JP3271667B2 - 薬剤活性を有する三環式化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗癌活性を有する三環式化合物、またはそ
の薬剤学的に受容しうる塩類もしくはエステルに関する
ものである。本発明には、三環式化合物、それらの製造
方法、それらを含有する薬剤組成物、および温血動物、
たとえばヒトにおいて抗癌効果を得る際に使用するため
の薬剤の製造におけるそれらの使用が包含される。

１群の抗腫瘍化合物は、代謝拮抗物質、たとえばアミ
ノプテリンおよびメトトレキセートからなり、それらは
葉酸誘導体を利用する酵素の阻害物質である。臨床試験
においてかなりの将来性を示したこの型の比較的新しい
化合物がCB3717として知られており、英国特許第206565
3B号明細書に記載され、権利請求されている。しかしヒ
トの乳癌、卵巣癌および肝癌に対するその将来性のある
活性にもかかわらず、CB3717はヒトにおいて、特に肝臓
および腎臓に関して毒性症状を示す（Cancer Treatmen
t Reports,1986,70,1335）。

CB3717型の化合物は、酵素チミジル酸シンターゼを阻
害することにより抗腫瘍薬として作用すると考えられ
る。この酵素は、デオキシウリジンモノホスフェートを
メチル化してDNA合成に必要なチミジンモノホスフェー
トを産生するのを触媒する。CB3717の抗癌活性は、イン
ビトロにおいてこの酵素に対するそれの阻害効果を測定
することにより、また細胞培養において癌細胞系、たと
えばマウス白血病細胞系L1210、マウスリンパ腫細胞系L
5178Y TK−／−、およびヒト乳癌細胞系MCF−７に対す
るそれの阻害効果により評価することができる。

他のCB3717型の化合物は、欧州特許出願第０ 239 3
62,0 284 338,0 339 976,0 373 891,0 459 730
および０ 509 643号明細書に記載され、権利請求され
ている。これらの化合物および本発明の新規化合物は、
たとえばチミジル酸シンターゼならびにL1210、L5178Y
TK−／−およびMCF−７細胞系に対するそれらの活性
により、それらの抗癌活性を評価することができる。

代謝拮抗物質、たとえばアミノプテリンおよびメトト
レキセートなど、葉酸誘導体を利用する酵素の阻害物質
は、種々のアレルギー性疾患、たとえばアレルギー性鼻
炎、アトピー性皮膚炎および乾癬の治療に際しても将来
性を示している。従って代謝拮抗物質である本発明の三
環式化合物は、たとえばアレルギー状態、たとえば乾癬
の治療における療法薬としても有用である。

代謝拮抗物質、たとえばメトトレキセートは、種々の
炎症性疾患、たとえば関節の炎症（特に慢性関節リウマ
チ、変形性関節症および痛風）、および胃腸管の炎症
（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸（結腸）炎および胃
炎）の治療に際しても将来性を示している［New Engla
nd J.Med.,1985,312,818］。従って本発明の三環式化
合物は、たとえば炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマ
チの治療における療法薬として有用である。

本発明者らは、本発明の三環式化合物がチミジル酸シ
ンターゼに対する有効な阻害活性を有し、かつL1210、L
5178Y TK−／−およびMCF−７細胞系の増殖阻害により
証明されるように有効な抗癌活性をも有することを今回
見出した。

本発明によれば、式Ｉの三環式化合物： ［式中のR¹は、水素、アミノ、（１−4C）アルキル、
（１−4C）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−4C）アルキ
ルまたはフルオロ−（１−4C）アルキルであり； R²は、水素、（１−4C）アルキル、（３−4C）アルケニ
ル、（３−4C）アルキニル、ヒドロキシ−（２−4C）ア
ルキル、ハロゲノ−（２−4C）アルキルまたはシアノ−
（１−4C）アルキルであり； Arはフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイ
ル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり、こ
れらはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、（１−4C）アルキルおよび
（１−4C）アルコキシよりなる群から選ばれる１個また
は２個の置換基を所望により保有することができ；そし
て R³は次式の基； −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ ｛式中のA¹は（１−6C）アルキレンであり、そしてY¹は
カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−［（１−4
C）アルキルスルホニル］カルバモイル、Ｎ−［フェニ
ルスルホニル］カルバモイル、テトラゾール−５−イル
チオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルもしくはテ
トラゾール−５−イルスルホニルであるか、またはY¹は
次式の基： −CONH−CH（CO₂H）−A²−Y² であり、ここでα−アミノ酸炭素原子はＤ−立体配置を
有し、A²は（１−6C）アルキレンであり、そしてY²はカ
ルボキシまたはテトラゾール−５−イルであり、かつ前
記のＮ−［フェニルスルホニル］カルバモイル基はフェ
ニル環上にハロゲノ、ニトロ、（１−4C）アルキルおよ
び（１−4C）アルコキシよりなる群から選ばれる１個ま
たは２個の置換基を所望により保有することができる｝
であるか、 またはR³は、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロ
イシン、Ｌ−バリンおよびＬ−フェニルアラニンよりな
る群から選ばれるＮ−結合した天然アミノ酸であるか、 またはR³は次式の基： −NH−A³−Y³ ｛式中のA³は（１−3C）アルキレンであり、そしてY³は
フェニルであり、これはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−4C）
アルキルおよび（１−4C）アルコキシよりなる群から選
ばれる１、２または３個の置換基を所望により保有する
ことができる｝である］ またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルが
提供される。

本明細書においてアルキルおよびアルキレンなどの語
は直鎖および分枝鎖の両方の基を含むが、個々の基、た
とえばプロピルまたはトリメチレンについて述べたもの
は直鎖形のみに特定される。

本発明の三環式化合物が少なくとも１個の不斉炭素原
子をもち［−Ｎ（R²）−基が三環式環に結合する地点に
おいて］、従ってラセミ形および光学活性形で存在する
可能性があることは認められるであろう。本発明は抗癌
活性を有する本発明の三環式化合物のラセミ形、その光
学活性形、またはその混合物を包含すると解すべきであ
る。それらの光学活性形を立体特異的合成により、また
は異性体化合物の混合物の分離により得る方法は、一般
に知られている。

式Ｉの三環式化合物が互変異性現象を示す可能性があ
ること、および本明細書に提示した構造式は可能性のあ
る互変異性形の１つを示しうるにすぎないことも理解す
べきである。特にY¹がテトラゾール−５−イル基である
場合、その基はたとえば1H−テトラゾール−５−イル基
または3H−テトラゾール−５−イル基の形であることは
自明であろう。本発明は抗癌活性を有するいずれの互変
異性形をも包含し、構造式に用いられた１つの互変異性
形のみに限定されるべきではないと解すべきである。

ある種の式Ｉの三環式化合物は溶媒和されていない形
のほか、溶媒和された形、たとえば水和された形で存在
しうることも理解すべきである。本発明は抗癌活性を有
するそれらの溶媒和された形をすべて包含すると解すべ
きである。

前記の総称で示した基に適した基には下記のものが含
まれる。

R¹もしくはR²が（１−4C）アルキルである場合にそれ
に適した基、またはAr上もしくはR³中のフェニル含有基
上に存在しうる（１−4C）アルキル置換基に適した基
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
またはブチルである。

R¹が（１−4C）アルコキシである場合にそれに適した
基、またはAr上もしくはR³中のフェニル含有基上に存在
しうる（１−4C）アルコキシ置換基に適した基は、たと
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプポキシま
たはブトキシである。

Ar上もしくはR³中のフェニル含有基上に存在しうるハ
ロゲン置換基に適した基は、たとえばフルオロ、クロロ
またはブロモである。

R¹がヒドロキシ−（１−4C）アルキルである場合にそ
れに適した基は、たとえばヒドロキシメチル、１−ヒド
ロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロ
キシプロピルであり；フルオロ−（１−4C）アルキルで
ある場合には、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチルまたは２−フルオロエチルで
ある。

R²が（３−4C）アルケニルである場合にそれに適した
基は、プロポ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−
３−エニルまたは２−メチルプロポ−２−エニルであ
り；（３−4C）アルキニルである場合には、たとえばプ
ロポ−２−イニルまたはブト−３−イニルであり；ヒド
ロキシ−（２−4C）アルキルである場合には、たとえば
２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルで
あり；ハロゲノ−（２−4C）アルキルである場合には、
たとえば２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−
ブロモエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロ
ピルまたは３−ブロモプロピルであり；シアノ−（１−
4C）アルキルである場合には、たとえばシアノメチル、
２−シアノエチルまたは３−シアノプロピルである。

Arがフェニレンである場合にそれに適した基は、たと
えば1,3−または1,4−フェニレン、特に1,4−フェニレ
ンである。

Arがチオフェンジイルである場合にそれに適した基
は、たとえばチオフェン−2,4−ジイルまたはチオフェ
ン−2,5−ジイルであり；チアゾールジイルである場合
には、たとえばチアゾール−2,4−ジイルまたはチアゾ
ール−2,5−ジイルであり；ピリジンジイルである場合
には、たとえばピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5
−ジイル、ピリジン−2,6−ジイルまたはピリジン−3,5
−ジイルであり；またピリミジンジイルである場合に
は、たとえばピリミジン−2,4−ジイル、ピリミジン−
2,5−ジイルまたはピリミジン−4,6−ジイルである。

R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ である場合、α−アミノ酸炭素原子はラセミ体であって
もよく、またはＬ−もしくはＤ−立体配置（好ましくは
Ｌ−立体配置）のいずれかを有してもよく、A¹またはA²
が（１−6C）アルキレンである場合にそれに適した基
は、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレンであ
り； Y¹がＮ−［（１−4C）アルキルスルホニル］カルバモイ
ルである場合にそれに適した基は、たとえばＮ−メチル
スルホニルカルバモイル、Ｎ−エチルスルホニルカルバ
モイルまたはＮ−プロピルスルホニルカルバモイルであ
る。

R³が次式の基： −NH−A³−Y³ であるとき、A³が（１−3C）アルキレンである場合にそ
れに適した基は、たとえば、メチレン、エチレン、エチ
リデンまたはトリメチレンである。

十分に塩基性である本発明の三環式化合物の薬剤学的
に受容しうる適切な塩は、たとえば無機酸または有機
酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフ
ルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩で
ある。さらに、十分に酸性である本発明の三環式化合物
の薬剤学的に受容しうる適切な塩は、たとえばアルカリ
金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマクネシウム
塩、アンモニウム塩もしくはテトラ−（２−ヒドロキシ
エチル）アンモニウム塩、または生理学的に受容しうる
カチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミ
ン、トリメチルアミンもしくはトリス−（２−ヒドロキ
シエチル）アミンとの塩である。

本発明の三環式化合物の薬剤学的に受容しうる適切な
エステルは、たとえば（１−6C）アルコールとのエステ
ル、たとえばメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステル
である。

本発明の具体的な新規化合物は、たとえば下記の項
（ａ）−（ｉ）に定める式Ｉの三環式化合物であり、そ
れらにおいて特に指示しない限りR¹、R²、ArおよびR³は
それぞれ前記または本発明の具体的な化合物に関するこ
の節に定めたいずれかの意味を有する：− （ａ）R¹が水素、アミノ、メチルまたはヒドロキシメチ
ルである； （ｂ）R¹がメチルである； （ｃ）R³が水素、メチル、エチル、プロピル、プロポ−
２−エニル、プロポ−２−イニル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチルまたは２−
シアノエチルである； （ｄ）R²がプロポ−２−イニルである； （ｅ）Arがフルオロおよびクロロよりなる群から選ばれ
る１個または２個の置換基を所望により保有しうる1,4
−フェニレンであり、特にArが２−フルオロ置換基を保
有する1,4−フェニレン（１位に−CO−基を有する）で
ある； （ｆ）Arがチオフェン−2,5−ジイルまたはチアゾール
−2,5−ジイルである； （ｇ）Arがピリジン−2,5−ジイル（２位に−CO−基を
有する）である； （ｈ）R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ であり、式中のA¹はメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレンまたはペンタメチレンであり、そし
てY¹はカルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチ
ルスルホニルカルバモイル、Ｎ−エチルスルホニルカル
バモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイルもしく
はテトラゾール−５−イルチオであるか、またはY¹は次
式の基： −CONH−CH（CO₂H）−A²−Y² であり、式中のα−アミノ酸炭素原子はＤ−立体配置を
有し、A²はエチレン、トリメチレン、テトラメチレンま
たはペンタメチレンであり、そしてY²はカルボキシまた
はテトラゾール−５−イルである；あるいは （ｉ）R³が次式の基： −NH−A³−Y³ であり、式中のA³はメチレン、エチレンまたはエチリデ
ンであり、そしてY³はフェニルであり、これはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、メチルおよびメトキシよりなる群から選ばれる
１、２または３個の置換基を所望により保有することが
できる； あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。

本発明の好ましい化合物は、たとえば式Ｉの三環式化
合物であって： R¹がアミノまたはメチルであり； R²がプロポ−２−イニルであり； Arが１個もしくは２個のフルオロもしくはクロロ置換基
を所望により保有しうる1,4−フェニレンであるか、ま
たはArがチオフェン−2,5−ジイルもしくはチアゾール
−2,5−ジイル（２位に−CO−基を有する）であり；か
つ R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレンまたはペンタメチレンであり、そしてY¹はカ
ルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホ
ニルカルバモイルまたはテトラゾール−５−イルチオで
ある）であるか； またはR³が次式の基： −NH−A³−Y³ （式中のA³はメチレンまたはエチレンであり、そしてY³
はフェニルであり、これはフルオロ、クロロ、ニトロ、
シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれ
る１個または２個の置換基を所望により保有することが
できる）である化合物； あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステルで
ある。

本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Ｉの三
環式化合物であって： R¹がメチルであり； R²が水素、メチル、エチル、プロピル、プロポ−２−エ
ニルまたはプロポ−２−イニルであり； Arが1,4−フェニレンもしくは２−フルオロ−1,4−フェ
ニレン（１位に−CO−基を有する）であるか、またはAr
がピリジン−2,5−ジイル（２位に−CO−基を有する）
であり；かつ R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン
またはペンタメチレンであり、そしてY¹はカルボキシ、
テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホニルカルバ
モイルまたはテトラゾール−５−イルチオである）であ
る化合物； あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステルで
ある。

本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Ｉの三
環式化合物であって： R¹がメチルであり； R²がプロポ−２−イニルであり； Arが1,4−フェニレンもしくは２−フルオロ−1,4−フェ
ニレン（１位に−CO−基を有する）であり；かつ R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレンまたはペンタメチレンであり、そしてY¹はカ
ルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホ
ニルカルバモイルまたはテトラゾール−５−イルチオで
ある）である化合物； またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルで
ある。

本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Ｉの三
環式化合物であって： R¹がメチルであり； R²がプロポ−２−イニルであり； Arが1,4−フェニレンもしくは２−フルオロ−1,4−フェ
ニレン（１位に−CO−基を有する）であり；かつ R³が次式の基： −NH−A³−Y³ （式中のA³はメチレンであり、そしてY³はフェニルであ
り、これはフルオロ、クロロ、ニトロ、シアノおよびト
リフルオロメチルよりなる群から選ばれる１個の置換基
を所望により保有することができる）である化合物； またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルで
ある。

本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Ｉの三
環式化合物であって： R¹がメチルであり； R²がプロポ−２−イニルであり； Arが1,4−フェニレンもしくは２−フルオロ−1,4−フェ
ニレン（１位に−CO−基を有する）であるか、またはAr
がピリジン−2,5−ジイル（２位に−CO−基を有する）
であり；かつ R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はエチレンであり、そしてY¹はカルボキシま
たはテトラゾール−５−イルである）である化合物； あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステルで
ある。

本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たとえば下
記の式Ｉの三環式化合物である： Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ
−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）ア
ミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸、 （2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ベンズアミド｝アジピン酸、 （2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ベンズアミド｝ピメリン酸、 （2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ベンズアミド｝−５−［（Ｎ−メチルス
ルホニル）カルバモイル］ペンタン酸、 ２−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）
酪酸、 もしくは （2R）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ベンズアミド｝−３−（テトラゾール−
５−イルチオ）プロピオン酸； またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。

さらに本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たと
えば下記の式Ｉの三環式化合物である： （2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−
オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−
５−イル）酪酸、 （2S）−２−｛５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４
−（テトラゾール−５−イル）酪酸、 （2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５
−イル）酪酸、 （2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−
（テトラゾール−５−イル）酪酸、もしくは Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチ
ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロ
ペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−
２−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン
酸； またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。

さらに本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たと
えば下記の式Ｉの三環式化合物である： Ｎ−（３−シアノベンジル）−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド； またはその薬剤学的に受容しうる塩。

さらに本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たと
えば下記の式Ｉの三環式化合物である： Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル
−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペ
ンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２
−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸、 Ｎ−｛５−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ピリジル−２−カルボニル｝−Ｌ−グルタミン酸、 （2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6S）−２
−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プ
ロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テ
トラゾール−５−イル）酪酸、もしくは （2S）−２−｛５−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−
オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４
−（テトラゾール−５−イル）酪酸、 またはその薬剤学的に受容しうる塩。

式Ｉの三環式化合物からなる本発明化合物またはその
薬剤学的に受容しうる塩は、構造的に関連する化合物の
製造に利用しうることが知られているいずれかの方法に
より製造することができる。それらの方法は本発明の他
の観点として提示され、下記の代表例により説明され
る。それらにおいて特に指示しない限りR¹、R²、Arまた
はR³は前記の意味を有し、ただしR¹、R²、ArまたはR³中
にアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基がある場合
は、それらの基は希望する時点で一般的手段により除去
しうる一般的な保護基で所望により保護されていてもよ
い。

（ａ）式IIの酸： またはその反応性誘導体（式中のR⁴は水素または保護基
である）と式R³−Ｈの化合物のアミノ基とを反応させ
る。

式IIの酸の適切な反応性誘導体は、たとえば下記のも
のである：ハロゲン化アシル、たとえばその酸と無機の
酸塩化物、たとえば塩化チオニルとの反応により形成さ
れる塩化アシル；混合酸無水物、たとえばその酸とクロ
ロホルメート、たとえばクロロ蟻酸イソブチルとの反応
により形成される酸無水物；活性エステル、たとえばそ
の酸と、フェノール類、たとえばペンタフルオロフェノ
ール、エステル類、たとえばペンタフルオロフェニルト
リフルオロアセテート、もしくはアルコール類、たとえ
ばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応により形
成されるエステル；アジ化アシル、たとえばその酸とア
ジ化物、たとえばアジ化ジフェニルホスホリルとの反応
により形成されるアジ化物；シアン化アシル、たとえば
その酸とシアン化物、たとえばシアン化ジエチルホスホ
リルとの反応により形成されるシアン化物；またはその
酸とカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドとの反応生成物。

この反応は、好ましくは適切な塩基の存在下で実施さ
れる：たとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩、アルコキシド、水酸化物もしくは水素化物、たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキ
シド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、
または有機金属塩基、たとえばアルキルリチウム、たと
えばｎ−ブチルリチウム、ジアルキルアミノ−リチウ
ム、たとえばリチウム−ジイソプロピルアミド、または
たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6−ル
チジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、モルホリンもしくはジアザビシクロ［5.
4.0］ウンデカ−７−エン。またこの反応は好ましくは
適切な不溶性溶剤または希釈剤、たとえばテトラヒドロ
フラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リジン−２−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセト
ン中において、たとえば−78℃ないし150℃の温度、簡
便には周囲温度付近で実施される。

R⁴が保護基である場合にそれに適した基は、たとえば
ピバロイルオキシメチル基であり、これは塩基、たとえ
ば水酸化ナトリウムまたはアンモニアを用いて、適切な
不溶性溶剤または希釈剤、たとえばメタノールまたはエ
タノール中で加水分解することにより除去しうる。

アミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たと
えばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカ
ルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリール
メトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボ
ニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。
上記の保護基の脱保護条件は選ばれる保護基に従って必
然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイ
ル、またはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基
は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化
物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを
用いる加水分解により除去しうる。あるいはアシル基、
たとえばｔ−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切な
酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフ
ルオロ酢酸を用いる処理により除去することができ、ア
リールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシ
カルボニル基は、たとえば触媒、たとえば炭素上パラジ
ウム上での水素添加により、またはルイス酸、たとえば
ホウ素トリス（トリフルオロアセテート）を用いる処理
により除去することができる。第一アミノ基に適した他
の保護基はフタロイル基であり、これはアルキルアミ
ン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、または
ヒドラジンで処理することにより除去しうる。

ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、
たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル
基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、た
とえばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は選
ばれる保護基に従って必然的に異なる。たとえばアシル
基、たとえばアルカノイル、またはアロイル基は、たと
えば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たと
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加
水分解により除去することができる。あるいはアリール
メチル基、たとえばベンジル基は、たとえば触媒、たと
えば炭素上パラジウム上での水素添加により除去するこ
とができる。

カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化
基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはた
とえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分
解により除去することができ、またはたとえばｔ−ブチ
ル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たと
えばトリフルオロ酢酸を用いる処理により除去すること
ができ、またはたとえばベンジル基であり、これはたと
えば触媒、たとえば炭素上パラジウム上での水素添加に
より除去することができる。

式IIおよび式R³−Ｈの出発原料は、有機化学の標準法
により製造することができる。それらの出発原料の製造
の例を後記の実施例に記載する。それらは限定ではな
く、説明のために提示されるにすぎない。他の必要な出
発原料は、記載されたそれらの方法に類似の方法によ
り、または通常の技術をもつ有機化学者が容易になしう
るそれらの変法により得られる。たとえば式IIの出発原
料は、式IIIの化合物： （式中のＺは置換可能な基である）を次式のアミン： HNR²−Ar−CO₂R⁵ （式中のR⁵は、除去してカルボン酸を与えることができ
る保護基である）と反応させることにより製造しうる。

置換可能な基Ｚに適した基は、たとえばハロゲノまた
はスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メシ
ルオキシまたは４−トルエンスルホニルオキシ基であ
る。

R⁵に適した基は、たとえばアルキル基、たとえばメチ
ルもしくはエチルであって、これは塩基、たとえば水酸
化ナトリウムを用いる加水分解により除去することがで
き、またはR⁵はｔ−ブチル基であって、これは酸、たと
えば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いる開裂に
より除去しうる。保護基R⁵は、たとえばR¹、R²およびAr
中のアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基が保護され
た状態で除去しうるエステル化基であってもよい。

（ｂ）式IIIの化合物（R⁴は水素または前記に定めた保
護基であり、Ｚは前記に定めた置換可能な基である）を
次式のアミン： HNR²−Ar−CO−R³ と反応させる。

この反応は、好ましくは前記の適切な塩基の存在下
で、前記の適切な不活性溶剤または希釈剤中において、
たとえば25−150℃の温度、簡便には90℃付近で実施さ
れる。

式IIIおよび次式： HNR²−Ar−CO−R³ の出発原料は、有機化学の標準法により製造しうる。式
IIIの化合物の製造の例を後記の実施例に記載する。そ
れらは限定ではなく、説明のために提示されるにすぎな
い。他の必要な出発原料は、記載されたそれらの方法に
類似の方法により、または通常の技術をもつ有機化学者
が容易になしうるそれらの変法により得られる。

（ｃ）式IVのアミン： （式中のR⁴はハロゲンまたは前記の保護基である）を式
R²−Ｚのアルキル化剤（式中のＺは前記の置換可能な基
である）でアルキル化する。

この反応は、好ましくは前記の適切な塩基の存在下
で、前記の適切な不活性溶剤または希釈剤中において、
たとえば25−150℃の温度、簡便には100℃付近で実施さ
れる。

式IVのアミンの製造の例を後記の実施例に記載する。
それらは限定ではなく、説明のために提示されるにすぎ
ない。他の必要な出発原料は、通常の技術をもつ有機化
学者が容易になしうる方法により得られる。

（ｄ）式R²′−CHOの化合物（式中のR²′は、R²′−CH₂
がR²につき前記に定めた意味をもつように定められる）
を式IVのアミンで還元アミノ化する。

この反応は適切な還元剤、たとえばアルカリ金属ボロ
ヒドリドまたはシアノボロヒドリド、たとえばナトリウ
ムシアノボロヒドリドの存在下で、適切な不活性溶剤ま
たは希釈剤、たとえばメタノール、エタノールまたは酢
酸中において、たとえば10−60℃の温度、簡便には周囲
温度付近で実施される。

式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要な場合
には、それはたとえばその化合物を適切な酸または塩基
と常法により反応させることによって得られる。式Ｉの
化合物の薬剤学的に受容しうるエステルが必要な場合に
は、それはたとえばその化合物を（１−6C）アルコール
と常法により反応させることによって得られる。光学活
性形の式Ｉの化合物が必要な場合には、それは光学活性
である出発原料を用いて前記方法のいずれかを実施する
ことにより、またはラセミ形のその化合物を常法により
分割することによって得られる。

前記のように本発明の三環式化合物は抗癌活性を有す
る。この活性はたとえば下記の方法のうち１または２以
上を用いて評価することができる：− （ａ）被験化合物が酵素チミジル酸シンターゼを阻害す
る効力を測定するインビトロアッセイ法。チミジル酸シ
ンターゼはL1210マウス白血病細胞から部分精製された
形で得られ、ジャックマン（Jackman）ら（Cancer Re
s.,1986、46,2810）およびシコラ（Sikora）ら（Bioche
m.Pharmacol.1988,37,4047）により記載された方法で使
用された； （ｂ）被験化合物が細胞培養において白血病細胞系L121
0の増殖を阻害する効力を測定するアッセイ法。この試
験法は、英国特許第2065653B号明細書に記載され、また
ジョーンズ（Jones）ら（J.Med.Chem.,1985,28,1468）
により記載されたものと同様である； （ｃ）被験化合物が細胞培養においてヒト乳癌細胞系MC
F−７の増殖を阻害する効力を測定するアッセイ法。こ
の試験法は、リップマン（Lippman）ら（Cancer Res.,
1976,36,4595）により記載されたものと同様である； （ｄ）被験化合物がインビトロでリンパ腫細胞系L5178Y
TK−／−に対して細胞毒性となる効力を測定するアッ
セイ法。リンパ腫細胞系L5178Y TK−／−は、有効量の
チミジル酸シンターゼ阻害物質が存在することによりチ
ミジル酸のde novo合成が阻止された場合にチミジンを
リン酸化してチミジル酸のプールを生じる作用をする酵
素チミジンキナーゼを欠如している。L5178Y TK−／−
細胞系は、これによってチミジル酸シンターゼ阻害物質
の存在に対してより感受性となる［L5178Y TK−／−
は、たとえばフィッシャー（Fischer）ら,Methods in
Medical Research,1964,10,247に記載される親L5178
Y細胞の突然変異により得られた］。

本発明の三環式化合物の薬理学的特性は構造変化に伴
って変動するが、一般に本発明の三環式化合物は前記の
試験法（ａ）−（ｃ）のうち１または２以上において下
記の活性を有する：− 試験法（ａ） IC₅₀ たとえば0.001−１μM; 試験法（ｂ） IC₅₀ たとえば0.01−５μM; 試験法（ｃ） IC₅₀ たとえば0.01−５μM; 試験法（ｄ） IC₅₀ たとえば0.005−10μM; たとえば化合物Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メ
チル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シク
ロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ
−２−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン
酸は、試験法（ａ）において0.007μＭのIC₅₀、試験法
（ｂ）において0.28μＭのIC₅₀、試験法（ｃ）において
0.02μＭのIC₅₀、および試験法（ｄ）において0.72μＭ
のIC₅₀を有する。

本発明の三環式化合物はそれ自体で有効であるか、ま
たはインビボで有効化合物に変換されるプロドラッグで
ある。

本発明の三環式化合物またはその薬剤学的に受容しう
る塩もしくはエステルは、ヒトを含めた温血動物に、薬
剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーと組み合わ
せた三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩も
しくはエステルを含む薬剤組成物の形で投与することが
できる。

本組成物は、経口用に適した剤形、たとえば錠剤、カ
プセル剤、水性または油性の液剤、懸濁剤または乳剤；
局所用に適した剤形、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤；
鼻用に適した剤形、たとえば吹入剤、鼻スプレー剤また
は点鼻剤；膣または肛門用に適した剤形、たとえば坐
剤；吸入による投与に適した剤形、たとえば微細な散剤
として、たとえばドライパウダー剤、微結晶製剤または
液体エアゾル剤として；舌下または口腔用に適した剤
形、たとえば錠剤またはカプセル剤；非経口用（静脈
内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含む）に適した
剤形、たとえば無菌の水性または油性の液剤、乳剤また
は懸濁剤のいずれであってもよい。一般に前記組成物は
一般的な賦形剤を用いて常法により調製しうる。

本組成物は本発明の三環式化合物のほかに、１種また
は２種以上の他の抗腫瘍性物質、たとえば下記より選ば
れるものを含有しうる：たとえば有糸分裂阻害物質、た
とえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプ
ラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；他
の代謝拮抗物質、たとえば５−フルオロウラシル、シト
シンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素；インターカレ
ーション作用性（intercalating）抗生物質、たとえば
アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえ
ばアスパラギナーゼ；トボイソメラーゼ阻害物質、たと
えばエトポシド；ならびに生物学的応答変更物質、たと
えばインターフェロン。

本発明の三環式化合物は、普通は温血動物に50−5000
mg/m²（動物の体表）、すなわち約１−100mg/kgの１回
量で投与され、これが普通は療法上の有効量を供給す
る。単位量の剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、
通常はたとえば１−250mgの有効成分を含有する。好ま
しくは１−50mg/kgの１日量が用いられる。しかしこの
１日量は、治療される宿主、個々の投与経路、および治
療される疾病の程度に応じて必然的に異なるであろう。
従って最適投与量は個々の患者を治療する医師により決
定しうる。

本発明の他の観点によれば、療法によりヒトまたは動
物の身体を治療する方法に使用される式Ｉの三環式化合
物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル
が提供される。

本発明の他の観点によれば、その治療を必要とする温
血動物、たとえばヒトにおいて抗癌効果を得る方法であ
って、該動物に有効量の本発明の三環式化合物またはそ
の薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルを投与する
ことを含む方法が提供される。

本発明は、本発明の三環式化合物またはその薬剤学的
に受容しうる塩もしくはエステルを、温血動物、たとえ
ばヒトにおいて抗癌効果を得る際に使用するための新規
薬剤の製剤に使用する用途も提供される。

本発明の三環式化合物は広範な抗癌活性を備えている
と期待される。CB3717はヒトの乳癌、卵巣癌および肝癌
に対して将来性のある活性を示し、従って本発明の三環
式化合物はこのような抗癌活性を備えていると期待され
る。さらに本発明の三環式化合物は、一定範囲の白血
病、悪性リンパ腫、ならびに充実性腫瘍、たとえば癌腫
および肉腫に対して抗腫瘍活性を備えていると期待され
る。それらの腫瘍の増殖は、デオキシウリジンモノホス
フェートにチミジル酸シンターゼが作用することにより
産生されるチミジンモノホスフェートを要求することに
よって実現する。チミジンモノホスフェートは、細胞DN
Aの合成に必須のヌクレオチドの１つである。有効量の
チミジン酸シンターゼ阻害物質、たとえば有効量の本発
明化合物の存在下では、チミジン酸シンターゼ依存性腫
瘍の増殖が阻害されると考えられる。

前記のように本発明の三環式化合物またはその薬剤学
的に受容しうる塩もしくはエステルは、たとえばアレル
ギー状態、たとえば乾癬、またはたとえば炎症性疾患、
たとえば慢性関節リウマチの治療にも有用である。本発
明化合物をこれらの目的で使用する際には、本化合物は
普通は５−500mg/m²（動物の体表）で投与される。一般
にアレルギー状態、たとえば乾癬の治療のためには、本
発明の三環式化合物の局所投与が好ましい。たとえば局
所投与のためには、0.1−5mg/kgの１日量が用いられ
る。

本発明は以下の実施例により説明されるが、それらに
よって限定されない。実施例において特に指示しない限
り：− （ｉ）蒸発は真空中での回転式蒸発により行われ、仕上
げ処理は濾過により残存固体を除去したのちに行われ
た； （ii）操作は周囲温度、すなわち18−20℃で、不活性ガ
ス、たとえばアルゴンの雰囲気下に行われた； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法によ
る）および中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）は、エ
ー・メルク（ドイツ国ダルムシュタット）から得られる
メルク・キーゼルゲルシリカ（Art.9385）またはメルク
・リクロプレプ（Merck Lichroprep）RP−18逆相シリ
カ（Art.9303）上で実施された； （iv）収率は説明のために提示したにすぎず、必ずしも
達成可能な最大ではない； （ｖ）式Ｉの最終生成物は満足すべきミクロ分析結果を
示し、それらの構造はNMRおよび質量スペクトル法によ
り確認された［プロトン磁気共鳴はジェオル（Jeol）FX
90Qまたはブルーカー（Bruker）AM200分光計（磁界強
度200MHzで操作）を用いて測定された；化学シフトは内
部基準としてのテトラメチルシランから下方へのppm
（δスケール）で報告され、ピーク多重度は下記により
示される:s,一重項;d,二重項;dのd,二重項の二重項;t,
三重項;m,多重項；高速原子衝撃（FAB）質量スペクトル
データはVG分析用MS9分光計およびキセノンガスを用い
て得られ、適宜、陽イオンデータまたは陰イオンデータ
を採集した］： （vi）中間体は一般に完全には解明せず、純度を薄層ク
ロマトグラフィー、赤外（IR）またはNMR分析により判
定した； （vii）融点は未補正であり、メトラーSP62自動融点測
定装置、コフラーのホットプレート装置、または油浴装
置を用いて測定された； （viii）下記の略号を用いた：− THF テトラヒドロフラン； DMF N,N−ジメチルホルムアミド； DMA N,N−ジメチルアセトアミド； DMSO ジメチルスルホキシド； NMP Ｎ−メチルピロリジン−２−オン 実施例１ Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキ
ソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒ
ドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）
アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸エチル（13.5
g）、プロパルギルブロミド（32g）、炭酸カルシウム
（10.7g）およびDMA（250ml）の混合物を、110℃に５時
間、撹拌および加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を酢
酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾
燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。極性が漸増するヘキサ
ンと酢酸ジエチルの混合物を溶離剤として用いるカラム
クロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして
Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ
−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒド
ロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−
Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ
−グルタミン酸ジエチルを泡状物（9g）として得た。

こうして得た物質、1N水酸化ナトリウム水溶液（60m
l）およびメタノール（300ml）の混合物を、周囲温度で
24時間撹拌した。混合物を蒸発により濃縮して約20mlの
容量にした。水（200ml）を添加し、混合物を2N塩酸水
溶液の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水
で洗浄し、真空下に乾燥させた。こうしてＮ−｛ｐ−
［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンゾ
イル｝−Ｌ−グルタミン酸（7g）を得た。融点188℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.0（m,2H）,2.2（m,2H）,2.35（m,5
H）,3.05（s,1H）,3.1（m,2H）,3.35（m,1H）,4.05（m,
1H）,4.35（q,1H）,5.75（t,3H）,7.0（d,2H）,7.5（s,
1H）,7.75（d,2H）,7.8（s,1H）,8.1（d,1H）,12.0（s,
1H）； 元素分析：実測値 C,60.5;H,5.2;N,10.5; C₂₇H₂₆N₄O₆ 0.25NaCl 理論値 C,60.6;H,5.2;N,10.5％ 出発原料として用いたＮ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル
−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グル
タミン酸ジエチルは下記により得られた：− ５−アミノインダン（100g）、無水酢酸（84g）、ピ
リジン（65g）および酢酸エチル（500ml）の混合物を、
周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を
ジエチルエーテル（800ml）下で摩砕処理した。固体を
濾別し、ジエチルエーテル（500ml）で、そしてヘキサ
ン（500ml）で洗浄し、乾燥させた。こうして５−アセ
トアミドインダン（104.5g）を得た。融点107℃。

臭素（105g）を、５−アセトアミドインダン（104.5
g）および酢酸（400ml）の混合物に撹拌下に添加した。
添加速度は、反応混合物の温度が20−25℃に維持される
ものであった。混合物を氷と水の混合物（2L）に注入し
た。沈殿を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして
５−アセトアミド−６−ブロモインダン（143g）を得
た。融点138℃。

こうして得た物質、シアン化第一銅（65.5g）およびN
MP（600ml）の混合物を、125℃に30分間、撹拌および加
熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濃アンモニア水溶
液（比重0.88,1L）および氷（3L）の混合物に注入し
た。混合物を15分間撹拌した。沈殿を分離し、水（3L）
で洗浄した。こうして得た固体および塩化メチレン（2
L）の混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。残渣
をジエチルエーテル（1.5L）下で摩砕処理した。こうし
て５−アセトアミド−６−シアノインダン（104g）を得
た。融点172℃。

こうして得た物質、過酸化水素（水中の30％溶液,400
ml）、水酸化ナトリウム（35g）、水（200ml）およびエ
タノール（1L）の混合物を、50℃に１時間、撹拌および
加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた。残
渣を水（2L）に溶解し、2N塩酸水溶液の添加により溶液
をpH5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空
下に乾燥させた。こうして２−メチル−3,4,7,8−テト
ラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−４−オ
ン（100g）を得た。融点284℃。

カリウムｔ−ブトキシド（64g）を、２−メチル−3,
4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾ
リン−４−オン（89g）のDMSO（700ml）中における撹拌
された溶液に15分間で少量ずつ添加した。混合物を周囲
温度で30分間撹拌した。クロロメチルピバロエート（13
1g）を30分間で滴加した。混合物を周囲温度で24時間撹
拌した。混合物を塩化アンモニウム（500g）および氷と
水の混合物（3L）の混合物に注入した。酢酸エチル（2
L）を添加し、混合物を濾過した。有機相を乾燥させ（M
gSO₄）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（500m
l）下で摩砕処理した。混合物を０℃に２時間冷却し
た。固体を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥さ
せた。こうして２−メチル−３−ビパロイルオキシメチ
ル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−４−オン（72.4g）を得た。融点128℃。

こうして得た物質の一部（50g）、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（31.2g）、過酸化ベンゾイル（0.1g）および
四塩化炭素（500ml）の混合物を、90分間、撹拌および
加熱還流した。混合物を０℃に冷却した。混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（400m
l）下で摩砕処理した。混合物を０℃に冷却した。沈殿
を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。こ
うして得た固体を、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして６−ブロモ−２−メチル−３−ピバ
ロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シ
クロペンタ［ｇ］キナゾリン−４−オン（21g）を得
た。融点98℃（分解）； NMRスペクトル： 1.2（s,9H）,2.55（m,2H）,2.65（s,3H）,3.0（m,1
H）,3.3（m,1H）,5.65（ｄのｄ′s,1H）,6.1（q,2H）,
7.5（s,1H）,8.3（s,1H）． こうして得た物質、ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グル
タミン酸ジエチル（J.Med.Chem.,1985,28,1428;52.5
g）、炭酸カルシウム（27.5g）およびDMA（200ml）の混
合物を、110℃に30分間、撹拌および加熱した。混合物
を周囲温度に冷却した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ（MgS
O₄）、蒸発させた。最初にヘキサンと酢酸エチルの1:1
混合物を溶離剤として用い、次いでヘキサンと酢酸エチ
ルの1:3混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより、残渣を精製した。こうしてガムが得ら
れ、これをジエチルエーテル下で摩砕処理すると、Ｎ−
｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３
−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6
H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミ
ノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチル（13.5
g）が得られた。融点156℃； NMRスペクトル： 1.13（s,9H）,1.2（2t′s,6H）,2.0（m,3H）,2.45
（t,2H）,2.6（s,3H）,3.05（m,2H）,4.05（2q′s,4
H）,4.4（m,1H）,5.2（幅広t,1H）,6.05（q,2H）,6.65
（幅広s,1H）,6.8（d,2H）,7.5（s,1H）,7.7（d,2H）,
7.95（s,1H）,8.25（d,1H）． 実施例２ Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキ
ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）
アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸（5.5g）、カ
ルボキシペプチターゼG₂（J.Med.Chem.,1992,35,859;Eu
r.J.Biochem.,1985,148,447;2000単位）、およびトリス
緩衝液［２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プ
ロパンジオール（12.11g）、塩化亜鉛（0.035g）および
蒸留水（950ml）を混合し、2N塩酸水溶液の添加により
混合物の塩基度をpH7.3に調整し、そして最終容量1Lと
なすのに十分な蒸留水を添加することにより調製され
た;700ml］の混合物を、37℃に2.75時間、撹拌および加
熱した。混合物を０℃に冷却し、氷酢酸の添加によりpH
4に酸性化した。沈殿を分離し、乾燥させた。最初に塩
化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤として用
い、次いで塩化メチレン、メタノールおよび酢酸の9:1:
0.1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより、沈殿を精製した。こうして下記を得た：− Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸（2.7g）を得た。
融点218℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.0（m,2H）,2.2（m,2H）,2.35（m,5
H）,3.05（s,1H）,3.1（m,2H）,3.35（m,1H）,4.05（m,
1H）,4.35（q,1H）,5.75（t,3H）,7.0（d,2H）,7.5（s,
1H）,7.75（d,2H）,7.8（s,1H）,8.1（d,1H）,12.0（s,
1H）； および ｐ−［Ｎ−（（6R）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,
8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン
−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安
息香酸（2.0g）； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,2H）,2.35（s,3H）,3.0（m,2
H）,3.1（s,1H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1H）,5.75（t,1
H）,7.05（d,2H）,7.5（s,1H）,7.8（s,1H）,7.85（d,2
H）,12.1（幅広s,2H）． 実施例３ ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,
7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］
安息香酸（0.7g）の、DMA（25ml）中における溶液を、
ペンタフルオロフェノール（1.2g）、N,N−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（0.45g）およびDMA（50ml）の混
合物に撹拌下に添加した。得られた混合物を50℃で18時
間撹拌した。混合物を蒸発させ、最初に塩化メチレンと
メタノールの40:1混合物、次いで20:1混合物を溶離剤と
して用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精
製した。こうしてｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］安息香酸ペンタフルオロフェニルを固体
（0.57g）として得た； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,2H）,2.35（s,3H）,3.05（m,2
H）,3.2（s,1H）,3.95（m,1H）,4.2（m,1H）,5.9（t,1
H）,7.05（d,2H）,7.5（s,1H）,7.8（s,1H）,8.05（d,2
H）． こうして得た安息香酸エステル、２−アミノ−４−
（テトラゾール−５−イル）酢酸メチル（0.391g）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.01g）およびDMF
（30ml）の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合
物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。
有機相を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ
た。最初に塩化メチレンとメタノールの19:1混合物、次
いで9:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより、残渣を精製した。こうして２−｛ｐ−
［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズ
アミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酢酸メチル
をガム（0.52g）として得た。

こうして得た酪酸エステル、1N水酸化ナトリウム水溶
液（8ml）およびメタノール（40ml）の混合物を、周囲
温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発により約5mlの容
量に濃縮した。水（25ml）を添加し、2N塩酸水溶液の添
加により混合物をpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水
で洗浄し、真空下に乾燥させた。こうして２−｛ｐ−
［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズ
アミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸（0.40
5g）を得た。融点216℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.25（m,4H）,2.35（s,3H）,3.0（m,3
H）,3.1（s,1H）,3.2（m,1H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1
H）,4.5（q,1H）,5.75（t,1H）,7.0（d,2H）7.5（s,1
H）,7.8（s,1H）,7.85（d,1H）,8.4（d,1H）,12.0（s,1
H）,12.6（s,1H）,13.0（s,1H）； 元素分析：実測値 C,51.1;H,4.6;N,17.5; C₂₇H₂₆N₈O₄ 1.25H₂O 1.5NaCl 理論値 C,50.9;H,4.5;N,17.6％ この例においては、メトキシカルボニル基を保有する
炭素原子において（Ｓ）−立体配置をもつ形の２−アミ
ノ−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸メチルが、ク
ロマトグラフィー分析により測定して（Ｓ）：（Ｒ）の
比率7:3となる程度に富化された。この異性体比は実施
例３の生成物において保持された。

出発原料として用いたｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチ
ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロ
ペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−
２−イニル）アミノ］安息香酸は下記により得られた：
− Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ
−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）ア
ミノ｝−Ｌ−グルタミン酸（1g）、カルボキシペプチダ
ーゼG₂（1000単位）およびトリス緩衝液（200ml）の混
合物を、37℃に24時間、撹拌および加熱した。２回目分
のカルボキシペプチダーゼG₂（1000単位）を添加し、混
合物を37℃でさらに24時間撹拌した。混合物を０℃に冷
却し、氷酢酸の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分
離し、真空下に乾燥させた。塩化メチレンとメタノール
の9:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラ
フィーにより、沈殿を精製した。こうして必要な出発原
料（0.7g）を得た； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,2H）,2.35（s,3H）,3.0（m,2
H）,3.1（s,1H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1H）,5.75（t,1
H）,7.05（d,2H）,7.5（s,1H）,7.8（s,1H）,7.85（d,2
H）,12.1（幅広s,2H）． 出発原料として用いた２−アミノ−４−（テトラゾー
ル−５−イル）酪酸メチル（（Ｓ）：（Ｒ）形の比率が
7:3であった）は下記により得られた：− スルフリルクロリド（1g）を、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−グルタミン（100g）およびメタノール
（1200ml）の混合物に撹拌下に添加し、混合物を周囲温
度で24時間撹拌した。混合物を蒸発させて、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンメチルエステル
（104g）を得た。

ｐ−トシルクロリド（85.8g）を、こうして得た生成
物およびピリジン（200ml）の混合物に撹拌下で、反応
混合物の温度が35℃を越えない速度で少量ずつ添加し
た。次いで混合物を65℃に90分間加熱した。ピリジンの
蒸発により混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間
で分配した。有機相を2N塩酸水溶液で、および水で洗浄
し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。ヘキサンと酢酸
エチルの1:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマ
トグラフィーにより、残渣を精製した。こうして２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ酪酸メチル
（81g）を得た。

こうして得た生成物、アジ化ナトリウム（22.2g）、
塩化アンモニウム（18.3g）およびDMF（400ml）の混合
物を水蒸気浴上で24時間加熱した。混合物を濃縮し、残
渣に水（55ml）を添加した。混合物を濃塩酸の添加によ
りpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液
を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。残渣をジエチルエ
ーテル下で摩砕処理して、２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸メチル
（36g）を得た。

NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.95−2.35（m,2H）,2.95（t,2H）,3.64
（s,3H）,4.15（m,1H）,5.04（s,2H）,7.36（s,5H）,7.
88（d,1H）,13.0（s,1H）． こうして得た生成物の一部（17.1g）、炭素上10％パ
ラジウム触媒（2.2g）およびエタノール（300ml）を周
囲温度で水素雰囲気下に24時間撹拌した。混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下で摩
砕処理した。こうして２−アミノ−４−（テトラゾール
−５−イル）酪酸メチル（11.75g）を得た。融点177−1
82℃。

実施例４ 実施例３に記載したものと同様な方法で、ｐ−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息香酸を
ペンタフルオロフェノールと反応させてその安息香酸ペ
ンタフルオロフェニルとなし、次いでこれを（2S）−２
−アミノアジピン酸ジメチルと反応させて、（2S）−２
−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ベンズアミド｝アジピン酸ジメチルを63％の収率で
ガムとして得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液
で加水分解して、（2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）
−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6
H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝アジピ
ン酸を79％の収率で得た。融点176℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）:1.6（m,2H）,1.8（m,2H）,2.25（m,3H
9,2.35（s,3H）,2.5（m,1H）,3.0（m,2H）,3.1（s,1
H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1H）,4.35（m,1H）,5.75（t,
1H）,7.0（d,2H）,7.5（s,1H）,7.85（d,2H）,7.85（s,
1H）,8.25（d,1H）,12.0（s,2H）； 元素分析：実測値 C,56.2;H,5.3;N,9.2; C₂₈H₂₈N₄O₆ 2H₂O 0.75NaCl 理論値 C,56.3;H,5.4;N,9.4％ 出発原料として用いたｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メ
チル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シク
ロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ
−２−イニル）アミノ］安息香酸は下記により得られ
た：− Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキ
ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）
アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸（6g）、カル
ボキシペプチダーゼG₂（2000単位）、トリス緩衝液（75
0ml）の混合物を、37℃に30時間、撹拌および加熱し
た。２回目分のカルボキシペプチダーゼG₂（2000単位）
を添加し、混合物を37℃にさらに24時間加熱した。混合
物を０℃に冷却し、氷酢酸の添加によりpH4に酸性化し
た。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥させた。
こうして必要な出発原料を固体（4g）として得た。融点
264℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,2H）,2.35（s,3H）,3.0（m,2
H）,3.1（s,1H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1H）,5.75（t,1
H）,7.05（d,2H）,7.5（s,1H）,7.8（s,1H）,7.85（d,2
H）,12.1（幅広s,2H）． （2S）−２−アミノアジピン酸ジメチルは、対応する
ジエチルエステルの製造につき記載したものと同様な方
法（J.Med.Chem.,1983,26,1719）で、（2S）−２−アミ
ノアジピン酸とメタノールを反応させることにより製造
された。

実施例５ 実施例３に記載したものと同様な方法で、ｐ−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息香酸を
（2S）−２−アミノピメリン酸ジエチルと結合させ（J.
Med.Chem.,1983,26,1719）、得られた生成物を加水分解
して、（2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチ
ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロ
ペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−
２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝ピメリン酸を25％
の収率で得た。融点165℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.4（m,2H）,1.55（m,2H）,1.8（m,2
H）,2.2（m,3H）,2.35（s,3H）,2.5（m,1H）,3.0（m,2
H）,3.1（s,1H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1H）,4.35（m,1
H）,5.75（t,1H）,7.0（d,2H）,7.5（s,1H）,7.8（d,2
H）,7.85（s,1H）,8.2（d,1H）,12.0（s,2H）． 実施例６ 実施例１に記載したものと同様な方法で、２−｛ｐ−
［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキ
シメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド｝
スベリン酸ジメチルをプロパルギルブロミドと反応さ
せ、得られた生成物を加水分解して、２−｛ｐ−［Ｎ−
（２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6
H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝スベリ
ン酸を４種類の異性体の混合物として28％の収率で得
た。融点186℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.3（m,4H）,1.5（m,2H）,1.8（m,2H）,
2.2（t,2H）,2.2（m,1H）,2.35（s,3H）,2.5（m,1H）,
3.0（m,2H）,3.1（s,1H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1H）,
4.3（m,1H）,5.75（t,1H）,7.0（d,2H）,7.5（s,1H）,
7.8（d,2H）,7.85（s,1H）,8.15（d,1H）,12.05（s,2
H）； 元素分析：実測値 C,62.8;H,6.2;N,9.7; C₃₀H₃₂N₄O₆ 1.5H₂O 理論値 C,63.0;H,6.1;N,9.8％ 出発原料として用いた２−｛ｐ−［Ｎ−（２−メチル
−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8
−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−
６−イル）アミノ］ベンズアミド｝スペリン酸ジメチル
は、下記により得られた：− ６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチ
ル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−４−オン（12.1g）、ｐ−アミノ安息香酸
ｔ−ブチル（14.6g）、炭酸カルシウム（15.7g）および
DMA（200ml）の混合物を、115℃に45分間、撹拌および
加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の
間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ
た。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶
離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残
渣を精製した。こうしてｐ−［Ｎ−（メチル−４−オキ
ソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒ
ドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）
アミノ］安息香酸ｔ−ブチル（4.1g）を得た。

こうして得た物質の一部（3.6g）およびトリフルオロ
酢酸（100ml）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残渣のジエチルエーテル（200m
l）下で摩砕処理して、ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−
オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト
ラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）アミノ］安息香酸をトリフルオロ酢酸塩（3.2g）と
して得た。

こうして得た物質、ペンタフルオロフェノール（2.6
g）、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.9g）お
よび塩化メチレン（200ml）の混合物を、周囲温度で16
時間撹拌した。混合物を濾過し、極性が漸増するヘキサ
ンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより、濾液を精製した。こうしてｐ
−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ
キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペン
タ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］安息香酸ペン
タフルオロフェニルをガム（3g）として得た。

こうして得た物質の一部（0.52g）、塩酸２−アミノ
スベリン酸ジメチル（J.Med.Chem.,1983,26,1719;0.288
g）、トリエチルアミン（1.25ml）、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（0.01g）およびDMF（20ml）の混合物
を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残
渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ
（MgSO₄）、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢
酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマト
グラフィーにより、残渣を精製した。こうして２−｛ｐ
−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオ
キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペン
タ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミ
ド｝スベリン酸ジメチルをガム（0.36g）として得た。

実施例７ 実施例３の第１節に記載したものと同様な方法で、ｐ
−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8
−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−
６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息
香酸を（2S）−２−アミノ−５−［（Ｎ−メチルスルホ
ニル）カルバモイル］ペンタン酸と結合させて、（2S）
−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキ
ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）
アミノ］ベンズアミド｝−５−［（Ｎ−メチルスルホニ
ル）カルバモイル］ペンタン酸を45％の収率で得た。融
点173℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.65（m,2H）,1.8（m,2H）,2.3（t,2
H）,2.3（m,1H）,2.35（s,3H）,2.5（m,1H）,3.05（m,2
H）,3.1（s,1H）,3.2（s,3H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1
H）,4.35（m,1H）,5.75（t,1H）,7.0（d,2H）,7.5（s,1
H）,7.8（s,1H）,7.8（d,2H）,8.25（d,1H）,11.65（s,
1H）,12.1（s,1H）,12.45（s,1H）； 元素分析：実測値 C,55.9;H,5.4;N,11.1; C₂₉H₃₁N₅O₇S 1.75H₂O 理論値 C,55.7;H,5.5;N,11.2％ 出発原料として用いた（2S）−２−アミノ−５−
［（Ｎ−メチルスルホニル）カルバモイル］ペンタン酸
は、下記により得られた：− クロロ蟻酸ベンジル（15.5g）を、５℃に冷却した（2
S）−２−アミノアジピン酸（12g）および炭酸ナトリウ
ム（39.4g）の混合物に撹拌下に滴加した。混合物を周
囲温度で16時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで
洗浄した。希塩酸水溶液の添加により水相をpH1に酸性
化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO
₄）、蒸発させて、（2S）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノアジピン酸（21.6g）を得た。

次いでトリエチルアミン（15.8ml）およびベンジルク
ロリド（12.7ml）を、（2S）−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアジピン酸（21.6g）およびDMF（200ml）
の混合物に撹拌下に添加した。混合物を周囲温度で16時
間撹拌した。次いでトリエチルアミン（8ml）、ベンジ
ルクロリド（6.35ml）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（0.1g）を添加し、混合物を周囲温度で24時間撹拌し
た。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希塩酸水溶
液の間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発
させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り、残渣を精製した。こうして（2S）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアジピン酸１−ベンジル（12.5
g）を得た。

こうして得たアジピン酸エステルの一部（4g）、メタ
ンスルホンアミド（1.93g）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（2.5g）および塩化メチレン（120ml）の混合物
に、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.2g）を
添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物
を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希塩酸水溶液の間で分
配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。極
性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤と
して用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精
製した。こうして（2S）−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−［（Ｎ−メチルスルホニル）カルバモイ
ル］ペンタン酸１−ベンジル（6.3g）を得た。

こうして得た物質、炭素上10％パラジウム触媒（1g）
および酢酸（100ml）の混合物を、水素雰囲気下で16時
間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、（2
S）−２−アミノ−５−［（Ｎ−メチルスルホニル）カ
ルバモイル］ペンタン酸（2.46g）を得た。

実施例８ 実施例３の第１節に記載したものと同様な方法で、ｐ
−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8
−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−
６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息
香酸を（2R）−２−アミノ−３−（テトラゾール−５−
イルチオ）プロピオン酸と結合させて、（2R）−２−
｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,
4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾ
リン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ベンズアミド｝−３−（テトラゾール−５−イルチ
オ）プロピオン酸を48％の収率で得た。融点178℃； NMRスペクトル： 2.2（m,1H）,2.35（s,3H）,2.5（m,1H）,3.05（m,2
H）,3.1（s,1H）,3.55（d,1H）,3.65（d,1H）,3.8（m,1
H）,4.1（m,1H）,4.7（m,1H）,5.75（t,1H）,7.05（d,2
H）,7.5（s,1H）,7.75（d,2H）,7.8（s,1H）,8.6（d,1
H）,12.2（s,1H）； 元素分析：実測値 C,55.2;H,5.0;N,18.8; C₂₆H₂₄N₈O₄S 1.5H₂O 理論値 C,54.6;H,4.7;N,19.6％ 出発原料として用いた（2R）−２−アミノ−３−（テ
トラゾール−５−イルチオ）プロピオン酸は、下記によ
り得られた：− 塩酸（2R）−３−クロロアラニン（18.5g）、テトラ
ゾール−５−チオール（11.79g）および2N水酸化ナトリ
ウム水溶液（230ml）の混合物を、90℃で2.5時間撹拌し
た。混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加によりpH4
に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、乾燥させ
た。こうして（2R）−２−アミノ−３−（テトラゾール
−５−イルチオ）プロピオン酸（8g）を得た。

テトラゾール−５−チオールは、下記により得られ
た：− ナトリウム（20g）を、60℃に加温したベンジルテト
ラゾール−５−イルスルフィド（欧州特許出願第33965
号明細書;50g）およびピリジン（400ml）の混合物に少
量ずつ添加した。混合物を２時間加熱還流した。混合物
を45℃にまで放冷し、メタノール（75ml）を添加した。
混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し
た。水相を濃塩酸の添加によりpH2に酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ（MgSO₄）、蒸
発させて、テトラゾール−５−チオール（15.4g）を得
た。

実施例９ 実施例１の第１節に記載したものと同様な方法で、Ｎ
−（３−シアノベンジル）−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２
−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド（0.36g）を
プロパルギルブロミドと反応させて、Ｎ−（３−シアノ
ベンジル）−ｐ−［Ｎ−（２−メチル−４−オキソ−３
−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6
H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド（0.154
g）を得た。

こうして得た物質の一部（0.144g）、およびメタノー
ル（30ml）中の飽和アンモニアガス溶液の混合物を、周
囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテル（5ml）下で摩砕処理して、Ｎ−（３
−シアノベンジル）−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチ
ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロ
ペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−
２−イニル）アミノ］ベンズアミド（0.105g）を得た。
融点260℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,1H）,2.35（s,3H）,2.5（m,1
H）,3.0（t,1H）,3.1（m,2H）,3.85（m,1H）,4.1（m,1
H）,4.5（d,2H）,5.75（t,1H）,7.0（d,2H）,7.5（s,1
H）,7.55（d,1H）,7.65（m,2H）,7.75（s,1H）,7.8（s,
1H）,7.85（d,2H）,8.8（t,1H）． 元素分析：実測値 C,71.9;H,5.1;N,14.1: C₃₀H₂₅N₅O₂ 0.75H₂O 理論値 C,71.9;H,5.3;N,14.0％ 出発原料として用いたＮ−（３−シアノベンジル）−
ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−
ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］
ベンズアミドは、下記により得られた：− ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３
−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6
H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミ
ノ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（0.5g）、３−シ
アノベンジルアミン（J.Med.Chem.,27,111;0.421g）、
トリエチルアミン（0.841g）、Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（0.01g）およびDMA（20ml）の混合物を、周
囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢
酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO
₄）、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチ
ルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより、残渣を精製した。こうして必要な出発原料
（0.37g）を得た。

実施例10 ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−
４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）アミノ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（0.
7g）、Ｌ−グルタミン酸ジエチル（0.5g）、トリエチル
アミン（1.1g）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.01g）およびDMA（30ml）の混合物を、周囲温度で16
時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと
水の間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発
させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り、残渣を精製した。こうしてＮ−｛ｏ−フルオロ−ｐ
−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−ピ
バロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ベ
ンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルをガム（0.64
g）として得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.2（s,9H）,1.25（t,3H）,1.3（t,3H）,2.
05（m,2H）,2.32（m,1H）,2.45（m,2H）,2.65（s,3H）,
2.72（m,1H）,3.05（m,1H）,3.2（m,1H）,4.12（m,2
H）,4.25（q,2H）,4.35（m,1H）,4.5（d,1H）,5.09（2
d′s,1H）,6.1（2d′s,2H）,6.4（2t′s,1H）,6.53（2
t′s,1H）,7.2（2d′s,1H）,7.5（s,1H）,7.93（t,1
H）,8.2（s,1H）． こうして得た物質の一部（0.1g）、2N水酸化ナトリウ
ム水溶液（0.5ml）およびメタノール（5ml）の混合物
を、周囲温度で24時間撹拌した。大部分のメタノールを
蒸発させることにより混合物を濃縮した。水（20ml）を
添加し、2N塩酸水溶液の添加により混合物をpH5に酸性
化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ
た。こうしてＮ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6R
S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ
−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミ
ノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸（0.06g）を得
た。融点198−201℃。

NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.95（m,4H）,2.29（m,2H）,2.32（s,3
H）,3.0（m,2H）,4.4（2d′s,1H）,5.15（2d′s,1H）,
6.55（2d′s,1H）,6.65（2d′s,1H）,7.45（s,1H）,7.5
5（t,1H）,7.75（t,1H）,7.9（s,1H）,7.95（d,1H）,1
2.08（幅広s,1H）,12.5（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,57.0;H,4.7;N,10.9; C₂₄H₂₃FN₄O₆ 1.25H₂O 理論値 C,57.0;H,5.0;N,11.1％ 出発原料として用いたｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイル
オキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペ
ンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］安息香酸ペ
ンタフルオロフェニルは、下記により得られた：− ６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチ
ル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−４−オン（26g）、ｐ−アミノ−ｏ−フル
オロ安息香酸1,1−ジメチル−２−ヒドロキシエチルア
ンモニウム塩（42g）、炭酸カルシウム（21.4g）および
DMSO（200ml）の混合物を、周囲温度で72時間撹拌し
た。混合物を氷と水の混合物（１リットル）に注入し
た。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥させた。
最初に塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤
として用い、次いで塩化メチレン、メタノールおよび酢
酸の9:1:0.1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマ
トグラフィーにより、生成物を精製した。こうしてｏ−
フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オ
キソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）アミノ］安息香酸をガム（20g）として得た。

こうして得た物質の一部（0.75g）、ペンタフルオロ
フェノール（1.77g）、N,N−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（0.66g）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.01g）および塩化メチレン（100ml）の混合物を、周
囲温度で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発
させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り、残渣を精製した。こうして、ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−ピバ
ロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シ
クロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］安息
香酸ペンタフルオロフェニルをガム（0.72g）として得
た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.23（s,9H）,2.05（m,1H）,2.65（s,3H）,
2.75（m,1H）,3.13（m,2H）,4.8（d,1H）,5.15（s d′
s,1H）,6.1（2d′s,2H）,6.3（m,2H）,7.5（s,1H）,7.9
5（t,1H）,8.2（s,1H）． 実施例11 ホルムアルデヒド水溶液（37％w/v,0.45ml）を、Ｎ−
｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−
４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエ
チル（0.34g）の、氷酢酸（10ml）中における溶液に、
撹拌下に滴加した。混合物を周囲温度で45分間撹拌し
た。ナトリウムシアノボロヒドリド（0.07g）を５分間
で少量ずつ添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌し
た。混合物を氷と水の混合物（50ml）に注入し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発さ
せた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を
溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、
残渣を精製した。こうしてＮ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキ
ソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒ
ドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）
アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルをガ
ム（0.195g）として得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.2（s,9H）,1.25（t,3H）,1.3（t,3H）,2.
1（m,2H）,2.35（m,1H）,2.47（m,3H）,2.63（s,3H）,
2.74（s,3H）,2.9（m,1H）,3.1（m,2H）,4.12（q,2H）,
4.25（q,2H）,4.85（m,1H）,5.59（t,1H）,6.1（2d′s,
2H）,6.52（2t′s,1H）,7.22（2d′s,1H）,7.52（s,1
H）,7.96（t,1H）,8.03（s,1H）． こうして得た物質、1N水酸化ナトリウム水溶液（2m
l）およびメタノール（10ml）の混合物を、周囲温度で2
4時間撹拌した。大部分のメタノールを蒸発させ、残渣
を水（20ml）に溶解した。この溶液を2N塩酸水溶液の添
加によりpH5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄
し、真空下で乾燥させた。こうしてＮ−｛ｏ−フルオロ
−ｐ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ベンゾイル｝−
Ｌ−グルタミン酸（0.12g）を得た。融点228℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.05（m,4H）,2.3（s,3H）,2.4（m,2
H）,2.65（s,3H）,3.0（m,2H）,4.45（2d′s,1H）,5.7
（t,1H）,6.68（2d′s,1H）,6.82（2d′s,1H）,7.45
（s,1H）,7.64（d,1H）,7.7（s,1H）,7.85（t,1H）,12.
1（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,55.6;H,5.0;N,10.3; C₂₅H₂₅FN₄O₆ 1.5H₂O 0.25NaCl 理論値 C,55.7;H,5.2;N,10.4％ 実施例12 ５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ピリジン−２−
カルボン酸（0.01g）、トリフルオロ酢酸ペンタフルオ
ロフェニル（0.16g;ペンタフルオロフェノールとトリフ
ルオロ酢酸の反応により調製された）、ピリジン（0.04
5g）およびDMA（5ml）の混合物を、周囲温度で５時間撹
拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を乾燥
させ（MgSO₄）、蒸発させた。極性が漸増する酢酸エチ
ルとメタノールの混合物を溶離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして５
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オ
キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ピリジン−２−
カルボン酸ペンタフルオロフェニルを泡状物（0.1g）と
して得た； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.1（m,1H）,2.35（s,3H）,2.55（m,1
H）,2.81（s,3H）,3.1（m,2H）,5.98（t,1H）,7.48（2
d′s,1H）,7.5（s,1H）,7.75（s,1H）,8.14（d,1H）,8.
57（d,1H）,12.19（s,1H）． こうして得た物質、（2S）−２−アミノ−４−（テト
ラゾール−５−イル）酪酸メチル（0.054g）、トリエチ
ルアミン（0.28ml）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（0.01g）およびDMA（10ml）の混合物を、周囲温度で
24時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル
と水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）、蒸発させた。最初に酢酸エチル、次いで塩
化エチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤として用
いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製し
た。こうして（2S）−２−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４−
（テトラゾール−５−イル）酪酸メチルをガム（0.1g）
として得た。

こうして得た物質、1N水酸化ナトリウム水溶液（1m
l）およびメタノール（10ml）の混合物を、周囲温度で2
4時間撹拌した。大部分のメタノールを蒸発させること
により混合物を濃縮した。水（10ml）を添加し、2N塩酸
水溶液の添加により混合物をpH4.5に酸性化した。沈殿
を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。こうして
（2S）−２−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−２
−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ピ
リジン−２−カルボキシアミド｝−４−（テトラゾール
−５−イル）酪酸（0.052g）を得た。融点248−250℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.15（m,3H）,2.35（s,3H）,2.75（s,3
H）,3.0（m,5H）,4.48（2d′s,1H）,5.85（t,1H）,7.45
（2t′s,1H）,7.5（s,1H）,7.73（s,1H）,7.88（d,1
H）,8.35（s,1H）,8.6（d,1H）,12.12（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,51.7;H,5.3;N,22.6; C₂₄H₂₅N₉O₄ 3H₂O 理論値 C,51.7;H,5.5;N,22.6％ 出発原料として用いた５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6R
S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ
−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミ
ノ］ピリジン−２−カルボン酸は、下記により得られ
た：− ５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリ
ジン−２−カルボン酸メチル（J.Med.Chem.,1991,1594;
0.32g）の、DMA（10ml）中における溶液を、水素化ナト
リウム［鉱油中の60％分散液、0.051g、これからヘキサ
ンにより鉱油を除去した］の、DMA（5ml）中における懸
濁液に撹拌下に滴加した。この混合物を周囲温度で30分
間撹拌した。この混合物を、６−ブロモ−２−メチル−
３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ
−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−４−オン（0.5
g）の、DMA（10ml）中における溶液（−10℃に冷却した
もの）に撹拌下に滴加した。得られた混合物を周囲温度
で18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、
蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混
合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精
製して、５−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイル
オキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペ
ンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ピリジン−
２−カルボン酸メチルをガム（0.3g）として得た。

こうして得たガム、およびトリフルオロ酢酸（10ml）
の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を蒸発
させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の間で分配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発
させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り、残渣を精製した。こうして５−［Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル
−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン
酸メチル（0.24g）を得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.2（s,9H）,2.02（m,1H）,2.52（m,1H）,
2.64（s,3H）,3.12（m,2H）,3.98（s,3H）,4.56（d,1
H）,5.15（2d′s,1H）,6.1（2d′s,2H）,7.02（2d′s,1
H）,7.5（s,1H）,8.0（d,1H）,8.18（d,1H）,8.22（s,1
H）． こうして得た生成物、ホルムアルデヒド水溶液（37％
w/v,0.52ml）および氷酢酸（5ml）の混合物を周囲温度
で30分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（0.
05g）を５分間で少量ずつ添加し、混合物を周囲温度で3
0分間撹拌した。混合物を氷と水の混合物（20ml）に注
入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO
₄）、蒸発させた。酢酸エチルを溶離剤として用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こう
して５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−
４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルをガ
ム（0.185g）として得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.22（s,9H）,2.15（m,1H）,2.57（m,1H）,
2.64（s,3H）,2.82（s,3H）,3.13（m,2H）,3.98（s,3
H）,5.65（t,1H）,6.1（2d′s,2H）,7.15（2d′s,1H）,
7.52（s,1H）,8.03（d,1H）,8.06（s,1H）,8.35（d,1
H）． こうして得た生成物、水酸化ナトリウム（0.06g）、
水（2ml）およびメタノール（10ml）の混合物を、周囲
温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発させた。水（20m
l）を添加し、2N塩酸水溶液の添加により混合物をpH5に
酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥
させた。こうして５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］
ピリジン−２−カルボン酸（0.01g）を得た。

出発原料として用いた（2S）−２−アミノ−４−（テ
トラゾール−５−イル）酪酸メチル（それの（Ｓ）：
（Ｒ）形の比率は99:1以上であった）は、下記により得
られた：− Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミンメチ
ルエステル（25g）の、THF（500ml）中における溶液
を、トリフェニルホスフィン（44.5g）の、四塩化炭素
（1L）中における溶液に撹拌下に添加した。混合物を50
℃に２時間加熱した。混合物を蒸発させた。得られた油
を酢酸エチル中で摩砕処理した。混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物を溶
離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残
渣を精製した。こうして（2S）−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−シアノ酪酸メチル（19.38g;83
％）を得た。

（2S）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
シアノ酪酸メチル（10g）、アジ化トリ−ｎ−ブチルス
ズ［Rec.Trav.Chim.Pays−Bas,1963,81,286に記載の方
法により調製された;12g］およびTHF（60ml）の混合物
を、40時間、撹拌および加熱還流した。混合物を蒸発さ
せた。得られた褐色の油を、塩化水素ガスで飽和された
ジエチルエーテル中において摩砕処理した。沈殿を分離
し、ジエチルエーテルで洗浄した。こうして（2S）−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（テトラゾー
ル−５−イル）酪酸メチル（2.23g;32％）を得た。

NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.95−2.35（m,2H）,2.95（t,2H）,3.64
（s,3H）,4.15（m,1H）,5.04（s,2H）,7.36（s,5H）,7.
88（d,1H）,13.0（s,1H）． こうして得た生成物、炭素上10％パラジウム触媒（0.
3g）およびエタノール（30ml）の混合物を、周囲温度で
水素雰囲気下に24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中において摩砕
処理した。こうして（2S）−２−アミノ−４−（テトラ
ゾール−５−イル）酪酸メチルを88％の収率で得た。

NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.82−2.26（m,2H）,2.86−2.94（t,2
H）,3.67（s,3H）,3.7−3.85（m,1H）,5.28（幅広s,2
H）． 実施例13 実施例12に記載したものと同様な方法で、５−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジン−
２−カルボン酸を（2S）−２−アミノ−４−（テトラゾ
ール−５−イル）酪酸メチルと反応させて、（2S）−２
−｛５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４−（テトラ
ゾール−５−イル）酪酸を33％の収率で得た。融点189
−191℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.3（m,5H）,2.35（s,3H）,2.95（m,3
H）,3.0（s,1H）,3.9（2d′s,1H）,4.15（2d′s,1H）,
4.52（2d′s,1H）,5.75（t,1H）,7.42（2d′s,1H）,7.5
（s,1H）,7.84（s,1H）,7.9（d,1H）,8.18（t,1H）,8.5
5（d,1H）,12.1（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,55.9;H,4.9;N,21.8; C₂₆H₂₅N₉O₄ 2.5H₂O 理論値 C,55.4;H,5.3;N,22.3％ 出発原料として用いた５−［Ｎ−（（6RS）−２−メ
チル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シク
ロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ
−２−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸は、
下記により得られた：− カリウムｔ−ブトキシド（8.6g）の、ｔ−ブタノール
（100ml）およびDMA（100ml）の混合物中における溶液
を、６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメ
チル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−４−オン（30g）および５−［Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボ
ン酸メチル［14.5g;5−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジン−
２−カルボン酸メチル（J.Med.Chem.,1991,1594）をト
リフルオロ酢酸で０℃において１時間処理することによ
って定量的収率で得られた］の混合物の、DMA（300ml）
中における溶液（−20℃に冷却したもの）に、撹拌下に
20分間で滴加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、
24時間撹拌した。混合物を蒸発させた。氷と水の混合物
（1L）を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。最初
に、極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物、次
いで塩化メチレンとメタノールの19:1混合物を溶離剤と
して用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精
製した。こうして５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−
４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジ
ン−２−カルボン酸メチル（10.1g）を得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.2（s,9H）,2.25（t,1H）,2.35（m,1H）,
2.6（m,1H）,2.65（s,3H）,3.1（m,1H）,3.3（m,1H）,
3.88（2d′s,1H）,3.98（s,3H）,4.03（2d′s,1H）,5.6
5（t,1H）,6.1（2d′s,2H）,7.3（2d′s,1H）,7.55（s,
1H）,8.08（d,1H）,8.1（s,1H）,8.4（s,1H）． こうして得た生成物の一部（1g）、水酸化ナトリウム
（0.32g）、水（10ml）およびメタノール（30ml）の混
合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発させ
た。水（60ml）を添加し、2N塩酸水溶液の添加により混
合物をpH5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、
真空下で乾燥させた。こうして５−［Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジン−２−カルボ
ン酸（0.68g）を得た； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.25（m,1H）,2.3（s,3H）,2.5（m,1
H）,3.0（s,1H）,3.05（m,2H）,3.9（2d′s,1H）,4.15
（2d′s,1H）,5.8（t,1H）,7.4（2d′s,1H）,7.5（s,1
H）,7.8（s,1H）,7.9（d,1H）,8.35（d,1H）． 実施例14 実施例12に記載したものと同様な方法で、５−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジン−
２−カルボン酸をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェ
ニルと反応させて、そのピリジン−２−カルボン酸ペン
タフルオロフェニルとなし、次いでこれをＬ−グルタミ
ン酸ジエチルと反応させて、Ｎ−｛５−［Ｎ−（（6R
S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ
−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ
−（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジル−２−カル
ボニル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを93％の収率で得
た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し
て、Ｎ−｛５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オ
キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−Ｌ−グル
タミン酸を77％の収率で得た。融点199−201℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.15（m,5H）,2.35（s,3H）,3.05（m,3
H）,3.2（s,1H）,3.95（2d′s,1H）,4.2（2d′s,1H）,
4.48（m,1H）,5.8（t,1H）,7.49（2t′s,1H）,7.5（s,1
H）,7.85（s,1H）,7.89（d,1H）,8.3（d,1H）,8.48（d,
1H）,12.1（幅広s,1H）,12.5（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,60.3;H,5.1;N,13.4; C₂₆H₂₅N₅O₆ 1H₂O 理論値 C,59.8;H,5.2;N,13.4％ 実施例15 実施例12に記載したものと同様な方法で、５−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ピリジン−
２−カルボン酸をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェ
ニルと反応させて、そのピリジン−２−カルボン酸ペン
タフルオロフェニルとなし、次いでこれをＬ−γ−グル
タミル−Ｄ−グルタミン酸トリ−ｔ−ブチルと反応させ
て（欧州特許出願第0509643号明細書、その例１）、Ｎ
−｛５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］ピリジル−２−カルボニル｝−Ｌ−γ−グルタミル
−Ｄ−グルタミン酸トリ−ｔ−ブチルを98％の収率で得
た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し
て、Ｎ−｛５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オ
キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ピリジル−２−カルボニル｝−Ｌ−γ−
グルタミル−Ｄ−グルタミン酸を68％の収率で得た。融
点196℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.0（m,4H）,2.2（m,5H）,2.35（s,3
H）,2.5（m,1H）,3.0（m,1H）,3.2（s,1H）,3.3（m,1
H）,3.95（d,1H）,4.2（d,1H）,4.22（m,1H）,4.45（m,
1H）,5.8（t,1H）,7.45（2t′s,1H）,7.5（s,1H）,7.85
（s,1H）,7.9（d,1H）,8.1（d,1H）,8.35（t,1H）,8.45
（d,1H）,12.1（s,1H）,12.5（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,53.8;H,5.2;N,12.0; C₃₁H₃₂N₆O₉ 3H₂O 理論値 C,54.2;H,5.5;N,12.2％ 実施例16 実施例12の第２および第３節に記載したものと同様な
方法で、ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6R
S）−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシ
メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ）安息香酸ペンタ
フルオロフェニルを（2S）−２−アミノ−４−（テトラ
ゾール−５−イル）酪酸メチルと反応させて、（2S）−
２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（（6R
S）−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチル−４−
オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］ベンズアミド｝
−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸メチルを73％の
収率で得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解して、（2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
メチル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,
4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾ
リン−６−イル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テト
ラゾール−５−イル）酪酸を81％の収率で得た。融点20
3−205℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,4H）,2.32（s,3H）,2.68（s,3
H）,3.02（m,4H）,4.45（2d′s,1H）,5.77（t,1H）,6.8
（d,1H）,6.88（d,1H）,7.48（s,1H）,7.62（d,1H）,7.
7（s,1H）,7.95（t,1H）,12.1（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,54.6;H,5.1;N,20.2; C₂₅H₂₅FN₈O₄ 1.5H₂O 理論値 C,54.8;H,5.1;N,20.4％ 出発原料として用いたｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−ピ
バロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−
シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）アミノ］安
息香酸ペンタフルオロフェニルは、下記により得られ
た：− ホルムアルデヒド水溶液（37％w/v,17.55ml）を、ｏ
−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−
オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト
ラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）アミノ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（13g）
の、氷酢酸（100ml）中における溶液に、撹拌下に15分
間で滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ナ
トリウムシアノボロヒドリド（1.36g）を30分間で少量
ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し
た。混合物を氷と水の混合物（500ml）に注入し、酢酸
エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発
させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーによ
り、生成物を精製した。こうして必要な出発原料（11
g）を得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.23（s,9H）,2.15（m,1H）,2.55（m,1H）,
2.65（s,3H）,2.8（s,3H）,3.15（m,2H）,5.65（t,1
H）,6.1（2d′s,2H）,6.6（2d′s,1H）,6.72（2d′s,1
H）,7.53（s,1H）,7.97（d,1H）,8.03（s,1H）． 実施例17 ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,
4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾ
リン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
ノ］安息香酸ペンタフルオロフェニル（0.1g）、Ｌ−γ
−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸トリ−ｔ−ブチル（0.
165g）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.01
g）、トリエチルアミン（0.27ml）およびDMA（10ml）の
混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾
燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。最初に酢酸エチル、次
いで酢酸エチルとメタノールの9:1混合物を溶離剤とし
て用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製
した。こうしてＮ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチ
ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロ
ペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−
２−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−γ−グルタミ
ル−Ｄ−グルタミン酸トリ−ｔ−ブチルをガム（0.22
g）として得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.45（s,27H）,1.7（m,4H）,2.2（t,1H）,
2.3（m,4H）,2.52（s,3H）,2.55（m,1H）,3.0（m,1H）,
3.25（m,1H）,3.36（2d′s,1H）,3.82（2d′s,1H）,4.0
2（2d′s,1H）,4.49（m,1H）,4.75（m,1H）,5.65（t,1
H）,6.65（d,1H）,7.0（d,2H）,7.09（t,1H）,7.58（s,
1H）,7.81（d,2H）,8.1（s,1H）． こうして得た生成物、トリフルオロ酢酸（2ml）およ
び塩化メチレン（20ml）の混合物を、周囲温度で16時間
撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（20ml）に溶解した。2N塩酸水溶液の添加
により溶液をpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗
浄し、真空下で乾燥させた。こうしてＮ−｛ｐ−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンゾイ
ル｝−Ｌ−γ−グルタミル−Ｄ−グルタミン酸（0.066
g）を得た。融点184℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.0（m,4H）,2.3（m,5H）,2.35（s,3
H）,2.55（m,1H）,3.0（s,1H）,3.05（m,1H）,3.2（m,1
H）,3.85（d,1H）,4.1（d,1H）,4.25（2d′s,1H）,4.4
（2d′s,1H）,5.75（t,1H）,7.05（d,2H）,7.5（s,1
H）,7.82（d,2H）,7.85（s,1H）,8.12（d,1H）,8.32
（d,1H）,12.05（s,1H）,12.4（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,55,9;H,5.4;N,10.0; C₃₂H₃₃N₅O₉ 3H₂O 理論値 C,56.0;H,5.6;N,10.2％ 実施例18 ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,
7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］
安息香酸（4.6g）、（2S）−２−アミノ−４−（テトラ
ゾール−５−イル）酪酸メチル（3g）、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（0.1g）、N,N−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（3.3g）およびDMA（200ml）の混合物
を、50℃に10時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を
酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配
した。水相を希塩酸の添加によりpH4に酸性化した。沈
殿を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして得た生
成物を、最初に塩化メチレンとメタノールの4:1混合
物、次いで塩化メチレン、メタノールおよび酢酸の4:1:
0.05混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして（2S）−２−｛ｐ−［Ｎ
−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テト
ラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミ
ド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸メチル（2.
4g）を得た。

こうして得た酪酸エステル、1N水酸化ナトリウム水溶
液（60ml）およびメタノール（200ml）の混合物を、周
囲温度で48時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣に
水（100ml）を添加し、混合物を2N塩酸水溶液の添加に
よりpH4に酸性化した。沈殿を遠心分離により分離し、
乾燥させた。こうして得た物質を、最初に塩化メチレン
とメタノールの4:1混合物、次いで塩化メチレン、メタ
ノールおよび酢酸の4:1:0.005混合物を溶離剤として用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て（2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４
−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
ニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−
５−イル）酪酸（1.39g）を得た。融点224℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.25（m,3H）,2.35（s,3H）,2.5（m,1
H）,2.99（m,3H）,3.1（s,1H）,3.15（m,1H）,3.85（2
d′s,1H）,4.1（m,1H）,4.4（m,1H）,5.75（t,1H）,7.0
5（d,2H）,7.5（s,1H）,7.79（s,1H）,7.82（d,2H）,8.
4（d,1H）,12.1（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,58.3;H,5.1;N,19.7; C₂₇H₂₆N₈O₄ 1.25H₂O 0.25CH₃CO₂H 理論値 C,58.4;H,5.2;N,19.8％ 実施例19 実施例12に記載したものと同様な方法で、ｏ−フルオ
ロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−
３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ
−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ
−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息香酸をトリフル
オロ酢酸ペンタフルオロフェニルと反応させて、その安
息香酸ペンタフルオロフェニルを75％の収率で得た。次
いでこれを（2S）−２−アミノ−４−（テトラゾール−
５−イル）酪酸メチルと反応させて、（2S）−２−｛ｏ
−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−
オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト
ラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミ
ド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸メチルを87
％の収率で得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液
で加水分解して、（2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−
［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズ
アミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸を66％
の収率で得た； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.15−2.33（ｓ＆m,6H）,3.0（t,4H）,
3.97（m,2H）,4.48（m,1H）,5.75（t,1H）,6.85（t,2
H）,7.48（s,1H）,7.6（t,1H）,7.77（s,1H）,8.06（t,
1H）； 元素分析：実測値 C,53.0;H,4.5:N,18.0; C₂₇H₂₅FN₈O₄ 1H₂O 0.9NaCl 理論値 C,52.7;H,4.4;N,18.2％ 出発原料として用いたｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−
（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイル
オキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペ
ンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２
−イニル）アミノ］安息香酸は、下記により得られた：
− ６−ブロモ−２−メチル−３−ピバロイルオキシメチ
ル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］
キナゾリン−４−オン（2.4g）の、DMA（15ml）中にお
ける溶液を、70℃に加熱したｐ−アミノ−ｏ−フルオロ
−β，β−ジメチルスチレン（2.03g）、炭酸カルシウ
ム（2.7g）およびDMA（25ml）の混合物に撹拌下に添加
した。混合物を70℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温
度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を
水で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。極性が
漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として
用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製し
た。こうしてｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２
−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−
3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
ゾリン−６−イル）アミノ］−β，β−ジメチルスチレ
ン（1.4g）を得た； NMRスペクトル （CDCl₃）1.23（s,9H）,1.81（s,3H）,1.91（s,3H）,
1.95（m,1H）,2.64（s,3H）,2.70（m,1H）,3.06（m,2
H）,4.05（幅広s,1H）,5.03（s,1H）,6.1（m,3H）,6.42
（m,2H）,7.06（m,1H）,7.48（s,1H）,8.24（s,1H）． こうして得た生成物、プロパルギルブロミド（6.1
g）、炭酸カルシウム（0.88g）およびDMA（20ml）の混
合物を、80℃に６時間、撹拌および加熱した。混合物を
蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機
相を水で、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（MgS
O₄）、蒸発させた。最初は極性が漸増するヘキサンと酢
酸エチルの混合物、次いで極性が漸増する塩化メチレン
と酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロ
マトグラフィーにより、残渣を精製した。こうしてｏ−
フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オ
キソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］−β，β−
ジメチルスチレン（1.04g）を得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.23（s,9H）,1.81（s,3H）,1.91（s,3H）,
2.2（t,1H）,2.28−2.6（m,2H）,2.65（s,3H）,2.9−3.
3（m,2H）,4.35（2d′s,2H）,5.5（t,1H）,6.1（s,2
H）,6.16（s,1H）,6.66（m,2H）,7.13（t,1H）,7.5（s,
1H）,8.13（s,1H）． こうして得た物質の一部（0.626g）を塩化メチレン
（2ml）およびエタノール（250ml）の混合物に溶解し
た。混合物を−70℃に冷却し、溶液にオゾンガスを7.5
分間導通した。溶液にアルゴンガスを５分間吹き込ん
だ。ジメチルスルフィド（4ml）を添加し、混合物を周
囲温度に昇温させた。混合物を蒸発させ、ヘキサンと酢
酸エチルの1:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロ
マトグラフィーにより、残渣を精製した。こうしてｏ−
フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オ
キソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアル
デヒド（0.47g）を得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.2（s,9H）,2.25（m,2H）,2.64（m,4H）,
2.95−3.35（m,2H）,3.9（m,2H）,5.6（t,1H）,6.1（s,
2H）,6.65（m,1H）,6.8（m,1H）,7.53（s,1H）,7.8（t,
1H）,8.1（s,1H）,10.15（s,1H）． 亜塩素酸ナトリウム（0.28g）およびスルファミン酸
（0.24g）を、こうして得たベンズアルデヒド、酢酸緩
衝液中の0.2M酢酸ナトリウム（pH4,70ml）およびｔ−ブ
タノール（70ml）の混合物に撹拌下に少量ずつ添加し
た。混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を塩化
メチレンと飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液の間で分
配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgS
O₄）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーに
より精製して、ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−
２−メチル−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル
−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）ア
ミノ］安息香酸（0.41g）を得た； NMRスペクトル： （CDCl₃＋CD₃SOCD₃）1.2（s,9H）,2.33（m,2H）,2.63
（m,4H）,2.97−3.3（m,2H）,4.3（m,2H）,5.6（t,1
H）,6.1（s,2H）,6.72（m,2H）,7.52（s,1H）,7.86（t,
1H）,8.05（s,1H）． 前記出発原料の製造に用いたｐ−アミノ−ｏ−フルオ
ロ−β，β−ジメチルスチレンは、下記により得られ
た：− ｏ−フルオロ−ｐ−ニトロベンズアルデヒド（3.53
g）および（２−メトキシカルボニルプロポ−２−イ
ル）トリフェニルホスホニウムヨージド（Synth.Comm.,
1982,467;11g）の混合物を、130℃に20分間、撹拌およ
び加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサンとジ
エチルエーテルの100:1混合物を溶離剤として用いるカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてｏ−
フルオロ−ｐ−ニトロ−β，β−ジメチルスチレンを油
（3.05g）として得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.84（s,3H）,1.78（s,3H）,6.25（s,1H）,
7.4（t,1H）,7.96（m,2H）． こうして得た物質の一部（2.2g）を、50℃に加熱した
塩化第一スズ・２水和物（12.8g）および酢酸エチル（2
00ml）の混合物に撹拌下に添加した。得られた混合物を
70℃に1.5時間、撹拌および加熱した。混合物を周囲温
度に冷却し、希水酸化アンモニウム水溶液に注入した。
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で、および
ブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。
こうしてｐ−アミノ−ｏ−フルオロ−β，β−ジメチル
スチレンを油（1.85g）として得た； NMRスペクトル： （CDCl₃）1.76（s,3H）,1.85（s,3H）,3.7（幅広s,2
H）,6.13（s,1H）,6.38（m,2H）,7.0（t,1H）． 実施例20 実施例12に記載したものと同様な方法で、ｏ−フルオ
ロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ−
３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ
−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ
−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息香酸をトリフル
オロ酢酸ペンタフルオロフェニルと反応させて、その安
息香酸ペンタフルオロフェニルを75％の収率で得た。次
いでこれをＬ−グルタミン酸ジエチルと反応させて、Ｎ
−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル
−４−オキソ−３−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8
−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−
６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］ベン
ゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸ジエチルを79％の収率で得
た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し
て、Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−
メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シ
クロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロ
ポ−２−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミ
ン酸を56％の収率で得た； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）1.86−3.35（m,8H）,3.98（m,2H）,4.41
（m,1H）,5.75（t,1H）,6.84（m,2H）,7.48（s,1H）,7.
6（m,2H）,7.93（t,1H）,12.2（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,59.4;H,5.0;N,10.0; C₂₇H₂₅FN₄O₆ 0.5H₂O 0.3NaCl 理論値 C,59.3;H,4.8;N,10.2％ 実施例21 ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,
7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリ
ン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］
安息香酸ペンタフルオロフェニル（1.0g）、塩酸ｍ−ニ
トロベンジルアミノ（0.152g）、1,1′−カルボニルジ
イミタゾール（0.065g）、トリエチルアミン（0.12ml）
およびDMA（20ml）の混合物を、周囲温度で24時間撹拌
した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で
分配した。有機相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。
最初に酢酸エチル、次いで塩化メチレンとメタノールの
19:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより、残渣を精製した。こうしてｐ−［Ｎ−
（（6S）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
ル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］−Ｎ−（ｍ
−ニトロベンジル）ベンズアミド（0.06g）を得た。融
点169−171℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,1H）,2.33（s,3H）,2.5（m,1
H）,3.0（m,1H）,3.1（t,1H）,3.2（m,1H）,3.85（2d′
s,1H）,4.1（2d′s,1H）,4.6（d,2H）,5.75（t,1H）,7.
05（d,2H）,7.5（s,1H）,7.62（t,1H）,7.77（d,1H）,
7.8（s,1H）,7.82（d,2H）,8.1（2d′s,1H）,8.18（d,1
H）,8.88（t,1H）,12.1（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,66.6;H,5.3;N,12.7; C₂₉H₂₅N₅O₄ 1H₂O 理論値 C,66.2;H,5.1;N,13.3％ 実施例22 実施例３の第１節に記載したものと同様な方法で、ｐ
−［Ｎ−（（6R）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8
−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−
６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息
香酸をペンタフルオロフェノールと反応させて、ｐ−
［Ｎ−（（6R）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−
テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６
−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミノ］安息香
酸ペンタフルオロフェニルを68％の収率で得た。

こうして得た物質（0.1g）、塩酸ｍ−ニトロベンジル
アミン（0.14g）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.01g）、トリエチルアミン（0.54ml）およびDMA（10
ml）の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を
蒸発させ、残渣を塩化メチレン（20ml）と水（20ml）の
間で分配した。不溶性物質を分離し、乾燥させた。有機
相を乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させた。残渣および不溶
性物質を合わせてジエチルエーテル下に摩砕処理した。
こうしてｐ−［Ｎ−（（6R）−２−メチル−４−オキソ
−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
ナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）ア
ミノ］−Ｎ−（ｍ−ニトロベンジル）ベンズアミド（0.
075g）を得た。融点157−159℃； NMRスペクトル： （CD₃SOCD₃）2.2（m,1H）,2.33（s,3H）,2.5（m,1
H）,3.0（m,1H）,3.1（t,1H）,3.2（m,1H）,3.85（d,1
H）,4.1（d,1H）,4.6（d,2H）,5.75（t,1H）,7.05（d,2
H）,7.5（s,1H）,7.62（t,1H）,7.77（d,1H）,7.8（s,1
H）,7.82（d,2H）,8.1（2d′s,1H）,8.18（d,1H）,8.88
（t,1H）,12.2（幅広s,1H）； 元素分析：実測値 C,62.3;H,5.1;N,12.2; C₂₉H₂₅N₅O₄ 3H₂O 理論値 C,62.0;H,5.5;N,12.5％ 実施例23 以下は、ヒトにおいて治療または予防のために使用さ
れる、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩
（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な薬剤投与形態を
示す：− （ａ）錠剤Ｉ mg/錠 化合物Ｘ ……100 乳糖 欧州薬局方 ……182.75 クロスカルメロース（Croscarmelloes）ナトリウム ……12.0 トウモロコシデンプンペースト（５％w/vペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｂ）錠剤II mg/錠 化合物Ｘ ……50 乳糖 欧州薬局方 ……223.75 クロスカルメロースナトリウム ……6.0 トウモロコシデンプン ……15.0 ポリビニルピロリドン（５％w/vペースト） ……2.25 ステアリン酸マグネシウム ……3.0 （ｃ）錠剤III mg/錠 化合物Ｘ ……1.0 乳糖 欧州薬局方 ……93.25 クロスカルメロースナトリウム ……4.0 トウモロコシデンプンペースト（５％w/vペースト） ……0.75 ステアリン酸マグネシウム ……1.0 （ｄ）カプセル剤 mg/カプセル 化合物Ｘ ……10 乳糖 欧州薬局方 ……488.5 ステアリン酸マグネシウム ……1.5 （ｅ）注射剤Ｉ （50mg/ml） 化合物Ｘ ……5.0％w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％w/v 0.1M塩酸（pH7.6に調整するため） ポリエチレングリコール400 ……4.5％w/v 注射用水 100％となる量 （ｆ）注射剤II （10mg/ml） 化合物Ｘ ……1.0％w/v リン酸ナトリウム 英国薬局方 ……3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 ……15.0％w/v 注射用水 100％となる量 （ｇ）注射剤III （1mg/ml,pH6に緩衝） 化合物Ｘ ……0.1％w/v リン酸ナトリウム 英国薬局方 ……2.26％w/v クエン酸 ……0.38％w/v ポリエチレングリコール400 ……3.5％w/v 注射用水 100％となる量 上記の製剤は薬剤技術分野で周知の常法により得られ
る。錠剤（ａ）−（ｃ）は、たとえば酢酸フタル酸セル
ロースのコーチングを付与されて、常法により腸溶コー
チングされてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボイル，フランシス・トーマス イギリス国 チェシャー シーダブリュ ー12 ３エイワイ，コングルトン，アス トバリー・レーン・エンズ，22エイ ヒ ンストック・マウント (72)発明者 クルーク，ジェームズ・ウィリアム イギリス国 チェシャー エスケイ８ ４キューダブリュー，チードル，ギャト レー，ラングデール・クロース ４ (72)発明者 マトゥシアク，ズビニュー・スタンレー イギリス国 チェシャー シーダブリュ ー４ ８ビーディー，ホームズ・チャペ ル，サンドロー・グリーン，オーク・ト ゥリー・コテージ（番地なし)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉの三環式化合物： ［式中のR¹は、水素、アミノ、（１−4C）アルキル、
   （１−4C）アルコキシ、ヒドロキシ−（１−4C）アルキ
   ルまたはフルオロ−（１−4C）アルキルであり； R²は、水素、（１−4C）アルキル、（３−4C）アルケニ
   ル、（３−4C）アルキニル、ヒドロキシ−（２−4C）ア
   ルキル、ハロゲノ−（２−4C）アルキルまたはシアノ−
   （１−4C）アルキルであり； Arはフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイ
   ル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり、こ
   れらはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、（１−4C）アルキルおよび
   （１−4C）アルコキシよりなる群から選ばれる１個また
   は２個の置換基を所望により保有することができ；そし
   て R³は次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ ｛式中のA¹は（１−6C）アルキレンであり、そしてY¹は
   カルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−［（１−4
   C）アルキルスルホニル］カルバモイル、Ｎ−［フェニ
   ルスルホニル］カルバモイル、テトラゾール−５−イル
   チオ、テトラゾール−５−イルスルフィニルもしくはテ
   トラゾール−５−イルスルホニルであるか、またはY¹は
   次式の基： −CONH−CH（CO₂H）−A²−Y² であり、ここでα−アミノ酸炭素原子はＤ−立体配置を
   有し、A²は（１−6C）アルキレンであり、そしてY²はカ
   ルボキシまたはテトラゾール−５−イルであり、かつ前
   記のＮ−［フェニルスルホニル］カルバモイル基はフェ
   ニル環上にハロゲノ、ニトロ、（１−4C）アルキルおよ
   び（１−4C）アルコキシよりなる群から選ばれる１個ま
   たは２個の置換基を所望により保有することができる｝
   であるか、 またはR³は、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロ
   イシン、Ｌ−バリンおよびＬ−フェニルアラニンよりな
   る群から選ばれるＮ−結合した天然アミノ酸であるか、 またはR³は次式の基： −NH−A³−Y³ ｛式中のA³は（１−3C）アルキレンであり、そしてY³は
   フェニルであり、これはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、（１−4C）
   アルキルおよび（１−4C）アルコキシよりなる群から選
   ばれる１、２または３個の置換基を所望により保有する
   ことができる｝である］ またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。
2. 【請求項２】請求項１に記載の式Ｉの三環式化合物であ
   って： R¹がアミノまたはメチルであり； R²がプロポ−２−イニルであり； Arが１個もしくは２個のフルオロもしくはクロロ置換基
   を所望により保有しうる1,4−フェニレンであるか、ま
   たはArがチオフェン−2,5−ジイルもしくはチアゾール
   −2,5−ジイル（２位に−CO−基を有する）であり；か
   つ R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
   ラメチレンまたはペンタメチレンであり、そしてY¹はカ
   ルボキシ、テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホ
   ニルカルバモイルまたはテトラゾール−５−イルチオで
   ある）であるか； またはR³が次式の基： −NH−A³−Y³ （式中のA³はメチレンまたはエチレンであり、そしてY³
   はフェニルであり、これはフルオロ、クロロ、ニトロ、
   シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれ
   る１個または２個の置換基を所望により保有することが
   できる）である化合物； あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。
3. 【請求項３】請求項１に記載の式Ｉの三環式化合物であ
   って： R¹がメチルであり； R²が水素、メチル、エチル、プロピル、プロポ−２−エ
   ニルまたはプロポ−２−イニルであり； Arが1,4−フェニレンもしくは２−フルオロ−1,4−フェ
   ニレン（１位に−CO−基を有する）であるか、またはAr
   がピリジン−2,5−ジイル（２位に−CO−基を有する）
   であり；かつ R³が次式の基： −NHCH（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン
   またはペンタメチレンであり、そしてY¹はカルボキシ、
   テトラゾール−５−イル、Ｎ−メチルスルホニルカルバ
   モイルまたはテトラゾール−５−イルチオである）であ
   る化合物； あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。
4. 【請求項４】請求項１に記載の式Ｉの三環式化合物であ
   って： R¹がメチルであり； R²がプロポ−２−イニルであり； Arが1,4−フェニレンもしくは２−フルオロ−1,4−フェ
   ニレン（１位に−CO−基を有する）であるか、またはAr
   がピリジン−2,5−ジイル（２位に−CO−基を有する）
   であり；かつ R³が次式の基： −NHCO（CO₂H）−A¹−Y¹ （式中のA¹はエチレンであり、そしてY¹はカルボキシま
   たはテトラゾール−５−イルである）である化合物： あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。
5. 【請求項５】下記より選ばれる請求項１に記載の式Ｉの
   三環式化合物： Ｎ−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４−オキソ
   −3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キ
   ナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）ア
   ミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン酸、 （2S）−２−｛ｐ−（Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
   −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
   ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
   ニル）アミノ］ベンズアミド｝アジピン酸、 （2S）−２−｛ｐ−（Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
   −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
   ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
   ニル）アミノ］ベンズアミド｝ピメリン酸、 （2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
   −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
   ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
   ニル）アミノ］ベンズアミド｝−５−［（Ｎ−メチルス
   ルホニル）カルバモイル］ペンタン酸、 ２−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−オキソ−
   3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナ
   ゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イニル）アミ
   ノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５−イル）
   酪酸、および （2R）−２−｛ｐ−（Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
   −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
   ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
   ニル）アミノ］ベンズアミド｝−３−（テトラゾール−
   ５−イルチオ）プロピオン酸； またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。
6. 【請求項６】下記より選ばれる請求項１に記載の式Ｉの
   三環式化合物： （2S）−２−｛ｐ−［Ｎ−（（6S）−２−メチル−４−
   オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
   ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
   ニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−
   ５−イル）酪酸、 （2S）−２−｛５−［Ｎ−（（6RS）−２−メチル−４
   −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ
   ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−２−イ
   ニル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシアミド｝−４
   −（テトラゾール−５−イル）酪酸、 （2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−メチル−Ｎ−
   （（6RS）−２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラ
   ヒドロ−6H−シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イ
   ル）アミノ］ベンズアミド｝−４−（テトラゾール−５
   −イル）酪酸、 （2S）−２−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−
   ２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
   −シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
   （プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド｝−４−
   （テトラゾール−５−イル）酪酸、および Ｎ−｛ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−２−メチ
   ル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロ
   ペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（プロポ−
   ２−イニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｌ−グルタミン
   酸； またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。
7. 【請求項７】下記より選ばれる請求項１に記載の式Ｉの
   三環式化合物： Ｎ−（３−シアノベンジル）−ｐ−［Ｎ−（（6RS）−
   ２−メチル−４−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H
   −シクロペンタ［ｇ］キナゾリン−６−イル）−Ｎ−
   （プロポ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド； またはその薬剤学的に受容しうる塩。
8. 【請求項８】請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉ
   の三環式誘導体またはその薬剤学的に受容しうる塩もし
   くはエステルを製造するための下記を含む方法： （ａ）式IIの酸： またはその反応性誘導体（式中のR⁴は水素または保護基
   である）と式R³−Ｈの化合物のアミノ基とを反応させ、
   その後一般的手段で保護基を除去する； （ｂ）式IIIの化合物： （R⁴は水素または保護基であり、Ｚは置換可能な基であ
   る）を次式のアミン： HNR²−Ar−CO−R³ と反応させ、その後一般的手段で保護基を除去する； （ｃ）式IVのアミン： （式中のR⁴はハロゲンまたは保護基である）を式R²−Ｚ
   のアルキル化剤（式中のＺは置換可能な基である）でア
   ルキル化し、その後一般的手段で保護基を除去する； （ｄ）式R²′−CHOの化合物（式中のR²′は、R²′−CH₂
   がR²につき請求項１に定めた意味をもつように定められ
   る）を式IVのアミンで還元アミノ化する；ならびに 式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要な場合に
   は、それはその化合物を適切な酸または塩基と常法によ
   り反応させることによって得られ； 式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうるエステルが必要な
   場合には、それはその化合物を（１−6C）アルコールと
   常法により反応させることによって得られ； および光学活性形の式Ｉの化合物が必要な場合には、そ
   れは光学活性である出発原料を用いて前記方法のいずれ
   かを実施することにより、またはラセミ形のその化合物
   を常法により分割することによって得られる。
9. 【請求項９】請求項１−７のいずれか１項に記載の式Ｉ
   の三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もし
   くはエステルを、薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキ
   ャリヤーと共に含む温血動物における癌治療用薬剤組成
   物。