BRPI0212215B1 - Compostos de ciclopenta[g]quinazolina anticâncer, uso dos mesmos para o tratamento de câncer e composição farmacêutica compreendendo dito composto - Google Patents

Compostos de ciclopenta[g]quinazolina anticâncer, uso dos mesmos para o tratamento de câncer e composição farmacêutica compreendendo dito composto Download PDF

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Abstract

"compostos de ciclopenta [g] quinazolina anticâncer". as ciclopenta [g] quinazolinas da fórmula (i) : - em que: a é um grupo or ou nr^ 0^r^ 1^ em que r^ 0^ e r^ 1^ são cada um independentemente hidrogênio, alquila de c~ 1-4~, alquenila de c~ 3~-c~ 4~, alquinila de c~ 3-4~, hidróxialquila de c~ 2-4~, halogenoalquila de c~ 2-4~ ou cianoalquila de c~ 1-4~, ou r^ 0^ e r^ 1^ juntamente com o n intermediário formam um anel heterocíclico de cinco ou seis elementos; p é um número inteiro na faixa 1 a 4; r^ 2^ é hidrogênio, alquila de c~ 1-4~, alquenila de c~ 3-4~, alquinila de c~ 3-4~, hidróxialquila de c~ 2-4~, halogenoalquila de c~ 2-4~ ou cianoalquila de c~ 1-4~; ar^ 1^ é fenileno, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla ou pirimidinadiíla que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes selecionados a partir de halogeno, hidróxi, amino, nitro, ciano, triflúormetila, alquila de c~ 1-4~ e alcóxi de c~ 1-4~; e r^ 3^ é um grupo de uma das seguintes fórmulas: -a^ 1^-ar^ 2^-a^ 2^ -y^ 1^, -a^ 5^-con (r) ch ( y^ 4^ ) y^ 5^, -a~ 8^-x-ar^ 4^, e os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis são de valor terapêutico, particularmente no tratamento de câncer.

Description

“COMPOSTOS DE CICLOPENTA[G]QUINAZOLINA ANTICÂNCER, USO DOS MESMOS PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITO COMPOSTO
Esta invenção relaciona-se aos novos agentes anticâncer e mais particularmente ela se relaciona aos derivados de ciclopenta[g]quinazolina que possuem atividade antiproliferativa.
Um grupo de agentes anticâncer compreende os antimetabólitos tendo atividade antifolato, tais como o inibidor da diidrofolato redutase, metotrexato, e os inibidores da timidilato sintase (TS) CB3717, raltitrexed e ZD9331. O CB3717 é descrito e reivindicado na EP-B-0031237, o raltitrexed na EP-B-0239362 e o ZD9331 na EP-B-0562734. Todos estes inibidores da TS têm atividade clínica demonstrável em uma faixa de tumores sólidos (ver Câncer Treatment Reports, 1986, 70, 1335 e Beale e col., Tomudex: Clinical Development em Antifolate Drugs in Câncer Therapy (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, Nova Jérsei, EUA, págs. 177-181, 1999). Os efeitos colaterais do raltitrexed e do ZD9331 estão predominantemente relacionados à inibição da TS no intestino e na medula óssea.
A TS catalisa a metilação do monofosfato de desoxiuridina para produzir o monofosfato de timidina, o qual é requerido para a síntese de DNA. A atividade anticâncer destes agentes pode ser avaliada in vitro determinando o seu efeito inibitório sobre esta enzima, e em culturas de células por seu efeito inibitório sobre uma faixa de linhas de células de câncer de camundongos e
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 24/85 humanas (Ver Boyle e col., ZD9331: Preclinical and clinicai studies em Antifolate Drugs in Câncer Therapy (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, Nova Jérsei, EUA, págs. 243260, 1999 e Hughes e col., Raltitrexed (Tomudex), a highly polyglutamatable antifolate thymidylate synthase inhibitor: design and preclinical activity em Antifolate Drugs in Câncer Therapy (ed. Jackman), Humana Press, Totowa, Nova Jérsei, EUA, págs. 147-165, 1999).
Mais recentemente, foram desenvolvidos derivados de ciclopenta[g]quinazolina mostrando um bom nível de atividade tanto em relação à sua capacidade de inibir a TS, quanto também em relação à sua atividade anticâncer contra diversas linhas de células.
O WO-A-94/11354 (British Technology Group
Limited) divulga composto tricíclico de fórmula:
em que R1 é hidrogênio, amino, alquila de C1-4, alcóxi de C1-4, hidróxialquila de C1-4 ou fluoralquila de C1-4;
R2 é hidrogênio, alquila de C1-4, alquenila de C3-4, alquinila de C3-4, hidróxialquila de C2-4, halogenoalquila de C2-4 ou cianoalquila de C1-4;
Ar é fenileno, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla ou pirimidinadiíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes selecionados de halogeno, hidróxi, amino, nitro, ciano, trifluormetila, alquila de C1-4
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 25/85 e alcóxi de C1-4; e
R3 é um grupo de uma das seguintes fórmulas: -NHCH(CO2H)-A1-Y1 -nh-a3-y3 ou R3 é um aminoácido de ocorrência natural Nligado, selecionado do grupo consistindo em L-alanina, Lleucina, L-isoleucina, L-valina e L-fenilalanina. Entre os compostos divulgados está o composto de L-Glu-y-D-Glu CB300638, também mencionado no Clinical Câncer Research, 5, novembro de 1999 (Suplemento), no n_ 566 (Theti e col.), e no Procedings of the American Association for Câncer Research, 41, março de 2000, no n_ 33 (Jackman e col.), bem como no J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926, onde ele é divulgado na página 1923 como o composto 7b.
O WO-A-95/30673 (British Technology Group Limited) divulga ciclopenta[g]quinazolinas de fórmula:
em que R1 é hidrogênio, amino, alquila de C1-4, alcóxi de C1-4, hidróxialquila de C1-4 ou fluoralquila de C1-4;
R2 é hidrogênio, alquila de C1-4, alquenila de C3-4, alquinila de C3-4, hidróxialquila de C2-4, halogenoalquila de C2-4 ou cianoalquila de C1-4;
Ar é fenileno, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla ou pirimidinadiíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes selecionados de halogeno,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 26/85 hidróxi, amino, nitro, ciano, trifluormetila, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4; e
R3 é um grupo de uma das seguintes fórmulas: -A1-Ar2-A2-Y1 -A5-CON(R)CH(Y4)Y5 -A8-X-Ar4
A isoforma α do receptor de folato (α-FR; proteína de ligação ao folato associada à membrana) é uma proteína de membrana de célula ancorada de glicosilfosfatidilinositol, que tem afinidade muito alta por ácido fólico e pelos folatos reduzidos mais biologicamente relevantes (Kd ~0,1 nM). O mecanismo da internalização do folato é a endocitose mediada por receptor. O α-FR é superexpresso em muitos carcinomas, particularmente aqueles de origem ovariana onde ele é superexpresso alta e homogeneamente em 90% dos casos; ver Câncer Res. 51, 5329-5338, 1991 (Campbell e col., 1991). Além disso, a alta expressão do α-FR tem estado ligada a uma doença resistente à platina, agressiva, e a um prognóstico insatisfatório -- ver Int. J. Câncer 74, 193-198, 1997 e Int. J. Câncer 79, 121-126, 1998 (ambos Toffoli e col.). A isoforma β é amplamente expressa em tumores de origem epitelial e não-epitelial, com os níveis de expressão sendo geralmente baixos/moderados e altos, respectivamente, revisto em Critical Rev. Therap. em Drug Carrier Systems 15, 587-627, 1998 (Reddy e Low).
Os receptores de folato (α e β) são expressos em alguns tecidos normais de adultos (expressão baixa a moderada). A expressão significativa do α-FR está largamente restrita aos túbulos proximais dos rins e ao plexo coróide, embora seja sugerido que ele esteja
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 27/85 localizado na superfície da membrana apical nestes órgãos e, portanto, não possa desempenhar uma função significativa na captação de folato do sangue (Reddy e Low, ibid.). Pode haver uma função especializada do α-FR nos túbulos proximais do rim para salvar os folatos que escapam no filtrado.
O α-FR é concluído por hipóteses estar envolvido nas vias de sinalização das células. Por exemplo, nas células de carcinoma ovariano IGROV-1, as experiências de imunoprecipitação têm mostrado que o α-FR está associado, nas membranas, com a proteína G Ga1-3, e a cinase nãoreceptora lyn.
A alta expressão do FR em alguns tumores em relação aos tecidos normais está sendo explorada em diversas áreas da medicina do câncer, incluindo a distribuição seletiva para o tumor de conjugados de ácido fólico e toxinas, lipossomos, agentes de imageamento ou citotóxicos (Reddy e Low, ibid.). Por exemplo, os conjugados de ácido fólico-deferroxamina-111In são detectados somente em tumores expressando o FR e não nos tecidos normais de camundongos, com a exceção das células epiteliais dos rins. A alta seletividade desta abordagem reside nas afinidades muito baixas e altas do ácido fólico (não um componente principal do plasma) pelo RFC (carreador de folato reduzido) e pelo FR, respectivamente. Assim, as drogas antifolato com afinidade similarmente baixa e alta pelo RFC e pelo α-FR, respectivamente, poderiam ser altamente seletivas por tumores com superexpressão de α-FR em relação aos tecidos normais. Em contraste com os conjugados de ácido fólico,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 28/85 elas não requereríam a clivagem intracelular para serem ativas.
Nos agora descobrimos que certos compostos dentro da classe geral das ciclopenta[g]quinazolinas têm um nível inesperadamente alto de seletividade por linhas de células de tumores humanas expressando o receptor de folato α. Desse modo, a presente invenção compreende uma ciclopenta[g]quinazolina de fórmula (I):
em que:
A é um grupo OR0 ou NR0R1, em que R0 e R1 são cada um independentemente hidrogênio, alquila de C1-4, alquenila de C3-4, alquinila de C3-4, hidróxialquila de C2-4, halogenoalquila de C2-4 ou cianoalquila de C1-4, ou R0 e R1 juntamente com o N intermediário formam um anel heterocíclico de cinco ou seis elementos;
p é um número inteiro na faixa 1 a 4;
R2 é hidrogênio, alquila de C1-4, alquenila de C3-4, alquinila de C3-4, hidróxialquila de C2-4, halogenoalquila de C2-4 ou cianoalquila de C1-4;
Ar1 é fenileno, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla ou pirimidinadiíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes selecionados a partir de halogeno, hidróxi, amino, nitro, ciano, trifluormetila,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 29/85 alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4; e
R3 é um grupo da fórmula:
-A1-Ar2-A2-Y1 na qual A1 é uma ligação entre o átomo de carbono α do grupo -CO-NH-CH(CO2H)- e Ar2 ou é um grupo alquileno de C1-2;
Ar2 é fenileno, tetrazoldiíla, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla ou pirimidinadiíla, que no caso do fenileno pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel selecionados de halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4;
A2 é um grupo alquileno de C1-3 ou alquenileno de C2-3; e
Y1 é carboxila, tetrazol-5-ila, N-(alquilsulfonil de C1-4)carbamoíla, N-(fenil-sulfonil)carbamoíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel de fenila selecionados do grupo consistindo em halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinila ou tetrazol-5-ilsulfonila; ou
Y1 é um grupo da fórmula:
-CON(R)CH(Y2)Y3 na qual R é hidrogênio, alquila de C1-4, alquenila de C3-4 ou alquinila de C3-4;
Y2 é carbóxi, tetrazol-5-ila, N-(alquilsulfonil de C1-4)carbamoíla, N-(fenil-sulfonil)carbamoíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel de fenila selecionados do grupo consistindo em halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4, tetrazol-5-iltio,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 30/85 tetrazol-5-ilsulfinila ou tetrazol-5-ilsulfonila; e
Y3 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural NH2CH(CO2H)Y3; ou
Y3 é um grupo da fórmula:
-A4-CO2H na qual A4 é um grupo alquileno de C2-6;
R3 é um grupo da fórmula:
-A5-CON(R)CH(Y4)Y5 na qual A5 é um grupo alquileno de C1-6 e R é como definido acima;
Y4 é carbóxi, tetrazol-5-ila, N-(alquilsulfonil de C1-4)carbamoíla, N-(fenil-sulfonil)carbamoíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel de fenila selecionados do grupo consistindo em halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinila ou tetrazol-5-ilsulfonila; e
Y5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural NH2CH(CO2H)Y5; ou
Y5 é um grupo da fórmula: -A4-CO2H
na qual A4 é como definido acima; ou
Y5 é um grupo da fórmula:
-A6-Ar3-A7-Y6
na qual A6 é uma ligação entre o átomo de carbono
α do grupo -A5-CON(R)CH(Y4)- e Ar3 ou é um grupo alquileno de C1-2;
Ar3 é fenileno, tetrazoldiíla, tiofenodiíla, tiazoldiíla, piridinadiíla ou pirimidinadiíla, que no caso
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 31/85 do fenileno pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel selecionados de halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4;
A7 é um grupo alquileno de C1-3 ou alquenileno de
C2-3; e
Y6 é carbóxi, tetrazol-5-ila, N-(alquilsulfonil de C1-4)carbamoíla, N-(fenil-sulfonil)carbamoíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel de fenila selecionados do grupo consistindo em halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinila ou tetrazol-5-ilsulfonila; ou
R3 é um grupo da fórmula:
-A8-X-Ar4 na qual A8 é um grupo alquileno de C1-4;
X é sulfinila, sulfonila ou metileno; e
Ar4 é 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-3-ila ou, exceto quando X for metileno, tetrazol-5-ila;
o composto (I) opcionalmente estando na forma de um sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Neste relatório descritivo, os termos alquila, alquenila, alquinila e alquileno incluem os grupos de cadeias tanto retas quanto ramificadas, porém as referências a grupos alquila ou alquileno individuais, tais como propila, são específicas para o grupo de cadeia reta somente. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos. Além disso, o sistema de numeração usado para o núcleo de ciclopenta[g]quinazolina é o convencional, conforme mostrado abaixo:
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 32/85
Os resíduos de aminoácidos são designados aqui no modo padrão (Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317 e European Journal of Biochemistry, 1984, 138, 9) . Assim, por exemplo, γ-glutamila significa o radical H2NCH(CO2H)CH2CH2COou -NHCH(CO2H)CH2CH2CO- de acordo com o contexto, os átomos de carbono nestes radicais sendo numerados a partir do átomo de carbono do grupo α-carbóxi como posição 1.
Será observado que uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção contém pelo menos dois átomos de carbono assimétricos [presentes no ponto de ligação do grupo -N(R2)ao sistema de anel tricíclico e no átomo de carbono α do grupo -CONHCH(CO2H)-] e pode, portanto, existir nas formas racêmicas e opticamente ativas. É para ser entendido que esta invenção inclui as formas tanto racêmicas quanto opticamente ativas das ciclopenta[g]quinazolinas fisiologicamente ativas, sendo uma matéria de conhecimento geral comum como tais formas opticamente ativas podem ser obtidas por síntese estereoespecífica ou por separação de uma mistura de compostos isoméricos. Será apreciado que um isômero pode ser de mais interesse do que um outro devido à
natureza da atividade que ele exibe ou devido às
propriedades físicas superiores, por exemplo a solubilidade
aquosa.
É também para ser entendido que uma
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 33/85 ciclopenta[g]quinazolina da fórmula (I) pode exibir o fenômeno de tautomerismo e que as fórmulas mostradas neste relatório descritivo representam somente uma das formas tautoméricas possíveis. Além disso, será apreciado que quando, por exemplo, Y1, Y2, Y4 ou Y6 for um grupo tetrazol5-ila, este grupo pode estar na forma de um grupo 1Htetrazol-5-ila ou um grupo 2H-tetrazol-5-ila. É para ser entendido, portanto, que a invenção não está limitada meramente a qualquer forma tautomérica que seja ilustrada.
É também para ser entendido que certas ciclopenta[g]quinazolinas da fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas, bem como não-solvatadas, tais como, por exemplo, as formas hidratadas.
Um valor adequado para R0, R1 ou R2 quando ele for alquila de C1-4, ou para um substituinte de alquila de C1-4 que possa estar presente sobre Ar1, Ar2 ou Ar3 ou sobre um grupo Y1, Y2, Y4 ou Y6 contendo grupo fenila presente em R3, ou para um grupo R presente em R3 quando ele for alquila de C1-4, é, por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila.
Um valor adequado para um substituinte de alcóxi de C1-4 que possa estar presente sobre Ar1, Ar2 ou Ar3 ou sobre um grupo Y1, Y2, Y4 ou Y6 contendo fenila é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou butóxi.
Um valor adequado para um substituinte de halogeno que possa estar presente sobre Ar1, Ar2 ou Ar3 ou sobre um grupo Y1, Y2, Y4 ou Y6 contendo fenila é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo.
Um valor adequado para R0
R1 e R2 quando ele for
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 34/85 alquenila de C3-4 ou para um grupo R presente em R3 quando ele for alquenila, é, por exemplo, prop-2-enila, but-2enila, but-3-enila ou 2-metilprop-2-enila; e quando ele for alquinila de C3-4 é, por exemplo, prop-2-inila ou but-3inila.
Um valor adequado para R0, R1 e R2 quando ele for hidróxialquila de C2-4 é, por exemplo, 2-hidroxietila ou 3hidroxipropila; quando ele for halogenoalquila de C2-4 é, por exemplo, 2-fluoretila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 3fluorpropila, 3-cloropropila ou 3-bromopropila; e quando ele for cianoalquila de C1-4 é, por exemplo, cianometila, 2cianoetila ou 3-cianopropila.
Quando R0 e R1 juntamente com o N intermediário formarem um anel heterocíclico com cinco ou seis elementos, este pode conter substituintes, porém o anel é preferivelmente um anel saturado não-substituído, tal como pirrolidina ou piperidina.
Um valor adequado para Ar1, Ar2 ou Ar3 quando ele
for fenileno é, por exemplo, 1, 3- ou 1,4-fenileno,
espe cialmente 1,4- fenileno.
Um valor adequado para Ar1, Ar2 ou Ar3 quando ele
for tiofenodiíla é, por exemplo, tiofeno -2,4-diíla ou
tiofeno-2,5-diíla; quando ele for tiazoldiíla é, por
exemplo, tiazol-2,4-diíla ou tiazol-2,5-diíla; quando ele for piridinadiíla é, por exemplo, piridina-2,4-diíla, piridina-2,5-diíla, piridina-2,6-diíla ou piridina-3,5diíla; e quando ele for pirimidinadiíla é, por exemplo, pirimidina-2,4-diíla, pirimidina-2,5-diíla ou pirimidinaPetição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 35/85
4,6-diíla.
Conforme indicado, Ar1 e um grupo fenileno Ar2 ou
Ar3 ou um grupo fenila em Y1 podem carregar um ou dois substituintes. Um nível preferido de substituição em Ar1, onde a substituição estiver presente, é dois substituintes ou especialmente um substituinte;
um ou dois substituintes pode convenientemente estar em posições adjacentes ao átomo ligado ao grupo
-CONHCH(CO2H)-R3, os substituintes de halogeno, tais como o flúor, sendo preferidos.
Um nível preferido de substituição sobre um grupo fenileno Ar2 ou Ar3 ou sobre um grupo fenila em Y1, onde a substituição estiver presente, é um substituinte.
Quando R3 for um grupo da fórmula:
um valor
-A1-Ar2-A2-Y1 adequado para A1 quando ele for um grupo alquileno de C1-2 é, por exemplo, metileno ou etileno e para
A2 quando ele for um grupo alquileno de C1-3 é, por exemplo, metileno, etileno ou trimetileno. Um valor adequado para A2 quando ele for um grupo alquenileno de C2-3 é, por exemplo, vinileno ou especialmente propenileno (-CH2CH=CH- ou -CH=CHCH2-). Um valor preferido tanto para A1, quando ele não for uma ligação, quanto para A2 é metileno ou etileno. Os valores adequados para Ar2 incluem aqueles que foram discutidos aqui antes, tais como tiofenodiíla ou mais especialmente fenileno, ou adicionalmente tetrazol-1,5-diíla ou tetrazol-2,5-diíla. Um valor adequado para Y1 ou para Y2 em um grupo Y1 de fórmula -CON(R)CH(Y2)Y3 quando ele for N(alquisulfonil de C1-4)carbamoíla é, por exemplo, N
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 36/85 metilsulfonilcarbamoíla, N-etilsulfonilcarbamoíla ou Npropilsulfonilcarbamoíla.
Em um grupo Y1 de fórmula -CON(R)CH(Y2)Y3, os valores adequados para os grupos R alquila de C1-4, alquenila de C3-4 e alquinila de C3-4 foram discutidos aqui antes, porém R é preferivelmente metila ou especialmente hidrogênio; um valor adequado para Y3 quando ele for o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural é o resíduo de alanina (Y3 = CH3), arginina (Y3 = (CH2)3NHC(NH2)=NH), ácido aspártico (Y3 = CH2CO2H), cisteína (Y3 = CH2SH), isoleucina (Y3 =
CH(CH3)CH2CH3), leucina (Y3 = CH2CH(CH3)CH3), ornitina (Y3 = (CH2HNH2), fenilalanina (Y3 = CH2C6H5), serina (Y3 = CH2OH) e valina (Y3 = CH(CH3)2) e especialmente ácido glutâmico (Y3 = CH2CH2CO2H) . Um valor adequado para A4 quando Y3 for um grupo da fórmula -A4-CO2H é trimetileno, pentametileno ou hexametileno, A4 preferivelmente sendo um grupo alquileno de C3-6, com os valores especialmente adequados para Y3 sendo (CH2UCO2H, onde n é 3, 4 ou 5.
Um valor preferido para Y1 ou para Y2, Y4 e Y6 é tetrazol-5-ila ou especialmente carbóxi.
Quando R3 for um grupo da fórmula: -A5-CON(R)CH(Y4)Y5 um valor adequado para A5 é, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno ou hexametileno e um valor adequado para R é como descrito aqui antes. Um valor adequado para Y4 quando ele for N(alquilsulfonil de C1-4)carbamoíla é, por exemplo, Nmetilsulfonilcarbamoíla, N-etilsulfonilcarbamoíla ou N
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 37/85 propilsulfonilcarbamoíla.
Um valor adequado para Y5 quando ele for o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural é alanina (Y5 = CH3) , arginina (Y5 = (CH2)3NHC(NH2)=NH), ácido aspártico (Y5 = CH2CO2H), cisteína (Y5 = CH2SH), isoleucina (Y5 =
CH(CH3)CH2CH3), leucina (Y5 = CH2CH(CH3)CH3), ornitina (Y5 = (CH2)3NH2), fenilalanina (Y5
CH2C6H5), serina (Y5 = CH2OH), valina (Y5 = CH(CH3)2) e especialmente ácido glutâmico (Y5 = CH2CH2CO2H) . Quando Y5 for um grupo da fórmula -A4-CO2H, os valores adequados para A4 e Y5 são como descritos aqui antes em relação a um grupo Y3 da fórmula -A4-CO2H.
Um valor adequado para A6 em um grupo Y5 da fórmula
-A6-Ar3-A7-Y6 é como descrito aqui antes para A1 e para A7 é como descrito para A2.
Um valor adequado para Ar3 é como descrito aqui antes para Ar2.
Um valor adequado para Y6 em um tal grupo Y5 quando ele for N-(alquilsulfonil de C14)carbamoíla é, por exemplo,
N-metilsulfonilcarbamoíla, Netilsulfonilcarbamoíla ou N-propilsulfonilcarbamoíla.
Quando R3 for um grupo da fórmula:
-A8-X-Ar4 um valor adequado para A8 é, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou tetrametileno.
Os grupos R3 de valor particular têm a fórmula -A1Ar2-A2-Y1, especialmente quando Y1 for um grupo não da fórmula -CON(R)CH(Y2)Y3, tal como carbóxi ou tetrazol-5-ila.
Os exemplos específicos de tais grupos R3 são os grupos -A1-Ar2-A2-Y1, nos quais A1 é uma ligação ou metileno ou etileno, Ar2 é fenileno, tiofenodiíla ou tetrazoldiíla,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 38/85
A2 é metileno, etileno ou trimetileno e Y1 é carbóxi ou
tetrazol-5-ila.
Os outros grupos R3 de valor particular têm a
fórmula -A5-CON(R)CH Y4)Y5, especialmente quando Y5 for um
grupo da fórmula -A6-Ar3-A7-Y6, na qual Ar3 é fenileno, tiofenodiíla ou tetrazoldiíla.
Os exemplos específicos de tais grupos R3 são os grupos -A5-CON(R)CH(Y4)-A6-Ar3-A7-Y6, nos quais A5 é metileno ou etileno, R é hidrogênio ou metila, Y4 é carbóxi ou tetrazol-5-ila, A6 é uma ligação ou é metileno ou etileno, Ar3 é fenileno, tiofenodiíla ou tetrazoldiíla, A7 é metileno, etileno ou trimetileno e Y6 é carbóxi ou tetrazol5-ila.
Uma forma de sal farmaceuticamente aceitável adequada de uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo o ácido clorídrico, bromídrico, trifluoracético ou maléico; ou um sal de metal alcalino, por exemplo o sódio, um de metal alcalino-terroso, por exemplo o
cálcio, ou de amônio, por exemplo tetra(2-
hidroxietil)amônio.
Uma forma de éster farmaceuticamente aceitável
adequada de uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção é, por
exemplo, um éster com um álcool alifático de até 6 átomos de
carbono, por exemplo um éster de metila, etila ou terc-
butila.
É para ser entendido que R3 pode conter diversos
grupos carbóxi além do grupo carbóxi no grupamento
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 39/85
CONHCH(CO2H)-. Quando, por exemplo, dois grupos carbóxi estiverem presentes na ciclopenta[g]quinazolina, um sal ou éster pode ser mono-sal ou -éster de mono-ácido, di-sal ou di-éster e quando, por exemplo, três grupos carbóxi estiverem presentes, um sal ou éster pode ser di-sal ou éster de mono-ácido, mono-sal ou -éster de di-ácido ou mesmo tri-sal ou -éster.
Os valores particularmente preferidos para os diversos símbolos R0, R1, R2 e Ar1 individualmente são como expressos para as ciclopenta[g]quinazolinas preferidas, descritas nas partes que se seguem.
Uma ciclopenta[g]quinazolina preferida da invenção tem a fórmula (I), em que R0 e R1 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila de C1-4, especialmente a metila;
em que R2 é etila, propila, prop-2-enila, prop-2inila, 2-hidroxietila, 2-flúoretila, 2-bromoetila ou 2cianoetila;
em que Ar1 é 1,4-fenileno, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em cloro e especialmente flúor, tiofeno2,5-diíla, tiazol-2,5-diíla ou piridina-2,5-diíla;
em que R3 é um grupo da fórmula -A1-Ar2-A2-Y1, na qual A1 é uma ligação ou é metileno ou etileno, Ar2 é fenileno, A2 é metileno, etileno ou trimetileno e Y1 é um grupo da fórmula:
-CON(R) CH(Y2)Y3 na qual R é hidrogênio, alquila de C1-4, alquenila
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 40/85 de C3-4 ou alquinila de C3-4;
Y2 é carbóxi, tetrazol-5-ila, N-(alquilsulfonil de Ci-4)carbamoíla, N-(fenil-sulfonil)carbamoíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel de fenila, selecionados do grupo consistindo em halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4, tetrazol-5-iltio, tetrazol-5-ilsulfinila ou tetrazol-5-ilsulfonila; e
Y3 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural NH2CH(CO2H)Y3.
Alternativamente, uma ciclopenta[g]quinazolina preferida da invenção tem a fórmula (I), em que:
R0 e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila de C1-4;
R2 é etila, propila, prop-2-enila, prop-2-inila, 2-hidroxietila, 2-flúoretila, 2-bromoetila ou 2-cianoetila;
Ar1 é 1,4-fenileno, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em cloro, flúor, tiofeno-2,5-diíla, tiazol-2,5diíla ou piridina-2,5-diíla;
R3 é um grupo da fórmula
-A5-CON(R) CH(Y4)Y5 na qual A5 é um grupo alquileno de C1-6 e R é como definido acima;
Y4 é carbóxi, tetrazol-5-ila, N-(alquilsulfonil de C1-4)carbamoíla, N-(fenil-sulfonil)carbamoíla, que pode opcionalmente conter um ou dois substituintes sobre o anel de fenila, selecionados do grupo consistindo em halogeno, nitro, alquila de C1-4 e alcóxi de C1-4, tetrazol-5-iltio,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 41/85 tetrazol-5-ilsulfinila ou tetrazol-5-ilsulfonila; e
Y5 é o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural NH2CH(CO2H)Y5.
Um valor preferido para p é 1.
Uma ciclopenta[g]quinazolina preferida adicional da invenção tem a fórmula (I), em que A é um grupo OR0, no qual R0 é hidrogênio ou metila;
em que R2 é etila ou prop-2-inila; e em que Ar1 é 1,4-fenileno ou 1,4-fenileno tendo um substituinte de 2-flúor como em 2,6-diflúor-1,4-fenileno ou especialmente 2-flúor-1,4-fenileno ou é piridina 2,5-diíla; e
R3 é como exatamente descrito acima.
Uma ciclopenta[g]quinazolina especialmente preferida da invenção tem a fórmula (I), em que A é um grupo OR0, no qual R0 é hidrogênio ou metila;
em que R2 é etila ou preferivelmente prop-2-inila;
em que Ar1 é 1,4-fenileno ou 2-flúor-1,4-fenileno; e em que R3 é o resíduo de um ácido NH2.CH(COOH)R3 , o qual compreende L-Glu-y-D-Glu, i.e., o ácido N-L-γglutamil-D-glutâmico.
As outras quinazolinas da invenção de interesse particular têm os valores de R0, R1, R2, e Ar1 e Ar em combinação, conforme indicado acima, porém com R3 tendo qualquer valor como indicado aqui antes. Entretanto, as ciclopenta[g]quinazolinas particularmente preferidas, específicas, da invenção são:
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 42/85 o ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-metoximetil-4-oxo-
3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop2-inil)amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutâmico;
o ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-hidroximetil-4-oxo-
3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop2-inil)amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutâmico; e o ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-hidroximetil-4-oxo-
3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop2-inil)amino]benzoil}-L-y-glutamil}-N-metil-L-glutâmico;
ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Embora os compostos da presente invenção possam existir como uma mistura de estereoisômeros, é preferido que eles estejam resolvidos em uma forma isomérica opticamente ativa. Uma tal exigência dificulta a síntese dos compostos e é preferido, portanto, que eles contenham tão poucos átomos de carbono assimétricos quanto possível, consistente com a obtenção da atividade desejada.
Como indicado anteriormente, entretanto, as ciclopenta[g]quinazolinas da presente invenção contêm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos. Destes, aquele na posição 6 do sistema de anel preferivelmente tem a orientação 6S em vez da orientação 6R, enquanto que o átomo de carbono alfa do grupo -CONHCH(CO2H)- preferivelmente tem a configuração L em vez da D. Os compostos (I) preferidos descritos antes, assim, preferivelmente têm uma tal configuração nestes dois átomos de carbono assimétricos ou, menos preferivelmente, são uma mistura racêmica na qual um
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 43/85 ou ambos estes átomos de carbono assimétricos não estão resolvidos.
O átomo de carbono assimétrico de um resíduo R3 da forma -A1-Ar2-A2-CON(R)CH(Y2)Y3 ou -A5-CON(R)CH(Y4)Y5 pode ser da configuração L ou D, porém a ligação de amida será estabilizada in vivo quando ele for da configuração D, conforme também será quando R for diferente de hidrogênio. Quando Y3 ou Y5 for o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural, entretanto, o intermediário de aminoácido para a síntese da ciclopenta[g]quinazolina obviamente estará mais prontamente disponível quando este átomo de carbono assimétrico for da configuração L.
Uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção pode ser preparada por qualquer processo sabido ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados.
Conforme estabelecido acima, as ciclopenta[g] quinazolinas da presente invenção são acreditadas funcionar como agentes anticâncer pelo menos em parte devido a sua capacidade de inibir a enzima timidilato sintase. Esta atividade anticâncer pode ser avaliada, por exemplo, usando um ou mais dos procedimentos apresentados abaixo:
(a) Um ensaio in vitro que determina a capacidade de um composto de teste de inibir a enzima timidilato sintase. A timidilato sintase pode ser obtida, na forma parcialmente purificada, a partir das células de leucemia de camundongos L1210 e utilizada no ensaio usando os procedimentos descritos por Jackman e col. (Câncer Res., 1986, 46, 2810) e Sikora e col. (Biochem. Pharmacol., 1988,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 44/85
37, 4047);
(b) Um ensaio que determina a capacidade de um composto de teste de ligar-se ao α-FR em relação àquela do ácido fólico, usando as células de camundongos L1210-FBP (expressão do α-FR) no procedimento descrito por Westerhof e col. (Câncer Res., 1991, 51, 5507-5513);
(c) Um ensaio que determina a capacidade de um composto de teste de inibir o crescimento de linhas de células de tumores humanas expressando o α-FR (carcinoma vulvular
A431-FBP transfectado com o α-FR;
carcinoma nasofaríngeo
KB) ;
(d)
Um ensaio que determina a capacidade de um composto de teste de inibir o crescimento de linhas de células de tumores humanas não expressando o α-FR (A431 neo transfectado);
(e) Um ensaio confirmando ou demonstrando que a inibição do crescimento induzida por composto é largamente atribuível a uma captação mediada pelo α-FR nas células KB ou A431-FBP. Isto envolve a adição em conjunto de um excesso de ácido fólico (1 gM) para competir com os compostos pelo FR, porém não a ligação do RFC.
Embora as propriedades farmacológicas das ciclopenta[g]quinazolinas da invenção dependam de sua estrutura detalhada, em geral as ciclopenta[g]quinazolinas da invenção possuem atividade em um ou mais dos testes (a) a (d) acima descritos, como indicado abaixo:
Teste (a) IC50 na faixa, por exemplo, 0,0001-1 gM;
Teste (b) Afinidade relativa inversa na faixa,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 45/85 por exemplo, 0,05-5 (os valores maiores do que 1 implicam que a ligação é mais forte do que aquela do ácido fólico e os valores menores do que 1 implicam que a ligação é mais fraca do que aquela do ácido fólico);
Teste (c) IC50 na faixa, por exemplo, 0,001-10 PM;
Teste (d) IC50 na faixa, por exemplo, 0,01-100 PM;
Teste (e) IC50 pelo menos 10 vezes maior do que
aquela vista no teste (b) para a mesma linha de célula.
Uma ciclopenta[g]quinazolina da presente invenção pode, ela própria, ser ativa ou ela pode ser um prómedicamento, o qual é convertido in vivo em um composto ativo. Uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção pode ser administrada a um animal de sangue quente, incluindo um ser humano, na forma de uma composição farmacêutica, a qual compreende a ciclopenta[g]quinazolina em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
A composição pode estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo um tablete, cápsula, solução, suspensão ou emulsão aquosa ou oleosa; uma forma adequada para uso tópico, por exemplo um creme, ungüento, gel ou solução ou suspensão aquosa ou oleosa; uma forma adequada para uso nasal, por exemplo um pó para inalação, spray nasal ou gotas nasais; uma forma adequada para uso vaginal ou retal, por exemplo um supositório; uma forma adequada para administração por inalação, por exemplo como um pó finamente
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4 dividido, tal como um pó seco, uma forma microcristalina ou um aerossol líquido; uma forma adequada para uso sublingual ou bucal, por exemplo um tablete ou cápsula; ou uma forma adequada para uso parenteral (incluindo o uso intravenoso, subcutâneo, intramuscular, intravascular ou por infusão), por exemplo uma solução, emulsão ou suspensão aquosa ou oleosa, estéril. Em geral, as composições acima mencionadas podem ser preparadas em um modo convencional, usando excipientes convencionais.
composição pode conter, além da ciclopenta[g] quinazolina da invenção, uma ou mais outras substâncias anticâncer selecionadas partir de, por exemplo, outros antimetabólitos, agentes de interação com DNA, inibidores da transdução de sinal ou outros inibidores de vias desreguladas em tumores.
ciclopenta[g]quinazolina normalmente será administrada a um animal de sangue quente em uma dose dentro de uma faixa de
50-25000, particularmente 50-5000, mg por metro quadrado de área do corpo do animal,
i.e.
aproximadamente
1500, particularmente 1-100, mg/kg.
Onde desejado, entretanto, podem ser empregadas dosagens fora desta faixa e, em particular, onde for usado o modo preferido de então a faixa administração envolvendo a infusão subcutânea, de doses pode ser aumentada para 1-1000 mg/kg.
De preferência, uma dose diária na faixa 10-250 mg/kg é empregada, particularmente 30-150 mg/kg. Entretanto, a dose diária necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, da rota de administração particular e da gravidade
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 47/85 da doença que está sendo tratada. Desse modo, a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que está tratando qualquer paciente particular.
Desse modo, a presente invenção também inclui um método para auxiliar a regressão e a mitigação do câncer em um paciente, particularmente um animal de sangue quente, tal como um ser humano, estando necessitado de tal tratamento, o qual compreende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de uma ciclopenta[g]quinazolina como definida aqui antes. A invenção também proporciona o uso de uma tal ciclopenta[g]quinazolina na manufatura de um novo medicamento para uso no tratamento de câncer.
As ciclopenta[g]quinazolinas da presente invenção são de interesse para uma ampla faixa de atividades antitumor, particularmente o tratamento de câncer ovariano.
Em vista da atividade mostrada por antimetabólitos, tais como a aminopterina e o metotrexato, que é discutida aqui antes, as ciclopenta[g]quinazolinas da presente invenção são também de interesse para uso no tratamento de outras condições, por exemplo as condições alérgicas, tais como a psoríase, e as doenças inflamatórias, tais como a artrite reumatóide. Na utilização de uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção para um tal propósito, o composto normalmente será administrado em uma dose dentro da faixa 5-25000, particularmente 5-500, mg por metro quadrado de área do corpo do animal, i.e. aproximadamente 0,1-500, particularmente 0,1-10, mg/kg. Onde desejado, entretanto, podem ser empregadas dosagens fora desta faixa.
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Em geral, para o tratamento de uma condição alérgica, tal como a psoríase, a administração tópica de uma ciclopenta[g]quinazolina da invenção é preferida. Assim, por exemplo, para a administração tópica, uma dose diária na faixa, por exemplo, de 0,1 a 10 mg/kg pode ser usada.
As composições contendo as quinazolinas podem ser formuladas na forma de dosagem de unidade, i.e. na forma de porções separadas, cada uma compreendendo uma dose de unidade, ou um múltiplo ou submúltiplo de uma dose de unidade por exemplo como um tablete ou cápsula.
Uma tal forma de dosagem de unidade pode, por exemplo, conter uma quantidade da ciclopenta[g]quinazolina na faixa de 1-250 ou
1-500 mg.
A invenção é ilustrada pelos Exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1:
síntese de CB300951 (derivado com 2-CH2OMe de CB300638)
CB300951
5-Metoxiacetamidoindano uma solução de 5-aminoindano (4,66 g, 35,0 mmoles) em
DMF anidra (26 ml) foi lentamente adicionado o cloreto de metoxiacetila (5,70 g, 52,50 mmoles), seguido pela piridina (8,5 ml, 105,0 mmoles). A solução vermelha
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 49/85 foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas, sob argônio, então ela foi dividida entre o acetato de etila (200 ml) e o HCl a 1N (120 ml). A camada orgânica foi lavada com mais HCl a 1N (120 ml), salmoura (100 ml), secada (Na2SO4) e concentrada in vácuo.
O resíduo foi triturado com éter dietílico; o precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico para proporcionar o composto do título (5,92 g, 83%), ponto de fusão
104-105 °C;
RMN-1H (250MHz, CDCI3, TMS) 2.06(m,
2H,
2-CH2) ,
2.87(m, 4H,
1-CH2 e
3-CH2), 3.50(s, 3H, OCH3),
4.00(s, 2H,
2-CH2OMe),
7.22 (m (sobreposição com pico de
CHC13), 2H,
7.52(s,
1H, 4-H), 8.18(s, 1H, CONH); MS(ESI, m/z): 432 [(2M+Na) + , 30%], 206[(M+H)+, 100%]; Encontrado C,
70.10;
H,
7.38; N,
6.81; C12H15N02 requer C, 70.22; H, 7.37; N,
5-Metoxiacetamido-6-bromoindano
Uma mistura de 5-metoxiacetamidoindano
0,027 mol) e ácido acético glacial (25 ml) foi esfriada g, em um banho de água gelada (~10 °C) . O bromo (1,5 ml, 0,029 mol) foi então adicionado, gota a gota, durante um período de 20 min, ao mesmo tempo em que a temperatura era mantida entre 10-15 °C. A mistura de reação foi então agitada por 1 hora mais e então ela foi vertida em um banho de água gelada (100 ml) com o auxílio de água (70 ml). O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma grande quantidade de
água (150 ml) e secado in vacuo sobre P2O5 , para
proporcionar o composto do título (6,98 g, 91%), ponto de
fusão 84-86 °C;
RMN-1H (250MHz, CDC13, TMS) 2.09(m, 2H, 2-CH2), 2. 88(m, 4H,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 50/85
I-CH2 e 3-CH2), 3.55(s, 3H, OCH3), 4.04(s, 2H, 2-CH2OMe), 7.34, 8.22(2 x s, 2H, 4-H, 7-H), 8.83(s, 1H, CONH); MS(ESI, m/z): 284, 286 [(M+H)+, 98%, 100%; padrão isotópico de Br]; Encontrado C, 50.62; H, 4.93; N, 4.92; Br, 28.05; C12H14BrNO2 requer C, 50.72; H, 4.97; N, 4.93; Br, 28.12%.
5-Metoxiacetamido-6-bromoindan-1-ona
A uma solução de 5-metoxiacetamido-6-bromoindano (0,85 g, 3,0 mmoles) em ácido acético glacial (7 ml) aquecido a 55 °C foi adicionada, gota a gota, uma solução de CrO3 (1,2 g, 12,0 mmoles) em ácido acético glacial aquoso (7 ml; v/v 1:1) durante um período de 15 min. A mistura de reação foi então agitada nesta temperatura por 45 min. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo, então o propan-2-ol (4 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada nesta temperatura por 10 min, antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo preto foi fragmentado com uma espátula com o auxílio de água e então dividido entre a água (50 ml) e o acetato de etila (150 ml). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 40 ml); os extratos combinados foram secados (Na2SO4), e concentrados in vacuo para dar um resíduo não totalmente branco. A purificação por cromatografia em coluna sob eluição com 5% de acetato de etila em diclorometano proporcionou em ordem de eluição:
a. 5-:metoxiacetamido-6-bromoindan-1-ona como um sólido branco, o qual foi adicionalmente purificado por trituração com acetato de etila / hexanos (1:5, v/v): 0,50 g (55%), ponto de fusão de 162-163 °C;
RMN-1H (250MHz, CDC13, TMS) 2.72(m, 2H, 2-CH2), 3.11(m, 2H,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 51/85
3-CH2), 3.57(s, 3H, OCH3), 4.09(s, 2H, 2-CH2OMe), 7.95(s, 1H) e 8.65(s, 1H)(2H, 4-H, 7-H), 9.27(s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z) 298, 300 {(M+H)+, 100%, 97% respectivamente, padrão isotópico de bromo}; Encontrado: C, 48.13; H, 3.99; N, 4.70; Br, 26.95; C12H12BrNO3 requer C, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80%); e
b. 5-acetamido-6-bromoindan-3-ona como um sólido que foi adicionalmente purificado por trituração com acetato de etila / hexanos (1:5, v/v): 0,026 g, (3 %), ponto de fusão 149-151 °C
RMN-1H (250MHz, CDC13, TMS) 2.71(m, 2H, 2-CH2), 3.01(m, 2H, 1-CH2), 3.56(s, 3H, OCH3), 4.08(s, 2H, 2-CH2OMe), 7.73(s, 1H) e 8.71(s, 1H)(2H, 4-H, 7-H), 8.97(s, 1H, CONH); MS(ESI, m/z) 298, 300 {(M+H)+, 100%, 98% respectivamente, padrão isotópico de bromo}; Encontrado: C, 47.95; H, 3.96; N, 4.59; Br, 26.63; C12H12BrNO3 requer C, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80%).
- [N-(5-Metoxiacetamido-6-bromoindan-1-il)amino] benzoato de terc-butila
Método A: A um frasco contendo a 5metoxiacetamido-6-bromoindan-1-ona (0,357 g, 1,2 mmol), o monoidrato de ácido 4-toluenossulfônico (0,015 g), e o 4aminobenzoato de terc-butila (0,289 g, 1,5 mmol) foi adicionado o 1,2-dimetoxietano (secado por destilação sobre CaH2; 15 ml) . Uma aparelhagem de destilação azeotrópica da Aldrich contendo peneiras moleculares (3A) foi adaptada ao frasco de reação, que foi colocado em um banho de óleo préaquecido para 115 °C. A mistura de reação foi agitada nesta
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 52/85 temperatura por 3,5 horas, sob argônio; então deixada esfriar até a temperatura ambiente, e uma solução de cianoboroidreto de sódio em tetraidrofurano (1M; 1,55 ml,
1,55 mmol) foi adicionada, seguida imediatamente por ácido acético (0, 044 ml) . A mistura de reação preta foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, sob argônio; então ela foi dividida entre o acetato de etila (150 ml) e o bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (100 ml); os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (100 ml), secados (Na2SO4), e concentrados in vacuo para deixar um resíduo avermelhado. A purificação por cromatografia em coluna, sob eluição com 35% de acetato de etila em éter de petróleo (60-80 °C), proporcionou o produto desejado como um sólido branco: 0,175 g (31 %).
Método B: A uma solução quase clara de 5metoxiacetamido-6-bromo-indan-1-ona (0,300 g, 1,0 mmol) em metanol anidro (40 ml) foi adicionado o 4-aminobenzoato de terc-butila (0,193 g, 1,0 mmol), seguido pelo decaborano (0,044 g). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, antes de ser concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna, sob eluição com 35%
de acetato de etila em éter de petróleo (60-80 °C),
proporcionou um sólido branco que foi adicionalmente
purificado por precipitação novamente a partir de
diclorometano / hexano: 0,340 g, (72%) ponto de fusão 152153 °C;
RMN-1H (250MHz, CDCl3, TMS) 1,57(s, 9H, C(CH3)3), 1,93, 2,63
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 53/85 (2 x m, 2H, indanil 2-H), 2,97(m, 2H, indanil 3-H), 3,55(s, 3H, OCH3), 4.06(s, 2H, CH2OMe), 5,04(t, J=6,50Hz, 1H, 1-H), 6,64 (d, J=8,78Hz, 2H, 3,5-H), 7,51, 8,33(2 x s, cada 1H, indanil 4-H, 7-H), 7,85(d, J=8,75Hz, 2,6-H), 8.93(s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z) 499, 497 {(M+Na)+, padrão isotópico de bromo}.
- [N-(5-Metoxiacetamido-6-cianoindan-1-il)amino] benzoato de terc-butila
A uma solução de 4-[N-(5-metoxiacetamido-6bromoindan-1-il)amino]benzoato de terc-butila (0,714 g, 1,50 mmol) em NMP (8 ml) [1-metil-2-pirrolidona] foi adicionado o cianeto de cobre (I) (0,230 g, 2,55 mmoles) . A mistura de reação foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido até 140 °C e agitada nesta temperatura por 2 h. Mais cianeto de cobre (I) (0,100 g, 1,10 mmol) foi então adicionado e a agitação foi continuada por umas 3 horas mais. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, então vertida em uma mistura de amônia aquosa (d = 0,88, 7 ml) e gelo (~20 ml) e a mistura marrom resultante foi agitada na temperatura ambiente por ~5 min. O sólido marrom foi coletado por filtração, lavado com uma grande quantidade de água, então suspenso em diclorometano (100 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min, secada (Na2SO4), e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna, sob eluição com 35% de acetato de etila em hexano, proporcionou um sólido não totalmente branco que foi precipitado novamente a partir de diclorometano-acetato de etila /hexano: 0,328 g, (52%) ponto
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 54/85 de fusão 163-164 °C
RMN-1H (250MHz, DMSO-d6, TMS) 1,50(s, 9H, C(CH3)3),1,85,
2,58 (2 x m, 2H, indanil 2-H), 2,89(m, 2H, indanil 3-H),
3,41(s, 3H, OCH3), 4,05(s, 2H, CH2OMe), 5,06(m, 1H, indanil
1-H), 6,73(d, J=8,82Hz, 2H, 3,5-H), 6,82(d, J=8,37Hz,1H,
N10-H), 7,59, 7,57(2 x s, cada 1H, indanil 4-H,7-H),
7,66(d, J=8,77Hz, 2,6-H), 9,88(s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z)
444 {(M+Na)+, 100%); Encontrado: C, 68,21; H, 6,47; N, 9,81;
C24H27N304 requer C, 68,39; H, 6,46; N, 9,97%.
4-{N-[(6RS)-2-Metoximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro6H-ciclopenta [g]quinazolin-6-il] amino } benzoato de tercbutila
Uma mistura de 4-[N-(5-metoxiacetamido-6cianoindan-1-il)amino]benzoato de terc-butila (0,295 g, 0,70 mmol), etanol (3,2 ml), e água (0,64 ml) foi esfriada em um banho de gelo, então uma solução a 30% aquosa de H2O2 (0,60 ml) foi adicionada, seguida por pelotas granuladas de hidróxido de sódio (0,047 g, 1,19 mmol). A mistura de reação foi agitada a ~0 °C por 10 min, então ela foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido para 55 °C e agitada nesta temperatura por 30 min. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, então os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi suspenso em água (~15 ml). O pH desta mistura foi ajustado para ~12 com NaOH a 1N (obteve-se uma solução clara), então para ~4 com ácido clorídrico a 1N. O precipitado não totalmente branco foi coletado por filtração, lavado com água, secado in vacuo sobre P2O5: 0,262 g (89%), ponto de fusão > 122 °C
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 55/85 (amolece);
RMN-1H (250MHz, DMSO-de, TMS) 1,50(s, 9H, C(CH3)3), 1,87,
2,56 (2 x m, cada 1H, 7-H), 3,00(m, 2H, 8-H), 3,34(s, 3H,
OCH3), 4,30(s, 2H, 2-CH2), 5,16(m, 1H, 6-H), 6,78(d,
J=8,55Hz, 2H, 3',5'-H), 6,89(d, J=8,10, N10-H), 7,52, 7,90(
2 x s, cada 1H, 5-H, 9-H), 7,67(d, J=8,45Hz, 2',6'-H),
12,12(s, 1H, N3-H); MS (ESI, m/z) 444 {(M+Na )+, 40%);
Encontrado: C, 67,19; H, 6,31; N, 9,69; C24H27N304 0,5H20 requer C, 66,96; H, 6,50; N, 9,76%.
Complexo_____de_____dicobaltoexacarbonil_____álcool propargílico
Este é um composto conhecido (K.-D. Roth e U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919) e neste estudo foi preparado de acordo com a metodologia de Nicholas (K. L. Salazar e K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211): A um frasco de fundo redondo, carregado com Co2(CO)6 (5,12 g,
15,0 mmoles), sob argônio, em uma coifa bastante ventilada, foi adicionado o diclorometano anidro (170 ml), seguido por uma solução de álcool propargílico (0,840 g, 15,0 mmoles) em diclorometano anidro (20 ml). A mistura de reação vermelha forte foi agitada na temperatura ambiente por 7 h, sob argônio, então ela foi filtrada através de uma camada fina de alumina neutra. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo vermelho. A purificação por cromatografia em coluna, sob eluição com 40% de éter dietílico em hexano, proporcionou o produto desejado como um sólido vermelho 4,10 g (80%); RMN 1H (250 MHz, CDCl3, TMS) 1,83(t, J=6,0Hz, 1H,
OH), 4,80(d, J=6,0Hz, 2H, CH2), 6,08(s, 1H, C-H).
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 56/85 (Propargil) C02 (CO) 'BF_
Este é um composto conhecido (K.-D. Roth e U. Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919) e neste estudo foi preparado de acordo com a metodologia de Nicholas (K. L. Salazar e K. M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211): A um frasco de fundo redondo, carregado com o complexo de dicobaltoexacarbonil álcool propargílico (1,60 g, 4,7 mmoles), sob argônio, foi adicionado (injetado com seringa via um septo) o ácido propiônico (2,2 ml). A mistura de reação foi esfriada para -20 °C e então uma solução de HBF4 em éter dietílico (54% p/p, 2,05 ml) foi lentamente injetada com seringa na mistura de reação, via um septo. A mistura de reação foi agitada a -20 °C por 40 min, então o éter dietílico esfriado (50 ml) foi adicionado. A trituração proporcionou um precipitado vermelho que foi coletado por filtração, lavado com uma grande quantidade de éter dietílico seco e secado in vacuo sobre P2O5: 1,71 g (90%) . Este foi imediatamente usado na reação seguinte, sem nenhuma purificação adicional.
4-{N-[(6RS)-2-Metoximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro6H - ciclopenta[g]quinazolin - 6 - il]-N-(prop-2-inil)amino} benzoato de terc-butila
A um frasco de fundo redondo contendo o sal de tetrafluorborato (propargil)Co2(CO)6+BF4- (0,271 g, 0,66 mmol) foi adicionado o diclorometano anidro (secado por destilação sobre P2O5; 22 ml) . A solução escura vermelha quase clara foi agitada na temperatura ambiente por alguns minutos, sob argônio, então o 4-{N-[(6RS)-2-metoximetil-4
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 57/85 oxo-3,4,7,8 - tetraidro - 6H - ciclopenta[g]quinazolin-6-il] amino}benzoato de terc-butila (0,215 g, 0,51 mmol) foi adicionado em uma porção. A agitação foi continuada nesta temperatura por 5 min, então a diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,04 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 45 min, sob argônio. A mistura de reação foi dividida entre o acetato de etila (150 ml) e a salmoura (60 ml). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com ácido cítrico aquoso a 10% (50 ml), salmoura (50 ml), secados (Na2SO4), e concentrados in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna, sob eluição com 40% de acetato de etila em diclorometano, deu um sólido vermelho: 0,285 g (75%) . A uma solução deste complexo (0,267 g, 0,36 mmol) em etanol (60 ml) foi adicionado o Fe(NO3)3.9H2O (~8,0 g). A solução clara foi agitada na temperatura ambiente por 10 min, então uma segunda porção de Fe(NO3)3.9H2O (~4,0 g) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada an temperatura ambiente por uns 5 min mais, então uma porção final de Fe(NO3)3.9H2O (~5,0 g) foi adicionada; a solução quase clara foi convertida em uma mistura vermelha escura. A agitação foi continuada na temperatura ambiente por uns 25 min extras, então a mistura de reação foi dividida entre o acetato de etila (150 ml) e a salmoura diluída (700 ml). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 70 ml). As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 70 ml), secadas (Na2SO4), e concentradas in vacuo. A purificação por
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 58/85 cromatografia em coluna, sob eluição com 2% de metanol em diclorometano, proporcionou um sólido branco, o qual foi precipitado novamente a partir de diclorometano / hexano: 0,122 g (74%), ponto de fusão 191-192 °C;
RMN-1H (250MHz, DMSO-d6, TMS) 1,51(s, 9H, C(CH3)3), 2,23,
2,53 (m-obscuerecido por pico de DMSO)(2 x m, cada 1H, 7-H),
2,95-3,20(m, 3H,
C=CH, 8-H), 3,34(s(obscurecido pelo pico de
H2O), 3H, OCH3),
3,96(ABq,
J=18,0Hz, 2H, CH2C=C), 4,31(s, 2H,
2-CH2), 5,79(t,
J= 7,0Hz,
1H, 6-H), 7,02(d,
J=9,01Hz, 2H, s, cada 1H,
5-H,
J=8,45Hz,
1H, N3-H)
MS (ESI, m/z) 482 { (M+Na) +,
10%}; Encontrado:
C, 70,32;
H, 6,31;
N, 9,09;
C27H29N304 requer C, 70,57; H, 6,36; N, 9,14%.
Ácido______4-{N- [ (6RS) -2-metoximetil-4-oxo-3,4, 7, 8tetraidro - 6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil) amino}benzóico
Uma solução de 4-{N-[(6RS)-2-metoximetil-4-oxo3,4,7,8 -tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop2-inil)amino}benzoato de terc-butila (0,069 g, 0,15 mmol) em diclorometano (1 ml) e ácido trifluoracético (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e 10 min, então os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico e secado in vacuo sobre P2O5 para proporcionar o composto do título como o sal de trifluoracetato: 0,061 g, ponto de fusão 225 °C (dec); RMN-1H (250MHz, DMSO-d6, TMS) 2,23, 2,53 (obscurecido por pico de DMSO)(2 x m, cada 1H, 7-H), 2,90-3,20(m, 3H, C=CH,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 59/85
8-H), 3,34 (s(obscurecido pelo pico de H2O), 3H, OCH3), 3,97 (ABq, J=18,0Hz, 2H, CH2C = C), 4,32(s, 2H, 2-CH2), 5,79(t, J=8,1Hz, 1H, 6-H), 7,03(d, J=9,02Hz, 2H, 3',5'-H), 7,58, (s, 1H, 9-H), 7,81(m, 3H, 5-H, 2',6'-H), 12,17(s, 1H, N3-H); MS (ESI, m/z) 426 {(M+Na)+, 25%), 404 {(M+H)+, 70%).
N - {N-{4-[N-((6RS)-2-Metoximetil-4-oxo-3,4,7,8tetraidro -6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutamato de tri-terc-butila
A uma mistura de sal de trifluoracetato de ácido 4-{N-[(6RS) -2-metoximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il] - N - (prop-2-inil)amino} benzóico (0,056 g, ~0,14 mmol), L-y-glutamil-D-glutamato de tri-tercbutila (0, 090 g, 0,20 mmol) e DMF anidra (2,5 ml) foi adicionado o cianofosfonato de dietila (0,050 g, 0,31 mmol), seguido pela trietilamina (0,035 g, 0,35 mmol). A solução clara foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, então ela foi dividida entre o acetato de etila (150 ml) e a água (80 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 70 ml) . As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aquoso a 10% (2 x 40 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e salmoura (100 ml), secadas (Na2SO4), e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia em coluna, sob eluição com 1,5% de metanol em acetato de etila, proporcionou um sólido branco que foi adicionalmente purificado por trituração com hexano com o auxílio de algum diclorometano: 0,072 g (64 %); ponto de fusão >120 °C;
RMN-1H (250MHz, DMSO-d6, TMS) 1,38, 1,39, 1,41(3 x s, 27H, 3
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 60/85 x C(CH3) 3), 1,60-2,35(m, 9H, 2 x β-C^, 2 x γ-CHz, 7-H), 2,52(m obscurecido por pico de DMSO, 1H, 7-H), 2,90-3,25(m, 3H, C=CH, 8-H), 3,97(ABq, J=17,0Hz, 2H, CH2C=C), 4,08, 4,12 (2 x m, 2H, 2 x α-CH), 4,32(s, 2H, 2-CH2), 5,77(t, J=7,50Hz, 1H, 6-H), 7,02(d, J=8,85Hz, 2H, 3',5-H), 7,58(s, 1H, 9-H), 7,80(d, J=9,0Hz, 2H, 2',6'-H), 7,82(s, 1H, 5-H), 8,17(d, J=8,12Hz, 1H, CONH), 8,36 (d, J=7,00Hz, 1H, CONH), 12,16(s, 1H, N3-H); MS (ESI, m/z) 852 {(M+Na)+, 20%), 830 {(M+H)+, 100%); Encontrado C, 64,71; H, 7,21; N, 8,27. C45H59N5O10 requer C, 65,12; H, 7,17; N, 8,44%.
Ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-metoximetil-4-oxo-3,4,
7,8 - tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2inil)amino]benzoil}-L-Y-glutamil}-D-glutâmico
Uma solução de N-{N-{4-[N-((6RS)-2-metoximetil-4oxo-3,4,7,8 - tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N(prop-2-inil)amino]benzoil}-L-Y-glutamil}-D-glutamato de tri-terc-butila (0,056 g, 0,07 mmol) em ácido trifluoracético (4,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e 10 min, com proteção da luz. O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em água (4 ml). O pH foi ajustado para ~10 com NaOH a 1N, então para ~4 com ácido clorídrico a 1N. O precipitado branco foi coletado por filtração e secado in vacuo sobre P2O5: 0,020 g (45%), ponto de fusão 150-155 °C (amolece);
RMN-1H (250MHz, DMSO-d6, TMS) 1,60-2,30 (m, 9H, 2 x β-C^, 2 x Y-CH2, 7-H), 2,52(m obscurecido por pico de DMSO, 1H, 7H), 2,90-3,25 (m, 3H, C=CH, 8-H), 3,36(s, 3H, OCH3), 3,97(ABq, J=17,0Hz, 2H, CH2C=C), 4,20, 4,34(2 x m, 2H, 2 x
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 61/85 α-CH), 4,32(s, 2H, 2-CH2), 5,77(t, J=8,02Hz, 1H, 6-H), 7,02(d, J=8,85Hz, 2H, 3',5-H), 7,58(s, 1H, 9-H), 7,81(d,
J=9,0Hz, 2H, 2',6'-H), 7,83(s, 1H, 5-H), 8,14(d, J=8,12Hz,
1H, CONH), 8,33(d, J=7,78Hz, 1H, CONH), 12,10(s, 1H, N3-H);
MS (ESI, m/z) 662 {(M+H)+, l00%}.
EXEMPLO 2: síntese de CB300945(2-CH2OH derivado de
CB300638)
CB300945
-Hidroximetil-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g] quinazolin-4-ona
Uma solução de acetato de césio (14,4 g, 75,2 mmoles) em DMF seca (40 ml) foi aquecida para 60°C, sob argônio, por 30 min. A mistura foi esfriada para 40 °C e uma suspensão de 2-clorometil-3,4,7,8-tetraidro-6Hciclopenta[g]quinazolin-4-ona (L. Skelton, V. Bavetsias, A. Jackman, WO 00/050417-A1; 2,2 g, 9,4 mmoles) em DMF seca (60 ml) foi adicionada, via uma cânula. A mistura foi aquecida para 80 °C, sob argônio, por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi suspenso em água (50 ml) e MeOH (20 ml) . O pH foi ajustado para 12,5 com solução de hidróxido de sódio a 1M e a suspensão marrom foi agitada por 2 h, na temperatura ambiente. O sólido marrom insolúvel foi
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 62/85 removido por filtração e a solução resultante foi acidificada para pH 5 com ácido clorídrico a 1M.
precipitado foi coletado por filtraçao, lavado com água acidificada e secado in vacuo sobre P2O5 para produzir produto como um sólido amarelo claro (1,17 g, 58%); ponto de fusão 205-210 °C;
RMN-1H (DMSO-de) δ 2,07(quin, J=7,4Hz, 2H,
J=
6,95Hz, 4H, 6-H e 8-H) , 4,38(s, 2H, 2-CH2), 7,46(s, 1H,
9H), 7,92(s, 1H,
5-H); MS(FAB-m/z): Encontrado 217 [(M+H)+,
100%]; HRMS: medido 217, 0977; calculado para C12H13N202 (M+H)+: 217,0977; Encontrado C, 64,01; H, 5,23; N, 12,34,
C12H13N202,^AH2O requer C, 63,93; H, 5,77; N, 12,43%
2-(2,2-Dimetilpropioniloximetil)-3,4,7,8-tetraidro -6H-ciclopenta[g]quinazolin-4-ona
A 2-hidroximetil-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta [g]quinazolin-4-ona (1,0 g, 4,6 mmoles), a trietilamina (0,77 ml, 5,6 mmoles), a DMAP (50 mg, 0,4 mmol) e o CH2Cl2 anidro (50 ml) foram misturados em um frasco, sob argônio. O anidrido piválico (1,2 ml, 6,0 mmoles) foi adicionado, gota a gota, e a suspensão agitada na temperatura ambiente, sob argônio, por 5 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dividido entre o EtOAc (100 ml) e o NaHCO3 aquoso saturado (100 ml). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado (70 ml), água (70 ml), salmoura (70 ml), secado (Na2SO4) e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi triturado com hexano (60 ml) e o produto coletado por filtração como um sólido amarelo (1,21 g, 87%); ponto de fusão 185-190°C;
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 63/85
RMN-1H (DMSO-de) δ 1,22(s, 9H, CMe3), 2,07(quin, J=7,4Hz, 2H, 7-H), 2,98(q, J=5,72Hz, 4H, 6-H e 8-H), 4,94(s, 2H, 2-CH2), 7,42(s, 1H, 9-H), 7,92(s, 1H, 5-H), 12,20(br, 1H, NH); MS (FAB, m/z): Encontrado 301 [(M+H)+, 100%]; HRMS: medido 301,1539; calculado para C17H21N2O3 (M+H)+: 301,1552; Encontrado C, 67,65; H, 6,54; N, 9,54, C17H20N203 requer C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33%
2-(2,2-Dimetilpropioniloximetil)-3,4,7,8-tetraidro -6H-ciclopenta [g] quinazolin-4,6-diona________e________2-(2,2Dimetilpropioniloximetil)-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g] quinazolin-4,8-diona
A uma solução agitada de (Ph3SiO)2CrO2 (L. M. Baker e W. L. Carrick, J. Org. Chem. 1970, 35, 774) (10,6 mg, 0,017 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foram adicionados seqüencialmente o hidroperóxido de terc-butila aquoso a 70% (0,18 ml, 1,3 mmol) e a 2-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-
3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-4-ona (0,1 g, 0,33 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente com proteção da luz por 24 h. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (20 g de sílica gel) eluindo com um gradiente de 10-30% de EtOAc em CHCl3, para produzir a 2-(2,2dimetilpropioniloximetil)-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g] quinazolin-4,6-diona como um sólido branco (47 mg, 45%); ponto de fusão 185-190°C;
RMN-1H (DMSO-d6) δ 1,23(s, 9H, CMe3), 2,72(m, 2H, 7-H), 3,25 (m, 2H, 8-H), 5,00(s, 2H, 2-CH2), 7,70(s, 1H, 9-H), 8,29(s, 1H, 5-H), 12,20(br, lH, NH); MS (FAB, m/z): Encontrado 315
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 64/85 [(M+H)+, 100%], 337 [(M+Na)+, 75%]; HRMS: medido 315,1360;
calculado para C17H19N204 (M+H)+: 315, 1345; Encontrado C,
64,18 ; H, 5,72; N, 8,81, C17H,8N204,0,2H2O requer C, 64,23; H,
5,79; N, 8,82%
2-(2,2-Dimetilpropioniloximetil )-3,4, 7,8-tetraidro
-6H-ciclopenta[g]quinazolin-4,6-diona; RMN-1H (DMSO-d6) δ
1,23 (s, 9H, CMe3), 2,76 (m, 2H, 7-H), 3,26 m, 2H, 8-H),
4,98 (s, 2H, 2-CH2), 7,72 (s, 1H, 9-H), 8,29 (s, 1H, 5-H),
12,3 (br, 1H, NH).
4-[N-((6RS)-2-(2,2-Dimetilpropioniloximetil)-4-oxo -3,4,7,8 - tetraidro -6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)amino] benzoato de terc-butila
Uma suspensão de 2-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-
3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-4,6-diona (0,47 g, 1,50 mmol) em metanol anidro (33 ml) e CH2Cl2 anidro (5 ml) foi tratada com o 4-aminobenzoato de terc-butila (0,34 g, 1,78 mmol), seguido pelo decaborano (0,07 g, 0,58 mmol) e a mistura agitada na temperatura ambiente, sob argônio, por 18 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (50 g de sílica gel), eluindo com 30% de acetato de etila em CH2Cl2, para produzir o produto desejado como um sólido branco (0,43 g, 58%); ponto de fusão 231 °C;
RMN-1H (CDC13) δ 1,26(s, 9H, CMe3), 1,58(s, 9H, CO2CMe3), 2,00 (m, 1H, 7-H), 2,72(m, 1H, 7-H), 3,08(m, 2H, 8-H), 5,10(s, 2H, 2-eH2), 5,15(m, 1H, 6-H), 6,67(d, J=8,8Hz, 2H, 3'-H, 5'H), 7,58(s, 1H, 9-H), 7,87(d, J=8,8Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,24(s, 1H, 5-H); MS (FAB, m/z): Encontrado 491 [(M+H)+,
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 65/85
25%], 514 [(M+Na)+, 100%]; Encontrado C, 68,37; H, 6,86; N,
8,35, C28H33N3O5 requer C, 68,41; H, 6,77; N, 8,55%
4-[N-((6RS)-2-(2,2-Dimetilpropioniloximetil)-4-oxo -3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop2-inil)amino]benzoato de terc-butila
Uma suspensão de (propargil)Co2(CO)6+BF4- (213 mg, 0,52 mmol) em CH2Cl2 anidro (25 ml) foi tratada com o 4-[N((6RS) - 2 - (2,2-dimetilpropioniloximetil) -4-oxo-3,4,7,8tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)amino]benzoato de terc-butila (200 mg, 0,41 mmol) e a solução vermelha agitada na temperatura ambiente, sob argônio, por 15 minutos. A diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol) foi adicionada e a mistura agitada na temperatura ambiente, sob argônio, por 1 h. A mistura foi dividida entre o acetato de etila (30 ml) e a salmoura (30 ml). O extrato orgânico foi secado (Na2SO4) e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 g de sílica gel), eluindo com um gradiente de 0-10% de acetato de etila em CH2Cl2, para produzir o complexo como um óleo vermelho (191 mg, 58%);
RMN-1H (CDCI3) δ 1,26(s, 9H, CMe3), 1,59(s, 9H, CO2CMe3), 2,31 (m, 1H, 7-H), 2,62(m, 1H, 7-H), 3,13(m, 2H, 8-H), 4,57 (sistema AB, J=16,9Hz, 2H, propargil CH2), 5,09(s, 2H, 2eH2), 5,63 (t, J=8,3, 1H, 6-11), 5,98(s, 1H, propargil CH), 6,91(d, J= 8,9Hz, 2H, 3'-H, 5'-H), 7,61(s, lH, 9-H), 7,90(d, J=8,9Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,14(s, 1H, 5-H), 10,25(br s, 1H)
Uma solução deste complexo (186 mg, 0,23 mmol) em etanol (30 ml) foi tratada com Fe(NO3)3.9H2O (1,1 g) e a
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 66/85 solução agitada na temperatura ambiente por 2 h. A solução foi dividida entre o acetato de etila (30 ml) e a água (30 ml) . O extrato orgânico foi lavado com salmoura (30 ml), secado (Na2SO4) e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (20 g de sílica gel), eluindo com 10% de acetato de etila em CH2Cl2, para produzir o produto desejado como um sólido branco (94 mg, 78%); ponto de fusão 134 °C;
RMN-1H ( :CDC13) δ 1,32(s, 9H, CMes), 1,61(s, 9H, CO2CMe3), 2,23
(s, 1H, propargil CH), 2,38(m, 1H, 7-H), 2,62(m, 1H, 7-H),
3,07 (m, 1H, 8-H), 3,25( m, 1H, 8 -H), 3,94( Sistema AB, J=18,6
Hz, 2H, propargil CH2), 5,12(s, 2H, 2-CH2) , 5,68(t, J=8,2Hz,
1H, 6-H), 6,99(d, J=9,1Hz, 2H, 3'-H, 5,-H), 7,63(s, 1H, 9-
H), 7,95 (d, J=9,0Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,16(s, 1H, 5-H),
9,55(br s, 1H); MS (ESI, m/z) 552 { (M+Na) +, 100%} , 530
{ (M+H) + , 20%}; Encontrado C, 70,14; H, 6,80; N, 7, 73,
C31H35N3O5 requer C, 70,30; H, 6,66; N, 7,93%
Ácido 4-[N-((6RS)-2-(2,2-dimetilpropioniloximetil)
-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N (prop-2-inil)amino]benzóico
Uma solução de 4-[N-((6RS)-2-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta [g] quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino] benzoato de tercbutila (80 mg, 0,15 mmol) em ácido trifluoracético (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente, com proteção da luz, por 1,5 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo triturado com éter dietílico e hexano a 1:1, para produzir o produto desejado como um sólido branco (81 mg, sal de TFA);
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 67/85 ponto de fusão 133 °C;
RMN-1H (DMSO-de) δ 1,23(s, 9H, CO2CMe3), 2,22(m, 1H, 7-H), 2,50 (m, 1H, 7-H), 3,03(m, 2H, 8-H), 3,14(s, 1H, propargil CH), 3,97(Sistema AB, J=18,8Hz, 2H, propargil CH2), 4,95(s, 2H, 2-CH2), 5,79(t, J=8,6Hz, 1H, 6-H), 7,03(d, J=9,0Hz, 2H, 3'-H, 5'-H), 7,51(s, lH, 9-H), 7,81(d, J=6,6Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 7,83(s, 1H, 5-H)
N-{N-{4-[N-((6RS)-2-(2,2-Dimetilpropioniloximetil) -4-oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N(prop-2-inil) amino ] benzoil} -L-y-glutamil} -D-glutamato______de tri-terc-butila
Uma solução de ácido 4-[N-((6RS)-2-(2,2dimetilpropioniloximetil) - 4 - oxo - 3,4,7,8 -tetraidro-6Hciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil)amino] benzóico (80 mg, 0,15 mmol) em dimetilformamida anidra (7 ml) foi tratada com o L-y-glutamil-D-glutamato de tri-terc-butila (150 mg, 0,33 mmol), o ciano-fosfonato de dietila (0,06 ml, 0,40 mmol) e a trietilamina (0,06 ml, 0,40 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente, sob argônio, com proteção da luz, por 2,5 h. A solução foi dividida entre o acetato de etila (25 ml) e a água (25 ml) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico aquoso a 10% (2 x 30 ml), NaHCO3 aquoso saturado (30 ml), salmoura diluída (30 ml), secados (Na2SO4) e o solvente removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (30 g de sílica gel), eluindo com 40% de acetato de etila em CH2Cl2, para produzir o produto desejado como um sólido
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 68/85 branco (94 mg, 62%); ponto de fusão 109 °C;
RMN-1H (CDCls) δ 1,29(s, 9H, -COCMe3), 1,43(s, 9H, COOCMe3),
1,47(s, 9H, COOCMe3), 1,48(s, 9H, COOCMe3), 1,60-2,10(m,
5H, 2 x glu β-C^, 7-CH), 2,21(s, 1H, propargil CH), 2,222,50(m, 4H, 2 x glu y-CH2), 2,59(m, 1H, 7-H), 3,08(m, 1H,8H), 3,20(m, 1H, 8-H), 3,92(Sistema AB, J=19,0Hz,2H, propargil CH2), 4, 48, 4, 76 (2 x m, 2H, 2 x glu α-CH), 5,12(s, 2H, 2-CH2), 5,64(t, J=8,1 Hz, 1H, 6-H), 6,99(d,
J=8,8Hz, 2H, 3'-H, 5'-H), 7,07(m, 2H, 2 x CONH), 7,64(s, 1H, 9-H), 7,80(d, J=8,8Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 8,13(s, 1H, 5-H); MS (ESI, m/z) 922 {(M+Na)+, 100%}, 900 {(M+H)+, 40%};
Encontrado C, 64,85; H, 7,23; N, 7,33, C49H65N5011,0,5H2O requer C, 64,76; H, 7,27; N, 7,71%
Ácido______N-{N-{4-[N-( (6RS) -2-hidroximetil-4-oxo-
3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop2-inil)amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutâmico
O N-{N-{4-[N-((6RS)-2-(2,2-dimetilpropioniloximetil)-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6il)-N-(prop-2-inil)amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D- glutamato de tri-terc-butila (80 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoracético (5 ml) e agitado na temperatura ambiente, com proteção da luz, por 1 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em metanol (3 ml) e água (3 ml). O pH da solução foi ajustado para pH 12 com solução a 1M de hidróxido de sódio e agitou-se na temperatura ambiente, por 6 h. A solução foi acidificada até pH 4 com ácido clorídrico a 1M e esfriada para 0°C. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 69/85
7 sobre P2O5, para produzir o produto desejado como um sólido marrom claro (27 mg, 47%); ponto de fusão 172 °C;
RMN-1H (DMSO-d6) δ 1,60-2,10(m, 5H, 2 x glu β-Cto, 7-CH),
2,15-2,40(m, 5H, 2 x glu y-CH2, 7-H), 2,99(m, 1H, 8-H), 3,12(s, 1H, propargil CH), 3,16(m, 1H, 8-H), 3,98(Sistema AB, J= 19,9Hz, 2H, propargil CH2), 4,18, 4,30(2 x m, 2H, 2 x glu α-CH), 4,36 (s, 2H, 2-CH2), 5,58(br s, 1H, -OH), 5,77(t,
J=7,9Hz, 1H, 6-H), 7,01(d, J=8,9Hz, 2H, 3'-H, 5'-H), 7,54(s, 1H, 9-H), 7,80 (d, J=8,5Hz, 2H, 2'-H, 6'-H), 7,82(s, 1H, 5H), 8,15(d, J=7,5 Hz, 1H), 8,35(d, J=7,2Hz, 1H)(2 x CONH);
MS (ESI, m/z) 670 {(M+Na)+, 45%}, 648 {(M+H)+, 100%}; HRMS: medido 648,2313; calculado para C32H35N5O10 (M+H)+: 648,2306
EXEMPLO 3: síntese de CB300960 (derivado com Nmetil de CB300945)
CB300960
Ácido_____4-{N- [ (6RS) -2-hidroximetil-4-oxo-3,4,7,8tetraidro - 6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil) amino}benzóico
Método A: Uma solução de 4-{N-[(6RS)-2-(2,2dimetilpropioniloximetil) - 4 - oxo - 3,4,7,8 -tetraidro-6Hciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N-(prop-2-inil)amino} benzoato de terc-butila (0,150 g, 0,28 mmol) em diclorometano (2 ml) e ácido trifluoracético (6 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Os solventes foram então removidos em
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 70/85 vácuo, e o resíduo foi suspenso em metanol (3 ml) e água (5 ml). O pH foi ajustado para ~10 com NaOH a 1N (1,1 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml) e o pH foi ajustado para ~5 com HCl a 1N. O sólido foi então coletado por filtração, porém a RMN-1H indicou uma remoção não completa do grupo pivaloíla. Este sólido foi suspenso no filtrado e então o NaOH a 1N (0,9 ml, 0,9 mmol) foi adicionado (pH ~ 12). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas, então mais NaOH a 1N (0,2 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma 0,5 hora mais. O pH foi então ajustado para ~5,0 com HCl a 1N. O precipitado não totalmente branco foi coletado por filtração, lavado com água, e secado em vácuo sobre P2O5: 0,086 g, (79%);
RMN-1H (250MHz, DMSO-de, TMS) 2,22(m, 1H 7-CH), 2,90-3,30(m, 3H, C=CH, 8-H), 3,97(ABq, J=18,6Hz, 2H, CH2C=C), 4,37(d, J= 6,1Hz, 2H, 2-CH2), 5,56(t, 1H, CH2OH), 5,78(t, J=7,51Hz, 1H, 6-H), 7,03(d, J=8,9Hz, 2H, 3', 5'-H), 7,55(s, 1H, 9-H), 7,82(m, 3H, 2', 6'-H, 5-H); MS (ESI, m/z) 779 {(2M+H)+, 100%}, 390 {(M+H)+, 60%}
Método B: Uma solução de 4-{N-[(6RS)-2-hidroximetil-4-oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6 il]-N-(prop-2-inil)amino}benzoato de terc-butila (0,050 g, 0,11 mmol) em diclorometano (1 ml) e ácido trifluoracético (2,4 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Os solventes foram então removidos em vácuo, e o resíduo foi triturado com éter dietílico. O precipitado não totalmente
Petição 870180130183, de 14/09/2018, pág. 71/85 branco foi coletado por filtração, e lavado com éter para obter o produto como o sal de trifluoracetato: 0,044 g.
N-{N-{4 - [N-((6RS)-2-Hidroximetil-4-oxo - 3,4,7,8 tetraidro - 6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop-2-inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-N-metil-L-glutamato de triterc-butila
A uma mistura de ácido 4-{N-[(6RS)-2-hidroximetil4-oxo-3,4,7,8- tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il]-N(prop-2-inil)amino}benzóico (0,075 g, ~0,19 mmol), L-yglutamil-N-metil-L-glutamato de tri-terc-butila (V. Bavetsias e col., J. Med. Chem., 1997, 40, 1495-1510; 0,110 g, 0,24 mmol) , e DMF anidra (2,0 ml) foi adicionado o cianofosfonato de dietila (0,036 g, 0,22 mmol) com o auxílio de DMF anidra (0,2 ml), seguido pela trietilamina (0,022 g,
0,22 mmol).
A solução clara foi agitada na temperatura ambiente por
1,5 hora, então ela foi dividida entre o acetato de etila (50 ml) salmoura (40 ml) .
A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 50 ml).
As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com ácido
cítrico aquoso a 10% (40 ml), solução saturada de
bicarbonato de sódio (40 ml), e salmoura (40 ml), secadas
(Na2SO4), e concentradas in vacuo. A purificação por
cromatografia em coluna, em eluição com um gradiente de
metanol em diclorometano (0 a 6%), proporcionou um sólido não totalmente branco que foi adicionalmente purificado por trituração com hexano/diclorometano/éter dietílico: 0,062 g (40 %); pf 116-120 °C (amolece);
RMN-1H (250MHz, DMSO-d6, TMS) 1,36, 1,37, 1,38, 1, 41(4 x s,
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27H, 3 x C(CH3)3), 1,70-2,35(m) e 2,50(m obscurecido por
pico de DMSO) (10H, 2 x e-CH2, 2 x y-CH2, 7-CH2), 2, 63,
2,82 (2 x s, 3H, CONMe), 2,90-3, 25(m, 3H, C=CH, 8- H),
3,97 (ABq, J=17,6Hz, 2H, CH2C=C), 4,32 (m, 1H, glu α-CH),
4,38 (d, J=6,1Hz, 2H, 2-CH2), 4,50, 4,82( 2 x dd, 1H, Meglu α-
CH), 5,56(t, J=6,9Hz , 1H, CH2OH), 5,78 t, J=7,10Hz, 1H, 6 -
H), 7,02(d, J=8,6Hz, H, 3',5' -H), 7,55( s, 1H, 9-H), 7,78 (d,
J=8, 9Hz, 2H, 2',6'-h; ), 7,82(s, 1H, 5-H) , 8,32(m, 1H, CONH),
11,81(s, 1H, N3-H); MS (ESI, m/z) 830 {(M+H)+, 100%}
Ácido N-{N-{4-[N-((6RS)-2-hidroximetil-4-oxo-3,4,
7,8 - tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il)-N-(prop -2 inil)amino]benzoil}-L-y-glutamil}-N-metil-L-glutâmico
Uma solução de N-{N-{4-[N-((6RS)-2-hidroximetil-4oxo-3,4,7,8-tetraidro-6H-ciclopenta[g]quinazolin-6-il) - N (prop-2-inil)amino]benzoil} - L - γ - glutamil} - N-metil-Lglutamato de tri-terc-butila (0,060 g, 0,07 mmol) em ácido trifluoracético (3,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente, por 1 hora e 10 min, com proteção da luz. O solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi suspenso em água (6 ml) . O pH foi ajustado para ~10 com NaOH a 1N, então para ~4 com ácido clorídrico a 1N. O precipitado branco foi coletado por filtração, e secado in vacuo sobre P2O5: 0,035 g (77%), pf > 165 °C (dec);
RMN-1H (250MHz, DMSO-de, TMS) 1,80-2,35(m) e 2,50(m obscurecido por pico de DMSO) (10H, 2 x β-C^, 2 x y-CH2, 7CH2), 2,66, 2,83(2 x s, 3H, CONMe), 2,90-3,25(m, 3H, C=CH,
8-H), 3,97(ABq, J=18,4Hz, 2H, CH2C=C), 4,32(m obscurecido,
1H, glu α-CH), 4,38(d, J=5,6Hz, 2H, 2-CH2), 4,55, 4,91(2 x
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dd, J=10,0, 4,5Hz, 1H, Meglu α-CH), 5,56(insatisfatoriamente
resolvido t, 1H, CH2OH), 5, 77 1 (t, J=8,06Hz, 1H, 6-H), 7 ,02
(d, J=7, 8Hz, 2H, 3', 5-H), 7,55(s, 1H, 9-H), 7,81 (d,
J=10,1Hz, 3H, 2', 6'-H, 5-H), 8,32(m, 1H, CONH), 11,82 (s,
1H, N3-H) ; MS (ESI , m/z) 662 { (M+H)+, 100%}; Encontrado: C,
57,52; H, 5,52 ; N, 10,17; C33H35N5010 1,5 H20 requer: C, 57, 55;
H, 5,56; N, 10,17%
EXEMPLO 4: Avaliação in vitro
O CB300945, o análogo com (RS)-C2-CH2OH da ciclopenta[g]quinazolina conhecida, CB300638, foi sintetizado como no Exemplo 1. Além disso, o C2-NH2 foi feito como um exemplo comparativo. A atividade desta nova série de ciclopenta[g]quinazolinas com substituições de C2CH3 (RS-CB300638), C2-CH2OH (RS-CB300945) e C2-NH2 (RSCB300944) foi comparada com três outras séries de derivados de quinazolina em células L1210-FBP de camundongos e linhas de células de tumor humanas expressando em conjunto o RFC e o α-FR. A linha de células A431-FBP foi transfectada com o α-FR e a sensibilidade comparada com a linha de células A431. As células KB nasofaríngeas humanas superexpressam de forma constitutiva este receptor (ver Bagnoli e col. Oncogene, 19, 4754-4763, 2000).
Nas séries de quinazolinas, os análogos de C2CH2OH foram verificados ter afinidades menores pelo α-FR das células L1210-FBP (0,21 a 0,29) do que o 2-CH3 (0,37 a 0,54) e particularmente os correlativos de 2-NH2 (1,3 a 1,7). Na série de ciclopenta[g]quinazolinas, o análogo de C2-CH3 (CB300638) teve uma afinidade de ligação relativa de 0,57.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Ciclopenta[g]quinazolina CARACTERIZADA fato de
    5 2. Uso de uma ciclopenta[ g] quinazolina conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
    3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, 10 CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é para o tratamento de câncer que expressa receptor de a-folato. 4 . Uso, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer compreende um
    carcinoma de origem ovariana.
    15 5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma ciclopenta[ g] quinazolina conforme definida na reivindicação 1, juntamente com um diiuente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
BRPI0212215A 2001-08-31 2002-08-30 compostos de ciclopenta[g]quinazolina anticâncer, uso dos mesmos para o tratamento de câncer e composição farmacêutica compreendendo dito composto BRPI0212215B8 (pt)

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B07F Notification of approval that there is no relation to art. 229 of lpi (pipeline patents) [chapter 7.6 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE NAO ANUENCIA RELACIONADA COM O ART. 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
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B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/02/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/02/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/08/2002, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 30/08/2022