WO2010054528A1 - 喹唑啉类化合物 - Google Patents
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Definitions
- Y is selected from phenyl, pyridyl, 3H-imidazolyl, fluorenyl, 1H-carbazolyl or 2,3-dihydro-1H-carbazolyl optionally substituted by R 4 , R 5 ;
- 4 is selected from the group consisting of benzyl, halo-, dihalo- or trihalobenzyl, halo-, dihalo- or trihalobenzyloxy, pyridylmethyl, pyridylmethoxy, 2- Methylpyridinyloxy or benzyloxy;
- R 5 is selected from hydrogen, hydroxy, halogen atom, CM thiol, C M methoxy, amino, cyano or trifluoromethyl.
- Ar is selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted furan, thiophene or thiazole, and the substituent is selected from a halogen atom, a C M fluorenyl group or a CM methoxy group, and the number of substituents Is 1, more preferably an unsubstituted furan or thiazole.
- m 0 or 1
- n 1 or 2.
- R 2 , R 3 are selected from
- Y is selected from phenyl, pyridyl, 1H-carbazolyl or 2,3-dihydro-1H-carbazolyl substituted by R 4 , R 5 ; more preferably phenyl or 1H - carbazolyl;
- R 4 is selected from benzyl, halo-benzyl, halo-benzyloxy, pyridylmethyl, pyridylmethoxy, 2-methylpyridyloxy or benzyloxy; preferably halogen Benzyl, halo-benzyloxy or pyridylmethoxy;
- R 5 is selected from hydrogen, halogen atom, CM thiol or CM alkoxy.
- preferred compounds include:
- More preferred compounds include:
- certain compounds may exist in stereoisomeric forms (e.g., they may contain one or more asymmetric carbon atoms or may exhibit cis-trans isomerism). Individual stereoisomers (enantiomers and diastereomers) and mixtures of such stereoisomers are included within the scope of the invention. Also, it should be understood that the compound of the formula (I) may exist in a tautomeric form other than the one shown in the formula, which is also included in the scope of the present invention.
- Mercapto refers to a branched or straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon group; preferably a branched or straight-chain saturated aliphatic fluorenyl group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, tert-butyl, isobutyl, etc.;
- Alkenyl means a branched, straight-chain or cyclic non-aromatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, propenyl, allyl, butenyl, cyclohexene, and the like;
- Alkynyl means a branched, straight-chain or cyclic hydrocarbon radical containing at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, 3-methylbutynyl, alkynyl, Propargyl and the like.
- Cycloalkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group containing a single ring, preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, methyl-cyclopropyl, 2,2-dimethyl- Cyclobutyl, ethyl-cyclopentyl, cyclohexyl, etc.;
- Alkoxy means a radical or branched thiol group attached to an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, Tert-butoxy group;
- C 1-4 ⁇ sulfonyl-CM fluorenyl is methylsulfonylmethyl, methylsulfonylethyl, ethylsulfonylmethyl, ethylsulfonylethyl, and the like;
- C M methoxycarbonyl-CM alkyl is methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, tert-butyl Oxycarbonylmethyl or pentoxycarbonylmethyl;
- Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- amino acid means a natural or non-natural amino acid, preferably a natural amino acid, i.e., 21 amino acids as generally described, such as L-glycine, L-glutamic acid, L-arginine, L-valine, and the like.
- a further object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) which comprises the steps of: reacting a compound of formula (II) with an oxidizing agent to prepare a compound of formula (I),
- T represents a sulfur atom or a sulfinyl group.
- the reaction of oxidizing a sulfur atom or a sulfinyl group to a sulfonyl group is well known to those skilled in the art, and the oxidizing agent used is selected from the group consisting of: m-chloroperoxybenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, potassium hydrogen persulfate. Etc., but potassium hydrogen persulfate is preferred.
- a further object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) which comprises the steps of: reacting a compound of formula (III) with a suitable reagent to prepare a compound of formula (I),
- R 2 and R 3 represent a group such as a mercapto group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, a decyloxy group, a cyclodecyl group, a cyclodecyl fluorenyl group or an alkoxycarbonyl fluorenyl group
- L Representing a leaving group well known to those skilled in the art, such as a halogen atom (such as fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), a sulfonyloxy group (such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy), etc.;
- the reaction is carried out under basic conditions, the base used being selected from inorganic bases (such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or organic bases (such as ethylamine, triethylamine, diisoprop
- carboxyl activating groups such as acid chlorides, p-nitrophenol esters, trifluorophenol esters, succinimide esters and the like.
- L represents a carboxylic acid group
- the reaction is carried out in the presence of a condensing agent, including but not limited to the following: DCC, CDI, DIC, EDC, Ph 3 P+DIAD, Ph 3 P+DEAD, etc.
- a condensing agent including but not limited to the following: DCC, CDI, DIC, EDC, Ph 3 P+DIAD, Ph 3 P+DEAD, etc.
- L represents a carboxyl activating group
- the reaction is carried out under basic conditions, and the base used is selected from an inorganic base (such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or an organic base (such as B).
- Amine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc. );
- a further object of the present invention is to provide intermediates for the synthesis of compounds of the general formula (I) which are represented by the formula ( ⁇ ) and which are prepared by the formula
- the pharmaceutical preparations can be administered by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, topical or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal).
- suitable route such as oral, rectal, nasal, topical or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal).
- parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal.
- the spare intermediate was dissolved in isopropanol (2000 ml), 3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-aniline hydrochloride (70 g) was added, and 150 g of anhydrous K 2 was added with mechanical stirring. C0 3 , heated to reflux overnight. The next day the reaction was cooled to room temperature, vacuum filtration, wash the filter cake was slurried with water to neutral K 2 C0 3, vacuum filtration, and dried in vacuo to give the title product: 95 g, white solid.
- the method was the same as in Preparation Example 1, except that 3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-aniline hydrochloride was changed to 1-(3- Fluorobenzyl)-1H-indazole-5 amine hydrochloride.
- the compound obtained in Preparation Example 1 was obtained by feeding N-(4-(3-fluorobenzyloxy)-3-chlorophenyl)-6-iodoquinazolin-4-amine (2.0 g) and dry THF (20 ml). In the reaction flask, after dissolution, a yellow solution was obtained. After cooling to 0 ° C, an ethylmagnesium bromide / THF solution (4.75 ml) was added to the reaction mixture to give a bright yellow solution.
- the method was the same as in Preparation Example 4 except that the reaction starting material was obtained from the compound N-(4-(3-fluorobenzyloxy)-3-chlorophenyl)-6-iodoquinazolin-4-amine obtained in Preparation 1.
- the compound of Preparation Example 2 was changed to N-(1-(3-fluorobenzyl)-1H-indazol-5-yl)-6-iodoquinazolin-4amine.
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Abstract
本发明涉及喹唑啉类化合物，特别是通式（I）的化合物，其中R1、Y如说明书所定义；其制备方法，含有它们的药物组合物以及其用途；还涉及通式（II）化合物，它们是制备通式（I）化合物的中间体，其中Ar、R2、R3、m、n、T如说明书所定义。
Description
喹唑啉类化合物
技术领域
本发明涉及一系列新的喹唑啉化合物， 它们的制备方法、 含有它们的药物组 合物及其用途； 本发明还涉及合成新的喹唑啉化合物所用的中间体。 技术背景
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪 氨酰残基的磷酸化。 蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体（如 EGFr、 c-erbB-2, c-met, tie-2、 PDGFr、 FGFr) 或非受体 （如 c-src、 lck、 zap70) 激酶。 已表明许多此类激 酶的不合适或不受控制到激活， SP , 例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪 氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。
蛋白酪氨酸激酶， 如 c-erbB-2、 c-src、 c-met、 EGFr、 PDGFr的异常活性与人 的恶性肿瘤有关。 例如， 升高的 EGFr活性与非小细胞肺癌、 膀胱癌、 以及头和颈 部癌有关， 升高的 c-erbB-2活性与乳腺、 卵巢、 胃和胰腺的癌症有关。 因此， 抑 制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关： 牛皮癣、 纤维样变性、 动 脉粥样硬化、 再狭窄、 自身免疫性疾病、 过敏、 哮喘等， 已表明通过一些受体酪 氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。
中国专利 99803887.3公开报道了一系列化合物， 它们具有蛋白酪氨酸激酶抑 制活性， 但是开发活性更高、 生物利用度更高、 吸收更好的此类新化合物还是非 常必要的。 发明内容
本发明的目的在于提供通式 （I) 所示的喹唑啉类化合物， 它们的制备方法及 其用途。
本发明的目的还在于提供一种含有有效剂量、 通式 （I) 所示的新的喹唑啉类 化合物的药物组合物， 以及它们在治疗癌症、 恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用； 本发明的目的还在于提供合成通式（I)化合物所用的中间体， 它们由通式 (Π) 所表示。
本发明公开了通式 （I) 化合物：
其中
R1
， 其中 Ar选自被取代基取代或未被取代的呋 喃、 噻吩、 吡咯或噻唑， 所述的取代基选自卤素原子、 CM烷基或 CM垸氧基， 取 代基的个数为 1或 2个； m、 n彼此独立地为 0、 1或 2; R2、 R3彼此独立地选自
(1) 氢、
(2) 垸基、
(3) 烯基、
(4) 炔基、
(5) 垸氧基、
(6) 垸氧基垸基、
(7) 环烷基、
(8) 环焼基焼基、
(9) 垸基磺酰基烷基、
(10) 氨基酸、
(11) 氨基酸形成的肽链、
(12) 垸氧羰基、
(13) 烷氧羰基烷基， 或
(14) R2、 R3与相连 N原子所成的环；
但 R2、 R3不同时为氢；
Y选自任选被 R4、 R5取代的苯基、 吡啶基、 3H-咪唑基、 吲哚基、 1H-吲唑基或 2， 3-二氢 -1H-吲唑基； 其中， R4选自苄基、 卤代-、 二卤代-或三卤代苄基、 卤代-、 二 卤代 -或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、 2-甲基吡啶氧基或苄氧基； R5 选自氢、 羟基、 卤素原子、 CM垸基、 CM垸氧基、 氨基、 氰基或三氟甲基。 在本发明的优选方案中， Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃、 噻吩或噻 唑， 所述的取代基选自卤素原子、 CM垸基或 CM垸氧基， 取代基个数为 1， 更优 选未被取代的呋喃或噻唑。
在本发明的优选方案中， m=0或 1， n=l或 2。
在本发明优选的方案中， R2、 R3选自
( 1 ) 氢、
(2) CM院基、
(3 ) C2-5烯基、
(4) CM烷氧基、
(5 ) CM院氧基 CM院基、
(6) C3-8环垸基、
(7) 3-8环院基 -CM院基、
(8) CM垸基磺酰基 -CM烷基、
(9) 天然氨基酸、
( 10) 氨基酸形成的肽链、
( 11 ) _5垸氧羰基、
( 12) C1-5垸氧羰基 -CM垸基， 或
( 13 ) R2、 R3与相连 N原子所成的 3-6元杂环；
但 R2、 R3不同时为氢。
其中， 氨基酸优选的是 L-缬氨酸和 L-丙氨酸； 氨基酸形成的肽链优选的是
2-10个天然氨基酸所形成的肽链，更优选 2-5个氨基酸所形成的肽链，这些肽链选 自序列 SEQ ID NO. 1-12所组成的氨基酸序列。
在本发明的优选方案中， Y选自被 R4、 R5取代的苯基、 吡啶基、 1H-吲唑基 或 2， 3-二氢 -1H-吲唑基； 更优选苯基或 1H-吲唑基； R4选自苄基、 卤代-苄基、 卤代-苄氧基、 吡啶基甲基、 吡啶基甲氧基、 2-甲基吡啶氧基或苄氧基； 优选卤代- 苄基、 卤代 -苄氧基或吡啶基甲氧基； R5选自氢、 卤素原子、 CM垸基或 CM烷氧 基。
在发明的方案中， 优选的化合物包括：
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 426);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 431 );
N-(4-(3-氟节氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 432);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 433 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N， N-二甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 427);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N, N-二乙基氨基) -2- (甲磺酰基)
乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 434);
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N， N-二丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 435 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 428 );
N_(4_(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (烯丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 436);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 437);
N- ( 1- (5- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基氨基） 喹唑啉 -6-基） 呋喃 -2-基） -2-
(甲磺酰基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺 （化合物 429);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (2- (甲磺酰基） -1- (2- (甲磺酰基） 乙 基氨基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 430);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 524);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基) -3- (甲磺酰基) 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 525 );
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (丙基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 526);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 527);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (二甲基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 528 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -3- (甲磺酰 基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 529);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 457);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 458);
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 459);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基) -2- (甲 磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 461 );
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 460);
N- ( 1- ( 3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- ( 5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2-
(甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 464);
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (烯丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 465 );
N- ( 1- G-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (炔丙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 466)。
更优选的化合物包括：
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 426);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 431 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 433 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 427);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 428);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (烯丙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 436);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 437);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (2- (甲磺酰基) -1- (2- (甲磺酰基) 乙 基氨基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 430)。
在本发明公开的通式 （I) 化合物中， 某些化合物可以以立体异构体形式存在 (如它们可以含有一个或多个不对称碳原子或可以表现出顺-反异构现象）。单个的 立体异构体 （对映异构体和非对映异构体） 和这些立体异构体的混合物包括在本 发明范围内。 同样， 应该理解， 式 （I) 化合物可以以并非式中所示的互变异构体 形式存在， 这也包含在本发明范围内。
在本发明中，
"垸基"指支链或直链饱和脂肪族碳氢基；优选碳原子为 1-4个的支链或直链饱 和脂肪族垸基， 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 异丁基等；
"烯基"指至少含一个碳碳双键的支链、 直链或环状非芳香族碳氢基团， 如乙 烯基、 丙烯基、 烯丙基、 丁烯基、 环己烯等；
"炔基"指至少含一个碳碳三键的支链、 直链或环状碳氢基团， 如乙炔基、 丙 炔基、 丁炔基、 3-甲基丁炔基、 炔丁基、 炔丙基等。
"环烷基"指含单环的饱和脂肪族碳氢基，优选碳原子为 3-8个的环垸基， 如 环丙基、 甲基-环丙基、 2， 2-二甲基-环丁基、 乙基-环戊基、 环己基等；
"垸氧基"指直链或支链垸基与氧原子相连的基团， 如甲氧基、 乙氧基、 正 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基等；
"C1-4垸基磺酰基 -CM垸基"为甲磺酰基甲基、甲磺酰基乙基、乙磺酰基甲基、 乙磺酰基乙基等；
"Cw烷氧基羰基"为甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 丙氧基羰基、 丁氧基羰基、 叔丁氧基羰基或戊氧基羰基等；
" CM垸氧基羰基 -CM烷基"为甲氧基羰基甲基、 甲氧基羰基乙基、 乙氧基羰基 甲基、 丙氧基羰基甲基、 丁氧基羰基甲基、 叔丁氧基羰基甲基或戊氧基羰基甲基 等；
"卤素原子"指氟、 氯、 溴、 碘原子；
"氨基酸"指天然或非天然的氨基酸， 优选的是天然氨基酸， 即通常所述的 21个氨基酸， 如 L-甘氨酸、 L-谷氨酸、 L-精氨酸、 L-缬氨酸等。
本发明的又一目的是提供制备式 （I) 化合物的方法， 该方法包括以下步骤： 将式 （II) 化合物与氧化剂反应， 以制备式 （I) 化合物，
(I (I)
其中 II1、 Y、 Ar、 R2、 R3、 m、 n如上述所定义， T代表硫原子或亚磺酰基。 在本方案中， 将硫原子或亚磺酰基氧化为磺酰基的反应是本领域技术人员所熟知 的， 所用的氧化剂选自： 间氯过氧苯甲酸、 过氧乙酸、 双氧水、 过硫酸氢钾等， 但优选的是过硫酸氢钾。
本发明的又一目的是提供制备式 （I) 化合物的方法， 该方法包括下列步骤： 将式 （III) 化合物与合适的试剂反应， 以制备式 （I) 化合物，
其中 II1、 Y、 Ar、 R2、 R3、 m、 n如上述所定义。 在本方案中， 式 （III) 化合 物中的 -N¾与合适的试剂发生反应，其中， "合适的试剂 "指通式为 R2-L或 R3-L 的化合物， 它们与式 （III) 化合物发^ L亲核反应或迈克尔加成反应得到式 (I)化合 物， 根据 R2、 R3所代表基团的不同， 反应所选择的条件以及 L所代表的基团也不
相同， "合适的试剂"所代表的化合物种类也不相同。
A) 当 R2、 R3代表垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 垸氧基烷基、 环垸基、 环垸 基垸基、烷氧基羰基垸基等基团时， L代表本领域技术人员所熟知的离去基团， 如 卤素原子（如氟、 氯、 溴、 碘原子）、 磺酰氧基（如甲磺酰氧基、 对甲苯磺酰氧基） 等； 本反应在碱性条件下进行， 所用碱选自无机碱 （如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸 钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾等） 或有机碱 （如乙胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺等）； b) 当 R2、 R3代表氨基酸、氨基酸形成的肽链或垸氧羰基等基团时， 这些基团 通过酰胺键与氨基相连， L代表羧酸或本领域技术人员所熟知的羧基活化基团，如 酰氯、 对硝基苯酚酯、 三氟苯酚酯、 丁二酰亚酰胺酯等。 当 L代表羧酸基团时， 反应在缩合剂存在的条件下进行，所用缩合剂包括但不限于以下种类： DCC、 CDI、 DIC、 EDC、 Ph3P+DIAD、 Ph3P+DEAD等； 当 L代表羧基活化基团时， 反应在碱 性条件下进行， 所用碱选自无机碱 （如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾等） 或有机碱 （如乙胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺等）；
本发明的又一目的是提供合成通式（I)化合物所用的中间体， 它们由通式 (Π) 所表示， 是制备通式
其中 Y、 Ar、 R2、 R3、 m、 n如通式 （I)所定义， T代表硫原子或亚磺酰基。 在本发明中， 优选的式 (II) 包括：
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 1 );
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 2);
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 3 );
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲硫基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 4);
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (Ν， Ν-二甲基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 5 );
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (Ν， Ν-二乙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 6);
Ν-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (Ν， Ν-二丙基氨基) -2- (甲硫基)
乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 7);
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 8);
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (烯丙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 9);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (炔丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 10);
N- (1- (5- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基氨基） 喹唑啉 -6-基） 呋喃 -2-基） -2- (甲硫基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺 （化合物 105);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (甲基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 135);
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (乙基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 136);
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (丙基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 137);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (环丙基甲基氨基) -3- (甲硫基) 丙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 138);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N, N-二甲基氨基) -3- (甲硫基) 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 139);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N-甲基， N-乙基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 142);
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (甲基氨基) -2- (甲硫基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 53);
N- (1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (乙基氨基) -2- (甲硫基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 54);
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 55);
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- (1- (N, N-二甲基氨基) -2- (甲 硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 57);
N- (1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- (1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲硫 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 56);
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- (1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 60);
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (烯丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 61);
N- (1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (炔丙基氨基) -2- (甲硫基)
乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 62);
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基) 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 240);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基) 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 241 );
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (丙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 242);
N-(4-(3-氟 氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 243 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (N， N-二甲基氨基） -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 244);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (N， N-二乙基氨基) -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 245 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (N， N-二丙基氨基) -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 246);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲亚磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 247);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (烯丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 248);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 249);
N- ( 1- ( 5- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基) 喹唑啉 -6-基) 呋喃 -2-基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺 （化合物 346);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 374);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 375 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (丙基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 376);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 377);
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (N， N-二甲基氨基） -3- (甲亚磺酰 基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 378 );
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基) -3- (甲亚磺 酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 381 );
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基)
乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 292);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 293 );
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 294);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (N， N-二甲基氨基) -2- (甲 亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 296);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲亚 磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 295 );
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- ( 5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 299);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (烯丙基氨基) -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 300);
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (炔丙基氨基) -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 301 )。 本发明的又一目的是提供一种药物组合物， 其含有有效剂量的通式 （I) 化合 物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的又一目的是提供式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗调 节 c-erbB-2及 /或 EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物在制备治疗调节 c-erbB-2及 /或 EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物 中的用途。
本发明的又一目的是提供通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物 组合物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明所涉及的药用制剂可以以单位剂量形式存在， 每单位剂量含有预定量 的活性成分。 这样的单位可含有， 例如 0.5mg-lg， 具体用量的多少取决于接受治 疗的疾病、 给药途径和病人的年龄、 体重、 病情等诸多因素。
药用制剂可以任何合适的途径给予， 如口服、 直肠、 鼻腔、 局部或胃肠外（包 括皮下、 肌肉、 静脉或透皮） 等途径给予。 上述各种制剂可以通过制药领域已知
的任何方法， 例如， 通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独给予或与治疗上述疾病的其他 治疗剂联合使用。 尤其是， 在抗肿瘤的治疗中， 应考虑与其他化疗剂、 激素或抗 体药物联合用药。 具体实施方式
为了更详细地说明本发明， 给出下列实例。 但本发明的范围并非限定于此。
THF 四氢呋喃；
DMF N, N-二甲基甲酰胺；
(BOC)20 二叔丁基二碳酸酯；
EDC 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;
DCC N, N-二环己基碳二亚胺；
DIC N， N-二异丙基碳二亚胺；
CDI N， N-羰基二咪唑；
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯；
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；
HOBT 1-羟基苯并三唑；
Sar 肌氨酸；
Gly 甘氨酸；
Leu 亮氨酸；
Phe 苯丙氨酸 制备例 1
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6-碘喹唑啉 -4-胺的制备
在 2000 mL烧瓶中加入 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 （100 g)，溶于二氯亚砜（ 1000ml) 和 N， N-二甲基甲酰胺（20 ml) 的混合溶剂中， 加热回流至反应液澄清透明。 蒸 出二氯亚砜， 用甲苯带干两次， 备用。
将备用中间体溶于异丙醇（2000 ml) 中， 加入 3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸 盐 (70 g)， 机械搅拌下加入 150g无水 K2C03， 加热回流过夜。 次日将反应液冷却 至室温， 减压抽滤， 将滤饼用水打浆洗去 K2C03至中性， 减压抽滤， 真空干燥， 得到标题产物： 95 g， 类白色固体。
m/z (M+1 ) +： 506 制备例 2
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6-碘喹唑啉 -4胺的制备
方法同制备例 1， 不同之处在于将 3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸盐改为 1-(3-
氟苄基) -1H-吲唑 -5胺盐酸盐。
m/z (M+1 ) +: 496。 制备例 3
6-碘 -N- (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺的制备
方法同制备例 1， 不同之处在于将 3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸盐改为 3-甲 基 _4_ (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯胺盐酸盐。
m/z (M+1 ) +： 469。 制备例 4
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6-硼酸喹唑啉 -4-胺的制备
将制备例 1所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6-碘喹唑啉 -4-胺（2.0 g)和干 THF (20 ml)投入到反应瓶中， 溶解后得到黄色溶液。 冷却至 0°C， 向反 应液中加入乙基溴化镁 /THF溶液 （4.75ml)， 得到亮黄色溶液。
冷却至 -78°C， 向反应液中快速加入三异丙基化硼（3.73 ml), 然后加入正丁基 锂 /正己垸溶液 （2.5M， 3.95ml), 保温反应完全。
向反应完全的反应液中加入乙酸（0.84 ml)， 搅拌半小时， 加入饱和碳酸氢钠 水溶液调 pH=8，用乙酸乙酯充分提取，合并有机层，所得有机层用饱和盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩至干， 残余物柱层析纯化得 N- (4- (3-氟 苄氧基） -3-氯苯基） -6-硼酸喹唑啉 -4-胺： 1.1 g。
m/z (M+1 ) +： 423 制备例 5
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6-硼酸喹唑啉 -4胺的制备
方法同制备例 4， 不同之处在于将反应原料由制备例 1所得化合物 N- (4- (3- 氟苄氧基） -3-氯苯基） -6-碘喹唑啉 -4-胺改为制备例 2化合物 N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6-碘喹唑啉 -4胺。
m/z (M+1 ) +： 413 制备例 6
6-硼酸 -N- (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺的制备
方法同制备例 4, 不同之处在于将反应原料由制备例 1所得化合物 N- ( 1- (3- 氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6-碘喹唑啉 -4胺改为制备例 3化合物 6-碘 -N- (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺。
m/z (M+1 ) +： 386 制备例 7
5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-醛的制备 将制备例 1化合物 (50 g)， 5-硼酸 -2-糠醛 (21 g )， Pd(PPh3)2Cl2(6.2g),三乙胺 (62 ml), 甲醇 (1000 ml)投入到反应瓶中， 回流反应 2小时， TLC检测反应完毕。 冷却 到室温， 过滤， 滤饼先用少量甲醇洗涤， 然后于 50°C烘干， 得标题化合物： 40g， 黄色固体。
m/z (M+1 ) +： 473。 制备例 8
5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻吩 -2-醛的制备
方法同制备例 7， 不同之处在于将反应原料 5-硼酸 -2-糠醛改为 5-硼酸 -2-噻吩 醛。
m/z (M+1 ) +： 489 制备例 9
5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)吡咯 -2-醛的制备
方法同制备例 7， 不同之处在于将反应原料 5-硼酸 -2-糠醛改为 5-硼酸 -2-吡咯 醛。
m/z (M+1 ) +： 471 制备例 10
2-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-醛的制备
将制备例 4化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6-硼酸喹唑啉 -4-胺 (50 g)， 2-溴 -5-噻唑醛 (21 g )， Pd(PPh3)2Cl2(6.2g), 三乙胺 (62 ml)， 甲醇 (1000 ml)投入到反 应瓶中， 回流反应 2小时， TLC检测反应完毕。 冷却到室温， 过滤， 滤饼先用少 量甲醇洗涤， 然后于 50°C烘干， 得标题化合物： 30g。
m/z (M+1 ) +： 490 制备例 11
5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -2-醛的制备
方法同制备例 10， 不同之处在于将 2-溴 -5-噻唑醛改为 5-溴 -2-噻唑醛。
m/z (M+1 ) +： 490 制备例 12
2- (4-(1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基)喹唑啉 -6-基） 噻唑 -5-醛的制备
方法同制备例 10， 不同之处在于将原料由制备例 4化合物 N- (4- (3-氟苄氧 基） -3-氯苯基） -6-硼酸喹唑啉 -4-胺改为制备例 5化合物 N- ( 1- (3-氟苄基） -1H- 吲唑 -5-基） -6-硼酸喹唑啉 -4胺。
m/z (M+l ) + 480 制备例 13
2-(4-(3-甲基 -4- (2-甲基吡啶 -4-氧基） 苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻唑 -5-醛的制备
方法同制备例 10， 不同之处在于将原料由制备例 4化合物 N- (4- (3-氟苄氧 基） -3-氯苯基） -6-硼酸喹唑啉 -4-胺改为制备例 6化合物 6-硼酸 -N- (3-甲基 -4- (6- 甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺。
m/z (M+l ) + 453 制备例 14
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹 唑啉 -4-胺的制备
将制备例 7化合物 5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-醛 (47.3 g), 叔丁基亚磺酰胺 (14.5 g)， 四异丙氧基钛 (85 g THF(1000 ml)投入到 反应瓶中， 室温反应过夜。次日， 处理： 加水 50ml， 乙酸乙酯 500ml， 搅拌 lOmin, 过滤，滤饼用 THF洗 3次。滤液加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色油状物 50g 直接用于下步投料。
将二甲砜 (37.6 g)溶于无水 THF(2000 ml)， 氮气保护下， 冷却到 -20°C， 滴加 n-BuLi(0.3 mol)。 滴毕， 保温搅拌 30min。 冷却反应液到 -80°C以下， 保温 5min 快速加入上步所得黄色油状物， 保持内温 -80°C以下。 保温搅拌反应 10min， 处理。 将反应液倾入饱和食盐水 3000ml中， 加乙酸乙酯 2000ml， 分液； 有机层用饱和食 盐水 2000ml洗， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩得黄色固体 40 g TLC条 件： 氯仿 /甲醇 =10/1 Rf =0.8 Rf =0.65
将上步所得黄色固体 (40 g)溶于 THF ( 1500 ml) 中， 用 HC1-乙醇调 pH=l， 室 温搅拌 2小时，处理。加浓氨水调 pH=9，加饱和食盐水 2000ml，乙酸乙酯 1500ml 分液， 有机层用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩， 残余物硅胶柱层析 （洗 脱剂： 乙酸乙酯-乙酸乙酯 /THF=3/1 )， 收集合格组分， 浓缩， 得标题化合物： 20 g 黄色固体。
m/z (M+l ) + 567 按制备例 14相同的方法， 制备下列化合物:
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1-氨基-2-
556 18 (甲磺酰基） 乙基）呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1-氨基-2-
572 19 (甲磺酰基） 乙基） 噻吩 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -111-吲¾-5-基） -6- (5- ( 1-氨基-2-
573 20 (甲磺酰基） 乙基） 噻唑 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1-氨基-2-
573 21 (甲磺酰基） 乙基） 噻唑 -5-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1-氨基-2-
555 22 (甲磺酰基） 乙基） 吡咯 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） -N-
529 23 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基) 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基） 乙基） 噻吩 -2-基） -N-
545 24 G-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基) 乙基） 噻唑 -2-基） -N-
546 25 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例. 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基,） 乙基） 噻唑 -5-基） -N-
546 26 (3-甲¾-4- (6:-申基吡啶 -3-蜮基 5 苯棊） 喹 ¾啉 胺
制备例 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基) 乙基） 吡咯 -2-基） -N-
528 27 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺 制备例 28
N- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基) -6- (5- (2-氨基 -3- (甲磺酰基) 丙基） 呋喃 -2- 基） 喹唑啉 -4-胺的制备
氮气氛下， 将制备例 4化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6-硼酸喹唑 啉 -4-胺 （16.9 g)， 1-(5-溴呋喃 -2-基) -3- (甲磺酰基）丙基 -2-基氨基甲酸叔丁酯（15.3 g)和？(^1^)2。12(1.0 §)搅拌下溶于 1， 2-二甲氧基乙烷 (400 ml)和甲醇 (200 ml)的 混合溶剂中， 搅拌下加入三乙胺 (14 mL)， 将混合液加热至 55°C， 搅拌过夜， 反应 完毕。 在反应液中加入水 (300 mL)， 搅拌有黄色固体析出， 搅拌 lOmin后， 静置 30min， 过滤， 母液在减压下旋干， 得到的固体通过柱层析 (正己垸： 丙酮： 三乙 胺 =200: 100： 1)进一步分离纯化得到黄色固体： 10.4 g;
将上步黄色固体（6.8g) 溶解于 50mL HCl甲醇溶液 (配制方法： 在 54mL乙酰 氯中滴加 90mL甲醇， 取其中 50mL)中， 室温下搅拌过夜。 反应液在减压下蒸干， 得到标题化合物： 5.2 g。
m/z (M+l ) +： 581 按制备例 28相同的方法， 制备下列化合物:
29 磺酰基） 丙基） 噻吩 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基) -6- (5- (2-氨基 -3- (甲
597 30 磺酰基） 丙基） 噻唑 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基) -6- (5- (2-氨基 -3- (甲
597 31 磺酰基） 丙基） 噻唑 -5-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (2-氨基 -3-
570 32 (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (2-氨基 -3-
586 33 (甲磺酰基） 丙基） 噻吩 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (2-氨基 -3-
587 34 (甲磺酰基） 丙基） 噻唑 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (2-氨基 -3-
587 35 (甲磺酰基） 丙基） 噻唑 -5-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (2-氨基 -3-
569 36 (甲磺酰基） 丙基） 吡咯 -2-基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） -N-
529 37 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基) 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- (2-氨基 -3- (甲磺酰基） 丙基） 噻吩 -2-基） -N-
559 38 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- (2-氨基 -3- (甲磺酰基) 丙基） 噻唑 -2-基） -N-
560 39 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- (2-氨基 -3- (甲磺酰基) 丙基） 噻唑 -5-基） -N-
560 40 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺
制备例 6- (5- (2-氨基 -3- (甲磺酰基) 丙基） 吡咯 -2-基） -N-
542 41 (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺 制备例 42
四肽 Gly- Phe- Leu-Gly的制备
使用天平称取 2-Chlorotrityl Chloride Resin树脂（20 g )(理论取代度 lm mol/g) 用 DCM(200 ml)浸泡 30min，抽干。称取 Fmoc-Gly-OH(3 g) 和 DIPEA(50 mmol), 溶于 DCM (200ml) 中， 氮气鼓泡 1小时后， 用 DCM/MeOH/DIPEA=17:2: l混合 溶液洗三次， 每次 200 ml， 接着无水乙醚 200 ml洗涤 3次。然后树脂抽真空干燥， 称重，计算加载摩尔量为 10 mmol。
向上述树脂中加入六氢吡啶 /DMF (20%) 混合液 200 ml， 氮气鼓泡反应 5分 钟， 抽干反应液， 再加入六氢吡啶/ DMF (20%)混合液 200 ml， 反应 20分钟。 抽 干反应液， 树脂用 DMF (200 ml) 洗涤四次， 抽干后， 用毛细管取少量的树脂 (约 30-50粒)放入己加有茚三酮试剂的小试管中，将小试管放入嵌段式加热器中 103°C 加热 5分钟后取出观察到茚三酮试剂显不透明的紫黑色。
称取 Fmoc-Leu-OH ( 10.6 g) 溶于 0.4M HOBT/DMF (75 ml) 溶液中， 溶清 后加入到上述树脂中， 随后加入 0.4M DIC/DM (75 ml)溶液。 氮气鼓泡反应 4小 时抽干溶剂。 用 DMF、 IPA交替洗涤， 抽干， 树脂茚三酮检测。
向上述树脂中加入六氢吡啶 /DMF (20%) 混合液 200 ml， 氮气鼓泡反应 5分 钟， 抽干反应液， 再加入六氢吡啶 /DMF (20%)混合液 200 ml， 反应 20分钟。 抽 干反应液， 树脂用 DMF (200 ml) 洗涤四次， 抽干后， 茚三酮检测。
称取 Fmoc-Phe-OH ( 11.7g) 溶于 0.4M HOBT/DMF (75 ml) 溶液中， 溶清后 加入到上述树脂中， 随后加入 0.4M DIC/DM (75 ml) 溶液。 氮气鼓泡反应 6小 时抽干溶剂。 用 DMF、 IPA交替洗涤后抽干溶剂， 茚三酮检测。
向上述树脂中加入六氢吡啶 /DMF (20%) 混合液 200ml， 氮气鼓泡反应 5分 钟， 抽干反应液， 再加入六氢吡啶 /DMF (20%)混合液 200 ml， 反应 20分钟。 抽 干反应液， 树脂用 200ml DMF洗涤四次， 抽干后， 茚三酮检测。
称取 Fmoc-Gly-OH (9g) 溶于 0.4M HOBT/DMF (75 ml) 溶液中， 溶清后加 入到上述树脂中， 随后加入 0.4M DIC/DM (75 ml) 溶液。 氮气鼓泡反应 4小时抽 干溶剂。 用 DMF、 IPA交替洗涤后抽干溶剂， 茚三酮检测。
向上述树脂中加入六氢吡啶 /DMF (20%) 混合液 200 ml, 氮气鼓泡反应 5分 钟， 抽干反应液， 再加入六氢吡啶 /DMF (20%) 混合液 200ml， 反应 20分钟。 抽 干反应液， 树脂用 200ml DMF洗涤四次， 抽干后， 茚三酮检测。
然后再用 200ml乙醚洗涤两遍后真空干燥.待树脂肽完全干燥， 取出称量树脂 肽重量为 25.1 g. 然后向上述树脂肽中， 加入 TFA:TIS:H2O:EDT=90:2.5:2.5:5的切 割溶液。 氮气鼓泡反应 3小时， 反应完毕后， 抽干溶液， 再用 25ml切割溶液洗涤 树脂两次. 合并切割溶液， 减压浓缩至 100ml。 将浓缩后的溶液冲析入 1000ml冷 乙醚中， 放置冰箱 2小时后， 离心或过滤得到固体的粗品肽,经真空干燥后得 4.1g 粗品肽 （Gly— Leu -Leu- Gly)。
将上述粗品肽溶于 4200ml纯水中， 然后进行制备纯化
柱层析条件：
仪器： Waters Delta-4000
色谱柱: Phenomenex Luna C18 10μ (50*300mm)
洗脱剂 :0.1%三氟乙酸水溶液 (A)和 0.1%三氟乙酸乙腈 (B)
检测波长： 220nm
流速： lOOml/min
梯度条件：
制备后， 合并正组分， 减压浓缩出有机相 （水浴温度 <40°C =， 冷冻干燥得 Gly- Phe- Leu-Gly精品肽 1 g
按制备例 42相同的方法， 制备其他多肽化合物:
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺 （化合物 1 ) 的制备
将制备例 7化合物 5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-醛
(4.7 g) 和经干燥处理后的 THF(100 ml)投入到反应瓶中， 冷却至 -20°C左右， 滴 加甲硫基甲基氯化镁 /THF溶液（1.3mol/l， 7.8 ml), 滴完后保温反应 2小时。 向此 反应液中加入 1N的磷酸二氢钠溶液至 pH=5-6， 低温减压浓缩， 然后用乙酸乙酯 充分提取， 合并有机层， 饱和盐水洗涤， 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩 干， 柱层析纯化得 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2- 基) -2- (甲硫基)乙醇： 3.2g 。 m/z (M+l ) +： 536
将上步反应所得化合物 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋 喃 -2-基) -2- (甲硫基)乙醇（5.4 g)溶解于二氯甲焼 /THF的混合溶剂（1 : 1， 100 ml)
中， 冷却至 0-5°C， 滴加入三乙胺 （2.0 ml)， 然后滴加入甲垸磺酰氯 （1.2 ml)， 滴 完后自然升温至室温反应 2 小时。 反应液依次用稀盐酸、 饱和碳酸氢钠溶液和饱 和盐水洗涤， 干燥。 过滤， 滤液浓縮干， 直接用于下步反应。
路线一：
将上步反应物加入到 CH3-NH2/甲醇溶液中，室温搅拌反应完全，减压浓缩千， 柱层析纯化得标题化合物： 2.6g。
m/z (M+l ) +： 549
路线二：
将上步反应物加入到 NH3/甲醇溶液中， 室温搅拌反应完全， 减压浓缩干， 柱 层析纯化得 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基) -2- (甲硫 基)乙胺： 2.8 g;
方法 A:将上步所得化合物 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺 （2.0 g)， 碘甲垸 (0.5 g) 和三乙胺 (0.7 g) 溶于 THF ( 150 ml) 中， 加热至回流， 2h后原料反应完毕。 停止加热， 向反应液中加入饱和食盐 水， 加入乙酸乙酯提取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 干燥。 过滤浓缩， 残余 物柱层析纯化 （氯仿 /甲醇 = 100:1 ) 得标题化合物 1.5 g， 编号为化合物 1。
方法 B:将上步所得化合物 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺 (5.4 g)溶于 DMSO(50ml)中， 加入甲醛（6ml)、 甲酸（3 ml)， 室温搅拌反应过夜。 将反应液冲入到冰水 （500ml) 中， 过滤， 抽干， 滤饼用 THF 溶解后， 硅胶制砂， 柱层析纯化得标题化合物： 4.2g, 编号为化合物 1。 按实施例一类似方法， 以 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基) 呋喃 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺为起始原料， 与反应试剂反应， 完成以下化合物的制备：
以 l-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基)噻吩 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺为 起始原料， 与反应试剂反应， 完成以下化合物的制备：
以 l-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6-基) P比咯 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺为 起始原料， 与反应试剂反应， 完成以下化合物的制备：
以 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 噻唑 -2- 基） 喹唑啉 -4-胺为起始原料， 和反应试剂反应， 完成以下化合物的制备：
以 N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 噻唑 -2-基） 喹唑啉 -4-胺为起始原料， 和反应试剂反应， 完成以下化合物的制备：
以 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） -N- (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺为起始原料， 和反应试剂反应， 完成以下化合物的制 备:
以 6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲硫基) 乙基） 噻唑 -2-基） -N- (3-甲基 -4- (6-甲基吡啶 -3-氧基） 苯基） 喹唑啉 -4-胺为起始原料， 和反应试剂反应， 完成以下化合物的制 备：
炔丙基溴 H 552
101
化合物 CH3Obr H -OCH3 544
102
化合物 CH30br/CH3I -CH3 -OCH3 558
103
0
化合物 /0 c、c,Br
H H2 H2 600 104 —— C— C ~~ u ~ 0— CH3 实施例二
N- ( 1- ( 5- (4- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基) 喹唑啉 -6-基) 呋喃 -2-基） -2- (甲硫基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺 （化合物 105 ) 的制备
将实施例一得到的第一化合物 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基)喹唑啉 -6- 基)呋喃 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺 （5.7 g)， B0C保护的缬氨酸 （2.2 g)， EDC.HC1 (5.7 g), HOBT (4.0 g) 溶于 DMF (250 ml) 中， 搅拌过夜， 至原料基本反应完毕。 向 工
反应液中加入饱和食盐水 （250 ml) 后搅拌， 加入乙酸乙酯 （250 mlx2) 提取， 得 到的有机相用饱和食盐水洗涤两次， 再使用无水硫 III酸钠干燥。 过滤处理， 滤液减压 浓缩至干， 得到第二化合物， 该第二化合物直接用于下 1步投料。
o工
用 THF( 150 ml)溶解作为中间体的第二化合物，搅拌，并向其中加入乙醇/ HCL, 调节反应体系的为约 pH=l， 继续搅拌 1 小时， 待反应完毕后， 向反应体系滴加氨 水调节 pH至 pH= 10左右， 继续向反应体系加入乙酸乙酯 （150 mlx2 )， 萃取反应 体系， 得到的有机相用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓 缩， 残余物柱层析纯化 （氯仿 /甲醇 = 50:1 )， 收集正组分， 浓缩干燥， 乙醚搅拌， 得标题化合物： 4.2g。
m/z (M+l ) +： 634 按实施例二类似方法， 完成以下化合物的制备:
化合物 H -Ala-Phe-Gly 827
128
化合物 H -Phe-Leu-Gly 869
129
化合物 H -Phe-Leu-Phe-Gly 1019
130
化合物 H -Gly-Gly-Gly 723
131
化合物 H -Ala-Leu-Gly 793
132
化合物 H -Gly-Leu-Phe-Gly 926
133
化合物 H Gly-Sar 680
134
实施例三
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- (2- (甲氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 135 ) 的制备
将 2-(5-溴呋喃 -2-基)乙酸 （1.54 g) 和 THF (200 ml) 投入到反应瓶中， 冷却 至 0°C。 保温下依次加入 DCC (2.28 g)、 N， 0-二甲基羟基氨基盐酸盐（1.1 g)和 DIPEA (9.0 ml), 于 0°C反应 1小时， 然后于室温反应过夜。 过滤， 固体用冷 THF 洗涤， 滤液合并， 减压浓缩干燥， 柱层析纯化得 1- (5-溴呋喃 -2-基） -3-甲氧基丁 -2-酮： 1.4 g。
在氮气保护下将上步中间体 1- (5-溴呋喃 -2-基） -3-甲氧基丁 -2-酮 （24.8 g) 和处理过的 THF (200 ml)投入到反应瓶中， 将冷却反应溶液至 -30至 -40°C， 向此 溶液中滴加申硫基甲基氯化镁 /THF溶液 （1.3mol/l， 77.0ml), 滴加完全后， 继续 反应溶液保温反应 2小时。 向此反应溶液中加入 1N的磷酸二氢钠溶液至 pH=5-6, 并低温减压浓缩之， 然后用乙酸乙酯充分萃取， 合并萃取得到的有机层， 饱和盐 水洗涤有机层， 无水硫酸镁干燥该有机层。 过滤， 滤液减压浓缩干， 得 1- (5-溴呋 喃 -2-基） -3- (甲硫基) 丙 -2-酮： 15.4 go
将上步中间体 1- (5-溴呋喃 -2-基） -3- (甲硫基)丙 -2-酮 (24.9 g：)、吡啶 (20ml), 盐酸羟胺 （10 g) 和乙醇 （100ml) 投入到反应瓶中， 至回流反应完全。 反应液减 压浓缩干， 向残余液中加入水和二氯甲垸， 使之分层， 反萃水层， 合并得到的有 机层用饱和盐水洗涤， 并加无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩干， 得到的浓 缩物直接用于下步反应。
将上步得到的浓缩物作为中间体，将其溶解于甲醇（100ml)中，冷却至 0-5°C， 向反应溶液中分次加入硼氢化钠还原反应完全。 继续向反应液中缓慢加入水分解 未反应的硼氢化钠， 减压浓缩， 采用二氯甲垸萃取之， 合并得到的有机层， 用无
水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩干， 得 1- (5-溴呋喃 -2-基） -3- (甲硫基） 丙 -2-胺： 23.0 g, 直接用于下步投料。
将上步中间体 1- (5-溴呋喃 -2-基） -3- (甲硫基）丙 -2-胺（25 g)、三乙胺（20ml)、 (BOO 20 (43.6 g) 和甲醇 （100ml) 投入到反应瓶中， 室温搅拌反应过夜， 减 压浓缩千， 加入二氯甲垸和水， 使之分层， 反萃水层， 合并得到的有机层用无水 硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩干， 柱层析纯化得 1- (5-溴呋喃 -2-基） -3- (甲 硫基） 丙 -2-氨甲酸叔丁酯： 26.8 g。
氮气氛下， 将主链化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-硼酸-喹唑啉 -4-基) -胺 (16.9 g)，侧链中间体 1- (5-溴呋喃 -2-基) -3- (甲硫基）丙 -2-氨甲酸叔丁酯 ( 15.3 g)、 Pd(Ph3P)2Cl2(1.0g)搅拌下溶于 400mLl,2-二甲氧基乙垸和 200 mL甲醇的混合溶剂 中， 搅拌下加入三乙胺 (14 ml)， 将混合液加热至 55°C， 搅拌过夜， 反应完毕。 在 反应液中加入水 (300 ml)， 搅拌有黄色固体析出， 搅拌 lOmin后， 静置 30min， 过 滤，母液在减压下旋干，得到的固体通过柱层析 (正己烷：丙酮：三乙胺 =200: 100： 1)进一步分离纯化， 正组分浓缩干， 直接用于下步投料。
将得到的浓縮干燥物作为中间体（6.8 g) 溶解于 50 ml 5.23mol/L的 HC1/甲醇 溶液 (配制方法： 在 54 ml乙酰氯中滴加 90 ml甲醇， 取其中 50 ml)中， 室温下搅拌 过夜。 反应液在减压下蒸干， 得到 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- (2-
(氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺： 5.4 g。
方法 A:将上步所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- (2- (氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （2.0 g)， 碘甲烷 （0.5 g) 和三乙胺 (0.7 g) 溶于 THF ( 150 ml) 中， 加热至回流， 2h后原料反应完毕。 停止加热， 向反应液中加入饱和食盐水， 加入乙酸乙酯提取， 有机相饱和食盐水洗涤两次， 干燥。 过滤浓缩， 残余物柱层析纯化 （氯仿 /甲醇 = 100:1 ) 得标题化合物 1.6g， 编 号为化合物 135。
方法 B:将上步所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- (2- (氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （5.4 g) 溶于 DMSO (50 ml) 中， 加入甲醛（6 ml)、 甲酸（3 ml),室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水（500ml) 中， 过滤， 抽干， 滤饼用 THF溶解后， 硅胶制砂， 柱层析纯化得标题化合物： 4.4 g， 编号为化合物 135。
m/z (M+1 ) +： 563 按实施例三类似方法， 完成以下化合物的制备:
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲亚磺酰乙基）呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺 （化合物 240) 的制备
方法 A:将实施例一制备所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基）乙基）呋喃 -2-基）喹唑啉 -4胺（54.9 g)溶解于氯仿（200 ml) 中， 冷却至 -30Ό左右， 滴加间氯过氧苯甲酸和氯仿的溶液（3.5 g/100ml)， 滴 完后保温反应 1小时， 加入三乙胺 （15 ml) 和饱和硫代硫酸钠水溶液 （50 ml), 搅拌 15分钟， 分层， 有机层用饱和盐水洗涤， 再用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液 减压浓缩至 1/3体积， 加入乙醚， 搅拌析晶。 过滤， 干燥得标题化合物： 38 g， 黄 色固体， 编号为化合物 240。
m/z (M+1 ) +： 565
方法 B: 将实施例一制备所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基）乙基）呋喃 -2-基）喹唑啉 -4胺 (54.9 g)， CH2C12 (500ml) 和异丙醇（300ml)投入到反应瓶中，搅拌溶清，将反应液冷至 15〜25°C， 滴加 25% 过氧乙酸 （35 g)， 制滴加速度使 Τ ή<25Ό， 滴完保温反应 15分钟。 向反应液中加 入饱和盐水 （150ml)， 搅拌分层， 有机层再用盐水洗涤 2次， 无水硫酸镁干燥。 过 滤， 滤液减压浓缩至 1/3体积， 滴加入乙醚， 搅拌析晶。 过滤， 干燥得标题化合物： 41 g, 黄色固体。 按实施例四类似方法， 将实施例一、 实施例二、 实施例三化合物氧化， 完成 下列化合物的制备
264
化合物 H 653 265
O工
1 0工 Ο
ο
S.6000/600ZN3/X3d 8ZS17S0/010Z OAV
413
化合物 H -CH2CH3 599 414
化合物 H -CH2CH2CH3 613 415
化合物 H c— 625 416
化合物 -CH3 -CH3 599 417
化合物
-CH2CH3 -CH2CH3 627 418
化合物
-CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 655 419
化合物
-CH3 -CH2CH3 613 420
化合物 H2
H H2C==C—— C—— 611 421 H
化合物
H H2
422 HC—— C:—— C —— 609 化合物
H -OCH3 601 423
化合物
-CH3 -OCH3 615 424
0
化合物
H H2 H2 657 425 C—— C—— u 0—— CH3 实施例五
N- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基) -6- (5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰乙基)呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺 （化合物 426) 的制备
路线一：
将实施例一所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- ( 5- ( 1- (甲基 氨基） -2- (甲硫基乙基）呋喃 -2-基）喹唑啉 -4胺或实施例四所得化合物 N- (4- (3- 氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲亚磺酰乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺各 （50 g) 和甲醇 /水的混合溶剂 （7: 3, 1000ml) 投入到反应瓶中， 溶解后， 分次加入过硫酸氢钾制剂 （100g)， 加完后继续于室温搅拌反应 2小时。 过滤， 滤饼用甲醇 /水的混合溶液洗涤， 滤液用饱和碳酸氢钠溶液调 pH=8， 减压浓 缩， 加入乙酸乙酯 （500 mlx2) 提取， 合并有机层， 再用无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩干， 柱层析纯化（洗脱剂： 氯仿 /甲醇 =100: 1 )得标题化合物： 40 g, 黄色固体。 编号化合物 426'
m/z (M+1 ) +： 581
路线二：
方法 A:将制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （2.0 g)， 碘甲垸 （0.5 g) 和三乙胺 （0.7 g) 溶于 THF ( 150 ml) 中， 加热至回流， 2h后原料反应完毕。 停止加热， 向反应液 中加入饱和食盐水， 加入乙酸乙酯提取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫 酸钠干燥。 过滤， 滤液减压浓缩， 残余物柱层析纯化 （氯仿 /甲醇 = 100:1 )， 得标 题化合物 1.5 g， 编号为化合物 426。
方法 B:将制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （5.4 g) 溶于 DMSO (50 ml) 中， 加入甲 醛 （6ml)、 甲酸 （3 ml)， 室温搅拌反应过夜。 将反应液冲入到冰水 （500 ml) 中， 过滤， 抽干， 滤饼用 THF溶解后， 硅胶制砂， 柱层析纯化得标题化合物： 4.4 g。 实施例六
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基） -2- (甲磺酰乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺 （化合物 427) 的制备
路线一：
制备方法同实施例五路线一， 不同之处在于将反应化合物由 N- (4- (3-氟苄 氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺或实施例四所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基 氨基） -2- (甲亚磺酰乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺改为 N- (4- (3-氟苄氧基） -3- 氯苯基） -6- (5- ( 1- (N， N-二甲基氨基） -2- (甲硫基乙基）呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4 胺或 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基） -2- (甲亚 磺酰乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺， 编号为化合物 427。
m/z (M+1 ) +·· 595 路线二- 方法 A:将制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （2.0 g)， 碘甲烷 （l.O g) 和三乙胺 （1.5 g) 溶于 THF ( 150 ml) 中， 加热至回流， 2h后原料反应完毕。 停止加热， 向反应液 中加入饱和食盐水， 加入乙酸乙酯提取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 再用无 说硫酸钠干燥。 过滤浓缩， 残余物柱层析纯化 （氯仿 /甲醇 = 100:1 ) 得标题化合物 1.6g， 编号为化合物 427。
方法 B:将制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 (5.4 g) 溶于 DMSO (50 ml) 中， 加入甲 醛（12 ml)、 甲酸（6 ml)， 室温搅拌反应过夜。 将反应液冲入到冰水（500ml) 中， 过滤， 抽干， 滤饼用 THF溶解后， 硅胶制砂， 柱层析纯化得标题化合物： 4.6 g。
实施例七
N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲磺 酰乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺 （化合物 428) 的制备
路线一：
制备方法同实施例五路线一， 不同之处在于将反应化合物由 N- (4- (3-氟苄 氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺或实施例四所得化合物 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基 氨基） -2- (甲亚磺酰乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺改为 N- (4- (3-氟苄氧基） -3- 氯苯基） -6- (5- ( 1- (N -甲基， N-乙基氨基） -2- (甲硫基乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑 啉 -4胺或 N- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (N -甲基， N-乙基氨基） -2- (甲亚磺酰乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4胺， 编号为化合物 428。
m/z (M+1 ) +： 609 路线二：
将制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰 基） 乙基）呋喃 -2-基）喹唑啉 -4-胺 （2.0 g)， 碘乙垸 （l.O g)和三乙胺 （1.5 g)溶 于 THF ( 150 ml) 中， 加热至回流， 2h后原料反应完毕。 停止加热， 向反应液中 加入饱和食盐水， 加入乙酸乙酯提取， 有机相用饱和食盐水洗涤两次， 再用无水 硫酸钠干燥。 过滤浓缩千， 所得残余物再用 THF ( 150 ml)溶解， 加入碘甲烷（0.5 g) 和三乙胺 （1.5 g)， 回流反应 2小时。 待反应液冷却后， 加入饱和食盐水， 乙 酸乙酯提取， 有机相用饱和盐水洗漆两次， 再用无水硫酸钠干燥。 过滤， 滤液减 压浓缩干后柱层析纯化， 得标题化合物： 1.2 g。 实施例八
N- ( 1- (5- (4- (4- ( 3-氟苄氧基） -3-氯苯基氨基） 喹唑啉 -6-基） 呋喃 -2-基） -2- (甲磺酰基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺 （化合物 429) 的制备
路线一：
制备方法同实施例五路线一， 不同之处在于将反应化合物由 N- (4- (3-氟节 氧基） -3-氯苯基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4 胺改为- ( 1- (5- (4- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基氨基） 喹唑啉 -6-基） 呋喃 -2- 基） -2- (甲硫基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺， 编号为化合物 429。
m/z (M+1 ) +： 650
路线二：
制备方法同实施例二， 不同之处在于将化合物 1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯 基氨基)喹唑啉 -6-基)呋喃 -2-基) -2- (甲硫基)乙胺改为制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄 氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺。
实施例九
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (2- (甲磺酰基) -1- (2- (甲磺酰基) 乙基氨 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺 （化合物 430) 的制备
将制备例 14化合物 N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1-氨基 -2- (甲磺酰 基）乙基）呋喃 -2-基）喹唑啉 -4-胺（2.0 g)、甲磺酰基乙烯（400 mg)和甲醇（50ml) 投入到反应瓶中， 室温搅拌反应 48小时。 减压浓缩干， 柱层析纯化 （洗脱剂： 氯 仿 /甲醇 =100: 1 ) 得标题化合物： 1.1 g， 编号化合物 430。
m/z (M+1 ) +： 687 按实施例五、 六、 七、 八方法， 完成以下化合物的制备:
化合物 H -CH2CH2CH3 626 456
化合物 H2 Z
H 638 457
化合物
-CH3 -CH3 612 458
化合物 -CH2CH3 -CH2CH3 640 459
化合物
-CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 668 450
化合物
-CH3 -CH2CH3 626 451
化合物 H2
H H2C=C—— C—— 624 452 H
化合物 H H2
— C—— C 622 453 HC—
化合物 H -OCH3 614 454
化合物 -CH3 -OCH3 628 455
0
化合物
H H2 H2 670 456 C— C ~~ u O—— CH3
9Ζ9 ——〇—— 0==OH H
SZ9 H
6Z9
0 9 ¾3- W
πς
9Ζ9 1 ¾3- W
o工 ιζς
ZS9 — o H
呦 W o工 9ζς
0Ρ9 ¾3¾D¾3- H
o W ςζς
9Ζ9 ¾D¾D- H
Ζ19 ¾D- H
导 W
(I。ui/§)
畧^^
S .6000/600ZN3/X3d 8ZS17S0/010Z OAV
532
化合物
-CH3 -OCH3 642 533
0
化合物 H H2 H2 684 534 C : ~ C ~~ u O—— CH3
试验例一
体外抗肿瘤活性评价 试验方法： SRB 细 胞株： SK-BR-3 ; BT474 试验设计： 细胞与不同浓度化合物温育 120小时， 采用 SRB法评价化合物对细胞 增殖的抑制程度， 计算抑制率， 根据抑制率采用 Logit方法计算 IC5Q, 比较化合物 的体外抗肿瘤活性。 抑制率计算方法:抑制率 （％)= (对照组 OD 值- 用药组 OD 值 ）/对照组 OD 值 l 00% 试验结果
化合物 426、化合物 427、化合物 428、化合物 430对人肺癌 Cahi-3裸小鼠移植瘤 的疗效
1 摘要
评价并比较发明化合物化合物 426、 化合物 427、 化合物 428、 化合物 430对人肺 癌 Cahi-3裸小鼠移植瘤的疗效， 并与拉帕替尼作比较。 2配制方法
所有评价化合物军用 0.1 % Tween-80和蒸镏水配成所需浓度
3 实验动物
BALB/cA-nude裸小鼠， 6-7周， $， 购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。 合格证号： SCXK (沪） 2007—0005。 饲养环境： SPF级。
4 实验步骤
裸小鼠皮下接种人肺癌 Calu-3细胞， 待肿瘤生长至 150-250mm3后， 将动物 随机分组 (d0)。给药剂量和给药方案见表 1。 每周测 2— 3次瘤体积， 称鼠重， 记录 数据。 肿瘤体积 （V) 计算公式为：
V= l/2xaxb2 其中 a、 b分别表示长、 宽。
5 结果
发明化合物 426、 427、 428、 430均能抑制人肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤的生长， 其中化合物 428和化合物 430的疗效较好； 按照目前的剂量和方案， 阳性对照拉 帕替尼对 Calu-3没有明显的疗效。 荷瘤小鼠对以上化合物均能很好地耐受； 化合 物 426、 拉帕替尼组小鼠为非药物相关性死亡。
表 1. 化合物 426、 427、 428、 430以及拉帕替尼对人肺癌 Calu-3裸小鼠移植瘤 的疗效
组别 剂量 给药 动物 TV(X±SD ， mm3) RTV T/C
(mg/ 数 d0 dn X士 SD (%) kg) dO/dn
对照 蒸馏 ρο， 10/10 184±30 1293±306 7.14±1.73
水 dO-20
化合物 100 6 /6 178士40 773士 144 4.51±1.37 63.2
426
化合物 100 6 /5 181±30 845±378 4.36±1.67 54.5*
427
化合物 100 6 /6 193±26 745士 348 3.89±1.79 61.1
428
化合物 100 6 /6 184±26 666±158 3.63±0.81 50.8*
430
拉帕替尼 100 6 /5 185±22 1144±370 5.92±1.89 82.9 d0: 第一次给药时间； dn: 第一次给药后 21天； TV: 肿瘤体积； RTV: 相对肿瘤 体积； *P<0.01 vs对照。
Claims
1、 通式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐:
(I)
R
1表示 其中 Ar选自被取代基取代或未被取代 的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、 CM烷基或 CM垸氧基， 取代基的个数为 1或 2个； m、 n彼此独立地为 0、 1或 2; R2、 R3彼此独立地选
(1 氢、
(2： 院基、 ·
(3: 稀基、
(4: 炔基、
(5: 烷氧基、
(6： 院氧基院基、
(7： 环烧基、
(8： 环焼基院基、
(9: 垸基磺酰基垸基、
(10)
(11) 氨基酸形成的肽链、
(12) 垸氧羰基、
(13) 烷氧羰基垸基， 或
(14) R2、 R3与相连 N原子所成的环；
但 R2、 R3不同时为氢；
Y选自任选被 R4、 R5取代的苯基、 吡啶基、 3H-咪唑基、 吲哚基、 1H-吲唑基 或 2， 3-二氢 -1H-吲唑基； 其中， R4选自苄基、 卤代-、 二卤代-或三卤代苄基、 卤 代-、 二卤代 -或三卤代苄氧基、 吡啶基甲基、 吡啶基甲氧基、 2-甲基吡啶氧基或苄
R5选自氢、羟基、 卤素原子、 CM垸基、 CM烷氧基、 氨基、 氰基或三氟甲基。
2、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于 Ar选 自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑， 所述的取代基选自卤素原子、 CM垸基 或 CM垸氧基， 取代基个数为 1， 优选未被取代的呋喃或噻唑。
3、 根据权利要求 1 或 2所述的化^ ^物或其药学上可接受的盐， 其特征在于 m=0或 1， n=l或 2。
4、 根据权利要求 1所迷的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于 R2、 R3 彼此独立地选自
(1) 氢、
(2) CM院基、
(3) C2-5烯基、
(4) CM烷氧基、
(5) CM踪氧基 CM院基、
(6) C3-8环烷基、
(7) C3-8环院基 -CM院基、
(8) CM垸基磺酰基 -CM垸基、
(9) 天然氨基酸、
(10) 氨基酸形成的肽链、
(11) d.5垸氧羰基、
(12) C1-5烷氧羰基 垸基或、
(13) R2、 R3与相连 N原子所成的 3-6元杂环、
但 R2、 R3不同时为氢。
5、 根据权利要求 1或 4所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于所 述的氨基酸为 L-缬氨酸或 L-丙氨酸；所述的氨基酸形成的肽链为 2-10个氨基酸形 成的肽链， 优选 2-5个氨基酸形成的肽链。
6、 根据权利要求 1、 4或 5所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于所述的氨基酸形成的肽链选自序列 SEQ ID NO.1至 12所示的氨基酸序列。
7、根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于 Y选自 被 R4、 R5取代的苯基、 吡啶基、 1H-吲唑基或 2， 3-二氢 -1H-吲唑基； 优选苯基或 1H-吲唑基； R4选自苄基、 卤代-苄基、 卤代-苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、 2-甲基吡啶氧基或苄氧基； 优选卤代-苄基、 卤代 -苄氧基或吡啶基甲氧基； R5选
自氢、 卤素原子、 CM烷基或 CM烷氧基。
8、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的 化合物包括：
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N, N-二甲基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
. N-(4-(3-氟苄氧基) -3Η氯苯基 )-6- (5-.. -..(N， N-二乙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺； '
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N， N-二丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (烯丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (炔丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (5- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基氨基） 喹唑啉 -6-基） 呋喃 -2-基） -2-
(甲磺酰基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (2- (甲磺酰基) -1- (2- (甲磺酰基) 乙 基氨基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (甲基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (乙基氨基) -3- (甲磺酰基) 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (丙基氨基) -3- (甲磺酰基) 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (环丙基甲基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N， N-二甲基氨基） -3- (甲磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -3- (甲磺酰 基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (丙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基) -2- (甲 磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲磺 酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- ( 5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2-
(甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (烯丙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺。
9、 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于所述的 化合物包括：
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (乙基氨基) -2- (甲磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃- 2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (烯丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲磺酰基） 乙基）
呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (2- (甲磺酰基) -1- (2- (甲磺酰基) 乙 基氨基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺。
10、 制备如权利要求 1中式 （I) 化合物的方法， 该方法包括下列步骤:
将式 （Π) 化合物 (") 与氧化剂反应， 以制备式
(I)化合物， 其中 I 1、 Y、 Ar、 R2、 R3、 m、 n如权利要求 1所定义， T为硫原 子或亚磺酰基。
11、 制备如权利要求 1中式 （I) 化合物的方法， 该方法包括下列步骤:
将式（III)化合物
以制 备式 （I) 化合物， 其中 I 1、 Y、 Ar、 m、 n如权利要求 1所定义。
12、 根据权利要求 10所述的制备方法， 其特征在于所述的氧化剂选自： 间氯 过氧苯甲酸、 过氧乙酸、 双氧水或过硫酸氢钾， 优选过硫酸氢钾。
13、 通式 （II)化合物， 所述化合物为合成如权利要求 1所述的通式 (I)化合物 的中间体：
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5 - ( 1- (乙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5 - ( 1- (丙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5 - ( 1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲硫基） 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5 - ( 1- (N， N-二甲基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5 - ( 1- (N， N-二乙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5 - ( 1- (N, N-二丙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (烯丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (5- (4- (3-氟苄氧基) -3-氯苯基氨基) 喹唑啉 -6-基) 呋喃 -2-基） -2- (甲硫基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (丙基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋 喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -3- (甲硫基） 丙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N， N-二甲基氨基) -3- (甲硫基) 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基） -3- (甲硫基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基） -2- (甲硫基） 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (乙基氨基) -2- (甲硫基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- (1- (丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺;
N- (1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- (1- (N, N-二甲基氨基） -2- (甲 硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲硫 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- (1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲硫基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (烯丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- (1- (炔丙基氨基) -2- (甲硫基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (甲基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺； '
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (乙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (丙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (环丙基甲基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N, N-二甲基氨基） -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N, N-二乙基氨基） -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N， N-二丙基氨基) -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲亚磺 酰基） 乙基） 呋喃 -,2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (烯丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基) 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- (1- (炔丙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙 基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- (1- (5- (4- (3-氟苄氧基） -3-氯苯基氨基） 喹唑啉 -6-基） 呋喃 -2-基） -2-
(甲亚磺酰基） 乙基） -2-氨基 -3-甲基丁酰胺；
N_(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (甲基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N_(4-(3_氟苄氧基)— 3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (乙基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苹基 )-6- (5- ( 1- (丙基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基） -3- (甲亚磺酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- ( 5- ( 1- (N, N-二甲基氨基) -3- (甲亚磺酰 基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯基 )-6- (5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基) -3- (甲亚磺 酰基） 丙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (甲基氨基) -2- (甲亚磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (乙基氨基） -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (丙基氨基) -2- (甲亚磺酰基) 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (N, N-二甲基氨基) -2- (甲 亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基) -6- (5- ( 1- (环丙基甲基氨基) -2- (甲亚 磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基) -lH-fi引唑 -5-基） -6- ( 5- ( 1- (N-甲基， N-乙基氨基) -2- (甲亚磺酰基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (烯丙基氨基） -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺；
N- ( 1- (3-氟苄基） -1H-吲唑 -5-基） -6- (5- ( 1- (炔丙基氨基） -2- (甲亚磺酰 基） 乙基） 呋喃 -2-基） 喹唑啉 -4-胺。
15、一种药用组合物，该组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1-9中任何 一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16、 根据权利要求 1-9中任一项所述式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐在 制备治疗调节 c-erbB-2及 /或 EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用 途。
17、根据权利要求 15所述的药物组合物在制备治疗调节 c-erbB-2及 /或 EGF-R 蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
18、 根据权利要求 16或 17所述的用途， 其中所述疾病是恶性肿瘤或者牛皮 癣。
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