 8,3 N 11,1 O 1<9^0 znaleziono: C 6rl,5 H 8,5 N 10,9 O 18,7 Analogicznie do przykladów I—IV mozna rów¬ niez otrzymac zwiazki o wzorze 1 zebrane w tabli- «5 cy 2.113 674 11 12 Tablica 2 Ziwiajzki nr 2, 7, 12, 13, 14, 16, 17, 19, 20 i 47 sa najkorzystniejsze Zwiazek nr 6 <6 7 8 9 10 lll 12 13 14 1(5 H6 17 18 19 ao 2)1 et2 B3 214 26 26 27 28 20 310 31 32 33 - 34 35 36 37 33 39 40 41 42 43 44 45 46 47 | Ri 2-0-C4Hi(n) 2-OC2H5 4-(X:HiCHaCH2C2H5 4-OCH2CH2OCH2C2H5 4-CX:H»CH2CHiCaH5 4-OCHjCH,GHiC2H5 4-OCH3 4-OCH2C2H5 4-OCH2OH2C2H5 4-OCH»OHiOH 3-OCH3 4-C2H5 2-OCH3 2-C1 wzór 19 4-OH 2-C1 2-OCH3 3-CF3 2-CH3 2-0-CH2^GH=CH2 wzór 20 2-0-CH2-C=CH wzór 21 wzór 22 12-OCH3 4-HN-OO-OH3 2nCO-CH3 4-OCH2-O-C2H5 wzór 23 4-CH2O-OH3 4-NH-CO-NH-C2H5 4-NH-CO-NH<5H2-CH^CH2 4-NH-COhNHi wzór 24 wzór 26 wzór 26 2-CH3 2-a CHi(CH3)2 4-NOj 2-CH2-C=OH 4-CH2-O-C2H5 Ra 1 H H H H H H H H H H H H 4-CHa-CH^CH2 H H H 6hC1 3-OGH3 H 4 H H H H H 6-OCH3 H H H H H 1 H H H H H H 4-C1 CH - 4-Cl H H H | n 2 2 2 3 a 3 2 2 a 12 & 0 2 2 2 2 2 2 3 8 3 2 3 2 3 12 3 3 2 3 3 3 2 3 2 3 2 ' 3 3 3 3 3 2 R3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHi(CH3)2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 n-C4H9 n-C3H7 C2H5 CH3 i-CsH7 C2H5 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 C2H5 CH CH2 n-CsH7 CH3 CH3 n-C4H9 i-C3H7 CH3 CH3 CjH, CH3 n-C3H7 CHa Temperatura topnienia H29°C 112°C 1 131°C 140-H141°C 9fl°C (wintian) 14Q°C 13(0-^13tloC 138-^139°C 126^1l27°C 1(H8°C 1I56°C 11|90C 175°C (chlorowodorek) 19ll0C (chlorowodorek) 167°C (nafltalenodwu- sulfonian) 227°C 2K5°C 146°C 141°C 1 1G4°C I 133°C I 183°C (chlorowodorek) 161°C U2°C 117°C 189°C 130°C 146°C 162°C lflll0C 11i80C 1M°C 177°C 182°C 186'C 111°C 145°C 1G30C 171*0 1G8°C 122°C 147°C 166aC PL PL PL PL PL PL PL