SU1170970A3 - Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1170970A3
SU1170970A3 SU813367148A SU3367148A SU1170970A3 SU 1170970 A3 SU1170970 A3 SU 1170970A3 SU 813367148 A SU813367148 A SU 813367148A SU 3367148 A SU3367148 A SU 3367148A SU 1170970 A3 SU1170970 A3 SU 1170970A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
general formula
lower alkyl
acid
ethanol
Prior art date
Application number
SU813367148A
Other languages
English (en)
Inventor
Рабе Томас
Бон Хельмут
А.Марторана Пьеро
Нитц Рольф-Эберхард
Original Assignee
Кассела Акциенгезельшафт (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кассела Акциенгезельшафт (Фирма) filed Critical Кассела Акциенгезельшафт (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1170970A3 publication Critical patent/SU1170970A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

где R и W имеют указанные значени 
с последуюп им выделением нелепого продукта в виде основани  или кислотно-аддитивной соли.
1170970
2. Способ получени  производных пиридазина общей формулы
OCH2CHCH2NHCH2CH2NH
он
W
де R, водород , галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, низмий алкил, низший алкенил , низший апкоксиалкил, низший апкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенгш, низший алкоксил, низша  оксиалкилОКСИ- , низша  алкоксиалкилОКСИ- , низша  алкенилокси-, низша  алкинилоксигруппа, циклоапкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низпмй алкоксил, низший алканоил, низша  ациламино- или группа NH-CORj., где Ry - морфоли1ГИЛ , пиперидинил, пирролидинил или незамещенна  или за- . мещенна  уреидо-группа;
R - водород, галоген, гидрокси , нитрогруппа, низший алкил или низша  алкоксилгруппа или низший алкенил; К, - водород или низший апкил
или низший алкоксил; R - водород или низший алкил; .
W - водород, хлор или бром их кислотно-аддитивных солей, личающийс  тем, что инение общей формулы IV
О Wy-l -R,
где R и W имеют указанные значени ;
Т - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V ,
,
он
где R, R и R. имеют указанные значени .
с последуюш 1М вьщелением целевого продукта, в виде основани  или соли,
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных пиридазина , обладающих ценными фармакологическими свойствами, которые могут найти применение в лечении сердечно-сосудистых-заболеваний .
Известна реакци  алкилировани  пиридазинилалкиламинов эпокси- или галогенпроизводными с образованием
производных ft -окси-ос-аминоапкилпроизводных пиридазиноЕ ClJ.
Цель изобретени  - получение новых производных пиридазина, обладающих ценными фармакологическими свойствами .
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных пиридазина общей формулы 1 OCH2CHCH2M где R - водород, галоген, гидрокси нитрогруапа, трифторметил, низший алкил, низший алке« НИЛ, низший алкоксиалкил, низший алкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкаНИЛ с 5-6 атомами углерода, фенил, низший ал koKCRH, низша  оксиалкилок СИ-, низша  алкоксиалкилок СИ-, низша  алкенилокси-, низша  алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил низший алкоксил , низший алканоил, низша  ациламино- или груп па HN-CO-RJ., где Ry - морф линил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенна  . или замещенна  уреидо-группа; водород, галоген, гидроксил нитрогруппа, низший алкил или низша  алкоксигруппа, или низший алкенил; RJ - водород, или низший алкил, или низший алкоксил; R - водород или низший алкил; W - водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей. Первый вариант способа заключаетс  в том, что соединение общей формулы И где R , R и Rj имеют указанные зна чени ; , -СН-СН, Z - группа . -СН-СН,-На1, « 6Н где Hal - галоген, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы П1 ллг о Vr H2lSCH2CH2NH-4 | j , r,CH2NH где R и W имеют указанные значени , с последующим вьщелением целевого .продукта в виде основани  или кислотно-аддитивной соЛи. Другой вариант способа заключаетс  в том, что соединение общей формулы IV ,, Т где R и W имеют указанные значени ; Т - хлор или бром, подвергают . взаимодействию с соединением общей формулы V ч OCHjCHCHjNHCH CH NH где R, R, и R имеют указанные значени , с последующим вьщелением целевого продукта в виде основани  или соли. Реакцию соединений общих формул.П и Ш провод т обычно в растворителе или диспергаторе. Такими растворител ми или диспергаторами  вл ютс , например, вода, ароматические углеводороды , такие как бензол, толуол, ксилол; кетоны, такие как ацетон,метилзтилкетон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол, хлористый метилен; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды , например диметилсульфоксид; третичные амиды кислоты, такие как диметилформамид и N-метилпирролидон. В качестве растворителей предпочитают , в частности, пол рные растворители , например спирты. Пригодными спиртами  вл ютс , например, метаноп, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д. Реакцию провод т при температурах от до температуры дефлегмации примен емого растворител  или диспергатора. Реакци  проходит часто при 60 - 100 С. Целесообразно примеп ть исходное соединение общей формулы в 10-кратном или еще более высоком мол рном избытке. Мол рное соотношение между соединени ми общих формул П и Ш может составл ть от 1: до 1:10 и, в случае необходимости, еще больше, Реакз ига можно осуществл т также в присутствии акцепторов кислоты, когда Z - группа -СН(ОН)-СНС1 , таких как .поТаш, сода, три3TjmaMHH и т.д. Без акцептора кислоты обычно получают гидрогалогениды соединений общей формулы 1.
Дл  образовани  кислотно-аддитивных солей с соединени ми общей формулы 1 пригодны неорганические и органические кислоты. Пригодными кислотами  вл ютс , например, хлористый водород, бромистый водород, О,5)нафталиндисульфонова  кислота, фосфорна , азотна , серна , щавелева , молочна , винна , уксусна , салицилова , бензойна , муравьина , пропионова , пивалинова , диэтилуксусна , малонова ,  нтарна , пимелинова , фумарова , малеинова ,  блочна , сульфаминова , фенилпропионова , глюконова , аскорбинова , изоникотинова , метансульфонова , п-толуолсульфонова , лимонна  или адипинова  кислоты.
Предпочитают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Их можно получить тем же способом путем соединени  компонентов, в подход щем разбавителе или диспергаторе I
Соединени  общей формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами . Они обладают, в частности,  рко выраженным -адренолитическим и кардиоизбирательным действием, т.е. соединени  обладают более высокой степенью специфичности при блокировании кардиапьных р-рецепторов, чем при блокировании периферических /з-рецепторов , например -рецепторов в бронхиальных мышцах. Кро:е того, они имеют отчасти сильное с -литическое, антиаритмическое и понижающее кров ное давление действие. Поэтому они пригодны дл  лечени  рши предупреждени  расстройств и болезней сердца, таких как стенокарди  и аритми , а также дл  лечени  гипертензии без вли ни  на легкие.
Соединени  общей формулы 1 по своему фармакологическому действию заметно превосход т известные соединени  со сходной структурой.
Приме р1. 4,9г N-C3-(0-xnopфенокси ) -2-оксипрошш этилендиамина раствор ют в 50 мл этанола. Прибавл ют раствор 3,3 г 4,5-дихлорпири10 дазинона-3 в 50 мл этанола, затем смесь кип т т 12 ч. Раствор концентрируют в вакууме, остаток диспергируют в небольшом количестве этилацетата , отдел ют деканта1Ц1ей от этил15 ацетата и полученньй остаток перекристаллизовьгеают из. этанола.
Получают N- 3-(Р-хлорфенокси)-2оксипропил -N -(4-х,пор-3-океопиридазил-5 )этилендиамингидрохлорид, 20 выход 78% от теор., т.пл. 2}9°С. C,jH ...O, Вычислено, Z: С 44,0; Н 4,6j
Ci 26,0; N 13,7; 011,7. Найдено, %: С 44,4; Н 4,8;
С1 27,7; N 13,5; О 12,2.
Используемый в качестве исходного продукта (о-хлорфенокси)-2-окси0 пропил атилендиамин можно получить следующим образом: 120 г этилендиамина раствор ют в 150 МП этанола, к этому раствору прибавл ют раствор 20 г хлорфенилглицидового эфира в40 мп 5 этанола и кип т т смесь 20 ч. Затем в вакууме отгон ют избыточный этилендиамин и этанол, а остаток перегон ют в вакууме . Получают N-D (о-хлорфенокси)-2-оксипропил этилен0 диамин в виде масла, перегон емого
при 190С/0,4 мм. Используемый в ка- . честве исходногопродукта 4,5-дихлор-пиридазинон-3 можно получить по известному методу, реакцией муко- ; 5 хлорной кислоты с гидразином. П р и м е р 2. 5,1 г (о-этоксифенокси)-2-оксипропил зтилендиамина раствор ют в 50 мп толуола и прибавл ют 3 г поташа. Затем 0 при перемешивании при комнатной
температуре прибавл ют раствор 3,6 г 2-метил-4,5-дихлорш1ридазинона-3 в 50 мл толуола и смесь кип т т 17 ч при перемешивании. Затем смеси дают 5 остыть до комнатной температуры, отфильтровывают ее от неорганического остатка и концентрируют фильтрат в вакууме. Оставшеес  масло, которое быстро затвердевает, перекристаллизовьшают из этилацетата. Получают К-СЗ-(о-этоксифенокси)-2-оксипропш1 N-(2-метил-3-оксо-4-хлорпиридазил-5 этилендиамин. Выход 8А% от теор., т.пл. 120С. C,,H,5C1N,0 Вьмислено,%: С 54,5; Н 6,3; Ci 9,0; N 14,1; О 16,1. Найдено, %: С 54,7; Н 6,3; С1 9,1; N 13,8; О 16,4. Исходные, продукты можно получить по аналогии с примером 1. П р и м е р 3. Смесь 3,8 г 2 , 4 б -триметилфенилглицидового эфира и 7 г Ы-бензил-Ь -(2-бутил-3-оксо-4хпорпиридазил-5 )этилендиамина кип т т в 80 МП этанола 1 ч, затем раствор охлаждают и концентрируют в ваку уме. Остаток без очистки раствор ют в 120 МП диоксана и затем гидрируютводородом в присутствии паллади  на угле при комнатной температуре. Зате льтруют жидкость от катализатора, концентрируют фильтрат в вакууме и. перекристаллизовывают остаток из эта нола, получают (2 , 4, б -триметилфенокси )-2-оксипропил -Ы-(2-бутил-3-оксо-4-хпорпиридазил-5 )этилендиамин . Выход 68% от теор., т.пл. . CjjHjjCIN O, Вычислено,%: С 60,5; С1 8,1; С 60,2; Н 7,4; Найдено, 7,: С1 8,3; N 12,7; О 11,3. 4. 5,85 г N-C3-(nПример пентилоксифенокси)-2-оксипропилЗ этилендиамина и 5,0 г 4,5-дибромпиридазинона-3 кип т т в 60 мл этан ла . Затем полученный раствор фильтруют и концентрируют, получа в зкое масло. Масл нистый остаток перемешивают с 100 мл воды и 5-10 м этилацетата и с помощью водного 2н. содового раствора довод т до рН 9,0 Этот раствор перемешивают до тех пор пока масло полнортью не закристалли зуетс , и полученньй твердый продук отфильтровывают (5,4 г, т.е. 58% от теор.). Полученное вещество пербкрис таллизовывают из этанола. Получают 4,2 г Н-ХЗ-(п-пентилоксифенокси)-2оксипропил J-N - (З-окси-4-бромпиридазил-5 )этилендиамина, т.п. 173-175 0. С 31,14; Н 6,2; Вычислено,%: N 11,9; О 13,6; Вг 17,0. Найдено, %: С 51,0, Н 6,3; N 11,5; О 13,9; Бг 16,8. Пример 5. 4,13 г N-(3-фeнoкси-2-оксипропил )этилендиамина и 5,0 г 4,5 дибромпиразинона-3 кип т т в 80 мл безводного этанола 30 ч. Полученный раствор фильтруют и фильтрат упаривают . Остаетс  полутвердый продукт, который перемешивают с. 100 мл воды и 10 мл этилацетата. Смесь довод т прибавлением водного 2н.содового раствора до рН 9,0, причем продукт реакции постепенно затвердевает. 3toT продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают N-(3-фeнoкcи-2-oкcипpoпил)-N -(3-оксо-4-бромпиридазил-5 )-этилендиамин, т.пл. 165С, выход 3,9 г (52% от теор.). C..O, С 47,0; Н 5,0; Вычислено, %: N 14,6; О 12,5; Вг 20,9. Найдено,%: С 46,8; Н 4,7; N 14,6; О 12,9; Вг 20,8. Примерб. 2г Ы-(4-хлор-3оксопиридазил-5 )этилендиамина и 1 ,95 г о-хлорфенилглицидилового эфира в 20 мп безводного этанола перемешивают сначала 24 ч при комнатной температуре, затем 40 ч при кип чении с обратным холодильником.. Затем смесь охлаждают и вьщелившийс  осадок отфильтровьшают. Полученный продукт перекристаллизовьтают из этанола . Получают 3,1 г (78,3% от теор.) (о-хлорфенокси)-2-оксипропил N- (4-хлор-3-оксопиридазил-5)этилендиамина , т.пл. 170-172°С. С ,jH ,вС1, N,03 Вычислено, %: С 48,24; Н 4,86; С1 19,02; N 15,01; О 12,86. Найдено, %: С 48,3; Н 4,8; С1 19,2; N 15,5; О 12,6. Использованный К- 4-хлор-3-оксоирпдазил-5 этилендиамин получают ледующим образом.
К раствору 400 г этилендиамина в 100 МП абсолютного этанола прибавл ют 11 г 4,5-дихлорпиридазинона-З и смесь выдерживают в автоклаве 12 ч при . После охлаждени  полученный раствор упаривают досуха и остаток перекристаллдзовывают из этанола /воды. Выход 9 г (71,6% от теор.).
Используемый в качестве исходного продукта N-бeнзил-N -(2-бутил-З-оксо 4-хлорпиридазил-5)этилендиамин можно получить по аналогии с примером 2, подверга  2-бутил-4,5-дихлорпиридазинон-3 реакции с бензилэтилендиамином в присутствии 1 мол  поташа в кип щем толуоле.
П р и м е р 7. 4,4 7 4-н-бутоксифенилглицидного эфира и 5,6 г N-(3oкco-4-бpoмпиpидaзил-5 )этилeндиaминa кип т т 1 ч с обратным холодильником в 80 МП этанола. Реакционную смесь, затем охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени  по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор получают гидрохлорид. Полученный осадок отфильтровывают , промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из-этанола. Выход 7,0 (71% от теор.) (4бутоксифенокси )-2-оксипропилJN -(3-оксо-4-бромпиридазил-5)этилендиамингидрохлорида , т.пл. 221 С.
Вычислено,%: С 46,4; Н 5,74;
N 11,4; О 13,02; Общее количество галида 23,5.
Найдено, %: С 46,5; Н 5,70; N 11,5; О 12,2; Общее количество гало ида 23,4.
Примере. 4,3 г 1-(2,4-диметилфенокси )-3-хлорпропан-2-ола, 5,9 г Ы-(2-метил-3-оксо-4-бромпиридаЗИЛ- .5)этилендиамина и 2,1 г поташа в 100 МП этанола перемешивают 2 ч при 35-40 0, затем кип т т 1 ч с обратнь1м холодильником. Реакционную смесь отфильтровывают в гор чем виде затем ее охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный осадок раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени  по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде .гидрохлорида Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид растирают в ступе с 25 мл раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровьшают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции , остаток с фильтра сушат, получа ют 5,3 г (57% от теор.) (2,4диметилфенокси )-2-оксипропил -N -(2метил-3-оксо-4-бромпиридазил-5 )эти лендиамина, т.пл. .
.-
Вычислено,%: С 50,8; Н 5,9;
N 13,2; О 11,3; Вг 18,8.
Найдено, %: С 51,ОН 6,0;
N 13,0; О 11,1; Вг 18,5.
Пример 9. 4,6 г 4-хлор-2этоксифенилглицидного эфира и 3,7 г N-(З-оксопиридазил-5)этилендиамина кип т т 1 ч с обратным холодильником в 80 МП этанола. Затем реакционную смесь охлаждают, растворитель упаривают в вакууме. Полученный, остаток раствор ют в 100 МП этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени  по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенньй этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают з виде гидрохлорида Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовывают из этанола. Полученньй гидрохлорид растирают в ступе с 25 MJI раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной температуре. Затем взвесь отфильтровьгоают, промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции , остаток на фильтре сушат. Получают 4,8 г (65% от теор.) (4- . хлор-2-этоксифенокси)-2-оксипропил N- (З-оксопиридазил-5)-этилендиамина т.пл. 168С.
Вычислено, %: С 55,63; Н 6,32; N 15,27; О 13,09; С1 9,68. С 55,7; Н 6,4; Найдено, % N 15,2; О 13,0;С1 9,5. р 10. 4,9 г Ы-ГЗ-((Приме хлорфенокси)-2-оксипропил}этилендиj амина раствор ют в 50 мл этанола. Затем добавл ют раствор 2,9 г 2-ме тил-5-хлор-пиридазинона-З в 50 мл этанола и кип т т смесь 12 ч с обратным холодильником. Затем смесь концентрируют в вакууме, остаток ди пергируют с небольшим количеством этилацетата, отфильтровьгоают от этил ацетата, остаток на фильтре дополни тельно промывают небольшим количест вом свежего этилацетата. Кристаллический продукт дважды перекристапли зовывают из этанола, получа  5,7 N- 3-(о-хлорфенокси)-2-оксипропил М-{2-метил-3-оксопиридазил-5 )этиле диамингидрохлорида, т.пл. 200-205 С (с разл.). С,, С 49,3; Ff 5,70; Вычислено, %: С1 18,2; N 14,4; О 12,3. Найдено, %: С 49,5; Н 5,5; С1 18,5; N 14,0; О 12,1. Используемый в качестве исходног продукта 2-метил-5-хлорпиридазинонможно получить путем декарбоксилировани  2-метил-5-хлорпиридазин-3он-6-карбоновой кислоты или же путем взаимодействи  2-метил-5-метоксипиридаэинона-3 с фосфороксихлоридом Пример 11. г фенилглицид ного эфира и 3,7 г М-(Ч-пн-гпштрип -; зил-5)этилендиамина кип т т Г ч с обратным холодильником в 80 мл эта нола. Реакционную смесь затем охлаждают и растворитель упаривают в ваку уме. Полученный остаток раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор промывают водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени  по капл м спиртового раствора хлористого водорода в высушенный этилацетатный раствор реакционный продукт осажда;ют в виде гидрохлорида. Полученнвш осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовыпают из этанола. Получеиньй гидрохлорид растирают в ступе с 25 мп2н. раствора соды и диспергируют 1 ч при комнатной „температуре . Затем взвесь отфильтровывают , промывают дистиллиро7012 ванной водой до нейтральной реакции, остаток с фильтра сушат. Получают 3,7 г (61% от теор.) N-(3-фeнoкcи-2оксипропил )-(3-оксопиридазил-5)этилендиамина , т.пл. 151-153 , С75 : С 59,2; Н 6,6; Вычислено, N 18,4; О 15,8. С 59,5; Н 6,7; Найдено, %: N 18,1; О 15,5. Используемый в этом примере N-(3оксопиридазил-5 )этилендиамин можно получить следующим образом. 15 г Ы-(3-оксо-4-хлорпиридазш1-5) этилендиамина раствор ют в 40 мл метанола , затем добавл ют 1,5 г паллади  на угле (10%) и при комнатной температуре гидрируют при атмосфер-, ном давлении. После прекращени  поглощени  водорода добавл ют столько теплой воды, чтобы реакционный продукт растворилс  полностью; затем реакционную массу отфильтровывают от катализатора, прозрачный фильтрат концентрируют. Полученный твердый продукт затем снова отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола/воды (50:50). ВЫход 11,4 г. (75% от теор.) К-(3-оксо-4-хлорпиридазил-5 )-этилендиамингидрохлорида, т.пл. 335°С. Свободное основание можно получить из этого продукта путем обработки разбавленным раствором соды при комнатной температуре. П р и м е р 12. 4,9 г (oхлорфёнокси )-2-оксипрош-1л}этилендиамина раствор ют в 50 мп этанола, добавл ют раствор 3,5 г 5-бромпиридазинона-3 в 50 мл этанола и затем смесь кип т т 12 ч с обратным холодильником . После этого смесь концентрируют в вакууме, остаток диспергируют небольшим количеством этилацетата , отфильтровывают от последнего , остаток на фильтре дополнительно промывают свежим этилацетатом. Кристаллический продукт растирают в ступе с 25 мл 2 н. раствора соды и 1 ч диспергируют при комнатной температуре. Взвесь перемешивают вместе с 50 мл этилацетата 10 мин в скоростном смесителе, -дают осесть взвеси, а органическую фазу отдел ют . Полученньв этилацетатный раствор дважды промывают дистиллированной водой и сушат безводным сульфатом магни . Путем добавлени  по капл м
13
спиртового раствора хлористого водорода в высушенньв1 этилацетатный раствор реакционный продукт осаждают в виде гидрохлорида. Полученный осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этилацетата и дважды перекристаллизовыпают из этанола , получа  5,3 г (o-хлорфенокси )-2-оксипропил J-N-(3-оксопиридазил-5 ) этилендиамингидрох-порида, , т.пл, 219°С. С.гН, CbN,0
1f
С 48,00; Н 5,4; Вычислено,
С1 18,9; N 14,9;
О 12,8.
С -48,3; Н 5,6;
Найдено, % С1 18,5; N 14,5; О 12,5.
С1
( ОН
014
Выход 70% от теор. 5-Бром-пиридазинон-З получают путем взаимодействи  метилового эфира /3 -бром-/3-формилакриловой кислоты с гидразингидратом.
Аналогично получают, соединени , представленные в табл. 1.
Превосходство предлагаемых соединений над известным соединением того же действи  и сходной химической - структуры - метопрололом - подтверждаетс  следующими сравнительными
данн111ми.
Структура сравниваемых соединений. Предлагаемое соединение:
НзС-0-СН2-СН2
0-СН2СНСН21ЯСН(СНз)2 IН
он Действие соединений на кровообращение наход щейс  под наркозом собак Блокирование -рецепторов. У собаки, наход щейс  под пентобарбитальным наркозом, предлагаемое соединение тормозит обусловленное из преналином увеличение силы и частоты сокращений сердца при , 0,003 мг/к внутривенно, в то врем  как аналогич ное значение дл  метопролола составл ет 0,14 мг/кг. Таким образом, предлагаемое соеди нение оказывает вли ние на сердце примерно в 40 раз более активно, чем метопролол, и в 11 раз более активно , чем пропранолол. Сравнение тормоз щего действи  на кардиальные /з-рецепторы и на /Ь-рецепторы сосудов ЭДу (сердце)/ (сосуд), которое считаетс  критерием кардиоизбирательности, показало соотношение 1:76 дл  предлагаемого соединени  и 1:18 дл  метопролола . Таким образом, кардиоизби рательное действие предлагаемого соединени  заметно вьше. Гемодинамика. Гемодинамический профиль действи  предлагаемого соединени  на собаку, наход щуюс  под -пентобарбитапьным наркозом, характеризуетс  заметным понижением кров ного давлени  (-35 мм рт.ст. при 0,05 мг/кг внутривенно, дл  метопролола - 5 мм рт.ст.), пресистолического давлени  в левом желудочке (LVEDP - 2 мм рт.ст., метопролол + 2 мм рт.ст.) и суммарного периферического сопротивлени  току крови (TPR - 1191 дин. сек. см , метопролол - 135 дин. сек. см) без одновременного уменьшени  сократимости сердца, которое сильно выражено при действии метопролола, особенно при высоких дозах. Снижению сократимости и работоспособности сердца при применении предлагаемого соединени  преп тст- вует умеренна  внутренн   симпатикомиметическа  активность (ISA), котора  примерно в 3 раза ниже, чем y пиндолола. Таким образом, предлагаемое соединение имеет более выгодный гемодинамическин профиль действи , чем метопррлол, так как оно, с одной стороны, путем снижени  суммарного периферического сопротивлени  уменьшает нагрузку на сердце при изгнании а с другой стороны, уменьшает нагрузку на сердце при наполнении, не име  при этом отрицательного инотропного действи .. Действие на бодрствующую собаку с почечной гипертонией. Метопролол при дозе 3,0 мг/кг орально практически не ; n-c/fHgO Приведенные в табл. 2 значени  внутренней симпатикомиметической активности (ISA) установлены относительно пиндолола, который рассматриваетс  как эталон. Фармакологические данные показыва ют, что предлагаемые соединени  по сравнению с известными отличаютс  особенно выгодным спектром действи . Кроме -блокирующего действи , повышелного по сравнению с известными со динени ми по меньшей мере на 100%, главным преимуществом предлагаемых соединений  вл етс  понижение кров ного давлени , в частности весьма уравновешенна  внутренн   симпатиком 11 вызывает ост- f5 соединени  формулы ОСНхСН-СН НСН СН ЗнД х1 IN 0 рого понижени  кров ного давлени  у бодрствующей собаки с почечной гипертонией (л кров. давл. сист. 6 мм рт. ст., 4 кров, давл. исхст3 мм рт. ст.), в то врем  как предлагаемое соединение уже при дозе 0,2 мг/кг орально понижает систолическое кров ное давление на 28 мм рт. ст. и диастолическое - на 15 мм рт. ст. В табл. 2 приведены данные, полученные при аналогичном испытании других предлагаемых соединений, а также известного и. похожего по структуре lj N-СНз метическа  активность (ISA), котора  преп тствует уменьшению сократимости сердца, но не вызывает нежелательного увеличени  частоты сердечных сокращений . Кроме того, улучшена совместимость предлагаемых соединений с ткан ми . Таким образом, например, при внутривенном применении в значительной мере исключаютс  местные раздражени . Предлагаемые соединени  пригодны дл  лечени  и профилактики инфаркта миокарда. Суточна  доза дл  взрослых составл ет 5-30 мг. Она может быть прин та однократно или распределена на 2-3 приема. Соединение ввод т орально или внутривенно. Таблица 1
/-OCH,CHCH,NHCHzCH2NH-C.i,
w
-N-R,

Claims (2)

1. Способ получения производных пиридазина общей формулы 1
R3 - водород,· или низший алкил, или низший алкоксил;
R* - водород, или низший алкил;
W - водород, хлор или бром, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы П где Ry, и R3 - имеют указанные значения;
Z - группа
-СН-СН1 или -CH -CH,-Hat χθ' ’ „ , 0« где Hal - галоген, подвергают взаимодействию с соеди
09) SU сю 1170970 'нением общей формулы Ш о где R4 и W имеют указанные значения с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
2. Способ получения производных пиридазина общей 'формулы 1
Ri
W
OCH2CHCH2NHCH2CH2NH он где R - водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, низший алкил, низший алкенил, низший апкоксиалкил, низший алкинил, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, циклоалкенил с 5-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низшая оксиалкилокси-, низшая алкоксиалкилокси-, низшая алкенилокси-, низшая алкинилоксигруппа, циклоалкоксил с 3-6 атомами углерода, фенил, низший алкоксил, низший алканоил, низшая ациламино- или группа NH-C.ORj·, где Ry - морфолипил, пиперидинил, пирролидинил или незамещенная или за- . мещенная уреидо-группа;
R? - водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, низший алкил или низшая алкоксилгруппа или низший алкенил;
F. 3 - водород или низший алкил или низший алкоксил;
R4 - водород или низший алкил; .
W - водород, хлор или бром или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV о
где R4 и W имеют указанные значения; Т - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V ,
ОСН2СНСН2МНСН2СН2Ъ1Нг он где R , R- и R, имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта, в виде основания или соли.
SU813367148A 1980-12-22 1981-12-21 Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) SU1170970A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803048487 DE3048487A1 (de) 1980-12-22 1980-12-22 Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1170970A3 true SU1170970A3 (ru) 1985-07-30

Family

ID=6119960

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813367148A SU1170970A3 (ru) 1980-12-22 1981-12-21 Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
SU823478901A SU1151204A3 (ru) 1980-12-22 1982-08-20 Способ получени замещенных основанием пиридазинов или их сол нокислых солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823478901A SU1151204A3 (ru) 1980-12-22 1982-08-20 Способ получени замещенных основанием пиридазинов или их сол нокислых солей

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4532239A (ru)
EP (1) EP0054946B1 (ru)
JP (1) JPS57128677A (ru)
KR (1) KR880002233B1 (ru)
AT (1) ATE8991T1 (ru)
AU (1) AU544386B2 (ru)
CA (1) CA1173033A (ru)
CS (1) CS236665B2 (ru)
DD (1) DD202013A5 (ru)
DE (2) DE3048487A1 (ru)
DK (1) DK149810C (ru)
ES (3) ES8304941A1 (ru)
FI (1) FI73418C (ru)
GR (1) GR81382B (ru)
HK (1) HK51485A (ru)
IE (1) IE51985B1 (ru)
IL (1) IL64605A (ru)
NO (1) NO814182L (ru)
NZ (1) NZ198919A (ru)
PH (1) PH17529A (ru)
PL (3) PL136127B1 (ru)
PT (1) PT74185B (ru)
RO (3) RO88190B (ru)
SG (1) SG7585G (ru)
SU (2) SU1170970A3 (ru)
ZA (1) ZA818806B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783462A (en) * 1985-02-27 1988-11-08 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)pyridazinone, and anti-allergic agent containing it
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS61282194A (ja) * 1985-06-06 1986-12-12 Yukio Nakamura ジエツト推進式舟艇の推進軸とその製造法
JPH0629254B2 (ja) * 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel
US5221674A (en) * 1989-06-19 1993-06-22 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
NZ234087A (en) * 1989-06-19 1991-08-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
BR9815967A (pt) 1998-06-05 2004-06-22 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Processo para a preparação de um derivado de amino-5-cloro de 3(2h)-piridazinona-4-substituìdo
US8232274B2 (en) * 2007-03-15 2012-07-31 Albany Molecular Research, Inc. Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA957364A (en) * 1968-11-18 1974-11-05 Pfizer Corporation Preparation of polar-substituted phenyl propanolamines
GB1421999A (en) * 1973-02-08 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic containing sulphoxides
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
CH591448A5 (ru) * 1974-05-14 1977-09-15 Ciba Geigy Ag
LU77339A1 (ru) * 1977-05-16 1979-01-19
DD146749A3 (de) * 1977-12-01 1981-03-04 Dieter Lehmann Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten
DE3023369A1 (de) * 1980-06-23 1982-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783462A (en) * 1985-02-27 1988-11-08 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)pyridazinone, and anti-allergic agent containing it
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57128677A (en) 1982-08-10
PL238538A1 (en) 1983-04-25
ES518138A0 (es) 1983-10-16
DE3048487A1 (de) 1982-07-29
NZ198919A (en) 1985-05-31
RO84277B (ro) 1984-07-30
RO88190B (ro) 1985-12-31
NO814182L (no) 1982-06-23
PT74185B (de) 1987-03-24
KR880002233B1 (ko) 1988-10-20
PL137106B1 (en) 1986-04-30
IL64605A (en) 1985-11-29
RO88190A (ro) 1985-12-30
PL238537A1 (en) 1983-06-20
SG7585G (en) 1985-08-08
PL234312A1 (en) 1983-02-14
DK149810C (da) 1987-03-23
PL137150B1 (en) 1986-05-31
SU1151204A3 (ru) 1985-04-15
ES8400096A1 (es) 1983-10-16
FI73418B (fi) 1987-06-30
US4532239A (en) 1985-07-30
DK542881A (da) 1982-06-23
RO88201A (ro) 1985-12-30
DD202013A5 (de) 1983-08-24
AU7870481A (en) 1982-07-01
RO84277A (ro) 1984-05-23
ES508274A0 (es) 1983-03-16
DE3165595D1 (en) 1984-09-20
ES8308859A1 (es) 1983-10-01
IE51985B1 (en) 1987-05-13
PL136127B1 (en) 1986-01-31
ATE8991T1 (de) 1984-09-15
CA1173033A (en) 1984-08-21
CS236665B2 (en) 1985-05-15
RO88201B (ro) 1985-12-31
HK51485A (en) 1985-07-12
ES518139A0 (es) 1983-10-01
IL64605A0 (en) 1982-03-31
ES8304941A1 (es) 1983-03-16
PH17529A (en) 1984-09-13
PT74185A (de) 1982-01-01
ZA818806B (en) 1982-11-24
KR830007577A (ko) 1983-11-04
GR81382B (ru) 1984-12-11
EP0054946A1 (de) 1982-06-30
IE813014L (en) 1982-06-22
FI813941L (fi) 1982-06-23
EP0054946B1 (de) 1984-08-15
DK149810B (da) 1986-10-06
FI73418C (fi) 1987-10-09
AU544386B2 (en) 1985-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1170970A3 (ru) Способ получени производных пиридазина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
US4076820A (en) Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
SU841587A3 (ru) Способ получени производныхАлКилЕНдиАМиНА или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй
US4379160A (en) Carbazole compounds and medicinal use thereof
US4022783A (en) Piperazinyl-imidazolines
US4652566A (en) Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same
US3824271A (en) 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
RU2695383C2 (ru) Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака
US3951983A (en) Phenoxypropanolpiperazines
EP0327808B1 (de) Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
EP0687256B1 (de) Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivate und ihre verwendung in der behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
US3957791A (en) Hydroxyalkyl-piperazino-quinoline nitrates
US4044021A (en) Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism
DD156262A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen
SU856385A3 (ru) Способ получени производных 3-(1-пиразолил)-пиридазина или их солей
SU936811A3 (ru) Способ получени пиридазинилгидразонов или их кислотно-аддитивных солей
US4499105A (en) Carboxyimidamide derivatives
US4097528A (en) N-(2-diphenylmethoxyethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)-N-methyl! amine
US5059599A (en) Derivatives of 1-phenyl 1,4-dihydro 3-amino 4-oxo pyridazines, their preparation and their use in therapy
US3963778A (en) Basic oximes and their preparation
CS214841B2 (en) Method of making the tetrahydrochinolines
DE3820210A1 (de) Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung