CN1839129A - 新的n－取代吲哚基－3－乙醛酰胺,其作为药物的用途及其制备方法 - Google Patents

新的n－取代吲哚基－3－乙醛酰胺,其作为药物的用途及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的通式(I)的N取代吲哚基－3－乙醛酰胺，其产品和作为药物的用途，尤其是治疗肿瘤。

Description

新的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺， 其作为药物的用途及其制备方法
发明内容：
在以后几年中，预期在全球范围内肿瘤和肿瘤相关疾病的死亡将急剧增加。在2001年，在全球范围内大约一千万人患癌症而且超过六百万人死于这种疾病。肿瘤的发展是植物群和动物群的高等生物中的主要疾病。一般已知的癌形成的多步骤模式假定，癌形成是个体细胞中大量突变累积的结果，所述细胞改变其增殖和分化行为，经良性中间体阶段，最终达到伴随转移的恶性状态。在癌症或肿瘤的概念背后，超过200种个体疾病的临床现象隐藏着其本质。肿瘤以良性或恶性形式发展。最重要的肿瘤为肺、乳房、胃、子宫颈、前列腺、头和颈、大肠和小肠、肝脏和血液系统的肿瘤。其进程、预诊和治疗方式有很大不同。已知超过90％的病例涉及固体肿瘤，尤其在进行阶段中和转移中的治疗是困难的或不能治疗的。三联癌症控制仍是外科切除、放疗和化疗。不管有多大进步，仍不可能研制出显著延长存活时间或甚至完全治愈泛发的固体肿瘤的药物。
因而，发明用于控制癌症的新药物意义深长。尤其，应该避免许多抗肿瘤药已知的不利的抗药性。
吲哚基-3-乙醛酰胺经常用作药理学活性化合物和药物化学中的合成成份。
在WO03/022280中描述了有抗肿瘤作用的N-取代烷基-和芳基3-乙醛酰胺吲哚。然而，没有给出在乙醛酰胺氮原子上取代方式的实际的具体实施例。
在文献WO99/51224 A1和WO01/22954 A1中描述了具有抗肿瘤作用的N-取代吲哚-3-基衍生物。然而，没有给出这种取代方式的实际的具体实施例。
在WO99/55696 A1中描述了作为磷酸二酯酶4抑制剂的取代羟基吲哚。既未描述也没有暗示本发明的化合物的抗肿瘤活性。
在WO02/08225 A1中描述了有抗固体肿瘤的抗肿瘤作用的2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧乙酰胺衍生物。然而，该发明不涉及在乙醛酰胺氮原子上取代的实际的具体的实施例。
在WO 00/67802专利说明书中描述了被高级链状脂肪酸取代的吲哚-3-乙醛酰胺，作为潜在的抗肿瘤剂。然而，没有给出或通过生物学数据确认实际的具体的实施例。
在W.-T.Li et al.(J.Med.Chem.2003，46，1706 ff.)的出版物中描述了N-杂环吲哚基乙醛酰胺，作为具有抗肿瘤活性的口服活性化合物。
申请WO02/10152 A2已经描述了用于治疗肿瘤的其它吲哚衍生物。尤其是，测定了活性化合物N-(2-甲基-6-喹啉基)-[1-(4-氯苯甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺对各种肿瘤细胞系的抗增殖作用。
本发明涉及新的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺，其制备和在治疗包括人的哺乳动物的良性和恶性肿瘤的药物中的应用。
本申请中描述了通式I的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺和其药学上可耐受的盐。
其中
R1，R3-R6：
-为氢，
-未取代或取代的烷基，
-未取代或取代的环烷基，
-未取代或取代的芳基，
-未取代或取代的杂芳基，
-未取代或取代的烷基芳基，
-未取代或取代的烷基杂芳基，
-氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，
-卤素，
一被一个或多个氟原子取代的烷基，优选三氟甲基，
-氰基，直链或支链氰基烷基，
-烷基羰基，
-羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基，
-烷氧基，
-芳基烷氧基，优选苄氧基，
-烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基烷基，R2：
-为未取代或取代的烷基，
-未取代或取代的烷基芳基，
-未取代或取代的烷基杂芳基，
R7：-为式-SO2-X1的砜，其中X1为N(烷基)2、羟基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基杂芳基；
-C(O)-X2，其中X2为未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基芳基和未取代或取代的烷基杂芳基，
-C(O)O-X3，其中X3为未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、和未取代或取代的烷基杂芳基，
-C(O)NX4X5，其中X4和X5彼此独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基杂芳基，或X4和X5一起为环烷基或环杂烷基，
-C(S)NX6X7，其中X6和X7彼此独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基杂芳基，或X6和X7一起为环烷基或环杂烷基，
X：为O、S或偕氢和羟基，
Y：为O或S
和
HET：为包含选自N、O和S的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族(C2-C14)杂环，其与酰胺的氮直接连接或经(C1-C6)烷基桥连接，而且烷基可以被取代或未取代且任选一个或二个芳基或环烷基可与杂环结合，和
杂环、芳基或环烷基可以未取代或被取代和在所有情况中，烷基可以是直链或支链和饱和或不饱和的。
取代基HET可以优选为吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、噁唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、苯并呋喃、吲唑、咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、吡啶并吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、嘌呤、蝶啶、吖啶和菲啶。
在本发明的含义中短语“烷基”包括具有1到20个C原子的脂肪族饱和或不饱和烃，其可以为分支的或未分支的和未取代或单或多取代的。
短语“环烷基”表示具有3-12个碳氢的环状烃，其可以是饱和或不饱和，未取代或单或多取代的。
短语“芳基”表示具有6-14个C原子的芳族烃，其可以是未取代或单或多取代，其中芳基取代基相同或不同而且可以在芳基的任何所需和可能的位置上存在。
短语“杂芳基”代表5、6或7元的环状芳基，其包含至少1，也任选2、3、4或5个杂原子，其中杂原子可以相同或不同且杂环可以是未取代或单或多取代的。在杂芳基的取代情况中，杂芳基的取代基可以相同或不同和在杂芳基的任何所需和可能的位置上。优选杂原子为氮、氧和硫。
短语“杂环基”代表3、4、5、6、7或8元的环状有机基团，其包含至少1个，任选2、3、4或5个杂原子，其中杂原子可以相同或不同和环状基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳基和可以为未取代或单或多取代的。优选杂原子为氮、氧和硫。
短语“烷基环烷基”、“烷基杂环基”、“烷基芳基”或“烷基杂芳基”表示具有上述意义的烷基和环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，以及经C1-C8-烷基与通式I的化合物键合的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在上下文中的“烷基”，术语被取代应理解为在本发明的含义内，氢被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-环烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基芳基、NH-烷基杂芳基、NH-杂环基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基芳基)2、N(烷基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烷基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基芳基、S-烷基杂芳基、S-杂环基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、S-烷基、S-S-环烷基、S-S-芳基、S-S-杂芳基、S-S-烷基芳基、S-S-烷基杂芳基、S-S-杂环基、S-S-烷基-OH、S-S-烷基-SH、S-S-烷基-C(O)-NH-杂环基、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-杂环基、O-烷基-OH、CHO、C(O)-烷基、C(S)-烷基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烷基芳基、C(S)-烷基芳基、C(O)-杂环基、C(O)-杂芳基、C(O)-烷基杂芳基、C(S)-杂环基、CO2H、CO2-烷基、CO2-环基、CO2-杂环基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-烷基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)NH-烷基杂环基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(烷基芳基)2、C(O)N(烷基杂芳基)2、C(O)N(杂环基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2NH2、SO3H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基所取代，其中多取代基应理解为其可以是多取代，如在不同或相同的原子上的二、三取代，如在同一个C原子上的三取代，如CF3、-CH2CF3或在不同位置取代如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2。多取代可以用相同或不同的取代基。
对于芳基、杂环基、杂芳基、烷基芳基和环烷基，单或多取代应理解为在本发明的含义内的单或多取代，如环系中的一个或多个氢原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-烷基芳基、NH-烷基杂芳基、NH-杂环基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、NC(O)烷基、N(烷基芳基)2、N(烷基杂芳基)2、N(杂环基)2、N(烷基-OH)2、NO、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基芳基、S-烷基杂芳基、S-杂环基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基芳基、O-烷基杂芳基、O-杂环基、O-烷基-OH、O-C(O)-烷基、CHO、C(O)-烷基、C(S)-烷基、C(O)-芳基、C(S)-芳基、C(O)-烷基芳基、C(S)-烷基芳基、C(O)-杂环基、C(S)-杂环基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基芳基、C(O)-NH2、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、C(O)NH-杂环基、C(O)N(烷基)2、C(O)N(烷基芳基)2、C(O)N(烷基杂芳基)2、C(O)N(杂环基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、CHO、CHS、烷基、环烷基、芳基、杂芳基，和/或杂环基，在一个或任选不同的原子上二、三或四取代(其中一个取代基可以任选被取代)。在这种情况下的多取代用相同或不同的取代基。
如果本发明通式I的化合物有至少一个不对称中心，它们可以以其外消旋体的形式，以纯对映异构体和/或非对映异构体的形式或所述对映异构体和/或非对映异构体的混合形式存在，即以这些化合物及其药学上可接受的盐的形式存在。该混合物可以以任何所需的立体异构体的混和比例存在。
如果可能，按照本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。
如果它们有足够的碱性基团，如有仲胺或叔胺，按照本发明通式I的化合物可以用无机和有机酸转化为盐。优选，作为通式I的按照本发明的化合物的药学上可接受的盐由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、消旋酸、苹果酸、双羟萘酸(embonic acid)、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天冬氨酸形成。尤其是，形成的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、磺基乙酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。在这种情况下，按照本发明的化合物盐的化学计量学为1的整数倍或非整数倍。
如果其包含足够的酸性基团，如羧基，按照本发明通式I的化合物可以用无机和有机碱转化成其生理学上可耐受的盐。可能的无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二苄乙烯二胺和赖氨酸。按照本发明的化合物盐的化学计量学为1的整数倍或非整数倍。
类似地，优选按照本发明的化合物的溶剂化物和特别是水合物，其可以从溶剂或从水溶液中重结晶得到。它可能按照本发明的化合物所需，与一、二、三或多个溶剂化物或水分子结合，得到溶剂化物和水合物。
对于符合通式I的化合物最优选的是包括下列各项选择：
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-N-喹啉-6-基-苯甲酰胺(1)
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-2-苯基-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2)
苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)
符合通式I的本发明的吲哚基-3-乙醛酰胺用于治疗哺乳动物，包括人。除了人以外的哺乳动物可以是家畜，如马、牛、狗、猫、兔、羊和类似物。
本发明的另一个方面为用于治疗哺乳动物包括人类的肿瘤的方法，其包括给予哺乳动物治疗肿瘤有效剂量的至少一种通式I的吲哚基-3-乙醛酰胺。给予用于治疗的按照本发明的各种吲哚基-3-乙醛酰胺的治疗有效剂量取决于肿瘤疾病的类型和阶段、患者的年龄和性别、给药方式和治疗期。按照本发明药物可以以如液体、半固体和固体药物形式给药。采用适于每种情况的方式，以喷雾剂、粉剂和扑粉、片剂、包衣片、乳剂、泡沫、溶液剂、混悬剂、凝胶、软膏、糊剂、丸剂、锭剂、胶囊或栓剂的形式。
药物剂型，除了至少一种按照本发明的成份外，还包含取决于所采用的药物剂型，合适的辅料，其中如溶剂、溶解促进剂、增溶剂、乳化剂、湿润剂、防沫剂、凝胶成形剂、增稠剂、成膜剂、粘合剂、缓冲剂、成盐剂、干燥剂、助流剂、填充剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、脱模剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和矫嗅剂。辅料的选择和要使用的数量取决于所选择的药物剂型并受现有技术已知制剂的教导。
本发明的药物可以以适当的给药形式如溶液、混悬剂、乳剂、泡沫、软膏、糊剂或贴剂给予皮肤、表皮；经口或颊的粘膜，以片剂、锭剂、包衣片、糖浆剂或嗽口剂经颊、舌或舌下给药；经胃和肠粘膜，以片剂、包衣片、胶囊、溶液剂、混悬剂或乳剂肠内给药；经直肠粘膜，以栓剂，直肠胶囊或软膏直肠给药；经鼻粘膜，以滴鼻剂、软膏或喷雾剂经鼻给药；经支气管和泡状上皮细胞，以喷雾剂或吸入剂经肺或经吸入给药；经结膜，以滴眼剂、眼用软膏、眼用片剂、眼用薄片剂或眼用洗剂结膜给药；经生殖器官的粘膜，以阴道栓、软膏和冲洗剂阴道内给药，以子宫套子宫内给药；经输尿管，以冲洗剂、软膏或药物探针输尿管内给药；入动脉，以注射剂动脉内给药；入静脉，以注射剂或输液剂静脉内给药，以注射剂或输液剂静脉给药(parverously)；入皮肤，以注射剂或植入体皮内给药；皮下，以注射剂或植入体皮下给药；入肌肉，以注射剂或植入体肌肉内给药；入腹膜，以注射剂或输液剂腹膜内给药。
考虑到实际的治疗需求，经适当的方法，按照本发明的通式I化合物可以延迟其药物作用。以化学和/或药学方法可以到达这个目的。延长作用的例子是按照本发明的化合物的植入体、脂质体、控释剂、纳米粒混悬剂和前药的使用，难溶盐和复合物的形成或结晶混悬剂的使用。
本发明的化合物可单独使用或结合其它细胞毒素，如顺铂、卡铂、阿霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、5-FU、氨甲喋呤和尤其是结合信号转导抑制剂，如赫赛汀、Glivec或Iressa。
给出特别优选的药物，其包含至少一种下列吲哚基-3-乙醛酸衍生物的化合物：
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-N-喹啉-6-基-苯甲酰胺(1)
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-2-苯基-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2)
苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)
这些化合物不仅可以以游离碱也可以以生理上可耐受酸的盐存在。
另外，本发明包括制备按照本发明结构式I的化合物的方法。
本发明的化合物(I)可按照下列方案1合成：
Figure A20048002408300181
方案1
按照阶段1和2的常规过程，根据合成方案1，合成下列化合物，用各自的化学名在下面列出。本发明化合物的分析特征用其熔点和1H-NMR谱和/或质谱表征。
使用的化学品和溶剂商购自普见供应商(Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)或合成得到。
本发明借助下列各项实施例更详细地说明，但不受其限制。
本发明的化合物1-5按下列一般规则合成：
一般规则：
于冰浴中，在1.2mmol于50ml二甲基甲酰胺或THF中的氢化钠(60％矿物油混悬液)混合物内加入1.2mmol的2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧-N-喹啉-6-基乙酰胺。在室温下搅拌15分钟之后，加入1.3mmol相应的酰氯并移除冰浴。在3h后，将该反应溶液倒入冰水中并且用每次100ml乙酸乙酯提取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并且浓缩至干。随后，这样得到的粗提物经重结晶或柱层析提纯。
实施例1：
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-N-喹啉-6-基苯甲酰胺(1)
熔点：213℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.94-8.95(m，2H)，8.70(s，1H)，8.35(d，1H)，8.08-8.09(m，2H)，8.03(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.73(d，2H)，7.62(d，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.41-7.46(m，3H)，7.27-7.36(m，6H)，5.60(s，2H)ppm。
实施例2：
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-2-苯基-N-喹啉-6-基乙酰胺(2)
Figure A20048002408300201
MS：m/e＝558.0(M+H+)
实施例3：
苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)
Figure A20048002408300202
MS：m/e＝560.0(M+H+)
实施例4：
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)
MS：m/e＝622.0(M+H+)
实施例5：
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲引哚-3-基]-2-氧乙酰基}-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)
Figure A20048002408300212
MS：m/e＝594(M+H+)
生物学数据：
实施例6：
-抑制所选的肿瘤细胞系：
在增殖试验中，使用建立的肿瘤细胞研究物质1的扩增殖作用(D.A.Scuderio et al.Cancer Res.1988，48，4827-4833)。所用的试验测定细胞脱氢酶活性和容许细胞活力的确定和，间接地细胞计数。所用的细胞系为人子宫颈癌细胞株KB/HeLa(ATCC CCL17)、卵巢腺棘皮癌细胞系SKOV-3(ATCC HTB77)、人恶性胶质瘤细胞系SF-268(NCI 503138)和肺癌细胞系NCI-H460(NCI 503473)。
  化合物   KB/HeLaIC50[μg/ml]   NCI-H460IC50[μg/ml]   SF-268IC50[μg/ml]   SK-OV-3IC50[μg/ml]
  1   0.170   0.222   0.261   0.139
表1：在XTT细胞毒性试验中本发明的物质对人肿瘤细胞株的增殖抑制
实施例7：
对MDR肿瘤细胞株的抗增殖作用：
物质1的进一步特征为关于与非抗性野生型细胞株相比的多药耐药性细胞系试验。
试验的细胞系为鼠的细胞系L1210、急性骨髓白血病细胞系LT12和抗药细胞系L1210/mdr和LT12/mdr。此外，所用的试验系统为鼠的P388细胞系(甲基一胆蒽诱导的淋巴瘤)和抗阿霉素的P388细胞系。
表2汇总结果：
  化合物   LT12IC50[μg/ml]   LT12mdrIC50[μg/ml]   L1210IC50[μg/ml]   L1210VCRIC50[μg/ml]   P388IC50[μg/ml]   P388ADRIC50[μg/ml]
  1   0.226   0.277   0.255   0.577   0.219   0.252
表2：在XTT增殖试验中物质(1)对人肿瘤细胞株的抑制作用

Claims (10)

1.通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺或其药学上可耐受的盐，
Figure A2004800240830002C1
其中
R1，R3-R6：
-为氢，
-未取代或取代的烷基，
-未取代或取代的环烷基，
-未取代或取代的芳基，
-未取代或取代的杂芳基，
-未取代或取代的烷基芳基，
-未取代或取代的烷基杂芳基，
-氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，
-卤素，
一被一个或多个氟原子取代的烷基，优选三氟甲基，
-氰基，直链或支链氰基烷基，
-烷基羰基，
-羧基，烷氧基羰基，羧基烷基或烷氧基羰基烷基，
-烷氧基，
-芳基烷氧基，优选苄氧基，
-烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基烷基，
R2：
-为未取代或取代的烷基，
-未取代或取代的烷基芳基，
-未取代或取代的烷基杂芳基，
R7：-为式-SO2-X1的砜，其中X1为N(烷基)2、羟基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基杂芳基；
-C(O)-X2，其中X2为未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基芳基和未取代或取代的烷基杂芳基，
-C(O)O-X3，其中X3为未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、和未取代或取代的烷基杂芳基，
-C(O)NX4X5，其中X4和X5彼此独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基，未取代或取代的烷基杂环基，未取代或取代的烷基芳基，未取代或取代的烷基杂芳基，
或X4和X5一起为环烷基或环杂烷基，
-C(S)NX6X7，其中X6和X7彼此独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的烷基环烷基、未取代或取代的烷基杂环基、未取代或取代的烷基芳基、未取代或取代的烷基杂芳基，
或X6和X7一起为环烷基或环杂烷基，
X：为O、S或偕氢和羟基，
Y：为O、S
和
HET：为一或多个杂原子，选自含N、O和S的饱和、不饱和或芳族(C2-C14)-杂环，其与酰胺的氮直接连接或经(C1-C6)L烷基桥连接，而且烷基可以被取代或未取代和一个或二个芳基或环烷基可以与杂环稠合，其中在所有情况中烷基可以为分支的或未分支的、饱和或不饱和的且其中杂环基、芳基或环烷基可以为未取代或取代的。
2.如权利要求1所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，其特征在于，HET可尤其为吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、噁唑、咪唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、苯并呋喃、吲唑、咔唑、苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、吡啶并吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、嘌呤、蝶啶、吖啶和菲啶。
3.如权利要求1-2所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，其特征在于，用无机或有机酸中和其碱性化合物或用无机或有机碱中和其酸性化合物。
4.如权利要求1-3所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，含至少一个不对称碳原子，以其外消旋体的形式，以纯对映异构体和/或非对映异构体的形式或那些对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式，以互变异构体的形式，其溶剂化物和水合物存在。
5.如权利要求1-4所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺，尤其是化合物N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-N-喹啉-6-基-苯甲酰胺(1)
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-2-苯基-N-喹啉-6-基-乙酰胺(2)
苯基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(3)
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}喹啉-6-基氨基甲酸酯(4)
N-{2-[1-(4-氯苯甲基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰基}-4-甲基-N-喹啉-6-基-苯并磺酰胺(5)之一。
6.在药物中用作活性化合物的如权利要求1-5所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺。
7.如权利要求1-5所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺在制备用于治疗包括人类的哺乳动物的肿瘤的药物中的用途。
8.制备如权利要求1-5所述的通式I的N-取代的吲哚基-3-乙醛酰胺的方法，其特征在于，按照下列方案反应：
9.一种药物，其特征在于，作为活性成分，它包含至少一种如权利要求1-5所述的通式I的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺，如果合适，和常规的药学上可耐受的辅料、添加剂和载体。
10.一种治疗包括人类的哺乳动物的良性和恶性肿瘤的方法，其特征在于，它包括给予哺乳动物治疗肿瘤有效剂量的至少一种如权利要求1-5所述的通式I的N-取代吲哚基-3-乙醛酰胺。
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