CH644112A5 - 3-aromatischsubstituierte-4(3h)chinazolinone und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-aromatischsubsti-tuierte-4(3H)-Chinazolinone, die wirksam sind als Vasodila-toren, Hypotensiva und Antiatherosclerotika zur Behandlung von isochemischen Herzerkrankungen, isochemischen Zerebralerkrankungen, Hypertension und Atherosclerose.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der folgenden Formel I

E.

0

IL

N-Q

II 5

7 i 2

worin Rj und R3 Niedrigalkylgruppen, sind und R2 eine lineare oder verzweigte Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei Ri, R2 und R3 sich in 5-, 6- und 7-Stellung oder in 6-, 7- und 8-Stellung in dieser Reihenfolge befinden;

R4 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl, Mono-halogenmethyl, Trihalogenmethyl, Acetoxymethyl oder Hydroxymethyl bedeutet;

Q eine Gruppe der Formel oder

"ô"1

N

8

oder (di-Niedrigalkylamino)-niedrigalkyl und R8 Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; mit der Massgabe, dass wenn R4 eine Methylgruppe ist, oder wenn Rj, R2 und (IP) Rs sich in der 6-, 7- und 8-Stellung befinden und gleichzeitig 5 R4 eine Hydroxymethylgruppe ist, R5, Rg und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind;

sowie deren Säureadditionssalze.

Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, sowie auf deren 10 pharmazeutische Präparate.

4-Hydroxymethyl-substituierte und andere 4-substituierte (V) Derivate von 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dialkyl-l-phthalazone sind bekannt als Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften, wie der Verhinderung von Thrombose und Aris terosklerose (US-PS Nr. 3 963 716). Methaqualone [2-Me-thyl-3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinone], ein 3-Phenyl-4(3H)--chinazolinonderivat ist bekannt als Sedativ und als hypnotisches Mittel [siehe Klosa, J. Prakt. Chem. 14, 84 (1961)].

20 Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, dass die 3-aromatischsubstituierten-4(3H)-Chinazolinone der Formel I und deren Säureadditionssalze, die bisher nicht in der Literatur beschrieben sind, leicht synthetisiert werden können und eine niedrige Toxizität sowie überlegene pharma-25 kologische Eigenschaften haben als Vasodilations-, hypotensives, spasmolytisches und antiatherosklerotisches Mittel, im Vergleich zu bekannten Präparaten. Es wurde gefunden,

dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete vasodilatorische und spasmolytische Wirkung auf 30 Blutgefässe ausüben wie Koronararterien und Zerebralarterien. Der Tonus des weichen Muskels der Blutgefässe wird ebenfalls stark reduziert. In Übereinstimmung mit dem vaso-dilatorischen Effekt erniedrigen und normalisieren die Verbindungen gemäss der Erfindung einen erhöhten Blutdruck, 35 wie dies in einem Blutdruckerniedrigungstest unter Ver-(I) Wendung von spontan hypertensiven Ratten nachgewiesen wurde. Darüberhinaus wurde in einem Test auf experimentelle Atherosklerose, induziert durch Cholesterolfütterung nachgewiesen, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung io hoch aktiv sind bei der Verhinderung der Atherosklerose und die Cholesterolablagerung an der Arterienwand inhibieren. Diese pharmakologischen Eigenschaften ergänzen sich gegenseitig und die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen daher hoch wünschenswerte pharmakologische Eigen-45 Schäften und können verwendet werden zur Behandlung von isochemischen Erkrankungen, wie Angina pectoris, Herzinfarkt und Zerebralinfarkt, hypertensive Erkrankungen und atherosklerotische Erkrankungen.

In der vorstehend angegebenen Formel I der erfindungs-50 gemässen Verbindungen bedeuten Rj und R3 eine niedrige Alkylgruppe, vorzugsweise eine CrC4-Alkylgruppe, wie Methyl und R2 bedeutet eine lineare oder verzweigte Niedrig-alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine CrC4-Alkoxycarbo-nylgruppe, worin R1; R2 und R3 sich in den Stellungen 5-, 6-55 und 7 oder 6-, 7- und 8 in dieser Reihenfolge befinden, R4 ist Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise Cj-C6 Alkyl, Monohalogenmethyl, Trihalogenmethyl, Acetoxymethyl oder Hydroxymethyl, Q ist eine Gruppe der Formel worin Rs Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrig-alkoxy, R6 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrig-alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro sind, wobei Rä und R„ zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Kerns befinden, R7 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Niedrigalkanoyl, Carboxyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Carboxymethyl, Niedrigalkoxycarbonylmethyl, Amino, d-Niedrigalkylamino

8

B,

644112

4

worin Rg Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, vorzugsweise Cj-C4-Alkyl oder Niedrigalkoxy, vorzugsweise Cj-C^ Alkoxy, R6 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, vorzugsweise CrC4-Alkyl, Niedrigalkoxy, vorzugsweise CrC4-Alkoxy, Trif!uor-methyl, oder Nitro, Rsund R6 zusammen eine Methylen-dioxygruppe bilden können, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Kerns befinden, R, Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, vorzugsweise CrC4-Alkyl, Niedrigalkoxy, vorzugsweise CrC4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Niedrigalkanoyl, vorzugsweise CrC4--Alkanoyl, wie Acetyl, Carboxyl, Niedrigalkoxycarbpnyl, vorzugsweise CrC4-Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Carboxy-methyl, Niedrigalkoxycarbonylmethvl, vorzugsweise CrC4--Alkoxycarbonylmethyl, Amino, di-Niedrigalkylamino, vorzugsweise di(C1-C4-Alkyl)amino, und (di-Niedrigalkylamino)--niedrigalkyl, vorzugsweise [di-(C]-C3-Alkyl)amino] (CrC4)-Alkyl und R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, vorzugsweise CrC4--Alkyl bedeuten; wenn R4 eine Methylgruppe und wenn RI; R2 und R3 sich in den 6-, 7- und 8-Stellungen in dieser Reihenfolge befinden und R4 eine Hydroxymethylgruppe ist, Rä, R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I, sowie deren Säureaddj-tionssalze können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II

R,

R

COOH

NH,

worin Ru R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben; mit einer Verbindung der Formel III

worin Q die oben genannte Bedeutung hat, oder Umwandeln der Gruppe -COOH der Verbindung II in sein reaktives Derivat, Umsetzen des erhaltenen Produktes mit der Verbindung (IV) und dann Umsetzen mit der Verbindung (III), und indem die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.

Eine Verbindung der Formel (I) in der R4 Wasserstoff ist, der folgenden Formel I'

(I)'

15 2 .

20

worin Rj, R2, R3 und Q die oben genannte Bedeutung haben und R'4 Wasserstoff ist,

sowie deren Säureadditionssalze können hergestellt werden 25 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II'

(II)

(II)'

O

R4-C-X

worin R4 die oben genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel

O

-o-c-r4

bedeutet und wenn r4 Wasserstoff ist X eine Hydroxy-gruppe oder eine Acetoxygruppe ist,

Umsetzen des erhalten Produktes mit einer Verbindung der Formel IV

Q-nh2

worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und R' Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe ist, mit einer 40 Verbindung der Formel V

Q-N=CH-NH-Q (V)

worin Q die oben genannte Bedeutung hat. 45 Die erhaltenen Reaktionsprodukte können gewünschten-falls hydrolysiert oder reduziert werden oder mit einer Säure behandelt werden, vorzugsweise einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, so dass sie in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

so Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung kann schematisch wie folgt wiederge-(IV) geben werden.

5

644112

Formel (H) Formel (a)

Formel (HI)

COOH NHC-R.

II *1

o

Formel (III) 0

Verfahren B

Formel

Q-HH.

(IV)

Verfahren-A

Formel (I)

CONH-Q

NHC-R.

11 ^

0

Formel - (V) Q-N=GH-MH-Q

")■ R

Verfahren C

Formel (I)1

— Q

R' = H oder Niedrigalkyl

[in Formel ff), R4 = R'4 = H]

Ausführungsverfahren der Verfahren A, B und C werden unten im einzelnen beschrieben.

Beispiele für Verbindungen der Formel II in den Verfahren A und B sind die folgenden: 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 2-Amino-4,6-dimethyl-5-propoxy-carbonylbenzoesäure1 2-Amino-5-isopropoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 2-Amino-5-butoxycarbonyl-4,6-di-dimethyIbenzoesäure, 2-Amino-5-isobutoxycarbonyl-4.6-dimethylbenzoesäure, und 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure, 2-Amino-3,5-dimethyl-4-propoxy-carbonylbenzoesäure, 2-Amino-4-isopropoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure, 2-Amino-4-butoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure, und 2-Amino-4-isobutoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure, und 2-Amino-4-isobutoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure.

Die Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die Hoffmann'sche Umlagerung eines 4-Alkoxycarbonyl-3,5-di-alkylphthalimids (siehe Eguchi und Ishikawa, Report of Institute for Medicai and Dental ' lgineering, Tokyo Medicai and Dental University, Band ll. Seite 55, 1977) cder der Curtius Umlagerung eines 2,4-Dialkoxycarbonyl-3,5-dialkyl-benzoesäureazids.

Beispiele der Verbindungen der Formel III bei den Verfahren A und B sind die folgenden: Ameisensäure, Ameisensäure/Essigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Propion-säureanhydrid, Isopropionsäureanhydrid, n-Buttersäurean-hydrid, Isobutersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Iso-valeriansäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, und Ace-tylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid, Propionylbromîd, Isopropionylchlorid, Isopropionylbromid, Butyrylchlorid, Butyiylbromid, Isobutyrylchlorid, Isobutyrylbromid, Isova-lerylchlorid, Isovalerylbromid, Hexanoylchlorid, Hexanoyl-bromid, und Trifluoracetylchlorid.

35 Beispiele von Verbindungen der Formel IV bei den Verfahren A und B sind: Anilin, o-, m-, und p-Chloraniline, o-, m-, und p-Bromaniline, o-, m-, und p-Fluoraniline, o-, m-, und p-Toluidine, o-, m-, und p-Anisidine, 3,4-Dimethoxy-anilin, 3,4-Methylendioxyanilin, a,a,a-Trifluor- o-, -m-, und ■« p-Toluidine, o-, m-, und p-Nitroaniline, o-, m-, und p-Cyano-aniline, o-, m-, und p-Aminophenol, o-, m-, und p-Amino-benzoesäuren und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, und t-Butylester, o-, m-, und p-Amino-phenylessigsäure und ihre Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-« propyl-, n-Butyl-, Isobutyl und t-Butylester, o-, m-, und p-Aminoacetophenone, N,N-DImethyl- o-, m-, und -p-Phe-nylendiamine, N-N-diäthyl-o-, -m-, und -p-Phenylendiamin, 2,4,-Dichloranilin, 2,6-Dichloraniline, 2,3-, 2,4-, 2,5-, und 2,6-Xylene, 2,4,6-Trimethylaniline, 3-Chlor-2-methylaniline, » 4-Chlor-2-methylaniline, 5-Chor-2-methoxyaniIine, 3-Chlor--4-methylaniline, 4-Hydroxy-2-methylaniline, 2-Amino-4--nitrophenol, 2-Amino-5-nitrophenol, 2-Amino-4-chlorphenol, 2-Amino-4-methyl-phenol, 4-Amino-2-nitrophenol, 4-Meth-oxy-2-Nitroaniline, 2-Methoxy-4-nitroaniline, 2-Methoxy-55 -5-nitroaniline, 2-Brom-4-methylaniline, 4-Diäthylamino-2--methoxy-aniline, 2-Chlor-4-(trifluormethyl)aniIine, 4-Chlor--2-(trifluonnethyl)aniline, 2-Nitro-4-(trifluonnethyl)-aniline, o-, m-, und p-(Dimethylaminomethyl)aniline, o-, m-, und p-(Diäthylaminomethyl)aniline, 2-Amino-, 3-Amino-, und «o 4-Aminopyridin, 3-Amino-2-methylpyridin und 3-Amino-6--methylpyridin.

Gemäss Verfahren A wird die Verbindung der Formel II umgesetzt mit der Verbindung der Formel III zu dem Acylat (oder FormyIat)-NH2 der Verbindung der Formel II und das 65 erhaltene Produkt wird umgesetzt mit dem Amin der Formel IV.

Wenn in einer Ausführungsform der Acylierung eine Verbindung III verwendet wird, in der R4 eine andere Bedeu

644112

6

tung hat als Wasserstoff, wird die Reaktion zwischen der Verbindung II und der Verbindung III vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels wie einer Base (z.B. Pyridin) durchgeführt. Wenn ein Säureanhydrid wie Essigsäureanhydrid als Verbindung III verwendet wird, ist es möglich, das Säureanhydrid im Überschuss zu verwenden und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchzuführen, so dass das Säureanhydrid gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Bei dieser Ausführungsform kann die Verwendung einer Base wie Pyridin weggelassen werden. Die Acylierung verläuft bei Zimmertemperatur und die Reaktionstemperatur kann beispielsweise bis zu etwa 150°C betragen. Die Reaktionszeit wird nach Wunsch bestimmt und beträgt beispielsweise 1 bis 12 Stunden. Die Menge der Verbindungen der Formel III bei der Acylierung kann nach Wunsch gewählt werden. Beispielsweise beträgt sie etwa 1 bis 3 Mole pro Mol der Verbindung II. Wenn sie gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet wird, kann die Verbindung II in grösseren Mengen angewandt werden.

Bei der Acylierung wird in Abhängigkeit von der Reaktion und den Aufarbeitungsbedingungen ein Produkt der folgenden Formeln erhalten.

Wenn die Reaktionstemperatur niedrig ist oder die Aufarbeitungsbehandlung unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, wird das N-acylierte Produkt der Formel a im allgemeinen als Hauptprodukt erhalten. Wenn die Reaktionstemperatur hoch ist wird ein 3,1,4-Benzoxanderivat der Formel a als Hauptprodukt erhalten. Es ist jedoch nicht wichtig welche der Verbindungen als Hauptprodukt bei der Acylierung erhalten wird. Die Verbindung der Formel a, die Verbindung der Formel a' oder eine Mischung dieser Verbindungen ergeben bei anschliessender Kondensation mit der Verbindung der Formel IV das gewünschte Produkt der Formel I in guten Ausbeuten. Das erhaltene Acylierungsprodukt kann nach der Isolierung und Reinigung mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt werden. Dies ist jedoch nicht wesentlich und die nach der Acylierung erhaltene Reaktionsmischung kann vorteilhafterweise direkt mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt werden.

Die Kondensation zwischen dem erhaltenen Reaktionsprodukt und dem Amin der Formel Q-NH2 kann durchgeführt werden in einem anorganischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels. Beispiele für Kondensationsmittel sind Phos-phortrichlorid, Chlorwasserstoff und Polyphosphorsäure. Die Menge des Kondensationsmittels kann einfach bestimmt werden und beträgt beispielsweise 0,3 bis 10 Mole pro Mol des Reaktionsproduktes der Formel a und/oder a'. Die Menge der Verbindung IV kann in geeigneter Weise ausgewählt werden und beträgt etwa 1 bis 3 Mole pro Mol des Reaktionsproduktes der Formel a und/oder a\

Die Reaktion zwischen dem Reaktionsprodukt der Formel a und/oder a' und dem Amin der Formel IV wird vorteilhafterweise ausgeführt bei erhöhten Temperaturen von etwa 80 bis 150°C. Die Reaktionszeit kann bestimmt werden und beträgt beispielsweise 1 bis 5 Stunden.

Einige Ausführungsbeispiele unter Verwendung der Verbindung der Formel III in denen R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden unten beschrieben.

Wenn beispielsweise Essigsäureanhydrid als Verbindung 5 III verwendet wird, kann dies wie folgt durchgeführt werden:

Die Verbindung der Formel II wird in Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung am Rückfluss 1 bis 3 Stunden gekocht. Unter vermindertem Druck wird der Überschuss io des Essigsäureanhydrids abdestilliert und der Rückstand in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei ein 3,1,4-Benzoxanon-derivat der Formel a' in einer Ausbeute von 80 bis 95% der Theorie erhalten wird. Die erhaltene Verbindung der Formel a' wird umgesetzt mit der Verbindung der Formel IV in i5 Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol und eines Kondensationsmittels, vorzugsweise Phosphortrichlorid. Vorzugsweise werden 1 bis 2 Mole der Verbindung IV und 0,3 bis 1,5 Mole Phosphortrichlorid pro Mol der Verbindung der Formel a' verwendet. Die Kondensation wird vor-20 zugsweise durchgeführt durch 2 bis 5stündiges Erhitzen bei einer Temperatur nahe dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise aufgearbeitet und ergibt die Verbindung der Formel I leicht in einer Ausbeute von 60 bis 80% der Theorie, bezogen auf 25 die Verbindung der Formel II.

Wird ein Säurechlorid der Verbindung der Formel III verwendet, kann das Verfahren beispielsweise wie folgt durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel II wird in Benzol oder Toluol gelöst und Pyridin zugefügt in einer 3o Menge von 5 bis 30 Molen oder mehr pro Mol der Verbindung II. Dann wird unter Rühren und Eiskühlung 1 bis 5 Mole, insbesondere 1, 2 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung II des Säurechlorids III tropfenweise zugefügt. Dann wird die Mischung bei Zimmertemperatur 12 bis 24 Stunden ste-35 hengelassen und in üblicher Weise aufgearbeitet, wobei die N-acylierte Verbindung der Formel a in einer Ausbeute von 60 bis 90% der Theorie bezogen auf die Verbindung II erhalten wird. Die Kondensation des Acylierungsproduktes mit der Verbindung IV in Gegenwart von Phosphortrichlorid in 40 der vorgenannten Weise ergibt die Verbindung der Formel I in ähnlicher Ausbeute.

Wird eine Verbindung der Formel I verwendet, in der R4 Wasserstoff ist, kann Verfahren A beispielsweise in der folgenden Weise durchgeführt werden. 45 Die Formylierung der Verbindung der Formel II kann vorzugsweise nach einem analogen Verfahren durchgeführt werden, wie dies beschrieben ist bei Huffman, Journal of Organic Chemistry, Band 23, Seiten 727-730,1958.

Beispielsweise werden etwa 1 bis 3 Mo! pro Mol der Verso bindung II Ameisensäure in einem Reaktor vorgelegt. Dann wird Essigsäureanhydrid in einer Menge von etwa 2 bis 2,5 Mol pro Mol der Ameisensäure zugefügt. Die Mischung wird erhitzt auf beispielsweise 50 bis 60°C unter Rühren. Sie wird dann weitere 1 bis 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt ss und dann abgekühlt. Ungefähr 1 Mol der Verbindung der Formel II wird während des Abkühlens unter Rühren zugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur mehrere Stunden reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle durch Fil-60 tration abgetrennt. Oder die Reaktionsmischung wird mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und in üblicher Weise aufgearbeitet. Auf diese Weise wird das N-Formyl-produkt der Formel II erhalten in einer Ausbeute von beispielsweise 80 bis 90%.

65 Das erhaltene Formylprodukt wird umgesetzt mit dem Amin der Formel III in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise Phosphortrichlorid. Die geeignete Menge des

7

644112

Amins beträgt etwa 1 bis 2 Mol pro Mol des Formylpro-duktes und die geeignete Menge von Phosphortrichlorid beträgt etwa 0,3 bis 1,5 Mol pro Mol des Formylproduktes. Die Reaktion wird ausgeführt vorzugsweise durch Erhitzen während 2 bis 5 Stunden bei einer Temperatur nahe des Siedepunktes des Lösungsmittels. Dann wird die Reaktionsmischung mit kalten Wasser behandelt, alkalisch gemacht mit Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel und in üblicher Weise aufgearbeitet. Die Verbindung der Formel I wird auf diese Weise in einer Ausbeute von beispielsweise 50 bis 80% der Theorie erhalten.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren B wird die -COOH Gruppe der Verbindung der Formel II umgewandelt in das reaktive Derivat und das erhaltene Produkt wird zuerst mit der Verbindung IV und dann mit der Verbindung III umgesetzt. Dieses Verfahren kann durchgeführt werden unter Verwendung von Thionylchlorid. In diesem Fall kann die Verbindung II umgesetzt werden mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Die Menge des Thionylchlorids beträgt zweckmässig etwa 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung III. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Erhitzen des Produktes am Rück-fluss während 1 bis 5 Stunden bei einer Temperatur, bei der die Reaktionsmischung leicht siedet. Das Lösungsmittel und der Überschuss des Thionylchlorids werden aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Ohne Isolieren und Reinigen des Rückstands wird es gelöst in einem Lösungsmittel wie Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform und etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Verbindung II der Aminoverbindung IV zugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 bis 20 Stunden gerührt oder mehrere Stunden bei 70 bis 100°C, wobei das Anilidderivat b der Verbindung II erhalten wird

CQNH-Q

m.

worin R15 R2, R3 und Q die oben genannte Bedeutung haben, in einer Ausbeute von etwa 70 bis 90% der Theorie bezogen auf die Verbindung II. Vorzugsweise wird die erhaltene Verbindung der Formel b nach der Isolierung und Reinigung in einem Lösungsmittel wie Eisessig gelöst und die Verbindung der Formel III, in der X vorzugsweise Chlor oder Brom ist, in einer Menge von beispielsweise 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung b zugefügt. Die Mischung wird auf eine Temperatur von beispielsweise 100 bis 150°C während 1 bis 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise aufgearbeitet und ergibt die Verbindung der Formel I in einer Ausbeute von etwa 50 bis 80% der Theorie bezogen auf die Verbindung b.

Wird eine Verbindung der Formel III, in der R4 H ist, verwendet, ist es wünschenswert das Produkt zusammen mit einem Kondensationsmittel wie Phosphortrichlorid, Chlorwasserstoff oder Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von etwa 100 bis 150°C zu erhitzen. Wird Phosphortrichlorid verwendet als Kondensationsmittel, wird die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol durchgeführt.

Verfahren B kann insbesondere vorteilhaft durchgeführt werden, wenn R4 eine Halogenmethylgruppe ist. Das entsprechende Fluormethylderivat kann vorzugsweise hergestellt werden durch Erhitzen der Verbindung der Formel I, in der R4 eine Chlormethylgruppe ist, wie sie nach diesem Verfahren erhalten wurde, zusammen mit einem Alkalimetallfluo-

rid, wie Kaliumfluorid bei 150 bis 180°C während mehrerer Stunden in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Di-methyl Cellosolve oder Äthylenglykol.

Die Verbindung Ib der Formel I, in der R4 eine Hy-droxymethylgruppe ist, kann hergestellt werden durch Hydrolyse einer Verbindung Ia der Formel I, in der R4 Halogenmethyl ist. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden in üblicher Weise direkt durch Verwendung einer Säure oder von Alkali. Vorzugsweise wird die Halogenmethylverbindung I umgesetzt mit einem Alkalimetallsalz einer aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Natriumacetat, wobei die entsprechende Alkanoyloxyverbindung Ic erhalten wird, die dann mit Säure oder Alkali hydrolysiert wird.

■CH„OH:

(Ib)

E'-COONs

(Ic)

worin Rj, R2, R3 und Q die oben genannte Bedeutung haben, X' Halogen und R' Niedrigalkyl, vorzugsweise Methyl ist.

Die Hydrolyse kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Die Verbindung Ia wird gelöst in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, u. dann wird wasserfreies Natriumacetat in einer Menge von etwa 1 bis 3 Mol zugefügt. Es werden vorzugsweise etwa 0,1 bis 0,5 Mol pro Mol der Verbindung Ia Natrium-jodid oder Kaliumjodid verwendet. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur auf etwa 50 bis 200°C, vorzugsweise 100 bis 150°C 1 bis 5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in üblicher Weise aufgearbeitet und ergibt das Acetoxyprodukt Ic in einer Ausbeute von beispielsweise 50 bis 80 % der Theorie. Die Hydrolyse des Acetoxyproduktes mit einer Säure oder mit Alkali in üblicher Weise ergibt die Verbindung der Formel Ib in einer Ausbeute von etwa 50 bis 90% der Theorie, bezogen auf das Acetoxyprodukt. Andererseits kann das Acetoxyprodukt direkt hydrolysiert werden mit einer Säure oder mit Alkali ohne vorherige Isolierung und Reinigung.

Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Verbindung I', d.h. eine Verbindung I, in der R4 Wasserstoff ist, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbin dung der Formel II'

C00H1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644112

8

worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und R' Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel V

Q-N=CH-NH-Q (V)

worin Q die oben genannte Bedeutung hat

Die Verbindung der Formel II' kann hergestellt werden nach bekannten Reaktionen ähnlich derjenigen, die oben hinsichtlich der Verbindung II beschrieben ist. Beispiele der Verbindung der Formel II' sind solche der Formel II, in der R' zusätzlich eine Niedrigalkylgruppe darstellt Beispiele sind: 4- oder 5-Äthoxycarbonyl-3,5 oder 4,6-Dimethyl-2--methoxycarbonylanilin, 4- oder 5-Propoxycarbonyl-3,5 oder 4,6-Dimethyl-2-methoxycarbonylanilin, 4- oder 5-Isopropoxy-carbonyl-3.5 oder 4,5-Dimethyl-2-methoxy-carbonylanilin,

4- oder 5-Butoxycarbonyl-3,5 oder 4,6-Dimethyl-2-methoxy-carbonylanilin, 4- oder 5-Isobutoxycarbonyl-3,5 oder 4,6--Dimethyl-2-methoxycarbonyl-2.4 oder 2,5-Diäthoxycarbo-nyl-3,5 oder 4,6-Dimethylanilin- 2-Äthoxycarbonyl-4 oder

5-Propoxycarbonyl-3,5- oder 4,6-Dimethylanilin, 2-Äthoxy-carbonyl-4 oder 5-Isopropoxycarbonyl-3,5- oder 4,6-dime-thylanilin, 4- oder 5-Butoxycarbonyl-2-äthoxycarbonyl-3,5-oder 4,6-Dimethylanilin und 2-Äthoxycarbonyl-4 oder 5-Iso-butoxycarbonyl-3,5 oder 4,6-Dimethylanilin.

Die Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden Anilinderivats mit einem ortho-Ameisensäureester (siehe Meyer and Wagner, Journal of the Organic Chemistry, Band 8, Seiten 239-252. 1943).

Beispiele der Verbindung der Formel V sind: N,N-Di-phenylformamidin, N,N-di-(o-tolyl)-Formamidin, N,N-di-(m--Tolyl)-formamidin, N,N-di-(p-Tolyl)formamidin, N,N-di--(o-, m- oder p-Chlorphenyl)-formamidin, N,N-di-(o-, m-,

oder p-Bromphenyl)-formamidin, N,N-di-(o-, m- oder p-FluorphenyD-formamidin, N,N-di-(o-, m- oder p-Methoxy-phenyl)-formamidin. N,N-di-(o-, m- oder p-Äthoxyphenyl)--formamidin, N,N-di-(o-, m- oder p-Trifluorphenyl)-form-amidin. N,N-di-(o-, m- oder p-Nitrophenyl)-formamidin, N,N-di-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-formamidin, N,N-di--(2-MethyI-4-äthoxyphenyl)-formamidin, N,N-di-(2,4-Dime-thyl-phenyl)-formamidin, N,N-di-(3,4-Dimethylphenyl)-form-amidin, N,N-di(3,4-Dimethoxyphenyl)-formamidin, N,N-di--(3,4-Diäthoxyphenyl)-formamidin, N.N-di-(3,4-Methylen-dioxyphenyD-formamidin, N,N-di-(2,6-Dichlorphenyl)-form-amidin, N,N-di-(2,6-Difluorphenyl)-formamidin, N,N-di(2--Methyl)-3,4-dimethoxyphenyl)-formamidin, N,N-di(2-Me-thyl-3,4-diäthoxyphenyl)-formamidin, N,N-di-(2-Methyl-3,4--methylendioxyphenyl)-formamidin, und N,N-di-(3,4,5-Tri-methoxyphenyl)-formamidin.

Verfahren C kann beispielsweise durchgeführt werden durch gleichmässiges Vermischen der Verbindung der Formel II' mit ungefähr 1 bis 1,2 Mol pro Mol der Verbindung II', der Verbindung V in einem offenen Reaktor und Erwärmen der Mischung auf etwa 150 bis 250°C, vorzugsweise etwa 200°C unter Rühren. Die Reaktionszeit kann entsprechend der Art der Verbindung V und der Reaktionstemperatur variiert werden. Bei einer Temperatur von etwa 200°C werden etwa 1 bis 5 Stunden benötigt Die Reaktionsmischung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und das Nebenprodukt, das Anilinderivat

I E5 E4

wird abgetrennt, beispielsweise durch Extraktion mit verdünnter Salzsäure. Das organische Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand abgetrennt und gereinigt nach üblichen Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation oder Kolonnenchromatographie. Die Ausbeute am Endprodukt beträgt etwa 50 bis 80% der Theorie.

Wenn gewünscht kann die Verbindung der Formel I in ihr Säureadditionssalz umgewandelt werden, vorzugsweise in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz. Die Bildung des Säureadditionssalzes kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Beispiele von Säuren, die verwendet werden können sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie organische Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und Weinsäure.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Präparat mit vasodilatorischen, hypotensiven und anti-therosklerotischen Wirkungen, das geeignet ist zur Behandlung von Erkrankungen, die verursacht werden durch isochemische Herz- oder Zerebralstörungen, Hypertension, Atherosklerose und dergleichen. Dieses Präparat ist gekennzeichnet durch eine wirksame Menge eines aromatischsubsti-tuierten-4(3H)-Chinazolinons der Formel I oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, sowie einen pharmazeutisch annehmbaren flüssigen oder festen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.

Beispiele für derartige pharmazeutische annehmbare flüssige oder feste Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe sind feste Trägerstoffe, wie Natriumchlorid, Glukose, Lactose, Stärke, Sucrose, Magnesiumstearat, Cetylalkohol, Kakaobutter und Spermaceti; und flüssige Träger, wie destilliertes Wasser, isotonische Natriumchloridlösung, Ringer's Lösung, Locke's Lösimg, Polyäthylenglykol, Propylenglykol, Äthylalkohol, Glycerin und pflanzliche Öle.

Die vasodilatorischen Präparate gemäss der Erfindung können in verschiedenen Formulierungen vorliegen, wie Pulvern, Granulat, Partikeln, Tabletten, Kapseln, Troches, Suspensionen und Lösungen.

Die Dosierung des Mittels beträgt etwa 1 bis 100 mg/ kg/Tag obwohl sie in Abhängigkeit von der Art und dem Ausmass der beim Patienten vorliegenden Bedingungen, der Verabreichungsart usw. variiert werden kann.

Die Menge der Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, die in einem Vasodilator gemäss der Erfindung enthalten sein kann, wird ferner entsprechend der Formulierung des Wirkstoffes und der Art der Verabreichimg angepasst. Beispielsweise beträgt sie etwa 1 bis 80 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs.

Unter der Überschrift «Test für die relaxierende Wirkung auf Blutgefässe» und «Test auf akute Toxizität» werden unten die pharmakologischen Wirkungen und die Toxizität für mehrere Proben von erfindungsgemässen Verbindungen aufgeführt

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Beispiel 1

Essig-Ameisensäureanhydrid wurde hergestellt (jedoch nicht isoliert) durch Erhitzen einer Mischung von 30 ml Essigsäureanhydrid und 14,5 ml 90%ige Ameisensäure während 2 Stunden bei 50-60°C. Zu der auf Zimmertemperatur abgekühlten Mischung wurden portionsweise unter Rühren 15,0 g 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure zugefügt Das Rühren wurde weitere zwei Stunden fortgesetzt und die Mischung in Eiswasser eingegossen. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und luftgetrocknet, wobei 14,2 g eines kristallinen Feststoffs erhalten wurden. Der

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

644112

erhaltene Feststoff wurde umkristallisiert aus Äthylacetat/ n-Hexan und ergab 11,7 g (69,8% der Theorie) reine 2-For-mylamino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt bei 146,5-147,5°C.

Zu einer Suspension von 1,06 g der oben erhaltenen Säure und 0,52 g o-Aminophenol in 30 ml Toluol wurde bei Zimmertemperatur tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,22 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 130°C am Rückfluss behandelt. Nachdem die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt wurde, wurde sie mit gesättigter wässriger Na-triumcarbonatlösung neutralisiert und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chlofoform extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol/n-Hexan und ergab 0,87 g (64,5 % der Theorie) 6-Äthoxy-carbonyI-3-(2-hydroxyphenyl)-5,7-dimethyI-4(3H)-chinazoli-non, Schmelzpunkt 197-198°C. *H NMR: 8 (DMSO-d6) 1,35 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,38 (q, 2H), 6,90-7,50 (m, 5H), 8,05 (s 1H), 9,90 (breit, 1H).

Beispiel 2

Zu 14,5 ml 90%iger Ameisensäure wurden 30 ml Essig-säureanhydrid zugefügt. Die Mischung wurde erwärmt und dann 2 Stunden auf 50 bis 60°C erhitzt. Zu der auf Zimmertemperatur abgekühlten Mischung wurde portionsweise unter Rühren 15,0 g 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dime-thylbenzoesäure zugefügt. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in Eiswasser eingegossen. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert und umkristallisiert aus Äthylacetat/n-Hexan und ergab 11,8 g (70,5% der Theorie) 2-Formylamino-4-äthoxycarbonyl-3,5--dimethylbenzoesäure, Schmelzpunkt 144,5-146°C.

Zu einer Suspension von 1,1g der oben erhaltenen Säure und 0,7 g Äthyl-o-aminobenzoat in 30 ml Toluol wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 0,3 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 130°C am Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung neutralisiert mit gesättiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Chloroform und die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser und getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Das organische Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol/ Wasser und ergab 1,01 g (62% der Theorie) 7-Äthoxycar-bonyl-3-[2-(äthoxycarbonyl)phenyl]-6,8-dimethyl-4(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 116-117°C. XH NMR: S (CDC13) 1,04 (t, 3H), 1,42 (t, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 4,48 (q, 2H), 7,30-8,30 (m, 6H).

Zu einer Lösung von 0,79 g 7-Äthoxycarbonyl-3-[2--(äthoxycarbonyl)phenyl]-4(3H)-chinazolinon, wie oben beschrieben, in 50 ml Äthanol wurde eine Lösung von 0,016 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 60°C erhitzt, verdünnt mit Wasser, und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Salzsäure angesäuert und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wurde gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol und ergab 0,46 g (63% der Theorie) 7-Äthoxycarbonyl-3-(2-carboxyphenyl)--6,8-dimethyl-4(3H)-chinazolin, Schmelzpunkt 207-209,5°C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 4 g 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-di-methylbenzoesäure in 40 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5

Stunden am Rückfluss behandelt und dann der Überschuss Essigsäureanhydrid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Äther und ergab 3,8 g (95% der Theorie) 6-Äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-3,1,4-benzoxazon, s Schmelzpunkt 118-119°C.

Zu einer Mischung von 2,9 g des oben erhaltenen Benz-oxazons, 1,22 g o-Toluidin und 20 ml Toluol wurden unter Rühren eine Lösung von 1,6 g Phosphortrichlorid in 8 ml Toluol zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden io am Rückfluss behandelt, dann abgekühlt und eingegossen in Eiswasser. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und die organische Schicht getrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Extrakte mit •s Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol und ergab 4,17 g (84,7% der Theorie) 6-Äthoxycarbonyl-3-(o-to-lyI)-2,5,7-trimethyl-4(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 129-20 130°C. »H NMR: 5 (CDC13) 1,44 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,35-7,53 (m, 5H).

Beispiel 40

25 Zu einer Mischung bestehend aus 1 g 2-Amino-5-äthoxy-carbonyl-4,6-dimethyIbenzoesäure, 20 ml Benzol und 0,7 ml Pyridin in einem wassergekühlten Behälter wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 600 mg Acetylchlorid in 5 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wurde weitere so 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann eine Stunde am Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung geschüttelt mit verdünnter Salzsäure und die Schichten getrennt. Die saure, wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Ex-35 trakte mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation abgetrennt. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol/Wasser und ergab 1,02 g 2-Acetylamino-5-äthoxy-carbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, Schmelzpunkt 170-171°C. 40 Zu einer Mischung bestehend aus 1 g der oben genannten Säure, 650 mg o-Chloranilin und 30 ml Toluol wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 0,3 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss behandelt, dann abgekühlt 45 und in Eiswasser eingegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die Schichten wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Chloroform und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Naso triumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol/Wasser und ergab 840 mg (63 % der Theorie) 3-(2--Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-4(3H)-china-zolinon, Schmelzpunkt 131-132°C. *H NMR: S (CDCL3) 1,42 ss (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,30-7,85 (m, 5H).

Beispiel 5

Zu einer Mischung bestehend aus 1 g 2-Amino-4-äthoxy-60 carbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure, 20 ml trockenem Benzol-und 0,7 ml Pyridin in einem eisgekühlten Behälter wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 450 mg Acetylchlorid in 5 ml Benzol zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und dann mit verdünnter Salz-65 säure geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die saure wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs

644112

10

mittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthylacetat und ergab 0,84 g 2--Acetylamino-4-äthoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoesäure, Schmelzpunkt 164°C.

Zu einer Mischung bestehend aus der oben genannten Säure, 0,38 g m-Chloranilin und 30 ml Toluol wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren eine Lösung von 0,18 ml Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss behandelt, dann abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumcarbonatlö-sung alkalisch gemacht und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Chloroform und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthanol und ergab 0,67 g (60% der Theorie) 3-(m-Chlorphenyl)-7-äthoxycarbonyl-2,6,8-tri-methyl-4(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 150,5-151,5°C. 'H NMR: 5 (CDC13) 1,43 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,47 (q, 2H), 7,05-7,53 (m, 4H), 7,91 (s, 1H).

Beispiel 6

In einem offenen Behälter wurde eine Mischung bestehend aus 600 mg Methyl-2-amino-5-äthoxycarbonyl-3,5-di-methylbenzoat und 850 ml N,N-Diphenylformamidin unter gelegentlichem Verquirlen auf 200°C erhitzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden um 200°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Äthylacetat aufgenommen und der Äthylacetatextrakt wurde aufeinanderfolgend gewaschen mit verdünnter Salzsäure und Wasser und getrocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt. Chromatographische Behandlung in einer Silikagelkolonne und Umkristalli-sation aus Äthanol/Wasser ergab 556 mg (71,9% der Theorie) 6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3-phenyl-4(3H)-chinazoli-non, Schmelzpunkt 102-103°C. XH NMR: 8 (CDC13) 1,43 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,30-7,90 ' (m, 6H), 8,14 (s 1H).

5

Beispiel 7

Eine Mischung bestehend aus 500 mg Methyl-2-amino-4--äthoxycarbonyl-3.5-dimethylbenzoat und 640 mg N,N-bis--(o-Chlorphenyl)-formamidin wurden unter gelegentlichem io Rühren in einem offenen Behälter auf 200°C erwärmt. Die Temperatur der Mischung wurde 1,5 Stunden um 200°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Äthylacetat aufgenommen und dann der organische Extrakt mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser und über 15 wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in einer Silikagelkolonne chromatographiert und ergab 385 mg (54% der Theorie) 3-(2-Chlorphenyl)-7-äthoxycar-bonyl-6,8-dimethyl-4(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 151-20 152°C (Umkristallisation aus Äthanol). *11 NMR: 6 (CDC13) 1,49 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 4,48 (q, 2H), 7,30-7,70 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).

Beispiele 8-51

25 In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1, 3, 4 und 6 beschrieben, ausgehend von 2-Amino-6-äthoxycarbonyl-4,6--dimethylbenzoesäure wurden die folgenden in Tabelle I angegebenen Verbindungen der Formel Ia in 50 bis 80%iger

Nr. R4 Verbindung der Formel Ia Schmelzpunkt Lösungsmittel für

(°C) die Umkristallisation

Q

8

H

o-Fluorphenyl

172,5-173

Äthanol/Wasser

9

H

p-Fluorphen yl

138-139

»

10

H

o-Chlorphenyl

124-124,5

»

11

H

m-Chlorphenyl

136-137

»

12

H

p-Chlorphenyl

131,5-132,5

Äthanol

13

H

p-Bromphenyl

140-141

Äthanol/Wasser

14

H

o-Tolyl

90-91

»

15

H

m-Tolyl

84-85

»

16

H

p-Tolyl

124-124,5

»

17

H

p-Methoxyphenyl

126-127

Äthanol

18

H

3,4-Dimethoxyphenyl

145-146

Äthanol/Wasser

19

H

3,4-Methylendioxyphenyl

168-169

»

20

H

3,4,5-Trimethoxyphenyl

152-153

»

21

H

o-Nitrophenyl

119-120

Äthanol

22

H

m-Nitrophenyl

156-157

»

23

H

p-Nitrophenyl

166-167

»

11

644112

Nr.

r4

Verbindung der Formel Ia q

Schmelzpunkt (°C)

Lösungsmittel für die Umkristallisation

24

H

o-(Trifluormethyl)-phenyl

123,5-124

»

25

H

m-(Trifluormethyl)-phenyl

137-138

Äthanol/Wasser

26

H

o-Cyanophenyl

167-168,5

Äthanol

27

H

p-(Dimethylamino)-phenyl

Hydrochlorid 155-156

»

28

H

o-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

158,3-129,5

Äthanol/Wasser

29

H

m-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

105-106

Äthanol

30

H

p-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

128,5-129,5

»

31

H

o-Carboxyphenyl

178-188

»

32

H

p-(Äthoxycarbonylmethyl)phenyl

161-162

»

33

H

p-(Carboxymethyl)-phenyl

210-211

»

34

H

p-Acetylphenyl

166-167

»

35

H

2-Methyl-3-pyridyl

107-109,5

Äthanol/n-Hexan

36

H

6-Methyl-3 -pyridyl

138-140

Äthanol

37

ch3

o-(Trifluormethyl)-phenyl

104-105

Äthanol/Äthyl Äther

38

ch3

o-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

123-125

Äthanol/Wasser

39

ch3

o-Carboxyphenyl

189-190

Äthanol/n-Hexan

40

ch3

p-(Äthoxycarbonylmethyl)phenyl

144-145

Äthanol/n-Hexan

41

o «

CO

p-(Carboxymethyl)-phenyl

201-202

Aceton

42

ch3

o-Cyanophenyl

151-152

Äthanol/n-Hexan

43

ch3

o-Nitrophenyl

129-129,5

Äthanol

44

ch3

3,4-Dimethoxyphenyl

70-72

»

45

ch3

3,4-Methylendioxyphenyl

164-165

Äthylacetat/Äther

46

ch3

o-Acetylphenyl

149-150

»

47

ch3

p-Acetylphenyl

80-81

»

48

ch3

4-Hydroxy-2-methylphenyl

202-203

Äthanol/n-Hexan

49

ch3

2-Chlor-4-(äthoxycarbonyl)phenyl

162-163

Äthyl Äther

50

ch3

3-Pyridyl

114-115

Äthanol/n-Hexan

51

ch3

o-Tolyl

158-159

Äthanol

Beispiele 52-82 ss

In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 2, 5 und 7 beschrieben, ausgehend von 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-3,5-di-methylbenzoesäure wurden die folgenden in Tabelle II angegebenen Verbindungen der Formel I„ in 50 bis 80%iger Ausbeute erhalten. «o c

644112

12

Nr.

R4

Verbindung der Formel Ib

Q

Schmelzpunkt (°C)

Lösungsmittel für die Umkristallisation

52

H

Phenyl

154-155

Äthyl/ÄtherOn-Hexan

53

H

m-Fluorphenyl

148-149

Äthanol

54

H

m-Chlorphenyl

145-146

»

55

H

o-Broinphenyl

155-156

Äthanol/Wasser

56

H

o-Tolyl

110,5-111,5

»

57

H

o-Methoxyphenyl

153-154

Äthanol

58

H

m-Methoxyphenyl

126-127

2>

59

H

o-Nitrophenyl

177-178

»

60

H

m-Cyanophenyl

168-169

Äthanol/Chloroform

61

H

p-Cyanophenyl

189-190,5

»

62

h p-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

123-124

Äthanol/Wasser

63

h p-Hydroxyphenyl

127-130

Äthanol/n-Hexan

64

H

m-(Dimethylamino)-phenyI

Hydrochlorid: 145,5-146,5

Äthanol/Äthylacetat

65

H

p-(Dimethylamino)-phenyl

Hydrochlorid: 151-152,5

Äthanol

66

H

o-(Trifluormethyl)-phenyl

174,175

»

67

H

2-Nitro-4-(trifluormethyl)phenyl

188-189

»

68

h m-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

134-135

»

69

H

m-(Hydroxymethyl)-phenyl

138-138

Äthanol/Äthyl Äther

70

ch3

o-Tolyl

138,5-139

Äthanol

71

ch3

o-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

129-130

Äthanol/Wasser

72

ch3

p-(Äthoxycarbonyl)-phenyl

153-154

Äthanol

73

ch3

p-Carboxyphenyl

228-230

»

74

ch3

m-Hydroxyphenyl

133-135

Äthyläther

75

ch3

p-(Hydroxymethyl)-phenyl

160-161

Äthanol

76

CHS

2,6-Dichlorphenyl

178-179

Äthanol/Wasser

77

ch3

p-(Dimethylamino)-phenyl

Hydrochlorid: 206-208

Äthanol

78

ch3

o-Chlorphenyl

154,5-155,5

Äthanol/n-Hexan

79

ch3

o-Nitrophenyl

178,5-179,5

Äthanol

80

ch3

o-(T rifluormethyl)-phenyl

132-133

»

81

ch3

3 -Chlor-2-methyl-phenyl

189,5-190

»

82

ch3

p-Acetylphenyl

185-186

Äthanol/Wasser

83

ch3

o-(Dimethy!aminomethyI)phenyI

153-155

HCl: 153-155

Äthanol/Äther

Beispiel 84

Zu einer eisgekühlten Mischung bestehend aus 500 g 2-Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 15 ml Benzol und 0,3 ml Pyridin wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 323 mg Isobutyrylchlorid in 2 ml Benzol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die

Reaktionsmischung weitere 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach 65 dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung geschüttelt mit verdünnter Salzsäure und die Schichten getrennt. Die leicht saure, wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser ge-

13

644112

waschen, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthyläther/n-Hexan und ergab 523 mg 5-Äthoxycarbo-nyl-2-isobutyrylamino-4,6-dimethylbenzoesäure.

Zu einer Mischung bestehend aus 400 mg der oben genannten Säure, 320 mg o-Chloranilin und 20 ml Toluol wurde unter Rühren eine Lösung von 179 mg Phosphortrichlorid in 5 ml Toluol bei Zimmertemperatur zugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluss behandelt, dann abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde alkalisch gemacht durch Zugabe von Natriumbicarbo-nat und dann die Toluolschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat, und die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser, getrocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert in einer Silikagelkolonne. Eluierung mit Benzol/Chloroform (10 : 1, v/v) und Umkristallisation aus Äthanol ergab 180 mg (34,7% der Theorie) 6-ÄthoxycarbonyI-2-isopropyI-3-(2-chlorphenyl)--5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolmon, Schmelzpunkt 115-116°C. XH NMR: 6 (CDC13) 1,23 (d, 2H), 1,34 (d, 2H), 1,43 (t, 3H), 2,13-2,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,49 (q, 2H), 7,25-7,80 (m, 5H).

Beispiele 85-87

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 83, unter Verwendung der folgenden Acylchloride anstelle von Isobutyryl-chorid, wurden die folgenden Chinazolinone in 30-50%iger Ausbeute erhalten.

Nr. Acylchlorid erhaltenes Produkt Lösungsmittel

(beim Umkristallisieren)

85 n-Propionylchlorid 3-(2-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-2-äthyl-5,7- 104-105°C

-dimethyl-4(3H)-chinazolinon Äthanol/n-Hexan

86 n-Butyrylchlorid 3-(2-Chlorphenyl-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethyI- 88-89°C

-2-n-propyl-4(3H)-chinazolinon Äthanol

87 n-Hexanoylchlorid 2-n-Amyl-3-(2-chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl)- 79-80°C

-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon Äthanol

Beispiel 88

Zu einer eisgekühlten Mischung bestehend aus 0,8 g 2--Amino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure, 20 ml trockenem Benzol und 0,5 ml Pyridin wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5,4 ml Chloracetylchlorid in 5 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthyläther/n-Hexan und ergab 0,65 g 2-Chlor-acetylamino-5-äthoxycarbonyl-4,6-dimethylbenzoesäure (Schmelzpunkt 124-125°C).

Zu einer Mischung bestehend aus 0,65 g der obigen Säure, 0,5 g o-Chloranilin und 30 ml Toluol wurde unter Rühren eine Lösung von 0,5 g Phosphortrichlorid in 10 ml Toluol zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden massig am Rückfluss behandelt, dann abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft. Der

Rückstand wurde chromatographiert in einer Silikagelkolon-« ne. Eluierung mit Benzol/Chloroform (5:1, v/v) und Umkristallisation aus Äthyläther/n-Hexan ergab 0,45 g 2-Chlor-methyl-3-(2-chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-4--(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 94-95°C.

Eine Mischung von 0,45 g des obigen Chinazolinons, so 0,5 g wasserfreies Natriumacetat und 20 ml Äthanol wurden 5 Stunden am Rückfluss behandelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wurde gewaschen mit Wasser, ge-55 trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und in 10 ml absolutem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 10 mg Natriummetall in 1 ml absolutem Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Zim-6o mertemperatur gerührt und dann durch Zugabe von Dowex--50W-X8 neutralisiert. Das Harz wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus Äthyläther/n-Hexan und ergab 0,42 g 3-(2-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbo-6s nyI-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon, Schmelzpunkt 151-152°C. *H NMR: 5 (CDC13) 1,48 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 4,20 (b, 1H), 4,63 (q, 2H), 7,52-7,81 (m 5H).

644112

Beispiele 89-91 In ähnlicher Weise wie in Beispiel 87 beschrieben wurden die folgenden Chinazolinon-Derivate erhalten.

Nr. 89 6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl--3-(o-tolyl)-4(3H)-chinazolinon: Schmelzpunkt 130,5-131,5°C (Umkristallisation aus Äthanol/n-Hexan)

Nr. 90 6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl--3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4(3H)-chinazolinon: Schmelzpunkt 181-182°C (Umkristallisation aus Äthanol/n-Hexan) Nr. 91 6-Äthoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl--3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4(3H)-chinazolinon: Schmelzpunkt 159-161°C (Umkristallisation aus Äthanol/n-Hexan).

Beispiel 92

6-Äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-3-(o-nitrophenyl)-4(3H)--chinazolinon (die Verbindung gemäss Beispiel 43) wurde in Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Hydrazinhy-drat mit Raney Nickel reduziert und ergab 3-(o-Aminophe-nyl)-6-äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl-4(3H)-chinazolinon, Monohydrochlorid Schmelzpunkt 168-169,5°C (Umkristallisation aus Äthanol/Äther.

Test auf relaxierende Wirkung für Blutgefässe

Albino Kaninchen im Gewicht von 2,5 bis 3 kg wurden getötet durch Verblutenlassen. Die thorakale Aorta, die obere mesenterale Arterie und die basilare Arterie wurden schnell entfernt. Die Arterien wurden vom anhängenden Fett und benachbarten Gewebe befreit und dann in einem Winkel von etwa 45° zu der Längsachse in Streifen geschnitten. Die Breite und Länge der Streifen betrug 2,5 mm und 30 mm im Falle der Aorta, 2 mm und 25 mm bei der mesenteralen

14

Arterie und 1 mm bei der basilaren Arterie. Die Experimente wurden in einem üblichen Gewebebad durchgeführt. Die Zusammensetzung der Badlösung war wie folgt (in millimola-ren Konzentrationen): NaCl, 115,0; KCl, 4,7; CaCl2 . 2H20, 5 2,5; MgCL,. 6HaO, 1,2; NaHC03, 25; KH2P04, 1,2 und Glukose 10,0. Die Gewebebadlösungen wurden auf 37°C gehalten und ein Strom aus einer Mischung von 95 % 02 und 5% C02 durchperlen gelassen. Das obere Ende des Streifens wurde mit einem Seidenfaden verbunden mit dem io Hebel einer Vorrichtung zur Übertragung der freigesetzten Kräfte (force-displacement transducer). Es wurden anfängliche Ruhespannungen von 1,5 g, 1 g bzw. 0,5 g an die Aorta mesenterale und basilare Arterie angelegt.

Vor Beginn der Experimente wurden die Präparate 2 ■s Stunden in der Badlösung äquilibriert. Während dieser Zeit wurden die Lösungen alle 30 durch ein frisches Medium ersetzt. Anschliessend wurden die Streifen durch Zugabe einer Kaliumchloridlösung in einer Konzentration von 20 mM im Falle der Aorta und 25 mM bei der mesenteralen und basi-20 laren Arterie zusammenziehen gelassen. Nachdem das Maximum der Zusammenziehung erreicht war, wurde eine Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid zu dem Bad zugegeben in einer Konzentration wie sie in der Tabelle III angegeben ist, und die resultierende Relaxation wurde fest-25 gestellt. Die Konzentration des Dimethylsulfoxids überschritt nicht 0,3%. Am Ende jeder Serie wurde Papaverin zu dem Bad zugefügt in einer Konzentration von 3 X 10~4 M in Fall der Aorta und 1 X 10~4 M bei der mesenteralen und basilaren Arterie. Die durch Papaverin hervorgerufene 30 Relaxation wurde als 100% angenommen. Die relaxierende Wirkung der Testverbindungen gemäss Tabelle III wurde ausgedrückt als Prozentsatz gegenüber der maximalen Relaxation, die durch Papaverin induziert wurde. Jede Verbindung wurde 3 Mal geprüft und die Relaxationswirkung als 35 Mittelwert der drei Versuche angegeben.

Blutgefäss Relaxationswirkung (%)

Thorakale Mesenterale Basilare

Arterie Arterie Arterie

Konzentration 3 X IO-5 M 3 X 10"e M 3 X 10~6 M

Testverbindung

Papaverin (Kontrolle)

52

dz

2,1

42 ±

5,0

21 dz

3,3

Methagalone

5

3,6

NT

NT

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-l-phthalazon

19

1,2

NT

NT

7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon

0

0

0

Verbindung nach der Erfindung

Verbindung Nr. 14

42

6,2

2 dz

2,8

25 dz

3,8

Verbindung Nr. 10

51

7,0

29 dz

3,7

57 dz

14,9

Verbindung Nr. 24

30

4,4

37 dz

18,7

51 dz

12,3

Verbindung Nr. 21

31

3,9

7 db

5,7

44 dz

9,0

Verbindung Nr. 3

47

6,4

9 dz

1,29

49 d=

10,2

Verbindung Nr. 4

68

7,5

41 dz

6,7

62 db

9,6

Verbindung Nr. 37

61

±

7,5

24 ±

8,2

II o

00

9,6

Verbindung Nr. 43

64

10,3

37 dz

5,7

70 dz

14,4

NT = nicht geprüft

15 644112

Test auf akute Toxizität

Eine Suspension der Testverbindung in einer 0,5%igen Anzahl der wässrigen CMC Lösung, enthaltend «Tween 80» wurde oral verendeten Mäuse verabreicht an Mäuse und während der folgenden 8 Tage Testverbindung Dosierung Anzahl der die Anzahl der verendeten Mäuse gezählt. Das Ergebnis wird s geprüften Mäuse im folgenden angegeben.

Verbindung Nr. 14 300 mg/kg 0/6

Verbindung Nr. 10 300 mg/kg 0/6

10

Verbindung Nr. 24 300 mg/kg 0/6

Verbindung Nr. 21 300 mg/kg 0/6

Verbindung Nr. 3 300 mg/kg 0/6

15 Verbindung Nr. 4 300 mg/kg 0/6

Verbindung Nr. 37 300 mg/kg 0/6

Verbindung Nr. 43 300 mg/kg 0/6

v

Claims (8)

1. 644112
2. 2. 3-(o-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-2,5,7-trimethyl--4(3H)-chinazolinon, 6-Äthoxycarbonyl-3-[o-(trif luormethyl)-phenyl]-2,5,7-trimethyl-4(3H)chinazolinon und 6-Äthoxy-carbonyl-2,5,7-trimethyl-3-(o-nitrophenyl)-4(3H)-chinazoli-non, gemäss Anspruch 1.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. 3-aromatischsubstituierte-4(3H)-Chinazolinone der Formel I

   0

   mit einer Verbindung der Formel

   O

   II

   r4-c-x
3. 3

   644112

   COOR'

   worin R' Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel

   Q-N=CH-NH-Q

   und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr Säure-aditionssalz überführt.

   3. 3-(o-Chlorphenyl)-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl--4(3H)-chinazolinon, 6-Äthoxycarbonyl-2-[o-trifluormethyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-4(3H)-chinazoIinon und 6-Äthoxycar-bonyl-5,7-dimethyl-3-(o-nitrophenyl)-4-(3H)-chinazolinon, gemäss Anspruch 1.
4. 4. Verfahren zur Herstellung eines 3-aromatischsubsti-tuierten 4(3H)-Chinazolinones der Formel I, worin R1; R2, R3, R4 und Q wie im Anspruch 1 definiert sind oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   COOH

   10 -o-c-r4

   bedeutet und, wenn R4 Wasserstoff ist, X eine Hydroxy-gruppe oder eine Acetoxygruppe ist, umgesetzt wird, und das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel

   15

   Q-NH2 (IV)

   umgesetzt wird; oder die Gruppe -COOH der Verbindung II in ein reaktives Derivat davon umgewandelt wird, das er-20 haltene Produkt mit der Verbindung (IV) und dann mit der Verbindung (III) umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-25 mei I, worin rw R2, R3 und Q wie im Anspruch 1 definiert sind und R4 Hydroxymethyl bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 eine Verbindung der Formel I, worin Rw R2, R^ und Q wie oben definiert sind 30 und R4 Halogenmethyl ist, herstellt, und die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterwirft, und die hergestellte Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt

   5 (in)

   worin X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel

   O

   (I)

   worin Rj und R3 Niedrigalkylgruppen sind und R2 eine lineare oder verzweigte Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei Rw R2 und R3 sich in 5-, 6- und 7-Stellung oder in 6-, 7- und 8-Stellung indieser Reihenfolge befinden;

   R4 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl, Mono-halogenmethyl, Trihalogenmethyl, Acetoxymethyl oder Hy-droxymethyl bedeutet;

   Q eine Gruppe der Formel oder

   O""»

   worin R5 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrig-alkoxy, R6 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrig-alkoxy, Trifluormethyl oder Nitro sind, wobei R5 und R6 zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, wenn sie sich an benachbarten Kohlenstoffatomen des Kerns befinden, R7 Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Hydroxyl, Niedrigalkanoyl, Carboxyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Hydroxymethyl, Carboxy-methyl, Niedrigalkoxycarbonylmethyl, Amino, d-Niedrig-alkylamino oder (di-Niedrigalkylamino)-Niedrigalkyl und Ra Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; mit der Massgabe, dass wenn R„ eine Methylgruppe ist, oder wenn Rw R2 und R3 sich in der 6-, 7- und 8-Stellung befinden und gleichzeitig R4 eine Hydroxymethylgruppe ist, R5, R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind; oder ein Säureadditionssalz davon.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-35 mei I, worin Rlt Ra, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind und Q eine Gruppe der Formel

   R.

   Rr

   « darstellt, worin R5 und R6 wie im Anspruch 1 definiert sind und Rt Amino bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 4 eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R7 Nitro bedeutet, herstellt, in der erhaltenen 50 Verbindung die Nitrogruppe reduziert, und die hergestellte Verbindung gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz überführt.
7. 7. Verfahren zur Herstellung eines 3-aromatischsubsti-tuierten 4(3H)-Chinazolinons der Formel

   55

   60

   (d

   (II)

   «s worin Rw R2, R3 und Q wie im Anspruch 1 definiert sind und R'4 ein Wasserstoffatom ist, oder ein Säureadditionssalz davon, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
8. 8. Vasodilatations-, hypotensives und antiatheroscleroti-sches Präparat, enthaltend neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel als Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, worin Rj, Ra, R3, R4 und Q wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein Säureadditionssalz davon.