JP4101906B2 - ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボン酸の第三級アミドおよびその酸付加塩に関するものである。
特に、本発明は、置換された４−アミノ−２（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（フルオロアルコキシ置換フェニル）〕ピリミジンカルボキサミドおよびその酸付加塩に関するものである。
脂肪症および脂質代謝の疾患の治療に４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−Ｎ−（アルキル−Ｎ−フェニル）カルボキサミドを使用することは、すでに記載されている〔欧州特許０ ５５７ ８７９参照〕。
しかしながら、欧州特許０ ５５７ ８７９において薬剤として提案された４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドの耐性は、全く満足なものではない。これらの物質は、非常に高い投与量において細胞毒性を示す。このような副作用は、治療剤として使用するのに望ましくない。
【０００２】
本発明は、良好な寛容と組み合わされた治療的に利用できる抗高脂血作用を示す入手可能な化合物を製造する目的に基づくものである。この点に関連して、特に、目的はまた、十分な抗高脂血作用のほかに、欧州特許０ ５５７ ８７９に記載されている化合物に比較して、細胞毒性が非常に減少された程度において観察されるにすぎないかまたは全く観察されない化合物を見出すことにある。
【０００３】
それ故に、本発明は、式Ｉ
【化４】
〔式中、
Ｒ1は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、
Ｒ3は、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、または
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（式中、アルキル基において、１個または２個またはすべての水素は、弗素によって置換されている）の基を形成していてもよい〕の４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものである。
【０００４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、
Ｒ3が、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）の基を形成していてもよい化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。
【０００５】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2が、水素、臭素であり、
Ｒ3が、−ＯＣＦ3である化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。
【０００６】
生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deutsches Arzneibuch"〔ドイツ薬局方〕（9th Edition 1986, Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart) 19頁の定義による水に昜溶性、可溶性または難溶性である化合物を意味するものとして理解されるべきである。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。
さらに、本発明は、式Ｉの４−アミド−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドを製造する２つの方法に関するものである。
【０００７】
方法Ａ
【化５】
【０００８】
式Ｉの化合物を製造する方法Ａは、補助塩基（例えばＮＥｔ3）を添加しまたは添加することなしに適当な溶剤（例えばＤＭＥ）中において０℃〜２００℃の温度で、反応系内での活性化後の（例えば塩化チオニルを使用して相当する酸塩化物に変換した後の）式IIの化合物を式III（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉに対して示した意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは場合によっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。
【０００９】
方法Ｂ
【化６】
式Ｉの化合物を製造する方法Ｂは、式IV（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は式Ｉに対して示した意義を有す）の化合物を環化させて式Ｉの化合物を得ることからなる。IV型の化合物の製造およびＩ型の化合物を与える環化は、欧州特許０ ５５７ ８７９に記載されている。
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（このもの酸クロライドは、方法Ａの出発物質である）は、次のようにして製造される。
【００１０】
【化７】
第１工程においては、例えばＫＯＨのような塩基の存在下において適当な溶剤、例えばイソプロパノール中で０℃〜１５０℃の温度で、１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン臭化水素酸塩および２−シアノ−３−アルコキシアクリル酸アルキルまたは２−シアノ−３−ジメチルアミノアクリル酸アルキルを反応させて３−（１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）−２−シアノアクリル酸アルキルを得る。
【００１１】
第２工程においては、トリフルオロ酢酸または酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトルエン中で０℃〜１５０℃の温度で、３−（１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）−２−シアノアクリル酸アルキルを環化して４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを得る。
第３工程においては、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを、既知方法により加水分解して、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を得る。
【００１２】
本発明は、また、非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤のほかに、本発明による１種または２種以上の活性化合物を含有するかまたは本発明による１種または２種以上の活性化合物からなる医薬製剤またはこれらの製剤を製造する方法に関するものである。
非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得る固体、半固体または液状の希釈剤、充填剤およびすべての型の処方補助剤を意味するものとして理解されるべきであり、そしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合した後に、適当な投与形態にする。
【００１３】
本発明による化合物の適当な投与形態は、例えば錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤、水性の溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、滅菌した注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液および溶液、スプレーそしてまた、化合物の徐放性製剤である。
治療的に活性な化合物は、全体の混合物の約０.１〜９９.０重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量％の濃度で、上記医薬製剤中に存在させなければならない。
スプレーの形態の溶液およびエアゾル剤の投与濃度は、一般に０.１〜２０重量％、好ましくは０.５〜５重量％である。
【００１４】
上述した医薬製剤は、また、本発明による活性化合物に加えて、さらに他の医薬的に活性な化合物を含有することもできる。
上述した医薬製剤は、既知方法による慣用のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と混合することによって製造される。
活性化合物または医薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび（または）直腸的に投与することができる。
【００１５】
例えば抗高脂血症剤として利用することのできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に活性物質の有効な量を含有しそして経口的および非経口的投与に適した医薬製剤を製造するために使用することができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々な型の澱粉および（または）グリセロールおよび滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび（または）ポリエチレングリコールと一緒に活性化合物を含有する錠剤またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用される。錠剤は、また結合剤、例えば炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび（または）ポリビニルピロリドンおよび必要に応じて、着色剤、風味剤および甘味剤を含有する。注射用の溶液は、好適には、等張水溶液または懸濁液であってそしてこれは滅菌することができそして補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（または）乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節するための塩および（または）緩衝物質を含有することができる。必要に応じて、さらに他の薬理学的に活性な物質を含有することのできる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混合、顆粒形成およびパン−コーティング法によって製造されそして活性化合物０.１〜８０％、好ましくは約５〜６５％を含有する。
【００１６】
経口投与は、医薬的に慣用の製剤、例えば錠剤、被覆した錠剤またはカプセルの形態で行われ、これらの製剤は、例えば一日の投与量当り、慣用の賦形剤および（または）構成成分との混合物として活性化合物５〜１０００mg、好ましくは２０〜２００mgを含有する。好ましくは一日当り１〜３回に分割して５〜２００mgの個々の投与量を与えることができる。
【００１７】
しかしながら、処理される患者の性質および体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与の型および投与が行われる時間または時間的間隔によって上述した投与量を逸脱することが必要であり得る。すなわち、ある場合においては、上述した量以下の活性化合物の量で十分であるが、他の場合においては活性化合物の上述した量以上の量を使用しなければならない。それぞれの場合において必要な活性化合物の最適の投与量および投与様式の決定は、尋問的知識を基にして当業者によって容易に実施することができる。
【００１８】
化合物の低い細胞毒性のために、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な薬剤である。ＬＤＬ受容体を刺激することによって、化合物は、特に血漿レベルを有効に低下するのに適している。次の結果は、記載した化合物の薬理学的活性を確証する。
【００１９】
１．ラットの肝臓において、数時間以内に、ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルは、式Ｉの化合物によって増加される（表１）。
刺激は、比較対照（比較対照＝１００％）の１７０〜３５０％の範囲内にある。
ｍＲＮＡの調製は、Chomczynski PおよびSacchi Nの方法〔Anal. Biochem. 162. 156-159(1987)〕によって実施された。器官（例えば肝臓）において、冷凍貯蔵した組織を、あらかじめ乳鉢中でドライアイス上で均質化しそしてｍＲＮＡを標準方法〔Sambrook J. Fritsch E.F.およびManiatis T., Molecular Cloning, Second Edition, Cold Spring Harbor (1989)参照〕によってOligo dTによりさらに強化した。この文献での方法のコレクションには、本文で使用するすべての他の関連した分子生物学的標準方法もまた説明されている。このようにして得られた溶解したｍＲＮＡ ５〜２０μmを標準方法によって変性しそして１％の平面アガロースゲル上で分離した。ｍＲＮＡを毛細管−ブロットによってHybond N膜（Amersham）に移す。使用した特異的なハイブリダイゼーションプローブは、部分的ＬＤＬ受容体ｃＤＮＡクローンおよび内部標準のβ−アクチン遺伝子を含有するプラスミドである。両方のプラスミドは、５×１０9 cpm／μgの比活性までAmershamのランダムプライマーキット（random primer kit）によって標識した。プレハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルターの洗浄は、標準方法によって実施した。それから、フィルターを、強化スクリーンの存在下において−７０℃で１４日までCronex ４フィルム（Dupont）上で露出しそしてハイブリダイゼーションシグナルを、商業的レーザーデンシトメーターを使用して、フィルム−黒色化強度によって定量した。それから、ＬＤＬ受容体バンドおよびアクチンバンドの強度の指数を内部標準として測定して収量変動を補正した。
【００２０】
表Ｉは、式Ｉの選択した化合物の投与（３０mg／kgの投与量）後６時間のラット肝臓におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現の刺激を示す。肝臓組織は、取り出しそして液体窒素中でショック−凍結した。
それから、ｍＲＮＡを記載されたように単離しそして相対的ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルを、ノーザンブロット技術によって測定した。
未処理の比較対照動物のｍＲＮＡレベルを１００％としてセットしそして比較対照のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの刺激（％）を計算した。
【００２１】
【表１】
【００２２】
２．比較抗増殖試験
指数関数的に生長した腫瘍細胞（気管支癌細胞、Ａ５４９、結腸癌細胞、ＨＴ２９、腎癌細胞、ヒーラ細胞）を、ＲＰＭＩ標準培地中の１ml当たり５×１０3細胞の濃度で、９６個の穴のミクロタイタープレートに接種する。試験物質濃度系列を使用した培養を、３７℃、５％ＣＯ2、９５％相対的大気湿度で７２時間行う。それぞれの化合物濃度または比較対照を、４つの平行培養において試験する。６５時間後に、ＰＢＳ １ml当たり２.５mgのＭＴＴ〔３−（４,５−ジメチル−２−チアゾリル）−２,５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド〕５０μｌを加える。無傷細胞において、ＭＴＴは、赤色の不溶性染料に還元される。使用した細胞系によって、上澄液をさらに７〜２４時間の培養に除去する。得られた不溶性の染料を、注意深く振盪しながら、ＤＭＳＯ １００μｌに溶解しそして吸光度をFlowからの３４０cc多走査光度計において４９２nmで測定する。
【００２３】
結果は、試験物質の平均した吸光度値および比較対照値の平均した吸光度値から指数として計算する。平行値における個々の測定値における変化は、１５％より小さい。ＩＣ50値は、用量−反応グラフから示された化合物に対して読みとる。
試験した比較化合物Ａは、４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミド塩酸塩（欧州特許０ ５５７ ８７９の実施例２からの化合物）である。
【００２４】
【表２】
表IIから、本発明による式Ｉの化合物の抗増殖性そして従って細胞毒性は、比較化合物Ａのそれと比較して、非常に減少されるということを推測することができる。
以下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物および実施化に限定することなしに、本発明をより詳細に説明するために示す。
【００２５】
実施例１（方法Ａ）
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化８】
【００２６】
工程１：
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−カルボン酸４.２ｇ（１６.６ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ４０mlに懸濁する。塩化チオニル５ml（７０ミリモル）をＲＴで滴加しそしてそれから混合物を５時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去するために、ＤＭＥ３５mlを留去する。ＤＭＥ２０mlを再び加えそしてこれを留去する。後者の操作を３回反復する。
残留物を、ＤＭＥ２０mlにとりそしてＮ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン３.８ｇ（２０ミリモル）およびトリエチルアミン２.８ml（２０ミリモル）の混合物を、４０℃で加える。混合物を、１.５時間還流しそして冷却する。水４５mlの添加後、ＤＭＥを回転蒸発器上で除去しそしてこの経過中に出現する沈澱を濾去する。塩化メチレン／メタノール（２０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製した後、理論値の３４.４％に相当する４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジン−カルボキサミド２.４ｇを得た。
MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.40(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.20(brs, 1H)
【００２７】
工程２：
工程１において記載したアニリド２.４ｇを、アセトン３０mlに溶解する。エーテル／ＨＣｌ溶液（ＨＣｌ約１５０ｇ／リットル）３mlを、氷浴中で撹拌しながら滴加する。混合物を、冷時２時間撹拌しそしてＲＴで３時間放置する。このようにして得られた結晶懸濁液を、エーテル３０mlで処理しそして冷却しそしてこのようにして得られた塩酸塩を吸引濾去する。理論値の８５％に相当する生成物２.２３ｇを得た。融点２２０℃。
200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.50(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 9.20(brs, 1H)
【００２８】
実施例２（方法Ｂ）
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル−ピリミジン）カルボキサミド
【化９】
工程１：
３−トリフルオロメトキシアニリン２.０ｇ（１１.３ミリモル）を、トリエチルアミン２.３５ml（１７ミリモル）を添加した乾燥アセトニトリル７mlに溶解する。混合物を、０℃に冷却しそしてシアノ酢酸０.９６ｇ（１１.３ミリモル）を小量ずつ加える。−１０℃で５分後に、アセトニトリル１.７ml中の三塩化燐０.５ml（５.６５ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を、室温で４.５時間撹拌し、水を加えそしてそれを酢酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮してシアノ酢酸（３−トリフルオロメトキシ）アニリド２.８ｇ（＝１００％）を得た。融点１１５〜１１７℃。
MS：m／e 245(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm): 3.60(s, 2H), 7.0-7.1(brs, 1H), 7.40(m, 2H), 7.55(brs, 1H), 7.85(brs, 1H)
【００２９】
工程２：
シアノ酢酸（３−トリフルオロメトキシ）アニリド２.８ｇ（１１.３ミリモル）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８.３ml（６２ミリモル）と一緒に室温で２時間撹拌する。一夜放置した後、溶離剤として１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製を実施する。２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミド２.８ｇ（＝１００％）を単離した。融点１２８℃。
MS：m／e 300.2(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm): 3.25(s, 3H), 3.40(s, 3H), 6.95(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.90(s, 1H)
【００３０】
工程３：
２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミド２.７ｇ（９.０ミリモル）および１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン１.５ｇ（９.９ミリモル）を、乾燥エタノール１００ml中で６時間還流する。混合物を冷却しそして濃縮乾固しそして残留物を小量の酢酸エチルにとる。濾去し、小量の冷酢酸エチルで洗浄しそして４５℃で真空乾燥して、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド２.０ｇを得た。これは、５４％の収率に相当する。融点２９５〜２９７℃（分解）。
MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.65(brs, 3H), 7.8(m, 1H), 8.7(s, 1H), 10.3(s, 1H)
【００３１】
実施例３
４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１０】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率４７％。融点１７０℃（分解）。
MS：m／e 439.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.10(t, 3H), 1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.80(q, 2H), 7.30-7.60(m, 4H), 7.90(s, 1H), 8.55(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.10(s, 1H)
【００３２】
実施例４
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド
【化１１】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率１％。融点１１５℃。
MS：m／e 493.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(brs, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.80(s, 1H)
【００３３】
実施例５
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１２】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率１１％。融点２８７℃。
MS：m／e 543.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 3H), 8.00(s, 1H), 8.50-9.20(brs, 2H), 8.60(s, 1H)
【００３４】
実施例６
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−（２,２,３,３−テトラフルオロエトキシ）フェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１３】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率６８％。融点＞３００℃。
MS：m／e 443.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.85(t, 1H), 7.05(m, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.85(m, 1H), 8.70(m, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００３５】
実施例７
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２,２,３,３−テトラフルオロエトキシ）フェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１４】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率３５％。融点２４０℃（分解）。
MS：m／e 457.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.40(s, 3H), 3.60(s, 2H), 6.80(t, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.90(s, 1H), 8.50(brs, 1H), 8.65(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
【００３６】
実施例８
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１５】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率７６％。融点２８３℃。
MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.30(s, 3H), 3.60(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.85(s, 1H), 8.55(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
【００３７】
実施例９
４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１６】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率３３％。融点２９５℃。
MS：m／e 411.3(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.65(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.75-9.40(brs, 2H), 10.90(s, 1H)
【００３８】
実施例１０
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１７】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率１８％。融点＞３００℃。
MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.65(d, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.15(s, 1H)
【００３９】
実施例１１
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（ジフルオロメチルチオ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１８】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率４２％。融点２９４℃（分解）。
MS：m／e 409(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.78(s, 2H), 7.30-7.55(m, 3H), 7.33(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.68(s, 2H), 8.85(brs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.20(s, 1H)
【００４０】
実施例１２
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−（３−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド
【化１９】
１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン４８４mg（３.１ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ３mlに懸濁しそして同じ溶剤７ml中の２−シアノ−３−エトキシアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミド８００mgの溶液を、０℃で滴加する。混合物をＲＴで３時間撹拌しそして氷酢酸３mlで処理する。透明な溶液を一夜放置しそしてさらに７０℃で２時間加熱して反応を完了させる。それを、炭酸水素ナトリウム溶液で中和しそして酢酸エチルで抽出しそして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。
シリカゲル（２０：１の酢酸エチル／メタノール）上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製した後、白色の固体３００mg（＝２７.２％）を得た。融点１８５℃。
MS：m／e 425.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.20(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.55(s, 2H), 6.95(brs, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.45(m, 1H), 7.75(s, 1H)
【００４１】
実施例１３
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ジフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２０】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率７７％。融点３０６℃。
MS：m／e 393(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.20(t, 1H), 7.40(t, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.25(s, 1H)
【００４２】
実施例１４
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソール−５−イル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２１】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率８１％。融点３１６℃。
MS：m／e 407(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４３】
実施例１５
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロベンゾ−１,４−ジオキサン−６−イル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２２】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率９６％。融点３１５℃。
MS：m／e 557(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.25(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４４】
実施例１６
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２３】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率７９％。融点３２１℃。
MS：m／e 445, 447(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.45(s, 1H)
【００４５】
実施例１７
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２４】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率８６％。融点３２２℃。
MS：m／e 489, 491(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４６】
実施例１８
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２５】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率７３％。融点３１３℃。
MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 6.70(d, 1H), 7.25-7.45(m, 2H), 7.55(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.15(s, 1H)
【００４７】
実施例１９
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２６】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率６１％。融点３２４℃。
MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.10および7.70(AA′BB′-システム, 4H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.00(s, 1H)
【００４８】
実施例２０
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ペンタフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド
【化２７】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率４０％。融点２９４℃（分解）。
MS：m／e 461(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.66(s, 2H), 8.87(brs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
【００４９】
実施例２１
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサミド
【化２８】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率１７％。融点２６５℃。
MS：m／e 429.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.25(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.30(m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.75(m, 3H), 8.70(s, 1H), 10.15(s, 1H)
【００５０】
実施例２２
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロチオメチルフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２９】
この化合物は、実施例１と同様にして製造された。収率３７％。融点＞３００℃。
MS：m／e 427.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.30(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.40-7.60(m, 2H), 7.90(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70(m, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
【００５１】
発明の詳細な説明において使用された略号は、次の意義を有す。
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＮＥｔ3 トリエチルアミン
ＬＤＬ 低密度リポ蛋白質
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
本発明は、４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボン酸の第三級アミドおよびその酸付加塩に関するものである。
特に、本発明は、置換された４−アミノ−２（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（フルオロアルコキシ置換フェニル）〕ピリミジンカルボキサミドおよびその酸付加塩に関するものである。
脂肪症および脂質代謝の疾患の治療に４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−Ｎ−（アルキル−Ｎ−フェニル）カルボキサミドを使用することは、すでに記載されている〔欧州特許０ ５５７ ８７９参照〕。
しかしながら、欧州特許０ ５５７ ８７９において薬剤として提案された４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドの耐性は、全く満足なものではない。これらの物質は、非常に高い投与量において細胞毒性を示す。このような副作用は、治療剤として使用するのに望ましくない。
【０００２】
本発明は、良好な寛容と組み合わされた治療的に利用できる抗高脂血作用を示す入手可能な化合物を製造する目的に基づくものである。この点に関連して、特に、目的はまた、十分な抗高脂血作用のほかに、欧州特許０ ５５７ ８７９に記載されている化合物に比較して、細胞毒性が非常に減少された程度において観察されるにすぎないかまたは全く観察されない化合物を見出すことにある。
【０００３】
それ故に、本発明は、式Ｉ
【化４】
Ｒ1は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、
Ｒ3は、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、または
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（式中、アルキル基において、１個または２個またはすべての水素は、弗素によって置換されている）の基を形成していてもよい〕の４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものである。
【０００４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、
Ｒ3が、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）の基を形成していてもよい化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。
【０００５】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2が、水素、臭素であり、
Ｒ3が、−ＯＣＦ3である化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加塩である。
【０００６】
生理学的に許容し得る酸付加塩は、“Deutsches Arzneibuch"〔ドイツ薬局方〕（9th Edition 1986, Official Issue, Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart) 19頁の定義による水に昜溶性、可溶性または難溶性である化合物を意味するものとして理解されるべきである。化合物の塩酸塩および硫酸塩が好ましい。
さらに、本発明は、式Ｉの４−アミド−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドを製造する２つの方法に関するものである。
【０００７】
方法Ａ
【化５】
式Ｉの化合物を製造する方法Ａは、補助塩基（例えばＮＥｔ3）を添加しまたは添加することなしに適当な溶剤（例えばＤＭＥ）中において０℃〜２００℃の温度で、反応系内での活性化後の（例えば塩化チオニルを使用して相当する酸塩化物に変換した後の）式IIの化合物を式III（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉに対して示した意義を有す）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、そして場合によっては得られた式Ｉの化合物を生理学的に許容し得る塩に変換するかまたは場合によっては得られた塩を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる。
【０００９】
方法Ｂ
【化６】
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（このもの酸クロライドは、方法Ａの出発物質である）は、次のようにして製造される。
【００１０】
【化７】
【００１１】
第２工程においては、トリフルオロ酢酸または酢酸の存在下において適当な溶剤、例えばトルエン中で０℃〜１５０℃の温度で、３−（１−アミジノ−４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン）−２−シアノアクリル酸アルキルを環化して４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを得る。
第３工程においては、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸アルキルを、既知方法により加水分解して、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を得る。
【００１２】
本発明は、また、非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤のほかに、本発明による１種または２種以上の活性化合物を含有するかまたは本発明による１種または２種以上の活性化合物からなる医薬製剤またはこれらの製剤を製造する方法に関するものである。
非毒性の不活性の医薬的に適当な賦形剤は、医薬的に許容し得る固体、半固体または液状の希釈剤、充填剤およびすべての型の処方補助剤を意味するものとして理解されるべきであり、そしてこれらの賦形剤は、活性化合物と混合した後に、適当な投与形態にする。
【００１３】
本発明による化合物の適当な投与形態は、例えば錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、丸剤、水性の溶液、懸濁液およびエマルジョン、適当である場合は、滅菌した注射用溶液、非水性のエマルジョン、懸濁液および溶液、スプレーそしてまた、化合物の徐放性製剤である。
治療的に活性な化合物は、全体の混合物の約０.１〜９９.０重量％、好ましくは０.５〜７０.０重量％の濃度で、上記医薬製剤中に存在させなければならない。
スプレーの形態の溶液およびエアゾル剤の投与濃度は、一般に０.１〜２０重量％、好ましくは０.５〜５重量％である。
【００１４】
上述した医薬製剤は、また、本発明による活性化合物に加えて、さらに他の医薬的に活性な化合物を含有することもできる。
上述した医薬製剤は、既知方法による慣用のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と混合することによって製造される。
活性化合物または医薬製剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内的におよび（または）直腸的に投与することができる。
【００１５】
例えば抗高脂血症剤として利用することのできる本発明の化合物およびその塩は、賦形剤と一緒に活性物質の有効な量を含有しそして経口的および非経口的投与に適した医薬製剤を製造するために使用することができる。好ましくは、希釈剤または賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、種々な型の澱粉および（または）グリセロールおよび滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび（または）ポリエチレングリコールと一緒に活性化合物を含有する錠剤またはカプセル（ゼラチンカプセル）が使用される。錠剤は、また結合剤、例えば炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび（または）ポリビニルピロリドンおよび必要に応じて、着色剤、風味剤および甘味剤を含有する。注射用の溶液は、好適には、等張水溶液または懸濁液であってそしてこれは滅菌することができそして補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（または）乳化剤、可溶化剤、滲透圧を調節するための塩および（または）緩衝物質を含有することができる。必要に応じて、さらに他の薬理学的に活性な物質を含有することのできる本発明による医薬製剤は、例えば普通の混合、顆粒形成およびパン−コーティング法によって製造されそして活性化合物０.１〜８０％、好ましくは約５〜６５％を含有する。
【００１６】
経口投与は、医薬的に慣用の製剤、例えば錠剤、被覆した錠剤またはカプセルの形態で行われ、これらの製剤は、例えば一日の投与量当り、慣用の賦形剤および（または）構成成分との混合物として活性化合物５〜１０００mg、好ましくは２０〜２００mgを含有する。好ましくは一日当り１〜３回に分割して５〜２００mgの個々の投与量を与えることができる。
【００１７】
しかしながら、処理される患者の性質および体重、疾患の性質および程度、製剤および薬剤の投与の型および投与が行われる時間または時間的間隔によって上述した投与量を逸脱することが必要であり得る。すなわち、ある場合においては、上述した量以下の活性化合物の量で十分であるが、他の場合においては活性化合物の上述した量以上の量を使用しなければならない。それぞれの場合において必要な活性化合物の最適の投与量および投与様式の決定は、尋問的知識を基にして当業者によって容易に実施することができる。
【００１８】
化合物の低い細胞毒性のために、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、脂質代謝の疾患、特に高脂血症を治療するための理想的な薬剤である。ＬＤＬ受容体を刺激することによって、化合物は、特に血漿レベルを有効に低下するのに適している。次の結果は、記載した化合物の薬理学的活性を確証する。
【００１９】
１．ラットの肝臓において、数時間以内に、ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルは、式Ｉの化合物によって増加される（表１）。
刺激は、比較対照（比較対照＝１００％）の１７０〜３５０％の範囲内にある。
ｍＲＮＡの調製は、Chomczynski PおよびSacchi Nの方法〔Anal. Biochem. 162. 156-159(1987)〕によって実施された。器官（例えば肝臓）において、冷凍貯蔵した組織を、あらかじめ乳鉢中でドライアイス上で均質化しそしてｍＲＮＡを標準方法〔Sambrook J. Fritsch E.F.およびManiatis T., Molecular Cloning, Second Edition, Cold Spring Harbor (1989)参照〕によってOligo dTによりさらに強化した。この文献での方法のコレクションには、本文で使用するすべての他の関連した分子生物学的標準方法もまた説明されている。このようにして得られた溶解したｍＲＮＡ ５〜２０μmを標準方法によって変性しそして１％の平面アガロースゲル上で分離した。ｍＲＮＡを毛細管−ブロットによってHybond N膜（Amersham）に移す。使用した特異的なハイブリダイゼーションプローブは、部分的ＬＤＬ受容体ｃＤＮＡクローンおよび内部標準のβ−アクチン遺伝子を含有するプラスミドである。両方のプラスミドは、５×１０9 cpm／μgの比活性までAmershamのランダムプライマーキット（random primer kit）によって標識した。プレハイブリダイゼーション、ハイブリダイゼーションおよびフィルターの洗浄は、標準方法によって実施した。それから、フィルターを、強化スクリーンの存在下において−７０℃で１４日までCronex ４フィルム（Dupont）上で露出しそしてハイブリダイゼーションシグナルを、商業的レーザーデンシトメーターを使用して、フィルム−黒色化強度によって定量した。それから、ＬＤＬ受容体バンドおよびアクチンバンドの強度の指数を内部標準として測定して収量変動を補正した。
【００２０】
表Ｉは、式Ｉの選択した化合物の投与（３０mg／kgの投与量）後６時間のラット肝臓におけるＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現の刺激を示す。肝臓組織は、取り出しそして液体窒素中でショック−凍結した。
それから、ｍＲＮＡを記載されたように単離しそして相対的ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡレベルを、ノーザンブロット技術によって測定した。
未処理の比較対照動物のｍＲＮＡレベルを１００％としてセットしそして比較対照のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの刺激（％）を計算した。
【００２１】
【表１】
２．比較抗増殖試験
指数関数的に生長した腫瘍細胞（気管支癌細胞、Ａ５４９、結腸癌細胞、ＨＴ２９、腎癌細胞、ヒーラ細胞）を、ＲＰＭＩ標準培地中の１ml当たり５×１０3細胞の濃度で、９６個の穴のミクロタイタープレートに接種する。試験物質濃度系列を使用した培養を、３７℃、５％ＣＯ2、９５％相対的大気湿度で７２時間行う。それぞれの化合物濃度または比較対照を、４つの平行培養において試験する。６５時間後に、ＰＢＳ １ml当たり２.５mgのＭＴＴ〔３−（４,５−ジメチル−２−チアゾリル）−２,５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド〕５０μｌを加える。無傷細胞において、ＭＴＴは、赤色の不溶性染料に還元される。使用した細胞系によって、上澄液をさらに７〜２４時間の培養に除去する。得られた不溶性の染料を、注意深く振盪しながら、ＤＭＳＯ １００μｌに溶解しそして吸光度をFlowからの３４０cc多走査光度計において４９２nmで測定する。
【００２３】
結果は、試験物質の平均した吸光度値および比較対照値の平均した吸光度値から指数として計算する。平行値における個々の測定値における変化は、１５％より小さい。ＩＣ50値は、用量−反応グラフから示された化合物に対して読みとる。
試験した比較化合物Ａは、４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミド塩酸塩（欧州特許０ ５５７ ８７９の実施例２からの化合物）である。
【００２４】
【表２】
以下の実施例は、本発明を実施例に記載された生成物および実施化に限定することなしに、本発明をより詳細に説明するために示す。
【００２５】
実施例１（方法Ａ）
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化８】
工程１：
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−カルボン酸４.２ｇ（１６.６ミリモル）を、乾燥ＤＭＥ４０mlに懸濁する。塩化チオニル５ml（７０ミリモル）をＲＴで滴加しそしてそれから混合物を５時間還流する。過剰の塩化チオニルを除去するために、ＤＭＥ３５mlを留去する。ＤＭＥ２０mlを再び加えそしてこれを留去する。後者の操作を３回反復する。
残留物を、ＤＭＥ２０mlにとりそしてＮ−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン３.８ｇ（２０ミリモル）およびトリエチルアミン２.８ml（２０ミリモル）の混合物を、４０℃で加える。混合物を、１.５時間還流しそして冷却する。水４５mlの添加後、ＤＭＥを回転蒸発器上で除去しそしてこの経過中に出現する沈澱を濾去する。塩化メチレン／メタノール（２０：１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製した後、理論値の３４.４％に相当する４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジン−カルボキサミド２.４ｇを得た。
MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.40(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.20(brs, 1H)
【００２７】
工程２：
工程１において記載したアニリド２.４ｇを、アセトン３０mlに溶解する。エーテル／ＨＣｌ溶液（ＨＣｌ約１５０ｇ／リットル）３mlを、氷浴中で撹拌しながら滴加する。混合物を、冷時２時間撹拌しそしてＲＴで３時間放置する。このようにして得られた結晶懸濁液を、エーテル３０mlで処理しそして冷却しそしてこのようにして得られた塩酸塩を吸引濾去する。理論値の８５％に相当する生成物２.２３ｇを得た。融点２２０℃。
200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.65-7.80(m, 2H), 8.50(brs, 1H), 8.63(brs, 1H), 9.20(brs, 1H)
【００２８】
実施例２（方法Ｂ）
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−（３−トリフルオロメトキシフェニル−ピリミジン）カルボキサミド
【化９】
３−トリフルオロメトキシアニリン２.０ｇ（１１.３ミリモル）を、トリエチルアミン２.３５ml（１７ミリモル）を添加した乾燥アセトニトリル７mlに溶解する。混合物を、０℃に冷却しそしてシアノ酢酸０.９６ｇ（１１.３ミリモル）を小量ずつ加える。−１０℃で５分後に、アセトニトリル１.７ml中の三塩化燐０.５ml（５.６５ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を、室温で４.５時間撹拌し、水を加えそしてそれを酢酸エチルで抽出する。合した有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮してシアノ酢酸（３−トリフルオロメトキシ）アニリド２.８ｇ（＝１００％）を得た。融点１１５〜１１７℃。
MS：m／e 245(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm): 3.60(s, 2H), 7.0-7.1(brs, 1H), 7.40(m, 2H), 7.55(brs, 1H), 7.85(brs, 1H)
【００２９】
工程２：
シアノ酢酸（３−トリフルオロメトキシ）アニリド２.８ｇ（１１.３ミリモル）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール８.３ml（６２ミリモル）と一緒に室温で２時間撹拌する。一夜放置した後、溶離剤として１：１の酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製を実施する。２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミド２.８ｇ（＝１００％）を単離した。融点１２８℃。
MS：m／e 300.2(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm): 3.25(s, 3H), 3.40(s, 3H), 6.95(m, 1H), 7.35(m, 2H), 7.70(m, 2H), 7.90(s, 1H)
【００３０】
工程３：
２−シアノ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアクリル酸（３−トリフルオロメトキシフェニル）アミド２.７ｇ（９.０ミリモル）および１−アミジノ−４,４−ジメチル−２−オキソイミダゾリジン１.５ｇ（９.９ミリモル）を、乾燥エタノール１００ml中で６時間還流する。混合物を冷却しそして濃縮乾固しそして残留物を小量の酢酸エチルにとる。濾去し、小量の冷酢酸エチルで洗浄しそして４５℃で真空乾燥して、４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド２.０ｇを得た。これは、５４％の収率に相当する。融点２９５〜２９７℃（分解）。
MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 7.10(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.65(brs, 3H), 7.8(m, 1H), 8.7(s, 1H), 10.3(s, 1H)
【００３１】
実施例３
４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−オキソ−１−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−エチル−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１０】
MS：m／e 439.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.10(t, 3H), 1.30(s, 6H), 3.60(s, 2H), 3.80(q, 2H), 7.30-7.60(m, 4H), 7.90(s, 1H), 8.55(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.10(s, 1H)
【００３２】
実施例４
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド
【化１１】
MS：m／e 493.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.20(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.70(t, 2H), 7.00(brs, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.80(s, 1H)
【００３３】
実施例５
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１２】
MS：m／e 543.1(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.25(s, 6H), 3.60(s, 2H), 4.80(t, 2H), 7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 3H), 8.00(s, 1H), 8.50-9.20(brs, 2H), 8.60(s, 1H)
【００３４】
実施例６
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−（２,２,３,３−テトラフルオロエトキシ）フェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１３】
MS：m／e 443.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.85(t, 1H), 7.05(m, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.85(m, 1H), 8.70(m, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００３５】
実施例７
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２,２,３,３−テトラフルオロエトキシ）フェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１４】
MS：m／e 457.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.40(s, 3H), 3.60(s, 2H), 6.80(t, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.90(s, 1H), 8.50(brs, 1H), 8.65(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
【００３６】
実施例８
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１５】
MS：m／e 425.3(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.30(s, 6H), 3.30(s, 3H), 3.60(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.85(s, 1H), 8.55(brs, 1H), 8.60(s, 1H), 9.05(brs, 1H)
【００３７】
実施例９
４−アミノ−２−（４,４−ジメチル−２−イミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１６】
MS：m／e 411.3(M+＋1); 270 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.35-7.50(m, 3H), 7.65(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.75-9.40(brs, 2H), 10.90(s, 1H)
【００３８】
実施例１０
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１７】
MS：m／e 411.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.65(s, 2H), 7.40(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.65(d, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.15(s, 1H)
【００３９】
実施例１１
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（ジフルオロメチルチオ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化１８】
MS：m／e 409(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.78(s, 2H), 7.30-7.55(m, 3H), 7.33(t, 1H), 7.84(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.68(s, 2H), 8.85(brs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.20(s, 1H)
【００４０】
実施例１２
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−メチル−（３−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド
【化１９】
シリカゲル（２０：１の酢酸エチル／メタノール）上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製した後、白色の固体３００mg（＝２７.２％）を得た。融点１８５℃。
MS：m／e 425.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.20(s, 6H), 3.35(s, 3H), 3.55(s, 2H), 6.95(brs, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.45(m, 1H), 7.75(s, 1H)
【００４１】
実施例１３
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ジフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２０】
MS：m／e 393(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 6.95(dd, 1H), 7.20(t, 1H), 7.40(t, 1H), 7.55-7.70(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.25(s, 1H)
【００４２】
実施例１４
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,−ジフルオロベンゾ−１,３−ジオキソール−５−イル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２１】
MS：m／e 407(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.45(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４３】
実施例１５
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（２,２,３,３−テトラフルオロベンゾ−１,４−ジオキサン−６−イル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２２】
MS：m／e 557(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.50(d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.25(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４４】
実施例１６
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２３】
MS：m／e 445, 447(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.60(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.15(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.45(s, 1H)
【００４５】
実施例１７
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２４】
MS：m／e 489, 491(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.40(s, 1H)
【００４６】
実施例１８
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２５】
MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 6.70(d, 1H), 7.25-7.45(m, 2H), 7.55(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.85(brs, 1H), 9.35(brs, 1H), 11.15(s, 1H)
【００４７】
実施例１９
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２６】
MS：m／e 425(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 4.75(q, 2H), 7.10および7.70(AA′BB′-システム, 4H), 8.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.00(s, 1H)
【００４８】
実施例２０
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−ペンタフルオロエトキシ）フェニル〕ピリミジンカルボキサミド
【化２７】
MS：m／e 461(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.35(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.13(d, 1H), 7.50(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.66(s, 2H), 8.87(brs, 1H), 9.32(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
【００４９】
実施例２１
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−トリフルオロメトキシフェニル）ピリミジンカルボキサミド
【化２８】
MS：m／e 429.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.25(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.30(m, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.75(m, 3H), 8.70(s, 1H), 10.15(s, 1H)
【００５０】
実施例２２
４−アミノ−２−（４,４−ジメチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル）−５−〔Ｎ−（３−トリフルオロチオメチルフェニル）〕ピリミジンカルボキサミド塩酸塩
【化２９】
MS：m／e 427.2(M+＋1); 200 MHz 1H-NMR (DMSO, ppm): 1.30(s, 6H), 3.75(s, 2H), 7.40-7.60(m, 2H), 7.90(m, 1H), 8.20(s, 1H), 8.70(m, 2H), 8.80(brs, 1H), 9.30(brs, 1H), 11.30(s, 1H)
【００５１】
発明の詳細な説明において使用された略号は、次の意義を有す。
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＮＥｔ3 トリエチルアミン
ＬＤＬ 低密度リポ蛋白質
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Claims (8)
- 式Ｉ
Ｒ1は、水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2は、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、
Ｒ3は、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、または
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（式中、アルキル基において、１個または２個またはすべての水素は、弗素によって置換されている）の基を形成していてもよい〕の４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミドまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2が、弗素、塩素、臭素、水素、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、
Ｒ3が、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）であり、または
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、式−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ5)−アルキレン−Ｏ−（アルキル基において、１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されている）の基を形成していてもよい請求項１記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル（１個または２個以上またはすべての水素は、弗素によって置換されていてもよい）であり、
Ｒ2が、水素、臭素であり、
Ｒ3が、−ＯＣＦ3である請求項１または２記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 - 次の反応スキーム
- 次の反応スキーム
- 請求項１〜３の何れか一項に記載の１種または２種以上の化合物を含有する医薬。
- 請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物を含有する脂質代謝疾患の治療用医薬。
- 請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物を含有する高脂血症の治療用医薬。
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