KR20100043294A - 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물 - Google Patents

항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100043294A
KR20100043294A KR1020107007266A KR20107007266A KR20100043294A KR 20100043294 A KR20100043294 A KR 20100043294A KR 1020107007266 A KR1020107007266 A KR 1020107007266A KR 20107007266 A KR20107007266 A KR 20107007266A KR 20100043294 A KR20100043294 A KR 20100043294A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cyclopenta
quinazolin
group
mmol
amino
Prior art date
Application number
KR1020107007266A
Other languages
English (en)
Inventor
바실리오스 바베트시아스
앤 레슬리 잭맨
Original Assignee
비티지 인터내셔널 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0121151A external-priority patent/GB0121151D0/en
Priority claimed from GB0129387A external-priority patent/GB0129387D0/en
Application filed by 비티지 인터내셔널 리미티드 filed Critical 비티지 인터내셔널 리미티드
Publication of KR20100043294A publication Critical patent/KR20100043294A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Non-Alcoholic Beverages (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 시클로펜타[g]퀴나졸린을 제공하며, 이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 암 치료에 특히 치료학적인 가치가 있다:
Figure pat00037

상기 식에서,
A는 OR0 또는 NR0R1 기이며, 여기에서 R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐, C3 -4 알키닐, C2 -4 히드록시알킬, C2 -4 할로게노알킬 또는 C1 -4 시아노알킬이거나 R0 및 R1은 개재하는 N과 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
R2는 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐, C3 -4 알키닐, C2 -4 히드록시알킬, C2 -4 할로게노알킬 또는 C1 -4 시아노알킬이고;
Ar1은 페닐렌, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일 또는 피리미딘디일이며, 이들은 할로게노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 지니거나 지니지 않을 수 있고;
R3는 화학식 -A1-Ar2-A2-Y1, 및 화학식 -A5-CON(R)CH(Y4)Y5-A8-X-Ar4의 기 중 하나 이상의 기이다.

Description

항암제로서 사용되는 시클로펜타[Ｇ]퀴나졸린 화합물 {ANTI-CANCER CYCLOPENTA[Ｇ]QUINAZOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 항암제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 항증식 활성을 지닌 시클로펜타[g]퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
항암제의 1군은 안티폴레이트 활성을 지닌 항대사물질, 예를 들어 디히드로폴레이트 환원효소 억제제, 메토트렉세이트 및 티미딜레이트 신타제(TS) 억제제인 CB3717, 랄티트렉스드(raltitrexed) 및 ZD9331을 포함한다. CB3717은 EP-B-0031237에 개시되고 청구되어 있고, 랄티트렉스드는 EP-B-0239362에 개시되고 청구되어 있으며, ZD9331은 EP-B-0562734에 개시되고 청구되어 있다. 이러한 TS 억제제 모두는 일정 범위의 고형 종양에서 입증가능한 임상 활성을 지닌다[참조: Cancer Treatment Reports, 1986, 70, 1335 및 Beale et al., "Tomudex: Clinical Development" in Antifolate Drugs in Cancer Therapy(ed. Jackman), Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 177-181, 1999]. 랄티트랙스드 및 ZD9331의 부작용은 주로 장 및 골수에서의 TS의 억제와 관련되어 있다.
TS는 데옥시우리딘 모노포스페이트의 메틸화를 촉매하여, DNA 합성에 필요한 티미딘 모노포스페이트를 생성시킨다. 이들 작용제의 항암 활성은 그러한 효소에 대한 이들의 억제 효과를 측정함으로써 시험관내에서 평가될 수 있고, 일정한 범위의 마우스 및 사람 암세포주에 대한 이들의 억제 효과에 의해 세포 배양물에서 평가될 수 있다[참조: Boyle et al., "ZD9331: Preclinical and clinical studies" in Antifolate Drugs in Cancer Therapy(ed. Jackman), Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 243-260, 1999 및 Hughes et al., "Raltitrexed(Tomudex), a highly polyglutamatable antifolate thymidylate synthase inhibitor: design and preclinical activity" in Antifolate Drugs in Cancer Therapy(ed. Jackman), Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 147-165, 1999].
*보다 최근에는, TS를 억제하는 능력 및 다양한 세포주에 대한 항암 활성 둘 모두에 관해 양호한 수준의 활성을 나타내는 시클로펜타[g]퀴나졸린 유도체가 개발되었다.
WO-A-94/11354(British Techonology Group Limited)에는 하기 화학식의 트리시클릭 화합물이 개시되어 있다:
Figure pat00001
상기 식에서, R1은 수소, 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 히드록시알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이고;
R2는 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐, C3 -4 알키닐, C2 -4 히드록시알킬 C2 -4 할로게노알킬 또는 C1 -4 시아노알킬이고;
Ar은 페닐렌, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일 또는 피리미딘디일이며, 이들은 할로게노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 지니거나 지니지 않을 수 있고;
R3는 하기 화학식 중 하나의 기이거나:
Figure pat00002
R3는 L-알라닐, L-루신, L-이소루신, L-발린 및 L-페닐알라닌으로 구성된 군으로부터 선택된 N 결합된 자연적으로 발생되는 아미노산이다. 개시된 화합물 중에서, L-Glu-γ-D-Glu 화합물인 CB300638은 또한 문헌[Clinical Cancer Research, 5, November 1999(Supplement) at #566(Theti et al.)] 및 문헌[Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, March 2000 at #33(Jackman et al)] 뿐만 아니라 문헌[J. Med . Chem ., 2000, 43, 1910-1926(1923면에 compound 7b로 개시되어 있음)]에도 언급되어 있다.
WO-A-95/30673(British Technology Group Limited)에는 하기 화학식의 시클로펜타[g]퀴나졸린이 개시되어 있다:
Figure pat00003
상기 식에서, R1은 수소, 아미노, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 히드록시알킬 또는 C1 -4 플루오로알킬이고;
R2는 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐, C3 -4 알키닐, C2 -4 히드록시알킬, C2 -4 할로게노알킬 또는 C1 -4 시아노알킬이고;
Ar1은 페닐렌, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일 또는 피리미딘디일이며, 이들은 할로게노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 지니거나 지니지 않을 수 있고;
R3는 하기 화학식 중 하나의 기이다:
Figure pat00004
폴레이트 수용체의 α-이소폼 [α-FR; 막 결합된 폴레이트(folate) 결합 단백질]은 폴산(folic acid)에 대해 매우 높은 친화도를 지니며 생물학적으로 관련된 환원형 폴레이트에 대해 더욱 높은 친화도(Kd 약 0.1nM)를 지니는 글리코실포스파티딜이노시톨 고정된 세포막 단백질이다. 폴레이트 내재화(internalism)의 기전은 수용체 매개성 엔도사이토시스이다. α-FR은 다수의 암종에서 과발현되는데, 특히 난소 기원의 암종에는 사례의 90%에서 고도로 균일하게 과발현된다[참조: Cancer Res. 51, 5329-5338, 1991(Campbell et al., 1991)]. 또한, 높은 α-FR 발현은 공격성 백금 내성 질병 및 불량한 예후와 연관되어 왔다[참조: Int . J. Cancer 74, 193-198, 1997 및 Int . J. Cancer 79, 121-126, 1998(둘 모두 Toffoli et al.)]. β-이소폼은 상피 및 비상피 기원의 종양에서 광범위하게 발현되며, 발현 수준은 일반적으로 각각 저수준/중간수준 및 고수준이다[참조: Critical Rev. Therap. in Drug Carrier Systems 15, 587-627, 1998(Reddy 및 Low)].
폴레이트 수용체(α및 β)는 일부 성인 정상 조직에서 발현된다[저수준 내지 중간수준 발현]. α-FR의 현저한 발현은 대부분 신장 근위 세관 및 맥락막총으로 제한되지만, 이는 이러한 장기의 최상부 막 표면에 국재화되어 있으므로 혈액으로부터의 폴레이트 흡수에서 중요한 역할을 할 수 없는 것으로 제안된다[Reddy 및 Low, ibid]. 신장의 근위 세관에는, 여과액에서 유출된 폴레이트를 회수하는 α-FR의 특수한 기능이 존재할 수 있다.
α-FR은 세포 시그널링 경로에 관여하는 것으로 가정된다. 예를 들어, IGROV-1 난소 암종 세포의 경우, 면역침전 실험 결과, α-FR이 막에서 G 단백질인 Gα1-3 및 비수용체 키나아제인 lyn과 결합하는 것으로 밝혀졌다.
정상 조직에 비해 일부 종양에서의 높은 FR 발현은 폴산 및 독소, 리포솜, 영상화제 또는 세포독성제의 컨쥬게이트의 선택적 종양 전달을 포함하여 암 의학의 다수의 분야에서 사용되고 있다[Reddy 및 Low, ibid]. 예를 들어, 폴산-데페록사민-111In 컨쥬게이트는 신장 상피 세포를 제외하고는 FR-발현 종양에서만 검출되며, 정상 마우스 조직에서는 검출되지 않는다. 이러한 방법의 높은 선택성은 RFC(환원형 폴레이트 캐리어) 및 FR에 대한 폴산(혈장의 주요 성분이 아님)의 각각 매우 낮은 친화도 및 높은 친화도에 근거한다. 따라서, RFC 및 α-FR에 대해 각각 유사하게 낮은 친화도 및 높은 친화도를 지닌 안티폴레이트 약물은 정상 조직에 비해 α-FR 과발현 종양에 대해 매우 선택적일 수 있다. 폴산 컨쥬게이트와 대조적으로, 이러한 안티폴레이트 약물은 활성형이 되기 위해 세포내 분해를 필요로 하지 않는다.
본 발명자들은 놀랍게도, 시클로펜타[g]퀴나졸린의 일반 부류에 속하는 특정 화합물이 α-폴레이트 수용체 발현된 사람 종양 세포주에 대해 고수준의 선택성을 지닌다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 시클로펜타[g]퀴나졸린을 포함한다:
Figure pat00005
상기 식에서,
A는 OR0 또는 NR0R1 기이며, 여기에서 R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐, C3 -4 알키닐, C2 -4 히드록시알킬, C2 -4 할로게노알킬 또는 C1 -4 시아노알킬이거나, R0 및 R1은 개재하는 N과 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
R2는 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐, C3 -4 알키닐, C2 -4 히드록시알킬, C2 -4 할로게노알킬 또는 C1 -4 시아노알킬이고;
Ar1은 페닐렌, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일 또는 피리미딘디일이며, 이들은 할로게노, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 함유하거나 함유하지 않을 수 있고;
R3는 하기 화학식의 기이거나:
-A1-Ar2-A2-Y1
여기에서, A1은 기 -CO-NH-CH(CO2H)-의 α-탄소 원자와 Ar2 간의 결합이거나, C1-2 알킬렌기이고,
Ar2는 페닐렌, 테트라졸디일, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일 또는 피리미딘디일이고, 여기에서 페닐렌의 경우는 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있으며,
A2는 C1 -3 알킬렌 또는 C2 -3 알케닐렌기이고,
Y1은 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 페닐 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있는 N-(페닐술포닐)카르바모일, 카르복실, 테트라졸-5-일, N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일, 테트라졸-5-일티오, 테트라졸-5-일술피닐 또는 테트라졸-5-일술포닐이며,
Y1은 화학식 -CON(R)CH(Y2)Y3의 기이고,
여기에서, R은 수소, C1 -4 알킬, C3 - 알케닐 또는 C3 -4 알키닐이고,
Y2는 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 페닐 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있는 N-(페닐술포닐)카르바모일, 카르복시, 테트라졸-5-일, N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일, 테트라졸-5-일티오, 테트라졸-5-일술피닐 또는 테트라졸-5-일술포닐로이며,
Y3는 자연적으로 발생되는 아미노산 NH2CH(CO2H)Y3의 잔기이거나,
Y3는 화학식 -A4-CO2H의 기이고,
여기에서, A4는 C2 -6 알킬렌기이고;
R3는 화학식 -A5-CON(R)CH(Y4)Y5의 기이고,
여기에서, A5는 C1 -6 알킬렌기이고, R은 상기 정의된 바와 같으며,
Y4는 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 페닐 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있는 N-(페닐술포닐)카르바모일, 카르복시, 테트라졸-5-일, N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일, 테트라졸-5-일티오, 테트라졸-5-일술피닐 또는 테트라졸-5-일술포닐이고,
Y5는 자연적으로 발생되는 아미노산 NH2CH(CO2H)Y5의 잔기이거나,
Y5는 화학식 -A4-CO2H의 기이고,
여기에서, A4는 상기 정의된 바와 같거나;
Y5는 화학식 -A6-Ar3-A7-Y6기이고,
여기에서, A6은 기 -A5-CON(R)CH(Y4)-의 α-탄소 원자와 Ar3 간의 결합이거나, C1 -2 알킬렌기이고,
Ar3는 페닐렌, 테트라졸디일, 티오펜디일, 티아졸디일, 피리딘디일 또는 피리미딘디일이고, 여기에서 페닐렌의 경우는 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 고리 상의 하나 또는 두개의 치환기를 지니거나 지니지 않을 수 있으며,
A7은 C1 -3 알킬렌 또는 C2 -3 알케닐렌기이고,
Y6은 카르복시, 테트라졸-5-일, N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일, N-(페닐술포닐)카르바모일이고, 이들은 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시, 테트라졸-5-일티오, 테트라졸-5-일술피닐 또는 테트라졸-5-일술포닐로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 페닐 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있거나;
R3는 화학식 - A8-X-Ar4의 기이고,
여기에서, A8은 C1 -4 알킬렌기이고,
X는 술피닐, 술포닐 또는 메틸렌이고,
Ar4는 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일이나, X가 메틸렌인 경우 테트라졸-5-일은 제외되며,
상기 화학식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 형태로 존재하거나 존재하지 않는다.
본 명세서에서, 용어 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬렌은 직쇄 및 분지쇄 기 둘 모두를 포함하나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬 또는 알킬렌에 대해서는 직쇄 기만 특정된다. 다른 포괄적인 용어에 대해서도 유사하게 적용된다. 또한, 시클로펜타[g]퀴나졸린 핵에 대해 사용된 넘버링 체계는 하기 기재된 통상적인 방법이 적용된다:
Figure pat00006
아미노산 잔기는 표준 방식으로 지칭된다[참조: Pure and Applied Chemistry, 1974, 40, 317 and European Journal of Biochemistry, 1984, 138, 9]. 따라서, 예를 들어, γ-글루타밀은 본 명세서에 따르면, 라디칼 H2NCH(CO2H)CH2CH2CO- 또는 -NHCH(CO2H)CH2CH2CO-를 지칭하며, 이들 라디칼 중 탄소 원자는 1 위치로서 α-카르복시 기의 탄소 원자로부터 넘버링된다.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 두개 이상의 비대칭 탄소 원자[트리시클릭 고리계에 대해 -N(R2)- 기의 결합 위치에, 그리고 -CONHCH(CO2H)- 기의 α-탄소 원자에 존재하는]를 함유하며, 이에 따라 라세미 형태 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 생리학적으로 활성인 시클로펜타[g]퀴나졸린의 라세미 형태 및 광학 활성 형태 모두를 포함하며, 이러한 광학 활성 형태를 입체특이적 합성에 의해 또는 이성질 화합물의 혼합물의 분리에 의해 얻는 방법은 통상의 지식 범위내에 있다. 어느 한 이성질체가 나타내는 활성의 특성으로 인해 또는 예를 들어 수용성과 같은 우수한 물리적 성질로 인해 다른 이성질체보다 주목될 수 있음을 이해해야 할 것이다.
또한, 화학식(I)의 시클로펜타[g]퀴나졸린이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있으며, 본 명세서에 기재된 화학식이 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낸다는 것을 이해해야 한다. 또한, 예를 들어, Y1, Y2, Y4 또는 Y6이 테트라졸-5-일인 경우, 이 기는 1H-테트라졸-5-일기 또는 2H-테트라졸-5-일기의 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 그러므로, 본 발명은 예시된 임의의 호변이성질체 형태로만 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다.
또한, 화학식(I)의 특정 시클로펜타[g]퀴나졸린은, 예를 들어 수화된 형태와 같은 용매화된 형태로 존재할 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
C1 -4 알킬인 경우 R0, R1 또는 R에 대해, Ar1, Ar2 또는 Ar3 상에 또는 R3에서 존재하는 페닐 기 함유 기 Y1, Y2, Y4 또는 Y6 상에 존재할 수 있는 C1 -4 알킬 치환기에 대해, 또는 C1 -4 알킬인 경우에 R3에 존재하는 기 R에 대해 적합한 것은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
Ar1, Ar2 또는 Ar3 상에 또는 페닐 기 함유 기 Y1, Y2, Y4 또는 Y6 상에 존재할 수 있는 C1 -4 알콕시 치환기에 대해 적합한 것은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이다.
Ar1, Ar2 또는 Ar3 상에 또는 페닐 기 함유 기 Y1, Y2, Y4 또는 Y6 상에 존재할 수 있는 할로게노 치환기에 대해 적합한 것은, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
C3 -4 알케닐인 경우 R0, R1 또는 R에 대해 또는 알케닐인 경우 R3에 존재하는 R기에 대해 적합한 것은, 예를 들어 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 또는 2-메틸프로프-2-에닐이고, C3 -4 알키닐인 경우 R0, R1 또는 R2에 대해 적합한 것은, 예를 들어 프로프-2-이닐 또는 부트-3-이닐이다.
C2 -4 히드록시알킬인 경우 R0, R1 또는 R에 대해 적합한 것은, 예를 들어 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필이고, C2 -4 할로알킬인 경우 R0, R1 또는 R에 대해 적합한 것은, 예를 들어 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필 또는 3-브로모프로필이고, C1 -4 시아노알킬인 경우 R0, R1 또는 R에 대해 적합한 것은, 예를 들어 시아노메틸, 2-시아노에틸 또는 3-시아노프로필이다.
R0 및 R1이 개재하는 N과 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리는 치환기를 지닐 수 있으나, 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 치환되지 않은 불포화 고리인 것이 바람직하다.
페닐렌인 경우 Ar1, Ar2 또는 Ar3에 대해 적합한 것은, 예를 들어 1,3- 또는 1,4-페닐렌, 특히, 1,4-페닐렌이다.
티오펜디일인 경우 Ar1, Ar2 또는 Ar3에 대해 적합한 것은, 예를 들어 티오펜-2,4-디일 또는 티오펜-2,5-디일이며, 티아졸디일인 경우 Ar1, Ar2 또는 Ar3에 대해 적합한 것은, 예를 들어 티아졸-2,4-디일 또는 티아졸-2,5-디일이고, 피리딘디일인 경우 Ar1, Ar2 또는 Ar3에 대해 적합한 것은, 예를 들어 피리딘-2,4-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-2,6-디일 또는 피리딘-3,5-디일이고, 피리미딘디일인 경우 Ar1, Ar2 또는 Ar3에 대해 적합한 것은, 예를 들어 피리미딘-2,4-디일, 피리미딘-2,5-디일 또는 피리미딘-4,6-디일이다.
표시한 대로, Ar1 및 페닐렌기 Ar2 또는 Ar3, 또는 Y1 중의 페닐기는 하나 또는 두개의 치환기를 지닐 수 있다. 치환이 존재하는 Ar1 중의 바람직한 치환 정도는, 두개의 치환기 또는 특히 하나의 치환기가 존재하는 것이고; 하나 또는 두개의 치환기는 -CONHCH(CO2H)-R3 기에 결합된 원자에 인접한 위치에 유리하게 존재할 수 있고, 플루오로와 같은 할로게노 치환기인 것이 바람직하다. 페닐렌기 Ar2 또는 Ar3, 또는 Y1 중의 페닐기 상의 바람직한 치환 정도는, 치환기가 존재하는 경우 치환기가 하나인 것이다.
R3이 하기의 기인 경우:
-A1-Ar2-A2-Y1
C1 -2 알킬렌기인 경우의 A1에 대해 적합한 것은, 예를 들어 메틸렌 또는 에틸렌이고, C1 -3 알킬렌인 경우의 A2에 대해 적합한 것은, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이다. C2 -3 알케닐렌기인 경우의 A2에 대해 적합한 것은, 예를 들어 비닐렌 또는 특히 프로페닐렌(-CH2CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-)이다. 단일 결합이 아닌 경우의 A1, 및 A2 둘 모두에 대해 적합한 것은, 메틸렌 또는 에틸렌이다. Ar2에 대해 적합한 것들에는, 상기 논의된 것들이 포함되며, 예컨대, 티오펜디일 또는 가장 특히 페닐렌이거나, 추가로 테트라졸-1,5-디일 또는 테트라졸-2,5-디일이다. N-(C1-4 알킬술포닐)카르바모일인 경우의 Y1 또는 화학식 -CON(R)CH(Y2)Y3의 Y1 기 중의 Y2에 대해 적합한 것은, 예를 들어 N-메틸술포닐카르바모일, N-에틸-술포닐카르바모일 또는 N-프로필술포닐카르바모일이다.
Y1기가 화학식 -CON(R)CH(Y2)Y3인 경우에, 적합한 R은 상기 논의한 대로 C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐 및 C3 -4 알키닐기이나, R은 메틸 또는 특히 수소인 것이 바람직하고; 자연적으로 발생되는 아미노산의 잔기인 경우의 Y3에 대해 적합한 것은 알라닌(Y3=CH3), 아르기닌(Y3=(CH2)3NHC(NH2)=NH), 아르파르트산(Y3=CH2CO2H), 시스테인(Y3=CH2SH), 이소루신(Y3=CH(CH3)CH2CH3), 루신(Y3=CH2CH(CH3)CH3), 오르니틴(Y3=(CH2)3NH2), 페닐알라닌(Y3=CH2C6H5), 세린(Y3=CH2OH) 및 발린(Y3=CH(CH3)2)의 잔기이고, 특히 글루탐산(Y3=CH2CH2CO2H)의 잔기이다. Y3가 화학식 -A4-CO2H의 기인 경우, A4에 대해 적합한 것은 트리메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이고, 특히 Y3에 대해 적합한 것이 -(CH2)nCO2H(n = 3, 4 또는 5)인 경우에, A4는 C3 -6 알킬렌기인 것이 바람직하다.
Y1 또는 Y2, Y4 및 Y6에 대해 적합한 것은 테트라졸-5-일 또는 특히 카르복시이다.
R3이 하기의 기인 경우:
-A5-CON(R)CH(A4)Y5
A5에 대해 적합한 것은, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌이고, R에 대해 적합한 것은 상기 정의된 바와 같다. N-(C1 -4 알킬술포닐)-카르바모일인 경우의 Y4에 대해 적합한 것은, 예를 들어 N-메틸술포닐카르바모일, N-에틸술포닐카르바모일 또는 N-프로필술포닐카르바모일이다.
자연적으로 발생되는 아미노산의 잔기인 경우의 Y5에 대해 적합한 것은, 알라닌(Y5=CH3), 아르기닌(Y5=(CH2)3NHC(NH2)=NH), 아르파르트산(Y5=CH2CO2H), 시스테인(Y5=CH2SH), 이소루신(Y5=CH(CH3)CH2CH3), 루신(Y5=CH2CH(CH3)CH3), 오르니틴(Y5=(CH2)3NH2), 페닐알라닌(Y5=CH2C6H5), 세린(Y5=CH2OH), 발린(Y5=CH(CH3)2)이고, 특히 글루탐산(Y5=CH2CH2CO2H)이다. Y5가 화학식 -A4-CO2H의 기인 경우, A4 및 Y5에 대해 적합한 것은 화학식 -A4-CO2H의 Y3 기와 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
Y5 기가 화학식 -A6-Ar3-A7-Y6인 경우에, A6에 대해 적합한 것은 A1에 대해 상기 정의된 바와 같고, A7에 대해 적합한 것은 A2에 대해 정의된 바와 같다. Ar3에 대해 적합한 것은, Ar2에 대해 상기 정의된 바와 같다. N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일인 경우의 상기 Y5 기 중의 Y6에 대해 적합한 것은, 예를 들어 N-메틸술포닐카르바모일, N-에틸술포닐카르바모일 또는 N-프로필술포닐카르바모일이다.
R3이 하기 화학식의 기인 경우:
-A8-X-Ar4
*A8에 대해 적합한 것은, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다.
특히 Y1이 화학식 -CON(R)CH(Y2)Y3, 예컨대 카르복시 또는 테트라졸-5-일이 아닌 경우, 특정 R3 기는 화학식 -A1-Ar2-A2-Y1을 갖는다.
상기 R3 기의 특정 구체예는 -A1-Ar2-A2-Y1 기이고, 여기에서 A1은 단일 결합이거나 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar2는 페닐렌, 티오펜디일 또는 테트라졸디일이며, A2는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, Y1은 카르복시 또는 테트라졸-5-일이다.
그밖의 특정 R3 기는 화학식 -A5-CON(R)CH(Y4)Y5를 갖고, 특히 Y5가 화학식 -A6-Ar3-A7-Y6의 기인 경우, Ar3는 페닐렌, 티오펜디일 또는 테트라졸디일이다.
상기 R3 기의 특정 구체예는 -A5-CON(R)CH(Y4)-A6-Ar3-A7-Y6 기이고, 여기에서 A5는 메틸렌 또는 에틸렌이고, R은 수소 또는 메틸이며, Y4는 카르복시 또는 테트라졸-5-일이고, A6은 단일 결합이거나 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar3는 페닐렌, 티오펜디일 또는 테트라졸디일이며, A7은 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, Y6은 카르복시 또는 테트라졸-5-일이다.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린의 약제학적으로 허용되는 적합한 염 형태는, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 말레산과의 산 부가염; 또는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 또는 암모늄과의 염으로서, 예를 들어 테트라(2-히드록시에틸)암모늄 염이다.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린의 약제학적으로 허용되는 적합한 에스테르 형태는, 예를 들어 탄소수가 6개 이하의 지방족 알코올과의 에스테르로서, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 3차-부틸 에스테르이다.
R3가 -CONHCH(CO2H)-의 기 중의 카르복시기 이외에 수개의 카르복시기를 함유할 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 두개의 카르복시기가 시클로펜타[g]퀴나졸린에 존재하는 경우, 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 -에스테르, -디-염 또는 디-에스테르일 수 있고, 예를 들어 세개의 카르복시기가 존재하는 경우, 염 또는 에스테르는 모노-산-디-염 또는 -에스테르, 디-산-모노-염 또는 -에스테르 또는 심지어 트리-염 또는 -에스테르일 수 있다.
다양한 기호 R0, R1, R2 및 Ar1에 대해 특히 바람직한 것은 하기 기술될 바람직한 시클로펜타[g]퀴나졸린에 대하여 각각 표현된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 시클로펜타[g]퀴나졸린은 화학식(I)을 갖고, 여기에서 R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고, 특히 메틸이며;
R2는 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-시아노에틸이고;
Ar1은 클로로 및 특히 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 지니거나 지니지 않을 수 있는 1,4-페닐렌, 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,5-디일 또는 피리딘-2,5-디일이며;
R3는 화학식 -A1-Ar2-A2-Y1의 기이고, 여기에서 A1은 단일 결합이거나 메틸렌 또는 에틸렌이고, Ar2는 페닐렌이며, A2는 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이고, Y1는 하기 화학식의 기이고:
-CON(R)CH(Y2)Y3
여기에서, R은 수소, C1 -4 알킬, C3 -4 알케닐 또는 C3 -4 알키닐이며;
Y2는 카르복시, 테트라졸-5-일, N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일, 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 페닐 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있는 N-(페닐-술포닐)카르바모일, 테트라졸-5-일티오, 테트라졸-5-일술피닐 또는 테트라졸-5-일술포닐이고;
Y3는 자연적으로 발생되는 아미노산 NH2CH(CO2H)Y3의 잔기이다.
대안적으로, 본 발명의 바람직한 시클로펜타[g]퀴나졸린은 화학식(I)을 갖고, 여기에서
R0 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고;
R2는 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-시아노에틸이며;
Ar1은 클로로, 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 지니거나 지니지 않을 수 있는 1,4-페닐렌, 티오펜-2,5-디일, 티아졸-2,5-디일 또는 피리딘-2,5-디일이고;
R3는 하기 화학식의 기이고:
-A5-CON(R)CH(Y4)Y5
여기에서 A5는 C1 -6 알킬렌 기이며, R은 상기 정의된 바와 같고;
*Y4는 카르복시, 테트라졸-5-일, N-(C1 -4 알킬술포닐)카르바모일, 할로게노, 니트로, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 두개의 치환기를 페닐 고리 상에 지니거나 지니지 않을 수 있는 N-(페닐술포닐)카르바모일, 테트라졸-5-일티오, 테트라졸-5-일술피닐 또는 테트라졸-5-일술포닐이고;
Y5는 자연적으로 발생되는 아미노산 NH2CH(CO2H)Y5의 잔기이다.
p에 대해 바람직한 수치는 1이다.
더욱 바람직한 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 A가 OR0기이고, 여기에서 R0은 수소 또는 메틸이며; R2는 에틸 또는 프로프-2-이닐이고; Ar1은 1,4-페닐렌, 또는 2-플루오로 치환기를 지니는 1,4-페닐렌, 예컨대, 2,6-디플루오로-1,4-페닐렌, 특히, 2-플루오로-1,4-페닐렌, 또는 피리딘 2,5-디일이며; R3은 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)을 지닌다.
특히 바람직한 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 A가 OR0기이고, 여기에서 R0은 수소 또는 메틸이며; R2는 에틸, 바람직하게는, 프로프-2-이닐이고; Ar1은 1,4-페닐렌 또는 2-플루오로-1,4-페닐렌이며; R3은 L-Glu-γ-D-Glu, 즉, N-L-γ-글루타밀-D-글루탐산을 포함하는 산 NH2CH(COOH)R3의 잔기인 화학식(I)을 지닌다.
특히 주목되고 있는 본 발명의 그 밖의 퀴나졸린은 상기 정의된 R0, R1, R2, 및 Ar1 및 Ar의 기 정의를 조합으로 지니며, 상기 어떠한 R3의 기 정의를 지니는 퀴나졸린이다. 그러나, 특히 바람직한 본 발명의 시클로펜탄[g]퀴나졸린은:
N-{N-{4-[N-((6RS)-2-메톡시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루탐산;
N-{N-{4-[N-((6RS)-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀]-D-글루탐산; 및
N-{N-{4-[N-((6RS)-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-N-메틸-L-글루탐산; 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있지만, 하나의 광학적 활성 이성질체 형태로 분리되는 것이 바람직하다. 그러한 요건은 화합물의 합성을 복잡하게 하며, 그로 인해서, 본 발명의 화합물은 바람직한 활성을 나타내면서도 가능한 한 비대칭 탄소원자를 적게 함유하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이, 그러나, 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 두 개 이상의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 이들 중 고리 시스템의 제 6 위치에 있는 탄소원자는 바람직하게는 6R 배향이 아닌 6S 배향을 하고 있으며, -CONHCH(CO2H)-의 알파 탄소원자는 바람직하게는 D 형태가 아닌 L 형태이다. 상기 바람직한 화합물(I)은 바람직하게는 이들 두 개의 비대칭 탄소원자에서 그러한 형태를 하고 있거나, 다소 덜 바람직하게는 이들 비대칭 탄소원자중 하나 또는 둘 모두가 분리되지 않은 라세미 혼합물이다.
형태 -A1-Ar2-Ar3-CON(R)CH(Y2)Y3 또는 -A5-CON(R)CH(Y4)Y5의 잔기 R3의 비대칭 탄소원자는 L- 또는 D-형태이지만, 아미드 결합은 D-형태일 경우에 생체 내에서 안정화될 것이며, R이 수소가 아닐 경우에 또한 안정화될 것이다. Y3 또는 Y5는 자연적으로 발생되는 아미노산의 잔기이지만, 시클로펜타[g]퀴나졸린 합성의 아미노산 중간체는 물론 비대칭 탄소원자가 L-형태일 경우에 보다 용이하게 이용될 것이다.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용되는 것으로 공지된 어떠한 공정에 의해서 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 효소 티미딜레이트 합성효소를 억제하는 이들을 능력으로 인해서 적어도 부분적으로 항암제로서 작용하는 것으로 믿어진다. 이러한 항암 활성은, 예를 들어, 하기 방법 중 하나 이상을 이용함으로써 검정될 수 있다:
(a) 효소 티미딜레이트 합성효소를 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 시험관내 검정으로서, 티미딜레이트 합성효소는 L1210 마우스 백혈병 세포로부터의 부분적으로 정제된 형태로 얻을 수 있으며, 문헌[Jackman et al., Cancer Res., 1986, 46, 2810] 및 문헌 [Sikora et al., Biochem . Pharmacol ., 1988, 37, 4047]에 기재된 방법을 이용함으로써 검정에 이용될 수 있는 검정;
(b) 문헌 [Westerhof et al., Cancer Res., 1991, 51, 5507-5513]에 기재된 방법으로 마우스 L1210-FBP 세포(α-FR 발현)를 사용하여, 폴산의 능력에 대해, α-FR에 결합하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 검정;
(c) α-FR을 발현하는 사람 종양 세포주(α-FR로 트랜스펙팅된 A431-FBP 소외음 암종;KB 비인강악성 암종)의 성장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 검정;
(d) α-FR을 발현하지 않는 사람 종양 세포주(A431 네오-트랜스펙팅된)의 성장을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정하는 검정;
(e) 화합물 유도된 성장 억제가 KB 또는 A431-FBP 세포내로의 α-FR 매개된 흡수에 크게 기여함을 확인하거나 입증하는 검정으로서, 과량의 폴산(1μM)을 동시 첨가하여 RFC 결합이 아니라 FR에 대해서 화합물과 경쟁시키는 검정.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린의 약리학적 특성은 이들의 세부적인 구조에 따라 좌우되지만, 일반적으로, 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 하기한 바와 같이 상기 시험 (a) 내지 (d)중 하나 이상에서 활성을 나타낸다:
시험 (a) 예를 들어, 0.0001 내지 1μM의 IC50;
시험 (b) 예를 들어, 0.05 내지 5의 역 상대 친화도(1 보다 큰 값은 결합이 폴산의 결합보다 강하다는 것을 의미하고, 1보다 작은 값은 결합이 폴산의 결합보다 약하다는 것을 의미한다);
시험 (c) 예를 들어, 0.001 내지 10μM의 IC50;
시험 (d) 예를 들어, 0.01 내지 100μM의 IC50;
시험 (e) 동일한 세포주에 대해서 시험 (b)에서 나타난 IC50 보다 10배 이상 더 큰 IC50.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 그 자체로 활성이거나, 생체 내에서 활성 화합물로 전환되는 전구약물일 수 있다. 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은, 시클로펜타[g]퀴나졸린을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 사람을 포함한 온혈 동물에게 투여될 수 있다.
조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 수성 용액 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀션; 국소용으로 적합한 형태, 예를 들어, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액; 비강용으로 적합한 형태, 예를 들어, 스너프(snuff), 비강용 스프레이, 또는 비액(nasal drops); 질 또는 직장용으로 적합한 형태, 예를 들어, 좌제; 흡입 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 미세하게 분쇄된 분말, 예컨대, 건조 분말, 미세결정상 형태 또는 액체 에어로졸; 설하 또는 구강용으로 적합한 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐; 또는 비경구용(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 또는 주입용을 포함)으로 적합한 형태, 예를 들어, 무균의 수성 또는 유성 용액, 에멀션 또는 현탁액일 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하는 통상의 방법으로 제조될 수 있다.
조성물은, 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린에 추가로, 예를 들어, 다른 항대사물질, DNA 상호작용제, 시그널 변환 억제제 또는 종양에서의 그 밖의 탈조절성 경로의 억제제로부터 선택된 하나 이상의 그 밖의 항암 물질을 함유할 수 있다.
시클로펜타[g]퀴나졸린은 정상적으로는 온혈동물에게 동물의 ㎡ 체표면적당 50 내지 25000, 특히, 50 내지 5000mg, 즉, 약 1500, 특히, 1 내지 100mg/kg의 용량으로 투여될 것이다. 그러나, 바람직한 경우, 이러한 범위를 벗어난 용량이 사용될 수도 있으며, 특히, 피하 주입과 연관되는 바람직한 투여 방식이 이용되는 경우, 용량 범위는 1 내지 1000mg/kg으로 증가할 수 있다. 바람직하게는, 10 내지 250mg/kg, 특히 30 내지 150mg/kg의 일일 용량이 적용될 수 있다. 그러나, 일일 용량은 치료되는 숙주, 특정의 투여 경로, 및 치료되는 병의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 최적의 용량은 어떠한 특정의 환자를 치료하는 의료인에 의해서 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 유효량의 시클로펜타[g]퀴나졸린을 암 치료가 요구되는 환자, 특히, 온혈동물, 예컨대, 사람에게 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 암의 퇴행 및 경감을 보조하기 위한 방법을 포함한다. 본 발명은 또한, 암의 치료에 사용하기 위한 신규한 약물의 제조에서의 시클로펜타[g]퀴나졸린의 용도를 제공한다.
본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 광범위한 범위의 항암활성, 특히, 난소암의 치료에 주목되고 있다.
항대사물질, 예컨대, 상기 기재된 아미노프테린 및 메토트렉세이트에 의해서 밝혀진 활성을 고려하여, 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린은 또한 다른 상태, 예를 들어, 알레르기성 상태, 예컨대, 건선 및 염증성 질병, 예컨대, 류머티스성 관절염 치료용으로 주목되고 있다. 그러한 목적으로 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린을 사용하는데 있어서, 화합물은 정상적으로는 동물의 ㎡ 체표면적당 5 내지 25000, 특히, 5 내지 500mg, 즉, 약 0.1 내지 500, 특히, 0.1 내지 10mg/kg의 용량으로 투여될 것이다. 그러나, 바람직한 경우, 이러한 범위를 벗어난 용량이 사용될 수도 있다. 일반적으로, 건선과 같은 알레르기성 질환의 치료를 위해서는, 본 발명의 시클로펜타[g]퀴나졸린을 국소 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어 국소 투여를 위해서는, 하루에 예를 들어 0.1 내지 10mg/kg 범위의 용량이 이용될 수 있다.
상기 퀴나졸린을 함유하는 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐로서, 단위 용량형, 즉 각각이 단위 용량을 포함하는 분리 부분형, 또는 단위 용량의 배량 또는 그 이하량으로 제형화될 수 있다. 이러한 단위 용량형은 예를 들어 1-250 또는 1-500mg 범위량의 시클로펜타[g]퀴나졸린을 함유할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예로 설명한다.
실시예 1 : CB300951 ( CB300638 의 2- CH 2 OMe 유도체)의 합성
Figure pat00007
5- 메톡시아세트아미도인단
무수 DMF(26ml) 중의 5-아미노인단(4.66g, 35.0mmol) 용액에 메톡시아세틸 클로라이드(5.70g, 52.50mmol)를 서서히 첨가한 후, 피리딘(8.5ml, 105.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 아르곤 하에 실온에서 3.5시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(200ml)와 1N HCl(120ml)에 분배시켰다. 유기층을 추가의 1N HCl(120ml), 염수(100ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고; 여과에 의해 백색 침전물을 수거한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(5.93g, 83%, m.p. 104-105℃)을 수득하였다: 1H-NMR(250 MHz, CDCl3, TMS) 2.06 (m, 2H, 2-CH2), 2.87 (m, 4H, 1-CH2 및 3-CH2), 3.50 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 2H, 2-CH20Me), 7.22 (m (CHCl3 피크와 중첩), 2H, 6-H, 7-H), 7.52 (s, 1H, 4-H), 8.18 (s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z): 432 [(2M+Na)+, 30%], 206[(M+H)+, 100%]; C12H15N02에 대한 실측치 C, 70.10; H, 7.38; N, 6.81; 계산치 C, 70.22; H, 7.37; N, 6.82%.
5- 메톡시아세트아미도 -6- 브로모인단
5-메톡시아세트아미도인단(5.50g, 0.027mol)과 빙초산(25m)의 혼합물을 빙수욕에서 냉각(~10℃)시켰다. 그런 다음, 온도를 10-15℃로 유지시키면서 20분에 걸쳐 브롬(1.5ml, 0.029mol)을 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1시간 더 교반시킨 후, 물(70ml)을 이용하여 빙수욕(100ml)에 부었다. 여과에 의해 침전물을 수거하여, 다량의 물(150ml)로 세척하고, P2O5 상에서 진공 건조시켜 표제 화합물(6.98g, 91%; m.p. 84-86℃)을 수득하였다. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) 2.09 (m, 2H, 2-CH2), 2.88 (m, 4H, 1-CH2 및 3-CH2), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 2H, 2-CH20Me), 7.34, 8.22 (2 x s, 2H, 4-H, 7-H), 8.83 (s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z): 284, 286 [(M+H)+, 98%, 100%; Br 등방성 패턴]; C12H14BrNO2에 대한 실측치 C, 50.62; H, 4.93; N, 4.92; Br, 28.05; 계산치 C, 50.72; H, 4.97; N, 4.93; Br, 28.12%.
5- 메톡시아세트아미도 -6- 브로모인단 -1-온
*55℃에서 가열한 빙초산(7ml) 중의 5-메톡시아세트아미도-6-브로모인단(0.85g, 3.0mmol) 용액에 수성 빙초산(7ml; v/v 1:1) 중의 CrO3(1.2g, 12.0mmol) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 이 온도에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, 프로판-2-올(4ml)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 흑색 잔류물을 물을 이용하여 스페툴러(spatula)로 분쇄시킨 후, 물(50ml)과 에틸 아세테이트(150ml)에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2x40ml)로 추출하고; 합쳐진 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 이어서 진공 농축시켜 회백색 잔류물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제(디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용함)하여, 용리 순서에 따라 하기 생성물을 수득하였다:
a. 에틸 아세테이트/헥산(1:5, v/v)에 의한 분쇄에 의해 추가로 정제된 백색 고형물로서의 5- 메톡시아세트아미도 -6- 브로모인단 -1-온(0.50g(55%), m.p. 162-163℃); 1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) 2.72 (m, 2H, 2-CH2), 3.11 (m, 2H, 3-CH2), 3.57 (s, 3H, OCH3), 4.09 (s, 2H, 2-CH20Me), 7.95 (s, 1H) 및 8.65 (s, 1H)(2H, 4-H, 7-H), 9.27 (s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z) 298, 300 {(M+H)+, 각각 100%, 97%, 브롬 등방성 패턴}; C12H12BrN03에 대한 실측치: C, 48.13; H, 3.99; N, 4.70; Br, 26.95; 계산치: C, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80%); 및
b. 에틸 아세테이트/헥산(1:5, v/v)에 의한 분쇄에 의해 추가로 정제된 고형물로서의 5-아세트아미도-6- 브로모인단 -3-온(0.026g(3%), m.p. 149-151℃); 1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) 2.71 (m, 2H, 2-CH2), 3.01 (m, 2H, l-CH2), 3.56(s, 3H, OCH3), 4.08 (s, 2H, 2-CH20Me), 7.73 (s, 1H) 및 8.71 (s, 1H) (2H, 4-H, 7-H), 8.97 (s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z) 298, 300 {(M+H)+, 각각 100%, 98%, 브롬 등방성 패턴}; C12H12BrN03에 대한 실측치: C, 47.95; H, 3.96; N, 4.59; Br, 26.63; 계산치: C, 48.34; H, 4.06; N, 4.70; Br, 26.80%).
3차-부틸 4-[ N -(5- 메톡시아세트아미도 -6- 브로모인단 -1-일)아미노]벤조에이트
방법 A : 5-메톡시아세트아미도-6-브로모인단-1-온(0.357g, 1.2mmol), 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.015g) 및 3차-부틸 4-아미노벤조에이트(0.289g, 1.5mmol)가 들어있는 플라스크에 1,2-디메톡시에탄(CaH2 상에서의 증류에 의해 건조; 15ml)을 첨가하였다. 상기 반응 플라스크를 115℃로 예열시킨 오일욕 내에 넣고, 분자체(3A)가 들어있는 알드리치(Aldrich)사 제품인 공비혼합 증류 장치를 이 플라스크에 끼웠다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 이 온도에서 3.5시간 동안 교반시킨 후; 실온으로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 나트륨 시아노보로히드라이드 용액(1M; 1.55ml, 1.55mmol)을 첨가한 직후, 아세트산(0.044ml)을 첨가하였다. 생성된 흑색의 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(150ml)와 중탄산나트륨 포화 수용액(100ml)에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고; 유기 추출물을 합치고, 염수(100ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 농축시켰더니, 붉은색을 띤 잔류물이 남았다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제(페트롤리움 에테르(60-80℃) 중의 35% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용함)하여, 목적하는 생성물(0.175g, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
방법 B : 무수 메탄올(40ml) 중에 5-메톡시아세트아미도-6-브로모-인단-1-온(0.300g, 1.0mmol)을 용해시킨 거의 투명한 용액에 3차-부틸 4-아미노벤조에이트(0.193g, 1.0mmol) 및 이어서 데카보레인(0.044g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제(페트롤리움 에테르(60-80℃) 중의 35% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용함)하고, 이를 디클로로메탄/헥산으로부터의 재침전에 의해 추가로 정제하여 백색의 고형물(0.340g, 72%, m.p. 152-153℃)을 수득하였다. 1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS) 1.57 (s, 9H, C(CH3)3), 1.93, 2.63 (2 x m, 2H,인다닐 2-H), 2.97 (m, 2H, 인다닐 3-H), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.06 (s, 2H, CH20Me), 5.04 (t, J = 6.50 Hz, 1H, 1-H), 6.64 (d, J = 8.78 Hz, 2H, 3,5-H), 7.51, 8.33 (2 x s, 각각 1H, 인다닐 4-H, 7-H), 7.85 (d, J = 8.75 Hz, 2,6-H), 8.93 (s, 1H, CONH); MS(ESI, m/z) 499, 497 {(M+Na)+, 브롬 등방성 패턴}.
3차-부틸 4-[ N -(5- 메톡시아세트아미도 -6- 시아노인단 -1-일)아미노]벤조에이트
NMP(8ml) [1-메틸-2-피롤리돈] 중의 3차-부틸 4-[N-(5-메톡시아세트아미도-6-브로모인단-1-일)-아미노]벤조에이트(0.714g, 1.50mmol) 용액에 시안화구리(I)(0.230g, 2.55mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 140℃로 예열시킨 오일욕에 넣고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 추가의 시안화구리(I)(0.100g, 1.10mmol)를 첨가하고, 3시간 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 암모니아(d=0.88, 7ml)와 얼음(~20ml)의 혼합물에 붓고, 생성된 갈색 혼합물을 실온에서 ~5분 동안 교반시켰다. 갈색 고형물을 여과에 의해 수거하고, 다량의 물로 세척한 후, 디클로로메탄(100ml) 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 농축시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제(헥산 중의 35% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용함)하고, 디클로로메탄-에틸 아세테이트/헥산으로부터 재침전시켜 회백색의 고형물(0.328g, 52%, m.p. 163-164℃)을 수득하였다. 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6, TMS) 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 1.85, 2.58 (2 x m, 2H, 인다닐 2-H), 2.89 (m, 2H, 인다닐 3-H), 3.41 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 2H, CH20Me), 5.06 (m, 1H, 인다닐 1-H), 6.73 (d, J = 8.82 Hz, 2H, 3,5-H), 6.82 (d, J = 8.37 Hz, 1H, N10-H), 7.59, 7.57 (2 x s, 각각 1H, 인다닐 4-H, 7-H), 7.66 (d, J = 8.77Hz, 2,6-H), 9.88 (s, 1H, CONH); MS (ESI, m/z) 444 {(M+Na)+, 100%}; C24H27N3O4에 대한 실측치: C, 68.21; H, 6.47; N, 9.81; 계산치: C, 68.39; H, 6.46; N, 9.97%.
3차-부틸 4-{ N -[(6 RS )-2- 메톡시메틸 -4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6 H - 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]아미노}벤조에이트
3차-부틸 4-[N-(5-메톡시아세트아미도-6-시아노인단-1-일)-아미노]벤조에이트(0.295g, 0.70mmol), 에탄올(3.2ml) 및 물(0.64ml)의 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, 여기에 30% H2O2 수용액(0.60ml) 및 이어서 과립형 수산화나트륨 펠릿(0.047g, 1.19mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 55℃로 예열된 오일욕에 넣고, 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(~15ml)중에 현탁시켰다. 이 혼합물의 pH를 1N NaOH(투명 용액)를 사용하여 ~12로 조절한 후, 1N 염산을 사용하여 ~4로 조절하였다. 회백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, P2O5상에서 진공 건조시켰다: 0.262g(89%), m.p.>122℃(연질);
Figure pat00008
디코발트헥사카르보닐 프로파길 알코올 착물
이는 공지된(K.D. Roth and U.Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919) 화합물이며, 이 연구에서는 니콜라스 방법론(K.L. Salazar and K.M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211)에 따라 제조되었다: 통풍이 잘 되는 후드내의 아르곤하에서 Co2(CO)6(5.12g, 15.0mmol)로 충전된 둥근 바닥 플라스크에 무수 디클로로메탄(170ml)을 첨가한 후, 무수 디클로로메탄(20ml)중의 프로파길 알코올(0.840g, 15.0mmol)을 첨가하였다. 진적색 반응 혼합물을 아르곤하에서 7시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 중성 알루미나의 박층을 통해 여과시켰다. 여액을 진공 농축시켜 적색 잔류물을 수득하였다. 헥산중의 40% 디에틸 에테르를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 목적하는 생성물을 적색 고형물(4.10g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pat00009
(프로파길) Co 2 (CO) 6 + BF 4 -
이는 공지된(K.D. Roth and U.Muller, Tetrahedron Letters 1993, 34, 2919) 화합물이며, 본 연구에서는 니콜라스 방법론(K.L. Salazar and K.M. Nicholas, Tetrahedron 2000, 56, 2211)에 따라 제조하였다: 아르곤하의 디코발트헥사카르보닐 프로파길 알코올 착물(1.60g, 4.7mmol)로 충전시킨 둥근 바닥 플라스크에 프로피온산(2.2ml)을 첨가하였다(셉텀(septum)을 통해 주입됨). 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르중의 HBF4 용액(54% w/w, 2.05ml)을 셉텀을 통해 반응 혼합물로 서서히 주입하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 -20℃로 교반시킨 후, 냉각된 디에틸 에테르(50ml)를 첨가하였다. 분쇄하여 적색 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수거하고, 다량의 건조 디에틸 에테르로 세척하고, P2O5상에서 진공건조시켰다: 1.71(90%). 이를 어떠한 추가의 정제 없이 후속 반응에 즉시 사용하였다.
3차-부틸 4-{N-[(6 RS )-2- 메톡시메틸 -4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트
테트라플루오로보레이트 염(프로파길)Co2(CO)6 +BF4 -(0.271g, 0.66mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 무수 디클로로메탄(P2O5상에서 증류에 의해 건조됨; 22ml)을 첨가하였다. 거의 투명한 암적색 용액을 아르곤하에서 수분 동안 실온에서 교반시킨 후, 3차-부틸 4-{N-[(6RS)-2-메톡시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드 로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]아미노}벤조에이트(0.215g, 0.51mmol)를 조금씩 첨가하였다. 이 온도에서 5분 동안 교반시킨 후, 디이소프로필에틸아민(0.18ml, 1.04mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 45분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)와 염수(60ml)에 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 회수된 추출물을 10% 수성 시트르산(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켰다. 디클로로메탄중의 40% 에틸 아세테이트를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 적색 고형물을 수득하였다: 0.285g(75%). 에탄올(60ml)중의 이러한 착물(0.267g, 0.36mmol) 용액에 Fe(NO3)39H2O(~8.0g)을 첨가하였다. 투명 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, Fe(NO3)39H2O(~4.0g)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 넘게 실온에서 교반시킨 후, Fe(NO3)39H2O(~5.0g)을 마지막으로 첨가하였다; 거의 투명한 용액이 암적색 혼합물로 변하였다. 실온에서 추가 25분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 묽은 염수(700ml)에 분배시켰다. 수성층을 추가 에틸 아세테이트(2x70ml)로 추출하였다. 회수된 유기물을 염수(3x70ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켰다. 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 디클로로메탄/헥산으로부터 재침전시켰다: 0.122g(74%). m.p. 191-192℃;
Figure pat00010
4-{N-[(6 RS )-2- 메톡시메틸 -4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조산
디클로로메탄(1ml) 및 트리플루오로아세트산(3ml)중의 3차-부틸 4-{N-[(6RS)-2-메톡시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트(0.069g, 0.15mmol)의 용액을 실온하에서 1시간 10분 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, P2O5상에서 진공 건조시켜, 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 0.061g, m.p. 225℃(dec);
Figure pat00011
트리-3차-부틸 N-{N-{4-[N-((6 RS )-2- 메톡시메틸 -4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루타메이트
4-{N-[(6RS)-2-메톡시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조산 트리플루오로아세테이트 염(0.056g, ~0.14mmol), 트리-3차-부틸 L-γ-글루타밀-D-글루타메이트(0.090g, 0.20mmol) 및 무수 DMF(2.5ml)의 혼합물에 디에틸 시아노포스포네이트(0.050g, 0.31mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민(0.035g, 0.35mmol)을 첨가하였다. 투명 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 에틸 아세테이트(150ml)와 물(80ml)로 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 70ml)로 추출하였다. 회수된 유기물을 10% 수성 시트르산(2 x 40ml), 중탄산나트륨 포화 용액(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켰다. 에틸 아세테이트중의 1.5% 메탄올을 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 디클로로메탄을 이용하여 헥산으로 분쇄하여 추가로 정제하였다: 0.072g(64%); m.p. >120℃;
Figure pat00012
N-{N-{4-[N-((6 RS )-2- 메톡시메틸 -4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루탐산
트리플루오로아세트산(4.5ml)중의 트리-3차-부틸 N-{N-{4-[N-((6RS)-2-메톡시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]-벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루타메이트(0.056g, 0.07mmol)의 용액을 1시간 10분 동안 실온에서 차광하에 교반시켰다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(4ml)에 현탁시켰다. pH를 1N NaOH를 사용하여 ~10으로 조절한 후, 1N 염산을 사용하여 ~4로 조절하였다. 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, P2O5상에서 진공 건조시켰다: 0.020g(45%), m.p. 150-155℃(연질):
Figure pat00013
실시예 2: CB300945 ( CB300638 의 2- CH 2 OH 유도체)의 합성
Figure pat00014
2-히드록시메틸-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린 -4-온
건조 DMF(40㎖) 중의 세슘 아세테이트(14.4g, 75.2mmol)의 용액을 아르곤 하에서 30분 동안 60℃로 가열시켰다. 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 건조 DMF(60㎖) 중의 2-클로로메틸-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-4-온(참조: L. Skelton, V. Bavetsias, A. Jackman, WO 00/050417-A1; 2.2g, 9.4mmol)의 현탁액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 16 시간 동안 80℃로 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(50㎖) 및 MeOH(20㎖)에 현탁시켰다. 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 12.5로 조절하고, 갈색 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 불용성 갈색 고형물을 여과에 의해 제거하고, 생성된 용액을 1M 염산을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 산성수로 세척하여 P2O5상에서 진공 건조시켜 생성물을 담황색 고형물(1.17g, 58%)로서 수득하였다. m.p. 205-210℃;
Figure pat00015
2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-4-온
2-히드록시메틸-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-4-온(1.0g, 4.6mmol), 트리에틸아민(0.77㎖, 5.6mmol), DMAP(50㎎, 0.4mmol), 및 무수 CH2Cl2(50㎖)을 아르곤 하에서 플라스크 중에서 혼합하였다. 피발산 무수물(1.2㎖, 6.0mmol)을 적가하고, 현탁액을 아르곤 하에서 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(100㎖) 및 NaHCO3 포화 수용액(100㎖)간에 분배시켰다. 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액(70㎖), 물(70㎖), 염수(70㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산(60㎖)으로 분쇄시키고, 생성물을 여과에 의해 황색 고형물(1.21g, 87%)로서 수거하였다; m.p. 185-190℃;
Figure pat00016
; HRMS: C17H21N2O3 (M+H)+에 대한 실측치: 301.1539; 계산치: 301.1552; C17H20N2O3에 대한 실측치: C, 67.65; H, 6.54; N, 9.54, 계산치: C, 67.98; H, 6.71; N, 9.33%.
2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-4,6-디온 및 2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-4,8-디온
CH2Cl2(5㎖) 중의 (Ph3SiO)2CrO2의 교반 용액(참조: L.M. Baker and W.L. Carrick, J. Org. Chem. 1970, 35, 774)(10.6㎎, 0.017mmol)에 70% 3차-부틸 히드로퍼옥사이드 수용액(0.18㎖, 1.3mmol) 및 2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-4-온(0.1g, 0.33mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 차광하에 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CHCl3 중의 10 내지 30% 농도 구배의 EtOAc를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(20g의 실리카겔)로 정제하여, 2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-4,6-디온을 백색 고형물(47㎎, 45%)로서 수득하였다; m.p. 185-190℃;
Figure pat00017
; HRMS: C17H19N2O4 (M+H)+에 대한 실측치: 315.1360; 계산치: 315.1345; C17H18N2O4ㆍ0.2H2O에 대한 실측치: C, 64.18; H, 5.72; N, 8.81, 계산치: C, 64.23; H, 5.79; N, 8.82%.
2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타 [g]-퀴나졸린-4,8-디온;
Figure pat00018
3차-부틸 4-[N-((6 RS )-2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)아미노]벤조에이트
무수 메탄올(33㎖) 및 무수 CH2Cl2(5㎖) 중의 2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-4,6-디온(0.47g, 1.50mmol)의 현탁액을 3차-부틸 4-아미노벤조에이트(0.34g, 1.78mmol)로 처리한 후 데카보란(0.07g, 0.58mmol)로 처리하였고, 이 혼합물을 아르곤 하에서 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 중의 30% 에틸아세테이트를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(50g의 실리카 겔)로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고형물(0.43g, 58%)로서 수득하였다; m.p. 231℃;
Figure pat00019
; C28H33N3O5에 대한 실측치 C, 68.37; H, 6.86; N, 8.35, 계산치 C, 68.41; H, 6.77; N, 8.55%
3차-부틸 4-[N-((6 RS )-2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조에이트
무수 CH2Cl2(25㎖) 중의 (프로파길)Co2(CO)6 +BF4 -(213㎎, 0.52mmol)의 현탁액을 3차-부틸 4-[N-((6RS)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-아미노]벤조에이트(200㎎, 0.41mmol)로 처리하고, 생성된 적색 용액을 아르곤 하에서 15분 동안 실온에서 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(0.15㎖, 0.86mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 염수(30㎖) 에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0 내지 10% 농도 구배의 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(20g의 실리카 겔)로 정제하여, 착물을 적색 오일로서 수득하였다(191㎎, 58%);
Figure pat00020
에탄올(30㎖) 중의 이러한 착물(186㎎, 0.23mmol)의 용액을 Fe(NO3)3ㆍ9H2O(1.1g)로 처리하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(30㎖)에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 10% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(20g의 실리카 겔)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고형물(94㎎, 78%)로서 수득하였다; m.p. 134℃;
Figure pat00021
; C31H35N3O5에 대한 실측치 C, 70.14; H, 6.80; N, 7.73, 계산치 C, 70.30; H, 6.66; N, 7.93%.
4-[N-((6 RS )-2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산
트리플루오로아세트산(5㎖) 중의 3차-부틸 4-[N-((6RS)-2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]-벤조에이트(80㎎, 0.15mmol)의 용액을 1.5시간 동안 차광시켜 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1:1 디에틸 에테르 및 헥산으로 분쇄하여, 목적하는 생성물을 백색 고형물(81㎎, TFA 염)로서 수득하였다; m.p. 133℃;
Figure pat00022
트리-3차-부틸 N-{N-{4-[N-((6 RS )-2-(2,2- 디메틸프로피오닐옥시메틸 )-4-옥 소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)-아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루타메이트
무수 디메틸포름아미드(7 ml) 중의 4-[N-((6RS)-2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(80 mg, 0.15 mmol)의 용액을 트리-3차 부틸-L-γ-글루타밀-D-글루타메이트(150 mg, 0.33 mmol), 디에틸 시아노포스포네이트(0.06 ml, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민(0.06 ml, 0.40 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 차광하에 아르곤 분위기 하의 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 물(25 ml)에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2×20 ml)로 추출하였다. 회수된 유기 추출물을 10% 수성 시트르산(2×30 ml), NaHCO3 포화 수용액(30 ml), 묽은 염수(30 mL)로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 CH2CH2 중의 40% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피(30g의 실리카 겔)로 정제하여, 목적하는 생성물을 백색 고형물(94 mg, 62%)로서 수득하였다; m.p. 109℃
Figure pat00023
N-{N-{4-{N-((6 RS )-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루탐산
트리-3차-부틸 N-{N-{4-{N-((6RS)-2-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-4-옥 소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-D-글루타메이트(80 mg, 0.09 mmol)를 트리플루오로아세트산(5 ml) 중에 용해시키고, 차광하에 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(3 ml) 및 물(3 ml)에 용해시켰다. 용액의 pH를 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조정하고, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용액을 1M 염산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수거하고 P2O5 상에서 진공 건조시켜, 목적하는 생성물을 담갈색 고형물(27 mg, 47%)로서 수득하였다; m.p. 172℃
Figure pat00024
실시예 3: CB300960 ( CB300945 의 N-메틸 유도체)의 합성
Figure pat00025
4-{N-[(6 RS )-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조산
방법 A: 디클로로메탄(2 ml) 및 트리플루오로아세트산(6 ml) 중의 3차-부틸 4-{N-[(6RS)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트(0.150 g, 0.28 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 메탄올(3 ml) 및 물(5 ml)에 현탁시켰다. 1N NaOH(1.1 ml)를 사용하여 pH를 ~10으로 조정하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 ~5로 조정하였다. 그후, 고형물을 여과로 수거하였으나, 1H-NMR에 따르면 피발로일 기가 완전하게 제거되지 않았다. 이 고형물을 여액에 현탁시키고, 1N NaOH(0.9 ml, 0.9 mmol)을 첨가하였다(pH ~12). 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시키고, 추가로 1N NaOH(0.2 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반시켰다. 1N HCl로 pH를 ~5.0으로 조정하였다. 회백색 침전물을 여과로 수거하고, 물로 세척하고, P2O5 상에서 진공 건조시켰다: 0.086g(79%);
Figure pat00026
방법 B: 디클로로메탄(1 ml) 및 트리플루오로아세트산(2.4 ml) 중의 3차-부틸 4-{N-[(6RS)-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일]-N-(프로프-2-이닐)아미노}벤조에이트(0.050 g, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 회백색 침전물을 여과로 수거하고, 에테르로 세척하여 목적하는 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다: 0.044g.
트리-3차-부틸 N-{N-{4-[N-((6 RS )-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-N-메틸-L-글루타메이트
4-{N-[(6RS)-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조산(0.075 g, ~0.19 mmol), 트리-3차-부틸 L-γ-글루타밀-N-메틸-L-글루타메이트(V. Bavetsias et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1495-1510; 0.110 g, 0.24 mmol), 및 무수 DMF(2.0 ml)의 혼합물에, 무수 DMF(0.2 ml)를 사용하여 디에틸 시아노포스포네이트(0.036 g, 0.22 mmol)에 이어 트리에틸아민(0.022 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 투명 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 나서, 에틸 아세테이트(50 ml) 및 염수(40 ml)로 분배시켰다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(2×50 ml)로 추출하였다. 회수된 유기층을 10% 수성 시트르산(40 ml), 중탄산나트륨 포화 용액(40 ml), 및 염수(40 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켰다. 디클로로메탄 중의 0 내지 6%의 농도 구배의 메탄올을 용리제로서 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물을 수득하고, 이를 헥산/디클로로메탄/디에틸 에테르로 분쇄하여 추가로 정제하였다: 0.062g(40%); mp 116-120℃ (연질);
Figure pat00027
Figure pat00028
N-{N-{4-[N-((6 RS )-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H- 시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-N-메틸-L-글루탐산
트리플루오로아세트산(3.5 ml) 중의 트리-3차-부틸 N-{N-{4-[N-((6RS)-2-히드록시메틸-4-옥소-3,4,7,8-테트라히드로-6H-시클로펜타[g]퀴나졸린-6-일)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤조일}-L-γ-글루타밀}-N-메틸-L-글루타메이트(0.060 g, 0.07 mmol)의 용액을 차광하에 실온에서 1시간 10분 동안 교반시켰다. 그후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(6 ml)에 현탁시켰다. 1N NaOH를 사용하여 pH를 ~10로 조정하고 나서, 1N 염산을 사용하여 ~4로 조정하였다. 백색 침전물을 여과로 수거하고, P2O5 상에서 진공 건조시켰다: 0.035 g(77%), mp >165℃(dec);
Figure pat00029
실시예 4: 시험관내 평가
공지된 시클로펜타[g]퀴나졸린, CB300638의 (RS)-C2-CH2OH 유사체인 CB300945를 실시예 1에서 합성하였다. 또한, C2-NH2를 비교예로서 제조하였다. RFC 및 α-FR을 동시발현하는 사람 종양 세포주 및 마우스 L1210-FBP 세포에서의 C2-CH3(RS-CB300638), C2-CH2OH(RS-CB300945), 및 C2-NH2(RS-CB300944) 치환된 새로운 계열의 시클로펜타[g]퀴나졸린의 활성을, 다른 3가지 계열의 퀴나졸린 유도체와 비교하였다. 사람 A431-FBP 세포주를 α-FR로 트랜스펙팅시키고, 감도를 A431 세포주와 비교하였다. 사람 비인두 KB 세포는 이 수용체를 구조적으로 과발현시킨다[참조: Bagnoli et al., Oncogene, 19, 4754-4763, 2000].
퀴나졸린 계열에서, C2-CH2OH 유사체는 L1210-FBP 세포의 α-FR에 대한 친화도(0.21 내지 0.29)가 2-CH3(0.37 내지 0.54) 및 특히 2-NH2(1.3 내지 1.7) 대응물의 친화도보다 낮은 것으로 밝혀졌다. 시클로펜타[g]퀴나졸린 계열에서, C2-CH3 유사체 (CB300638)는 0.57의 상대 결합 친화도를 나타내었다. 그러나, 예기치못하게, C2-CH2OH 유사체(CB300945)는 예측된 것(0.71)보다 높은 친화도를 나타내었고, C2-NH2 유사체(CB300944)는 예측된 것(0.57)보다 낮은 친화도를 나타내었다. 이와 같이, 시클로펜타[g]퀴나졸린 계열에서, C2-치환은 α-FR에 대한 결합에 별다른 영향을 미치지 않았다. 유사한 결합 패턴이 A431-FBP 세포에 의해 발현된 α-FR에 대해 나타났다(데이터는 나타내지 않음).
A431-FBP 및 KB 세포는 L-glu-γ-D-glu 리간드를 갖는 C2-CH2OH 시클로펜타 [g]퀴나졸린(S 또는 RS-CB300638)에 대한 감도가 매우 높았다. 그러나, C2-NH2 유사체(RS-CB300944)의 활성이 매우 작은 것은 이들 세포주중 어느 하나로의 α-FR 매개 흡수에 기인할 수 있다(표 13). 한편, C2-CH2OH 유사체(RS-CB300945)는 A431-FBP 및 KB 세포에서 매우 효능이 있었고, A431 세포와 비교한 이들 세포에 대한 선택성이 RS-CB300638보다 훨씬더 높았다.
하기 표 4 및 5는 시험 화합물의 구조를 나타낸다.
실시예 5: 제형
하기 사항은 화학식(I)의 시클로펜타[g]퀴나졸린을, 특히 약제학적으로 허용되는 염 형태로 함유하고, 사람에서 치료 또는 예방적 용도로 사용되는 대표적인 약제학적 제형을 예시한다:
(a) 정제 I mg/정제
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 100
락토오스(Ph.Eur.) 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II mg/정제
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 50
락토오스(Ph.Eur.) 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III mg/정제
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 1.0
락토오스(Ph.Eur.) 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 10.0
락토오스(Ph.Eur.) 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사제 I (50mg/ml)
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 5.0%w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0%w/v
0.1M 염산(pH 7.6으로 조정)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5%w/v
주사용수 (100%까지)
(f) 주사제 II (10mg/ml)
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 1.0%W/v
인산 나트륨(B.P.) 3.6%w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0%w/v
주사용수 (100% 까지)
(g) 주사제 III (1mg/ml, pH 6으로 완충)
시클로펜타[g]퀴나졸린 염 0.1% w/v
인산 나트륨(B.P.) 2.26%w/v
시트르산 0.38%w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5%w/v
주사용수 (100%까지)
상기 제형들은 약제학 분야에서 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 통상적인 수단, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 코팅에 의해 장용 코팅될 수 있다.
표 1
Figure pat00030
표 2
Figure pat00031

표 3
Figure pat00032
표 4
Figure pat00033
표 5
Figure pat00034

Claims (1)

  1. 암의 치료용 약물을 제조하기 위한 하기 화학식(I)의 시클로펜타[g]퀴나졸린, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도:
    :
    Figure pat00035

    상기 식에서,
    A는 OH기고;
    p는 1 내지 4의 정수이고;
    R2는 에틸 또는 프로-2-이닐이며;
    Ar1은 1,4-페닐렌 또는 2-플루오로를 가지는 1,4-페닐렌이고;
    R3는
    Figure pat00036
    이다.
KR1020107007266A 2001-08-31 2002-08-30 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물 KR20100043294A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0121151.5 2001-08-31
GB0121151A GB0121151D0 (en) 2001-08-31 2001-08-31 Anti-cancer compounds
GB0129387.7 2001-12-07
GB0129387A GB0129387D0 (en) 2001-12-07 2001-12-07 Anti-cancer compounds
US34025301P 2001-12-18 2001-12-18
US60/340,253 2001-12-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047002994A Division KR100983962B1 (ko) 2001-08-31 2002-08-30 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100043294A true KR20100043294A (ko) 2010-04-28

Family

ID=27256270

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047002994A KR100983962B1 (ko) 2001-08-31 2002-08-30 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물
KR1020107007266A KR20100043294A (ko) 2001-08-31 2002-08-30 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047002994A KR100983962B1 (ko) 2001-08-31 2002-08-30 항암제로서 사용되는 시클로펜타[ｇ]퀴나졸린 화합물

Country Status (15)

Country Link
US (6) US7297701B2 (ko)
EP (3) EP1421105B1 (ko)
JP (1) JP4328202B2 (ko)
KR (2) KR100983962B1 (ko)
AT (1) ATE483722T1 (ko)
AU (1) AU2002321576B2 (ko)
BR (1) BRPI0212215B8 (ko)
CA (1) CA2458813C (ko)
CY (1) CY1111078T1 (ko)
DE (1) DE60237902D1 (ko)
DK (1) DK1421105T3 (ko)
MX (1) MXPA04001905A (ko)
PT (1) PT1421105E (ko)
WO (1) WO2003020748A1 (ko)
ZA (1) ZA200401587B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1421105B1 (en) * 2001-08-31 2010-10-06 Btg International Limited Anti-cancer cyclopenta¬g quinazoline compounds
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
CA2655933C (en) 2006-06-23 2014-09-09 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
US8466111B2 (en) 2008-03-18 2013-06-18 Btg International Limited Cyclopenta{G}quinazoline derivatives for the treatment of rheumatoid arthritis or acute myeloid leukaemia
WO2010060186A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Alethia Biotherapeutics Inc. Antibodies that specifically block the biological activity of a tumor antigen
CA2804889A1 (en) * 2010-07-19 2012-01-26 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of cyclopentaquinazolines
MX2013007006A (es) * 2010-12-22 2013-07-30 Onyx Pharma Inc Acoplamientos eficientes de peptidos y su uso en la sintesis y aislamiento de una sal trisodica de ciclopenta[g]quinazolina.
DK3173427T3 (da) 2011-03-31 2019-08-05 Adc Therapeutics Sa Antistoffer mod nyre-associeret antigen 1 og antigen-bindende fragmenter deraf
RS58918B1 (sr) 2012-01-09 2019-08-30 Adc Therapeutics Sa Agensi za tretman trostruko negativnog raka dojke
GB201707864D0 (en) * 2017-05-16 2017-06-28 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Platinum-reistant cancer treatment

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2065653B (en) 1979-12-19 1983-03-09 Nat Res Dev Anti-cancer quinazoline derivatives
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB9205320D0 (en) 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9223352D0 (en) 1992-11-06 1992-12-23 Ici Plc Tricyclic compounds
GB9408936D0 (en) 1994-05-05 1994-06-22 Cancer Res Inst Anti-cancer compounds
JPH1166841A (ja) * 1997-08-22 1999-03-09 Mitsubishi Electric Corp 半導体記憶装置
KR100303775B1 (ko) * 1998-10-28 2001-09-24 박종섭 디디알 에스디램에서 데이터스트로브신호를 제어하기 위한 방법및 장치
GB9904275D0 (en) 1999-02-24 1999-04-21 Cancer Res Campaign Tech Anti-cancer compounds
JP3416083B2 (ja) * 1999-08-31 2003-06-16 株式会社日立製作所 半導体装置
JP2002007200A (ja) * 2000-06-16 2002-01-11 Nec Corp メモリ制御装置及び動作切替方法並びにインターフェース装置、半導体集積チップ、記録媒体
EP1421105B1 (en) * 2001-08-31 2010-10-06 Btg International Limited Anti-cancer cyclopenta¬g quinazoline compounds
WO2003020300A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Btg International Limited Use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives for treating cancer
KR100568546B1 (ko) * 2004-10-19 2006-04-07 삼성전자주식회사 메모리 시스템, 반도체 메모리 장치, 및 이 시스템과장치의 출력 데이터 스트로우브 신호 발생 방법
KR100755371B1 (ko) * 2005-05-03 2007-09-04 삼성전자주식회사 반도체 메모리 장치 및 이 장치의 데이터 스트로우브 신호발생방법

Also Published As

Publication number Publication date
US20100056551A1 (en) 2010-03-04
US7863284B2 (en) 2011-01-04
WO2003020748A1 (en) 2003-03-13
US8486955B2 (en) 2013-07-16
JP2005509600A (ja) 2005-04-14
US7705006B2 (en) 2010-04-27
US20100273817A1 (en) 2010-10-28
BRPI0212215B8 (pt) 2021-07-27
US20040242606A1 (en) 2004-12-02
CA2458813A1 (en) 2003-03-13
CA2458813C (en) 2011-11-01
US20080015206A1 (en) 2008-01-17
US8552016B2 (en) 2013-10-08
AU2002321576B2 (en) 2008-09-11
EP1421105A1 (en) 2004-05-26
ZA200401587B (en) 2005-05-25
BRPI0212215B1 (pt) 2019-02-19
KR100983962B1 (ko) 2010-09-27
US20090023760A1 (en) 2009-01-22
EP1421105B1 (en) 2010-10-06
BR0212215A (pt) 2004-09-21
ATE483722T1 (de) 2010-10-15
JP4328202B2 (ja) 2009-09-09
US8063056B2 (en) 2011-11-22
DE60237902D1 (de) 2010-11-18
US7297701B2 (en) 2007-11-20
EP2311850A1 (en) 2011-04-20
KR20040044511A (ko) 2004-05-28
US20100216824A1 (en) 2010-08-26
DK1421105T3 (da) 2010-11-29
CY1111078T1 (el) 2015-06-11
MXPA04001905A (es) 2005-04-19
EP2332962A1 (en) 2011-06-15
PT1421105E (pt) 2010-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8486955B2 (en) Anti-cancer cyclopenta [g] quinazoline compounds
ES2274642T3 (es) Derivados de quinazolina como medicamentos.
AU592628B2 (en) Anti-tumour agents
EP2167492B1 (en) Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
JP3160111B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、温血動物中に抗腫瘍作用を生じさせるための医薬調剤
WO2016023217A1 (zh) 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
US7528141B2 (en) Use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives for treating cancer
AU2002321576A1 (en) Anti-cancer cyclopenta[G]quinazoline compounds
JP3271667B2 (ja) 薬剤活性を有する三環式化合物
ES2351388T3 (es) Compuestos de ciclopenta[g]quinazolina anticancerosos.
ES2220677T3 (es) Nuevas piridazinas antagonistas de endotelina.

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid