FI73418B - Foerfarande foer framstaellning av en -adrenolytiskt verkande 5-/(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-amino-etyl- -amino/-2h-pyridazin-3-on. - Google Patents

Description

7341 8

Menetelmä /£>-adrenolyyttisesti vaikuttavien 5-£j3-fenok-si-2-hydroksipropyyli)-amino-etyyli-aminö7-2H-pyridatsin- 3-onien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää /^-adrenolyyttisesti vaikuttavan, kaavan (I) mukaisen 5-/T3-fenoksi-2-hydrok-sipropyyli)-amino-etyyli-amino7-2H-pyridatsin-3-onin valmistamiseksi, joka on mahdollisesti edelleen substi-tuoitu pyridatsiiniytimen 2-asemassa alkyylillä ja/tai 10 4-asemassa kloorilla tai bromilla ja jossa fenoksisubs-tituentit ovat mahdollisesti edelleen substituoituja, R2 R3 VK X d ui Λ—o-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh^\^

15 '--' OH

R1 1 2 . 3 jossa R , R ja R merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, klooria, bromia, hydroksia, nitroa, trifluorimetyy-20 liä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 2 tai 3 hiili-atomia sisältävää alkoksialkyyliä, 3 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, 3 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, 5 tai 6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä, syklopente-nyyliä, fenyyliä, 1-5 hiiliatomia sisältävää alkoksia, 25 2 hiiliatomia sisältävää hydroksialkoksia, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkoksi-alkoksia, korkeintaan 3 hiiliatomia sisältävää alkenyylioksia, korkeintaan 3 hiiliatomia sisältävää alkynyylioksia, bentsyylioksia, 1 tai 2 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliä, asetyyliami- 9 9 30 noa, ryhmää -NH-CO-R , jossa R on morfolino, ureidoa, 3-asemassa sykloheksyylillä monosubstit.uoitua ureidoa, 3-asemassa 1-2 hiiliatomia sisältävällä alkenyylillä 4 monosubstituoitua ureidoa, ja R merkitsee vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja W on vety, kloo-35 ri tai bromi, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi .

2 73418

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on alkanolamiini-sivuketjussa asymmetrinen C-atomi, minkä johdosta ne voivat esiintyä raseemisessa ja optisesti aktiivisessa muodossa. Kaava I käsittää siten myös mahdollisesti stereo-5 isomeerit ja optisesti aktiiviset yhdisteet ja niiden seokset, erityisesti rasemaatit.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa hap-poadditiosuoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bro-10 mivetyhappo, naftaliini-1,5-disulfonihappo, fosfori-, typpi-, rikki-, oksaali-, maito-, viini-, etikka-, sali-syyli-, bentsoe-, muurahais-, propioni-, pivaliini-, di-etyylietikka-, maloni-, meripihka-, pimeliini-, fumaari-, maleiini-, omena-, sulfamiini-, fenyylipropioni-, gluko-15 ni-, askorbiini-, isonikotiini-, metaani-, sulfoni-, p-tolueenisulfoni-, sitruuna- tai adipiinihappo.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja ovat yleensä ne, joissa R on vety, 12 3 tai joissa vain yksi substituenteista R , R tai R on 12 3 20 muu kuin vety, tai joissa R , R tai R on hydroksi-, alkoksialkoksi-, alkoksi-, alkoksialkyyli- tai hydroksi-alkoksiryhmä, kloori tai bromi. Erityisen edullisia kaa- 4 van I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on vety ja 12 3 yksi substituenteista R , R ja R on hydroksi-, alkoksi-25 alkoksi-, alkoksi-, alkoksialkyyli- tai hydroksialkoksi- ryhmä, kloori tai bromi ja molemmat muut tarkoittavat . 12 3 vetyä. Yleensä on edullista, että R , R ja R tarkoittavat ryhmää, jossa ei ole asymmetriakeskusta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-30 tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste R3 _0-ch2-z (V) R2^ R1

II

3 73418

jossa Z on -CH - £H~ tai -CH-CH0-Hal, ja Hai on halogee-0 OH

ni, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa O

nh-ch2-ch2-nh—LJ (IV)

Y

12 3 4 IQ jossa R , R , R , R ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on vety tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja saadusta yhdisteestä lohkaistaan hydrogenolyyttisesti ryhmä Y, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan hapon avulla happoadditiosuolaksi, tai 15 b) yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste •vAn-R* 20 jossa R4 ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja T on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa 25 ( /-0-CH2-CH-CH2-NH-CH2CH2-NH2 (IX) oh R1 12 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdis- 12 3

30 teiden valmistamiseksi, joissa W on vety ja R , R , R

4 ja R merkitsevät samaa kuin edellä, emäksisesti substi-tuoitu pyridatsiini, jolla on yleinen kaava (Ia) R3 0 A w'A-r4 35 <1 )-och2-ch-ch2-n-ch2-ch2-nh_1I , J (Ia)

OH Y

'Ύ 4 73418 12 3 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on kloori tai bromi ja Y on vety tai hydrogenolyytti-sesti lohkaistavissa oleva ryhmä, hydrataan sinänsä tunnetulla tavalla liuottimessa tai dispergointiaineessa 5 hydrauskatalysaattorin läsnäollessa ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida hapon kanssa.

Menetelmävaihtoehdossa a) Hai (kaava V) tarkoittaa erityisesti klooria tai bromia. Hydrogenolyyttisesti 10 lohkaistavissa olevia ryhmiä tunnetaan yleisesti ja eri tyisesti peptidisynteesialalla ne ovat osoittautuneet erittäin käyttökelpoisiksi, ks. erityisesti R.A. Boisson-nas, G. Preitner, Helvetica Chimica Acta 36 (1953) 875 ja R.A. Boissonnas, Advances in Organic Chemistry 3 (1963) 15 159.

Esimerkkejä hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevista ryhmistä ovat erityisesti bentsyyli-, karbobents-oksi- ja karbofenyylioksiryhmät, joissa fenyylirunkoon on liittynyt metyyli-, metoksi-, kloori- tai fenyyliatso-20 substituentti, sekä karboallyylioksi.

Yksittäisen kaavan V mukaisen yhdisteen sijasta voidaan käyttää myös kaavojen 2 f3

R y-L

25 >J^O-CH2-CH^CH2 (ii)

T

R3 r2 -T<rh\ // \y-0-CH2-CH-CH2-Hal (III)

30 OH

mukaisten yhdisteiden seosta.

Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa 35 tai dispergoivassa aineessa, johon reagoivat aineet liukenevat tai suspendoituvat. Sellaisia liuotin- tai dis- 5 73418 pergoivia aineita ovat esimerkiksi vesi, aromaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentseeni, tolueeni, ksy-leeni; ketonit, kuten esimerkiksi asetoni, metyylietyyli-ketoni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi klo-5 roformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, metyleem-kloridi; eetterit, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani ja dioksaani; sulfoksidit, kuten esimerkiksi dimetyyli-sulfoksidi; tertiaariset happoamidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi ja N-metyylipyrrolidoni. Liuottimina 10 käytetään erityisesti polaarisia liuottimia, kuten esimerkiksi alkoholeja. Sopivia alkoholeja ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, tert-butanoli ym. Alkoholeista 1-4 C-atomia sisältävät ovat edullisia. Reaktio-lämpötila on 20°C:n ja käytetyn liuottimen tai dispergoi-15 van aineen refluksointilämpötilan välillä. Reaktiolämpö-tila on tavallisesti välillä 60-100°C. Voi olla tarkoituksenmukaista käyttää 10 kertaista tai mahdollisesti vieläkin suurempaa molaarista ylimäärää kaavan IV mukaista lähtöainetta ja/tai lisätä kaavojen II ja III mukai-20 set reaktiokomponentit liuotetussa tai suspendoidussa muodossa liuotettuun tai suspendoituun, kaavan IV mukaiseen reaktiokomponenttiin. Moolisuhde kaavan II tai III ja IV mukaisten yhdisteiden välillä voi siksi vaihdella l:l:stä l:10:een ja mahdollisesti nousta sitäkin korkeam-25 maksi. Kaavan III mukaisen yhdisteen ollessa läsnä voidaan reaktio suorittaa myös happoa sitovien aineiden, kuten potaskan, soodan, trietyyliamiinin yms. läsnäollessa. Ilman happoa sitovia aineita saadaan tavallisesti hydro-halogenideja, siinä tapauksessa, että Y = vety kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden hydrohalogenideja.

Epoksidien tai halogeenihydriinien reaktio amino-ryhmiä sisältävien yhdisteiden kanssa ja tässä reaktiossa käytetyt olosuhteet ovat sinänsä tunnetut, ks. Houben-Weyl, 4. painos (1965), osa XI/1, sivut 24-74 ja 314-326. 35 Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden reagoides sa saadaan siinä tapauksessa, että kaavassa IV Y on hyd- 6 73418 rogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi bentsyyli- tai karbobentsoksiryhmä, ensin yhdiste, jonka kaava on • Yw

M-' OH Y

R1 jossa Y on hydrogenolyyttisesfci lohkaistavissa oleva ryh-10 mä. Käytettäessä yleiskaavan III mukaisia yhdisteitä ja happoa sitovien aineiden puuttuessa saadaan kaavan Ia mukaisten yhdisteiden hydrohalogenideja. Kaavan Ia mukaisten yhdisteiden tai niiden hydrohalogenidien muuttaminen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu lohkaisemalla 15 hydrohalogenolyyttisesti ryhmä Y tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Tällöin kaavan Ia mukaiset yhdisteet tai niiden hydrohalogenidit liuotetaan tai suspendoidaan sopivaan liuottimeen, kuten esimerkiksi alkanoliin, eetteriin tai hiilivetyyn, kuten etanoliin, dioksaaniin, tolueenin, 20 ksyleeniin jne., ja käsitellään vedyllä sopivan katalysaattorin, kuten esimerkiksi palladium/hiili-katalysaat-torin läsnäollessa, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan (20°C) ja käytetyn liuottimen refluksointilämpötilan välillä. Sen jälkeen kun katalysaattori on poistettu imusuo-25 datuksella, voidaan kaavan I mukainen yhdiste eristää.

Y-ryhmän hydrogenolyyttinen lohkeaminen tapahtuu enimmäkseen jo huoneen lämpötilassa (20°C).

Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste,

O

30 4 JL W

R -N/nv^ (VI) jossa kaavassa W merkitsee samaa kuin edellä, ja T on 35 kloori tai bromi, reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa,

II

7 7341 8 H2N-CH2-CH,-NH-X (VII) jossa X on hydrolyyttisesti poistettavissa oleva suoja-ryhmä tai ryhmä Y (= vety tai hydrogenolyyttisesti loh-5 kaistavissa oleva ryhmä), mukaisen yhdisteen kanssa.

Hydrolyysillä lohkaistava ryhmä on esimerkiksi asetyyli-tai jokin muu asyyliryhmä, so. alifaattisesta, aromaattisesta tai aromaattis-alifaattisesta karboksyylihaposta OH-ryhmän poistamisella saatava ryhmä. Hydrogenolyytti-10 sesti lohkaistavissa oleva ryhmä on, kuten jo on mainittu, esimerkiksi bentsyyli- tai karbobentsoksiryhmä. Kaavan VI mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa suoritetaan tavallisesti sopivassa liuot-timessa tai dispergointiaineessa, johon reagoivat aineet 15 liuotetaan tai suspendoidaan, kuten esimerkiksi bentsee-

nissä, tolueenissa, ksyleenissä, kloroformissa, metyleeni-kloridissa, hiilitetrakloridissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidis-sa, asetonissa, metyylietyyliketonissa, dimetyyliformami-20 dissa, N-metyylipyrrolidonissa, jne. Kaavojen VI ja VII

mukaisten yhdisteiden välinen moolisuhde voi olla l:l:stä l:10:een ja mahdollisesti nousta sitäkin korkeammaksi. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai sitä voidaan kiihdyttää lämmittämällä, tai se voidaan saattaa 25 päätökseen lämmittämällä, esimerkiksi kuumentamalla 80-110°C:n lämpötilaan.

X:n ollessa vety, on tarkoituksenmukaista käyttää kaavojen VI ja VII mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa ylimäärin jälkimmäistä yhdistettä, joissakin ta-30 pauksissa myös liuottimena. X:n ollessa hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva suojaryhmä ja reagoivien aineiden moolisuhteen ollessa 1:1 mainittu reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa happoa sitovien aineiden, kuten esimerkiksi potaskan, soodan, trietyyli-35 amiinin jne., läsnäollessa.

X:n ollessa suojaryhmä muodostuu kaavan VI mukaisen yhdisteen reagoidessa kaavan VII mukaisen yhdisteen 8 73418

kanssa ensin kaavan VIII

ί J (VIII)

NH-CH -CH„-NH-X

5 ^ mukainen yhdiste, josta poistamalla suojaryhmä X tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi hydrolysoimalla X:n ollessa asyyliradikaali tai hydrogenolyysillä X:n ollessa hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, saadaan 10 kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Y on H.

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa tai disper-gointiaineessa, johon reagoivat aineet liuotetaan tai 15 suspendoidaan, kuten esimerkiksi bentseenissä, tolueenis-sa, ksyleenissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, hii-litetrakloridissa, klooribentseenissä, dioksaanissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, vedessä, dimetyylisulfok-sidissa, dimetyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonissa 20 jne.

Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, tai sitä voidaan kiihdyttää lämmittämällä, tai se voidaan saattaa päätökseen lämmittämällä, esimerkiksi kuumentamalla 80-120°C:n lämpötilaan. Moolisuhde kaavojen VI ja IX 25 mukaisten yhdisteiden välillä voi olla l:l:stä l:10:een ja mahdollisesti nousta vieläkin korkeammaksi. Käytettäessä kaavojen VI ja IX mukaisia yhdisteitä yhtä suurina moolimäärinä on suositeltavaa, että läsnä on vähintään ekvimolaarinen määrä jotakin happoa sitovaa ainetta, ku-30 ten esimerkiksi potaskaa, soodaa, trietyyliamiinia tms.

Ilman happoa sitovaa ainetta saadaan tällöin tavallisesti yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden hydrohalogenideja.

Halogeenipyridatsiinin reaktio aminoryhmiä sisältävien yhdisteiden kanssa ja reaktiossa käytettävät reak-35 tio-olosuhteet ovat tunnettuja, ks. R. Elderfield, Heterocyclic Compounds (1957) osa 6, sivu 130. Muita tätä reaktiota koskevia julkaisuja ovat esimerkiksi saksalai-

II

9 7341 8 nen patentti 579 391 /£.A. 2_7, 4631 (1933)_7 ja Meier, Ringier, Druey, Helv. Chim. Acta, osa 37, sivut 510 ja 523 (1954).

Kaavan IX mukaisen lähtöaineamiinin valmistamisek-5 si voidaan antaa kaavan II tai III mukaisen yhdisteen tai niiden seoksen reagoida kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on vety tai hydrolyyttisesti poistettavissa oleva suojaryhmä, kuten asetyyli- tai muu asyyliryhmä. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti sopi-10 vassa liuottimessa tai dispergointiaineessa, johon reagoivat aineet liuotetaan tai suspendoidaan. Sellaisia liuotin- tai dispergointiaineita ovat esimerkiksi vesi, aromaattiset hiilivedyt, kuten esimerkiksi bentseeni, to-lueeni, ksyleeni; ketonit, kuten asetoni, metyylietyyli-15 ketoni; halogenoidut hiilivedyt, kuten esimerkiksi kloroformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, metyleeniklo-ridi; eetterit, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani ja dioksaani; sulfoksidit, kuten esimerkiksi dimetyylisulf-oksidi; tertiaariset happoamidit, kuten esimerkiksi di-20 metyyliformamidi ja N-pyrrolidoni. Liuottimina käytetään erityisesti polaarisia liuottimia, kuten esimerkiksi alkoholeja. Sopivia alkoholeja ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, tert-butanoii jne.

Reaktiolämpötila on 20°C:n ja käytetyn liuottimen 25 tai dispergointiaineen refluksointilämpötilan välillä.

Reaktio suoritetaan yleensä 60-100°C:n lämpötilassa. Voi olla tarkoituksenmukaista käyttää yleiskaavan VII mukaisia lähtöaineita jopa 10-kertaisia tai vieläkin suurempia molaarisia ylimääriä ja/tai lisätä kaavojen II ja III mu-30 kaiset reagoivat aineet liuotetussa tai suspendoidussa muodossa liuotettuun tai suspendoituun kaavan VII mukaiseen reaktiokomponenttiin. Kaavan II tai III ja kaavan VII mukaisen yhdisteen välinen moolisuhde voi olla l:l:stä l:10:een ja mahdollisesti nousta vieläkin kor-35 keammaksi. Käytettäessä kaavan III mukaista mukaista yhdistettä voidaan reaktio myös suorittaa potaskan, soodan yms. happoa sitovan aineen ollessa läsnä. Ilman happoa ιο 7341 8 sitovaa ainetta saadaan tavallisesti kaavan IX mukaisten yhdisteiden hydrohalogenideja.

Kun X on suojaryhmä, muodostuu kaavan II tai III mukaisen yhdisteen ja kaavan VII mukaisen yhdisteen väli-5 sessä reaktiossa ensin yhdiste, jonka kaava on R3 R%£~h\v (y 0-CH„-CH-CH -NH-CH„-CH?-NH-X (X)

W OH

10 R1 josta lohkaisemalla suojaryhmä X tavanomaisia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi hydrolysoimalla X:n ollessa asyyli-radikaali, saadaan kaavan IX mukainen yhdiste.

Edellä esitetyt valmistusmenetelmät ovat edullisia 15 valmistettaessa yhdisteitä, joissa W on kloori tai bromi.

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa W on vety, voidaan periaatteessa valmistaa edellä kuvatuilla valmistusmenetelmillä. Usein on kuitenkin sellaisten kaavojen IV tai VI mukaisten lähtöaineiden valmistuksessa, 20 joissa W on vety, käytetty synteesi olla hankala ja monivaiheinen /vert. esimerkiksi Elderfield, Heterocyclic Compounds, osa 6, sivu 139 (1957}T- Tästä syystä on edullisempaa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa W on vety, menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti sel-25 laisista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa W on kloori tai bromi, korvaamalla halogeeniatomi vetyatomilla. Pyridatsinonirenkaaseen liittyneen halogeeniatomin VJ selektiivinen muuttaminen vetyatomiksi voidaan suorittaa yksinkertaisesti ja hydraamalla. Tavallisesti yhdiste 30 tällöin liuotetaan tai dispergoidaan liuottimeen tai dis-pergointiväliaineeseen ja käsitellään hydrauskatalysaat-torin, kuten Raney-nikkelin tai hienojakoisen platiname-tallikatalysaattorin läsnäollessa, esimerkiksi Pd/C-kata-lysaattorin läsnäollessa vedyllä.

35 Liuottimena tai vastaavasti dispergointiväliainee- na käytetään erityisen edullisesti alempia C^_4~alkanole-ja, vettä tai vesi/alkanoliseoksia. Hydrauksessa syntyvä n 11 7341 8 halogeenivety sidotaan emäksellä, esimerkiksi tertiääri-sellä amiinilla, magnesiumoksidilla, alkaliasetaatilla tai alkalihydroksilla.

Tällaisen vaihtoreaktion suoritus hydraamalla on 5 kuvattu esimerkiksi teoksessa Houben-Weyl, 4. painos (1965), osa V/4, 773 sekä osa IV ie, s. 364.

Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa W on vety, voidaan sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden sijasta, joissa W on kloori tai 10 bromi, käyttää myös yhdisteitä, joilla on kaava R3 w 0 \Λ-Κ4 r2---/ \-OCH2-CH-CH2-N-CH2-CH2-NH—(Ia') 15 H/ OH Ϋ

RX

jossa W on kloori tai bromi, Y on hydrogenolyyttisesti lohkais- 12 3. 4 tavissa oleva ryhmä, ja R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä. Hydraamalla kaavan Ia mukainen yhdiste 20 edellä kuvatulla tavalla saadaan yhdessä ainoassa reaktio- vaiheessa korvattua vedyllä sekä halogeeniatomi W että poistuva ryhmä Y.

Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä saadaan edellä kuvatulla tavalla saattamalla kaavan V mukainen yhdiste rea-25 goimaan sellaisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y merkitsee hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevaa ryhmää.

Kaavan VI mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Sel-30 laisia lähtöaineita, joissa W ja T merkitsevät klooria tai bromia, saadaan esimerkiksi helposti kaavan XI mukaisista hydratsiinijohdannaisista reaktiossa mukoklooriha-pon tai mukobromihapon kanssa tai vastaavan kloori-bromi-yhdisteen kanssa (vrt. Katritzky, Boulton, Advances in 35 Heterocyclic Chemistry (1968) osa 9, s. 235-236). Seuraa- vassa esitetään reaktiokaavio käyttäen esimerkkinä muko-kloorihappoa: 12 7341 8 p R<-NH r1/VC1 “H2 -X. > ^^X-Cl OHC Cl ^x 5 Sellaisia kaavan VI mukaisia lähtöaineita, joissa W on vety, voidaan valmistaa esimerkiksi teoksessa R. El-derfield, Heterocyclic Compounds (1957), osa 6, s. 130, kuvatun reaktiokaavion mukaisesti lähtien 4,5-dibromipyri-datsin-3-onista.

10 Kaavan II ja III mukaiset yhdisteet voidaan val mistaa tunnettuja menetelmiä käyttäen, esimerkiksi vastaavien fenolien ja epikloorihydriinin välisellä reaktiolla.

Kaavan I mukaisten alkyleenidiamiinin optisesti 15 aktiiviset muodot voidaan valmistaa erottamalla tavanomaisin menetelmin vastaavista raseemisista kaavan I mukaisista alkyleenidiamiineista, esimerkiksi siten, että kaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatin annetaan reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa, minkä jälkeen suorite-20 taan saadun diastereomeerisen suolaseoksen fraktioiva kiteytys sopivasta laimennus- tai liuotinaineesta, kuten esimerkiksi etanolista, ja lopuksi vapautetaan optisesti aktiivinen alkyleenidiamiini emäksellä suolasta. Optisesti aktiivisia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan val-25 mistaa myös siten, että käytetään optisesti aktiivisia lähtöaineita III ja IX. Nämä optisesti aktiiviset lähtöaineet valmistetaan optisesti inaktiivisista yhdisteistä III ja IX tunnetulla tavalla jakamalla vastaavat rase-maatit.

30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happo- additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on hyvin selvä fi -adrenolyytti-nen vaikutus, joka sitä paitsi on sydänselektiivinen, ts. ne ovat spesifisempiä sydämen fi -reseptorien kuin perifee-35 risten /^-reseptorien esimerkiksi keuhkoputken lihaksen /£> -reseptorien salpaamisen suhteen. Toisaalta niillä on l( 13 7341 8 osaksi voimakkaita fr-reseptoreja salpaavia, rytmihäiriöitä estäviä ja verenpainetta alentavia vaikutuksia.

Siksi ne soveltuvat esimerkiksi sydänsairauksien, kuten angina pektoriksen, ja sydämen rytmihäiriöiden hoitoon 5 ja profylaksiaan, ja lisäksi verenpainetaudin hoitoon ilman, että herkkien potilaiden keuhkoihin kohdistuu rasitusta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmaseuttisen vaikutuksensa suhteen yllättäen selvästi parempia kuin 10 tunnetut, rakenteeltaan samankaltaiset DE-hakemusjulkaisun 28 19 629 mukaiset yhdisteet.

Kaavan mukaisten yhdisteiden olennainen teknillinen paremmuus tyypilliseen, samansuuntaisen vaikutuksen ja samankaltaisen kemiallisen rakenteen omaavien, tunnet-15 tujen kaupallisten tuotteiden edustajaan, metoprololiin, verrattuna käy selville seuraavista farmakologisista vertailutiedoista .

Vertailtujen yhdisteiden rakenteet 1. Keksinnön mukainen yhdiste

20 O

Cl Cl / 0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH-JJ^i!j

'-' OH

25 2. Metoprolqli

H3C-0-CH2-CH ~\\ yV-0-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3> 2 30 °H

1. Vaikutus nukutetun koiran verenkiertoon 1.1. /0-reseptorien salpaus

Pentobarbitaalilla nukutetulla koiralla kaavan I 35 mukainen yhdiste estää isoprenaliinin aiheuttaman sydämen supistumiskyvyn ja pulssin nousun ED^sn ollessa 0,003 mg/kg laskimoon annettuna, kun sen sijaan vastaava arvo metopro- 7341 8 14 lille on 0,14 mg/kg. Kaavan I mukainen yhdiste vaikuttaa siten sydämeen n. 40 kertaa voimakkaammin kuin metopro-loli (ja 11 kertaa voimakkaammin kuin propranoli).

Verrattaessa sydämen ja verisuonien /^-reseptorien 5 salpausta suhteen ED^g (sydän) :ED,-0 (suoni) avulla, jota pidetään sydänselektiivisyyden mittana, saatiin keksinnön mukaiselle yhdisteelle suhde 1:76 ja metoprololille 1:18. Kaavan I mukainen yhdiste on siten vaikutukseltaan selvästi sydänselektiivisempi.

10 1.2. Hemodynamiikka

Kaavan I mukaisen yhdisteen hemodynaamiselle vai-kutusprofiilille pentobarbitaalilla nukutetulla koiralla on ominaistä selvä verenpaineen aleneminen (-35 mmHg annettaessa 0,05 mg/kg laskimoon, metoprololi 5 mmHg), va-semman kammion loppudiastolisen paineen aleneminen (LVEDP -2 mmHg, metoprololi +2 mmHg ja totaalisen ääreis- _1 _4 vaikutuksen aleneminen (TPR -1191 gs cm , metoprololi -135 gs ^cm ^) ilman, että se on seurausta sydämen supis-tuskyvyn vähenemisestä, niin kuin selvästi on asia meto-2Q prololilla erityisesti korkeammilla annoksilla.

Kaavan I mukaista yhdistettä käytettäessä sydämen supistumiskyvyn ja suorituskyvyn laskun estää kohtuullinen, sympatomimeettinen ominaisvaikutus (ISA), joka on noin 1/3 pindololin vastaavasta.

25 Kaavan I mukaisella yhdisteellä on siten edulli sempi hemodynaaminen vaikutusprofiili kuin metoprolilla, koska se toisaalta TPR:n laskun kautta vähentää sydämen jälkikuormitusta ja toisaalta myös sen esikuormitusta vaikuttamatta negatiivisesti inotrooppisesti.

2Q 2. Vaikutus hereillä olevalla munuaishypertonisel- la koiralla

Metoprololilla ei ole,annoksen ollessa 3,0 mg/kg suun kautta, käytännöllisesti katsoen minkäänlaista 25 akuuttia, verenpainetta alentavaa vaikutusta hereillä olevalla, munuaishypertonisella koiralla (A.BDg -6 mmHg, -3 mmHg), kun taas kaavan I mukainen yhdiste alen-

II

is 7341 8 taa jo annoksen ollessa 0,2 mg/kg suun kautta systolista verenpainetta -28 iranHg ja diastolista -15 mmHg.

Analogisin kokein saadaan muille kaavan I mukaisille yhdisteille ja DE-hakemusjulkaisusta 28 19 629 tunne-5 tulle, rakenteellisesti vertailukelpoiselle, kaavan 0 >r=r\ ^YH3 (n)C4H9-0-V\ /)-0CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH—

10 '-' OH . O

CH3 mukaiselle yhdisteelle seuraavasta taulukosta ilmenevät, farmakologiset vaikutustiedot: 15 ie 7341 8

O

44 tn

-H (U

c

•H C •H :θ V -H

*C P o o

(Q -P

M-l HÖ + + + 0 Λ M Ή p ε en 4->

1 >1 44 P

e co t-η [ro i—»|ro | o o H t—Ι|Γθ ' --------—---------—-- -1- fö r* r~ ro r- Q «» Γ"» * *» *» ,Εοο>Χ)θ «. o ro o o o o

PjiN'i'CNCNeOOOOTrCN ΓΊ ΓΜ o o

<U T3 I I I I I I I I I I I

C Λ * <1 a C en en en en r- ro D P< - O ~ ^ ^ P r-rorooooororo o ro

Qj^JenLnencstrrr-trfLnencven o o

>^111111111 I I

Cp 44 ...........

\ 000>>>>>>>> > d

Cp ........... . e g O. O-ι CU Ή Ή Ή Ή ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η d -Ρ cn +j Ο rP Ο CN 00 rr .Ρ Ο φ

e (Μ iPOOUOOOOOOO o C

C - - * C

rt! O.POOOOOOOOOOO rf (O

___ -p C en -p eu o en a) e O Q) iH q cn en o <0 •H i—I t—I P P P O -P (Ö d X UUOfflmffl K o rt -P en m r-ι cn -p en > e» -H 3 -H CC)

cn en <ej <0 -P

ro e 44 44 -P

* eeJ (D d d 'T U 4J G G -ro 44

04 CClKIffiKK K en O G -G -P

G d d o hj en en en Qj > -P a) en m 44 crt il il il il 04 KKKKKK K 44 en on i—H *H VO · « « 3 Ό > O Ό

•H ·ί—\£Z σ\ · · · Q

04 K K ® EC K K K 03 r-t g d 430 ·· oeriin 00-iJ<N<n ® ® K P 44 44 So rt1 -rt· CN Οι Π5 CU CO 44

-HCJUrPO O -G G CD -P

UOOUO 4J|ClrH

’-i iiiii cuwdweu 04 CN CN CN CN CN 04 K EQ44QC/3 L. I...-----.-----— .. ................ .... ----1----------

II

17 7341 8 I-1 ε υ in τ-t o o in G υ σν cn cm no

>, οι i-h in ID '-I

Ό in . ή

I-1 iii I

in mg O m m m o ^ « C O O O - *· (L C k * O ^

H (0 O O O

,_, co μ1 r-~ n n ro * - - jq in i-h in in cn o , B | III I + Λ

<J

\

Cn M . · -"->>> tj! · . · > £ ·Η *H Ή ·

•H

(¾ in q O m m m m MC o o o o o £> c ·> * * * »· M ro o o o o ί· _*__________________

Λ! C -H

CL) in :f0 C

r-H >, Ό o <1> £ >i 3 , , , , f" . ^ m to in m vo ° ° ή cm o ^ 00 pH if_j ι-η|γ— rH|n r-r|n *h|oo t-h i—ι γη|ιν i—i c^ i—il^ <—i|i—i :r0 > o o Ό -H Jf Jf

>ι·Η Q Q

m +J W W

(¾ «·· · · · · · « · · · n Ό Ό > > > > > > > Ό > > ·»· · · · · ····· (Ö ·Η ·Η ·Η ·Η Ή ·Η «H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η α ο χ rHin\ ooncriCTi ό rOQlji n οο r~ o cm ·*τ o o cn in M g in o o o o o o oo ·*τ o l ooo o o o o o o n n o |_t k ^ « K ^ ^ ^ · · *- < ^ _¢.__OOP_o_o_o_o_o o o o o »H r—I iH Im Vh Vh xi ouuffl mm® n ® to u -v ®| ® I ® ® ® ® in « 3 in •H <d n ro o h-) ® ® ® ® ® ® ® ® cm tn ι—| VO ·Η 3 Ό <N -H -no x; M EK®® ®®®rHin^H>, O 3 ι—ι E oo o cn cn m O (Li cm h-> ® ffi ® V 44 H-) N· -<3> CM Dj ro M 0)

Ή CJ U H U OÄOD

U O O U O H-ι I I G

Ή I I I I I <D W H 3 PS CM CM CM CM CM ®®S Q α -μ ie 7 341 8

Edellä olevassa taulukossa esitetyt sympatomi-meettisen ominaisvaikutuksen (ISA) arvot ovat suhteellisia arvoja standardina tavanomaiseen pindololiin verrattuna .

5 Farmakologiset arvot osoittavat, että kaavan I

mukaiset yhdisteet erottuvat lähinnä verrattavissa olevista, tunnetuista yhdisteistä erityisen tasapainoisella vaikutusspektrillä. DE-hakemusjulkaisusta 28 19 629 tunnettuihin yhdisteisiin nähden vähintään 100 % parantu-10 neen β^-salpausvaikutuksen ohella kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullinen, akuuttia verenpainetta alentava vaikutus ja erityisesti hyvin tasapainoinen, sympato-mimeettinen ominaisvaikutus (ISA), joka toisaalta estää supistumiskyvyn alenemista, mutta joka toisaalta ei kui-15 tenkaan johda ei-toivottuun pulssin nousuun.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäetuna, erityisesti DE-hakemusjulkaisusta 28 19 629 tunnettuihin yhdisteisiin nähden, on niiden parempi kudossiedettävyys. Siten esimerkiksi vältetään lähes täysin laskimon sisäi-20 sesti annettaessa paikalliset ärsytysoireet.

Mainitun edullisen yhdistelmävaikutuksen perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisesti sydäninfarktin hoitoon ja profylaksiaan.

Päivittäisannos aikuisille on tällöin alueella 25 5-30 mg yhtenä annoksena tai myös jaettuna 2-3 kerta-an nokseen.

Antaminen tapahtuu edullisesti suun kautta tai laskimon sisäisesti.

Kaavan I mukaisia pyridatsiineja voidaan antaa 30 ihmiselle sellaisenaan, seoksina tai farmaseuttisina valmisteina, jotka tavanomaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- ja lisäaineiden ohella sisältävät aktiivisena aineosana tehokkaan annoksen ainakin yhtä kaavan I mukaista pyridatsiinia tai sen happoadditio-suolaa.

35

II

19 7341 8

Sopivia kantaja-aineita ovat esimerkiksi vesi, kasviöljyt, tärkkelys, gelatiini, maitosokeri, magne-siumstearaatti, vahat, vaseliini jne. Lisäaineina voidaan käyttää side-, hajoitus- ja säilöntäaineita.

5 Farmaseuttisesti valmisteet voivat olla esimer kiksi tablettien, kapseleiden, vesi- tai öljyliuosten tai suspensioiden, emulsioiden, ruiskeina annettavien vesipitoisten tai öljypitoisten liuosten tai suspensioiden, dispergoituvien jauheiden tai aerosoliseosten 10 muodossa. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää kaavan I mukaisten yhdisteiden ohella vielä yhtä tai useampaakin muuta farmaseuttisesti vaikuttavaa ainetta, esimerkiksi rauhoittavia aineita, kuten esimerkiksi lu-minaalia, mepbropamaattia, klooripromatsiinia ja bentso-15 diatsepiinisedatiiveja, kuten esimerkiksi diatsepamia tai klooridiatsepoksidia; vasodilatoorisia aineita, kuten glyseriinitrinitraattia, pentaerytriittitetranit-raattia tai karbokromeenia; diureettisia aineita, kuten klooritiatsidia; sydäntä vahvistavia aineita, kuten di-20 gitalisvalmisteita; verenpainetta alentavia aineita, kuten esimerkiksi rauwolfia-alkaloideja ja guanetidii-niä; keuhkoputkia laajentavia ja sympatomimeettisia aineita, kuten esimerkiksi isoprenaliinia, oksiprenalii-nia, adrenaliinia ja efedriiniä; adrenergisia X-salpaa-25 jia, kuten esimerkiksi fentolamiinia; sydänmembraania stabiloivia aineita (rytmihäiriöitä estäviä aineita), kuten esimerkiksi kinidiiniä ja katekoliamiinia, kuten noradrenaliinia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

30 20 P · u· , 73418

Esimerkki 1 4,9g n£3-(o-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyylX7-etyleeni-iiamiinia 5 ^yO-CH2-ClI-CH2-KlI-CH2-ClI2-.i^H2

bl °H

liuotetaan 50 mitään etanolia. Siihen lisätään liuos, jossa on 3,3 g 4,5-diklooripyridatsonia (3) 10

Cl 1

YT

C1.^\YN

15 50 mlrssa etanolia, ja seosta refluksoidaan sen jälkeen 12 tuntia.

Seos haihdutetaan sitten alipaineessa, jäännöstä uutetaan pienellä määrällä etyyliasetaattia, josta se erotetaan dekantoimalla, ja lopuksi jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Niin saadaan N-£T. (o-kloorifenoksi) ^-hydroksipropyviry-N' -/T^kloori-S-okso-20 pyridatsyyli(5j^-etyleenidiamiinihydrokloridia

O

nh

CM

25 C1

sp.: 219°C

analyysi: (C15H19C13N403) C H Cl N 0 3q laskettu: 44,0 4,6 26,0 13,7 11,7 saatu: 44,4 4,8 27,7 13,5 12,2 saanto: 78 % teoreettisesta Lähtöaineena käytetty N- 5- (o-kloorifenoksi)-2-hydroksi-propyyli7-etyleenidiamiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 35 120 g etyleenidiamiinia liuotetaan 150 ml:aan etanolia.

Siihen lisätään liuos, jossa on 20 g o-kloorifenyyliglysidieet-teriä 21 7 341 8 Q-o-ch2-« - ch2

Cl 5 40 ml:ssa etanolia, ja seosta refluksoidaan 20 tuntia. Ylimäärä etyleenidiamiinia ja etanoli tislataan sitten pois alipaineessa, ja sen jälkeen jäännös tislataan alipaineessa. Niin saadaan N-/3-(o-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-etyleenidiaraiini kp:ssä 190°C/0,4 mm tislautuvana öljynä. Lähtöaineena käytetty 4,5-dik-10 looiipyridatsinoni (3) voidaan valmistaa tunnetulla tavalla mu-kokloorihapon ja hydratsiinin välisellä reaktiolla (esimerkiksi seuraavan mukaan: K. Dury, Angew. Chemie 77(1965) 282).

Esimerkki 2 5,1 g N-/3-(o-etoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7~etyleeni-diamiinia

/~\-0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH2 t)C H °H

20 ul2M5 liuotetaan 50 ml saan tolueenia, ja lisätään 3 g kaliumkarbonaattia. Sitten lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 3,6 g 2-metyyli-4,5-diklooripyridatsinonia (3)

25 O

50 ml:ssa tolueenia, ja refluksoidaan sen jälkeen 17 tuntia, 30 samalla sekoittaen. Sitten annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan, erotetaan epäorgaaninen jäännös imusuodatuksella, ja haihdutetaan suodos alipaineessa. Jäljelle jäävä öljy, joka muuttuu kiinteäksi lyhyehkön ajan kuluttua, kiteytetään uudelleen, etyyliasetaatista. Siten saadaan N-^3-(o-etoksifenoksi)-2-hydroksi-35 propyylj^-N'-/2-metyyli-3-okso-4-klooripyridatsyyli (527-etyleeni-diamiinia 22 7341 8 o

M

Cl

x N-CH

o-ch2-cii-ch2-nh-ch2-cii2-nii A^'n 3

\ OH

5 oc2n5

sp.: 120°C

analyysi: (C^g H25C1N4°4) 10

C H Cl N O

laskettu: 54,5 6,3 9,0 14,1 16,1 saatu: 54,7 6,3 9,1 13,8 16,4 saanto: 84 % teoreettisesta 15 Lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.

Esimerkki 3 3,8 g:a 2’, 6'-trimetyylifenyyliglysidieetteriä fc w CH3 25 ^‘3 ja 7 g:a N-bentsyyli-N'-/2-butyyli-3-okso-4-klooripyridatsyyli (517- etyleenidiamiinia

O

II

^^-οη2-νη-οη2-οη2-νηΛ^α refluksoidaan yhdessä, 80 ml:ssa etanolia tunnin ajan. Sitten liuos jäähdytetään ja haihdutetaan alipaineessa.

35 Jäännös liuotetaan puhdistamatta dioksaaniin ja hydrataan sen jälkeen huoneen lämpötilassa Hjtlla Pd/hiili -katalysaattorin ollessa läsnä.

Imusuodatuksen jälkeen suodos haihdutetaan alipaineessa, ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. 1 23 7341 8

Siten saadaan N-/3-(21,4’,6'-trimetyylifenoksi)-2-hy1-roksipropyyli7-N-/2-butyyli-3-okso-4-klooripyridatsyyli (5J_/— etyieenidiamiinia ch3 ci 0 5 CH3-O‘0"CH2-lrH-CU2-N1I-CH2-CII2-Nli

f OH

CH3 sp.: 137° 10 analyysi: <C22H33C1N4°3) C H Cl N 0 laskettu: 60,5 7,6 8,1 12,7 11,0 saatu: 60,2 7,4 8,3 12,7 11,3 saanto: 68 % teoreettisesta 15 Lähtöaineena käytetty N-bentsyyli-N'-£2-butyyli-3-okso- 4-kloori-pyridatsyyli(52/-etyleenidiamiini voidaan valmistaa 2-butyyli-4,5-diklooripyridatsinonin (3) reaktiolla bentsyyliety-leenidiamiinin kanssa kiehuvassa tolueenissa, kun 1mol kalium-karbonaattia on läsnä, esimerkin 2 mukaisesti.

20

Esimerkki 4 5,85 g N-/3-((p-pentyylioksifenoksi)-2-hydroksipropyyli^/ etyieenidiamiinia, jolla on kaava

N- OH

ja 5,0 g 4,5-dibromipyridatsin-3-onia keitetään 60 ml:ssa etanolia palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Saatu liuos suodatetaan, 30 ja suodos haihdutetaan. Haihdutusjäännöksenä saatu sitkeä öljy sekoitetaan veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (5-10 ml) kanssa, ja pH säädetään 2-n natriumkarbonaattiliuoksella arvoon 9,0. Seosta sekoitetaan, kunnes öljy on muuttunut kiteiseksi. Kiteet suodatetaan (5,4 g, 58 % teoreeettisesta) ja kiteytetään uudel-35 leen etanolista. Saadaan 4,2 g N-/3-(p-pentyylioksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-N! -/3-oksi-4-bromipyridatsyyli (SJi/etyleenidia-miinia, jolla on kaava ___________ ττ— -- 24 7341 8 o HUC50^^0-CH2iH-CE2-HH-CH2-CH2'MH^0

-f OH

5 sp.: 173-175°C

analyysi: (C2QH2gBrN404) C H N 0 Br laskettu: 51,14 6,2 11,9 13,6 17,0 10 saatu: 51,0 6,3 11,5 13,9 16,8

Esimerkki 5 4,13 g N-(3-fenoksi-2-hydroksipropyyli)etyleenidiaminia, jolla on kaava

OH

ja 5,0 g 4,5-dibromipyratsin-3-onia keitetään palautusjäähdyttäen 80 ml:ssa vedetöntä etanolia 30 tuntia. Saatu liuos suodatetaan 20 ja suodos haihdutetaan. Puolikiinteään jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja 10 ml etyyliasetaattia ja pH säädetään 2-n nat-riumkarbonaattiliuoksella arvoon 9,0, jolloin reaktiotuote muuttuu vähitellen kiinteäksi. Kiinteä tuote suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 3,9 g (52 % teoreettisesta) ^ N-(3-fenoksi-2-hydroksipropyyli)3-okso-4-bromipyridatsyyli (SJ^etyleenidiamiinia, jolla on kaava

O

__ Βγ^Ν

<^Λ-Ο-0Η2-0Η-0Η2-ΝΗ-0Η2-0Η2-ΝΗ-1ί^ Ä 30 —' OH

sp.: 165°C

analyysi: ^C15H19BrN4®3^ C H N O Br 35 laskettu: 47,0 5,0 14,6 12,5 20,9 saatu: 46,8 4,7 14,6 12,9 20,8 7341 8 25

Esimerkki 6 3,0 g N-(3-fenoksi-2-hydroksipropyyli)-N'-/4-kloori-3-oksopyridatsyyli (5J_Tetyleenidiamiini-hydrokloridia, jolla on kaava 5 0 /~]>-0-CH2-CH-CK2-NH-CH2-CH2-Na4^l) · IIC1

'—' OH

liuotetaan 100 ml:aan 5-paino %:ista natriumhydroksidiliuosta, ja liuokseen lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria.

Seosta hydrataan ravistuskojeessa normaalipaineessa johtaen vetyä, kunnes vedyn sitoutuminen lakkaa. Seos saa sitten seistä yön yli, se suodatetaan ja pääasiassa katalysaattoria sisältävä ^ suodatusjäännös R1 otetaan talteen. Suodos haihdutetaan kuiviin, haihdutusjäännökseen lisätään 50 ml vettä, ja hiertämällä saatu suspensio suodatetaan. Saadaan toinen suodatusjäännös Rj.

Suodatusjäännöstä R^ ravistellaan ja kuumennetaan etanolin (50 ml) kanssa, suspensio suodatetaan eroon katalysaattorista.

2q Alkoholipitoinen suodos haihdutetaan ja haihdutusjäännös sekä suodatusjäännös Rj kiteytetään yhdessä vedestä, jolloin saadaan 2,0 g (noin 82 % teoreettisesta) N-(3-fenoksi-2-hydroksipropyyli)-N'-/3-oksopyridatsyyli (SjJ^etyleenidiamiinia, jolla on kaava

O

25 \^°-CH2-CH-CH2-NH-CH2CiI -ΝηΧΛΗ

OH

sp.: 151-153°C

analyysi; (ci5H20N4°3) 30 C H N 0 laskettu: 59,18 6,36 18,41 15,78 saatu: 59,1 6,2 18,4 16,0

Esimerkki 7 35 2 g N-/4-kloori-3-oksopyridatsyyli (5j[7etyleenidiamiinia, jolla on kaava 5 26 7 341 8

H2N-CH2-CH2-NH

ja 1,95 g o-kloorifenyyliflysidieetteriä, jolla on kaava.

QO-CH--CH - CH0 ! X°/·2 10 sekoitetaan 20 ml:ssa vedetöntä etanolia ensin huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja sitten palautusjäähdytyslämpötilassa 40 tuntia. Seos jäähdytetään ja erottunut sakka imusuodatetaan. Sakka kiteytetään vielä kerran etanolista. Saadaan 3,1 % teo-15 reettisesta) N-/3-(o-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-N'-^4-kloori-3-oksopyridatsyyli(Sj^-etyleenidiarniinia, jolla on kaava

rzX1)>-0-CB2-?»-CH2-,'H-CB2-Ch2-NhX^1R 20 71 00 sp.s 170-172°C

analyysi: (15H1gCl^O.^

C H Cl N O

laskettu: 48,24 4,86 19,02 15,01 12,86 25 saatu: 48,3 4,8 19,2 15,5 12,6 Lähtöaineena käytetty N-/4-kloori-3-oksopyridatsyyli(5)J etyleenidiamiini valmistettiin seuraavasti:

Etyleenidiamiinin (400 g) liuokseen 100 ml:ssa abs. eta-3Q nolia lisättiin 11 g 4,5-diklooripyridatsin-3-onia, ja seosta kuumennettiin sutoklaavissa 120°C:ssa 12 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanoli/ vesiseoksesta. Saanto: 9 g (noin 71,6 % teoreettisesta).

Vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 1-7 valmistettiin 35 seuraavassa taulukossa mainitut yhdisteet: II, 27 7 341 8

|'3 O

,V^0'CH2^H-C»2-N»-CH2-CH2-NhX/| ‘ "4

2 I OH

5 R1 R1 R 2 R3 R 4 SP * :

4_OC4H9 H H -CII3 92°C

10 2-OC2H5 H H H 185°C

Hydrokloridi

2_α:2Η5 H H -C2H5 83°C

4 _0CR3 11 H H 213°C

Hydrokloridi

4-OC5Hll 11 H H 223°C

Hydrokloridi

2- CH3 H H H 228°C

Hydrokloridi

20 H H H H 198°C

Hydrokloridi

4~OC4U9 H H H 210°C

Hydrokloridi

3'0CH3 H H H 213°C

25 Hydrokloridi

3- OCH3 4-OCH3 5-OClI3 -CH3 69°C

2_OCH3. 3-OCH3 4-OClI3 *C3H7 199°C

Hydrokloridi

2O H h h 224°C

30 Hydrokloridi

2-OCH2-CI3=CH2 H H _CII3 111°C

H H ~C2H5 109°C

2-OCH3 G-OCHj H H 218°C

35 Hydrokloridi

4- NH-CO-CH3 H H "C3U7 197°C

Hydrokloridi 28 7 34 1 8

2-0-CH2-C-CH Ή H -CH3 121°C

4-NH-CO-NH2 H H H H3°C

2-(^ H II H 68°C

5 4 -NH-CO-N 'o II H “C2H5 219°C

' Hydrokloridi

4-CH^-0-ClI3 H H H 117°C

CH

10 4-C -CU3 H H “C4n9 71°C

"CH3

2-CO-CH3 H H II 193°C

Hydrokloridi

15 ^'CH2"OC2H5 h 11 "CH3 211°C

Hydrokloridi

4-NH-CO-NH-C2H5 H H H 217°C

Hydrokloridi

4-KH-CO-NH-(ii} H H li 119°C

20 4 -NH-CO-NIl-ClIrt-CH-CH„ H U -C. IL· 231°C

Δ £ il

Hydrokloridi

2-C1 6-C1 II -C31I7 101°C

2-CH3 4-CII3 11 -CII3 74°C

25 2_CH3 6“CII3 H 11 198°C

Hydrokloridi

H-OC2H9-OC2H5 H H _C2H5 206°C

Hydrokloridi

4-OCH2-CH2-OH H H -CH3 89°C

3C 4_C2H5 H H ~C2H5 102°C

2-°¾ 4-CH2-CH-CH2 II -CII3 107°C

3_CF3 H H H 216°C

33 Hydrokloridi

II

29 7341 8 R1__R^_R^_sja:_

4-OH H H -C ~HC 122°C

Z D

2-C1 Η-Cl H H 199°C

j—y hydrokloridi

5 4-0-CHj{/3 H H -C~Hj- 204°C

'—' hydrokloridi

4-NO 2 H H H 57°C

2-C1 Η-Cl H -CH3 8 7°C

4-Br H H -C-H,. 223°C

hydrokloridi

10 2-/ΪΓΝ H H H 196°C

'—' hydrokloridi

2- CH3 4-N02 H H 112°C

3- CH 4-C1 H -C Hq 208°C

hydrokloridi

15 2-CH2-C=CH H H -C2H5 74°C

2-CH3 3-CH3 5-CH3 -C3H7 121°C

R3 0 I w y^-** 20 2 /r-°-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH-li^tl

^--' OH

R1 R^_R2 R3 R4_W_S£j_

4- OC.Hq H H H Br 221°C

4 9 25 hydrokloridi 2-0-CH2-0H-CH2 H H H Br 166°C - HC1 4-NH-CO- O' - Br 208°C - HC1 2-0-CH2-C^CH H H H Br 188°C - HC1

2- CH3 4-CH3 H CH3 Br 87°C

30 2C1 H H H Br 159°C

3- OCH3 H H H Br 16 2°C

2-OC2H5 H H H Br 200°C - HC1

2- C1 H H H H 143°C

3- CH30 H H H H 149°C

35 2-OC2H5 4-C1 H H H 168°C

2-0-CH2-CH-CH2 4-OCH3 H H H 154°C

Claims (5)

1. 30 7 341 8 Patenttivaatimus Menetelmä /¾-adrenolyyttisesti vaikuttavan, kaavan (I) mukaisen 5-/"(3-fenoksi-2-hydroksipropyyli) -amino-etyyli-aminq/-2H-pyridatsin-3-onin valmistamiseksi, joka on mahdollisesti edelleen substituoitu pyridatsiiniytimen 2-asemassa alkyylillä ja/tai 4-asemassa kloorilla tai bromilla ja jossa fenoksisubs-tituentit ovat mahdollisesti edelleen substituoituja,

   10. WVTR4 (I) ^__^^md-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh'^Sv->^1 Π OH R *·^ jossa r\ R^ ja R"^ merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä, klooria, bromia, hydroksia, nitroa, trifluorimetyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 2 tai 3 hiiliatomia sisältävää alkoksialkyyliä, 3 hiiliatomia sisältävää alkenyyliä, 3 hiiliatomia sisältävää alkynyyliä, 5 tai 6 hiiliatomia sisäl- 7 Π tävää sykloalkyyliä, syklopentenyyliä, fenyyliä, 1-5 hiili-atomia sisältävää alkoksia, 2 hiiliatomia sisältävää hydroksi-alkoksia, korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävää alkoksi-alkok-sia, korkeintaan 3 hiiliatomia sisältävää alkenyylioksia, korkeintaan 3 hiiliatomia sisältävää alkynyylioksia, bentsyy- ^ lioksia, 1 tai 2 hiiliatomia sisältävää alkanoyyliä, asetyyli- 9 9 aminoa, ryhmää -NH-CO-R , jossa R on morfolino, ureidoa, 3-asemassa sykloheksyylillä monosubstituoitua ureidoa, 3-ase-massa 1-2 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä tai 3 hiiliatomia sisältävällä alkenyylillä monosubstituoitua ureidoa, ja O Λ 4 -,υ R merkitsee vetyä tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja W on vety, kloori tai bromi, sekä niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 II 31 7341 8 a) yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste R3 5
2. 2^C4_/-°“CH2"Z (V) R1 jossa Z on -CH - CIJ2 tai -CH-CH2-Hal, ja Hai on halogeeni, 10 \/ <1h saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 0 15. jl (IV) γ^»-Β1 NH-CH2-CH2-NH — Y 12 3 4 20 jossa R , R , R , R ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on vety tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, ja saadusta yhdisteestä lohkaistaan hydrogenolyyttisesti ryhmä Y, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan hapon avulla happoadditiosuolaksi, tai 25 b) yleisen kaavan (VI) mukainen yhdiste
3. 3. J I t/\^ n jossa R ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja T on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa 35 32 7 3 4 1 8 R3 RÄ_ ^ y—0-CH2-CH-CH2-NH-CH2CH2-NH2 (IX) 5 \==|=/ OH Τ Ι 2 3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) sellaisten yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa W on vety ja R^, , R^ ja R^ merkit sevät samaa kuin edellä, emäksisestä substituoitu pyridatsiini, jolla on yleinen kaava (Ia) _L f C/~ och2-ch-ch2-n-ch2-ch2-nh J [ ,Ia) 2 --" OH Y R T 20 12 3.
4. 4 jossa R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja W on kloori tai bromi ja Y on vety tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, hydrataan sinänsä tunnetulla tavalla liuottimessa tai dispergointiaineessa hydrauskataly-25 saattorin läsnäollessa vedyllä ja näin saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida hapon kanssa. Il 33 7341 8