KR20060037398A - 신규한 ｎ-치환된 인돌릴-3-글리옥실산 아미드, 약제로서의이의 용도 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규한 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실산 아미드, 이의 제조방법 및, 특히 종양 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
종양성 질환, 양성 종양, 악성 종양, 인돌릴-3-글리옥실산 아미드
Description
발명의 설명:
향후 몇년 간, 종양증 및 종양-관련 사망의 경우의 극적인 증가가 세계적으로 예상된다. 2001년에는 세계적으로 약 10,000,000명의 사람들이 암으로 고통 받았으며 6,000,000명 이상의 사람들이 이 질환으로 사망하였다. 종양의 발달은 동식물상 고등생물의 기초 질환이다. 일반적으로 알려진 발암의 다단계 모델은 개별 세포에서 다수의 변이의 축적으로 인한 증식 및 분화 행위의 개질 및, 마침내, 양성 중간 단계를 경유한 전이의 악성 단계 도달로 추정된다. 용어 "암" 또는 "종양"에는 200종 이상의 각종 개별 질환의 임상상이 포함된다. 종양증은 양성 또는 악성 방식으로 진행될 수 있다. 가장 중요한 종양은 폐, 유방, 위, 자궁경부, 전립샘, 뇌 및 경부, 대장 및 소장, 간 및 혈관계 종양이다. 과정, 예후 및 치료 행위와 관련하여 큰 차이가 있다. 특히 말기 단계 또는 전이에서 고형 종양에 관해 알려진 경우의 90% 이상이 치료가 힘들거나 불가능하다. 암 조절의 세 기둥은 제거 수술, 방사선조사 및 화학요법이다. 큰 발전에도 불구하고, 생존 시간의 뚜렷한 연장 또는 심지어 확산된 고형 종양의 완치를 야기하는 약제가 아직 개발되지 않았다.
따라서, 현재 제어하기 위한 신규한 약제를 개발하는 것이 의미가 있다. 특히, 많은 항종양제에서 나타나듯이 불리한 내성 형성을 피해야 한다.
인돌릴-3-글리옥실아미드는 약리학적 활성 화합물 및 약제학적 화학에서의 합성 성분으로 자주 사용된다.
국제 공개공보 제W0 03/022280호에는 항종양 작용을 하는 N-치환된 알킬- 및 아릴 3-글리옥실아미드 인돌이 기재되어 있다. 그러나, 글리옥실아미드 질소원자 상의 치환 양식에 대한 양태의 실시예가 기재되어 있지 않다.
문헌[참조: 국제 공개공보 제WO 99/51224 A1호 및 제WO 01/22954 A1호]에는 항종양 작용을 하는 N-치환된 인돌-3-일 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 치환 양식에 대한 양태의 실시예가 기재되어 있지 않다.
국제 공개공보 제WO 99/55696 A1호에는 포스포디에스테라제 4의 억제제로서 치환된 하이드록시인돌이 기재되어 있다. 그러나, 당해 발명에 따르는 화합물의 항종양 활성이 기재되어 있지도 않고 이를 제안하고 있지도 않다.
국제 공개공보 제WO 02/08225 A1호에는 고형 종양과 관련한 항종양 작용을 하는 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세트아미드 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 당해 발명은 글리옥실아미드 질소원자에서의 치환에 대한 양태의 실시예에 관한 것이 아니다.
특허 명세서 제WO 00/67802호에는 강력한 항종양제로서 고급 지방산 쇄로 치환된 인돌-3-글리옥실아미드가 기재되어 있다. 그러나, 양태의 실시예가 주어지지 않았고 생물학적 데이타로 확인되지도 않았다.
간행물[참조: W.-T. Li et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 1706 ff.]에는 항종양 활성을 갖는 경구 활성 화합물로서 N-헤테로사이클릭 인돌릴글리옥실아미드가 기재되어 있다.
본 출원인은 국제 공개공보 제WO 02/10152 A2호에 종양을 치료하기 위한 인돌 유도체의 다른 그룹을 이미 기술했다. 특히, 활성 화합물 N-(2-메틸-6-퀴놀릴)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드의 항증식 작용에 대해 각종 세포주에서 시험했다.
본 발명은 신규한 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드, 이의 제조방법 및 사람을 포함한 포유류에서 양성 종양 및 악성 종양을 치료하기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 적용에서, 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 설명된다.
상기 화학식 I에서,
R1, R3 내지 R6은 수소; 치환되지 않거나 치환된 알킬; 치환되지 않거나 치 환된 사이클로알킬; 치환되지 않거나 치환된 아릴; 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴; 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴; 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴; 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노; 할로겐; 하나 이상의 불소원자로 치환된 알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 그룹; 시아노, 직쇄 또는 측쇄 시아노알킬; 알킬카보닐; 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬; 알콕시; 아릴알콕시, 바람직하게는 벤질옥시; 알콕시카보닐아미노 또는 알콕시카보닐아미노알킬이고,
R2는 치환되지 않거나 치환된 알킬; 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이고,
R7은, X1이 N(알크)2, 하이드록실, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴인 화학식 -S02-X1의 설폰; X2가 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴인 C(O)-X2; X3이 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴인 C(O)O-X3; X4 및 X5가 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이거나, X4 및 X5가 함께 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 C(0)NX4X5; 또는 X6 및 X7이 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이거나, X6 및 X7이 함께 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 C(S)NX6X7이고,
X는 O, S 또는 중복 결합된 수소 및 하이드록실이고,
Y는 O 또는 S이고,
HET는 아미드 질소에 직접적으로 또는 (C1-C6)-알킬 브릿지를 경유하여 결합될 수 있고, 알킬 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 아릴 또는 사이클로알킬 그룹이 헤테로사이클과 융합될 수 있는, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 (C2-C14)-헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클릴, 아릴 또는 사이클로알킬 그룹이 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 알킬 라디칼은 모두 측쇄 또는 직쇄이고 포화 또는 불포화될 수 있다.
치환체 HET는 특히 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 티아졸, 인돌, 옥사졸, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 벤조푸란, 인다졸, 카바졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 푸린, 프테리딘, 아크리딘 또는 페난트리딘일 수 있다.
본 발명의 의미내에서, "알킬"이란 표현은 측쇄 또는 직쇄이고 일치환 또는 다치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 포화 또는 불포화 비환식 탄화수소를 포함한다.
"사이클로알킬"이란 표현은 포화되거나 포화되지 않고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 12의 환식 탄화수소를 의미한다.
"아릴"이란 표현은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소를 의미하고, 여기서 아릴 치환체는 동일하거나 상이하고 아릴의 목적되고 가능한 임의의 위치에 존재할 수 있다.
"헤테로아릴"이란 표현은 1개 이상, 임의로 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 환식 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로원자는 동일하거나 상이하고 헤테로사이클은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기 상에서의 치환의 경우, 헤테로아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고 헤테로아릴의 목적되고 가능한 임의의 위치에 존재할 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
"헤테로사이클릴"이란 표현은 1개 이상, 임의로 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 환식 유기 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로원자는 동일하거나 상이하고 환식 라디칼은 포화되거나 포화되지 않지만 방향족은 아니고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.
"알킬사이클로알킬", "알킬헤테로사이클릴', "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"이라는 표현은 알킬과 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 언급된 의미를 갖고 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-C8-알킬 그룹을 경유하여 화학식 I의 화합물과 결합됨을 의미한다.
"알킬"과 관련하여, 용어 "치환된"은 본 발명의 의미내에서, 수소 라디칼이 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬아릴, NH-알킬헤테로아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, N(알킬아릴)2, N(알킬헤테로아릴)2, N(헤테로사이클릴)2, N(알킬-0H)2, NO, NO2, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬아릴, S-알킬헤테로아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, S-알킬, S-S-사이클로알킬, S-S-아릴, S-S-헤테로아릴, S-S-알킬아릴, S-S-알킬헤테로아릴, S-S-헤테로사이클릴, S-S-알킬-OH, S-S-알킬-SH, S-S-알킬-C(O)-NH-헤테로사이클릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬-OH, CHO, C(O)-알킬, C(S)-알킬, C(O)-아릴, C(S)-아릴, C(O)-알킬아릴, C(S)-알킬아릴, C(O)-헤테로사이클릴, C(O)-헤테로아릴, C(O)-알킬헤테로아릴, C(S)-헤테로사이클릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-사이클릴, CO2-헤테로사이클릴, CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-알킬아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(0)NH-알킬헤테로사이클릴, C(0)N(알킬)2, C(O)N(알킬아릴)2, C(O)N(알킬헤테로아릴)2, C(O)N(헤테로사이클릴)2, SO-알킬, SO2-알킬, SO2NH2, SO3H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴에 의해 치환됨을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 다치환된 라디칼은 상이한 원자에서 또는 동일한 원자에서 다치환된, 예를 들면, 이치환 또는 삼치환된, 예를 들면, CF3 및 -CH2CF3의 경우처럼 동일한 C 원자에서 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우처럼 상이한 위치에서 삼치환된 라디칼들을 의미하는 것으로 이해된다. 다치환은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체를 사용하여 수행될 수 있다.
아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 사이클로알킬과 관련하여, "일치환 또는 다치환된"은 본 발명의 의미내에서, 하나 또는 임의로 상이한 원자들 상에서 환 시스템의 하나 이상의 수소원자가 F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬아릴, NH-알킬헤테로아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)2, NC(O)알킬, N(알킬아릴)2, N(알킬헤테로아릴)2, N(헤테로사이클릴)2, N(알킬-0H)2, NO, NO2, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬아릴, S-알 킬헤테로아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬-OH, O-C(O)-알킬, CHO, C(O)-알킬, C(S)-알킬, C(O)-아릴, C(S)-아릴, C(O)-알킬아릴, C(S)-알킬아릴, C(O)-헤테로사이클릴, C(S)-헤테로사이클릴, CO2H, CO2-알킬, CO2-알킬아릴, C(O)-NH2, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(0)N(알킬)2, C(O)N(알킬아릴)2, C(O)N(알킬헤테로아릴)2, C(O)N(헤테로사이클릴)2, SO-알킬, SO2-알킬, SO2-아릴, SO2-헤테로아릴, SO2NH2, SO3H, CF3, CHO, CHS, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들면, 이치환, 삼치환 또는 사치환됨을 의미하는 것으로 이해된다(여기서 하나의 치환체는 임의로 이의 부분이 치환될 수 있다). 이 경우에서 다치환은 동일한 치환체 또는 상이한 치환체를 사용하여 수행된다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 한, 이들은 라세미체 형태, 순수한 에난티오머 및/또는 디아스테레오머 형태 또는 이들 에난티오머 및/또는 디아스테레오머의 혼합물 형태, 즉 물질 중 및 약제학적으로 허용되는 이들 화합물의 염으로 존재할 수 있다. 혼합물은 임의 혼합 비율의 입체이성체로 존재할 수 있다.
이것이 가능한 한, 본 발명에 따르는 화합물은 토오토머 형태로 존재할 수 있다.
이들이 충분히 염기성 그룹, 예를 들면, 2급 또는 3급 아민을 포함하면, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 무기산 또는 유기산을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 카본산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 또는 아스파트산을 사용하여 형성된다. 형성되는 염은 특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 설포아세트산, 토실레이트, 카보네이트, 탄산수소, 포르메이트, 아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 이와 관련하여, 형성되는 본 발명에 따르는 화합물의 염의 화학량론은 하나의 완전체 또는 불완전한 다수체일 수 있다.
이들이 충분히 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹을 함유하면, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 무기 염기 및/또는 유기 염기를 사용하여 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 무기 염기의 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘이 포함되고, 적합한 유기 염기의 예에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 라이신이 포함된다. 이와 관련하여, 형성되는 본 발명에 따르는 화합물의 염의 화학량론은 하나의 완전체 또는 불완전한 다수체일 수 있다.
예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 용매화물, 특히 수화물이 또한 바람직하다. 이와 관련하여, 1개, 2개, 3개 또는 임의 수의 용매화물 또는 물 분자를 본 발명에 따르는 화합물과 혼합하여 용매화물 및 수화물을 수득할 수 있다.
하기 화합물들로부터 선택되는 화학식 I에 따르는 화합물이 특히 바람직하다:
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-N-퀴놀린-6-일-벤즈아미드(1),
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-2-페닐-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드(2),
페닐 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(3),
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(4) 및
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-4-메틸-N-퀴놀린-6-일-벤젠설폰아미드(5).
본 발명의 화학식 1에 따르는 인돌릴-3-글리옥실아미드는 사람을 포함한 포유류의 치료에 유용하다. 사람 이외의 포유류는 말, 소, 개, 고양이, 산토끼, 양 등과 같은 가축일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 인돌릴-3-글리옥실아미드 하나 이상을 종양 치료에 유효한 투여량으로 포유류에 투여함을 포함하는, 사람을 포함한 포유 류의 종양 치료방법이다. 본 발명에 따르는 각각의 인돌릴-3-글리옥실아미드의 치료에 투여되는 치료학적 유효 투여량은, 특히, 종양 질환의 특성 및 단계, 환자의 연령 및 성별, 투여 방식 및 치료 기간에 따라 좌우된다. 본 발명에 따르는 약제는 액체, 반고체 및 고체 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 투여는 에어로졸, 분말제 및 분진제, 정제, 당의정, 에멀젼, 발포제, 용액, 현탁액, 젤, 연고, 페이스트, 산제, 향정, 캡슐 또는 좌제 형태로 각 경우에 적합한 방식으로 수행된다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 성분 이외에, 약제학적 제형은 사용되는 약제학적 제형에 따라 적절한 부형제, 예를 들면, 특히 용매 및 용액 촉진제, 가용화제, 유화제, 습윤제, 소포제, 겔 형성제, 증점제, 막 형성제, 결합제, 완충제, 염 형성제, 건조제, 유동 조절제, 충전제, 방부제, 항산화제, 착색제, 이형제, 윤활제, 붕해제, 감미제 및 방향제를 포함한다. 부형제의 선택 및 이의 사용량은 선택된 약제학적 제형에 따라 좌우되고 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 제형에 의해 결정된다.
본 발명에 따르는 약제는 용액, 현탁액, 에멀젼, 발포제, 연고, 페이스트 또는 패치로서 피부 위로 피부에; 정제, 향정, 당의정, 기침물약 또는 가글제로서 경구 및 볼점막을 통해 구강, 혀 또는 설하로; 정제, 당의정, 캡슐제, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 위 및 장 점막을 통해 장내로; 좌제, 직장 캡슐제 또는 연고제로서 직장 점막을 통해 직장 내로; 점적제, 연고제 또는 스프레이로서 코점막을 통해 비내로; 에어로졸 또는 흡입제로서 기관지 및 폐포 상피를 통해 폐 내로 또는 흡입으로; 점안제, 안과 연고, 안과 정제, 박막 또는 안과 로션으로서 각막을 통해 각막으로; 생식 기관의 점막을 통해 질 좌제, 연고제 및 플러시제로서 질 내로, 또는 자궁 페서리제로서 자궁 내로; 플러시제, 연고제 또는 약투입된 프로브로서 수출성 요관을 통해 요도 내로; 주사액으로서 동맥을 통해 동맥 내로; 주사 또는 주입액으로서 정맥 내로 또는 주사 또는 주입액으로서 측정맥으로 정맥에; 주사액 또는 이식체로서 경피적으로 피부 내로: 주사액 또는 이식체로서 피하적으로 피부 밑에; 또는 주사액 또는 이식체로서 근육 내로 근육으로 또는 주사 또는 주입액으로서 복막 내로 복강내로 적합한 투여방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 적합한 측량 수단에 의해 실제 치료 요건에 관하여 약제학적 작용을 늦출 수 있다. 이러한 목적은 화학적 및/또는 약제학적 방식으로 달성될 수 있다. 작용 연장의 달성 예는 이식체, 리포솜, 지속방출형 제형, 나노입자 현탁액 및 본 발명에 따르는 화합물의 "전구약물"의 사용, 난용성 염 및 착물의 형성 또는 결정 현탁액의 사용이다.
본 발명의 따르는 화합물은 개별적인 물질로서 또는 추가의 세포독성 물질, 예를 들면, 시스플라틴, 카보플라틴, 독소루비신, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 5-FU, 메톡트렉세이트와, 특히 신호전달 억제제, 예를 들면, 헤르셉틴(Herceptin), 글리벡(Glivec) 또는 이레사(Iressa)와의 배합물로서 사용될 수 있다.
하기 인돌릴-3-글리옥실 유도체 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제가 특히 바람직하다:
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-N-퀴놀린-6-일-벤즈아 미드(1),
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-2-페닐-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드(2),
페닐 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(3),
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(4) 및
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-4-메틸-N-퀴놀린-6-일-벤젠설폰아미드(5).
이들 화합물은 유리 염기 뿐만 아니라 생리학적으로 허용되는 산으로서도 존재할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1과 같이 합성할 수 있다:
합성 반응식 1에 기초하여, 단계 1 및 2에 대한 일반적 지침에 따라 이들 각각의 화학적 명명과 함께 하기 기재된 리스트로부터 다음과 같은 화합물이 합성된다. 본 발명에 따르는 화합물은 이들의 융점 또는 1H NMR 분광학 및/또는 질량 분광학에 의해 분석적으로 특성화된다.
사용되는 화학약품 및 용매는 통상의 공급처(아크로스(Acros), 아보카도(Avocado), 알드리히(Aldrich), 플루카(Fluka), 랑카스터(Lancaster), 메이브릿지(Maybridge), 머크(Merck), 시그마(Sigma), 티씨아이(TCI) 등)로부터 시판되거나 합성된다.
본 발명은 하기 실시예의 도움으로 보다 상세히 설명되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 1 내지 5는 하기 일반적인 지침에 따라 합성되었다:
일반적인 지침
디메틸포름아미드 또는 THF 50㎖ 중의 수소화나트륨(60% 광유 현탁액) 1.2mmol의 혼합물에 2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소-N-퀴놀린-6-일아세트아미드 1.2mmol을 빙냉시키면서 가한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 상응하는 아실 클로라이드 1.3mmol을 가하고 빙냉을 제거한다. 3시간 후, 반응 용액을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트 각각 100㎖로 3회 추출한다. 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조하게 농축시킨다. 이어서, 이렇게 수득된 조악한 생성물을 재결정화 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨다.
실시예 1:
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-N-퀴놀린-6-일벤즈아미드(1)
융점: 213℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ = 8.94-8.95 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.08-8.09 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.27-7.36 (m, 6H), 5.60 (s, 2H) ppm.
실시예 2:
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-2-페닐-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드(2)
MS: m/e = 558.0 (M+H+)
실시예 3:
페닐 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(3)
MS: m/e = 560.0 (M+H+)
실시예 4:
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(4)
MS: m/e = 622.0 (M+H+)
실시예 5:
N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-4-메틸-N-퀴놀린-6-일-벤젠설폰아미드(5)
MS: m/e = 594 (M+H+)
생물학적 데이타:
실시예 6:
-선택된 종양 세포주의 억제
물질 1의 항증식 작용을 설정된 종양 세포를 사용하여 수행된 증식 시험에서 조사했다[참조: D.A. Scuderio et al., Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833]. 사용된 시험은 세포질 데하이드로게나제 활성을 측정하고 세포 생육성과 간접적으로 세포수를 측정할 수 있도록 한다. 사용되는 세포주는 사람 난소 암종 세포주 KB/HeLa(ATCC CCL17), 자궁 샘암종 세포주 SKOV-3(ATCC HTB77), 사람 아교모세포종 세포주 SF-268(NCI 503138) 및 폐 암종 세포주 NCI-H460(NCI 503473)이다.
| 화합물 | KB/HeLa IC50[㎍/㎖] | NCI-H460 IC50[㎍/㎖] | SF-268 IC50[㎍/㎖] | SK-OV-3 IC50[㎍/㎖] |
| 1 | 0.170 | 0.222 | 0.261 | 0.139 |
실시예 7:
-MDR 종양 세포주에서의 항증식 작용
물질 1을 비내성 야생형 세포주와 비교하여 다중약물 내성 세포주에 대해 시험하여 추가로 특성화하였다.
시험된 세포주는 쥐 세포주 L1210, 급성 골수 백혈병 세포주 LT12 및 내성 주 L1210/mdr 및 LT12/mdr이다. 쥐 P388 세포주(메틸콜란트렌 유도된 림프형 종양) 및 독소루비신 내성 P388 세포주가 추가로 사용된 시험 시스템이다.
결과는 하기 표 2에 요약된다:
| 화합물 | LT12 IC50 [㎍/㎖] | LT12mdr IC50 [㎍/㎖] | L1210 IC50 [㎍/㎖] | L121OVCR IC50 [㎍/㎖] | P388 IC50 [㎍/㎖] | P388ADR IC50 [㎍/㎖] |
| 1 | 0.226 | 0.277 | 0.255 | 0.577 | 0.219 | 0.252 |
Claims (10)
- 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
상기 화학식 I에서,R1, R3 내지 R6은 수소; 치환되지 않거나 치환된 알킬; 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬; 치환되지 않거나 치환된 아릴; 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴; 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴; 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴; 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노; 할로겐; 하나 이상의 불소원자로 치환된 알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸 그룹; 시아노, 직쇄 또는 측쇄 시아노알킬; 알킬카보닐; 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬; 알콕시; 아릴알콕시, 바람직하게는 벤질옥시; 알콕시카보닐아미노 또는 알콕시카보닐아미노알킬이고,R2는 치환되지 않거나 치환된 알킬; 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이고,R7은, X1이 N(알크)2, 하이드록실, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴인 화학식 -S02-X1의 설폰; X2가 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴인 C(O)-X2; X3이 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴인 C(O)O-X3; X4 및 X5가 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이거나, X4 및 X5가 함께 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 C(0)NX4X5; 또는 X6 및 X7이 서로 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 알킬사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로사이클릴, 치환되 지 않거나 치환된 알킬아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬헤테로아릴이거나, X6 및 X7이 함께 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 C(S)NX6X7이고,X는 O, S 또는 중복 결합된 수소 및 하이드록실이고,Y는 O 또는 S이고,HET는 아미드 질소에 직접적으로 또는 (C1-C6)-알킬 브릿지를 경유하여 결합될 수 있고, 알킬 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 1 또는 2개의 아릴 또는 사이클로알킬 그룹이 헤테로사이클과 융합될 수 있는, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 (C2-C14)-헤테로사이클이고, 여기서, 알킬 라디칼은 모두 측쇄 또는 직쇄이고 포화 또는 불포화될 수 있고, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서, HET가 특히 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 티아졸, 인돌, 옥사졸, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 벤조푸란, 인다졸, 카바졸, 벤즈옥사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 푸린, 프테리딘, 아크리딘 또는 페난트리딘임을 특징으로 하는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 염기성 화합물을 무기산 또는 유기산으로 중화시키거나 산성 화합물을 무기 염기 또는 유기 염기로 중화시킴을 특징으로 하는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비대칭 탄소원자를, 라세미체 형태; 순수한 에난티오머 형태, 디아스테레오머 형태 또는 순수한 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물 형태; 이들 에난티오머의 혼합물 형태, 이들 디아스테레오머의 혼합물 형태 또는 이들 에난티오머와 디아스테레오머의 혼합물 형태; 또는 토오토머, 이의 용매화물 및 수화물의 형태로 갖는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 특히 다음 화합물들로부터 선택되는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드:N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-N-퀴놀린-6-일-벤즈아미드(1),N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-2-페닐-N-퀴놀린-6-일-아세트아미드(2),페닐 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(3),(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실 {2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}퀴놀린-6-일카바메이트(4) 및N-{2-[1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세틸}-4-메틸-N-퀴놀린-6-일-벤젠설폰아미드(5).
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제에서 활성 화합물로서 사용하기 위한 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드.
- 사람을 포함한 포유류의 종양 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드의 용도.
- 다음 반응식에 따르는 반응을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드의 제조방법.
- 활성 성분으로서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드 하나 이상을, 경우에 따라, 약제학적으로 내성인 통상적인 부형제, 첨가제 및 비히클과 함께 함유함을 특징으로 하는 약제.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 N-치환된 인돌릴-3-글리옥실아미드 하나 이상을 종양 치료에 유효한 투여량으로 포유류에 투여함을 포함함을 특징으로 하는, 사람을 포함한 포유류의 양성 종양 및 악성 종양의 치료방법.
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