SU793389A3 - Способ получени производных алкилендиамина или их кислотноаддитивных солей - Google Patents

Description

применение в фармацевтической промышленности . Поставленна  цель достигаетс  опи сываемым способом получени  производ ных алкилендиамина общей формулы 1 или их кислотно-аддитивных солей, заключающимс  в том, что соединение общей формулы II где R и R2 имеют одно из вышеназванных значений и Z -СН-СН2;-НаЕ, -СН-СН, N / О а Нае - галоген, .подвергают взаимодействию соеди нением общей формулы 7;{Н-((Н2),, RS - - водород, бензил или карбобензокси; и п имеют вышеуказанные зна чени , с последующим или выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в случае, когда Y - водород, или в слу чае, когда Y - бензил или карбобенокси , полученное соединение подвергают каталитическому гидрогенолизу водородом в среде органического рас ворител  при температуре от комнатной до температуры кипени  раствори тел  с последующим выделением целев го продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Соединени  общей формулы Г имеют асимметрический атом С в боковой ал каноламиновой цепи и поэтому может быть в оптически активных формах. В объеме насто щего изобретени  под соединени ми общей формулы 1 можно подразумевать возможные стереоизоме ры и оптически активные соединени  их смеси, в особенности, рацемат. Дл  получени  кислотно-аддитивны солей с соединени ми общей формулы пригодны неорганические и органичес кие кислоты. Пригодными КИСЛОТс1МИ Явл ютс , например, хлористый водород , бромистый водород, нафталиндисульфонова  кислота (1,5), фосфорна азотна , серна , .щавелева , молочна винна , уксусна , салицилова , бензойна , муравьина , пропионова , пи валинова , диэтилуксусна , малонова  нтарна , пимелинова , фумарова , м леинова ,  блочна , сульфаминова , фенилпропионова , глюконова , аскор бинова  изоникотинова , метансульфо ноЬа , п-тоЛуолсульфонова , лимонна и адипинова  кислоты. Кислотно-адди -гивные соли можно получить, как обычно , соединением компонентов, целесообразно в подход щем разбавителе или диспергаторе. Реакцию соединений общих формул II и III провод т в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором реакционные компоненты раствор ютс  или суспендируютс . Такие растворители или диспергаторы выбраны из группы вода, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; кетоны , например ацетон, метилэтилкетон; галогенированные углеводороды, например хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол , метиленхлорид, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, как, например, диметилсульфоксид трет-кислотные амиды, например диметилформамид, и М-метйлпирролидон . в качестве растворител , в частности, используют пол рные растворители, например спирты. Подход щие спирты представл ют собой, например, метанол, этанол, изопропанол , трет-бутанол и т.д. Спирты, имеющие 1-4 атома углерода предпочитают . Реакцию провод т при температурах от до температуры дефлегмации используемого растворител  или диспергатора. Реакци  часто протекает при температурах от 60 до 100°С. Может быть целесообразным использовать исходные соединени  общей формулы II в мол рном избытке, 10-кратном или, возможно, больше. При реакции соединений общих формул II и Ml при условии, что в общей формуле III Y означает бензилили карбобензоксиостаток, сначала получают соединени  общей la ,-CH-CH -N-(CH,),-NH-il 4 (la) R,T он Y О где Y обозначают бензил или карбобензокси .,Перевод соединений общей формулы 1а или их гидрогалогенидов в соединени х общей формулы I происход т отщеплением остатка Y по известным приемам. При этом раствор ют или суспендируют соединение общей формулы 1а или их гидрогалогенид в пригодном растворителе, например, таком как алканол, простой эфир или углеводород, например, такой как этанол, диоксан, толуол, ксилол и т.д., и целесообразно обрабатывают водородом в присутствии пригодного катализатора, например, такого как палладий/уголь,, при температурах от комнатной температуры () до температуры дефлегмации используемого растворител . После отсасывани  катализатора можно выделить соединение общей формулы I. Пример 1. 4,5 г 2-н-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 5,8 г

N-6eH3HJi-N- D. , З-диметил-2 , 4-диоксо пиримидил (6)J этилендиамина в.150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме . Остаетс  смолистый остаток, который раствор ют в 150 мл диоксана без дальнейшей очистки с последующим гидрированием с Hj в присутствии Pd/C в течение 10 ч при 20°С. Затем отсасывают , фильтрат концентрируют и ос-таток Один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают N- З- (о-бутоксифенокси)-2-оксипропил -N - l,З-диметил-2,4-диоксопиримидйл- (6) -этилендиамин; т.пл. 129°С.

Найдено, %: С 59,8; Н 7,7; N 13,1. (C2 H32N40.

Вычислено,.%: С 60,0; Н 7,6; N 13,3.

Выход 74% от теоретического.

Используемый в качестве исходного продукта М-бензил-М ,3-диметил-2 ,4-диоксопиримидил(6) -этилендиамин можно получить путем взаимодействи  1, З-диметил-6-хлорпиримидиНдиона (2,4) с N-бензилэтилендиамином в кип щем толуоле, причем N-бензил-N - 1, З-диметил-2 , 4-диоксопиримидил ( б)-этилендиамин выдел етс  в виде гидрохлорида (т.пл. с разложением ) . Из гидрохлорида можно получить при помощи водного содового раствора свободное основание; т.пл. 112°С.

Пример 2.4,5 г 2-п-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 6,7 г N-кapбoбeнзoкcи-N- 1,З-диметил-2 , 4-диоксопиримидил (6 ) -этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Остаетс  смолистый остаток, раствор ют в 150 мл диоксана без . дальнейшей очистки с последующим гидрирбванием с Н2 в присутствии Pd/C в течение 10 часов при 20°С. Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизоБывают из толуола. Таким образом получают N- З-(o-бyтoкcифeнoкcи)-2-oкcипpoпил -N - l, З-диметил-2 ,4-диоксопиримидил (б )-этилендиамин; т. пл. 129°С.

Найдено, %: С 59,7; Н 7,7/ N 13,2.

C2-I H32N405Вычислено ,%: С 60,0; Н 7,6;N 13,3.

Выход 75% от теоретического.

Пример 3. 4,5г 2-п-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 5.8 г М-бензил-Ы-|1-3-диметил-2,4-диоксопиримидил (6)3-этилендиамина в 150 МП этанола нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником. Затем охлаждаю т и раствор концентрируют в вакууме. Оставшийс  остаток раствор ют в 150 мл метанола с последукндим гидрированием с 50 ах Н .в присутствии никел  Рене  в течение 5 ч при . Затем отсасывают, филЪт

рат концентрируют и остаток один раз перекристиллизовывают из толуола. Таким образом получают (о-бутоксифeнoкcи )-2-oкcипpoпилJ-N- р,З-диметил-2 ,4-диоксопиримидил(б)-этилендиамин; т.пл. 129°С.

Найдено,%: С 59,8; Н 7,5/ N 13,2.

05Вычислено ,%: С 60,0; Н 7,6; N 13,3.

Выход 71% от теоретического. Если гидрирование осуществл етс  в одном из нижеприведенных растворигтелей , получают следующие выходы, % от теоретического

Этанол78

Толуол68

Гликолмонометиловый эфир 68 Пример 4.4,2г 2,3-диметоксифенилглицидового эфира вместе с 5,8 г N-бeнзил-N-L1,3-диметил-,4-диоксопиримидил (6 ) этилендиамина в 150 мл этанола нагревают с обратны холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Оставшийс  остаток раствор ют в 150 мл метанола с последующим гидрированием с Н2 в присутствии Pd/C в течение 3 ч с обратным холодильником при температуре кипени . После этого отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают (2,3-диметоксифенокси )-2-оксипропил -ы- 1 , 3-диметил- 2 , 4 -диоксопиримидил (6 )J-этилендиамин; т. пл. 146°С.

Найдено,%: С 55,8; Н 6,8, N 13,5.

Cl9 23 N4 ОбВычислено , %: С 55,9, Н 6,9;

N 13,7.

Выход 76% от теоретического. Если гидрирование осуществл ют

при 70°С в этаноле или при 40-50°С

в толуоле, то получают выходы 73

или 70% от теоретического.

Пример 5. Раствор из 4,5 г 2-п-бутрксифенилглицидового эфира в 100 мл этанола вливают в течение 5 ч равномерно в кип щей с обратным холодильником раствор из 5,7 г , З-димётил-2 , 4-диоксопиримидил (6 )J-этилендиамина в 150 мл этанола и затем еще один час нагревают с обратным холодильником. После этого охлаждают и раствор концентрируют

в вакууме. Оставшийс  остаток два раза перекристаллизовывают из толуола . Таким образом получают N- 3-(о-бутоксифенокси )-2-оксипропил -к , З-диметил-2,4-диоксопиримидил (6)3 -этилендиамин; т.пл. 129°С.

Найдено,%: С 59,9; Н 7,6, N 13,4.

С21 H32N4 05

Вычислено,%: С 60,0; Н 7,6j .М 13,3.

Выход 80% от теоретического.

Пример 6.4,5 г 2-п-бутоксфенилглицидового эфира вместе с 15,0, г , З-диметил-2, 4-ДИОКСОПИ-римидил (6)J-этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Оставшийс  остаток три раза перекристаллиэовывают по фракци м из толуола.

Таким образом получают (o-бутоксифенокси )-2-оксипропил -N- 1,З-диметил-2,4-диоксопиримидил(6 -этилендиамин, т.пл. 127-128°С.

Найдено,%: С 59,7; Н 7,4; N 13,7

Cgi Hj-iN OffВычислено ,%: С 60,0; Н 7,6;

N 13,3.. ,

Выход 61% ОТ теоретического. Хроматографией на колонне можно

вещество настолько очистить, чтобы

т

Ф

,5

в

,с молистый остаток, который раствор ют .в 150 мл диоксана с последующим гидрированием с Н, в присутствии Pd/C в течение 10 ч при 20°С. Затем отсасывают , фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают N-13ч- {о-этоксифенокси) -2-оксипропил I ,-N - l,З-диметил-2,4-диоксопиримидил (6)1-этилендиамин,- т.пл. 129°С.

Найдено,%: С 58,0; Н 7,0; N 14,3.

q9H28N40.

Вычислено,%: С 58,2; Н 7,1; N 14,3 Выход 78% от теоретического. Есйи вместо диоксана примен ют при гидрировании один из нижеследующих растворителей, то вьашеприведенные выходы получают,% от теоретического:

Продолжение таблицы

Продолжение таблицы

Claims (1)

1. Формула изобретени  Способ получени  производных алкилендиамина - общей формулы I -(Нг-СН-(Н2-Ш-(СНг)„-ш11 Ло R, ( где R и R2 независимо друг от друга означают водород галоген,трифторметил , нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3 и 4 атомами углерода, алкинил с 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с числом атомов углерода в кольце 5 или б, циклоалкенил с число атомов углерода в кольце 5 или 6 алкокси с 1-8 атомами углерода, цикло алкокси с числом атомов углерода в кольце 5 или 6, алкенилокси с 3-4 aTOMaiMH углерода, алкинилокси с 3 или 4 атомами углерода, фенэтилокси , бензилокси, алканоил с 1-6 ат мами углерода, алкоксиалкокси с 3-8 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиалкокси с 2-6 атомами углерода, остаток -NH-CO-Rg, причем Kg означает морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино с числом атомов углерода до 11 в алканоиловом остатке, уреидо, ураидо в положении 3 монозамещенное циклоалкилом с 5 или 6 атомами углерода, уреидо в положении 3 моно- или дизамещенное алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3 или 4 атомами углерода, R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода п - числа 2 или 3, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы I ,

   где R и R2 имеют одно из вышеназванных значений и 2

   СН- СН,

   -СН-СН-,-НаЕ, / I

   или ОН

   Hag - галоген,

   подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

   О

   AI.

   чнЧОН2)г, - ш.Ло

   где Y - водород, бензил или карбобензокси , R и п имеют вышеу.казанные значени .

   с последующим или вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в случае, когда У - водород, или в случае , когда Y - бензил или карбобензокси , полученное соединение подвергают каталитическому гидрогенолизу водородом в среде органического растворител  при температуре от комнатной до температуры кипени  растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Хими , 1968, с. 378.