HU203342B - Process for producing quinazoline deivatives - Google Patents

Process for producing quinazoline deivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203342B
HU203342B HU193189A HU193189A HU203342B HU 203342 B HU203342 B HU 203342B HU 193189 A HU193189 A HU 193189A HU 193189 A HU193189 A HU 193189A HU 203342 B HU203342 B HU 203342B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carried out
reaction
alkyl
solvent
Prior art date
Application number
HU193189A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HUT53903A (en
Inventor
Jozsef Reiter
Laszlo Pongo
Frigyes Goergenyi
Marton Fekete
Margit Csoergoe
Ilona Sztruhar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU193189A priority Critical patent/HU203342B/en
Priority to YU00708/90A priority patent/YU70890A/en
Priority to GR900100294A priority patent/GR900100294A/en
Priority to SE9001402A priority patent/SE9001402L/en
Priority to SU904743794A priority patent/RU1838309C/en
Priority to IT20092A priority patent/IT1241128B/en
Priority to AT0093190A priority patent/AT398075B/en
Priority to ES9001130A priority patent/ES2019826A6/en
Priority to JP2103239A priority patent/JPH02292282A/en
Priority to CH1348/90A priority patent/CH681300A5/de
Priority to CA002028953A priority patent/CA2028953A1/en
Priority to CA2015066A priority patent/CA2015066A1/en
Priority to DK099090A priority patent/DK99090A/en
Priority to KR1019900005608A priority patent/KR900016194A/en
Priority to FI902002A priority patent/FI902002A0/en
Priority to GB9008941A priority patent/GB2231571B/en
Priority to BG091821A priority patent/BG91821A/en
Priority to PL28486090A priority patent/PL162976B1/en
Publication of HUT53903A publication Critical patent/HUT53903A/en
Publication of HU203342B publication Critical patent/HU203342B/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Prepn. of quinazoline derivs. of general formula (I) is claimed, where R1 and R2 may each = H, lower alkyl, or together (-CH2-CH2) or (-CH2-CH2-CH2-) and n = 2 or 3, and suitable acid addn. salts; comprising (a) reacting isothiourea deriv. (III) where R = lower alkyl or phenyl-lower alkyl (phenol opt. substd. with lower alkyl or halogen, pref. F, Cl, or Br. with an amine (IV) at 150-280 deg.C, or (b) cyclising cpd. (II) thermally or in presence of a catalyst. Pref. are (I) where R1 = CH3, R2 = H, and n = 3 and R1 + R2 = (CH2-CH2-) and n = 2.

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 2 ábra)Scope of the description: 8 pages (including Figure 2)

HU 203 342 ΒEN 203 342 Β

Találmányunk tárgya új eljárás az (I) általános képletű kinazolin-származékok és savaddíciós sóinak előállítására.The present invention relates to a novel process for the preparation of the quinazoline derivatives of the formula I and their acid addition salts.

Az (I) általános képletű vegyületek ismert vérnyomáscsökkentők.The compounds of formula I are known as antihypertensive agents.

Atalálmány közelebbről eljárás (I) általános képletű kinazolin-származékokMore specifically, the invention provides a quinazoline derivative of the formula (I)

- mely képletben- in which formula

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR 1 is C 1-4 alkyl and

R2 jelentése hidrogénatom; vagyR 2 is hydrogen; or

R1 és R2 együtt etilén- vagy propiléncsoportot képeznek és n értéke 2 vagy 3 és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogyR 1 and R 2 together form an ethylene or propylene group and n is 2 or 3 for the preparation of their pharmaceutically acceptable acid addition salts by:

a) valamely (ΠΙ) általános képletű izotiokarbamidszármazékot [mely képletben R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] valamely (IV) általános képletű aminnal (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) 150 ’C és 280 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagya) an isothiourea of formula (I) wherein R is a C1-7 alkyl group or a phenyl (1-4C) alkyl group optionally substituted with one or more C1-C4 alkyl or halogen atoms; reacting with an amine of formula (R 1 , R 2 and n as defined above) at a temperature of from 150 ° C to 280 ° C; or

b) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) termikusán vagy katalitikusán gyűrűzárunk;b) a compound of formula II wherein R 1 , R 2 and n are as defined above are thermally or catalytically ring-closed;

majd kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.and, if desired, converting the compound of formula (I) prepared as above into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.

A halogénatom előnyösen fluor, klór vagy bróm lehet. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet, például metil-, etil-, i-propil- vagy terc-butil-csoport.The halogen is preferably fluorine, chlorine or bromine. C 1-4 alkyl can be straight or branched, for example methyl, ethyl, i-propyl or tert-butyl.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására az irodalomból ismert eljárások szerint a (IX) képletű 4amino-6,7-dimetoxi-2-klór-kinazolint valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatva, vagy a (IX) képletű vegyületből egy megfelelő diaminnal az (V) általános képletű vegyületet előállítva, majd azt utólag acilezve kapják (2 646 186 sz. német szövetségi köztársaságbeli, 879 730 és 873 909 sz. belga és 2 468 595 sz. francia szabadalmi leírások).According to methods known in the art for the preparation of compounds of formula (I), 4-amino-6,7-dimethoxy-2-chloroquinazoline of formula (IX) is reacted with an amine of formula (IV) or a compound of formula (IX) with a suitable diamine. the compound of formula (V) is prepared and subsequently acylated (German Patent Nos. 2 646 186, Belgian Patent Nos. 879 730 and 873 909 and French Patent Nos. 2 468 595).

E módszerek hátránya, hogy a (IX) képletű kiindulási anyag veratrumsav-aldehidből 7 reakciólépésben állítható elő, és ezek közül több igen alacsony hozamú [J. Med. Chem. 20, 146 (1977)].The disadvantage of these methods is that the starting material of formula (IX) can be prepared from the veratric acid aldehyde in step 7, many of which are very low yields [J. Med. Chem., 20, 146 (1977)].

Az (I) általános képletű vegyület tehát vanillinből összesen 8 reakciólépésben állítható elő [a (IX) általános képletű vegyület előállítása 7 lépést igényel és ebből az (I) általános képletű vegyület a (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással további egy lépésben keletkezik] és e 8 lépés összkitermelése rendkívül alacsony, 3-4%.The compound of formula (I) can thus be prepared from a total of 8 reaction steps of vanillin [Preparation of the compound of formula (IX) requires step 7 and the compound of formula (I) is formed in a further step]. the total yield of these 8 steps is extremely low, 3-4%.

Meglepetéssel azt tapasztaltuk, hogy mindezen hátrányok könnyen kiküszöbölhetők amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból eddig még nem ismert (Π) általános képletű vegyületek termikus vagy katalitikus gyűrűzárásával állítjuk elő.Surprisingly, it has been found that all of these disadvantages can be easily eliminated if the compounds of formula (I) are prepared by thermal or catalytic ring closure of compounds of formula (I), which have not been known in the art.

A (II) általános képletű új vegyületeket - melyeket a (ΠΙ) általános képletű izotiokarbamid-származék és valamely (IV) általános képletű amin reagáltatásával állíthatunk elő - kinyerésük nélkül gyűrúzárással közvetlenül is (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.The novel compounds of formula (II), which can be prepared by reacting the isothiourea of formula (I) with an amine of formula (IV), can be directly converted to the compounds of formula (I) without ringing.

A találmányunk szerinti eljárással a (III) általános képletű kiindulási anyag veratrolból mindössze 3 lépésben állítható elő és két további reakciólépéssel alakítható az (I) általános képletű végtermékké. Az 5 lépés összkitermelése 40-60%.According to the process of the present invention, the starting material of formula (III) can be prepared from veratrol in only 3 steps and can be converted into the final product of formula (I) by two further steps. The total yield of Step 5 is 40-60%.

A (ΠΙ) általános képletű vegyületek ismertek [J. Heterocycl. Chem. 23, 401 (1986)] vagy a 181 743 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárással analóg módon előállíthatók.The compounds of formula (I) are known [J. Heterocyclic. Chem. 23, 401 (1986)] or 181 743. can be prepared analogously to the method described in Hungarian Patent Application.

A (IV) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (2 646 186 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat, 873 909 és 879 730 sz. belga, és 2 468 595 sz. francia szabadalmi leírások).The compounds of formula (IV) are known from the literature (German Patent Publication No. 2 646 186, Belgian Patent Nos. 873,909 and 879,730 and French Patent Nos. 2,468,595).

A találmány szerinti a) eljárás során valamely (III) általános képletű izotiokarbamid-származékot a megfelelő (IV) általános képletű acilezett aminnal valamely, a reakció szempontjából közömbös, 150 ’C vagy annál magasabb forráspontú oldószerben például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban, dimetilénglikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dietil-éterben, difenil-éterben, nitrobenzolban, diklór-benzolban, tetrahidronaftalinban, különösen előnyösen dimetilénglikol-dimetil-éterben vagy dimetil-formamidban, előnyösen 150-220 ’C-on, különösen előnyösen 160 és 180 ’Con reagáltatunk.In process a) of the present invention, an isothiourea derivative of formula (III) with an acylated amine of formula (IV) in a reaction-inert solvent at a temperature of 150 ° C or higher, for example dimethylformamide, dimethylacetamide, N methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diphenyl ether, nitrobenzene, dichlorobenzene, tetrahydronaphthalene, especially dimethylene glycol dimethyl ether or dimethyl formamide, preferably 150-220 ° C, particularly preferably 160 and 180 'Con.

A találmány szerinti b) eljárás során a (Π) általános képletű vegyületek fenti gyűrúzárása a kívánt (I) általános képletű vegyületté egyszerű hevítéssel vagy valamely erre alkalmas katalizátor jelenlétében történhet.In the process (b) of the present invention, the above cyclization of the compounds of formula (I) to the desired compound of formula (I) can be carried out by simple heating or in the presence of a suitable catalyst.

A (Π) általános képletű vegyületek hevítéssel történő gyűrűzárását a megfelelő (I) általános képletű vegyületté oldószer nélkül vagy egy megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben 150 és 280 ’C, előnyösen 150 és 220 ’C között végezzük. A reakciót végezhetjük 150 ’C vagy annál magasabb forráspontú oldószerben például dimetil-formamidban, dimetilacetamidban, N-metil-pirrolidonban, hexametil-foszforsav-triamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban, dimetilén-glikol-dimetil-éterben, dietilénglikol-dietiléterben, difenil-éterben, nitrobenzolban, diklór-benzolban, tetrahidro-naftalinban különösen előnyösen dimetilénglikol-dimetil-éteiben vagy dimetil- formamidban.The cyclization of the compounds of formula (I) by heating to the corresponding compound of formula (I) is carried out in the absence of a solvent or in a suitable reaction inert solvent in the range of 150 to 280 ° C, preferably 150 to 220 'C. The reaction may be carried out in a solvent having a boiling point of 150 ° C or higher, for example in dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diphenyl in ether, nitrobenzene, dichlorobenzene, tetrahydronaphthalene is particularly preferred in dimethylene glycol dimethyl ether or dimethylformamide.

A (Π) általános képletű vegyületek oldószerben, katalizátor jelenlétében végzett gyűrűzárását a megfelelő (I) általános képletű vegyületté 25-130 ’C-on, előnyösen 70-100 ’C-on, foszfor-oxikloríd alkalmazásával, foszfor-triklorid vagy foszfor-pentaklorid, foszfor-tribromid, vagy Lewis-sav katalizátor alkalmazása mellett, előnyösen foszfor-oxikloríd oldószerben foszfortriklorid katalizátorral végezzük. Lewis-savként előnyösen alumínium-kloridot, bór-trifluoridot, bórtrifluorid-éterátot, cink-kloridot, ón(II)-kloridot használhatunk.The cyclization of the compounds of formula (I) in a solvent in the presence of a catalyst to the corresponding compound of formula (I) at 25-130 ° C, preferably 70-100 ° C, using phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride. using phosphorus tribromide or Lewis acid catalyst, preferably phosphorus oxychloride in a phosphorus trichloride catalyst. Lewis acid is preferably aluminum chloride, boron trifluoride, boron trifluoride etherate, zinc chloride, tin (II) chloride.

HU 203 342 ΒEN 203 342 Β

A b) eljárás szerinti kiindulási anyagokat, a (Π) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IH) általános képletű izotiokarbamid-származékot és a megfeleld (IV) általános képletű amint valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen alkoholokban vagy poláros aprotikus oldószerben, különösen előnyösen 80-130 ’C között, maximum 130 ’C hőmérsékleten reagáltatjuk.The starting materials of formula (b), compounds of formula (I), are prepared by reacting an isothiourea of formula (IH) with an amine of formula (IV) in a reaction inert solvent, preferably alcohols or polar. in an aprotic solvent, particularly preferably between 80 and 130 ° C, at a maximum temperature of 130 ° C.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóvá való alakítása önmagában ismert módon történik. Előnyösen valamely oldószerben a megfelelő szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk, például sósavval, brómhidrogén-savval, kénsavval, maleinsawal, fumársavval.The conversion of the compounds of formula (I) to the acid addition salt is carried out in a manner known per se. Preferably, it is reacted with a suitable inorganic or organic acid in a solvent such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, maleic acid, fumaric acid.

Találmányunk előnye, hogy az (I) képletű vegyületek egyszerűen, gazdaságosan, jó minőségben állíthatók elő.An advantage of the present invention is that the compounds of formula (I) can be prepared simply, economically, in good quality.

Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.The invention is illustrated by the following examples without limiting the invention to the examples.

1. példaExample 1

N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin-l-karboxamidin (kiindulási anyag)N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazine-1-carboxamidine (starting material)

25,1 g (0,1 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S-metil-izotiokarbamid és 27,6 g (0,15 mól) N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin 150 ml izopropanolos oldatát 6 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után az izopropanolt lepároljuk, majd a visszamaradó 38,2 g nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Dy módon 35,7 g (92%) terméket kapunk op.: 182-184 ’C.25.1 g (0.1 mol) of N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) -S-methylisothiourea and 27.6 g (0.15 mol) of N- (2-tetrahydrofuroyl) A solution of piperazine in 150 ml of isopropanol was refluxed for 6 hours. After cooling the reaction mixture, the isopropanol was evaporated and the remaining crude product (38.2 g) was recrystallized from ethanol. 35.7 g (92%) of product are obtained, m.p.

2. példaExample 2

N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(2-tetrahidrofur oil)-homopiperazin-l-karboxamidin (kiindulási anyag)N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (2-tetrahydrofur oil) homopiperazine-1-carboxamidine (starting material)

Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin helyett 19,8 g (0,1 mól) N-(2-tetrahidrofuroU)-homopiperazint használunk, továbbá izopropanol oldószer helyett 50 ml dimetil-formamidot használunk és 5 órán át 120 ’C-on kevertetjük. A reakcióelegy lehűtése után 200 ml vizet adunk hozzá. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 2-50 ml vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 32,0 g (80%) a címben feltüntetett termékhez jutunk, op.: 166-168 ’C.In all cases, as in Example 1, except that N- (2-tetrahydrofuroU) -homopiperazine (19.8 g, 0.1 mol) was used instead of N- (2-tetrahydrofuroyl) piperazine, and 50 was replaced by isopropanol. ml of dimethylformamide was used and stirred for 5 hours at 120 ° C. After cooling the reaction mixture, water (200 mL) was added. The precipitated crystalline material was filtered, washed with water (2 x 50 mL) and recrystallized from ethanol. 32.0 g (80%) of the title product are obtained, m.p.

3. példaExample 3

N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N”-metil-N”-[3-(2-tetrahidrofuroil-amino)-propil]-guanidin (kiindulási anyag)N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) -N' -methyl-N '- [3- (2-tetrahydrofuroylamino) propyl] guanidine (starting material)

Mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az N-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin helyett 27,9 g (0,15 mól) N-[3-(metil-amino)-propil]-2-tetrahidrofurán-karboxamidot használunk, továbbá a 6 órás forralás helyett 8 órán át 60 ’C-on kevertetjük. üy módon 24,7 g (635%) címben megadott termékekhez jutunk. Op.: 140-143 ’C.In all cases, as in Example 1, except that N- [3- (methylamino) propyl] -2- (27.9 g, 0.15 mol) was used instead of N- (2-tetrahydrofuroyl) piperazine. tetrahydrofuran-carboxamide is used and the mixture is stirred at 60 ° C for 8 hours instead of 6 hours. Thus, 24.7 g (635%) of the title compound are obtained. 140-143 ° C.

4. példaExample 4

2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid2- [4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazinyl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride

19,4 g (0,05 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazin-l-karboxamidint 40 ml dietiléglikol-dietil-éterben fél órán át 180 ’C-on kevertetjük. A reakcióelegy lehűtése után 100 ml diklórmetánt adagolunk hozzá, majd jeges vízzel történő hűtés és intenzív kevertetés közben sósavas izopropanollal az elegy pH-ját 3-4-re állítjuk. A beadagolás közben kristálykiválás kezdődik. További 1 órán át 05 ’C-on történő kevertetés után a kivált terméket szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Hy módon19.4 g (0.05 mol) of N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) 4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazine-1-carboxamidine in 40 ml of diethylglycol diethyl ether for half an hour 180 Stir at C. After cooling the reaction mixture, dichloromethane (100 ml) was added, and the mixture was adjusted to 3-4 with ice-cold isopropanol under cooling with ice water and vigorous stirring. During the addition, crystallization begins. After stirring for an additional 1 hour at 05 ° C, the precipitated product is filtered off and recrystallized from isopropanol. Hy way

15.6 g (735%) 2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin- hidrokloridhoz jutunk, op.: 227-279 ’C.15.6 g (735%) of 2- [4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazinyl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride are obtained, m.p.

5. példaExample 5

2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid2- [4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazinyl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride

Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a dietilénglikol-dietil-éter helyett 40 ml dimetil-formamidot használunk, s a reakcióelegyet 15 órán át 154 ’C-on forraljuk. Lehűtés után 200 ml víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk, szűrjük, 2-100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml metanolban szuszpendáljuk és sósavas izopropanollal a szuszpenziót megsavanyítjuk pH-3-4-re.In each case, the same procedure as in Example 4 was followed, except that instead of diethylene glycol diethyl ether, 40 ml of dimethylformamide was used and the reaction mixture was heated at 154 ° C for 15 hours. After cooling, 200 ml of water was added to precipitate the product, filtered, washed with water (2 x 100 ml), then suspended in 100 ml of methanol and acidified to pH 3-4 with hydrochloric acid isopropanol.

A kivált kristályos terméket szűrjük, izopropanolból átkristályosítva 115 g (54,2%) címben megadott termékhez jutunk.The precipitated crystalline product was filtered and recrystallized from isopropanol to give the title product (115 g, 54.2%).

6. példaExample 6

2-[4-(2-tetrahidrofuroil)-piperazinil]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid2- [4- (2-tetrahydrofuroyl) piperazinyl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride

Mindenben a 4. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a dietilénglikol-dietil-éter helyett 30ml szulfolánt használunk, s a reakcióelegyet 280 ’Con 174 órán át kevertetjük. Ily módon 12,29 (57,5%) címben megadott termékhez jutunkIn each case, as in Example 4, except that 30 ml of sulfolane was used instead of diethylene glycol diethyl ether, the reaction mixture was stirred at 280 ° C for 174 hours. This affords 12.29 (57.5%) of the title product

7. példaExample 7

N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-aminoj-propil }-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridN- {3 - [(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] propyl} tetrahydro-2-furanecarboxamide hydrochloride

4,1 g (0,03 mól) foszfortri-kloridot adagolunk hűtés és kevertetés közben 40 ml foszforoxikloridhoz, majd 10 perc keverés után lassú ütemben a reakcióelegyhez adagolunk 11,7 g (0,03 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-N”-metil-N”-[3-(2-tetrahidrofuroil-amino)propil]-guanidint. Ezután a hőmérsékletet lassan 70 ’Cra emeljük és 25 órán át ezen tartjuk. A feleslegben használt foszfor-oxikloridot vákuumban lepároljuk, a maradékhoz lassan jeges vizet adunk.Phosphorus chloride (4.1 g, 0.03 mol) was added under cooling and stirring to 40 ml of phosphorus oxychloride, and after stirring for 10 minutes, 11.7 g (0.03 mol) of N-cyano-N 'was added slowly to the reaction mixture. 3,4-dimethoxy-phenyl) -N "-methyl-N" - [3- (2-tetrahydrofuroyl-amino) propyl] guanidine. The temperature is then slowly raised to 70 ° C for 25 hours. The excess phosphorus oxychloride was evaporated in vacuo and ice water was slowly added to the residue.

A kivált nyersterméket etanolból átkristályosítvaThe precipitated crude product was recrystallized from ethanol

9.6 g (75%) N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridot kapunk, op.: 223-225 ’C.9.6 g (75%) of N- {3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] -propyl} -tetrahydro-2-furancarboxamide hydrochloride are obtained, m.p. 225 'C.

8. példaExample 8

N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridN- {3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] propyl} tetrahydro-2-furancarboxamide hydrochloride

HU 203 342 ΒEN 203 342 Β

Mindenben a 7. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy foszfor-triklorid helyett 6,2 g (0,03 mól) foszfor-pentakloridot használunk, és a reakciót 25 ’C-on 3 órán át történő kevertetéssel végezzük.In each case, the procedure of Example 7 was followed, except that phosphorus pentachloride (6.2 g, 0.03 mol) was used instead of phosphorus trichloride and the reaction was stirred at 25 ° C for 3 hours.

Ily módon 8,5 g (66,4%) címben feltüntetett termékhez jutunk.This gave 8.5 g (66.4%) of the title product.

9. példaExample 9

N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridN- {3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] propyl} tetrahydro-2-furancarboxamide hydrochloride

Mindenben a 7. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy foszfor-triklorid helyett 8,1 g (0,03mól) foszfor-tribromiddal 130 ’C-on 1/2 órás kevertetéssel végezzük a reakciót.In each case, as in Example 7, the reaction was carried out with stirring with phosphorus tribromide (8.1 g, 0.03 mol) at 130 ° C for 1/2 hour instead of phosphorus trichloride.

Ily módon 7,8 g (61%) címben feltüntetett termékhez jutunk.This gave 7.8 g (61%) of the title product.

10. példaExample 10

N-{3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil}-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridN- {3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] propyl} tetrahydro-2-furancarboxamide hydrochloride

Mindenben a 7. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy hidrogénkloridgáz bevezetésével telítjük az elegyet, majd ezután 25-30 'C-on 15 percig és végül 70-75 ’C-on 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet.In each case, as in Example 7, the mixture was saturated with hydrogen chloride gas and then stirred at 25-30 ° C for 15 minutes and finally at 70-75 ° C for 1 hour.

Ily módon 8,5 g (66,4%) címben feltüntetett termékhez jutunk.This gave 8.5 g (66.4%) of the title product.

11. példaExample 11

2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-piperazinil]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin- hidroklorid2- [4- (Tetrahydro-2-furoyl) piperazinyl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride

25,1 g (0,1 mól) N-cianno-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S-metil-izotiokarbamid és 27,6 g (0,15 mól) N-(tetrahidro-2-furoil)-piperazin 50 ml dimetil-formamidos oldatát 155-160 ’C-on 5 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után 200 ml víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk, szűrjük, 2Ί00 ml vízzel mossuk, majd 100 ml metanolban szuszpendáljuk és sósavas izopropanollal a szuszpenziót pH-3-4-re savanyítjuk.25.1 g (0.1 mol) of N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) -S-methylisothiourea and 27.6 g (0.15 mol) of N- (tetrahydro-2-carboxylic acid) furoyl) piperazine in 50 ml of dimethylformamide was heated at 155-160 ° C for 5 hours. After cooling the reaction mixture with water (200 mL), the product was precipitated, filtered, washed with water (2 x 100 mL) and then suspended in 100 mL of methanol and acidified to pH 3-4 with hydrochloric acid isopropanol.

A kivált kristályos terméket szűrjük, izopropanoilal átkristályosítva 19,5 g (46%) címben feltüntetett termékhez jutunk, op.: 277-279 ’C.The precipitated crystalline product was filtered, recrystallized from isopropanol to give 19.5 g (46%) of the title product, m.p.

12. példaExample 12

2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-piperazinil]-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hidroklorid2- [4- (tetrahydro-2-furoyl) piperazinyl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride

Mindenben all. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy dimetil-formamid helyett 100 ml dietilénglikol-dietil-étert használunk és a reakcióelegyet 180 ’C-on 2 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyhez 100 ml diklóretánt adagolunk hozzá, majd jeges vízzel történő hűtés és intenzív kevertetés közben az elegy pH-ját sósavas izopropanoilal 3-4-re állítjuk. Ezután 1 órán át 0-5 ’C-on kevertetjük, a kivált terméket szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 20,8 g (49%) címben feltüntetett terméket kapunk, op.: 277-279 ’C.All in all. EXAMPLE 1 Dimethylformamide diethyl ether (100 ml) was used in place of dimethylformamide and the reaction mixture was heated at 180 ° C for 2 hours. After cooling, 100 ml of dichloroethane was added to the reaction mixture, followed by cooling with ice water and vigorous stirring to adjust the pH to 3-4 with hydrochloric acid isopropanol. After stirring for 1 hour at 0-5, the precipitated product is filtered off and recrystallized from isopropanol. 20.8 g (49%) of the title compound are obtained, m.p.

13. példaExample 13

N-3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propÍl-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridN-3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] propyl-tetrahydro-2-furancarboxamide hydrochloride

5,2 g (0,02 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)-S-metil-izotiokarbamid és 4,1 g (0,022 mól) N-[3-(metil-amino)-propil]-2-tetrahidro-furánkarboxamid keverékét 180 'C-on ömlesztjük. A lehűlt ömledéket felvesszük 30 ml kloroform és 30 ml víz közé, a fázisokat elválasztjuk, a kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, a maradékot felvesszük 30 ml acetonban, 5 ml 20 tömeg %-os sósavas étert adunk hozzá.5.2 g (0.02 mol) of N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) -S-methylisothiourea and 4.1 g (0.022 mol) of N- [3- (methylamino) ) -propyl] -2-tetrahydro-furanecarboxamide is melted at 180 ° C. The cooled melt is taken up in 30 ml of chloroform and 30 ml of water, the phases are separated, the chloroform phase is dried over sodium sulfate, the residue is taken up in 30 ml of acetone, 5 ml of 20% hydrochloric acid ether is added.

Ennek hatására' az oldatból 3,9 g (45,8%) címben feltüntetett termék válik ki, op.: 222-225 ’C.As a result of this solution, 3.9 g (45.8%) of the solution is obtained, m.p. 222-225 'C.

14. példaExample 14

N-3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-metil-amino]-propil-tetrahidro-2-furánkarboxamid-hidrokloridN-3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) methylamino] propyl-tetrahydro-2-furancarboxamide hydrochloride

7,8 g (0,02 mól) N-ciano-N’-(3,4-dimetoxi-fenil)N”-metil-N”-[3-(2-tetrahidrofuroil-amino)-propil]-guanidint 180-190 ’C-on 10 percig ömlesztjük. A reakcióelegy feldolgozásánál mindenben a 13. példa szerint járunk el. Hy módon 4,5 g (53%) címben megadott termékhez jutunk, op.: 223-225 ’C.7.8 g (0.02 mol) of N-cyano-N '- (3,4-dimethoxyphenyl) N' -methyl-N '- [3- (2-tetrahydrofuroylamino) propyl] guanidine 180 At -90 ° C, it is fused for 10 minutes. All of the reaction mixture was treated as in Example 13. Hy, 4.5 g (53%) of product is obtained, m.p. 223-225 'C.

Claims (9)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás (I) általános képletű kinazolin-származékokA process for the preparation of quinazoline derivatives of the formula (I) - a képletben- in the formula R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR 1 is C 1 -C 4 alkyl and R2 jelentése hidrogénatom; vagyR 2 is hydrogen; obsession R1 és R2 együtt etilén- vagy propiléncsoportot képeznek és n értéke 2 vagy 3 és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogyR 1 and R 2 together form ethylene or propylene and n is 2 or 3 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. a) valamely (ΙΠ) általános képletű izotiokarbamidszáimazékot [mely képletben R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport] valamely (TV) általános képletű aminnal (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) 150 ’C és 280 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk; vagy(a) an isothiourea number of formula (ΙΠ) (wherein R is C 1 -C 7 alkyl or phenyl-C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl or halogen atoms) in the general formula (I); with an amine of formula (wherein R 1 , R 2 and n are as defined above) at a temperature of from 150 ° C to 280 ° C; obsession b) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) termikusán vagy katalitikusán gyűfűzárunk;b) thermally or catalytically cycling a compound of formula II wherein R 1 , R 2 and n are as defined above; majd kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddicciós sóvá alakítjuk.and optionally converting the compound of formula (I) prepared above into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 ’C-nál magsabb forráspontú oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban vagy dietilénglikol-dietil-éterben végezzük el.Process (a) according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a solvent having a boiling point higher than 150 ° C, preferably in dimethylformamide or diethylene glycol diethyl ether. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 150 és 220 ’C között végezzük.Process (a) according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at 150 to 220 ° C. HU 203 342 ΒHU 203 342 Β 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a termikus gyűrűzárást 150-280 ’C, előnyösen 150-220 ‘C között végezzük.Process b) according to claim 1, characterized in that the thermal ring closure is carried out at 150-280 'C, preferably 150-220' C. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer alkalmazása nélkül 5 hajtjuk végre.Process b) according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out without the use of a solvent. 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.Process b) according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a solvent. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas katalizátor jelenlétében 10 hajtjuk végre.Process b) according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an acidic catalyst. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 25-130 ‘C előnyösen 70-100 ’C-on végezzük.Process according to claim 7, characterized in that the reaction is carried out at 25-130 'C, preferably at 70-100' C. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 7. ésMethod b) according to claim 1, or method 7 and 7 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savkatalizált gyűrűzáráshoz oldószerként foszfor-oxikloridot, katalizátorként foszfor-trikloridot, foszfor-tribromidot vagy Lewis-savat alkalmazunk.The process of claim 8, wherein the acid-catalyzed ring closure is selected from the group consisting of phosphorus oxychloride, the catalyst being phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, and Lewis acid.
HU193189A 1989-04-21 1989-04-21 Process for producing quinazoline deivatives HU203342B (en)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU193189A HU203342B (en) 1989-04-21 1989-04-21 Process for producing quinazoline deivatives
YU00708/90A YU70890A (en) 1989-04-21 1990-04-11 Process for obtaining quinazoline derivatives
GR900100294A GR900100294A (en) 1989-04-21 1990-04-19 Process for the preparation of quinazoline derivatives
SE9001402A SE9001402L (en) 1989-04-21 1990-04-20 PROCEDURES FOR PREPARING CHINAZOLINE DERIVATIVES
SU904743794A RU1838309C (en) 1989-04-21 1990-04-20 Method of synthesis of quinazoline derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts
IT20092A IT1241128B (en) 1989-04-21 1990-04-20 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF KINAZOLINIC DERIVATIVES
AT0093190A AT398075B (en) 1989-04-21 1990-04-20 METHOD FOR PRODUCING CHINAZOLINE DERIVATIVES
ES9001130A ES2019826A6 (en) 1989-04-21 1990-04-20 Process for the preparation of quinazoline derivatives
JP2103239A JPH02292282A (en) 1989-04-21 1990-04-20 Quinazoline derivative and preparation thereof
CH1348/90A CH681300A5 (en) 1989-04-21 1990-04-20
CA002028953A CA2028953A1 (en) 1989-04-21 1990-04-20 Process for the preparation of quinazoline derivatives
CA2015066A CA2015066A1 (en) 1989-04-21 1990-04-20 Process for the preparation of quinazoline derivatives
DK099090A DK99090A (en) 1989-04-21 1990-04-20 PROCEDURE FOR PREPARING QUINAZOLINE DERIVATIVES
KR1019900005608A KR900016194A (en) 1989-04-21 1990-04-20 Method for preparing quinazoline derivatives
FI902002A FI902002A0 (en) 1989-04-21 1990-04-20 FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV KINAZOLINDERIVAT.
GB9008941A GB2231571B (en) 1989-04-21 1990-04-20 Process for the preparation of quinazoline derivatives
BG091821A BG91821A (en) 1989-04-21 1990-04-20 METHOD FOR OBTAINING QUINAZOLINE DERIVATIVES
PL28486090A PL162976B1 (en) 1989-04-21 1990-04-20 Method for manufacturing chinazolin derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU193189A HU203342B (en) 1989-04-21 1989-04-21 Process for producing quinazoline deivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT53903A HUT53903A (en) 1990-12-28
HU203342B true HU203342B (en) 1991-07-29

Family

ID=10956896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU193189A HU203342B (en) 1989-04-21 1989-04-21 Process for producing quinazoline deivatives

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU203342B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53903A (en) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
AU2005205016B2 (en) 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1H-quinazolin-2-one derivatives and the respective 1H-benzo(1,2,6)thiadiazine-2,2-dioxide and 1,4-dihydro-benzo(D) (1,3)oxazin-2-one derivatives as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor (5-HT) for the treatment of diseases of the central nervous system
CA2127084C (en) 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine derivatives having 5-ht1a-antagonistic activity
US3441570A (en) 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds
RU1838309C (en) Method of synthesis of quinazoline derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts
HU203342B (en) Process for producing quinazoline deivatives
US3450700A (en) 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones
JPH05271200A (en) Production of 6,7-dichloro-1,5-dihydro-imidazo(2,1-b)quinazolin-2(3h)-one
JP4083803B2 (en) Production of antimalarial drugs
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
SK62002A3 (en) Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
KR890004558B1 (en) Process for preparing 4-amino-6,7-dimethoxy quinazoline derivatives
Orysyk et al. Synthesis of thiazino-and thiazoloquinazolinones by cyclization of S-(2-propenyl) derivatives of 2-thioxo-2, 3-dihydro-4 (1H)-quinazolinone
SU999967A3 (en) Process for producing 6-n-substituted 6-amino-3-pyridazinyl hydrizines or their salts
KR20030011773A (en) Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluoro-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluoro-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amine
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
HU209543B (en) New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives
US5223622A (en) Quinazolin-2-ones
CA1100504A (en) S-triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
JPS59216885A (en) Thiophene derivative and its preparation
PL106031B1 (en) METHOD OF MANUFACTURING 6.7-DIMETOXY-4-AMINO-2- / 4- / 2-FUROYLO / -1-PIPERAZINE / CHINAZOLINE WITH AN PRESSURE ACTION
DD297971A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHINAZOLINE DERIVATIVES
CS197312B2 (en) Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile
JPH1112254A (en) 3-(3-pyridylmethylamino)-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinone derivative and production of its intermediate
JPS636069B2 (en)

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR, HU

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees