ES2230575T3 - 4-amino-2-ureido-5-carboxaminas, procedimientos para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos, y su uso. - Google Patents
4-amino-2-ureido-5-carboxaminas, procedimientos para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos, y su uso.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN 4 DAS DE ACIDO ORGANICO DE LA FORMULA I, EN LA CUAL DE R{SUP,1} A R{SUP,3} TIENEN LA SIGNIFICACION DADA; TAMBIEN SE DESCRIBEN SUS SALES FISIOLOGICAMENTE COMPATIBLES Y EL PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACION. LAS COMPOSICIONES SON APTAS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE METABOLIZACION DE LIPIDOS.
Description
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxamidas,
procedimientos para su preparación, medicamentos que contienen
estos compuestos, y su uso.
La invención se refiere a amidas terciarias de
ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
y a sus sales por adición de ácidos. La invención se refiere en
especial a N-(fluoroalcoxi sustituido)fenilamidas de ácido
4-amino-2-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
y a sus sales por adición de ácidos.
Ya se ha descrito el utilizar
N-alquil-N-fenil-amidas
de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
para el tratamiento de la adiposidad y de trastornos del
metabolismo lipídico [véase la memoria de patente europea
0 557 879].
0 557 879].
Sin embargo, la tolerancia de las amidas de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
propuestas como medicamentos en la memoria de patente europea 0 557
879 no es completamente satisfactoria. Estas sustancias presentan
efectos citotóxicos a elevada dosificación. Un efecto secundario
semejante no es deseado en la utilización como agente
terapéutico.
La invención se ha basado en la tarea de poner a
disposición compuestos que, poseyendo una buena tolerancia,
desarrollen un efecto hipolipidémico terapéuticamente aprovechable.
En relación con ello se presentaba también la tarea de encontrar
compuestos en los cuales, además de un suficiente efecto
hipolipidémico, se observasen las propiedades citotóxicas sólo en
una medida fuertemente reducida o incluso nada en absoluto, en
comparación con los compuestos descritos en la memoria de patente
europea 0 557 879.
La invención se refiere, por tanto, a amidas de
ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico,
de fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R^{1}
- significa hidrógeno;
- R^{2}
- significa -OCF_{3};
- R^{3}
- significa H, o
R^{2} y R^{3} pueden formar
conjuntamente un radical de fórmula
-O-alquileno(C_{1}-C_{5})-O-,
pudiendo estar reemplazados por fluoro todos los hidrógenos en el
radical
alquileno,
así como sus sales por adición de
ácidos fisiológicamente
tolerables.
Se entienden por sales por adición de ácidos
fisiológicamente tolerables compuestos fácilmente solubles en agua,
solubles y poco solubles, de acuerdo con la definición del
"Deutscher Arzneibuch" (9ª edición 1986, Edición oficial,
Deutscher Apotheker-Verlag Stuttgart), página 19. Se
prefieren los hidrocloruros y sulfatos de los compuestos.
La invención se refiere además a dos
procedimientos para preparar amidas de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
de fórmula I.
\newpage
Procedimiento
A
Procedimiento A para preparar compuestos de
fórmula I, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de
fórmula II según una activación in situ (transformación en
el correspondiente cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de
tionilo), con un compuesto de fórmula III, en la cual R^{1},
R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado para la fórmula I,
a una temperatura desde 0ºC hasta 200ºC en un disolvente apropiado
(tal como, por ejemplo, DME), con o sin adición de una base
auxiliar (tal como, por ejemplo, NEt_{3}) para dar un compuesto
de fórmula I, y eventualmente se transforma el compuesto obtenido
de fórmula I en una sal fisiológicamente tolerable, o bien
eventualmente se transforma una sal obtenida en una sal
fisiológicamente tolerable.
Procedimiento
B
Procedimiento B para preparar compuestos de
fórmula I, caracterizado porque se cicliza un compuesto de fórmula
IV, en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados
indicados para la fórmula I, para dar un compuesto de fórmula I. La
preparación de los compuestos del tipo IV, así como también la
ciclización para dar compuestos del tipo I, están descritas en el
documento EP-0 557 879.
El ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-
pirimidin-5-carboxílico, cuyo
cloruro de ácido constituye el producto de partida del procedimiento
A, se prepara como sigue:
En la primera etapa se hacen reaccionar
hidrobromuro de
1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-ona
y éster alquílico de ácido
2-ciano-3-alcoxi-acrílico,
o bien éster alquílico de ácido
2-ciano-3-dimetilamino-acrílico,
a una temperatura desde 0ºC hasta 150ºC, en un disolvente
apropiado, tal como por ejemplo isopropanol, en presencia de una
base, tal como por ejemplo KOH, para dar éster alquílico de ácido
3-(1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-on)-2-cianoacrílico.
En la segunda etapa se cicliza el éster alquílico
de ácido
3-(1-amidino-4,4-dimetil-imidazolin-2-on)-2-ciano-acrílico
a una temperatura desde 0ºC hasta 150ºC en un disolvente apropiado,
tal como por ejemplo tolueno, en presencia de ácido
trifluoroacético o ácido acético, para dar ésteres alquílicos de
ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
En la tercera etapa se saponifica el éster
alquílico de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-piri-midin-5-carboxílico,
según métodos conocidos, para dar ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
La presente invención se refiere también a
preparaciones farmacéuticas que, además de excipientes no tóxicos,
inertes, y farmacéuticamente apropiados, contienen una o varias
sustancias activas de acuerdo con la invención, o están compuestas
por una o varias sustancias activas de acuerdo con la invención, así
como a procedimientos para preparar estas preparaciones.
Por excipientes no tóxicos, inertes, y
farmacéuticamente apropiados, se entienden agentes diluyentes
sólidos, semisólidos o líquidos, farmacéuticamente inocuos, cargas
y agentes auxiliares de la formulación de cualquier clase, que tras
ser mezclados con la sustancia activa, llevan a ésta a una forma
adecuada para la administración.
Como formas de administración adecuadas de los
compuestos de acuerdo con la invención entran en consideración, por
ejemplo: tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, soluciones,
suspensiones y emulsiones acuosas, eventualmente soluciones
inyectables estériles, emulsiones, suspensiones y soluciones no
acuosas, nebulizaciones y formas de preparación con liberación
retardada de sustancia activa.
Convenientemente, los compuestos terapéuticamente
eficaces deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas
antes expuestas en una concentración desde aproximadamente 0,1% en
peso, preferentemente desde 0,5% hasta 99,0%, preferentemente hasta
70,0% en peso de la mezcla total.
Las concentraciones de uso para soluciones y
aerosoles en forma de nebulizaciones ascienden en general a 0,1%
hasta 20% en peso, preferentemente 0,5% - 5% en peso.
Las preparaciones farmacéuticas anteriormente
expuestas pueden contener, además de las sustancias activas de
acuerdo con la invención, otras sustancias activas
farmacéuticas.
La preparación de las preparaciones farmacéuticas
anteriormente expuestas se efectúa de manera usual según métodos
conocidos, por ejemplo mezclando la sustancia o sustancias activas
con el excipiente o excipientes.
Las sustancias activas o las preparaciones
farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, parenteral,
intraperitoneal y/o rectal.
Los compuestos de la presente invención
utilizables, por ejemplo, como hipolipidémicos, y sus sales, pueden
utilizarse para preparar preparados farmacéuticos que contienen una
cantidad eficaz de la sustancia activa junto con excipientes, y son
apropiados para la administración por vía enteral y parenteral. Se
utilizan preferentemente tabletas o cápsulas (cápsulas de gelatina)
que contienen la sustancia activa junto con diluyentes o
excipientes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, celulosa, distintas clases de almidón y/o glicina, y
lubricantes tales como tierras silíceas, talco, ácido esteárico o
sus sales, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o
polietilenglicol. Las tabletas contienen asimismo agentes
aglutinantes tales como carbonato de magnesio, aluminosilicato de
magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona y, en caso
necesario, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las soluciones
inyectables son, preferentemente, soluciones o supensiones acuosas,
preferentemente isotónicas, que pueden ser esterilizadas, y que
pueden contener sustancias auxiliares tales como conservantes,
estabilizadores, agentes humectantes y/o emulsionantes, inductores
de la disolución, sales para regular la presión osmótica y/o
sustancias tamponadoras. Los preparados farmacéuticos de acuerdo
con la invención, que cuando se desea pueden contener otras
sustancias farmacológicamente activas, se preparan, por ejemplo,
por medio de procedimientos de mezcla, granulación y grageado
convencionales, y contienen desde 0,1% hasta, preferentemente, 80%
de sustancia activa, con preferencia desde aproximadamente 5% hasta
aproximadamente 65% de sustancia activa.
La administración por vía oral se efectúa en
preparaciones farmacéuticas usuales, por ejemplo en forma de
tabletas, grageas o cápsulas, que contienen por cada dosis diaria,
por ejemplo, de 5 a 1.000 mg de sustancia activa, con preferencia
de 20 a 200 mg, en mezcla con un excipiente y/o constituyente
habituales, pudiendo ser administradas dosis individuales de 5 a 200
mg, preferentemente de una a tres veces al día.
No obstante, puede ser necesario desviarse de las
dosificaciones mencionadas, concretamente dependiendo de la clase y
peso corporal del paciente a tratar, de la clase y gravedad de la
enfermedad, de la clase de preparación y de administración del
medicamento, así como del espacio temporal o intervalo dentro del
cual se efectúe la administración. Así, puede ser suficiente en
algunos casos contentarse con menos de la cantidad anteriormente
mencionada de sustancia activa, mientras que en otros casos se debe
superar la cantidad de sustancia activa antes indicada. El
establecimiento de la dosificación y tipo de administración óptimas
requeridas en cada caso puede ser realizado fácilmente por cada
especialista en base a sus conocimientos técnicos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables representan, a causa de su escasa
citotoxicidad, medicamentos ideales para el tratamiento de
trastornos del metabolismo lipídico, en especial de la
hiperlipidemia. Los compuestos son especialmente adecuados para, a
través de la estimulación del receptor LDL, reducir eficazmente el
nivel plasmático. Los siguientes hallazgos demuestran la actividad
farmacológica de los compuestos descritos.
- 1.
- En hígados de rata, el nivel de mRNA de receptor de LDL se ve incrementado, en el espacio de escasas horas, por compuestos de fórmula I (Tabla I).
La estimulación se sitúa en el intervalo de 170 a
350% de los testigos (testigo = 100%).
La preparación del mRNA se efectuó según el
método de Chomczynski, P. y Sacchi, N., Anal. Biochem. 162, 156 -
159 (1987). En el caso de órganos (tales como, por ejemplo, el
hígado) se homogenizó primeramente en un mortero sobre hielo seco el
tejido ultracongelado, y se enriqueció adicionalmente el mRNA por
medio de Oligo dT según métodos estándar (véase Sambrook, J.,
Fritsch, E.F., y Maniatis, T., Molecular Cloning, segunda edición,
Cold Spring Harbor (1989); en este compendio de métodos se
encuentran también descripciones de todos los demás procedimientos
estándar relevantes de la Biología molecular aquí utilizados). De 5
a 20 \mum del mRNA disuelto así obtenido se desnaturalizaron
según procedimientos estándar y se separaron sobre geles de agarosa
al 1% horizontales. El mRNA se transfirió por medio de tinción
capilar a membranas de Hybond N (Amersham). Sirvió como sonda de
hibridación específica un clon de cDNA parcial de receptor de LDL, y
como patrón interno un plásmido que contenía un gen de
\beta-actina. Se marcaron ambos plásmidos por
medio de un Primer Kit aleatorio de Amersham, hasta una actividad
específica de 5 x 10^{9} cpm/\mug. La prehibridación, la
hibridación y el lavado de los filtros se efectuaron según
procedimientos estándar. A continuación se expusieron los filtros
sobre película Cronex 4 (Dupont) desde durante una noche hasta 14
días, en presencia de una lámina reforzadora, a -70ºC, y se
cuantificaron las señales de hibridación por medio de la intensidad
del oscurecimiento de la película, con un densitómetro láser usual
en el comercio. A continuación se determinó el cociente a partir de
la intensidad de las bandas de receptor de LDL y de las bandas de
actina en calidad de patrón interno, para corregir las variaciones
de rendimiento.
La Tabla I muestra la estimulación de la
expresión del mRNA de receptor de LDL en hígados de rata 6 horas
después de la administración de compuestos de fórmula I
seleccionados (dosis de 30 mg/kg). Se extrajeron tejidos hepáticos y
se congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido.
A continuación se aisló el mRNA tal como se ha
descrito, y se determinó el nivel relativo de mRNA de receptor de
LDL por medio de la técnica de la tinción Northern.
Se fijaron como 100% los niveles de mRNA de los
animales testigos no tratados, y se calculó la estimulación del
mRNA de receptor de LDL en tanto por ciento de los controles.
| Compuestos de acuerdo con el ejemplo | Concentración | mRNA de receptor de LDL |
| 2 | 30 mg/kg | 250% |
| 14 | 30 mg/kg | 250% |
| 15 | 30 mg/kg | 242% |
En placas de microtitulación de 96 pocillos se
siembran en medio estándar RPMI células tumorales en crecimiento
exponencial (células de carcinoma bronquial, A549, células de
carcinoma de colon, HT29, células de carcinoma renal, células HeLa)
en una concentración de 5 x 10^{3} células por ml. La incubación
con series de concentraciones de sustancia de prueba se efectúa
durante 72 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}, humedad relativa de 95%.
Cada concentración de compuesto o testigo se ensaya en este caso en
cuatro incubaciones paralelas. Al cabo de 65 horas se añaden 50
\mul de MTT [bromuro de
3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazolio]
en PBS 2,5 mg/ml. En las células intactas el MTT es reducido a un
colorante rojo insoluble. Dependiendo de la línea celular utilizada
se elimina el sobrenadante tras otras 7 hasta 24 horas de
incubación. El colorante insoluble resultante se disuelve con
agitación cuidadosa en 100 \mul de DMSO, y se mide la extinción a
492 nm en un fotómetro multibarrido Multiscan Photometer 340 CC de
la razón social Flow.
Los resultados se calculan como cocientes a
partir de los valores de extinción promediados de las sustancias de
ensayo y de los valores testigo. Las variaciones de los valores de
las determinaciones individuales dentro de los valores paralelos
son inferiores a 15%. A partir de diagramas de
dosis-efecto se leen los valores de IC_{50} para
los compuestos indicados.
Se ensayó como compuesto de comparación A el
hidrocloruro de
N-etil-N-3-trifluorometil-fenil)amida
de ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-2-oxo-imidazolin-1-il)-pirimidin-5-carboxílico
(compuesto del ejemplo 2 de la patente europea EP 0557 879).
\vskip1.000000\baselineskip
De la tabla II se desprende que las propiedades
antiproliferativas, y por tanto la citotoxicidad, de los compuestos
de fórmula I de acuerdo con la invención se han reducido en gran
medida en comparación con los del compuesto comparativo A.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la invención, sin limitarla a los productos y formas
de realización descritos en los ejemplos.
(Método
B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En 7 ml de acetonitrilo seco se disuelven 2,0 g
(11,3 mmol) de 3-trifluorometoxianilina, añadiendo
2,35 ml (17 mmol) de trietilamina. Se enfría a 0ºC y se añaden en
porciones 0,96 g (11,3 mmol) de ácido cianoacético. Tras 5 minutos
a -10ºC se añade gota a gota una solución de 0,5 ml (5,65 mmol) de
tricloruro de fósforo en 1,7 ml de acetonitrilo. Se continúa
agitando a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se añade agua y
se extrae con acetato de etilo. El lavado con solución saturada de
NaCl de las fases orgánicas reunidas, el secado sobre sulfato
magnésico y la concentración proporcionan 2,8 g (= 100%) de
3-trifluorometoxianilida del ácido cianoacético.
P.f.: 115-117ºC; MS: m/e 245
(M^{+} +1); 270 MHz ^{1}H-NMR (CDCl_{3},
ppm): 3,60 (s, 2H), 7,0-7,1 (señal ancha, 1H), 7,40
(m, 2H), 7,55 (señal ancha, 1 H), 7,85 (señal ancha, 1H).
Etapa
2
Se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente
2,8 g (11,3 mmol) de 3-trifluorometoxianilida del
ácido cianoacético con 8,3 ml de
N,N-dimetilformamida-dimetilacetal
(62 mmol). Después de reposar durante una noche se efectúa la
purificación mediante cromatografía en columna con acetato de
etilo/n-heptano 1:1 como eluyente. Se aíslan 2,8 g
de 3-trifluorometoxifenil-amida de
ácido
2-ciano-3-N,N-dimetil-amino-acrílico
(= 100%).
P.f.: 128ºC; MS: m/e 300,2 (M^{+} +1); 270 MHz
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, ppm): 3,25 (s, 3H), 3,40
(s, 3H), 6,95 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,90 (s,
1H).
Etapa
3
Se hierven a reflujo durante 6 horas 2,7 g (9,0
mmol) de
3-trifluorometoxifenil-amida de
ácido
2-ciano-3-N,N-dimetilamino-acrílico
y 1,5 g (9,9 mmol) de
1-amidino-4,4-dimetil-2-oxo-imidazolidina
en 100 ml de etanol seco. Se deja enfriar, se concentra hasta
sequedad, y se recoge con una pequeña cantidad de acetato de etilo.
La separación por filtración, el lavado subsiguiente con una
pequeña cantidad de acetato de etilo frío, y el secado en vacío a
45ºC, proporcionan 2,0 g de
3-trifluorometoxifenil-amida de
ácido
4-amino-2-(4,4-dimetil-imidazolin-2-on-1-il)-pirimidin-5-carboxílico.
Esto corresponde a un rendimiento de 54%.
P.f.: 295-297ºC (con
descomposición); MS: m/e 411,2 (M^{+} +1); 200 MHz
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, ppm):
1,30 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (dd,
1H), 7,65 (señal ancha, 3H), 7,8 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,3 (s,
1H).
Rendimiento: 33%. P.f.: 295ºC. MS: m/e 411,3
(M^{+} +1); 270 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H),
7,35-7,50 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,70
(s, 1H), 8,75-9,40 (señal ancha, 2H), 10,90 (s,
1H).
Rendimiento: 18%. P.f.: >300ºC. MS: m/e 411,2
(M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,65 (s, 2H),
7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8,65 (d, 2H), 8,80 (señal ancha, 1H),
9,30 (señal ancha, 1H), 11,15 (s, 1H).
Rendimiento: 81%. P.f.: 316ºC; MS: m/e 407
(M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H),
7,45 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,85
(señal ancha, 1H), 9,35 (señal ancha, 1H), 11,40 (s, 1H).
Rendimiento: 96%. P.f.: 315ºC; MS: m/e 557
(M^{+} +1); 200 MHz ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, ppm): 1,35 (s, 6H), 3,75 (s, 2H),
7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (s,
1H), 8,80 (señal ancha, 1H), 9,25 (señal ancha, 1H), 11,40 (s,
1H).
Las abreviaturas utilizadas en la memoria
descriptiva tienen los siguientes significados:
| DME | Dimetoxietano |
| NEt_{3} | Trietilamina |
| LDL | Lipoproteína de baja densidad |
| NMP | N-Metil-pirrolidona |
| DMF | Dimetilformamida |
| P.f. | Punto de fusión |
Claims (6)
1. Amidas de ácido
4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxílico
de fórmula I,
en la
cual
- R^{1}
- significa hidrógeno;
- R^{2}
- significa -OCF_{3};
- R^{3}
- significa H; o
R^{2} y R^{3} pueden formar
conjuntamente un radical de fórmula
-O-alquileno(C_{1}-C_{5})-O-,
pudiendo estar reemplazados por fluoro todos los hidrógenos en el
radical
alquileno,
así como sus sales por adición de
ácidos fisiológicamente
tolerables.
2. Procedimiento para preparar compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque según el siguiente esquema de fórmulas
se transforma un compuesto de
fórmula II en el correspondiente cloruro de ácido, y se hace
reaccionar éste con un compuesto de fórmula III, en la cual R^{1},
R^{2} y R^{3} tienen el significado indicado para la fórmula I,
a una temperatura desde 0ºC hasta 200ºC y en un disolvente
apropiado, con o sin adición de una base auxiliar, para dar un
compuesto de fórmula I, y eventualmente se transforma el compuesto
obtenido de fórmula I en una sal fisiológicamente tolerable, o bien
se transforma una sal obtenida en una sal fisiológicamente
tolerable.
3. Procedimiento para preparar compuestos de
fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado
porque según el siguiente esquema de fórmulas
se cicliza un compuesto de fórmula
IV, en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados
indicados para la fórmula I, para dar un compuesto de fórmula
I.
4. Medicamentos que contienen uno o varios
compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
para el tratamiento de trastornos del metabolismo lipídico.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
para el tratamiento de la hiperlipidemia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19625089A DE19625089A1 (de) | 1996-06-24 | 1996-06-24 | 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE19625089 | 1996-06-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2230575T3 true ES2230575T3 (es) | 2005-05-01 |
Family
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