NL7909118A

NL7909118A - Gesubstitueerde chinazolinonderivaten, alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.

Info

Publication number: NL7909118A
Application number: NL7909118A
Authority: NL
Original assignee: Masayuki Ishikawa
Priority date: 1978-12-19
Filing date: 1979-12-18
Publication date: 1980-06-23
Also published as: NZ192392A; AR225028A1; DD150462A5; FR2444671B1; HU182733B; GB2040927B; US4276295A; YU306379A; IT1126577B; DK539979A; GB2040927A; AU526309B2; SE7910376L; IT7928062A0; NO794135L; DE2950376A1; FR2444671A1; AU5393279A; CH644112A5

Description

a ¥0 8852 «

Gesubstitueerde chinazolinonderivaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 3-arcma-tische eenheid gesubstitueerde—3H)-chinazclinonderivaten die bruikbaar zijn als vaatverwijdende, hypotensieve en aatiatheroscle-rotische middelen ter behandeling van is chemische hartziekten, 5 cerebrale ischemia, hypertensie en atherosclerose.

Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een 3-aromatische eenheid gesubstitueerd-4(3E)-china— zolinon met formule 1 van het formuleblad, waarin en R^ lage alkylgroepen voorstellen en R^ een rechte of vertakte lage alkoxy-10 carbonylgroep voorstelt, waarin R^, Rg en R^ in volgorde respectievelijk op de 5-j o— en T—plaatsen of op de 6-, 7- en 8-piaat-sen aanwezig zijn; Hi, een groep voorstelt bestaande uit een water-stofatoom, rechte of vertakte alkylgroepen, monohalogeenmethyl-grcepen, trihalcgeenmethylgroenen, een acetoxymethylgroep en 15 een hydroxymethylgroep; Q een groep volgens de formules 6 of 7 van het formuleblad voorstelt, waarin R^ een groep voorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lagere alkylgroepen en lagere alkoxygroepen, en Rg een groep voorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage al-20 koxygrcepen, een trifluormethylgroep en een nitrogroep, R^ en

Hg tezamen een methyleenöioxygroep voorstellen wanneer zij gebonden zijn aan naburige koolstof atamen van de kern, Rj een groep voorstelt bestaande uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, een trifluormethylgroep, een 25 nitrogroep, een cyanogroep, een hydroxylgroep, lage alkanoylgroe-pen, een carboxyigroep, lage alkoxycarbonylgroepen, een hydroxymethylgroep, een carboxymethylgroep, een lage alkoxycarbonylae-thylgroep, een aminogroep, di-lage alkylaminogroepen en (di-lage alkylamino) lage alkylgroepen; en Hg een waterstofatoom of een 30 lage alkylgroep voor stelt; waarbij wanneer R^ een methylgroep voor- 790 9 1 18

If * 2 stelt en wanneer , R^ en °P 7- en 8-plaatsen in volg ende aanwezig zijn en R^ een hydroxymethylgroep voor stelt, R^,

Rg en R^ niet gelijktijdig een waterstofatoom mogen voorstellen; alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

5 Be uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de voornoemde nieuwe verbindingen en de toepassing daarvan als vaat verwijdende, hypotensieve en anti-atheroslerose middelen.

Tot dusver zijn 4-hydroxymethyl-gesubstitueerde 10 en andere ^-gesubstitueerde derivaten van T-alkoxycarbonyl-6,8- dialkyl-1-ftalazonen bekend als verbindingen die dergelijke farmacologische eigenschappen vertonen als het vermogen thrombose en arterosclerosis te voorkomen (Amerikaans octrooischrift 3.963.716)* Methaqualon (2-methyl-3-(o-tolyl)-4-(3H)-chinazolinon), een 3-15 feny1-4(3ïï)-chinazolinonderivaat, is bekend als sedatief en hypno tisch middel (zie Klosa, J. Prakt. Chem. J_4, 84 (1961)).

Er is nu gevonden dat de 3-aromatische eenheid gesubstitueerde 4(3H)-chinazolinonen volgens formule 1 en de zuur-additiezouten daarvan die niet in de literatuur zijn beschreven, 20 gemakkelijk kunnen worden gesynthetiseerd en een lage giftigheid gepaard met uitstekende farmacologische eigenschappen bezitten zoals vaatverwijdende, hypotensieve, spasmolytische en antiatheros-clerose middelen, vergeleken met de bekende middelen. Er is nu gevonden dat de verbindingen volgens de uitvinding een doeltref-25 fende vaat verwijdende en spasmolytische werking op de bloedvaten hebben zoals de kransslagader en de hersenslagader. De spierspan-' ning van de gladde spieren van de bloedvaten wordt tevens sterk _____ verminderd. In overeenstemming met dit vaatverwijdende effect zijn de verbindingen van de uitvinding tevens geschikt ter verla-30 ging en normalisering van een verhoogde bloeddruk bij een bloed-drukverlagingsproef uitgevoerd met spontaan hypertensieve ratten. Tevens blijken de verbindingen in een proef op experimentele atherosclerosis geïnduceerd door cholesterolvoeding zeer actief atherosclerosis te verhinderen en cholesterolafzetting op de ader- 790 9 1 18 t 4 3 wanden, te reinmen. Deze farmacologische effecten vullen elkaar aan en de verbindingen van de uitvinding zijn dus zeer gewenst als farmaceutische middelen ten gehruike voor de behandeling van ischemische ziekten zoals angina pectoris, hartinfarct en cere-5 brale ischemie, hypertensieve ziekten en atherosclerose.

Het is een hoofddoel van de uitvinding te voorzien in de nieuwe 3-aromatische eenheid gesubstitueerde U-china-zolinonen met formule 1 en de zuuradditiezouten daarvan. Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in een werkwijze 10 ter bereiding van de verbindingen volgens formule 1.. Het is nog een ander doel van de uitvinding te voorzien in een vaatverwijdend, hypotensief en antiatherosclerose middel dat de verbinding volgens formule 1 als actieve component omvat, en dat bruikbaar is voor de behandeling van- ischemische stoornissen, hypertensie, athero-15 sclerose en dergelijke.

De voomcemde en andere doeleinden en voordelen van de uitvinding zullen nu nader worden toegelicht.

De verbindingen van de uitvinding kunnen door formule 1 van het formuleblad worden aangegeven. In deze formule 20 stellen ?., en een lage alkylgroep, bij voorkeur een alkylgroep met 1 - h koolstofatomen voor, zoals een methylgroep, terwijl Rg een rechte of vertakte lagere alkoxycarbonylgroep voorstelt, bij voorkeur een alkoxycarbonylgroep met 1 - b koolstofatomen, waarin R., Rg en R^ aanwezig zijn op de 5-, 6- en 7-plaatsen of op de 6-, 25 T- en 8-plaatsen in deze volgorde; stelt een groep voor gekozen uit een waterstofatoom, rechte of vertakte alkylgroepen met bij voorkeur 1 - 6 koolstofatomen, monohaiogeenmethylgroepen, tri-haiogeenmethylgroepen, een acetoxymethylgroep; Q stelt een groep voor met de formule 6 of 7 van het formuleblad waarin R- een groep 30 vcorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatoom, lage al-kylgrcepen met bij voorkeur 1-4 koolstofatomen en lage alkoxy-grcepen met bij voorkeur 1 - k koolstofatomen, Rg stelt een groep voor gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen met bij voorkeur 1 - ^ koolstofatomen, lage alkoxygroepen 790 9 1 18 t * h met bij voorkeur 1 - ij· koolstofatomen, een trifluormethylgroep en een nitrogroep, -waarbij R,_ en Rg tezamen een methyleendioxy-groep kunnen vormen wanneer zij aanwezig zijn op naburige koolstof at omen van de kern, R een groep voorstelt gekozen uit een 5 waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen met bij voorkeur 1 - k koolstofatomen, lage alkoxygroepen met bij voorkeur 1 - h koolstofatomen, een trifluormethylgroep, een nitrogroep, een cyano-groep, een hydroxylgroep, een lage alkanoylgroep met bij voorkeur 1 - U koolstofatomen, zoals een acetylgroep, een carboxyl- 10 groep, lage alkoxycarbonylgroepen met bij voorkeur 1 - k koolstofatomen, een hydroxymethylgroep, een carboxymethylgroep, lage alkoxycarbonylmethylgroepen met bij voorkeur 1 - k koolstofatomen, aminogroepen, di-lage alkylaminogroepen met bij voorkeur diiC^-C^ alkyl)aminogroepen en (di-lage alkylamino)lage alkyl-15 groepen, bij voorkeur (diiC^-C^-alkyl)amino) (C^-C^)alkylgroepen terwijl Rg een waterstofatoom of een lage alkylgroep met bij voorkeur 1 — koolstofatomen voorstelt; waarbij wanneer R^ een methylgroep voorstelt en wanneer R^, R^ en R^ op de 6-, 7- en 98-plaats in deze volgorde aanwezig zijn en R^ een hydroxymethyl-20 groep is, R,-, Rg en R^ niet gelijktijdig een waterstofatoom mogen voorstellen.

De verbinding volgens formule 1 of bet zuuradditie-zout daarvan kan 'worden bereid door een verbinding met de formule 2 van het formuleblad, waarin R^, Rg en R^ de voornoemde beteke-25 nissen hebben, in reactie te brengen met een verbinding volgens de formule 3 van het formuleblad, waarin R^ de voornoemde betekenissen heeft en X een halogeenatoom of een groep met de formule 0 ff -O-C-R^ voorstelt, waarin wanneer R^ waterstof is X een hydroxy-groep of een acetoxygroep kan zijn, waarna het produkt met een 30 verbinding met formule U van het formuleblad waarin Q de voornoemde betekenissen heeft, in reactie wordt gebracht of de groep -C00H van de verbinding volgens formule 2 in een reactief derivaat daarvan wordt omgezet, waarna het produkt met de verbinding volgens 790 9 1 18 £ 4 5 formule b in reactie wordt getracht en daarna het produkt met de verbinding volgens formule 3 in reactie wordt gebracht; waarbij naar keuze het reactieprodukt wordt gehydrolyseerd of gereduceerd en desgewenst het produkt met zuur wordt behandeld, bij voorkeur 5 met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om dit om te zetten in een zuuradditiezout.

Een verbinding volgens formule 1 waarin R^ een waterstofatoom is, uitgedrukt door formule 11 van het formuleblad, waarin R,, Hg, R^ en- Q de voornoemde betekenissen hebben en R* ^ 10 een waterstofatoom voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan kan tevens worden bereid door een verbinding met formule 2’ van het formuleblad, waarin R^, Rg en R^ de voomoemde betekenissen hebben en R’ een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt in reactie te brengen met een verbinding volgens formule 5 van het for-15 muleblad, waarin Q de voornoemde betekenissen heeft; waarbij naar keuze het reactieprodukfc wordt gehydrolyseerd of gereduceerd en desgewenst het produkt wordt behandeld met een zuur, bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar zuur om dit om te zetten in een zuuradditiezout.

20 De bereiding van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kan schematisch worden weergegeven in reactieschema AA van het formuleblad.

Specifieke uitvoeringsvormen van de werkwijzen A, 3 en C (zie reactieschema AA) worden nu in bijzonderheden be-25 schreven.

In dit schema is in formule 2' R'=H of lage aikyl en is formule 1' afgeleid van formule 1, waarin R^ = R^t = H.

In de werkwijzen A en 3 omvatten voorbeelden van de verbinding volgens formule 2 2-amino-5-ethoxycarbonyl-k, 6-30 dimethylbenzoëzuur, 2-amino-k,6-dimethyl-5-propoxyearbonylbenzoë-zuur, 2-amino-5-ïsoprcpcxycarbonyl-^,6-dimethylbenzoëzuur, 2-amino-5-butoxycarbonyi-4,6-dimethylhenzoëzuur, 2-amino-5—isc-butexycarbonyl-!#.,6-dimethylhenzcëzuur, en 2-amino-it-ethoxycarbo-ryl-3,5-dimethylbenzoëzuur, 2-amino-3,5-dimethyl-^·-propoxycarbc- 790 9 1 18 i * 6 nylbenzoëzuur, 2-amino-4-isopropoxycarbonyl-3,5-dimethylbenzoë-zuur, 2-amino-4-butoxyearbonyl-3,5-dimethylbenzoëzuur, en 2-amino- 4-isobutoxyearbonyl-3,5-dimethylbenzoëzuur.

De verbinding volgens formule 2 kan op bekende . 5 -wijze worden bereid b.v. door de Hoffmann-omleggingsreactie van een 4-alkoxycarbonyl-3,5-dialkylftaalimide (zie Eguchi en Ishikawa, Report of Institute for Medical and Dental Engineering, Tokyo Medical and Dental University, Vol. 11, biz. 55» 1977), of de Curtius-omleggingsreactie van een 2. 4-dialkoxycarbonyl-3.5-10 dialkylbenzoëzuurazide.

Voorbeelden van een verbinding volgens formule 3 in de werkwijzen A en B omvatten mierezuur, mierezuuranhydride, azijnzuuranhydride, propionzuuranhydride, isopropionzuuranhydride, n-boterzuuranhydride, isoboterzuuranhydride, valeriaanzuuranhy-15 dride, isovaleriaanzuuranhydride, trifluorazijnzuuranhydride en acetylchloride, acetylbromide, propionylchloride» propionyl-bromide, isopropionylchloride, isopropionylbromide, butyrylchlo-ride, butyrylbromide, isobutyrylchloride, isobutyrylbromide» iso-valerylchloride, isovalerylbromide, hexanoylchloride, hexanyl-20 bromide en trichlooracetylchloride.

Voorbeelden van de verbindingen volgens formule ij· in de werkwijzen A en B omvatten aniline, o-, m- en p-chloor-aniline, o-, m- en p-broomanilineo-, m- en p-fluoraniline, o-, m- en p-toluïdine, o-, m- en p-anisidine, 3.4-dimethoxyaniline, 25 3·4-methyleendioxyaniline, α.α.α-trifluor-o-, m- en p-toluidi- ne, o-, m- en p-nitroaniline, o-, m- en p-cyanoaniline, o-, m-en p-aminofenol, o-, m- en p-aminobenzoêzuren, en de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- en p-hut.ylesters daarvan, o-, m- en p-aminofenylazijnzuur en de methyl-, ethyl-, 30 n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- en tert-butylesters daarvan, o-, m- en p-aminoacetofenonen, Ef.IT-dimethyl-o-, m-, en p-fenyleendiamine, U.U-diëthyl-o-, -m-, en -p-fenyleendiamine, ÏT,N-diëthyl-o-, -m- en p-fenyleendiamine, 2,4-dichlooraniline, 2,6-dichlooraniline, 2,3-, 2,4-, 2,5- en 2,6-xylenen, 2,4,6-trimethyl- 790 9 1 18 » * 7 aniline, 3-chlaor-2-methylaniline, U-chloor-2-methyianailine, 5-chlcor-2-methoxyaniiine, 3-cnloor-h-methylaniline, U-hydroxy-2-methyianiline, 2-amino-^-nitrofenol, 2-amino-5-nitrofenol, 2-amino-k-chloorfenol, 2-aminc-^-meth.yl-fenol, U-amino-2-nitrofenol, 5 ^methoxy-2-nitroaniline, 2-metb.oxy-^—nitroaniline, 2-methoxy- 5-nitroaniline, 2-broom-^-methylaniline, U-diëthylamino-2-methoxy-am*line, 2-ehloor-k-(trif luormethyl)aniline, U-chloor-2-(tri-fluormethyl}aniline, 2-nitro-^~(trifluormethyl)-aniline, o-, sten p-(diaethylaminomethyl)aniline, o-, m- en p-(diethylaminome-10 tbyl)aniline, 2-amino-, 3-amino-, en U-aminopyridine, 3-amino-2- zaethyIpyri dine en 3-araino-o-methylpyridine -

Volgens werkwijze A wordt de verbinding volgens formule 2 in reactie gebracht met de verbinding volgens formule 3 voor het acyieren (of formyleren} van -NHg van de verbinding vol-15 gens formule 2, waarna het verkregen produkt in reactie wordt gebracht met het; amine volgens formule

Wanneer een zuurhalogenide als verbinding 3 in een uitvoeringsvorm van de acylering onder toepassing van verbinding 3, waarin anders is dan waterstof, wordt toegepast, 20 wordt de reactie tussen de verbindingen 2 en 3 bij voorkeur uitgeveerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals benzeen of tolueen, in aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmiddel zoals een base (b-v. pyridine). Wanneer een zuuranhydride, zoals azijn-zuuranhydride, als verbinding 3 wordt toegepast, is het mogelijk 25 het zuuranhydride in overmaat toe te passen en de reactie uit te voeren in afwezigheid van een oplosmiddel waardoor het zuur— anhydride tevens als oplosmiddel dienst doet. In deze uitvoeringsvorm kan de toepassing van een base, zoals pyridine, vervallen. Ce acyleringsreactie verloopt zelfs bij kamertemperatuur en de reac-30 tietemperatuur kan b.v. kamertemperatuur tot ongeveer 150°C zijn.

De reactietijd kan naar behoefte worden gekozen en is b.v. ongeveer 1-12 uren. Ce hoeveelheid van de verbinding volgens formule 3 die in de acylering wordt toegepast wordt naar behoefte gekozen.

Ce hoeveelheid is b.v. 1 - 3 mol per mol van de verbinding volgens 790 9 1 18 4 4 8 / formule 2. Wanneer het gewenst is deze gelijktijdig als reactie-oplosmiddel te gebruiken kan de verbinding volgens formule 2 in grotere hoeveelheden worden toegepast.

In de uitvoeringsvorm van de acyiering wordt het 5 acyleringsprodukt verkregen volgens formules 8 en 8a van het formuleblad afhankelijk van de reactie- of de opwerkomstandigheden..

In het algemeen wordt het H-geacyleerde produkt volgens formule 8 als hoofdprodukt verkregen wanneer de reactie-temperatuur laag is of de opwerkbehandeling van het reactieprodukt 10 onder zure omstandigheden wordt uitgevoerd. Wanneer de reactie-temperatuur hoog is wordt het 3.1.^-benzoxaanderivaat van formule 8 als hoofdprodukt verkregen. Het is echter niet belangrijk welk van de verbindingen bij de acyleringsreactie als hoofdprodukt wordt verkregen. De verbinding volgens formule 8» de verbinding volgens 15 formule 8a, of een mengsel van deze verbindingen, wanneer deze aansluitend, met de verbinding volgens formule k worden gecondenseerd, geeft het gewenste produkt volgens formule 1 in goede opbrengst. Het verkregen acyleringsreactieprodukt kan met de verbinding volgens formule 1 na isolering en zuivering worden gereageerd. 20 Dit is niet essentieel en het na de acyleringsreactie verkregen reactiemengsel kan rechtstreeks in reactie worden gebracht met de verbinding volgens formule !+, hetgeen een voordelige uitvoeringsvorm is.

De condensatiereactie tussen het verkregen acy-25 leringsprodukt en het amine met formule Q-NHg kan worden uit gevoerd in een inert organisch oplosmiddel zoals tolueen en xyleen, in aanwezigheid van een gebruikelijk condenseringsmiddel. Voorbeelden van condenseringsmiddelen zijn forfortrichloride, water-stofchloride en polyfosforzuur. De hoeveelheid condenseringsmiddel 30 kan geschikt worden gekozen en is b.v. ongeveer 0,3 - 10 mol per mol reactieprodukt van formule 8 en/of 8a. De hoeveelheid van de verbinding volgens formule k kan geschikt worden gekozen en kan b.v. ongeveer 1 - 3 mol per mol van het reactieprodukt van formule 8 en/of 8a zijn. Het is gewenst dat de reactie tussen het reactie- 790 9 1 18 9 prcdukt van formule 8 en/of 8a en het amine van de formule h -wordt uitgevoerd hij een verhoogde temperatuur van b.v. 80 - 150°C.

Be reactietijd kan geschikt worden gekozen en t.v. 1 - 5 uren bedragen.

5 Sommige specifieke voorbeelden van de uitvoerings-.

vorm waarbij de verbinding volgens formule 3» waarin anders is dan waterstof, wordt toegepast worden hierna beschreven. Wanneer b.v. azijnzuuranhydride als verbinding 3 wordt tcegepast, kan de werkwijze als volgt worden uitgevoerd: De verbinding vol-10 gens formule 2 wordt opgelost in azijnzuur anhydride en de oplossing wordt onder terugvloeikoeling gedurende 1 - 3 uren gekookt. Onder verlaagde druk wordt de overmaat azijnzuuranhydride afgedestilleerd en wordt het residu op gebruikelijke wijze opgewerkt, waarbij het 3*1.^-benzoxazonderivaat volgens formule 8a in een 15 opbrengst van 80 - 95% (van de theoretische waarde) wordt verkregen. De verkregen verbinding volgens formule 3a wordt in reactie gebracht met de verbinding volgens formule k in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals tolueen of xyleen, en een condense-ringsmiddel, b.v. fosfortrichloride. Bij voorkeur worden 1-2 20 mol van de verbinding volgens formule U en 0,3 - 1,5 mol fosfor-trichloride per mol van de verbinding volgens formule 8a toegepast. De condenseringsreactïe wordt bij voorkeur uitgevoerd door de materialen gedurende 2-5 uren te verhitten op een temperatuur nabij het kookpunt van het reactiemengsel. Het reactiemengsei 25 wordt op gebruikelijke wijze opgewerkt en levert de verbinding volgens formule 1 gemakkelijk in een opbrengst van 60 - S>0% (van de theoretische waarde) gebaseerd op de verbinding volgens formule 2.

Wanneer een zuurchloride als de verbinding voi-30 gens formule 3 wordt toegepast kan de werkwijze b.v. als hierna beschreven worden uitgevoerd. De verbinding volgens formule 2 wordt opgelost in benzeen of tolueen en pyridine wordt in een hoeveelheid van 5-30 mol of meer per mol van de verbinding volgens formule 2 toegevoegd. Daarna worden onder roeren onder ijskoeiing 790 9 1 18 * ï 10 1 - 5 mol, in het bijzonder 1,2-3 mol, per mol van de verbinding volgens formule 2, van het zuurchloin.de volgens formule 3 druppelsgewijze toegevoegd. Na de toevoeging laat men het mengsel bij kamertemperatuur gedurende 12 - 2k uren staan en werkt 5 men het op de gebruikelijke wijze op, waarbij de N-geacyleerde verbinding volgens formule 8 wordt verkregen in een opbrengst van 60 - 90% (van de theoretische waarde) gebaseerd op de verbinding volgens formule 2. Condensatie van het acyleringsprodukt met de verbinding volgens formule h in aanwezigheid van fosfortrichlo-10 ride op de voornoemde wijze levert de verbinding volgens formule 1 in gelijke opbrengst.

In het geval van de verbinding volgens formule 1, waarin waterstof is, kan werkwijze A b.v. op de volgende wijze worden uitgevoerd.

15 Formylering van de verbinding volgens formule 2 kan met voordeel worden uitgevoerd via een analoge methode beschreven in Hoffmann, Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, blz. 727 - 730, 1958.

B.v. worden ongeveer 1 - 3 mol, per mol van de 20 verbinding volgens formule 2, mierezuur in de reactor gebracht. Daarna wordt azijnzuuranhydride toegevoegd in een hoeveelheid van b.v. ongeveer 2 - 2,5 mol per mol mierezuur. Het mengsel van mierezuur en azijnzuuranhydride wordt verhit tot b.v. 50 - 60°C onder roeren. Het wordt gedurende ongeveer 1 - 2 uren bij deze tempera-25 tuur geroerd en daarna afgekoeld. Ongeveer 1 mol van de verbinding volgens formule 2 wordt toegevoegd bij afkoeling onder roeren. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur gedurende verschillende uren in reactie gebracht. Het reactiemengsel wordt in water geschonken en neergeslagen kristallen worden door filtratie 30 verzameld. Het reactiemengsel wordt verder geëxtraheerd met een organisch oplosmiddel en op gebruikelijke wijze opgewerkt. Aldus wordt het N-formylprodukt van de verbinding 2 verkregen in een opbrengst van b.v. 80 - 90$.

Het verkregen formylprodukt wordt gereageerd 790 9 1 18 11 met het amine van formule 3 in een oplosmiddel» zoals tolueen of xyleen, in aanwezigheid van een condens er ingsmiddel, hij voorkeur fosfortriehloride. De geschikte hoeveelheid van het amine is ongeveer 1-2 mol per mol formylprodukt en de geschikte hoe-5 veelheid fosfortriehloride ongeveer 0,3 - 1,5 mol per mol van het formylprodukt. De reactie wordt hij voorkeur uitgevoerd door de materialen gedurende 2-5 uren te verhitten op een temperatuur nabij het kookpunt van het oplosmiddel. Daarna wordt het reactie— mengsel met koud water behandeld, alkalisch gemaakt met natrium-10 bicarbonaat of natriumcarbonaat, geëxtraheerd met een organisch oplosmiddel en op gebruikelijke wijze opgewerkt. De verbinding volgens formule 1 wordt aldus verkregen in een opbrengst van b.v. 50 - 30% van de theoretische waarde.

Volgens werkwijze B van de uitvinding wordt de 15 groep -C00E van de verbinding van formule 2 omgezet in een reactief derivaat daarvan en wordt het verkregen produkt eerst gereageerd met de verbinding volgens formule 4 en daarna met de verbinding volgens formule 3. Ih werkwijze B kan de reactie ter omzetting van -CC0H in een reactief derivaat daarvan worden uitgevoerd on-20 der toepassing van thionylchloride. In dit voorbeeld kan de verbinding volgens formule 2 in reactie worden gebracht met thionylchloride in een inert organisch oplosmiddel, zoals benzeen. De hoeveelheid thionylchloride is geschikt ongeveer 2-10 mol per mol van de verbinding volgens formule 3* De reactie kan worden 25 uitgevoerd door de materialen onder terugvloeikoeling gedurende 1-5 uren te verhitten op een temperatuur waarbij het reactie-mengsel zachtjes kookt. Het oplosmiddel en overmaat thionylchloride worden uit het reactiemengsel afgedestilleerd. Het residu wordt zender isolering en zuivering opgelost in een oplosmiddel, 30 zoals benzeen, methyleenchloride of chloroform, en ongeveer 1 -3 mol; per mol van de verbinding volgens formule 2, van de amino-verbinding volgens formule h toegevoegd. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 2-20 uren geroerd, of gedurende verschillende uren verhit tot een temperatuur van T0 - 790 9 1 18

V

12 10Q°C, waarbij het anilide derivaat van formule 2 (formule 9 van het formuleblad) wordt verkregen, waarin , Rg, R^ en Q de voornoemde betekenissen hebben, in een opbrengst van b.v. 70 - 90% (van de theoretische waarde) gebaseerd op de verbinding volgens 5 formule 2. Bij voorkeur na isolering en zuivering wordt de verkregen verbinding volgens formule 9 opgelost in een oplosmiddel zoals ijsazijnzuur en wordt de verbinding volgens formule 3, waarin X bij voorkeur chloor of broomatoom is,, toegevoegd in een hoeveelheid van b.v. ongeveer 1 - 5 mol per mol van de verbinding 10 met formule 9· Het mengsel wordt- op een temperatuur van b.v.

100 - 150°C gedurende een periode van 1 — 5 uren verhit. Het reactiemengsel wordt op gebruikelijke wijze opgewerkt en levert een verbinding volgens formule 1 in een opbrengst van ongeveer 50 - 80% (van de theoretische waarde) gebaseerd op de verbinding 15 met formule 9·

Wanneer een verbinding volgens formule 3, waarin R^ gelijk is aan H, wordt toegepast, is het gewenst de materialen tezamen met een condenserend middel, zoals fosfortrichloride, waterstof chloride of polyfosforzuur, te verhitten op een temperatuur 20 van ongeveer 100 - 150°C. Wanneer fosfortrichloride als ccmdense-ringsmiddel wordt toegepast, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals tolueen.

Werkwijze B kan bijzonder voordelig worden uitgevoerd wanneer R^ een halogeenmethylgroep voorstelt. Door verhit-25 ting van de verbinding volgens formule 1, waarin een chloor-methylgroep is, verkregen door deze werkwijze, tezamen met een alkalimetaalfluoride, zoals kaliumfluoride, bij 150 - 180°C gedurende verschillende uren in een oplosmiddel, zoals dimethyl-sulfoxyde, dimethylcellosolve of ethyleenglycol, kan het overeen-30 komstige fluormethylderivaat met voordeel worden geproduceerd.

De verbinding volgens formule 1'b van formule 1, waarin R^ een hydroxymethylgroep is, kan worden bereid door de verbinding volgens formule 1’a van formule 1, waarin R^ een halogeenmethylgroep is, te hydrolyseren. De hydrolyse kan recht- 7909118 13 * * 4 streets op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd met behulp van een zuur of alkali. Bij voorkeur wordt echter de halogeenmethyl-verbinding volgens formule 1a in reactie gebracht met een alkali-metaalzout van een alifatisch carbonzuur, bij voorkeur natrium-5 acetaat ter vorming van de overeenkomstige alkanoyloxyverbin- . ding volgens formule 1 rc die daarna wordt gehydrolyseerd met een zuur of alkali. Zie reactieschema BB van het formuleblad, in welk schema P^, R^, R^ en Q de voomoemde betekenissen hebben, XT een halogeenatoom voorstelt en R’ lage alkylgroep, bij voorkeur een 10 methylgroep voorstelt.

Bij de uitvoering van de hydrolyse kan de procedure b.v. als volgt zijn: de verbinding volgens formule 1 ra wordt opgelost in een oplosmiddel, zoals ethanol, dimethylformamide of aimethylsuifoxyde en anhydrisch natriumacetaat toegevoegd in een 15 hoeveelheid van ongeveer 1 - 3 mol. Bij voorkeur 0,1 - 0,5 mol per mol, van de verbinding volgens formule 1a, natriumjodide of ka— liumjodide wordt aan het mengsel toegevoegd. Het mengsel wordt daarna gedurende ongeveer 1-5 uren op temperaturen van ongeveer 50 - 200°C verhit, bij voorkeur 100 - 150°C. Het reactiemengsel 20 wordt op gebruikelijke wijze opgeverkt en men verkrijgt het acetoxy-produkt volgens formule 1'c in een opbrengst van b.v. ongeveer 50 - 30¾ (van de theoretische waarde). Hydrolyse van het acetoxy-produkt met een zuur of alkali op gebruikelijke wijze levert de verbinding volgens formule 1rh in een opbrengst van ongeveer 25 50 - 90¾ (van de theoretische waarde), gebaseerd op het acetoxypro- dukt. Haar keuze kan het acetoxyprodukt rechtstreeks worden gehydrolyseerd met een zuur of alkali zonder voorafgaande isolering en zuivering.

Volgens de uitvinding kan de verbinding volgens 30 formule 1 ’, die overeenkomt met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom is, waarbij verder R^, R^, R^ en Q de voornoemde betekenissen hebben en R' een waterstof aroom voorstelt, tevens volgens de werkwijze C werden bereid.

Volgens werkwijze C wordt een verbinding met 790 9 1 18 formule 2r, waarin R^, R^, R^ de voornoemde betekenissen hebben en R' een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, in reactie gebracht met een verbinding volgens formule 5, waarin Q de voomoemde betekenissen heeft.

5 De verbinding volgens formule 21 kan met een bekende reactie gelijk aan de bovenbeschreven reactie met betrekking tot verbinding 2 worden bereid. Voorbeelden van de verbindingen volgens formule· 2’ omvatten die van formule 2 waarin R' een lage alkylgroep voorstelt naast die van formule 2 waarin R gelijk 10 is aan H als boven vermeld. Specifieke voorbeelden omvatten k- of 5-ethoxycarbonyl-3,5 of ^,6-dimethyl-2~methoxycarbonylaniline, k- of 5-propoxycarbonyl-3,5 of H,6-dimethyl-2-methoxycarbonylanili-ne, h- of 5-is opropoxycarbonyl-3,5 of k, 5-dimethyl-2-methoxy-•carbonylaniline, !+- of 5-butoxycarboxyl-3,5 of U,6-dimethyl-2-15 methoxycarbonylaniline» b- of 5-isobutoxycarbonyl-3,5 of ^-,6-di-methyl-2-methoxycarbonyl-2,^ of 2,5-diethoxycarbonyl-3,5 of k,6-dimethylaniline, 2-ethoxycarbonyl-^-of 5-propoxyearbonyl-3,5- of 6-dimethylaniline, 2-ethoxycarbonyl-U of 5-isopropxycarbonyl- 3,5- of 6-dimethylaniline, U- of 5-butoxycarbonyl-2-ethoxycarbo-20 nyl-3,5 of k,6-dimethylaniline en 2-ethoxycartonyl-U of 5-iso- butoxycarbonyl-3,5 of ^,6-dimethylaniline.

De verbinding volgens formule 5 kan worden bereid door het overeenkomstige anilinederivaat in reactie te brengen met een orthomierezuurester (zie Meyer en Wagner, Journal of 25 the Organic Chemistry, Vol. 8, blz. 239 - 252, 19^-3).

Voorbeelden van de verbinding volgens formule 5 omvatten N.N-difenylformamidine, H.W-di-(o-tolyl)formamidine, ïï,ïï-di-(m-tolyl)-formamidine, N,N-di-(p-tolyl)-f ormamidine, N,N-di-(o-, m- of p-chloorfenylj-formamidine, F,IT-di-(o-, m-, of p-30 broomfenyl)-formamidine, ÜT,W-di-(o-, m- of p-fluorfenyl)-formamidi ne, Ii,fr-di-(o-, m- of p-methoxyfenyl) -formamidine, N,lT-di-(o-, m- of p-ethoxyfenyl)-formamidine, Ν,ΙΓ-di—(o-, m- of p-trifluor-f enyl)-f ormamidine, N,ïT-di-(o-, m- of p-ni trof enyl) -f ormamidine, N,ÏT-di- (2-methyl-U-methoxyfenyl) -formamidine, IT,IT-di-( 2-methyl-4- 7909 1 18 15 ethoxyfenyl) -formamidine, ΪΓ,ϊΓ-di- (2, ^-dimethyl-fenyl) -formamidine, IT, N-di (3,ί-dimethylfenyl)-formamidine, H,IT-di-(3,^-dimethoxyfe-nyl)-formamidine, H, N-di-(3, k-diethoxyfenyl)-formamidine, ΕΓ,Ν— di-(3,4-methyleendioxyfenyl)-formamidine, N,N-di-(2,6-dichlcor-5 fenyl)-formamidine, N,!T-di-(2,6-difluorfenyl)-formamidine, ΪΓ,ΙΓ- di- (2-methyl-3, U-dimethoxyfenyl) -formamidine , IT ,N-di- (2-methyl-3 , U- · dietkoxyfenyl)-formamidine, ΙΙ,Ν-di-(2-methyl-3,U-methyleencLioxy-fenyl}-formamidine, en ΙΓ,ΙΤ-di-(3,^,5-trimethcxyf enyl)-formamidine.

Werkwijze C kan b.v. worden uitgevoerd door de 10 verbinding, volgens formule 2’ uniform te mengen met ongeveer 1 - 1,2 mol, per mol van de verbinding 2’, van verbinding 5 in een open reactor, en het mengsel te verhitten op ongeveer 150 - 250°C, bij voorkeur ongeveer 200 C, onder roeren. De reactietijd kan worden gevarieerd naar gelang van het type verbinding volgens for-15 mule 5 en de reactietemperatuur. Bij een temperatuur van ongeveer 2Q0°C kan een periode van ongeveer 1-5 uren worden toegepast. Het reactiemengsel wordt opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel eb het nevenprodukt anilinederivaat volgens formule 10 van het formuleblad wordt verwijderd b.v. door extractie met 20 verdund chloorwaters tof zuur. Het organische oplosmiddel wordt afgedestilleerd en het residu afgescheiden en gezuiverd volgens een bekende zuiveringsmethode zoals rekristallisat ie of kolomchroma- · tografie. Be opbrengst aan eindprodukt is ongeveer 50 - 80$ van de theoretische waarde.

25 Desgewenst kan de verbinding volgens formule 1 worden omgezet in zijn zuuradditiezout, bij voorkeur een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. De vorming van een zuuradditiezout kan op gebruikelijke en algemene wijze worden uitgevoerd; voorbeelden van de bruikbare zuren ter vorming van een dergelijk 30 zout zijn anorganische zuren, zoals chloorwaterstofzuur, zwavelzuur en broomwaterstofzuur alsmede organische zuren zoals oxaalzuur, maleinezuur, appelzuur en wijnsteenzuur.

Volgens de uitvinding wordt voorzien in een vaat-verwijdend, hypctensief of atheroscierose middel dat bruikbaar is 790 9 1 18 16 voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door ischemische hartstoornissen, cerebrale ischemie, hypertensie, atherosclerose en dergelijke, vaarbij een effectieve hoeveelheid van het aromatische eenheid gesubstitueerde-M'3H)-chinazolinon volgens for-5 mule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare vloeibare of vaste drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel vordt toegevoegd.

Voorbeelden van dergelijke farmaceutisch aanvaardbare vloeibare of vaste dragers of verdunningsmiddelen omvatten 10 aste dragers zoals natriumchloride, glucose, lactose, zetmeel, saccharose, magnesiumstearaat, cetyl alcohol, cacaoboter en spermaceti; alsmede vloeibare dragers, zoals gedestilleerd vater, iso-tone natriumchlorideoplossing, Ringer’s oplossing, Locke’s oplossing, polyethyleenglycol, polypropyleenglycol, ethylalcohol, 15 glycerol en plantaardige oliën.

De vaatvervijdende middelen, van de uitvinding kunnen in verschillende vormen van preparaten zoals poeders, korrels, deeltjes, tabletten, capsules, ouvels, suspensies en oplossingen vorden toegepast of aanvezig zijn.

20 De dosering van het vaatvervijdende middel van de uitvinding zal ongeveer 1- 100 mg/kg/dag bedragen hoevel dit zal vorden ingesteld afhankelijk van het type en de mate van de toestand van de patiënt, de toedieningsmethode enz.

De hoeveelheid van de verbinding volgens formule 25 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, die in de vaatvervijdende preparaten van de uitvinding vorden. opgenomen, kunnen op de juiste vijze vorden ingesteld naar gelang van de samenstelling van het vaatvervijdende preparaat, de toedieningsmethode enz. B.v. is dit 1 - 80 gew.%, gebaseerd op het ge-30 vicht van het vaatvervijdende preparaat.

Proeven betreffende de farmacologische effecten en de acute giftigheid van verschillende voorbeelden van de verbindingen van de uitvinding vorden hierna gegeven onder de titel "proef op bloedvat verslappend effect" en "proef op acute giftig- 7909 1 18 17 heid".

De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen van de uitvinding.

Voorbeeld I

5 Azijnzuur-mierezuuranhydride werd bereid· (maar 3 niet geïsoleerd) door een mengsel van 30 cm azijnzuur anhydride en 14,5 cm^ 90%'s mierezuur gedurende 2 uren op 50 - 6o°C te verhitten. Aan het mengsel dat tot kamertemperatuur was af gekoeld» werd portiegewijze onder roeren 15,0 g 2-amino-5-methoxycarbonyl-10 4.6-dimethylbenzoëzuur toegevoegd. Het roeren werd gedurende 2 uren voortgezet en het mengsel in ijswater geschonken. De verkregen precipitaten werden gefiltreerd en aan de lucht gedroogd waarbij men 14,2 g van een kristaliijne vaste stof verkreeg. De aldus verkregen vaste stof werd gerekristalliseerd uit ethylacetaat/n- 15 hexaan en leverde 11,7 g (69,8?» van de theoretische waarde) zui-* ver 2-f ormylamino-5-ethoxycarbonyl-4.6-dimethylbenzoëzuur dat smolt bij 146,5 - 147,5°C.

Aan een kamertemperatuur suspensie van 1,06 g 3 van het zuur als boven verkregen en 0,52 g o-aminofenol m 30 cm 20 tolueen werd druppelsgewijze onder roeren een oplossing van 0,22 3 ... 3 cm fosfortnchloride m 10 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uren bij 130°C onder terugvloeikoeling gekookt.

Ha koeling van het mengsel tot kamertemperatuur werd dit geneutraliseerd met een verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing en 25 werden de lagen gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met chloroform en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat. Het organische oplosmiddel werd af gedestilleerd. Het verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ethanol/n-hexaan en leverde 0,87 g 30 (64,5% van de theoretische waarde) van 6-ethoxycarbonyl-3-(2- hydroxyfenyl}-5.7-dimethyl-4(3H)-chinazolinon dat smolt bij 197 -193°C. 1H MR: £$ (DMSG-dg) 1,35 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,68 (s, 3K], 4,38 (q_, 2H), 6,90 - 7,50 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,90 (breed, 1H).

790 9 1 18 18

Voorbeeld II

3 · 3 •Aan \k,5 cm 90%*s mierezuur werd 30 cm azijn- zuuranhydride toegevoegd. Het mengsel werd opgewarmd en daarna gedurende 2 uren op 50 - 60°C verhit·. Aan het mengsel, gekoeld 5 tot kamertemperatuur werd portiegewijze onder roeren 1.5,0 g 2— amino-^-ethoxycarbonyl-3.5-cLimethylbenzoëzuur toegevoegd. Het mengsel werd verder geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren en in ijswater gegoten. Het verkregen neerslag werd gefiltreerd en gerekristalliseerd uit ethylacetaat/n-hexaan waarbij 11,8 g 10 {10,5% van de theoretische waarde) 2-formylamino-^-ethoxycarbonyl- 3.5-dimethylbenzo*ézuur, dat smolt bij lUk,5 - lk6°Cy werd verkregen.

Aan een suspensie bij kamertemperatuur van 1,1 g van het als boven verkregen zuur en 0,7 g ethyl-o-aminobenzo- 3 . 3 15 aat m 30 cm tolueen werd onder roeren een oplossing van 0,3 cm 3 fosfortrichloride m 10 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uren bij 130°C onder terugloop behandeld. Ha. koeling werd het mengsel geneutraliseerd met een verzadigde natriumcarbo-naatoplossing en werden de lagen gescheiden. De waterlaag werd 20 geëxtraheerd met chloroform terwijl de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat. Het organische oplosmiddel werd afgedestilleerd. Het verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ethanol/water en leverde 1,Q1 g {62% van de theoretische waarde) 7-ethoxycarbo— 25 nyl-3-(2-(ethoxycarbonyl)fenyl)-6.8-dimethyl-M3H)-chinazolinon dat smolt bij 116 - 117°C.

1'H'HMR: ê (CDC13) 1,0U (t, 3H), 1,te (t, 3H), 2,fc2 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), U, 16 (cl, 2H), U,U8 (q., 2H), 7,30 - 830 (m, 6H).

Aan een oplossing van 0,79 g 7-ethoxycarbonyl-3-30 (2-(ethoxycarbonyl)fenyl)-U(3H)-chinazolinon als boven beschre- ven in 50 cnf ethanol werd een oplossing van 0,16 g kaliumhydro- 3 xyde in 5 cm water toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2 uren op 60°C verhit, verdund met water en onder verlaagde druk gecon 790 9 1 18 19 centreerd. Het concentraat -werd aangezuurd met chloorwaterstof-zuur en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd gewassen met water, gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat en ingedampt.

Het residu werd gerekristalliseerd uit ethanol en leverde Q,b6 g 5 (63# van de theoretische waarde) van 7-ethoxycarbonyl-3-(2-car- hoxyfenyl)-6.8-dimethyl-4(3H) -chinazolinon dat smolt hij 207 -209,5°C.

Voorbeeld III

Een oplossing van ¼ g 2-amino-5-ethoxycarbonyl-

O

10 δ-dimethylbenzoëzuur in Uo cm azijnzuuranhydride werd gedurende 1,5 uur onder terugloop behandeld waarna overmaat azijnzuuran-hydride onder vacuum werd verwijderd. Het residu werd gerekristalliseerd uit ethylether en leverde 3,8 g (35% van de theoretische waarde) 6-ethoxycarbonyl-2.5.7-trimethyl-3.1.^-benzoxazon dat 15 smolt bij 118 - 119°C. Aan een mengsel van 2,9 g van het als boven 3 verkregen benzoxazcn, 1,22 g o-toluïdine en 20 cm tolueen werd 3 onder roeren een oplossing van 1,6 g fosfortrichloride in 8 cm tolueen toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uren onder terugloop behandeld, gekoeld en op ijswater geschonken. De 20 waterlaag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en de or ganische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd. Het verkregen residu werd gere-25 kristalliseerd uit ethanol en leverde U,17 g (QbyJ% van de theoretische waarde) 6-ethoxy-carbonyl-3-(o-tolyl)-2.5.7-trimethyl-^(3H)-chinazolinon; smeltpunt 129 - 130°C. 1H NMR: ïï (CDCl^) 1,½¼ (t, 3H), 2,1½ (s, 3H), 2Λ5 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,9½ (s, 3H), ^50 (c, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 5H).

30 Voorbeeld IV

Aan een mengsel bestaande uit 1 g 2-amino-5-etho-

O O

xycarhcnyi-l.6-dimethyibenzcëzuur, 20 csr benzeen en 0,7 cm"1 pyridine in een kolf gekoeld met ijswater werd druppelsgewijze

O

onder roeren een oplossing van 600 mg acetylchloride in 5 cm ben- 7909 1 18 20 zeen toegevoegd. Het mengsel werd verder gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder terugloop gedurende 1 uur verhit. Na afkoeling werd het mengsel geschud met verdund chloorwaterstofzuur en werden de lagen gescheiden. De zure va-5 terlaag verd geëxtraheerd 'met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en gedroogd met natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd door filtratie verwijderd.

Het verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ethanol/water en leverde 1,02 g 2-acetylamirio-5-ethoxycarbonyl-U.6-dimethylbenzoë-10 zuur dat smolt bij 170 - 171°C.

Aan een mengsel bij kamertemperatuur bestaande

O

uit 1 g van het voomoemde zuur, 650 mg o-chlooraniline en 30 cnr 3 tolueen werd onder roeren een oplossing van 0,3 cm fosfortrichlo- 3 ride in 10 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 15 uren onder terugloop behandeld, daarna gekoeld en geschonken in ijswater. De waterlaag werd alkalisch gemaakt door toevoeging van natriumcarbonaat en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met chloroform, de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en gedroogd met anhydrisch natrium-20 sulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd.. Het verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ethanol/water en leverde 8U0 mg {63% van de theoretische waarde) van 3-(2-chloorfenyl)-6-ethoxy-carbonyl-2. 5 · 7-t r imet hyl—lj- (3H)-chinaz olinon; smeltpunt 131 - 132°C. 1H NME: S (CDC13 1,tè (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,k6 (s, 3H), 2,81 25 (s5 3H), U,50 (¾. 2H), 7,30 - 7,85 (m, 5H).

Voorbeeld V

Aan een mengsel bestaande uit 1 g 2-amino-^-etho- 3 3 xycarbonyl-3.5-dimethylbenzoezuur, 20 cm droog benzeen en 0,7 cm pyridine in een kolf gekoeld met ijswater, werd druppelsgewijze 3 30 onder roeren een oplossing van ^50 mg acetylchloride in 5 cm benzeen toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geroerd en daarna geschud met verdund chloorwaterstofzuur. De lagen werden gescheiden. De zure waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden ge- 7909 1 18 21 wassen niet water en met natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd verwijderd door destillatie. Het residu werd gerekristalli-seerd uit ethylacetaat en leverde 0,84 g 2-acetylamino-4-ethoxy-carbonyl-3.5-dimethylbenzoëzuur dat smolt tij 164°C.

5 Aan een mengsel bij kamertemperatuur bestaande uit bet voornoemde zuur, 0,38 g m-ehlooraniline en 30 cm tolueen 3 werd onder roeren een oplossing van 0,18 cm fosfortrichloride in 3 10 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uren onder terugloop behandeld, daarna gekoeld en in ijswater geschonken. De 10 waterlaag werd alkalisch gemaakt door toevoeging van een verzadigde natriumcarhonaatoplcssing en de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met chloroform en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water en gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verdampt. Het ver-15 kregen residu werd gerekristalliseerd uit ethanol en leverde 0,67 g (è0% van de theoretische waarde) van 3-(m-chloorfenyl)-7-etho-xycarbonyl-2.6,8-trimethyl-4(3K)-chinazolinon; smeltpunt 150,5 -151,5°C. 1H UMR: B (CDCl) 1,43 (t, 3H), 2,25 (s, 3E), 2,4i (Sj 3H), 2,53 (s, 3F), 4,47 (q, 2H), 7,05 - 7,53 (m, 4h), 7,91 (s, 20 1H).

Voorbeeld VI

In een open kolf werd een mengsel bestaande uit $00 mg methyl-2-amino-5-'ethoxycarbonyl-3.5-dimethyibenzoaat en 3 850 cm N.H-difenyl-formamide gedurende zo nu en dan wervelen op 25 2Ö0°0 verhit. De temperatuur van het reactiemengsel werd geduren de 1,5 uur op ongeveer 200°C gehouden. Ha koeling werd het mengsel opgenomen in ethylacetaat en het ethylacetaatextract achtereenvolgens gewassen met verdund chloorwaterstofzuur en water en daarna gedroogd met natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd door verdam-30 ping verwijderd. Chromatografie met een silieagelkolom en rekristal-lisatie uit ethanol/water leverde 556 mg (91,9% van de theoretische waarde) van 6-ethoxycarbonyl-5.7-dimethyl-3-fenyl-4(3H)-chinazclinon; smeltpunt 102 - 103°C. H UMR: B (CDCl,) 1,43 (t, 3H), 2,48 (s, 3E), 2,83 (s, 3H), 4,48 (σ, 2H), 7,30 - 7,90 (m, 790 9 1 18 22 6H), 8,1¾. (s, 1H).

Voorbeeld VII

Een mengsel bestaande uit 500 mg methyl-2-amino-l|-ethoxycarbonyl-3.5-dimethylbenzoaat en 6^0 mg N,H-bis(o-5 chloorfenyl) formamidine werd. gedurende zo nu en dan roeren in een open kolf op 200°C verhit . De temperatuur van het mengsel werd gedurende 1,5 uur op ongeveer 200°C gehandhaafd. Ha koeling werd het mengsel opgenomen in ethylacetaat waarna het organische extract werd gewassen met verdund chloorwat er stof zuur, met water en 10 gedroogd met anhydrisch. magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd verdampt. Het verkregen residu werd geehromatografeerd over sili-cagel en leverde 385 mg (5¾% van de theoretische waarde) van 3-(2-chloorf enyl) -T-ethoxycarbonyl-6.8-dimethyl-l; (3H) -chinazolinon; smeltpunt 151 - 152°C (gerekristalliseerd uit ethanol). ^H HMR: 15 $ (CDC13) 1,U9 (t, 3H), 2,k6 (s, 3H),. 2,62 (s, 3H), M8 {q, 2H), 7,30 - 7,70 (m, UH), 7,93 (s, 1E)„ 8,06 (s, 1H).

Voorbeelden VIII - LI

Op soortgelijke wijze als voorbeelden I, III, IV en VI werd uitgaande van 2-amino-6-ethoxycarbonyl-^. 6-dimethyl- 20 benzoëzuur een reeks verbindingen volgens formule 1a van het formuleblad verkregen in een opbrengst van 50 - 80%, zoals weergegeven in tabel A.

TABEL A

Verbinding van formule (1 ) Smelt- Rekrist.

punt oplosm.

25 Ho. _R^__Q _ C°C) _ VIII H o-fluorfenyl 172,5-173 ethanol/water IX H p-fluorfenyl 138 - 139 " X H o-chloorfenyl 12¾ - 12U,5· " XI H m-chloorfenyl 136-137 " 30 XII H p-chloorfenyl 131,5-132,5 ethanol XIII H p-broomfenyl lk0 - 1 M ethanol/water XTV H o-tolyl 90-91 XV H m-tolyl 8U - 85 " 790 9 1 18 23 TABEL A (Vervolg)

Verbinding van formule (1 ) Smelt- Eekrist.

_ punt oplosm.

No. B^ Q (°C) XYI H p-tolyl 12U - 12^-,5 ethanol/water 5 XVII H p-methoxyfenyl 126 - 127 ethanol XVIII H 3. U-dimethoxyf enyl 1^5 - 1U6 ethanol/water XIX E 3·U-methyleendioxy- 168 — 169 " fenyl XX H 3·^.5-trimethoxyfenyl 152 - 153 " 10 XXI H o-nitrofenyl 119 - 120 ethanol XXII H m-nitrofenyl 156-157 " XXIII E p-ni trof enyl 166 - 167 " XXIV E o-(trifluormethyl)- 123,5-12^· " fenyl 15 XXV .S m- (tr iflucrmet hyl} - 137 - 138 ethanol/water fenyl XXVI H o-cyanofenyl 167 - 168,5 ethanol XXVTI H p-(dimethylamino)- hydrochloride: ethanol fenyl 155 - 156 20 XXVIII E o-(ethoxycarbonyl)- 158,5-160 ethanol/water fenyl XXIX E m-(ethoxycarbonyl)- 105 - 106 ethanol fenyl XXX E p-(ethoxycarbonyl)- 128,5-129,5 ” 25 fenyl XXXI E o-carboxyfenyl 178 - 188 " XXXII E p-(ethoxycarbonyl- 161 — 162 " methyl)fenyl XXXIII H p-(carboxymethyl)- 210-211 " 30 fenyl XXXIV E p-ac etylf enyl 166 — 167 " XXXV E 2-methyl-3-pyridyl 107 - 109,5 ethanol/n- hexaan XXXVI E 6-methyl-3-pyridyl 138 - 1^0 ethanol 35 XXXVII CE, o-(trifluormethyl)- 10U - 105 ethanol/ethyl fenyl ether 790 9 1 18 > * 2b , TABEL A (Vervolg)

Verbinding van formule (1 ) Smelt- Rekrist.

_ punt. oplosm.

No. R^ Q (°C) XXXVIII CH- o-(ethoxycarbonyl)- 123 - 125 ethanol/water 5 J fenyl XXXIX CHo o-carboxyf enyl 189 - 190 ethanol/n- J hexaan XL CEL p-(ethoxycarbonyl— methyl)fenyl 1 kb — 1^5 " 10 XLI CEL p-(carboxymethyl)- 201 — 202 aceton J fenyl XLII CEL o-cyanofenyl 151 - 152 ethanol/n- J hexaan XLIII CH3 o-nitrofenyl 129 - 129,5 ethanol 15 XLIV CH3 3. ^-dimethoxyfenyl. 70 - 72 " XLV CH3 3.methyleendioxy- 16b- 165 ethyl acetaat- fenyl ether XLVI Cïï3 o-acetylfenyl 1U9 - 150 " XLVII Cïï3 p-acetylfenyl 80 — 81 " 20 XLVIII CH3 L-hydroxy-2-methyl- 202 — 203 ethanol/n- J fenyl hexaan XLIX CH3 2-chloor-^·- (ethoxy- 162 - 163 ethylether c arb onyl) fenyl L CEL 3r-pyridyl 11^-115 ethanol/n- 25 hexaan LI CF3 o-tolyl 158 - 159 ethanol

Voorbeelden Lil - LXXXII

Op soortgelijke wijze als in voorbeelden II, V en VII werd uitgaande van 2-amino-^-ethoxycarbonyl-3 · 5-dimethyl-30 benzoëzuur een reeks verbindingen volgens formule 1b van het formuleblad verkregen in een opbrengst van 50 - 80%, als weergegeven in tabel B.

790 9 1 18 25

TABEL B

Terbinding van formule (1^) Smelt- Rekrist.

________ punt oplosm.

No. Q ' (°C) LEI H fenyl 15^ - 155 ethyl-ether/, 5 n-hexaan LEII H m-fluorfenyl 1^8 - 1^9 ethanol LEV H m-chloorfenyl 1^5 - 1½ " LV E ! o-broomfenyl 155 - 156 ethanol/water ΠΓΙ H o-tolyl 110,5-111,5 " 10 LVII H o-methoxyfenyl 153 - 15^ ethanol LVIII H m-methoxyfenyl 126 - 12T " LEX H o-nitrofenyl 177 - 178 ,f TT E m-cyanofenyl 168 — 169 ethanol/chloro form 15 EXI E p-eyanofenyl 189 - 190,5 ” LXII ‘ H p-(ethoxycarbonyl)- 123 - 12U ethanol/-wat er fenyl LXJII H p-hydroxyfenyl 127 - 130 ethanol/n- hexaan 20 ΙΧΓ7 H m-(dimethylamino)- hydrochloride: ethanol/ethyl fenyl 1^5»5—1^6,5 acetaat LXV H p-(dimethylamino)- hydrochloride: ethanol fenyl 151 - 152,5 LXVI H o-(trifluormethyl)- 17^ - 175 ethanol 25 fenyl LX7II H 2-nitro-l·-(trifluor- 188 - 189 " methyl)fenyl

LX7TII H m-(ethoxycarbonyl)- 13^-135 ,T

fenyl 30 LXIX H m-(hydroxymethyl)- 138 - 138 ethanol/ethyl- fenyl ether IXX CH3 o-tolyl 138,5-139 ethanol IXXI CH- o-(ethoxycarbonyl)- 129 - 130 ethanol/water fenyl 35 LXXII CE- p-(ethoxycarbonyl)- 153 - 15^ ethanol J fenyl 790 9 1 18 2 6 f * TABEL· B (Vervolg)

Verbinding van formule (1^) Smelt- Rekrist.

punt oplosm.

Ho. R^ Q (°C) LXXIII CH^ p-carboxyfenyl 228 - 230 ethanol 5 LXXLV Cïï^ m-hydroxyfenyl 133 - 135 ethylether LXTV CH_. p-(hydroxymethyl)-· 160 - 161 ethanol J fenyl mvi CH3 2.6-dichloorfenyl U8 - 179 ethanol/vater LXXVII CH- p—(dimethylamino) - hydrochloride: ethanol 10 J fenyl 206 - 208 DOVIII CH- o-chloorfenyl 15^,5-155,5 ethanol/n- hexaan IXXXX CHg o-nitrofenyl 178,,5-179,5 ethanol I2XX CH- o-(trifluormethyl)- 132-133 " 15 fenyl LXXXI CH- 3-chloor-2-methyl- 189,5-190 " fenyl LXXXII CH^ p-acetylfenyl 185 - 186 ethanol/water LXXXIII Cïï- o-(dimethylamino- 153 - 155 HCl: 153-155 20 methyl)fenyl ethanol/ether

Voorbeeld LXXXIV

Aan een ijsgekoeld mengsel bestaande uit 500 mg 2-amino-5- 3 3 ethoxycarbonyl-it-.6-dimethylbenzoëzuur, 15 cm benzeen en 0,3 cm pyridine werd druppelsgewijze onder roeren een oplossing van 323 3 25 mg isobutylchloride en 2 cm benzeen toegevoegd. Ha voltooiing van de toevoeging werd het reactiemengsel verder gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna gedurende 1 uur onder terugloop verhit. Ha afkoeling werd het mengsel geschud met verdund chloorwaterstofzuur en werden de lagen gescheiden, De enigszins 30 zure waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat terwijl de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, gedroogd met anhydrisch natriumsulfaat en ingedampt. Het verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ethylether/n-hexaan en leverde 790 9 1 10 27 523 mg 5-ethoxycarbonyl-2-isobutyrylamino-^. 6-dimethylbenzoë-zuur.

Aan een mengsel bestaande uit UOO mg van bet voornoemde 3 zuur, 320 mg o-chlooranilme en 20 cm tolueen werd onder roeren 3 5 een oplossing van 179 mg fosfortrichlonde m 5 cm tolueen bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uren onder terugloop behandeld, daarna gekoeld en geschonken in ijswater. De water laag werd alkalisch gemaakt door toevoeging van natriumbicarbonaat, waarna de tolueenlaag werd afgescheiden. De 10 water laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat, terwijl de gecombi neerde organische extracten werden gewassen met water, gedroogd met anhydriseh natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd ge-chromatografeerd over een silieagelkolom. Elutie met benzeen/chlo-roform (10 : 1, v/v) en rekristallisatia uit ethanol leverde 180 ag 15 (3^,7$ wan de theoretische waarde) van 6-ethoxycarbonyl-2-iso- propyl-3-C2-chloorfenyl)-5·7-dimethyl-fc(3H)-chinazolinon; smeltpunt 115 - 116°C. 1H HMR: £ (GDC13) 1,23 (d, 2H), 1,3¾ (d, 2iï), 1Λ3 (t, 3H), 2,13 -2,70 (m, 1H), 2,k5 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), ^,^9 (q., 2H), 7,25 - 7,80 (m, 5H).

20 Voorbeelden LUT-T - LXXX7II

Op soortgelijke wijze als in voorbeeld LXXXIII werden onder toepassing van de volgende acetylehloriden in plaats van isobutylchloride de· volgende chinazolinonderivaten verkregen in een opbrengst van 30 - 50%.

25 Ho. Aeylehloride Produkt Smeltpunt (rekrist.

._ _ _ p-plosm.)

EXXXV n-propionyl- 3-(2-chloorfenyl)-6- 10¾ - 105°C

chloride ethoxycarbonyl-2- 30 ethyl-5 · 7-dimethyl- ethanol/n- ^(3H)-chinazolinon hexaan

EXXXVT n-butyryl- 3-(2-chloorfenyl}-6- 88 - 89°C

chloride ethoxycarbonyl-5,7- dimethyl-2-n-propyl- ethanol 35 ^(3H)-chinazolinon 790 9 1 18 28

Ho. Acylchloride Produkt Smeltpunt (rekrist.

_ _ _ oplosm.) IXXXVIII n-hexanoyl- 2-n-amyl-3-(2-chloor- 79 - 80°C 5 chloride f enyl)-6-ethoxy- carbonyl-5·7-dimethyl- ethanol 4(3H) -chinazolinon

Voorbeeld LXXXVIII

Aan een ijsgekoeld mengsel bestaande uit 0,8 g

O

10 2-amino-5-ethoxycarbonyl-4. 6-dimethylbenzoêzuur, 20 cm droog 3 . .

benzeen en 0,5 om pyridine werd druppelsgewijze onder roeren een 3 3 oplossing van 0,4 cm chlooracetylchloride in 5 cm benzeen toe-gvoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd en daarna geschud met verdund chloorwaterstofzuur. De lagen werden geschei-15 den. De wat er laag werd' geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gere-kristalliseerd uit ethylether/n-hexaan en leverde 0,65 g 2-chloor-acetylamino-5-ethoxycarbonyl-4. 6-dimethylbenzoëzuur (smp. 124 -20 125°C.

Aan een mengsel bestaande uit 0,65 g van het • . 3 vornoemde zuur, 0,5 g o-chlooranilme en 30 cm tolueen werd on- 3 der roeren een oplossing van 0,5 g fosfortnchlonde m 10 cm tolueen toegevoegd. Het reactiemengsel werd zachtjes gedurende 25 3 uren onder terugloop behandeld, daarna gekoeld en in ijswater geschonken. De waterlaag werd alkalisch gemaakt door toevoeging van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, waarna de lagen werden gescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met. ethylacetaat, terwijl de gecombineerde organische extracten werden gewassen met 30 water, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Elutie met benzeen/ chloroform (5:1 v/v) en rekristallisatie uit ethylether/n-hexaan leverde 0,45 g 2-chloormethyl-3-(2-chloorf enyl ^-ethoxy-carbonyl^. 7-dimethyl-4(3ïï) -chinazolinon, smeltpunt 94 - 95°C.

790 9 1 18 29

Een mengsel van 0,^5 g van het voornoemde chi- . . . 3 nazolinon, 0,5 g anhydrisch natnumacetaat en 20 cm ethanol werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling "behandeld en daarna onder verlaagde druk geconcentreerd. Het verkregen concentraat werd 5 verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het ethylace-taatextraet werd gewassen met water, gedroogd met anhydrisch. mag- nesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd in vacuum gedroogd en 3 opgelost in 10 cm absolute ethanol. Aan de oplossing werd een . 3 oplossing van 10 mg natriummetaal in 1 cm absolute ethanol toege-10 voegd. Het mengsel werd gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna geneutraliseerd door toevoeging van Dowex-50W-X8. De hars werd gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk. Het aldus verkregen residu werd gerekristalliseerd uit ethylether/n-hexaan en leverde 0,^2 g 3-(2-chloorfenyl)-6-15 ethoxycarbonyl-2-hydr oxymethyl-5. T-dimethyl-4 (3H) -ehinazolinon; smeltpunt 151 - 152°C. 1H MR: i CCDC13) 1,1*8 (t, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), U,19 (s, 2H), ^,20 (b, 1H), M3 (q, 2H), 7,52-T*81 (m, 5H).

Voorbeelden LXXXIX - XCI

20 Op soortgelijke wijze als in voorbeeld LXXXVII

werden de volgende chinazolinonderivaten verkregen:

Ho. LXXXIX 6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5.7-dimethyl- 3-(o-tolyl) -1+ (3H)-ehinazolinon: smpt. 130,5-131,5 °C (gekristalliseerd uit ethanol/n-hexaan) 25 Ho. XC 6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5.7-dimethyl- 3-(3.l*-dimethoxyfenyl)-1*(3H)-ehinazolinon: smp. 181 - 182°C (gerekristalliseerd uit ethanol/n-hexaan)

Ho. XCI 6-ethoxycarbonyl-2-hydroxymethyl-5,7-dimethyl- 30 3- (3. U-methyleendioxyf enyl )-M3K) -ehinazolinon: smp. 159 - 161°C (gerekristalliseerd uit ethanol/ n-hexaan)

Voorbeeld XCII

6-Ethoxycarbonyl-2.5.7-trimethyl-3-(o-nitrofenyl)- 790 9 1 18 30 U(3H)-chinazolinon (de verbinding van voorbeeld XLIIl) werd gereduceerd met raney-nikkel in een wat er stof atmosfeer in aanwezigheid van hydrazinehydraat, waarbij 3-( o-aminofenyl)-6-ethoxy-carbonyl-2.5 -7-trimethyl-^ (3H)-chinazolinon-inonochloride werd 5 verkregen, dat smolt bij 168 - 1Ö9,5°C (gerekristalliseerd uit ethanol/ether).

Proef on bloedvat verslappend effect

Albino konijnen met een gewicht van 2,5 - 3 kg werden door exsanguinatie gedood. De thora aorta, de bovenste buik-10 slagader en de basilaire slagader werden snel doorgesneden. De slagaderen werden vrijgemaakt van vetten en aanhechtende weefsels en daarna in een hoek van bij benadering 1*5° met de lengteas in stroken gesneden. De breedte en lengte van de stroken waren 2,5 mm en 30 mm voor de aorta, 2 mm en 25 mm voor de buikslag-15 ader en 1 mm en 20 mm voor de basilaire slagader. Elke proef werd uitgevoerd in een gebruikelijk weefselbad. De samenstelling van de badoplossing was als volgt (in millimol-concentraties):

NaCl 115,0; KC1 k,7; CaCl2.2H20,2,5; MgCl2.6H20 1,2; NaHC03 25; KHgK)^ 1,2; en glucose 10.0. De weefselbadoplossingen werden op 20 3T°C gehandhaafd en er werd een mengsel van 95% zuurstof en 3% kooldioxyde doorgeborreld.. Het boveneinde van de strook werd vastgemaakt aan de hefboom van een kracht-verplaat sings overdrager met een zijden draad. Beginrustspanningen van 1,5, 1 en 0,5 g verden resp. op de aorta, de buik en basilaire slagader uitgeoefend.

25 Alvorens de proeven begonnen werden de prepara ten gedurende 2 uren in de badoplossing in evenwicht gebracht. Gedurende de evenwicht sper iode werden de oplossingen elke 30 minuten door verse media vervangen. Ha het bereiken van het evenwicht werd de strook samengesnoerd door toevoeging van kaliumchlo-30 ride in een concentratie van 20 mM voor de aorta en 25 mM voor de beide andere slagaders. Nadat de door kaliumchloride geïnduceerde samensnoering een maximum had bereikt werd een oplossing van de proef verb inding in dimethylsulfoxyde aan het bad toegevoegd in een concentratie aangegeven in tabel C en werd de verkregen relaxa- 790 9 1 18 31 tie opgeschreven. De concentratie "van het dimethylsulfoxyde overschreed 0,3# niet. Aan het eind van elke reeks proeven werd . -h papaverine aan het bad toegevoegd m een concentratie van 3 x 10 M voor de aorta en 1 x 10 M. voor beide andere slagaders, waar-5 bij de rlaxatie geïnduceerd door papaverine als 100% werd genomen. De verslappende invloed van de proefverbindingen als weergegeven in tabel C werd uitgedrukt als percentage ten opzichte van de maximale door papaverine geïnduceerde relaxatie. Elke verbinding werd driemaal beproefd en het effect was een gemiddelde 10 waarde verkregen uit de drie proeven.

TABEL· C

_Verslappend effect (%)

Bloedvat Thorax aorta Mesentere Basilaire slagader slagader -- ——---——--

Concentratie _30x10 fli_3x10 M 3x10 M

15 Proef verbinding

Papaverine 52+2,1 k2 + 5,0 21 + 3,3 (blanco)

Methagalon 5 + 3,6 IT IT

T-Sthoxycarbonyl-6.8-

20 dimethyl-U-hydroxy- 19 + 1,2 IT IT

methyl-1-ft alazon T-Ethoxycarbonyl-6.8- Q 00 dimethyl-1-f talazon

Verbindingen van de 25 uitvinding

Verb. XIV k2 + 6,2 2 + 2,8 25 + 3,8

Verb. X 51 + 7,0 29 + 3,7 57 + 1^,9

Verb. XXIV 30 + Μ 37 + 18,7 51 + 12,3

Verb. XXI 31+3,9 7 + 5,7 hk + 9,0 30 Verb. Ill ^7 + 6,h 9 + 12,9 b9 + 10,2

Verb. IV 68 + 7,5 + 6,7 62 + 9,6

Verb. XXX7II 6l + 7,5 2h + 8,2 80 + 9,6

Verb. XLIII 6k + 10,3 37 + 5,7 70 + 1kfk IT = niet onderzocht 790 9 1 18 f S·· 32

Proef ον acute giftigheid

Een suspensie van de proefverbindingen in een waterige 0,5$’s CMC oplossing die Tween 80 bevatte, werd oraal toegediend aan muizen; gedurende de volgende 8 dagen werd bet aantal 5 dode muizen geteld. Het resultaat wordt hierna weergegeven.

Eroefverbinding Dosis Aantal dode muizen aantal proefmuizen

Verbinding Ho. XIV 300 mg/kg 0/6

Verbinding Ho.. X 300 mg/kg 0/6

Verbinding Ho. XXIV 300 mg/kg 0/6 10 Verbinding Ho. XXI 300 mg/kg 0/6

Verbinding Ho. III 300 mg/kg 0/6

Verbinding Ho. IV 300 mg/kg 0/6

Verbinding Ho. XXXVII 300 mg/kg 0/6

Verbinding Ho. XLIII 300 mg/kg 0/6 790 9 1 18

Claims

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 3-(o-chloorfenyl}-6-ethoxycarbonyl-2.5.7-tri- 30 met hyi—l· (3H)-chinazolinon.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 790 9 1 18 j * * * 3b dat deze bestaat uit 6-ethoxycarbonyl-3-(o-(trifluormethyl)fenyl)-2.5·7-trimethyl-h(3H)-chinazolinon. b. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk» dat deze bestaat uit 6-ethoxycarbonyl-2.5.7-trimethyl-3-(o-nitro-5 fenyl)—U(3H)-chinazolinon.
5· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk» dat deze bestaat uit 3-(o-chloorfenyl)-6-ethoxycarbonyl-5.T-dimethyl-·^ (3H) -chinazolinon.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk» 10 dat deze bestaat uit 6-ethoxycartonyl-3 (o-(trifluormethyl )f enyl) - 5.7-dimethyl-l»· (3Ξ} -chinaz olinon.
7· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk,, dat deze bestaat uit 6-ethoxycarbonyl-5.7-dimethyl-3-(o-nitrofe-nyl)-b(3H)-chinazolinon.
8. Werkwijze ter'bereiding van een 3-aromatische eenheid gesubstitueerd-^(3H)-chinazolinon volgens formule 1, waarin R^ en R^ lage alkylgroepen voorstellen en R^ een r.eehte of vertakte lage alkoxycarbonylgroep voorstelt, waarin , Rg en R^ in deze volgorde gebonden zijn aan respectievelijk de 5-, 6- en 20 7-plaatsen of de 6-, 7— en 8-plaa.tsen; R^ een groep voorstelt, gekozen uit een waterstofatoom, rechte of vertakte alkylgroepen, monohalogeenmethylgroepen, trihalogeenmethylgroepen, een acetoxy-methylgroep en een hydroxymethylgroep; Q een groep voorstelt met de formules 6 of 7, waarin R^ een groep voorstelt gekozen uit 25 een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen en lage alkoxygroepen, Rg een groep voorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, een trifluormethylgroep en een nitrogroep, R^ en Rg tezamen een methyleendioxygroep kunnen voorstellen wanneer zij gebonden 30 zijn aan naburige koolstofatomen van de kern, R^. een groep voorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, een trifluormethylgroep, een nitrogroep, een cyanogroep, een hydroxylgroep» lage alkanoylgroèpen, 790 9 1 18 m η een carbcxylgroep, lage alkoxycarbonylgroepen, een hydroxymethyl-groep, een carboxymethylgroep, lage alkoxycarbonylmethylgr oepen, een aminogroep, di-lage alkylaminogroepen, en (di-lage alkyl-amino)lage alkylgroepen; en Rg een waterstofatoom of een lage 5 alkylgroep voorstelt; waarbij wanneer R^ een methylgroep voorstelt ai wanneer R.j, Rg en R^ op de 6-, 7- en 8-plaatsen in deze volgorde aanwezig zijn en R^ hydroxymethylgroep voor stelt, R^, Rg en R^. niet gelijktijdig een waterstofatoom mogen voorstellen; of een zuuradditiezout daarvan, met het kenmerk, dat een verbinding 10 met de formule 2, waarin R^, R2 en R^ de voornoemde betekenissen hebben, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 3, waarin Ri, de voornoemde betekenissen heeft, terwijl X een 4 n halogeenatoom of een groep met de formule voorstelt, waarbij “ÜU\ wanneer R« een waterstofatoom is, X een hydroxygroep of een acetoxy- 15 4 .. . groep kan zijn, waarna het produkt m reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 4, waarin Q de voomoemde betekenissen heeft, of de groep -C00H van de verbinding volgens formule 2 wordt omgezet in een reactief derivaat daarvan, waarna het produkt wordt gereageerd met de verbinding k en daarna met de ver- 20 binding 3, en naar keuze het" reactieprodukt wordt gehydrolyseerd of gereduceerd.
9. Werkwijze ter bereiding van een 3-aromatische eenheid gesubstitueerd-^(3H)-chinazolinon volgens formule 1’, waarin R. en R„ lage alkylgroepen voorstellen en R„ een rechte of 25. d 7. vertakte lage alkoxycarbonylgroep voorstelt, waarbij R^, Rg en R^ in volgorde aanwezig zijn bij respectievelijk de 5-» 6- en 7-plaatsen of de 6-, 7- en 8-plaatsen; Rr^ een waterstofatoom voorstelt en Q een groep volgens de formules 6 of 7 voorstelt, waarin R^ een groep is gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, 30 lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, Rg een groep voorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, een trifluormethylgroep en een nitrogroep, R^ en Rg wanneer zij gebonden zijn aan naburige koolstof atomen van 790 9 1 18 s t de kern tezamen een methyleendioxygroep kunnen voorstellen, R^ een groep voorstelt gekozen uit een waterstofatoom, halogeenato-men, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, een trifluormethyl-groep, een nitrogroep, een cyanogroep, een hydroxylgroep, lage 5 alkanoylgroepen, een carboxylgroep, lage alkoxycarbonylgroepen, een hydroxymethylgroep, een carboxymethylgroep, lage alkoxycarbo-nylmetbylgroepen, een aminogroep, di-lage alkylaminogroepe'n en (di-lage alkylamino)lage alkylgroepen, en Rg een waterstofatoom of een lagere alkylgroep voorstelt; of een zuuradditiezout daarvan, met 10 bet kenmerk, dat de verbinding met formule 2* waarin Eg en Eg de voornoemde betekenissen hebben en R' een waterstofatoom of een lage alkylgroep voor stelt, in reactie wordt gebracht met een verbinding volgens formule 5» waarin Q de voomoemde betekenissen heeft.
10. Vaatverwijdend, hypotensief en anti-atherosclero— se preparaat, met het kenmerk, dat dit een effectieve hoeveelheid van een verbinding gekozen uit 3-arcmatische eenheid gesub-stitueerde-4-chinazolinonen en de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan alsmede een farmaceutisch aanvaardbare dra-20 ger en aanvaardbaar verdunningsmiddel omvat,.welke chinazolinon-verbindingen de structuren van formule 1 bezitten, waarin R^ -R^ alsmede Q met Rg - Rg de voomoemde betekenissen hebben. 790 9 1 18 if « 1 ΙΕ. 0 B 0' *P 7 2 ®o π o RJ E3 4 la 1b ®3W^Q ch7 ΥΛ A ^5ooc YA 3 “ 4 CH ^ 3 2 2' Hlx Ηί\^ν ^COOE' q e V^C°°H Ε2_Υ^ 0 H3 3 , 5 6γΎ7 q_k=ch_nh-q -H-Y-Rg Q-KH2 b R5 . 7 3¾ 8 JjYl* W™ 8a Ύ'8 u R U ^ δθ“Γ“ T T n 3 0 2 ^ 9 /^H ελ R R 1VY^C0HH-Q 10 5 7909118 *4 Masayuki Ishikawa -» ib r.s. BB ·>χ, “· vfafc, ra 5 iV. \ \ R’-COONa / \ / H2° * H CH^OCOE E5 1c 4 Masayuki Ishikawa 7909118 ‘T % O’ Κ I / CS· o-* ρί"1 ^ ΧίΛ ,_ if HH / ' \ ΚΛ _ (¾^ Pel (\J ^ Ph Ph II if ST*> M f A ,__ <U I -=t / ^ H ^ 2 s ο» ^ I κ ^ o g 0=0 i 9 s Ö Κ» (—ί P3 if * w O’ ¢5 W 1 K I \_/ S 0 0=0 s S a u, <é ^
3 M « T 4 -· >* « " «rT « °"L I C\l pr> -ί « ffi *T & „ 0=6 É CM m ·, OK OK ~ H m ft g cv. g -» & os o’ J> k k ra )b=/ C>i « § CM ® 1/ V/. oj (y· >y ° 79 0 9 1 1 8 ^ ΐ ί (¾ ·—< MasayuM Ishikawa