AT398075B - Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten Download PDF

Info

Publication number
AT398075B
AT398075B AT0093190A AT93190A AT398075B AT 398075 B AT398075 B AT 398075B AT 0093190 A AT0093190 A AT 0093190A AT 93190 A AT93190 A AT 93190A AT 398075 B AT398075 B AT 398075B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
general formula
reaction
carries out
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
AT0093190A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA93190A (de
Inventor
Jozsef Dr Reiter
Laszlo Chem Ing Dr Pongo
Frigyes Dr Goergenyi
Marton Dr Fekete
Margit Dr Csoergo
Ilona Dr Sztuhar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU193189A external-priority patent/HU203342B/hu
Priority claimed from HU193089A external-priority patent/HU203333B/hu
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of ATA93190A publication Critical patent/ATA93190A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT398075B publication Critical patent/AT398075B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

AT 398 075 B
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten, die bei diesem Verfahren verwendbaren neuen Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung der genannten Zwischenprodukte.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel I
(worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder R1 und R2 zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) oder Trimethyien (-CH2-CH2-CH2-) bilden; und n 2 oder 3 ist) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die allgemeine Formel I umfasst alle Isomere und Tautomere dieser Verbindungen. Die Erfindung erstreckt sich auf die Herstellung sämtlicher Isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bekannte pharmazeutische Wirkstoffe und können in der Therapie auf Grund ihrer αι-receptorblockierenden Eigenschaften als blutdrucksenkende Mittel Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Verfahren durch Umsetzung des 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chlorchinazolins der Formel IX
2
AT 398 075 B
IV.
oder durch Reaktion der Verbindung der Formel IX mit dem entsprechenden Diamin und darauffolgende Acylierung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
(worin R\ R2 und n die obige Bedeutung haben) hergestellt werden (DE-OS 2 646 186; BE-PSen 879 730 und 873 909; FR-PS 2 468 595).
Der Nachteil der obigen bekannten Verfahren besteht darin, daß der Ausgangsstoff der Formel IX aus Veratrumsäurealdehyd mit Hilfe einer 7-stufigen Synthese hergestellt wird und einige Schritte des obigen Syntheseweges nur mit geringen Ausbeuten durchführbar sind [J.Med.Chem. 20,146 (1977)].
Weiters ist aus der Fachliteratur seit langem bekannt, daß - im Gegensatz zu Furanderivaten - die Tetrahydrofuranderivate leicht zersetziich sind. Beispielsweise bildet Tetrahydrofuran (THF) selbst explosive Peroxyde beim Stehen an der Luft (welche Peroxyde vor dem Destillieren entfernt werden müssen), während das Tetrahydrofurancarbonsäurechlorid sogar schon während des Stehens explodiert. Aufgrund-dessen werden zwecks Vermeidung der Explosionsgefahr auch die Tetrahydrofurancarbonsäureamide über einem Umweg (nämlich durch Amidierung von Furancarbonsäureestern und nachträgliche Hydrierung zu den entsprechenden Tetrahydrofurancarbonsäureamiden) hergestellt, vgl. z.B. Corrodi et al al., Helv.Chim.Acta 40, 2454 (1957).
So betrifft die CA:94:1Q3 420g (bzw. ZA-79 01 059) die Herstellung von Prazosin (also einer Verbindung, die unter anderem auch eine Furangruppe enthält und daher als Furanderivat im weitesten Sinn angesehen werden kann), wobei von einem Isothioharnstoffderivat (z.B. 3,4-(MeO)2CsH3-NHC(SMe) = NCN) ausgegangen wird, welches Isothioharnstoffderivat mit dem bekannterweise stabilen l-(2-Furoyl)-piperazin umgesetzt wird.
Die EP-A1-0 146 642 betrifft ebenfalls die Herstellung von Furanderivaten, wobei das dort in Stufe II hergestellte Piperazino-1-carboximidamidderivat in Stufe III während des Ringschlusses unter sauren Bedingungen durch eine geeignete Säure als Salz stabilisiert und zum 2-Piperazinochinazolinderivat cyclisiert wird, welches anschließend - nach Freisetzung und Isolierung der entsprechenden freien Base -mit 2-Furancarbonsäurechlorid zur gewünschten Zielverbindung (Prazosin) umgesetzt wird.
Gemäß der US-PS 4 271 300 wird Prazosin aus N-(3,4-Dimethoxy-6-cyanophenyl)-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-methylthioformamidat durch Cyclisierung in Anwesenheit eines großen Überschusses an Ammoniumchlorid hergestellt. Hier wird das Chinazolinringsystem durch Reaktion der Cyanogruppe des Phenylringes mit der Methylthioformamidatgruppe geschlossen.
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung eines neuen, die obigen Nachteile der bekannten Methoden behebenden Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt, daß man
a) ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel III 3 5 10
AT 398 075 B N m
'"'NIISR
III 15
(worin R niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, wobei der Phenylring der letzteren Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere niedere Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragen kann) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV (worin R\ R2 und n die obige Bedeutung haben) bei einer Temperatur zwischen 150 °C und 280 °C umsetzt; oder 20 b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(worin R1, R2 und n die obige Bedeutung haben) gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators cyclisiert; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz 40 überführt.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den in der Literatur nicht beschriebenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II durch thermische oder katalytische Cyclisation einfach und günstig hergestellt werden können.
Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlen-45 wasserstoffgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl usw.). Der Ausdruck "Phenyl-niederes Alkyl" bezieht sich auf die obigen Alkylgruppen, welche durch eine Phenylgruppe substituiert sind (z.B. Benzyl, ß-Phenyläthyl usw.). Der Ausdruck "Halogen" umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome und steht vorteilhaft für Fluor, Chlor oder Brom.
Die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Isothioharnstoffde-50 rivates der allgemeinen Formel III mit einem Amin der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können entweder isoliert oder in situ ohne Isolierung in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannte Verbindungen [J. Heterocycl. Chem. 23, 401 (1986)] oder können in analoger Weise zu dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 181 743 55 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind bekannte Verbindungen (DOS Nr. 2 646 186; belgische Patentschriften Nr. 873 909 und 879 730; französische Patentschrift Nr. 2 468 595). 4
AT 398 075 B
Nach der Verfahrensvariante a) wird ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel III mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel IV in einem inerten, über 150 “Csiedenden Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kann z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexame-thylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldi-5 äthyläther, Diphenyläther, Nitrobenzol, Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin verwendet werden. Man kann besonders vorteilhaft in Dimethylenglykoldimethyläther oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 150 °C und 220 °C - insbesondere bei 160-180 °C - arbeiten. Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III kann vorteilhaft die entsprechende Verbindung eingesetzt werden, in welcher R für Methyl steht.
Nach der Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II entweder thermal unter io Erwärmen oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert.
Die thermische Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, bei einer Temperatur zwischen 150 °C und 280 °C - vorzugsweise bei 150-220 °C -durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können über 150 °C siedende Lösungsmittel - z.B. Dimethylfor-15 mamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrroiidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylsulfoxyd, Sulfolan, Dimethylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldiäthyläther, Diphenyläther, Nitrobenzol, Dichlorbenzol oder Tetrahydronaphthalin - Verwendung finden. Dimethylenglykoldimethyläther und Dimethylformamid haben sich als Lösungsmittel besonders vorteilhaft erwiesen.
Die katalytische Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel II kann bei einer Temperatur 20 zwischen 25 °Cund 130 °C - vorzugsweise bei 70-100 °C - in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann vorzugsweise Phosphoroxychlorid und als Katalysator vorteilhaft Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid oder eine Lewis-Säure verwendet werden. Als Lewis-Säure eignet sich z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid oder Zinn-(ll)chlorid. 25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in ihre pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze überführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann in einem geeigneten Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, 30 Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure usw.) umgesetzt werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch Anwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen R1 Methyl und R2 Wasserstoff bedeutet und n = 3 ist.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden durch Anwen-35 düng der entsprechenden Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in welchen R1 und R2 zusammen Äthylen -(-CH2-CH2)-bedeuten und n = 2 ist.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel II (worin R1, R2 und n die obige Bedeutung haben).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenprodukten der 40 allgemeinen Formel II, indem man ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel III (worin R niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, wobei der Phenylring der letzteren Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere niederes Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragen kann) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV (worin R1, R2 und n die obige Bedeutung haben) bei einer 130 °C nicht überschreitenden Temperatur umsetzt. 45 Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel - vorzugsweise in einem Alkohol oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel - durchgeführt. Die Umsetzung kann besonders vorteilhaft in Isopropanol oder Dimethylformamid als Reaktionsmedium vollzogen werden. Die Reaktion wird bei einer 130 °C nicht überschreitenden Temperatur durchgeführt. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 25 °C und 130 °C arbeiten. 50 Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden isoliert werden. Man kann vorteilhaft das Lösungsmittel abdampfen und den Rückstand Umkristallisieren.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens liegt darin, dass die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einer einfachen und wirtschaftlichen Methode, unter Anwendung von leicht 55 zugänglichen Ausgangsstoffen, in reiner Form hergestellt werden können.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. 5
AT 398 075 B
Beispiel 1 4-( 2-Tetrahydrofuroyl )-piperazin-1 [N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl) ]-carboxamidin
Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) N-Cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl-S-methyl-isothioharnstoff und 27.6 g (0,15 Mol) N-Tetrahydro-2-furoyl-piperazin in 150 ml Isopropanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühit, das Isopropanol entfernt und das zurückgebliebene Rohprodukt (38,2 g) aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 35,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 92 %, F.: 182-184 °C.
Beispiel 2 4-( 2-Tetrahydrofuroyi)-homopiperazin-1 -[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl) ]-carboxamidin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstelle von N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin 19,8 g (0,1 Mol) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-homopiperazin und als Lösungsmittel anstatt des Isopropanols 50 ml Dimethylformamid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei 120 °C gerührt, dann abgekühlt. Nach Zugabe vom 200 ml Wasser werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 32,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 80 %, F.: 166-168 °C.
Beispiel 3 N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-[3-(tetrahydro-2-furoyl-amino)-propyl 7-N-cyano-guanidin
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man anstelle von N-(Tetrahydro-2-furoyi)-piperazin 27,9 g (0,15 Mol) Tetrahydro-N-[3-(methylamino)-propyl]-2-furan-carboxamid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Es werden 24,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63,5 %, F.: 160-163 °C.
Beispiel 4 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid 19,4 g (0,05 Mol) 4-(2-Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin-1-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxami-din werden im 40 ml Diäthylenglykoldiäthyläther eine halbe Stunde lang bei 180 °C gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden 100 ml Dichlormethan zugegeben. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird unter starkem Rühren und Kühlen mit eiskaltem Wasser durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol auf 3-4 eingestellt. Während der Zugabe der Säure beginnt eine Kristallbildung. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang bei 0-5 °C gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 15.6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73.5 %, F.: 277-279 °C.
Beispiel 5 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 4, mit dem Unterschied, dass man anstatt von Diäthylenglykoldiäthyläther 40 ml Dimethylformamid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 154 °C anderthalb Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das Produkt durch Zugabe von 200 ml Wasser ausgeschieden, filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, in 100 ml Methanol suspendiert und der pH wird durch Zugabe von salzsäurem Isopropanol auf 3-4 eingestellt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 11.5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 54,2 %. 6
AT 398 075 B
Beispiel 6 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl )-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 4 mit dem Unterschied, dass man anstatt von Diäthylengiykoldiäthyläther 30 ml Sulfolan verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 280 °C 15 Minuten lang gerührt. Es werden 12,29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 57,5 %.
Beispiel 7 N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methyl amino]-propyl]-tetrahydro-2-furancarboxamid-hydro-chlorid 4,1 g (0,03 Mol) Phosphortrichlorid werden unter Rühren und Kühlen zu 40 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt, worauf 11,7 g (0,03 Mol) N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-N-methyl-N-[3-(tetrahydro-2-furylamino)-propyl]-N-cyano-guanidin zugegeben werden. Die Temperatur wird langsam auf 70 °C erhöht und das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird langsam eiskaltes Wasser zugegeben. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 9,6 g der im Titel genannten Verwendung erhalten, Ausbeute 75 %, F.: 223-225 °C.
Beispiel 8 N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl]-tetrahydro-2-furancarboxamid- hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man anstatt von Phosphortrichlorid 6,2 g (0,03 Mol) Phosphorpentachlorid verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 25 °C 3 Stunden lang gerührt. Es werden 8,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66,4 %.
Beispiel 9 N[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl]-tetrahydro-2-furan-carboxamid- hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man anstatt von Phosphortrichlorid 8,1 g (0,03 Mol) Phosphortribromid verwendet und das Reaktionsgemisch bei 130 °C eine halbe Stunde lang rührt. Es werden 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61 %.
Beispiel 10 N-[3-[(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-methylamino]-propyl]-tetrahydro-2-furancarboxamid- hydrochlorid
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, dass man das Gemisch durch Einleiten von Chiorwasserstoffgas sättigt, danach 15 Minuten lang bei 25-30 °C und schliesslich eine Stunde lang bei 70-75 °C rührt. Es werden 8,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 66,4 %.
Beispiel 11 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 25,1 g (0,1 Mol) N-Cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)-S-methyl-isothioharnstoff und 27,6 g (0,15 Mol) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazin in 50 ml Dimethylformamid wird bei 155-160 °C 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Durch Zugabe von 200 ml Wasser wird das Produkt ausgeschieden, filtriert, zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und in 100 ml Methanol suspendiert. Der pH-Wert wird durch Zugabe von salzsaurem Isopropanol auf 3-4 eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 19,5 g der im Titel 7

Claims (16)

  1. AT 398 075 B genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 46 %, F.: 277-279 °C. Beispiel 12 5 2-[4-(Tetrahydro-2-furoyl)-piperazinyl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid Man verfährt wie im Beispiel 11, mit dem Unterschied, dass man anstelle von Dimethylformamid 100 ml Äthylenglykoldiäthyläther verwendet. Das Reaktionsgemisch wird bei 180 °C 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden 100 ml Dichloräthan zugegeben. Der pH-Wert des Gemisches wird durch io Zugabe von salzsaurem Isopropanol unter Kühlen mit eiskaltem Wasser und starkem Umrühren auf 3-4 eingestellt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 0-5 °C gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 20,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 49 %, F.: 277-279 °C. 75 Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    (worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen 35 oder R1 und R2 zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bilden; und n 2 oder 3 ist) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Isothioharnstoff-Derivat der allgemeinen Formel III 40
    III (worin R niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, wobei dem Phenylring der letzteren Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere niederes Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragen kann) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV 8 AT 398 075 B
    IV. (worin R\ R2 und n die obige Bedeutung haben) bei einer Temperatur zwischen 150 °C und 280 °C umsetzt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    II (worin R\ R2 und n die obige Bedeutung haben) gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators cyclisiert; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem über 150 °C siedenden Lösungsmittel - vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Sulfolan - durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 150-220 °C durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 150 °C und 280 °C - vorzugsweise bei 150-220 °C - durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1b) oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1b) oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 25 °C und 130 °C - vorzugsweise bei 70-100 °C - durchführt. 9 AT 398 075 B
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Phosphoroxychlorid und als Katalysator Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder eine Lewis-Säure verwendet.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Methyl und R2 Wasserstoff bedeutet und n = 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) bilden und n = 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
  12. 12. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    II (worin R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder R1 und R2 zusammen Äthylen (-CH2-CH2-) oder Trimethylen (-CH2-CH2-CH2-) bilden; und n 2 oder 3 ist).
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II (worin R1, R2 und n die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben), dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothioharn-stoffderivat der allgemeinen Formel III (worin R niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet, wobei der Phenylring der letzteren Gruppe gegebenenfalls einen oder mehrere niedere Alkyl- und/oder Halogensubstituenten tragen kann) mit einem Amin der allgemeinen Formel IV (worin R\ R2 und n die obige Bedeutung haben) bei einer 130 °C nicht überschreitenden Temperatur umsetzt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Alkohol oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchführt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Isopropanol oder Dimethylformamid durchführt.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13-15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 25 °C und 130 °C durchführt. 10
AT0093190A 1989-04-21 1990-04-20 Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten AT398075B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU193189A HU203342B (en) 1989-04-21 1989-04-21 Process for producing quinazoline deivatives
HU193089A HU203333B (en) 1989-04-21 1989-04-21 Process for producing n-cyano-carboxamidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA93190A ATA93190A (de) 1994-01-15
AT398075B true AT398075B (de) 1994-09-26

Family

ID=26317437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0093190A AT398075B (de) 1989-04-21 1990-04-20 Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPH02292282A (de)
KR (1) KR900016194A (de)
AT (1) AT398075B (de)
BG (1) BG91821A (de)
CA (2) CA2015066A1 (de)
CH (1) CH681300A5 (de)
DK (1) DK99090A (de)
ES (1) ES2019826A6 (de)
FI (1) FI902002A0 (de)
GB (1) GB2231571B (de)
GR (1) GR900100294A (de)
IT (1) IT1241128B (de)
PL (1) PL162976B1 (de)
RU (1) RU1838309C (de)
SE (1) SE9001402L (de)
YU (1) YU70890A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
ES2096518B1 (es) * 1994-03-28 1997-12-01 Grupo Farmaceutico Almirall S Nuevas anilinas.
WO2008015525A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of alfuzosin hydrochloride
CN101687859A (zh) 2007-05-04 2010-03-31 阿克塔维什集团Ptc公司 阿呋唑嗪及其盐的制备工艺
KR20100044239A (ko) 2007-08-02 2010-04-29 시플라 리미티드 알푸조신 염산염의 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2646186A1 (de) * 1975-10-14 1977-04-28 Abbott Lab Antihypertonika
DE2646173A1 (de) * 1975-10-14 1977-04-28 Abbott Lab Antihypertonika
DE2831112A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Abbott Lab 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat
ZA791059B (en) * 1979-01-10 1980-03-26 Fermion Oy A method for the preparation of quinazolines
US4271300A (en) * 1979-01-31 1981-06-02 Orion-Yhtyma Oy Method for producing 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl] qu
EP0146642A1 (de) * 1983-11-22 1985-07-03 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer Salze

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process
FI56836C (fi) * 1977-10-25 1980-04-10 Fermion Oy 4-substituerade piperazin-1-(n-aryl-n'-cyano)-karboximidamider som aer mellanprodukter vid framstaellningen av farmakologiskt vaerdefulla 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner
FI57751C (fi) * 1977-10-25 1980-10-10 Fermion Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2646186A1 (de) * 1975-10-14 1977-04-28 Abbott Lab Antihypertonika
DE2646173A1 (de) * 1975-10-14 1977-04-28 Abbott Lab Antihypertonika
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4044135A (en) * 1975-10-14 1977-08-23 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
CA1068690A (en) * 1975-10-14 1979-12-25 Martin Winn Antihypertensive agents
DE2831112A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Abbott Lab 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)-piperazin-hydrochloriddihydrat
US4251532A (en) * 1977-08-04 1981-02-17 Abbott Laboratories 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate
ZA791059B (en) * 1979-01-10 1980-03-26 Fermion Oy A method for the preparation of quinazolines
US4271300A (en) * 1979-01-31 1981-06-02 Orion-Yhtyma Oy Method for producing 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl] qu
EP0146642A1 (de) * 1983-11-22 1985-07-03 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer Salze

Also Published As

Publication number Publication date
GB9008941D0 (en) 1990-06-20
PL162976B1 (pl) 1994-01-31
CA2015066A1 (en) 1990-10-21
YU70890A (en) 1992-05-28
DK99090A (da) 1990-10-22
IT1241128B (it) 1993-12-29
IT9020092A0 (it) 1990-04-20
KR900016194A (ko) 1990-11-12
RU1838309C (ru) 1993-08-30
FI902002A0 (fi) 1990-04-20
DK99090D0 (da) 1990-04-20
JPH02292282A (ja) 1990-12-03
SE9001402L (sv) 1990-10-22
GR900100294A (el) 1991-09-27
ATA93190A (de) 1994-01-15
SE9001402D0 (sv) 1990-04-20
CA2028953A1 (en) 1990-10-22
CH681300A5 (de) 1993-02-26
PL284860A1 (en) 1991-03-11
BG91821A (bg) 1993-12-24
IT9020092A1 (it) 1991-10-20
GB2231571A (en) 1990-11-21
GB2231571B (en) 1992-09-16
ES2019826A6 (es) 1991-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tani et al. Studies on biologically active halogenated compounds. 1. Synthesis and central nervous system depressant activity of 2-(fluoromethyl)-3-aryl-4 (3H)-quinazolinone derivatives
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
EP0726899B1 (de) Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP3421470B1 (de) Substituierte 5-fluor-1h-pyrazolopyridine in kristalliner form
EP0006506B1 (de) 1,2-Dihydro-chinolin-2-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0022078B1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE69811556T2 (de) Chinoline und Chinazoline Verbindungen und ihre therapeutische Anwendung
CH644112A5 (de) 3-aromatischsubstituierte-4(3h)chinazolinone und verfahren zu ihrer herstellung.
JPH07188207A (ja) １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体
DD286581A5 (de) Verfahren zur herstellung von hetera-aliphatischem carbonsaeureamiden
DE2332731A1 (de) Chinolin-carbonsaeure-(2)-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate
AT398075B (de) Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten
DE2424334A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE60021286T2 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolo[1,5-b]pyridazin-derivaten
DE2009472A1 (de)
EP0552758B1 (de) N-5-geschützte 2,5-Diamino-4,6-dichlorpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2725019A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer
WO2001004112A2 (de) Benzofuranderivate
EP0472166A1 (de) Tricyclische Pyridonderivate
DE1076691B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten
DE1904081A1 (de) Benzoxazinderivate und Verfahren ? Herstellung
JPS582939B2 (ja) イソキノリン誘導体の製造方法
NO129744B (de)
EP0004322A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4239540A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee