NO781635L - Fremgangsmaate til fremstilling av alkylendiaminer - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av alkylendiaminerInfo
- Publication number
- NO781635L NO781635L NO78781635A NO781635A NO781635L NO 781635 L NO781635 L NO 781635L NO 78781635 A NO78781635 A NO 78781635A NO 781635 A NO781635 A NO 781635A NO 781635 L NO781635 L NO 781635L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- general formula
- compound
- residue
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- -1 hydroxyalkyloxy Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- VATQPUHLFQHDBD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(Cl)=CC(=O)N(C)C1=O VATQPUHLFQHDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)N(C)C1=O VVSASNKOFCZVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCCC(N)O WGAOZGUUHIBABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006227 2-n-butoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCVYSUMXHDNCC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-di(propan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)N1C(Cl)=CC(=O)N(C(C)C)C1=O MXCVYSUMXHDNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001608331 Gonyaulax digitale Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical class [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229940080360 rauwolfia alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater
av alkylendiamin.
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av farmakologisk verdifulle derivater av alkylendiamin med den generelle formel
og deres syreaddisjonssalter, hvori R-^og R- uavhengig av hverandre betyr hydrogen, hydroksyl, halogen, nitro, trifluormetyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloåihkyl, cykloalkenyl, alkoksy, cykloalkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, fenalkoksy, alkanoyl, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl, hydroksyalkoksy, fenyl, acylamino, en eventuelt substituert ureido-rest, en -NH-CO-Rg-rest, idet Rg betyr morfolino, piperidino eller 1-pyrrolidinyl, og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl og n betyr tallene 2 eller 3.
Forbindelsene med den generelle formel I har i alkanolamin-sidekjeden et asymmetrisk C-atom og kan derfor eksi-stere i racemiske og optiske aktive former. Innen rammen av oppfinnelsen forstås med forbindelsene med den generelle formel I også mulige stereoisomere og optisk aktive forbindelser og blandinger herav, spesielt racematet.
De for R-^og R2nevnte substituenter har ved siden av hydrogen, hydroksyl, trifluormetyl, nitro og fenyl, spesielt følgende betydninger: Alkyl med 1-8, fortrinnsvis 1-4 C-atomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, sek.-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-oktyl;
alkenyl med inntil 6 C-atomer, eksempelvis vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, metallyl, crotyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl,
alkinyl med inntil 6 C-atomer, f.eks. propargyl,
cykloalkyl med en ringstørrelse fra 5-8 C-atomer, fortrinnsvis cyklopentyl og cyklohexyl
cykloalkenyl med en ringstørrelse fra 5-8 C-atomer, fortrinnsvis cyklopentenyl,
alkoksy med 1-8 C-atomer, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, isopropoksy, isohexyloksy, n-heptyloksy, n-oktyloksy, pentyloksyj
cykloalkoksy med en ringstørrelse fra 5-8 Cpatomer
i cykloalkyldelen, fortrinnsvis cyklopentyloksy og cyklohexyloksy,
alkenyloksy med inntil 6 C-atomer, eksempelvis allyloksy, metallyloksy, crotyloksy, 2-hexenyloksy,
alkinyloksy med inntil 6 C-atomer, eksempelvis pro-pargyloksy,
alkanoyl med 1-6 C-atomer, eksempelvis formyl,
acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl,
alkoksyalkoksy med tilsammen inntil 8 C-atomer, idet alkoksyalkoksyresten er av formel R^O-R^O- og R4betyr en alkylenrest med 2-7 C-atomer, R^betyr en alkylrest med 1-6-C-atomer og restene R4 og/eller R^ ved 3 og flere C-atomer også kan være forgrenet. Eksempler for egnede alkoksyalkoksyrester er: 2-metyl-etoksy, 2-etoksy-etoksy, 3-metoksy-n-propoksy, 2-metoksy-n-propoksy, 4-metoksy-n-but§>ksy, 3-etoksy-n-propoksy, 2-etoksy-n-propoksy, 4-etoksy-n-butoksy, 3-etoksy-n-butoksy, 2-etoksy-n-butoksy, 2,2-dimetyl-2-etoksy-etoksy, 3-(n-propoksy)-n-propoksy, 2-(n-propoksy)-n-propoksy, 3-(iso-propoksy)-n-propoksy, 2-(iso-propoksy ) -n-propoksy , 2-(n-propoksy)-etoksy, 2-(iso-propoksy)-etoksy, 4-(n-propoksy)-n-butoksy, 3-(n-propoksy)-n-butoksy, 2- (n-butoksy)-etoksy, 2-(sek.butoksy)-etoksy, 2-(tert.butoksy)-etoksy, 3-(n-butoksy)-n-propoksy, 2-(n-butoksy)n-propoksy, 3- (iso-butoksy)-n-propoksy, 3-(sek.butoksy)-n-propoksy, 3-(tert.-butoksy)-n-propoksy, 4-(n-butoksy)-n-butoksy, 3-(n-butoksy)-n-butoksy, 2-(n-butoksy)-n-butoksy, 4-(iso-butoksy)-n-butoksy, 3y(iso-butoksy)-n-butoksy, 2-(sek.butoksy)-n-butoksy, 2,2-dimetyl-2-(n-butoksy)-etoksy, 2-(n-butoksy)-1-metyl-etoksy, 2-(iso-butoksy)-
2- metyl-etoksy, 5-metoksy-n-pentyloksy, 4-metoksy-n-pentyloksy,
3- metoksy-n-pentyloksy, 5-efcoksy-n-pentyloksy, 4-etoksy-n-pentyloksy, 3-etoksy-n-pentyloksy, 5-(n-propoksy)-n-pentyloksy, 5-(iso-propoksy)-n-pentyloksy, 6-metoksy-n-hexyloksy, 5-metoksy-n-hexyloksy, 4-metoksy-n-hexyloksy, 6-etoksy-n-hexyloksy, 3-etoksy-n-hexyloksy, 7-metoksy-n^heptyloksy;
alkoksyalkyl med 2-6 C-atomer, idet alkoksyalkyl-resten er av formel RgO-R^- og Rg betyr en alkylrest og R^betyr en alkylenrest, idet restene Rg og/eller R^, hvis de inneholder mer enn 3 C-atomer også kan være forgrenet, eksempelvis metoksymetyl, etoksy-metyl, n-propoksymetyl, iso-propoksymetyl, n-butoksy-metyl, n-pentyloksy-metyl, 2-metoksy-etyl, 2-etoksy-etyl, 2-n-propoksy-etyl, 2-isopropoksy-etyl, 2-n-butoksyetyl, 3- metoksy-n-propyl, 3-etoksy-n-propyl, 3-n-propoksy-n-propyl, 2-metyloksy-2-metyl-etyl, 2-etoksy-l-metyl-etyl, 2-n-propoksy-2-metyl-etyl, 2-iso-propoksy-l-metyl-etyl, 4-metoksy-n-butyl, 4- etoksy-n-butyl, 5-metoksy-n-pentyl;
hydroksyalkoksy med 2-6 C-atomer, eksempelvis 2- hydroksyetoksy, 3-hydroksy-n-propoksy, 4-hydroksy-n-butoksy, 3- hydroksy-n-butoksy, 5-hydroksy-n-pentyloksy, 4-hydroksy-n-hexyloksy', 2-hydroksy-n-hexyloksy, 2-hydroksy-nppiropoksy}
fenalkyloksy, f.eks. fenetyloksy, spesielt imidlertid benzyloksyy
ureido eller en ureido-rest som i 3-stilling er substituert med alkyl med 1-6 C-atomer, fortrinnsvis 1-4 C-atomer, alkenyl med 3-6 C-atomer eller cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, idet ved alkyl- og/eller alkenylsubstitusjon er det også mulig med en disubstitusjon. Eksempler for egnede ureidorester er ureido, 3-metylureido, 3-etylureido, 3-propylureido, 3-isopropyl-ureidof. 3-allylureido, 3-cyklopentylureido, 3-cyklohexylureido, 3,3-di-metylureido, 3,3-dietylureido;
som halogen kommer det eksempelvis i betraktning fluor, klor eller brom;
en -NH-CO-Rg-rest, idet Rg betyr morfolino, piperidino eller 1-pyrrolidinyl.
Ved den for R^og/eller R^stående acylamino-rest forstås med begrepet acyl den fra en aromatisk, aromatisk-alifatisk eller alifatisk karboksylsyre avledende aryl-, arylalkyl-eller alkylsubstituerte karbonylrest med inntil 11 C-atomer. Egnede acylaminorester er f.eks. acetamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, a- og 3-naftoylamino, fenylacetyl-amino, fortrinnsvis acetamino og benzoylamino.
Substituenten kan ved siden av hydrogen spesielt bety en alkylrest med 1-4 C-atomer, eksempelvis metyl, etyl, nppropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl.
Normalt foretrekkes forbindelser med den generelle formel I resp. deres syreaddisjonssalter, hvor n betyr tallet 2, eller R^betyr metyl eller en av substituentene R^og R2er forskjellig fra hydrogen og står i para-stilling av fenylkjernen eller R^eller R» betyr en hydroksy-, alkoksy-, alkoksyalkyl-eller hydroksyalkoksy-rest. Spesielt foretrukket er slike forbindelser som har to eller flere av ovennevnte egenskaper, altså hvor n =2, R^= CH^og<R>2betyr en para-plassert hydroksy-, alkoksyalkoksy-, alkoksy-, alkoksyalkyl- eller hydroksyalkoksy-rest. For R-^og/eller R2foretrekkes normalt slike rester som ikke inneholder asymmetrisenter.
For dannelse av syreaddisjonssalter med forbindelser med den generelle formel I er det egnet uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer er eksempelvis klorhydrogen, bromhydrogen, naftalindisulfonsyre(1,5), fosforsyre-, salpetersyre, svovelsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravstyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfamin-syre, fenylpropionsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, isonikotinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, sitronsyre eller adipinsyre. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter foretrekkes. Syreaddisjonssaltene kan som vanlig fåes ved forening av kompo-nentene, hensiktsmessig i et egnet fortynnings- resp. dispergeringsmiddel.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I omsettes en forbindelse med den generelle formel V: og Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom, med en forbindelse med den generelle formel IV
idet Y betyr hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar rest, og fra den dannede forbindelse avspaltes en tilstedeværende hydrogenolytisk avspaltbar rest deretter ved hydrogenolyse, og den dannede forbindelse omsettes eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt.
I stedet for en enhetlig forbindelse med den generelle formel V, kan det også anvendes en blanding av en forbindelse med den generelle formel II med en i fenylkjernen tilsvarende substituert forbindelse med den generelle formel III:
idet i formel III Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.
Omsetningen av forbindelsene med de generelle formler IV og V gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings^ eller dispergeringsmidler er f.eks. vann, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. klorform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, eter som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsnings-middel anvendes spesielt polare oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol, resp. alkoholer med 1-4 C-atomer foretrekkes. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra 20°C til det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonen forløper hyppig ved temperaturer fra 60-100°C. Det kan være hensiktsmessig å anvende utgangsstoffene med den .generelle formel IV i et inntil 10-ganger eller eventuelt enda høyere molart overskudd,,og/eller å tilsette reaksjonskomponentene med den generelle formel II og III i oppløst resp. suspendert form til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel IV. Molforhold mellom forbindelsen med den generelle formel II resp. III og IV kan utgjøre 1: 1 til 1 : 10, og eventuelt mer. Ved nærvær av en forbindelse med den generelle foæmel III kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av syrebindende midler som pottaske, soda, trietylamin osv.'Uten syrebindende middel får man da vanligvis hydrohalogenidene for det tilfelle at Y betyr hydrogen, hydrohalogenidene av forbindelsene med den generelle formel I. Ved omsetningen av forbindelsen med den generelle formel IV og V får man for det tilfelle at i den generelle formel IV Y betyr en hydrogenolytisk avspaltbar rest, eksempelvis benzyl- eller karbobenzoksyresten, i første rekke forbindelse med den generelle formel Ia: 0
hvori Y betyr en hydrogenolytisk avspaltbar rest. Man får hydrogenhalogenidene av forbindelsen med den generelle formel Ia ved anvendelse av forbindelser med den generelle formel III og ved fravær av syrebindende midler.. Overføring av forbindelsene med den generelle formel Ia resp. deres hydrohalogenider i forbindelser med den generelle formel I foregår ved hydrogenolytisk avspaltning av resten Y etter vanlig fremgangsmåte. Herved opp-løses eller suspenderes forbindelser med den generelle formel Ia, resp. dens hydrohalogenider i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. en alkanol, eter eller hydrokarbon, som etanol, dioksan, toluen, xylen osv. og behandles hensiktsmessig i nærvær av en egnet kata-lysator, som f.eks. palladium/kull, ved temperaturer fra værelsestemperatur (20°C) inntil det anvendte oppløsningsmiddels tilbake-
løpstemperatur med hydrogen. Etter frasuging av katalysatoren kan forbindelsen med formel I isoleres. Den hydrogenolytiske avspaltning av resten Y finner for det meste sted allerede ved væreIsestemperatur (20°).
Fremstillingen av utgangsforbindelsene med den generelle foEmel IV kan foregå ved omsetning av forbindelser med den generelle formel VI: n
hvori Hal betyr et halogenatom, speiselt klor- eller bromatom med en forbindelse med den generelle formel VII
idet X betyr en hydrolytisk avspaltbar rest av en beskyttelsesgruppe eller resten Y (=hydrogen eller en hydrogenolytisk avp spaltbar rest). En hydrolytisk avspaltbar rest er f.eks. acetyl-resten eller en annen acylrest, dvs. en rest som avleder seg fra en alifatisk-aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre ved OH-avspaltning. En hydrogenolytisk avspaltbar rest er som allerede névnt f.eks. benzyl- eller karbobenzoksy-resten. Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel VI med forbindelser med den generelle formel VII gjennomføres normalt i et egnet opp-løsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes som f.eks. benzen, toluen, xylen, kloroform, metylenklorid, karbontetfaklorid, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, aceton, metyletylketon, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon osv. Molforholdet mellom forbindelsene med de generelle formler VI og VII kan utgjøre 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt mer. Reaksjonen kan utføressved værelsestemperatur eller den kan akselereres eller føres til avslutning ved anvendelse av varme, eksempelvis ved oppvarming ved en temperatur fra 80 til 110°C.
Betyr ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel VI med en forbindelse med den generelle formel VII X hydrogen, så anvendes forbindelse med den generelle formel VII hensiktsmessig i overskudd,i noen tilfeller også som oppløs-ningsmiddel. Betyr ved omsetningen av en forbindelse med den generelle formel VI med en forbindelse med den generelle formel VII X en hydrolytisk eller hydrogenolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe og anvendes begge reaksjonskomponenter i like molare mengder, så gjennomføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av syrebindende middel, som f.eks. pottaske, soda, trietylamin osv.
Betyr ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel VI med en forbindelse med den generelle formel VII
X en beskyttelsesgruppe, da oppstår først'en forbindelse med
den generelle formel VIII o
hvorav man ved avspaltning av beskyttelsesgruppen X med de vanlige metoder>f.eks. når X betyr en acylradikal ved hydrolyse, eller hvis X betyr en hydrogenolytisk avspaltbar rest, ved hydrogenolyse kommer til en forbindelse med den generelle -formel IV, hvori Y betyr H. For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I kan man også omsette pyrimidiner med den generelle formel VI med et diamin med den generelle formel IX
og omsetter de dannede forbindelser eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel VI med en forbindelse med den generelle formel IX gjennom-føres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes, som f.eks. benzen, toluen, xylen, kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid, klorbenzen, dioksan, eter, tetrahydrofuran, vann, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon f osv.
Reaksjonen kan utføres ved værelsestempratur eller
den kan akselereres ved anvendelsen av varme eller føres til avslutning, eksempelvis ved oppvarming til en temperatur mellom 80 og 120°C. Molforholdet mellom forbindelser med den generelle formel VI og IX kan utgjøre 1:1 til 1:10 og eventuelt mer. An-vender man likemolare mengder av forbindelser med den generelle formel VI og IX, så er det å anbefale å arbeide i nærvær av minst ekvimolare mengder av et syrebindende middel, som f.eks. pottaske, soda, trietylamin osv. Uten syrebindende middel får man da vanligvis hydrohalogenider av forbindelsene med den generelle formel I.
For fremstilling av utgangsdiaminene med den generelle formel IX kan man omsette en forbindelse med den generelle formel II eller III eller en blanding av en forbindelse med den generelle formel II med en i fenylkjernen tilsvarende substituert forbindelse med den generelle formel III med en forbindelse med den generelle formel VII (idet X betyr hydrogen eller en hydrolytisk avspaltbar beskyttelsesgruppe, som en acetyl- eller
annen acylrestj. Denne omsetning gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel idet reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. vann, aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid, etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddel anvendes spesielt polare oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol osv.
Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer fra 20°C til anvendt oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstempe-ratur. Reaksjonen forløper hyppig ved temperaturer fra 60-100<G>C. Det kan være hensiktsmessig å anvende utgangsforbindelsen med den generelle formel VII i en til lo-ganger molart overskudd og/eller
å tilsette reaksjonskomponentene med den generelle formel II
og III i oppløst resp. suspendert form til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel VII. Molforholdet mellom forbindelser med den generelle formel II resp. III og VII kan utgjøre 1:1 til 1:10 og eventuelt mer.
Ved nærvær av en forbindelse med den generelle formel III kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av syrebindende midler som pottaske, soda osv. Uten syrebindende midler får man da vanligvis hydrohalogenidene av forbindelsene med den generelle formel IX.
Betyr ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel II eller III med en forbindelse med den generelle formel VII X en beskyttelsesgruppe, da oppstår først en forbindelse med den generelle formel X:
hvorav man ved avspaltning av beskyttelsesgruppen X etter vanlige metoder, f.eks. når X betyr et acylradikal ved hydrolyse kommer til en forbindelse med den generelle formel IX.
UtgangsforbindeIsene med den generelle formel VI
er enten kjent eller de kan lett fremstilles på kjent måte, f.eks. fra barbitursyrederivatene med den generelde formel XI ved omsetning med uorganiske syreklorider, som f.eks. med tionylklorid, fosforhalogenider, som f.eks. fosfortribromid eller fosforpenta-klorid, eller fosforoksyhalogenider, som f.eks. fosforoksyklorid. Fortrinnsvis benyttes for denne omsetning fosforoksyklorid, reaksjonen antar da følgende forløp:
Forbindelsene med de generelle formler II og III kan fremstilles etter kjente metoder, f.eks. ved omsetning av det tilsvarende fenol med epiklorhydrin.
Optisk aktive former av alkylendiaminer med den generelle formel I kan fåes ved adskillelse av de tilsvarende racemiske alkylendiaminer med den generelle formel I ved hjelp av vanlige metoder, f.eks. ved at man omsetter racemat av en forbindelse med den generelle formel I med en optisk aktiv syre, derpå tilknytter en fraksjonert krystallisering av den således dannede diastereomere saltblanding fra et egnet fortynnings-
eller oppløsningsmiddel, som f.eks. etanol, og endelig frigjør den optisk aktive alkylendiamin med en base fra saltet. Optisk aktive forbindelser med den generelle formel I kan også fåes ved at optisk aktive utgangsforbindelser III eller IX anvendes.
Disse optisk aktive utgangsforbindelser får man på kjent måte
ved racematspaltning av de optisk inaktive forbindelser III eller
IX.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle farmasøy-tiske egenskaper. Spesielt har de en sterk utpreget 3-adreno-lytsik virkning, som dessuten er kardioselektiv, dvs. forbindelsene har en stor grad av spesifitet ved blokkering av de kardiale 3-reseptorer som de perifere 3-reseptorer, f.eks. 3-reseptoren i bronchåal-muskelen. Dessuten har de sterkt antiarytmiske og blodtrykkssenkende virkninger. De er derfor f.eks. egnet for behandling eller profylaks av hjertebesvær eller hjertesykdommer som angina pectoris og hjertearrhytmier, videre til behandling av hypertensjon uten at ved følsomme pasienter lungene angripes.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I er i deres farmasøytiske virkning tydelig overlegen over de kjente tilsvarende oppbyggede forbindelser fra DOS 2.458.738. Alkylendiaminene ifølge> oppfinnelsen kan derfor administreres til mennesker alene, i blanding med hverandre eller i farmasøytiske tilberedninger, som som aktiv bestanddel inneholder en virksom dosis av minst en alkylendiamin ifølge oppfinnelsen eller et syreaddisjonssalt herav, ved siden av vanlig farmasøytisk tålbare bære- og tilsetningsstoffer.
Egnede bærestoffer er f.eks. vann, planteolje, stivelse, gelatin, melkesukker, magnesiumstearat, voks, vaselin osv. Som tilsetningsstoff kan det f.eks. anvendes fuktemiddel, sprengmiddel, konserveringsmiddel osv.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater kan ved siden av forbindelsene med den generelle formel I dessuten også inneholde en eller flere andre farmasøytisk virksomme stoffer, eksempelvis beroligelsesmidler, som f.eks. luminal, meprobamat, klorpromazin og benzodiazepinsedativa, som f.eks. diazepam eller klordiazepoksyd;
vasodilatorer som f.eks. glyseroltrinitrat, penta-erytrit-tetranitrat og karbochromen,
diuretica som f.eks. klortiazid,
hjertetoniserende midler som f.eks. Digitalis-preparater, hypotensjonsmidler som f.eks. Rauwolfia-alkaloider og guanethidin,
bronchodilatatorer og sympatomimetiske midler som f.eks. isoprenalin, osciprenalin, adrenalin og efedrin,
a-adrenergisk blokkeringsmiddel, som f.eks. pentol-amin, kardialmembranstabiliseringsmidler (antiarrythmika), som f.eks. Chinidin og katecholamin som noradrenalin.
Fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel I skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
7,4 g N-/"3-fenoksy-2-hydroksy-propyl7-etylendiamin
oppløses i 80 ml toluen, tilsettes 5,8 g pottaske og deretter tildryppes under omrøring ved værelsestemperatur 5 g 1,3-dimetyl-6-klorpyrimidin-dion(2,4) oppløst i 50 ml toluen. Deretter oppvarmes 8 timer under til-bakeløp. Etter blandingens avkjøling til væreIsestemperatur frasuges residuet, ekstraheres flere ganger med vann og frasuges igjen* Deretter omkrystalliseres residuet fra vann. Man får således en N-/3-fenoksy-2-hydroksy-propyl7N1-/l,3-dimetyl-2,4-dioksopyri-midyl(6)y<->etylendiamin Q ;
Smp. 107°C;Analyse: (C17<H2>4<N>4<0>4) ; ;
Utbytte: 73% av det teoretiske.;Det som utgangsprodukt anvendte N-/3-fenoksy-2-hydroksy-propyl7-etylendiamin kan fremstilles som følger: 100 g etylendiamin H2N-CH2-CH2-NH2 oppløses i 200 ml
etanol. Dertil setter man en oppløsning av 30 g fenylglycideter ;
i 75 ml etanol og oppvarmer blandingen 20 timer under tilbakekjøp. Deretter avdestilleres etanol i vakuum, og deretter destilleres residuet i vakuum. Man får således ;N-/<3>-f enoksy-^-hydroksy-propyJj^-etylendiamin ;som en olje som er destillerbar ved kokepunkt 170°C/0,2 mm og som etter kort tid blir fast. (Smp. 41°C). ;Det som utgangsprodukt nødvendige 1,3-dimetyl-6-klor-pyrimidindion(2,4) kan fremstilles ved omsetning av 1,3-dimetyl-barbitursyre med fosforoksyklorid på kjent måte (f.eks.ifølge W.Pfleiderer u.a. Liebigs Annalen Chemie 612, side 160 og følgende ;(1958)). ;Eksempel 2;5,4 g N-/3-(p-(2-n-propoksy-etoksy)-fenoksy)-2-hydroksy-propyl7-etylendiamin med formel ; oppløses i 50 ml toluen og tilsettes 2,9 g pottaske. Til denne blanding drypper man under omrøring 2,5 g 1,3-dimetyl-6-klor-pyrimidindion(2,4): ;
oppløst i 25 ml toluen og oppvarmer blandingen deretter i 6 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles til værelsestemperatur, frasuges og residuet ekstraheres flere ganger med vann. Deretter oppløses residuet i 30 ml ^ n saltsyre, den saltsure oppløsning avstumpes med pottaske til pH 5 og vaskes tre ganger med eddikester. Deretter innstilles den vandige oppløsning alkalisk videre inntil pH 9 og den alkaliske, vandige oppløsning ekstraheres tre ganger igjen med eddikester. Disse eddikesterekstrakter tørkes, inndampes i vakuum og residuet omkrystalliseres fra vann. ;Man får således: ;N-/3-(p-(2-n-propoksy-etoksy)-fenoksy)-2-hydroksy-propyl/- N'-/l,3-dimetyl-2,4-diokso-pyrimidyl(6)7-etylendiamin med formel ;
Smp.: 125°C;Analyse: (C22<H>34<N>4°6) ; ;
Utbytte: 82% av det teoretiske.;Det som utgangsprodukt anvendte N-/"3- (p-n-propoksy-etoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl7-etylen-diamin ble fremstilt etter den i Eksempel 1 angitte arbeidsmåte fra den tilsvarende fenylglysideter ved omsetning med etylendiamin. ;Eksempel 3;4,5 g N-/3-(o-metylfenoksy)-2-hydroksypropyl/-etylendiamin ; oppløses i 100 ml dioksan, tilsettes 3 g trietylamin og tildryppes deretter under omrøring ved værelsestemperatur 3,5 g 1,3-dimetyl-6-klor-pyrimidindion(2,4) oppløst i 10 0 ml dioksan. Deretter oppvarmes 6 timer under til-bakeløp, frasuges, filtratet inndampes i vakuum og residuet omkrystalliseres„fra vann. Man får således N-^/3- (o-metylf enoksy) -2-hydroksypropyl/-N'/l, 3-dimety1-2 , 4-dioksopyrimidyl (6 )_/-etylendiamin ;
Smp.: 135°C;Analyse: (<C>18<H>26<N>4°4) ; ;
Utbytte: 81% av det teoretiske. ;Eksempel 4';3,1 g N-/3-(p-(2-n-propoksy-etoksy)-fenoksy)-2-hydroksy-propyl7_etylendiamin med formel ; oppløses i 30 ml toluen og tilsettes 1,6 g pottaske. Til denne blanding setter man en oppløsning av 2,3 g l,3-di-isopropyl-6-klorpyrimidindion(2,4) i 30 ml toluen. Deretter oppvarmes blandingen: 20 timer under tilbakeløp, avkjøles, frasuges, og filtratet inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 40 ml dietyleter og frafiltreres fra en liten uoppløselig del. EterfiltratetIblandes deretter med en eterisk HCl-oppløsning, idet det faller ut en krystallinsk ut-felling. Utfellingen suges fra, og omkrystalliseres. Man får således N-/3- (p- (2-n-propoksy-etoksy) -fenoksy,)'-2-hydroksy-propyl/- N'-/l,3-diisopropyl-2,4-diokso-pyrimidyl-(6^7-etylen-diamin av den nedenfor angitte formel som hydroklorid (smp. 112°C), hvorfra det på vanlig måte lar seg danne den fri base. Analyse: (<C>2<gH>42<N>4<Og>) ;
Utbytte: 84 % av det teoretiske. ;Eksempel 5;4,5 g 2-n-butoksy-fenylglycideter ; oppvarmes i to timer under tilbakeløp sammen med 5,8 g N-benzyl-N' -^/l, 3-dimety 1-2 ,4-diokso-pyrimidyl (6 )J7-etylendiamin i 150 ml etanol. Deretter avkjøles,oppløsningen .inndampes i vakuum. Det blir tilbake et harpiksaktig residu, som uten ytter-ligere rensing oppløses i 150 ml dioksan og deretter hydrogeneres med H2i nærvær av Pd/C ti timer ved 2 0°C. Deretter frasuges, filtratet inndampes og residuet omkrystalliseres en gang fra toluen. Man får således N-/3-(o-butoksy-fenoksy)-2-hydroksy-propyl/-N*-/l,3-dimetyl-2,4-dioksopyrimidyl(6 ^-etylendiamin med formel:
Smp.: 129°C
Analyse: (<C>2i<H>32<N>4°5^
Utbytte: 74 % av det teoretiske.
Det som utgangsprodukt nødvendige N-benzyl-N<1->/l,3-dimetyl-2, 4-dioksopyrimidyl (6 )_7-etylendiamin kan fåes ved omsetning av 1,3-dimety1-6-klorpyrimidindion(2,4) med N-benzyletylen-diamin i kokende toluen, idet det faller ut N-benzyl-N'-/l,3-dimetyl-2,4-diokso-pyrimidyl(617-etylendiamin som hydroklorid.
(Smp. 250°C)(under spaltning). Fra hydrokloridet lar seg med van-
dig sodaoppløsning frigjøre den frie base med smp. 112°C.
Tilsvarende Eksemplene 1-5 ble det fremstilt i følgende tabell nevnte forbindelser:
Forbindelsene ifølge Eksemplene 2, 7, 12, 13, 14, 15, 17, 19, 20
og 47 foretrekkes.
De farmakologiske undersøkelser på aktivitet overfor
8-^- og 82~reseP'torer ble gjennomført på bastardhunder av begge kjønn i kloralose-uretan-morfin-narkose. Ved hjelp av et kateter-tip-manometer (mikroptip pressure transducer, MILLAR Instruments, Houston/Texas) ble det registrert trykk i venstre ventrikel. Trykksignalet ble kontinuerlig diferensiert ved hjelp av analog-regner (BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) og registrert. Gjennom-blødningen av en arteria femoralis ble målt ved hjelp av et elektromagnetisk Flow-meter (firma Statham, modéll M4000) og regiy strert. Injeksjonskateter ble innbundet i en perifer vene og i en sidegren av arteria femoralis.
Isoproterenol ble injisert intravenøst (0,5 gamma/kg) i intraarterielt (0,05 gamma/kg). Virkningen av isoproterenol på det dp/dtmaxved intravenøs inngivning ble betraktet som uttrykk for stimulering av 8^-reseptorene på hjertet. Endringen av trykk'av gjerinomblødningen av arteria femoralis ved intraarte-riell injeksjon av isoproterenol ble ansett som uttrykk av stimulering av perifere 82-reseptorer (D.Dunlop og R.G. Shanks: Selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart. Br.J.Pharmac.Chemother. (1968)32,201 til 218). Den prosentuelle hemming av isoproterenolvirkningen overfor kumulerte doser av prøvestoffet ble fastslått. Ved hjelp av en modifisert probit-analyse ble det fastslått den kumulative dose av prøvestoffet som fører til en 50%-ig hemming av isoproterenoleffekten (ED,-q). Stoffer som med lav dose hemmer isoproterenolvirkningen til dp/dtmax(8-^) og først med høyere doser avsvekker endringen av gjennomblødningen av arteria femoralis (82), foretrekker reseptoren av hjertet. Forholdet avdosene
skal være høyest mulig. En tallverdi tydelige større enn 1 tyder på en kardioselektiv virkning av prøvestoffet.
De dannede resultater er oppført i følgende tabell:
Claims (11)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av alkylendiaminer med den generelle formel:0
hvori og R2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, hydroksyl, halogen, nitro, trifluormetyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cyklpalkenyl, alkoksy, cykloalkoksy, alkenyloksy, alkinyloksy, fenalkoksy? alkanoyl, alkoksyalkoksy, alkoksyalkyl, hydroksyalkoksy, fenyl, acylamino, en eventuelt substituert ureido-rest,
en -NH-CO-Rg-rest., idet Rg betyr morfolino, piperidino eller 1-pyrrolidinyl og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, og n betyr tallene 2 eller 3, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel V:
hvori R^ og R2 har ovennevnte betydning og Z betyr og Hal betyr halogen omsettes med en forbindelse med den gene-
hvori Y betyr hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar rest, og av den dannede forbindelse avspaltes hydrogenolytisk avspaltbar rest Y ved hydrogenolyse og den dannede forbindelse omsettes eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt eller b) en forbindelse med den generelle formel VI:
hvori R3 har ovennevnte betydning og Hal betyr halogen, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IX:
hvori R^ , R2 og n har ovennevnte betydning,
og den dannede forbindelse omsettes eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt;
2.. Fremgangsmåte ifølge krav l,karakteri sert ved at det anvendes forbindelser med den generelle formel V eller IX, hvor R1 og R2 betyr fluor, klor, brom, hydrogen, hydroksyl, trifluormetyl, nitro, fenyl, alkyl med 1-8 C-atomer, alkenyl med inntil 6 C-atomer, alkinyl med inntil 6 C-atomer, cykloalkyl med en ringstørrelse fra 5-8 C-atomer, cykloalkenyl med en ringstørrelse fra 5-8 C-atomer, alkoksy med 1-8 C-atomer, cykloalkoksy med en ringstørrelse fra 5-8 C-atomer, alkenyloksy med einntil 6 C-atomer, alkinyloksy med inntil 6 C-atomer, fenetyloksy, benzyloksy, alkanoyl med 1-6 C-atomer, alkoksyalkoksy med tilsammen inntil 8 C-atomer, alkoksyalkyl med 2- 6 C-atomer, hydroksyalkoksy med 2-6 C-atomer, en -NH-CO-Rg-rest idet Rg betyr morfolino, piperidino eller 1-pyrrolidinyl, acylamino med inntil 11 C-atomer i acylresten, ureido, ureido i 3- stilling monosubstituert med cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer, ureido i 3-stilling mono- eller disubstituert med alkyl med 1-6 C-atomer og/eller alkenyl med 3-6 C-atomer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med den generelle formel IV eller IX, hvor n betyr 2.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med den generelle formel V eller IX, hvori en av substituentene R-^ eller R2 er forskjellig fra hydrogen og står i para-stilling av fenylkjernen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med den generelle formel IV eller VI, hvor R3 betyr metyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at det anvendes forbindelse med den generelle formel V eller IX, hvori R^ eller R2 betyr alkoksyalkoksy med tilsammen inntil 8 C-atomer.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at det anvendes forbindelse med den generelle formel V eller IX, hvor R^ eller R2 betyr alkoksyalkyl med 2-6 C-atomer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at det anvendes forbindelse med de generelle formler V eller IX, hvor R1 eller R2 betyr hydroksyalkoksy med 2-6 C-atomer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med de generelle formler V eller IX, hvori R, eller R2 betyr alkoksy med 1-8 C-atomer.
10. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-9, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med de generelle formler V eller IX, hvori R^ eller R2 betyr hydroksyl.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-10, karakterisert ved at det anvendes forbindelser med de generelle formler V og IV eller VI og IX, hvori R3 = metyl, n = 2, R^ = H og <R>2 betyr en i para-stilling stående HO-, CH3 0-, C2 H5 CH2 0-, <C>2 H5 CH2 CH2 0-, <C>2 H5 CH2 CH2 CH20 -,C^ a^ -O-O^ CH^ Oy, HO-CH2<C> H2<0> -, Cc Hc CH„0- eller C„H.-0-CH„-rest.
6 5 2 2 5 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77339A LU77339A1 (no) | 1977-05-16 | 1977-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781635L true NO781635L (no) | 1978-11-17 |
Family
ID=19728575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO78781635A NO781635L (no) | 1977-05-16 | 1978-05-09 | Fremgangsmaate til fremstilling av alkylendiaminer |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4216314A (no) |
| JP (1) | JPS53141285A (no) |
| AR (1) | AR224251A1 (no) |
| AT (2) | AT359522B (no) |
| AU (1) | AU3610578A (no) |
| BE (1) | BE867116A (no) |
| BG (2) | BG28700A3 (no) |
| CA (1) | CA1085842A (no) |
| CS (1) | CS203005B2 (no) |
| DD (1) | DD135489A5 (no) |
| DE (1) | DE2819629A1 (no) |
| DK (1) | DK203078A (no) |
| EG (1) | EG13302A (no) |
| ES (1) | ES469895A1 (no) |
| FI (1) | FI781461A (no) |
| FR (1) | FR2391199A1 (no) |
| GB (1) | GB1583428A (no) |
| GR (1) | GR71668B (no) |
| IE (1) | IE46895B1 (no) |
| IT (1) | IT1158712B (no) |
| LU (1) | LU77339A1 (no) |
| NL (1) | NL7804966A (no) |
| NO (1) | NO781635L (no) |
| NZ (1) | NZ187272A (no) |
| PL (2) | PL113762B1 (no) |
| PT (1) | PT68044B (no) |
| RO (1) | RO75870A (no) |
| SE (1) | SE7805260L (no) |
| SU (2) | SU793389A3 (no) |
| ZA (1) | ZA782758B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS59225170A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アミノプロパノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する心臓選択性β−アドレナリン作用遮断剤 |
| JPH0637479B2 (ja) * | 1987-12-28 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| US5008267A (en) * | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
| US5308848A (en) * | 1989-10-24 | 1994-05-03 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same |
| JP2815218B2 (ja) * | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| JPH03173885A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤 |
| JPH0413669A (ja) * | 1990-04-27 | 1992-01-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規ピリミジンジオン誘導体及び該化合物を含有する抗不整脈剤 |
| DE4035599A1 (de) * | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Dresden Arzneimittel | Neue 5-(phenoxyalkanoylamino)-uracile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
| DK2425824T5 (en) | 2002-04-05 | 2018-02-12 | Mundipharma As | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| WO2010103039A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
| AU2014295042B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-03-30 | Mundipharma Pty Limited | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787103A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-02 | Pfizer | Nouveaux derives de propanolamine et composition pharmaceutiqueles contenant |
| US4020071A (en) * | 1973-12-20 | 1977-04-26 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
-
1977
- 1977-05-16 LU LU77339A patent/LU77339A1/xx unknown
-
1978
- 1978-05-02 US US05/902,000 patent/US4216314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-05 DE DE19782819629 patent/DE2819629A1/de not_active Withdrawn
- 1978-05-09 BG BG039702A patent/BG28700A3/xx unknown
- 1978-05-09 FI FI781461A patent/FI781461A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-05-09 BG BG039701A patent/BG28699A3/xx unknown
- 1978-05-09 SE SE7805260A patent/SE7805260L/xx unknown
- 1978-05-09 NO NO78781635A patent/NO781635L/no unknown
- 1978-05-09 DK DK203078A patent/DK203078A/da unknown
- 1978-05-09 NL NL7804966A patent/NL7804966A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-11 AT AT342978A patent/AT359522B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-11 AT AT343078A patent/AT359523B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205363A patent/DD135489A5/xx unknown
- 1978-05-15 CA CA303,380A patent/CA1085842A/en not_active Expired
- 1978-05-15 JP JP5670378A patent/JPS53141285A/ja active Pending
- 1978-05-15 GB GB19535/78A patent/GB1583428A/en not_active Expired
- 1978-05-15 PT PT68044A patent/PT68044B/pt unknown
- 1978-05-15 RO RO7894078A patent/RO75870A/ro unknown
- 1978-05-15 ZA ZA00782758A patent/ZA782758B/xx unknown
- 1978-05-15 PL PL1978206810A patent/PL113762B1/pl unknown
- 1978-05-15 IT IT7823416A patent/IT1158712B/it active
- 1978-05-15 IE IE971/78A patent/IE46895B1/en unknown
- 1978-05-15 SU SU782614700A patent/SU793389A3/ru active
- 1978-05-15 PL PL1978215183A patent/PL113674B1/pl unknown
- 1978-05-15 AU AU36105/78A patent/AU3610578A/en active Pending
- 1978-05-15 EG EG307/78A patent/EG13302A/xx active
- 1978-05-15 NZ NZ187272A patent/NZ187272A/xx unknown
- 1978-05-16 ES ES469895A patent/ES469895A1/es not_active Expired
- 1978-05-16 FR FR7814387A patent/FR2391199A1/fr active Granted
- 1978-05-16 BE BE187732A patent/BE867116A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 CS CS783148A patent/CS203005B2/cs unknown
- 1978-05-16 GR GR56240A patent/GR71668B/el unknown
-
1979
- 1979-02-14 SU SU792723299A patent/SU841587A3/ru active
- 1979-08-24 AR AR277849A patent/AR224251A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO781635L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av alkylendiaminer | |
| US4001238A (en) | 1,3,4-oxadiazole amides | |
| DE2639718C2 (de) | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4065461A (en) | Amino containing pyridyloxy propanols | |
| US4532239A (en) | N-phenoxypropanol-N'-pyridazinyl ethylendiamines as β-receptor blockers | |
| US4340541A (en) | 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole | |
| US4088764A (en) | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| DE2711719C2 (de) | 3,4-Dihydrocarbostyril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| US4434176A (en) | Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade | |
| DE2719562A1 (de) | 3, 4-dihydrocarbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| US3830806A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines | |
| US3969363A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol and process for their production | |
| US4574127A (en) | Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety | |
| US4066768A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| CA2025967A1 (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| KR810000757B1 (ko) | 알킬렌디아민 유도체의 제조방법 | |
| DD153682A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine | |
| CS203006B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu | |
| CA1142544A (en) | N-cyano-n'-(2-[(4-methyl-5-imidazolyl) methylthio]ethyl) - n"-alkynylguanidines h.sub.2 receptor blocking agents | |
| DE3006809A1 (de) | 2-((3-amino-2-hydroxy-propoxy)-styryl)-isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| US3983169A (en) | Phenoxypropylamine derivatives | |
| EP0575361B1 (de) | Neue 1-aryl-4-piperazinyl-cyclohexancarbonsäurenitrile, ihre herstellung und verwendung | |
| CS207621B2 (en) | Method of making the derivatives of the alpha-methyl-beta-aminopropiophenon |