JPH08505838A - 薬剤活性を有する三環式化合物 - Google Patents

薬剤活性を有する三環式化合物

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JPH08505838A JP6511829A JP51182994A JPH08505838A JP H08505838 A JPH08505838 A JP H08505838A JP 6511829 A JP6511829 A JP 6511829A JP 51182994 A JP51182994 A JP 51182994A JP H08505838 A JPH08505838 A JP H08505838A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Iの三環式化合物[式中のR1は、水素、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルまたはフルオロ−(1−4C)アルキルであり;R2は、水素、(1−4C)アルキル、(3−4C)アルケニル、(3−4C)アルキニル、ヒドロキシ−(2−4C)アルキル、ハロゲノ−(2−4C)アルキルまたはシアノ−(1−4C)アルキルであり;Arは所望により置換されたフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり;そしてR3は次式の基:−NHCH(CO2H)−A1−Y1{式中のA1は(1−6C)アルキレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、−[(1−4C)アルキルスルホニル]カルバモイル、−[フェニルスルホニル]カルバモイル、テトラゾール−5−イルチオ、テトラゾール−5−イルスルフィニルもしくはテトラゾール−5−イルスルホニルである}である]またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル;それらの製造方法;それらを含有する薬剤組成物;および抗癌薬としてのそれらの用途に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤活性を有する三環式化合物 本発明は、抗癌活性を有する三環式化合物、またはその薬剤学的に受容しうる 塩類もしくはエステルに関するものである。本発明には、三環式化合物、それら の製造方法、それらを含有する薬剤組成物、および温血動物、たとえばヒトにお いて抗癌効果を得る際に使用するための薬剤の製造におけるそれらの使用が包含 される。 1群の抗腫瘍化合物は、代謝拮抗物質、たとえばアミノプテリンおよびメトト レキセートからなり、それらは葉酸誘導体を利用する酵素の阻害物質である。臨 床試験においてかなりの将来性を示したこの型の比較的新しい化合物がCB37 17として知られており、英国特許第2065653B号明細書に記載され、権 利請求されている。しかしヒトの乳癌、卵巣癌および肝癌に対するその将来性の ある活性にもかかわらず、CB3717はヒトにおいて、特に肝臓および腎臓に 関して毒性症状を示す(Cancer Treatment Reports, 1986,70,1335)。 CB3717型の化合物は、酵素チミジル酸シンターゼを阻害することにより 抗腫瘍薬として作用すると考えられる。この酵素は、デオキシウリジンモノホス フェートをメチル化してDNA合成に必要なチミジンモノホスフェートを産生す るのを触媒する。CB3717の抗癌活性は、インビトロにおいてこの酵素に対 するそれの阻害効果を測定することにより、また細胞培養において癌細胞系、た とえばマウス白血病細胞系L1210、マウスリンパ腫細胞系L5178Y T K−/−、およびヒト乳癌細胞系MCF−7に対するそれの阻害効果により評価 することができる。 他のCB3717型の化合物は、欧州特許出願第0 239 362,0 2 84 338,0 339 976,0 373 891,0 459 730 および0 509 643号明細書に記載され、権利請求されている。これらの 化合物および本発明の新規化合物は、たとえばチミジル酸シンターゼならびにL 1210、L5178Y TK−/−およびMCF−7細胞系に対するそれらの 活性により、それらの抗癌活性を評価することができる。 代謝拮抗物質、たとえばアミノプテリンおよびメトトレキセートなど、葉酸誘 導体を利用する酵素の阻害物質は、種々のアレルギー性疾患、たとえばアレルギ ー性鼻炎、アトピー性皮膚炎および乾癬の治療に際しても将来性を示している。 従って代謝拮抗物質である本発明の三環式化合物は、たとえばアレルギー状態、 たとえば乾癬の治療における療法薬としても有用である。 代謝拮抗物質、たとえばメトトレキセートは、種々の炎症性疾患、たとえば関 節の炎症(特に慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、および胃腸管の 炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸(結腸)炎および胃炎)の治療に際しても 将来性を示している[New England J.Med.,1985,31 ,818]。従って本発明の三環式化合物は、たとえば炎症性疾患、たとえば 慢性関節リウマチの治療における療法薬として有用である。 本発明者らは、本発明の三環式化合物がチミジル酸シンターゼに対する有効な 阻害活性を有し、かつL1210、L5178Y TK−/−およびMCF−7 細胞系の増殖阻害により証明されるように有効な抗癌活性をも有することを今回 見出した。 本発明によれば、式Iの三環式化合物: 「式中のR1は、水素、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキ シ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルまたはフルオロ−(1−4C)アルキル であり; R2は、水素、(1−4C)アルキル、(3−4C)アルケニル、(3−4C) アルキニル、ヒドロキシ−(2−4C)アルキル、ハロゲノ−(2−4C)アル キルまたはシアノ−(1−4C)アルキルであり; Arはフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまた はピリミジンジイルであり、これらはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 シアノ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコ キシよりなる群から選ばれる1個または2個の置換基を所望により保有すること ができ;そして R3次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 {式中のA1は(1−6C)アルキレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラ ゾール−5−イル、−[(1−4C)アルキルスルホニル]カルバモイル、 −[フェニルスルホニル]カルバモイル、テトラゾール−5−イルチオ、テトラ ゾール−5−イルスルフィニルもしくはテトラゾール−5−イルスルホニルであ るか、またはY1は次式の基: −CONH−CH(CO2H)−A2−Y2 であり、ここでα−アミノ酸炭素原子はD−立体配置を有し、A2は(1−6C )アルキレンであり、そしてY2はカルボキシまたはテトラゾール−5−イルで あり、かつ前記の−[フェニルスルホニル]カルバモイル基はフェニル環上に ハロゲノ、ニトロ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシよりな る群から選ばれる1個または2個の置換基を所望により保有することができる} であるか、 またはR3は、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリンお よびL−フェニルアラニンよりなる群から選ばれる−結合した天然アミノ酸で あるか、 またはR3は次式の基: −NH−A3−Y3 {式中のA3は(1−3C)アルキレンであり、そしてY3はフェニルであり、こ れはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、( 1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシよりなる群から選ばれる1、 2または3個の置換基を所望により保有することができる}である] またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルが提供される。 本明細書においてアルキルおよびアルキレンなどの語は直鎖および分枝鎖の両 方の基を含むが、個々の基、たとえばプロピルまたはトリメチレンについて述べ たものは直鎖形のみに特定される。 本発明の三環式化合物が少なくとも1個の不斉炭素原子をもち[−N(R2) −基が三環式環に結合する地点において]、従ってラセミ形および光学活性形で 存在する可能性があることは認められるであろう。本発明は抗癌活性を有する本 発明の三環式化合物のラセミ形、その光学活性形、またはその混合物を包含する と解すべきである。それらの光学活性形を立体特異的合成により、または異性体 化合物の混合物の分離により得る方法は、一般に知られている。 式Iの三環式化合物が互変異性現象を示す可能性があること、および本明細書 に提示した構造式は可能性のある互変異性形の1つを示しうるにすぎないことも 理解すべきである。特にY1がテトラゾール−5−イル基である場合、その基は たとえば1−テトラゾール−5−イル基または3−テトラゾール−5−イル 基の形であることは自明であろう。本発明は抗癌活性を有するいずれの互変異性 形をも包含し、構造式に用いられた1つの互変異性形のみに限定されるべきでは ないと解すべきである。 ある種の式Iの三環式化合物は溶媒和されていない形のほか、溶媒和された形 、たとえば水和された形で存在しうることも理解すべきである。本発明は抗癌活 性を有するそれらの溶媒和された形をすべて包含すると解すべきである。 前記の総称で示した基に適した基には下記のものが含まれる。 R1もしくはR2が(1−4C)アルキルである場合にそれに適した基、または Ar上もしくはR3中のフェニル含有基上に存在しうる(1−4C)アルキル置 換基に適した基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブ チルである。 R1が(1−4C)アルコキシである場合にそれに適した基、またはAr上も しくはR3中のフェニル含有基Lに存在しうる(1−4C)アルコキシ置換基に適 した基は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプポキシまたはブト キシである。 Ar上もしくはR3中のフェニル含有基上に存在しうるハロゲノ置換基に適し た基は、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモである。 R1がヒドロキシ−(1−4C)アルキルである場合にそれに適した基は、た とえばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルまたは 3−ヒドロキシプロピルであり;フルオロ−(1−4C)アルキルである場合に は、たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは2 −フルオロエチルである。 R2が(3−4C)アルケニルである場合にそれに適した基は、プロポ−2− エニル、ブト−2−エニル、ブト−3−エニルまたは2−メチルプロポ−2−エ ニルであり;(3−4C)アルキニルである場合には、たとえばプロポ−2−イ ニルまたはブト−3−イニルであり;ヒドロキシ−(2−4C)アルキルである 場合には、たとえば2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピルであり ;ハロゲノ−(2−4C)アルキルである場合には、たとえば2−フルオロエチ ル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、3−フルオロプロピル、3−クロロ プロピルまたは3−ブロモプロピルであり;シアノ−(1−4C)アルキルであ る場合には、たとえばシアノメチル、2−シアノエチルまたは3−シアノプロピ ルである。 Arがフェニレンである場合にそれに適した基は、たとえば1,3−または1 ,4−フェニレン、特に1,4−フェニレンである。 Arがチオフェンジイルである場合にそれに適した基は、たとえばチオフェン −2,4−ジイルまたはチオフェン−2,5−ジイルであり;チアゾールジイル である場合には、たとえばチアゾール−2,4−ジイルまたはチアゾール−2, 5−ジイルであり;ピリジンジイルである場合には、たとえばピリジン−2,4 −ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイルまたはピリジ ン−3,5−ジイルであり;またピリミジンジイルである場合には、たとえばピ リミジン−2,4−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイルまたはピリミジン−4 ,6−ジイルである。 R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 である場合、α−アミノ酸炭素原子はラセミ体であってもよく、またはL−もし くはD−立体配置(好ましくはL−立体配置)のいずれかを有してもよく、A1 またはA2が(1−6C)アルキレンである場合にそれに適した基は、たとえば メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたはヘ キサメチレンであり; Y1−[(1−4C)アルキルスルホニル]カルバモイルである場合にそれ に適した基は、たとえば−メチルスルホニルカルバモイル、−エチルスルホ ニルカルバモイルまたは−プロピルスルホニルカルバモイルである。 R3が次式の基: −NH−A3−Y3 であるとき、A3が(1−3C)アルキレンである場合にそれに適した基は、た とえば、メチレン、エチレン、エチリデンまたはトリメチレンである。 十分に塩基性である本発明の三環式化合物の薬剤学的に受容しうる適切な塩は 、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ト リフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分 に酸性である本発明の三環式化合物の薬剤学的に受容しうる適切な塩は、たとえ ばアルカリ金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマクネシウム塩、アンモニウ ム塩もしくはテトラ−(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム塩、または生理学 的に受容しうるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、トリ メチルアミンもしくはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。 本発明の三環式化合物の薬剤学的に受容しうる適切なエステルは、たとえば (1−6C)アルコールとのエステル、たとえばメチル、エチルまたはt−ブチ ルエステルである。 本発明の具体的な新規化合物は、たとえば下記の項(a)−(i)に定める式 Iの三環式化合物であり、それらにおいて特に指示しない限りR1、R2、Arお よびR3はそれぞれ前記または本発明の具体的な化合物に関するこの節に定めた いずれかの意味を有する:− (a)R1が水素、アミノ、メチルまたはヒドロキシメチルである; (b)R1がメチルである; (c)R2が水素、メチル、エチル、ブロピル、プロポ−2−エニル、プロポ− 2−イニル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチル、2−ブロモエチルま たは2−シアノエチルである; (d)R2がプロポ−2−イニルである; (e)Arがフルオロおよびクロロよりなる群から選ばれる1個または2個の置 換基を所望により保有しうる1,4−フェニレンであり、特にArが2−フルオ ロ置換基を保有する1,4−フェニレン(1位に−CO−基を有する)である; (f)Arがチオフェン−2,5−ジイルまたはチアゾール−2.5−ジイルで ある; (g)Arがピリジン−2,5−ジイル(2位に−CO−基を有する)である; (h)R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 であり、式中のA1はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまた はペンタメチレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、 −メチルスルホニルカルバモイル、−エチルスルホニルカルバモイル、− フェニルスルホニルカルバモイルもしくはテトラゾール−5−イルチオであるか 、またはY1は次式の基: −CONH−CH(CO2H)−A2−Y2 であり、式中のα−アミノ酸炭素原子はD−立体配置を有し、A2はエチレン、 トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレンであり、そしてY2はカル ボキシまたはテトラゾール−5−イルである;あるいは (i)R3が次式の基: −NH−A3−Y3 であり、式中のA3はメチレン、エチレンまたはエチリデンであり、そしてY3は フェニルであり、これはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、トリフル オロメチル、メチルおよびメトキシよりなる群から選ばれる1、2または3個の 置換基を所望により保有することができる; あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。 本発明の好ましい化合物は、たとえば式Iの三環式化合物であって: R1がアミノまたはメチルであり; R2がプロポ−2−イニルであり; Arが1個もしくは2個のフルオロもしくはクロロ置換基を所望により保有しう る1,4−フェニレンであるか、またはArがチオフェン−2,5−ジイルもし くはチアゾール−2,5−ジイル(2位に−CO−基を有する)であり;かつR3 が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペン タメチレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、−メ チルスルホニルカルバモイルまたはテトラゾール−5−イルチオである)である か; またはR3が次式の基: −NH−A3−Y3 (式中のA 3 はメチレンまたはエチレンであり、そしてY3はフェニルであり、こ れはフルオロ、クロロ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群か ら選ばれる1個または2個の置換基を所望により保有することができる)である 化合物: あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステルである。 本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Iの三環式化合物であって: R1がメチルであり; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、プロポ−2−エニルまたはプロポ−2 −イニルであり; Arが1,4−フェニレンもしくは2−フルオロ−1,4−フェニレン(1位に −CO−基を有する)であるか、またはArがピリジン−2,5−ジイル(2位 に−CO−基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はエチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン であり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、−メチルスルホ ニルカルバモイルまたはテトラゾール−5−イルチオである)である化合物;あ るいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステルである。 本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Iの三環式化合物であって: R1がメチルであり; R2がプロポ−2−イニルであり; Arが1,4−フェニレンもしくは2−フルオロ−1,4−フェニレン(1位に −CO−基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペン タメチレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、−メ チルスルホニルカルバモイルまたはテトラゾール−5−イルチオである)である 化合物; またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルである。 本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Iの三環式化合物であって: R1がメチルであり; R2がプロポ−2−イニルであり; Arが1,4−フェニレンもしくは2−フルオロ−1,4−フェニレン(1位に −CO−基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NH−A3−Y3 (式中のA3はメチレンであり、そしてY3はフェニルであり、これはフルオロ、 クロロ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる1個 の置換基を所望により保有することができる)である化合物; またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルである。 本発明のさらに好ましい化合物は、たとえば式Iの三環式化合物であって: R1がメチルであり; R2がプロポ−2−イニルであり; Arが1,4−フェニレンもしくは2−フルオロ−1,4−フェニレン(1位に −CO−基を有する)であるか、またはArがピリジン−2,5−ジイル(2位 に−CO−基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はエチレンであり、そしてY1はカルボキシまたはテトラゾール−5 −イルである)である化合物; あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステルである。 本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たとえば下記の式Iの三環式化合物 である:−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ− 2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}アジピン酸、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}ピメリン酸、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−5−[(−メチルスルホ ニル)カルバモイル]ペンタン酸、 2−{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ− 2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸、 もしくは (2R)−−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−3−(テトラゾール−5− イルチオ)プロピオン酸; またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。 さらに本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たとえば下記の式Iの三環式 化合物である: (2S)−2−{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7 , 8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−( プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル )酪酸、 (2S)−2−{5−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシアミド}−4−( テトラゾール−5−イル)酪酸、 (2S)−2−{−フルオロ−−[−メチル−−((6RS)−2−メ チル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イ ル)酪酸、 (2S)−2−{−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン− 6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テト ラゾール−5−イル)酪酸、もしくは −{−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル) −−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸; またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。 さらに本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たとえば下記の式Iの三環式 化合物である: −(3−シアノベンジル)−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6 −イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド; またはその薬剤学的に受容しうる塩。 さらに本発明の具体的な特に好ましい化合物は、たとえば下記の式Iの三環式 化合物である: −{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4.7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ− 2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸、 −{-フルオロ−−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸、 −{5−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ− 2−イニル)アミノ]ピリジル−2−カルボニル}−L−グルタミン酸、 (2S)−2−{−フルオロ−−[−((6S)−2−メチル−4−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6 −イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラ ゾール−5−イル)酪酸、もしくは (2S)−2−{5−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7 ,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−− (プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシアミド}−4−(テ トラゾール−5−イル)酪酸、 またはその薬剤学的に受容しうる塩。 式Iの三環式化合物からなる本発明化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩 は、構造的に関連する化合物の製造に利用しうることが知られているいずれかの 方法により製造することができる。それらの方法は本発明の他の観点として提示 され、下記の代表例により説明される。それらにおいて特に指示しない限りR1 、R2、ArまたはR3は前記の意味を有し、ただしR1、R2、ArまたはR3中 にアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基がある場合は、それらの基は希望する 時点で一般的手段により除去しうる一般的な保護基で所望により保護されていて もよい。 (a)式IIの酸: またはその反応性誘導体(式中のR4は水素または保護基である)と式R3−Hの 化合物のアミノ基とを反応させる。 式IIの酸の適切な反応性誘導体は、たとえば下記のものである:ハロゲン化 アシル、たとえばその酸と無機の酸塩化物、たとえば塩化チオニルとの反応によ り形成される塩化アシル;混合酸無水物、たとえばその酸とクロロホルメート、 たとえばクロロ蟻酸イソブチルとの反応により形成される酸無水物;活性エステ ル、たとえばその酸と、フェノール類、たとえばペンタフルオロフェノール、エ ステル類、たとえばペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート、もしくは アルコール類、たとえばN−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応により形成 されるエステル;アジ化アシル、たとえばその酸とアジ化物、たとえばアジ化ジ フェニルホスホリルとの反応により形成されるアジ化物;シアン化アシル、たと えばその酸とシアン化物、たとえばシアン化ジエチルホスホリルとの反応により 形成されるシアン化物;またはその酸とカルボジイミド、たとえばジシクロヘキ シルカルボジイミドとの反応生成物。 この反応は、好ましくは適切な塩基の存在下で実施される:たとえばアルカリ もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物もしくは水素化物 、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブ トキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素 化カリウム、または有機金属塩基、たとえばアルキルリチウム、たとえばn−ブ チルリチウム、ジアルキルアミノ−リチウム、たとえばリチウム−ジイソプロピ ルアミド、またはたとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6−ルチジ ン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンも しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン。またこの反応は好ま しく は適切な不活性溶剤または希釈剤、たとえばテトラヒドロフラン、1,2−ジメ トキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド 、N−メチルピロリジン−2−オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中に おいて、たとえば−78℃ないし150℃の温度、簡便には周囲温度付近で実施 される。 R4が保護基である場合にそれに適した基は、たとえばピバロイルオキシメチ ル基であり、これは塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたはアンモニアを用いて 、適切な不活性溶剤または希釈剤、たとえばメタノールまたはエタノール中で加 水分解することにより除去しうる。 アミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、た とえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エト キシカルボニルもしくはt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニ ル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾ イルである。上記の保護基の脱保護条件は選ばれる保護基に従って必然的に異な る。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアルコキシカルボニル基 、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、 たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去し うる。あるいはアシル基、たとえばt−ブトキシカルボニル基は、たとえば適切 な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸を用いる処 理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジ ルオキシカルボニル基は、たとえば触媒、たとえば炭素上パラジウム上での水素 添加により、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス(トリフルオロアセテート )を用いる処理により除去することができる。第一アミノ基に適した他の保護基 はフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピ ルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去しうる。 ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基 、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル 基、たとえばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は選ばれる保護基に従 って必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアロイ ル基 は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチ ウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去することができる。あ るいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえば触媒、たとえば炭素 上パラジウム上での水素添加により除去することができる。 カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまた はエチル基であり、これらはたとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる 加水分解により除去することができ、またはたとえばt−ブチル基であり、これ はたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いる処理により 除去することができ、またはたとえばベンジル基であり、これはたとえば触媒、 たとえば炭素上パラジウム上での水素添加により除去することができる。 式IIおよび式R3−Hの出発原料は、有機化学の標準法により製造すること ができる。それらの出発原料の製造の例を後記の実施例に記載する。それらは限 定ではなく、説明のために提示されるにすぎない。他の必要な出発原料は、記載 されたそれらの方法に類似の方法により、または通常の技術をもつ有機化学者が 容易になしうるそれらの変法により得られる。たとえば式IIの出発原料は、式 IIIの化合物: (式中のZは置換可能な基である)を次式のアミン: HNR2−Ar−CO25 (式中のR5は、除去してカルボン酸を与えることができる保護基である)と反 応させることにより製造しうる。 置換可能な基Zに適した基は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、 たとえばクロロ、ブロモ、メシルオキシまたは4−トルエンスルホニルオキシ基 である。 R5に適した基は、たとえばアルキル基、たとえばメチルもしくはエチルであ って、これは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去する ことができ、またはR5はt−ブチル基であって、これは酸、たとえば有機酸、 たとえばトリフルオロ酢酸を用いる開裂により除去しうる。保護基R5は、たと えばR1、R2およびAr中のアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基が保持され た状態で除去しうるエステル化基であってもよい。 (b)式IIIの化合物(R4は水素または前記に定めた保護基であり、Zは前 記に定めた置換可能な基である)を次式のアミン: HNR2−Ar−CO−R3 と反応させる。 この反応は、好ましくは前記の適切な塩基の存在下で、前記の適切な不活性溶 剤または希釈剤中において、たとえば25−150℃の温度、簡便には90℃付 近で実施される。 式IIIおよび次式: HNR2−Ar−CO−R3 の出発原料は、有機化学の標準法により製造しうる。式IIIの化合物の製造の 例を後記の実施例に記載する。それらは限定ではなく、説明のために提示される にすぎない。他の必要な出発原料は、記載されたそれらの方法に類似の方法によ り、または通常の技術をもつ有機化学者が容易になしうるそれらの変法により得 られる。 (c)式IVのアミン: (式中のR4はハロゲンまたは前記の保護基である)を式R2−Zのアルキル化剤 (式中のZは前記の置換可能な基である)でアルキル化する。 この反応は、好ましくは前記の適切な塩基の存在下で、前記の適切な不活性溶 剤または希釈剤中において、たとえば25−150℃の温度、簡便には100℃ 付近で実施される。 式IVのアミンの製造の例を後記の実施例に記載する。それらは限定ではなく 、説明のために提示されるにすぎない。他の必要な出発原料は、通常の技術をも つ有機化学者が容易になしうる方法により得られる。 (d)式R2′−CHOの化合物(式中のR2′は、R2′−CH2がR2につき前 記に定めた意味をもつように定められる)を式IVのアミンで還元アミノ化する 。 この反応は適切な還元剤、たとえばアルカリ金属ボロヒドリドまたはシアノボ ロヒドリド、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、適切な不活性 溶剤または希釈剤、たとえばメタノール、エクノールまたは酢酸中において、た とえば10−60℃の温度、簡便には周囲温度付近で実施される。 式Iの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要な場合には、それはたとえばそ の化合物を適切な酸または塩基と常法により反応させることによって得られる。 式Iの化合物の薬剤学的に受容しうるエステルが必要な場合には、それはたとえ ばその化合物を(1−6C)アルコールと常法により反応させることによって得 られる。光学活性形の式Iの化合物が必要な場合には、それは光学活性である出 発原料を用いて前記方法のいずれかを実施することにより、またはラセミ形のそ の化合物を常法により分割することによって得られる。 前記のように本発明の三環式化合物は抗癌活性を有する。この活性はたとえば 下記の方法のうち1または2以上を用いて評価することができる:− (a)被験化合物が酵素チミジル酸シンターゼを阻害する効力を測定するインビ トロアッセイ法。チミジル酸シンターゼはL1210マウス白血病細胞から部分 精製された形で得られ、ジャックマン(Jackman)ら(Cancer R es .,1986,46,2810)およびシコラ(Sikora)ら(Bio chem.Pharmacol .1988,37,4047)により記載された 方法で使用された; (b)被験化合物が細胞培養において白血病細胞系L1210の増殖を阻害する 効力を測定するアッセイ法。この試験法は、英国特許第2065653B号明細 書に記載され、またジョーンズ(Jones)ら(J.Med.Chem.,1 985,28,1468)により記載されたものと同様である; (c)被験化合物が細胞培養においてヒト乳癌細胞系MCF−7の増殖を阻害す る効力を測定するアッセイ法。この試験法は、リップマン(Lippman)ら (Cancer Res.,1976,36,4595)により記載されたもの と同様である; (d)被験化合物がインビトロでリンパ腫細胞系L5178Y TK−/−に対し て細胞毒性となる効力を測定するアッセイ法。リンパ腫細胞系L5178Y T K−/−は、有効量のチミジル酸シンターゼ阻害物質が存在することによりチミ ジル酸のde novo合成が阻止された場合にチミジンをリン酸化してチミジ ル酸のプールを生じる作用をする酵素チミジンキナーゼを欠如している。L51 78Y TK−/−細胞系は、これによってチミジル酸シンターゼ阻害物質の存 在に対してより感受性となる[L5178Y TK−/−は、たとえばフィッシ ャー(Fischer)ら,Methods in Medical Rese arch ,1964,10,247に記載される親L5178Y細胞の突然変異 により得られた]。 本発明の三環式化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って変動するが、一般に 本発明の三環式化合物は前記の試験法(a)−(c)のうち1または2以上にお いて下記の活性を有する:− 試験法(a) IC50たとえば0.001−1μM; 試験法(b) IC50たとえば0.01−5μM; 試験法(c) IC50たとえば0.01−5μM; 試験法(d) IC50たとえば0.005−10μM; たとえば化合物N−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3 ,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル )−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸は、 試験法(a)において0.007μMのIC50、試験法(b)において0.28 μMのIC50、試験法(c)において0.02μMのIC50、および試験法(d )において0.72μMのIC50を有する。 本発明の三環式化合物はそれ自体で有効であるか、またはインビボで有効化合 物に変換されるプロドラッグである。 本発明の三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルは 、ヒトを含めた温血動物に、薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーと組 み合わせた三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルを 含む薬剤組成物の形で投与することができる。 本組成物は、経口用に適した剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、水性または油 性の液剤、懸濁剤または乳剤;局所用に適した剤形、たとえばクリーム剤、軟膏 剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤;鼻用に適した剤形 、たとえば吹入剤、鼻スプレー剤または点鼻剤;膣または肛門用に適した剤形、 たとえば坐剤;吸入による投与に適した剤形、たとえば微細な散剤として、たと えばドライパウダー剤、微結晶製剤または液体エアゾル剤として;舌下または口 腔用に適した剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤;非経口用(静脈内、皮下、 筋肉内、脈管内または注入を含む)に適した剤形、たとえば無菌の水性または油 性の液剤、乳剤または懸濁剤のいずれであってもよい。一般に前記組成物は一般 的な賦形剤を用いて常法により調製しうる。 本組成物は本発明の三環式化合物のほかに、1種または2種以上の他の抗腫瘍 性物質、たとえば下記より選ばれるものを含有しうる:たとえば有糸分裂阻害物 質、たとえばビンブラスチン;アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプ ラチンおよびシクロホスファミド;他の代謝拮抗物質、たとえば5−フルオロウ ラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素;インターカレーション作 用性(intercalating)抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよ びブレオマイシン;酵素、たとえばアスバラギナーゼ;トポイソメラーゼ阻害物 質、たとえばエトポシド;ならびに生物学的応答変更物質、たとえばインターフ ェロン。 本発明の三環式化合物は、普通は温血動物に50−5000mg/m2(動物 の体表)、すなわち約1−100mg/kgの1回量で投与され、これが普通は 療法上の有効量を供給する。単位量の剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、 通常はたとえば1−250mgの有効成分を含有する。好ましくは1−50mg /kgの1日量が用いられる。しかしこの1日量は、治療される宿主、個々の投 与経路、および治療される疾病の程度に応じて必然的に異なるであろう。従って 最適投与量は個々の患者を治療する医師により決定しうる。 本発明の他の観点によれば、療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法 に使用される式Iの三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエ ステルが提供される。 本発明の他の観点によれば、その治療を必要とする温血動物、たとえばヒトに おいて抗癌効果を得る方法であって、該動物に有効量の本発明の三環式化合物ま たはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステルを投与することを含む方法が 提供される。 本発明は、本発明の三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくは エステルを、温血動物、たとえばヒトにおいて抗癌効果を得る際に使用するため の新規薬剤の製造に使用する用途も提供される。 本発明の三環式化合物は広範な抗癌活性を備えていると期待される。CB37 17はヒトの乳癌、卵巣癌および肝癌に対して将来性のある活性を示し、従って 本発明の三環式化合物はこのような抗癌活性を備えていると期待される。さらに 本発明の三環式化合物は、一定範囲の白血病、悪性リンパ腫、ならびに充実性腫 瘍、たとえば癌腫および肉腫に対して抗腫瘍活性を備えていると期待される。そ れらの腫瘍の増殖は、デオキシウリジンモノホスフェートにチミジル酸シンター ゼが作用することにより産生されるチミジンモノホスフェートを要求することに よって実現する。チミジンモノホスフェートは、細胞DNAの合成に必須のヌク レオチドの1つである。有効量のチミジル酸シンターゼ阻害物質、たとえば有効 量の本発明化合物の存在下では、チミジル酸シンターゼ依存性腫瘍の増殖が阻害 されると考えられる。 前記のように本発明の三環式化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩もしく はエステルは、たとえばアレルギー状態、たとえば乾癬、またはたとえば炎症性 疾患、たとえば慢性関節リウマチの治療にも有用である。本発明化合物をこれら の目的で使用する際には、本化合物は普通は5−500mg/m2(動物の体表 )で投与される。一般にアレルギー状態、たとえば乾癬の治療のためには、本発 明の三環式化合物の局所投与が好ましい。たとえば局所投与のためには、0.1 −5mg/kgの1日量が用いられる。 本発明は以下の実施例により説明されるが、それらによって限定されない。実 施例において特に指示しない限り:− (i)蒸発は真空中での回転式蒸発により行われ、仕上げ処理は濾過により残 存固体を除去したのちに行われた; (ii)操作は周囲温度、すなわち18−20℃で、不活性ガス、たとえばアル ゴンの雰囲気下に行われた; (iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体ク ロマトグラフィー(MPLC)は、エー・メルク(ドイツ国ダルムシュタット) から得られるメルク・キーゼルゲルシリカ(Art.9385)またはメルク・ リクロプレプ(Merck Lichroprep)RP−18逆相シリカ(A rt.9303)上で実施された; (iv)収率は説明のために提示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大では ない; (v)式Iの最終生成物は満足すべきミクロ分析結果を示し、それらの構造は NMRおよび質量スペクトル法により確認された「プロトン磁気共鳴はジェオル (Jeol)FX 90Qまたはブルーカー(Bruker)AM200分光計 (磁界強度200MHzで操作)を用いて測定された;化学シフトは内部基準と してのテトラメチルシランから下方へのppm(δスケール)で報告され、ピー ク多重度は下記により示される:s,一重項;d,二重項:dのd,二重項の二 重項;t,三重項;m,多重項;高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータ はVG分析用MS9分光計およびキセノンガスを用いて得られ、適宜、陽イオン データまたは陰イオンデータを採集した]; (vi)中間体は一般に完全には解明せず、純度を薄層クロマトグラフィー、赤 外(IR)またはNMR分析により判定した; (vii)融点は未補正であり、メトラーSP62自動融点測定装置、コフラー のホットプレート装置、または油浴装置を用いて測定された; (viii)下記の略号を用いた:− THF テトラヒドロフラン; DMF N,N−ジメチルホルムアミド; DMA N,N−ジメチルアセトアミド; DMSO ジメチルスルホキシド; NMP N−メチルピロリジン−2−オン実施例1 −{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオ キシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾ リン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸ジエチル(13.5 g)、プロパルギルブロミド(32g)、炭酸カルシウム(10.7g)および DMA(250ml)の混合物を、110℃に5時間、撹拌および加熱した。混 合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、 乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの 混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した 。こうして−{−「−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバ ロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g ]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル} −L−グルタミン酸ジエチルを泡状物(9g)として得た。 こうして得た物質、1N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)およびメタノー ル(300ml)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発によ り濃縮して約20mlの容量にした。水(200ml)を添加し、混合物を2N 塩酸水溶液の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空 下に乾燥させた。こうして−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン− 6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミ ン酸(7g)を得た。融点188℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.0(m,2H),2.2(m,2H),2.35(m,5H),3. 05(s,1H),3.1(m,2H),3.35(m,1H),4.05(m,1H),4.35(q,1H),5 .75(t,3H),7.0(d,2H),7.5(s,1H),7.75(d,2H),7.8(s,1H),8 .l(d,1H),12.0(s,1H);元素分析 :実測値 C,60.5;H,5.2;N,10.5; C272646 1H2O 0.25NaCl 理論値 C,60.6;H,5.2;N,10.5% 出発原料として用いた−{−[N−((6RS)−2−メチル−4−オキ ソ−3−ピバロイルオキシメチル−3.4,7,8−テトラヒドロ−6−シク ロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン 酸ジエチルは下記により得られた:− 5−アミノインダン(100g)、無水酢酸(84g)、ピリジン(65g) および酢酸エチル(500ml)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混 合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(800ml)下で摩砕処理した。固 体を濾別し、ジエチルエーテル(500ml)で、そしてヘキサン(500ml )で洗浄し、乾燥させた。こうして5−アセトアミドインダン(104.5g) を得た。融点107℃。 臭素(105g)を、5−アセトアミドインダン(104.5g)および酢酸 (400ml)の混合物に撹拌下に添加した。添加速度は、反応混合物の温度が 20−25℃に維持されるものであった。混合物を氷と水の混合物(2L)に注 入した。沈殿を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして5−アセトアミド− 6−ブロモインダン(143g)を得た。融点138℃。 こうして得た物質、シアン化第一銅(65.5g)およびNMP(600ml )の混合物を、125℃に30分間、撹拌および加熱した。混合物を周囲温度に 冷却し、濃アンモニア水溶液(比重0.88,1L)および氷(3L)の混合物 に注入した。混合物を15分間撹拌した。沈殿を分離し、水(3L)で洗浄した 。こうして得た固体および塩化メチレン(2L)の混合物を、周囲温度で30分 間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残 渣をジエチルエーテル(1.5L)下で摩砕処理した。こうして5−アセトアミ ド−6−シアノインダン(104g)を得た。融点172℃。 こうして得た物質、過酸化水素(水中の30%溶液,400ml)、水酸化ナ トリウム(35g)、水(200ml)およびエタノール(1L)の混合物を、 50℃に1時間、撹拌および加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、蒸発させた 。残渣を水(2L)に溶解し、2N塩酸水溶液の添加により溶液をpH5に酸性 化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥させた。こうして2−メチル −3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−4− オ ン(100g)を得た。融点284℃。 カリウムt−ブトキシド(64g)を、2−メチル−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−6-シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン(89g)のDMSO (700ml)中における撹拌された溶液に15分間で少量ずつ添加した。混合 物を周囲温度で30分間撹拌した。クロロメチルピバロエート(131g)を3 0分間で滴加した。混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を塩化アンモ ニウム(500g)および氷と水の混合物(3L)の混合物に注入した。酢酸エ チル(2L)を添加し、混合物を濾過した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、 蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(500ml)下で摩砕処理した。混合物 を0℃に2時間冷却した。固体を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ た。こうして2−メチル−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン(72.4g)を得 た。融点128℃。 こうして得た物質の一部(50g)、−ブロモスクシンイミド(31.2g )、過酸化ベンゾイル(0.1g)および四塩化炭素(500ml)の混合物を 、90分間、撹拌および加熱還流した。混合物を0℃に冷却した。混合物を濾過 し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(400ml)下で摩砕処理し た。混合物を0℃に冷却した。沈殿を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥 させた。こうして得た固体を、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物を溶離剤と して用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして6−ブロモ−2 −メチル−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6 −シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン(21g)を得た。融点98℃(分 解);NMRスペクトル : 1.2(s,9H),2.55(m,2H),2.65(s,3H),3.0(m,1H) ,3.3(m,1H),5.65(d の d's,1H),6.l(q,2H),7.5(s,1H),8.3(s ,1H). こうして得た物質、−アミノベンゾイル−L−グルタミン酸ジエチル(J. Med.Chem .,1985,28,1428;52.5g)、炭酸カルシウ ム(27.5g)およびDMA(200ml)の混合物を、110℃に30分間 、 撹拌および加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。混合物を蒸発させ、残渣を 酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた 。最初にヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物を溶離剤として用い、次いでヘキ サンと酢酸エチルの1:3混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィ ーにより、残渣を精製した。こうしてガムが得られ、これをジエチルエーテル下 で摩砕処理すると、−{−「−((6RS)−2−メチル−4−オキソ− 3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペ ンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸ジ エチル(13.5g)が得られた。融点156℃;NMRスペクトル : 1.13(s,9H),1.2(2 t's,6H),2.0(m,3H),2.45 (t,2H),2.6(s,3H),3.05(m,2H),4.05(2 q's,4H),4.4(m,1H) ,5.2(幅広 t,1H),6.05(q,2H),6.65(幅広 s,1H),6.8(d,2H),7. 5(s,1H),7.7(d,2H),7.95(s,1H),8.25(d,1H).実施例2 −{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g」キナゾリン−6−イル)−−(プロ ポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸(5.5g)、カル ボキシペプチダーゼG2J.Med.Chem.,1992,35,859;Eur.J.Biochem .,1985,148,447;2000単位)、 およびトリス緩衝液[2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジ オール(12.11g)、塩化亜鉛(0.035g)および蒸留水(950ml )を混合し、2N塩酸水溶液の添加により混合物の塩基度をpH7.3に調整し 、そして最終容量1Lとなすのに十分な蒸留水を添加することにより調製された ;700ml]の混合物を、37℃に2.75時間、撹拌および加熱した。混合 物を0℃に冷却し、氷酢酸の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、乾 燥させた。最初に塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤として用い 、次いで塩化メチレン、メタノールおよび酢酸の9:1:0.1混合物を溶離剤 と して用いるカラムクロマトグラフィーにより、沈殿を精製した。こうして下記を 得た:− −{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6-シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ− 2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸(2.7g)を得た。融 点218℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.0(m,2H),2.2(m,2H),2.35(m,5H),3.0 5(s,1H),3.1(m,2H),3.35(m,1H),4.05(m,1H),4.35(q,1H),5 .75(t,3H),7.0(d,2H),7.5(s,1H),7.75(d,2H),7.8(s,1H),8 .1(d,1H),12.0(s,1H):および −[-((6R)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イ ニル)アミノ]安息香酸(2.0g);NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,2H),2.35(s,3H),3.0(m,2H),3.1 (s,1H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7. 5(s,1H),7.8(s,1H),7.85(d,2H),12.1(幅広 s,2H).実施例3 −[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−6−シクロペンタ[g」キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2− イニル)アミノ]安息香酸(0.7g)の、DMA(25ml)中における溶液 を、ペンタフルオロフェノール(1.2g)、N,N−ジシクロヘキシルカルボ ジイミド(0.45g)およびDMA(50ml)の混合物に撹拌下に添加した 。得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。混合物を蒸発させ、最初に塩化 メチレンとメタノールの40:1混合物、次いで20:1混合物を溶離剤として 用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして−[− ((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6− シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミ ノ」安息香酸ペンタフルオロフェニルを固体(0.57g)として得た;NMRスペクトル : (CD3S0CD3)2.2(m,2H),2.35(s,3H),3.05(m,2H), 3.2(s,1H),3.95(m,1H),4.2(m,1H),5.9(t,1H),7.05(d,2H),7 .5(s,1H),7.8(s,1H),8.05(d,2H). こうして得た安息香酸エステル、2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル )酪酸メチル(0.391g)、−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.01 g)およびDMF(30ml)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合 物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾 燥させ(MgSO4)、蒸発させた。最初に塩化メチレンとメタノールの19: 1混合物、次いで9:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー により、残渣を精製した。こうして2−{−「−((6S)−2−メチル− 4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾ リン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4− (テトラゾール−5−イル)酪酸メチルをガム(0.52g)として得た。 こうして得た酪酸エステル、1N水酸化ナトリウム水溶液(8ml)およびメ タノール(40ml)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発 により約5mlの容量に濃縮した。水(25ml)を添加し、2N塩酸水溶液の 添加により混合物をpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下に 乾燥させた。こうして2−{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ− 3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イ ル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾー ル−5−イル)酪酸(0.405g)を得た。融点216℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.25(m,4H),2.35(s,3H),3.0(m,3H),3. 1(s,1H),3.2(m,1H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),4.5(q,1H),5.7 5(t,1H),7.0(d,2H),7.5(s,1H),7.8(s,1H),7.85(d,1H),8.4 (d,1H),12.0(s,1H),12.6(s,1H),13.0(s,1H);元素分析 :実測値 C,51.1;H,4.6;N,17.5; C272684 1.25H2O 1.5NaCl 理論値 C,50.9;H,4.5;N,17.6% この例においては、メトキシカルボニル基を保有する炭素原子において(S) −立体配置をもつ形の2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチル が、クロマトグラフィー分析により測定して(S):(R)の比率7:3となる 程度に富化された。この異性体比は実施例3の生成物において保持された。 出発原料として用いた−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル) −−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸は下記により得られた:− −{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ −2−イニル)アミノ}−L−グルタミン酸(1g)、カルボキシペプチダーゼ G2(1000単位)およびトリス緩衝液(200ml)の混合物を、37℃に 24時間、撹拌および加熱した。2回目分のカルボキシペプチダーゼG2(10 00単位)を添加し、混合物を37℃でさらに24時間撹拌した。混合物を0℃ に冷却し、氷酢酸の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、真空下に乾 燥させた。塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤として用いるカラ ムクロマトグラフィーにより、沈殿を精製した。こうして必要な出発原料(0. 7g)を得た;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,2H),2.35(s,3H),3.0(m,2H),3.1 (s,1H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7. 5(s,1H),7.8(s,1H),7.85(d,2H),12.1(幅広 s,2H). 出発原料として用いた2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチ ル((S):(R)形の比率が7:3であった)は下記により得られた:− スルフリルクロリド(1g)を、−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタ ミン(100g)およびメタノール(1200ml)の混合物に撹拌下に添加し 、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発させて、−ベンジルオ キ シカルボニル−L−グルタミンメチルエステル(104g)を得た。 −トシルクロリド(85.8g)を、こうして得た生成物およびピリジン( 200ml)の混合物に撹拌下で、反応混合物の温度が35℃を越えない速度で 少量ずつ添加した。次いで混合物を65℃に90分間加熱した。ピリジンの蒸発 により混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を2N塩 酸水溶液で、および水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。ヘキサ ンと酢酸エチルの1:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー により、残渣を精製した。こうして2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4− シアノ酪酸メチル(81g)を得た。 こうして得た生成物、アジ化ナトリウム(22.2g)、塩化アンモニウム( 18.3g)およびDMF(400ml)の混合物を水蒸気浴上で24時間加熱 した。混合物を濃縮し、残渣に水(55ml)を添加した。混合物を濃塩酸の添 加によりpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(M gSO4)、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下で摩砕処理して、2−ベン ジルオキシカルボニルアミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチル(3 6g)を得た。NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.95-2.35(m,2H),2.95(t,2H),3.64(s,3 H),4.15(m,1H),5.04(s,2H),7.36(s,5H),7.88(d,1H),13.0(s ,1H). こうして得た生成物の一部(17.1g)、炭素上10%パラジウム触媒(2 .2g)およびエタノール(300ml)を周囲温度で水素雰囲気下に24時間 撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル下で摩 砕処理した。こうして2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチル (11.75g)を得た。融点177−182℃。実施例4 実施例3に記載したものと同様な方法で、−[−((6RS)−2−メチ ル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キ ナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸をペンタ フルオロフェノールと反応させてその安息香酸ペンタフルオロフェニルとなし、 次いでこれを(2S)−2−アミノアジピン酸ジメチルと反応させて、(2S) −2−{−「−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロ ポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}アジピン酸ジメチルを63%の収率で ガムとして得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ「g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}アジピン酸を79%の収率で 得た。融点176℃;NMRスぺクトル : (CD3SOCD3):1.6(m,2H),1.8(m,2H),2.25(m,3H), 2.35(s,3H),2.5(m,1H),3.0(m,2H),3.1(s,1H),3.85(m,1H), 4.1(m,1H),4.35(m,1H),5.75(t,1H),7.0(d,2H),7.5(s,1H), 7.85(d,2H),7.85(s,1H),8.25(d,1H),12.0(s,2H):元素分析 :実測値 C,56.2;H,5.3;N,9.2; C282846 2H2O 0.75NaCl 理論値 C,56.3:H,5.4;N,9.4% 出発原料として用いた−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3 ,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル )−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸は下記により得られた:− −{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8− テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−N−(プロ ポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸(6g)、カルボキ シペ プチダーセG2(2000単位)、トリス緩衝液(750ml)の混合物を、3 7℃に30時間、撹拌および加熱した。2回目分のカルボキシペプチダーゼG2 (2000単位)を添加し、混合物を37℃にさらに24時間加熱した。混合物 を0℃に冷却し、氷酢酸の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で 洗浄し、真空下に乾燥させた。こうして必要な出発原料を固体(4g)として得 た。融点264℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,2H),2.35(s,3H),3.0(m,2H),3. 1(s,1H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7 .5(s,1H),7.8(s,1H),7.85(d,2H),12.1(幅広 s,2H). (2S)−2−アミノアジピン酸ジメチルは、対応するジエチルエステルの製 造につき記載したものと同様な方法(J.Med.Chem.,1983,26 ,1719)で、(2S)−2−アミノアジピン酸とメタノールを反応させるこ とにより製造された。実施例5 実施例3に記載したものと同様な方法で、−[−((6RS)−2−メチ ル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キ ナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸を(2S )−2−アミノピメリン酸ジエチルと結合させ(J.Med.Chem.,19 83,26,1719)、得られた生成物を加水分解して、(2S)−2−{ −[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イ ニル)アミノ]ベンズアミド}ピメリン酸を25%の収率で得た。融点165℃ ;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.4(m,2H),1.55(m,2H),1.8(m,2H),2. 2(m,3H),2.35(s,3H),2.5(m,1H),3.0(m,2H),3.1(s,1H),3.8 5(m,1H),4.1(m,1H),4.35(m,1H),5.75(t,1H),7.0(d,2H),7. 5(s,1H),7.8(d,2H),7.85(s,1H),8.2(d,1H),12.0(s,2H)実施例6 実施例1に記載したものと同様な方法で、2−{−[−(2−メチル−4 −オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6 −シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズアミド}スベリン 酸ジメチルをプロパルギルブロミドと反応させ、得られた生成物を加水分解して 、2−{−[-(2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ −6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニ ル)アミノ]ベンズアミド}スベリン酸を4種類の異性体の混合物として28% の収率で得た。融点186℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.3(m,4H),1.5(m,2H),1.8(m,2H),2.2 (t,2H),2.2(m,1H),2.35(s,3H),2.5(m,1H),3.0(m,2H),3.1 (s,1H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),4.3(m,1H),5.75(t,1H),7.0 (d,2H),7.5(s,1H),7.8(d,2H),7.85(s,1H),8.15(d,1H),12. 05(s,2H);元素分析 :実測値 C,62.8;H,6.2;N,9.7; C303246 1.5H2O 理論値 C,63.0;H,6.1;N,9.8% 出発原料として用いた2−{−[−(2−メチル−4−オキソ−3−ピバ ロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g ]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズアミド}スベリン酸ジメチルは、下記 により得られた:− 6−ブロモ−2−メチル−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6H−シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン(12.1g)、 p−アミノ安息香酸t−ブチル(14.6g)、炭酸カルシウム(15.7g) およびDMA(200ml)の混合物を、115℃に45分間、撹拌および加熱 した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥 させ(MgSO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合 物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こ うして−[−(2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3 ,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル )アミノ]安息香酸t−ブチル(4.1g)を得た。 こうして得た物質の一部(3.6g)およびトリフルオロ酢酸(100ml) の混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエ ーテル(200ml)下で摩砕処理して、−[−(2−メチル−4−オキソ −3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロ ペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]安息香酸をトリフルオロ酢酸塩( 3.2g)として得た。 こうして得た物質、ペンタフルオロフェノール(2.6g)、N,N−ジシク ロヘキシルカルボジイミド(2.9g)および塩化メチレン(200ml)の混 合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を濾過し、極性が漸増するヘキサ ンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより 、濾液を精製した。こうしてp−[−(2−メチル−4−オキソ−3−ピバロ イルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)アミノ]安息香酸ペンタフルオロフェニルをガム(3g )として得た。 こうして得た物質の一部(0.52g)、塩酸2−アミノスベリン酸ジメチル (J.Med.Chem.,1983,26,1719;0.288g)、トリ エチルアミン(1.25ml)、−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.01 g)およびDMF(20ml)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合 物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ(Mg SO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤 として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして2− {−「−(2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4 ,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)ア ミノ]ベンズアミド}スベリン酸ジメチルをガム(0.36g)として得た。実施例7 実施例3の第1節に記載したものと同様な方法で、−[−((6RS)− 2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ [g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸 を(2S)−2−アミノ−5−[(−メチルスルホニル)カルバモイル]ペン タン酸と結合させて、(2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル− 4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾ リン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−5− [(N−メチルスルホニル)カルバモイル]ペンタン酸を45%の収率で得た。 融点173℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.65(m,2H),1.8(m,2H),2.3(t,2H),2. 3(m,1H),2.35(s,3H),2.5(m,1H),3.05(m,2H),3.1(s,1H),3. 2(s,3H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),4.35(m,1H),5.75(t,1H),7 .0(d,2H),7.5(s,1H),7.8(s,1H),7.8(d,2H),8.25(d,1H),11 .65(s,1H),12.1(s,1H),12.45(s,1H);元素分析 :実測値 C,55.9;H,5.4;N,11.1: C293157S 1.75H2O 理論値 C,55.7;H,5.5;N,11.2% 出発原料として用いた(2S)−2−アミノ−5−[(−メチルスルホニル )カルバモイル]ペンタン酸は、下記により得られた:− クロロ蟻酸ベンジル(15.5g)を、5℃に冷却した(2S)−2−アミノ アジピン酸(12g)および炭酸ナトリウム(39.4g)の混合物に撹拌下に 滴加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで 洗浄した。希塩酸水溶液の添加により水相をpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽 出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、(2S)−2−ベンジ ルオキシカルボニルアミノアジピン酸(21.6g)を得た。 次いでトリエチルアミン(15.8ml)およびベンジルクロリド(12.7 ml)を、(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノアジピン酸(21. 6g)およびDMF(200ml)の混合物に撹拌下に添加した。混合物を周囲 温度で16時間撹拌した。次いでトリエチルアミン(8ml)、ベンジルクロリ ド(6.35ml)および4−ジメチルアミノピリジン(0.1g)を添加し、 混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと 希塩酸水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。 極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロ マトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして(2S)−2−ベンジルオキ シカルボニルアミノアジピン酸1−ベンジル(12.5g)を得た。 こうして得たアジピン酸エステルの一部(4g)、メタンスルホンアミド(1 .93g)、4−ジメチルアミノピリジン(2.5g)および塩化メチレン(1 20ml)の混合物に、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.2g) を添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を 酢酸エチルと希塩酸水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、 蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用い るカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして(2S)−2− ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[(−メチルスルホニル)カルバモイ ル]ベンタン酸1−ベンジル(6.3g)を得た。 こうして得た物質、炭素上10%パラジウム触媒(1g)および酢酸(100 ml)の混合物を、水素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を 蒸発させて、(2S)−2−アミノ−5−[(−メチルスルホニル)カルバモ イル]ペンタン酸(2.46g)を得た。実施例8 実施例3の第1節に記載したものと同様な方法で、−[−((6RS)− 2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ [g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸 を(2R)−2−アミノ−3−(テトラゾール−5−イルチオ)プロピオン酸と 結合させて、(2R)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6 −イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−3−(テトラ ゾール−5−イルチオ)ブロピオン酸を48%の収率で得た。融点178℃;NMRスペクトル : 2.2(m,1H),2.35(s,3H),2.5(m,1H),3.05(m,2H) ,3.1(s,1H),3.55(d,1H),3.65(d,1H),3.8(m,1H),4.1(m,1H) ,4.7(m,1H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7.5(s,1H),7.75(d,2H ),7.8(s,1H),8.6(d,1H),12.2(s,1H);元素分析 :実測値 C,55.2;H,5.0;N,18.8; C262484S 1.5H2O 理論値 C,54.6;H,4.7;N,19.6% 出発原料として用いた(2R)−2−アミノ−3−(テトラゾール−5−イル チオ)プロピオン酸は、下記により得られた:− 塩酸(2R)−3−クロロアラニン(18.5g)、テトラゾール−5−チオ ール(11.79g)および2N水酸化ナトリウム水溶液(230ml)の混合 物を、90℃で2.5時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸の添加に よりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして( 2R)−2−アミノ−3−(テトラゾール−5−イルチオ)プロピオン酸(8g )を得た。 テトラゾール−5−チオールは、下記により得られた:− ナトリウム(20g)を、60℃に加温したベンジルテトラゾール−5−イル スルフィド(欧州特許出願第33965号明細書;50g)およびピリジン(4 00ml)の混合物に少量ずつ添加した。混合物を2時間加熱還流した。混合物 を45℃にまで放冷し、メタノール(75ml)を添加した。混合物を蒸発させ 、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を濃塩酸の添加によりpH2に酸 性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ せて、テトラゾール−5−チオール(15.4g)を得た。実施例9 実施例1の第1節に記載したものと同様な方法で、−(3−シアノベンジル )−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシ メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン − 6−イル)アミノ]ベンズアミド(0.36g)をプロパルギルブロミドと反応 させて、−(3−シアノベンジル)−−[−(2−メチル−4−オキソ− 3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペ ンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベン ズアミド(0.154g)を得た。 こうして得た物質の一部(0.144g)、およびメタノール(30ml)中 の飽和アンモニアガス溶液の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を 蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(5ml)下で摩砕処理して、−(3− シアノベンジル)−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4 ,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド(0.105g)を得た。融 点260℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,1H),2.35(s,3H),2.5(m,1H),3. 0(t,1H),3.1(m,2H),3.85(m,1H),4.1(m,1H),4.5(d,2H),5.7 5(t,1H),7.0(d,2H),7.5(s,1H),7.55(d,1H),7.65(m,2H),7. 75(s,1H),7.8(s,1H),7.85(d,2H),8.8(t,1H).元素分析 :実測値 C,71.9;H,5.1;N,14.1; C302552 0.75H2O 理論値 C,71.9;H,5.3;N,14.0% 出発原料として用いた−(3−シアノベンジル)−−[−((6RS) −2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズ アミドは、下記により得られた:− −[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメ チル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン− 6−イル)アミノ]安息香酸ペンタフルオロフェニル(0.5g)、3−シアノ ベンジルアミン(J.Med.Chem.,27,111;0.421g)、ト リエチルアミン(0.841g)、−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.0 1g)およびDMA(20ml)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混 合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ(M gSO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離 剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして必 要な出発原料(0.37g)を得た。実施例10 −フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバ ロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g ]キナゾリン−6−イル)アミノ]安息香酸ペンタフルオロフェニル(0.7g )、L−グルタミン酸ジエチル(0.5g)、トリエチルアミン(1.1g)、 −ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.01g)およびDMA(30ml)の 混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル と水の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。極性が漸 増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラ フィーにより、残渣を精製した。こうしてN−{−フルオロ−−[−(( 6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7 ,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸ジエチルをガム(0.64g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.2(s,9H),1.25(t,3H),1.3(t,3H),2.05( m,2H),2.32(m,1H),2.45(m,2H),2.65(s,3H),2.72(m,1H),3.0 5(m,1H),3.2(m,1H),4.12(m,2H),4.25(q,2H),4.35(m,1H),4. 5(d,1H),5.09(2 d's,1H),6.1(2 d's,2H),6.4(2t's,1H),6.53( 2 t's,1H),7.2(2d's,1H),7.5(s,1H),7.93(t,1H),8.2(s,1H) . こうして得た物質の一部(0.1g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)およびメタノール(5ml)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。 大部分のメタノールを蒸発させることにより混合物を濃縮した。水(20ml) を添加し、2N塩酸水溶液の添加により混合物をpH5に酸性化した。沈殿を分 離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。こうしてN−{−フルオロ−− [−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ −6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L −グルタミン酸(0.06g)を得た。融点198−201℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.95(m,4H),2.29(m,2H),2.32(s,3H), 3.0(m,2H),4.4(2 d's,1H),5.15(2 d's,1H),6.55(2 d's,1H),6. 65(2 d's,1H),7.45(s,1H),7.55(t,1H),7.75(t,1H),7.9(s,1H ),7.95(d,1H),12.08(幅広 s,1H),12.5(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,57.0;H,4.7;N,10.9; C2423FN46 1.25H2O 理論値 C,57.0;H,5.0;N,11.1% 出発原料として用いた−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル− 4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6 −シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]安息香酸ペンタフルオ ロフェニルは、下記により得られた:− 6−ブロモ−2−メチル−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6--シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン(26g)、− アミノ−−フルオロ安息香酸1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチルアンモ ニウム塩(42g)、炭酸カルシウム(21.4g)およびDMSO(200m l)の混合物を、周囲温度で72時間撹拌した。混合物を氷と水の混合物(1リ ットル)に注入した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下に乾燥させた。最初に 塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤として用い、次いで塩化メチ レン、メタノールおよび酢酸の9:1:0.1混合物を溶離剤として用いるカラ ムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。こうして-フルオロ−− [−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル− 3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イ ル)アミノ]安息香酸をガム(20g)として得た。 こうして得た物質の一部(0.75g)、ペンタフルオロフェノール(1.7 7g)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.66g)、N−ヒドロ キシベンゾトリアゾール(0.01g)および塩化メチレン(100ml)の混 合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。極 性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマ トグラフィーにより、残渣を精製した。こうして、o−フルオロ−−[−( (6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミ ノ]安息香酸ペンタフルオロフェニルをガム(0.72g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.23(s,9H),2.05(m,1H),2.65(s,3H),2. 75(m,1H),3.13(m,2H),4.8(d,1H),5.15(s d's,1H),6.1(2 d's ,2H),6.3(m,2H),7.5(s,1H),7.95(t,1H),8.2(s,1H).実施例11 ホルムアルデヒド水溶液(37%w/v,0.45ml)を、−{−フル オロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキ シメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリ ン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸ジエチル(0.34g )の、氷酢酸(10ml)中における溶液に、撹拌下に滴加した。混合物を周囲 温度で45分間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(0.07g)を5分 間で少量ずつ添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を氷と水の 混合物(50ml)に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Mg SO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤 として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして− {−フルオロ−−[−メチル−−((6RS)−2−メチル−4−オキ ソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シク ロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン 酸ジエチルをガム(0.195g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.2(s,9H),1.25(t,3H),1.3(t,3H),2.1 (m,2H),2.35(m,1H),2.47(m,3H),2.63(s,3H),2.74(s,3H),2 .9(m,1H),3.1(m,2H),4.12(q,2H),4.25(q,2H),4.85(m,1H),5 .59(t,1H),6.1(2 d's,2H),6.52(2 t's,1H),7.22(2 d's,1H),7. 52(s,1H),7.96(t,1H),8.03(s,1H). こうして得た物質、1N水酸化ナトリウム水溶液(2ml)およびメタノール (10ml)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。大部分のメタノールを 蒸発させ、残渣を水(20ml)に溶解した。この溶液を2N塩酸水溶液の添加 によりpH5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。 こうして−{−フルオロ−−[−メチル−−((6RS)−2−メチ ル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キ ナゾリン−6−イル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸(0.12g) を得た。融点228℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.05(m,4H),2.3(s,3H),2.4(m,2H),2. 65(s,3H),3.0(m,2H),4.45(2 d's,1H),5.7(t,1H),6.68(2 d's ,1H),6.82(2 d's,1H),7.45(s,1H),7.64(d,1H),7.7(s,1H),7 .85(t,1H),12.1(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,55.6;H,5.0;N,10.3; C2525FN46 1.5H2O 0.25NaCl 理論値 C,55.7;H,5.2;N,10.4%実施例12 5−[−メチル−−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7 ,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ ]ビリジン−2−カルボン酸(0.01g)、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロ フェニル(0.16g;ペンタフルオロフェノールとトリフルオロ酢酸の反応に より調製された)、ピリジン(0.045g)およびDMA(5ml)の混合物 を、周囲温度で5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭 酸水 素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発さ せた。極性が漸増する酢酸エチルとメタノールの混合物を溶離剤として用いるカ ラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして5−[−メチル− −((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ− 6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ピリジン−2−カル ボン酸ペンタフルオロフェニルを泡状物(0.1g)として得た;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.1(m,1H),2.35(s,3H),2.55(m,1H),2 .81(s,3H),3.1(m,2H),5.98(t,1H),7.48(2 d's,1H),7.5(s,1H ),7.75(s,1H),8.14(d,1H),8.57(d,1H),12.19(s,1H). こうして得た物質、(2S)−2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル) 酪酸メチル(0.054g)、トリエチルアミン(0.28ml)、N−ヒドロ キシベンゾトリアゾール(0.01g)およびDMA(10ml)の混合物を、 周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で 分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。最初に 酢酸エチル、次いで塩化メチレンとメタノールの9:1混合物を溶離剤として用 いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして(2S)−2 −{5−[-メチル−-((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7 ,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ ]ピリジン−2−カルボキシアミド}−4−(テトラゾールー−5−イル)酪酸 メチルをガム(0.1g)として得た。 こうして得た物質、1N水酸化ナトリウム水溶液(1ml)およびメタノール (10ml)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。大部分のメタノールを 蒸発させることにより混合物を濃縮した。水(10ml)を添加し、2N塩酸水 溶液の添加により混合物をpH4.5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し 、真空下で乾燥させた。こうして(2S)−2−{5−[−メチル−−(( 6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シ クロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシア ミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸(0.052g)を得た。融点2 4 8−250℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.15(m,3H),2.35(s,3H),2.75(s,3H), 3.0(m,5H),4.48(2 d's,1H),5.85(t,1H),7.45(2 t's,1H),7.5( s,1H),7.73(s,1H),7.88(d,1H),8.35(s,1H),8.6(d,1H),12.1 2(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,51.7;H,5.3;N,22.6; C242594 3H2O 理論値 C,51.7;H,5.5;N,22.6% 出発原料として用いた5−[−メチル−−((6RS)−2−メチル−4 −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリ ン−6−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸は、下記により得られた:− 5−[−(t−ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メ チル(J.Med.Chem.,1991,1594;0.32g)の、DMA (10ml)中における溶液を、水素化ナトリウム[鉱油中の60%分散液、0 .051g)これからヘキサンにより鉱油を除去した]の、DMA(5ml)中 における懸濁液に撹拌下に滴加した。この混合物を周囲温度で30分間撹拌した 。この混合物を、6−ブロモ−2−メチル−3−ピバロイルオキシメチル−3, 4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン( 0.5g)の、DMA(10ml)中における溶液(−10℃に冷却したもの) に撹拌下に滴加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を 蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4 )、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いるカラ ムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、5−[−(t−ブトキシカルボ ニル)−−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメ チル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン− 6−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチルをガム(0.3g)として 得た。 こうして得たガム、およびトリフルオロ酢酸(10ml)の混合物を、周囲温 度で1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナト リウム水溶液の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。 極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロ マトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして5−[−((6RS)−2 −メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ピリジン− 2−カルボン酸メチル(0.24g)を得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.2(s,9H),2.02(m,1H),2.52(m,1H),2.64 (s,3H),3.12(m,2H),3.98(s,3H),4.56(d,1H),5.15(2 d's,1H ),6.1(2 d's,2H),7.02(2 d's,1H),7.5(s,1H),8.0(d,1H),8.1 8(d,1H),8.22(s,1H). こうして得た生成物、ホルムアルデヒド水溶液(37%w/v,0.52ml )および氷酢酸(5ml)の混合物を周囲温度で30分間撹拌した。ナトリウム シアノボロヒドリド(0.05g)を5分間で少量ずつ添加し、混合物を周囲温 度で30分間撹拌した。混合物を氷と水の混合物(20ml)に注入し、酢酸エ チルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。酢酸エチルを 溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうし て5−「−メチル−−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロ イルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチルをガム(0. 185g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.22(s,9H),2.15(m,1H),2.57(m,1H),2. 64(s,3H),2.82(s,3H),3.13(m,2H),3.98(s,3H),5.65(t,1H) ,6.1(2 d's,2H),7.15(2 d's,1H),7.52(s,1H),8.03(d,1H),8.06 (s,1H),8.35(d,1H). こうして得た生成物、水酸化ナトリウム(0.06g)、水(2ml)および メタノール(10ml)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を蒸 発させた。水(20ml)を添加し、2N塩酸水溶液の添加により混合物をpH 5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。こうして5 −[−メチル一−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8 −テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ピ リジン−2−カルボン酸(0.01g)を得た。 出発原料として用いた(2S)−2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル )酪酸メチル(それの(S):(R)形の比率は99:1以上であった)は、下 記により得られた:− N−ベンジルオキシカルボニル−L−グルタミンメチルエステル(25g)の 、THF(500ml)中における溶液を、トリフェニルホスフィン(44.5 g)の、四塩化炭素(1L)中における溶液に撹拌下に添加した。混合物を50 ℃に2時間加熱した。混合物を蒸発させた。得られた油を酢酸エチル中で摩砕処 理した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。ヘキサンと酢酸エチルの1:1混 合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。 こうして(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−シアノ酪酸メチ ル(19.38g;83%)を得た。 (2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−シアノ酪酸メチル(1 0g)、アジ化トリ−n−ブチルスズ[Rec.Trav.Chim.Pays −Bas ,1963,81,286に記載の方法により調製された;12g]お よびTHF(60ml)の混合物を、40時間、撹拌および加熱還流した。混合 物を蒸発させた。得られた褐色の油を、塩化水素ガスで飽和されたジエチルエー テル中において摩砕処理した。沈殿を分離し、ジエチルエーテルで洗浄した。こ うして(2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(テトラゾール− 5−イル)酪酸メチル(2.23g;32%)を得た。NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.95-2.35(m,2H),2.95(t,2H),3.64(s,3 H),4.15(m,1H),5.04(s,2H),7.36(s,5H),7.88(d,1H),13.0(s ,1H). こうして得た生成物、炭素上10%パラジウム触媒(0.3g)およびエタノ ール(30ml)の混合物を、周囲温度で水素雰囲気下に24時間撹拌した。混 合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中において摩砕処理 した。こうして(2S)−2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メ チルを88%の収率で得た。NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.82-2.26(m,2H),2.86-2.94(t,2H),3.67 (s,3H),3.7-3.85(m,1H),5.28(幅広 s,2H).実施例13 実施例12に記載したものと同様な方法で、5−[−((6RS)−2−メ チル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2− カルボン酸を(2S)−2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチ ルと反応させて、(2S)−2−{5−[−((6RS)−2−メチル−4− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン −6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシ アミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸を33%の収率で得た。融点1 89−191℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.3(m,5H),2.35(s,3H),2.95(m,3H),3 .0(s,1H),3.9(2 d's,1H),4.15(2 d's,1H),4.52(2 d's,1H),5.75 (t,1H),7.42(2 t's,1H),7.5(s,1H),7.84(s,1H),7.9(d,1H), 8.18(t,1H),8.55(d,1H),12.l(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,55.9;H,4.9;N,21.8; C262594 2.5H2O 理論値 C,55.4;H.5.3;N,22.3% 出発原料として用いた5−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3 ,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル ) −−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸は、下記によ り得られた:− カリウムt−ブトキシド(8.6g)の、t−ブタノール(100ml)およ びDMA(100ml)の混合物中における溶液を、6−ブロモ−2−メチル− 3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロン タ[g]キナゾリン−4−オン(30g)および5−[−(プロポ−2−イニ ル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチル[14.5g;5−[−(t− ブトキシカルボニル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カ ルボン酸メチル(J.Med.Chem.,1991,1594)をトリフルオ ロ酢酸で0℃において1時間処理することによって定量的収率で得られた]の混 合物の、DMA(300ml)中における溶液(−20℃に冷却したもの)に、 撹拌下に20分間で滴加した。混合物を周囲温度にまで昇温させ、24時間撹拌 した。混合物を蒸発させた。氷と水の混合物(1L)を残渣に添加し、混合物を 酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。最初に 、極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物、次いで塩化メチレンとメタノ ールの19:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、 残渣を精製した。こうして5−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ− 3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペ ンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリ ジン−2−カルボン酸メチル(10.1g)を得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.2(s,9H),2.25(t,1H),2.35(m,1H),2.6 (m,1H),2.65(s,3H),3.1(m,1H),3.3(m,1H),3.88(2 d's,1H) ,3.98(s,3H),4.03(2 d's,1H),5.65(t,1H),6.1(2 d's,2H),7.3 (2 d's,1H),7.55(s,1H),8.08(d,1H),8.1(s,1H),8.4(s,1H) . こうして得た生成物の一部(1g)、水酸化ナトリウム(0.32g)、水( 10ml)およびメタノール(30ml)の混合物を、周囲温度で24時間撹拌 した。混合物を蒸発させた。水(60ml)を添加し、2N塩酸水溶液の添加に より混合物をpH5に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥 させた。こうして5−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸(0.68g)を 得た;NMRスペクル : (CD3SOCD3)2.25(m,1H),2.3(s,3H),2.5(m,1H),3.0 (s,1H),3.05(m,2H),3.9(2 d's,1H),4.15(2 d's,1H),5.8(t,1 H),7.4(2 d's,1H),7.5(s,1H),7.8(s,1H),7.9(d,1H),8.35(d ,1H)実施例14 実施例12に記載したものと同様な方法で、5−[−((6RS)−2−メ チル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2− カルボン酸をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルと反応させて、そのピリ ジン−2−カルボン酸ペンタフルオロフェニルとなし、次いでこれをL−グルタ ミン酸ジエチルと反応させて、N−{5−[−((6RS)−2−メチル−4 −オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリ ン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジル−2−カルボニ ル}−L−グルタミン酸ジエチルを93%の収率で得た。次いでこれを水酸化ナ トリウム水溶液で加水分解して、N−{5−[−((6RS)−2−メチル− 4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾ リン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジル−2−カルボ ニル}−L−グルタミン酸を77%の収率で得た。融点199−201℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.15(m,5H),2.35(s,3H),3.05(m,3H), 3.2(s,1H),3.95(2 d's,1H),4.2(2 d's,1H),4.48(m,1H),5.8(t ,1H),7.49(2 t's,1H),7.5(s,1H),7.85(s,1H),7.89(d,1H),8 .3(d,1H),8.48(d,1H),12.1(幅広 s,1H),12.5(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,60.3;H,5.1;N,13.4; C262556 1H2O 理論値 C,59.8;H,5.2;N,13.4%実施例15 実施例12に記載したものと同様な方法で、5−[−((6RS)−2−メ チル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2− カルボン酸をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルと反応させて、そのピリ ジン−2−カルボン酸ペンタフルオロフェニルとなし、次いでこれをL−γ−グ ルタミル−D−グルタミン酸トリ−t−ブチルと反応させて(欧州特許出願第0 509643号明細書、その例1)、−{5−[−((6RS)−2−メチ ル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キ ナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジル−2−カ ルボニル}−L−γ−グルタミル−D−グルタミン酸トリ−t−ブチルを98% の収率で得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、−{5 −[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒド ロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イ ニル)アミノ]ピリジル−2−カルボニル}−L−γ−グルタミル−D−グルタ ミン酸を68%の収率で得た。融点196℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.0(m,4H),2.2(m,5H),2.35(s,3H),2. 5,(m,1H),3.0(m,1H),3.2(s,1H),3.3(m,1H),3.95(d,1H),4 .2(d,1H),4.22(m,1H),4.45(m,1H),5.8(t,1H),7.45(2 t's,1H ),7.5(s,1H),7.85(s,1H),7.9(d,1H),8.1(d,1H),8.35(t,1H ),8.45(d,1H),12.1(s,1H),12.5(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,53.8;H,5.2;N,12.0; C313269 3H2O 理論値 C,54.2;H,5.5;N,12.2%実施例16 実施例12の第2および第3節に記載したものと同様な方法で、−フルオロ −−[−メチル−−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロ イルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)アミノ]安息香酸ペンタフルオロフェニルを(2S)− 2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチルと反応させて、(2S )−2−{−フルオロ−−[−メチル−−((6RS)−2−メチル− 3−ピバロイルオキシメチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6 −シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズアミド}−4− (テトラゾール−5−イル)酪酸メチルを73%の収率で得た。次いでこれを水 酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、(2S)−2−{−フルオロ−−[ −メチル−−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズ アミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸を81%の収率で得た。融点2 03−205℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,4H),2.32(s,3H),2.68(s,3H),3 .02(m,4H),4.45(2 d's,1H),5.77(t,1H),6.8(d,1H),6.88(d,1 H),7.48(s,1H),7.62(d,1H),7.7(s,1H),7.95(t,1H),12.1(幅 広 s,1H);元素分析 :実測値 C,54.6;H,5.1;N,20.2; C2525FN84 1.5H2O 理論値 C,54.8;H,5.1;N,20.4% 出発原料として用いた−フルオロ−−[−メチル−−((6RS)− 2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ」安息香酸 ペンタフルオロフェニルは、下記により得られた:− ホルムアルデヒド水溶液(37%w/v,17.55ml)を、−フルオロ −−「−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメ チル−3.4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン− 6−イル)アミノ]安息香酸ペンクフルオロフェニル(13g)の、氷酢酸(1 00ml)中における溶液に、撹拌下に15分間で滴加した。混合物を周囲温度 で1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(1.36g)を30分間で 少量ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を氷と水 の混合物(500ml)に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ( MgSO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物を溶 離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製した。こうし て必要な出発原料(11g)を得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.23(s,9H),2.15(m,1H),2.55(m,1H),2.6 5(s,3H),2.8(s,3H),3.15(m,2H),5.65(t,1H),6.1(2 d's,2H) ,6.6(2 d's,1H),6.72(2 d's,1H),7.53(s,1H),7.97(d,1H),8.0 3(s,1H).実施例17 −[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2 −イニル)アミノ]安息香酸ペンタフルオロフェニル(0.1g)、L−γ−グ ルタミル−D−グルタミン酸トリ−t−ブチル(0.165g)、N−ヒドロキ シベンゾトリアゾール(0.01g)、トリエチルアミン(0.27ml)およ びDMA(10ml)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌した。混合物を蒸発 させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4) 、蒸発させた。最初に酢酸エチル、次いで酢酸エチルとメタノールの9:1混合 物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こ うして−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7, 8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−( プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−γ−グルタミル−D−グルタ ミン酸トリ−t−ブチルをガム(0.22g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.45(s,27H),1.7(m,4H),2.2(t,1H),2.3 (m,4H),2.52(s,3H),2.55(m,1H),3.0(m,1H),3.25(m,1H),3. 36(2d's,1H),3.82(2 d's,1H),4.02(2 d's,1H),4.49(m,1H),4.7 5(m,1H),5.65(t,1H),6.65(d,1H),7.0(d,2H),7.09(t,1H),7 .58(s,1H),7.81(d,2H),8.1(s,1H). こうして得た生成物、トリフルオロ酢酸(2ml)および塩化メチレン(20 ml)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を飽 和炭酸水素ナトリウム、水溶液(20ml)に溶解した。2N塩酸水溶液の添加 により溶液をpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥さ せた。こうして−{−「−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル) −−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−γ−グルタミル−D −グルタミン酸(0.066g)を得た。融点184℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.0(m,4H),2.3(m,5H),2.35(s,3H),2 .55(m,1H),3.0(s,1H),3.05(m,1H),3.2(m,1H),3.85(d,1H), 4.1(d,1H),4.25(2 d's,1H),4.4(2 d's,1H),5.75(t,1H),7.05( d,2H),7.5(s,1H),7.82(d,2H),7.85(s,1H),8.12(d,1H),8.12 (d,1H).12.05(s,1H),12.4(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,55.9;H,5.4;N,10.0; C323359 3H2O 理論値 C,56.0;H,5.6;N,10.2%実施例18 −[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4.7,8−テトラヒ ドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2− イニル)アミノ]安息香酸(4.6g)、(2S)−2−アミノ−4−(テトラ ゾール−5−イル)酪酸メチル(3g)、−ヒドロキシベンゾトリアゾール( 0.1g)、−ジシクロヘキシルカルボジイミド(3.3g)およびDM A(200ml)の混合物を、50℃に10時間加熱した。混合物を蒸発させ、 残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を希塩 酸の添加によりpH4に酸性化した。沈殿を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。 こうして得た生成物を、最初に塩化メチレンとメタノールの4:1混合物、次い で塩化メチレン、メタノールおよび酢酸の4:1:0.05混合物を溶離剤とし て用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして(2S)−2− {−「−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2− イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチル (2.4g)を得た。 こうして得た酪酸エステル、1N水酸化ナトリウム、水溶液(60ml)およ びメタノール(200ml)の混合物を、周囲温度で48時間撹拌した。混合物 を蒸発させた。残渣に水(100ml)を添加し、混合物を2N塩酸水溶液の添 加によりpH4に酸性化した。沈殿を遠心分離により分離し、乾燥させた。こう して得た物質を、最初に塩化メチレンとメタノールの4:1混合物、次いで塩化 メチレン、メタノールおよび酢酸の4:1:0.005混合物を溶離剤として用 いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして(2S)−2−{− [−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ− 6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル )アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸(1.39g )を得た。融点224℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.25(m,3H),2.35(s,3H),2.5(m,1H), 2.99(m,3H),3.1(s,1H),3.15(m,1H),3.85(2 d's,1H),4.1(m,1 H),4.4(m,1H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7.5(s,1H),7.79(s, 1H),7.82(d,2H),8.4(d,1H),12.1(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,58.3;H,5.1;N,19.7; C272684 1.25H2O 0.25CH3CO2H 理論値 C,58.4;H,5.2;N,19.8%実施例19 実施例12に記載したものと同様な方法で、−フルオロ−−[−((6 RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7, 8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−( プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸をトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェ ニルと反応させて、その安息香酸ペンタフルオロフェニルを75%の収率で得た 。 次いでこれを(2S)−2−アミノ−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチ ルと反応させて、(2S)−2−{−フルオロ−−[−((6RS)−2 −メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラ ヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2 −イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸メチ ルを87%の収率で得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して 、(2S)−2−{−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4− オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン −6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テ トラゾール−5−イル)酪酸を66%の収率で得た;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.15-2.33(s & m,6H),3.0(t,4H),3.97(m ,2H),4.48(m,1H),5.75(t,1H),6.85(t,2H),7.48(s,1H), 7. 6,(t,1H),7.77(s,1H),8.06(t,1H);元素分析 :実測値 C,53.0;H,4.5;N,18.0; C2725FN84 1H2O 0.9NaCl 理論値 C,52.7;H,4.4;N,18.2% 出発原料として用いた−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル− 4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6 −シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル) アミノ]安息香酸は、下記により得られた:− 6−ブロモ−2−メチル−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−4−オン(2.4g)の、 DMA(15ml)中における溶液を、70℃に加熱した−アミノ−−フル オロ−β,β−ジメチルスチレン(2.03g)、炭酸カルシウム(2.7g) およびDMA(25ml)の混合物に撹拌下に添加した。混合物を70℃で1時 間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機 相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。極性が漸増するヘキサ ンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより 、残渣を精製した。こうして−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチ ル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ −6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)アミノ]−β,β−ジメチ ルスチレン(1.4g)を得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.23(s,9H),1.81(s,3H),1.91(s,3H),1. 95(m,1H),2.64(s,3H),2.70(m,1H),3.06(m,2H),4.05(幅広 s, 1H),5.03(s,1H),6.1(m,3H),6.42(m,2H),7.06(m,1H),7.48(s ,1H),8.24(s,1H). こうして得た生成物、プロパルギルブロミド(6.1g)、炭酸カルシウム( 0.88g)およびDMA(20ml)の混合物を、80℃に6時間、撹拌およ び加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相 を水で、およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。最初 は極性が漸増するヘキサンと酢酸エチルの混合物、次いで極性が漸増する塩化メ チレンと酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーに より、残渣を精製した。こうして−フルオロ−−[−((6RS)−2− メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4.7,8−テトラヒ ドロ−6−シクロペンタ「g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2− イニル)アミノ]−β,β−ジメチルスチレン(1.04g)を得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.23(s,9H),1.81(s,3H),1.91(s,3H),2.2 (t,1H),2.28-2.6(m,2H),2.65(s,3H),2.9-3.3(m,2H),4.35)(2 d's,2H),5.5(t,1H),6.1(s,2H),6.16(s,1H),6.66(m,2H),7. 13(t,1H),7.5(s,1H),8.13(s,1H). こうして得た物質の一部(0.626g)を塩化メチレン(2ml)およびエ タノール(250ml)の混合物に溶解した。混合物を−70℃に冷却し、溶液 にオゾンガスを7.5分間導通した。溶液にアルゴンガスを5分間吹き込んだ。 ジメチルスルフィド(4ml)を添加し、混合物を周囲温度に昇温させた。混合 物を蒸発させ、ヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物を溶離剤として用いるカラ ムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして−フルオロ−−[ −((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3 ,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル )−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアルデヒド(0.47g)を得 た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.2(s,9H),2.25(m,2H),2.64(m,4H),2.9 5-3.35(m,2H),3.9(m,2H),5.6(t,1H),6.1(s,2H),6.65(m,1H) ,6.8(m,1H),7.53(s,1H),7.8(t,1H),8.1(s,1H),10.15(s,1H ). 亜塩素酸ナトリウム(0.28g)およびスルファミン酸(0.24g)を、 こうして得たベンスアルデヒド、酢酸緩衝液中の0.2M酢酸ナトリウム(pH 4,70ml)およびt−ブタノール(70ml)の混合物に撹拌下に少量ずつ 添加した。混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を塩化メチレンと飽和 リン酸二水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾 燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精 製して、−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3 −ピバロイルオキシメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペン タ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香 酸(0.41g)を得た;NMRスペクトル : (CDCl3+CD3SOCD3)1.2(s,9H),2.33(m,2H),2.63(m, 4H),2.97-3.3(m,2H),4.3(m,2H),5.6(t,1H),6.1(s,2H),6.72 (m,2H),7.52(s,1H),7.86(t,1H),8.05(s,1H). 前記出発原料の製造に用いた−アミノ−−フルオロ−β,β−ジメチルス チレンは、下記により得られた:− −フルオロ−−ニトロベンズアルデヒド(3.35g)および(2−メト キシカルボニルプロポ−2−イル)トリフェニルホスホニウムヨージド(Syn th.Comm. ,1982,467;11g)の混合物を、130℃に20分 間、撹拌および加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサンとジエチルエー テルの100:1混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより 精製した。こうして−フルオロ−−ニトロ−β,β−ジメチルスチレンを油 (3.05g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.84(s,3H),1.78(s,3H),6.25(s,1H),7. 4(t,1H),7.96(m,2H). こうして得た物質の一部(2.2g)を、50℃に加熱した塩化第一スズ・2 水和物(12.8g)および酢酸エチル(200ml)の混合物に撹拌下に添加 した。得られた混合物を70℃に1.5時間、撹拌および加熱した。混合物を周 囲温度に冷却し、希水酸化アンモニウム水溶液に注入した。混合物を酢酸エチル で抽出した。有機相を水で、およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、蒸発させた。こうして−アミノ−−フルオロ−β,β−ジメチルスチレン を油(1.85g)として得た;NMRスペクトル : (CDCl3)1.76(s,3H),1.85(s,3H),3.7(幅広 s,2H) ,6.13(s,1H),6.38(m,2H),7.0(t,1H).実施例20 実施例12に記載したものと同様な方法で、−フルオロ−−[−((6 RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル−3,4,7, 8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−( プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸をトリフルオロ酢酸ベンタフルオロフェ ニルと反応させて、その安息香酸ペンタフルオロフェニルを75%の収率で得た 。次いでこれをL−グルタミン酸ジエチルと反応させて、−{−フルオロ− −[N−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3−ピバロイルオキシメチル −3,4,7,8−テトラヒドロ−6-シクロペンタ[g]キナゾリン−6− イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸 ジエチルを79%の収率で得た。次いでこれを水酸化ナトリウム水溶液で加水分 解して、−{−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6 −イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン 酸を56%の収率で得た;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)1.86-3.35(m,8H),3.98(m,2H),4.41(m ,1H),5.75(t,1H),6.84(m,2H),7.48(s,1H),7.6(m,2H),7.93 (t,1H),12.2(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,59.4;H,5.0;N,10.0; C2725FN46 0.5H2O 0.3NaCl 理論値 C,59.3;H,4.8;N,10.2%実施例21 −[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒ ドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2− イニル)アミノ]安息香酸ペンタフルオロフェニル(0.1g)、塩酸m−ニト ロベンジルアミン(0.152g)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(0 .065g)、トリエチルアミン(0.12ml)およびDMA(20ml)の 混合物を、周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル と水の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。最初に酢 酸エチル、次いで塩化メチレンとメタノールの19:1混合物を溶離剤として用 いるカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。こうして−[−( (6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シ クロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ ]−(m−ニトロベンジル)ベンズアミド(0.06g)を得た。融点16 9−171℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,1H),2.33(s,3H),2.5(m,1H),3. 0(m,1H),3.1(t,1H),3.2(m,1H),3.85(2 d's,1H),4.1(2 d's,1 H),4.6(d,2H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7.5(s,1H),7.62(t, 1H),7.77(d,1H),7.8(s,1H),7.82(d,2H),8.1(2 d's,1H),8.18 (d,1H),8.88(t,1H),12.1(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,66.6;H,5.3;N,12.7; C292554 1H2O 理論値 C,66.2;H,5.1;N,13.3%実施例22 実施例3の第1節に記載したものと同様な方法で、−[−((6R)−2 −メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[ g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸を ペンタフルオロフェノールと反応させて、−[−((6R)−2−メチル− 4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾ リン−6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]安息香酸ペンタフルオ ロフェニルを68%の収率で得た。 こうして得た物質(0.1g)、塩酸m−ニトロベンジルアミン(0.14g )、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.01g)、トリエチルアミン(0 .54ml)およびDMA(10ml)の混合物を、周囲温度で18時間撹拌し た。混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン(20ml)と水(20ml)の間 で分配した。不溶性物質を分離し、乾燥させた。有機相を乾燥させ(MgSO4 )、蒸発させた。残渣および不溶性物質を合わせてジエチルエーテル下に摩砕処 理した。こうして−[−((6R)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7 ,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−− (プロポ−2−イニル)アミノ]−(m−ニトロベンジル)ベンズアミド( 0.075g)を得た。融点157−159℃;NMRスペクトル : (CD3SOCD3)2.2(m,1H),2.33(s,3H),2.5(m,1H),3 .0(m,1H),3.1(t,1H),3.2(m,1H),3.85(d,1H),4.1(d,1H),4.6 (d,2H),5.75(t,1H),7.05(d,2H),7.5(s,1H),7.62(t,1H),7. 77(d,1H),7.8(s,1H),7.82(d,2H),8.1(2 d's,1H),8.18(d,1H ),8.88(t,1H),12.2(幅広 s,1H);元素分析 :実測値 C,62.3;H,5.1;N,12.2; C292554 3H2O 理論値 C,62.0;H,5.5;N,12.5%実施例23 以下は、ヒトにおいて治療または予防のために使用される、式Iの化合物また はその薬剤学的に受容しうる塩(以下、化合物X)を含有する代表的な薬剤投与 形態を示す:− (a)錠剤I mg/錠 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100 乳糖 欧州薬局方 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・182.75 クロスカルメロース(Croscarmellose)ナトリウム・・・・ 12.0 トウモロコシデンプンペースト(5% w/v ペースト)・・・・ 2.25 ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・ 3.0 (b)錠剤II mg/錠 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 50 乳糖 欧州薬局方 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・223.75 クロスカルメロース(Croscarmellose)ナトリウム・・・・ 6.0 トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・ 15.0 ポリビニルピロリドン(5% w/v)・・・・・・・・・・・・ 2.25 ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・ 3.0 (c)錠剤III mg/錠 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1.0 乳糖 欧州薬局方 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 93.25 クロスカルメロースナトリウム・・・・・・・・・・・・・ 4.0 トウモロコシデンプンペースト(5% w/v ペースト) ・・・ 0.75 ポリビニルピロリドン(5% w/v)・・・・・・・・・・・・ 1.0 (d)カプセル剤 mg/カプセル 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 10 乳糖 欧州薬局方 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・488.5 ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・ 1.5 (e)注射剤I (50mg/ml) 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 5.0% w/v 1M水酸化ナトリウム溶液 ・・・・・・・・・・・・・15.0% w/v 0.1M塩酸 (pH7.6に調整するため) ポリエチレングリコール400 ・・・・・・・・・・・ 4.5% w/v 注射用水 100%となる量 (f)注射剤II (10mg/ml) 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1.0% w/v リン酸ナトリウム 英国薬局方 ・・・・・・・・・・・ 3.6% w/v 0.1M塩酸水酸化ナトリウム溶液 ・・・・・・・・・15.0% w/v 注射用水 100%となる量 (g)注射剤III (1mg/ml,pH6に緩衝) 化合物X ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 0.1% w/v リン酸ナトリウム 英国薬局方 ・・・・・・・・・・ 2.26% w/v クエン酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 0.38% w/v ポリエチレングリコール400 ・・・・・・・・・・ 3.5% w/v 注射用水 100%となる量 上記の製剤は薬剤技術分野で周知の常法により得られる。錠剤(a)−(c) は、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーチングを付与されて、常法により腸 溶コーチングされてもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボイル,フランシス・トーマス イギリス国 チェシャー シーダブリュー 12 3エイワイ,コングルトン,アストバ リー・レーン・エンズ,22エイ ヒンスト ック・マウント (72)発明者 クルーク,ジェームズ・ウィリアム イギリス国 チェシャー エスケイ8 4 キューダブリュー,チードル,ギャトレ ー,ラングデール・クロース 4 (72)発明者 マトゥシアク,ズビニュー・スタンレー イギリス国 チェシャー シーダブリュー 4 8ビーディー,ホームズ・チャペル, サンドロー・グリーン,オーク・トゥリ ー・コテージ(番地なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式Iの三環式化合物: [式中のR1は、水素、アミノ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキ シ、ヒドロキシ−(1−4C)アルキルまたはフルオロ−(1−4C)アルキル であり; R2は、水素、(1−4C)アルキル、(3−4C)アルケニル、(3−4C) アルキニル、ヒドロキシ−(2−4C)アルキル、ハロゲノ−(2−4C)アル キルまたはシアノ−(1−4C)アルキルであり; Arはフェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイルまた はピリミジンジイルであり、これらはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、 シアノ、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコ キシよりなる群から選ばれる1個または2個の置換基を所望により保有すること ができ;そして R3は次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 {式中のA1は(1−6C)アルキレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラ ゾール−5−イル、−[(1−4C)アルキルスルホニル]カルバモイル、 −[フェニルスルホニル」カルバモイル、テトラゾール−5−イルチオ、テトラ ゾール−5−イルスルフィニルもしくはテトラゾール−5−イルスルホニルであ るか、またはY1は次式の基: −CONH−CH(CO2H)−A2−Y2 であり、ここでα−アミノ酸炭素原子はD−立体配置を有し、A2は(1−6C )アルキレンであり、そしてY2はカルボキシまたはテトラゾール−5−イルで あり、かつ前記の−[フェニルスルホニル]カルバモイル基はフェニル環上に ハロゲノ、ニトロ、(1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシよりな る群から選ばれる1個または2個の置換基を所望により保有することができる} であるか、 またはR3は、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリンお よびL−フェニルアラニンよりなる群から選ばれる−結合した天然アミノ酸で あるか、 またはR3は次式の基: −NH−A3−Y3 {式中のA3は(1−3C)アルキレンであり、そしてY3はフェニルであり、こ れはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、( 1−4C)アルキルおよび(1−4C)アルコキシよりなる群から選ばれる1、 2または3個の置換基を所望により保有することができる}である] またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。 2.請求項1に記載の式Iの三環式化合物であって: R1がアミノまたはメチルであり; R2がプロポ−2−イニルであり; Arが1個もしくは2個のフルオロもしくはクロロ置換基を所望により保有しう る1,4−フェニレンであるか、またはArがチオフェン−2,5−ジイルもし くはチアゾール−2,5−ジイル(2位に−CO−基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペン タメチレンであり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、−メ チルスルホニルカルバモイルまたはテトラゾール−5−イルチオである)である か; またはR3が次式の基: −NH−A3−Y3 (式中のA3はメチレンまたはエチレンであり、そしてY3はフェニルであり、こ れはフルオロ、クロロ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群か ら選ばれる1個または2個の置換基を所望により保有することができる)である 化合物: あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。 3.請求項1に記載の式Iの三環式化合物であって: R1がメチルであり; R2が水素、メチル、エチル、プロピル、プロポ−2−エニルまたはプロポ−2 −イニルであり; Arが1,4−フェニレンもしくは2−フルオロ−1,4−フェニレン(1位に −CO−基を有する)であるか、またはArがピリジン−2,5−ジイル(2位 に−CO−基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はエチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン であり、そしてY1はカルボキシ、テトラゾール−5−イル、−メチルスルホ ニルカルバモイルまたはテトラゾール−5−イルチオである)である化合物; あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。 4.請求項1に記載の式Iの三環式化合物であって: R1がメチルであり; R2がプロポ−2−イニルであり; Arが1,4−フェニレンもしくは2−フルオロ−1,4−フェニレン(1位に −CO−基を有する)であるか、またはArがピリジン−2,5−ジイル(2位 に−CO-基を有する)であり;かつ R3が次式の基: −NHCH(CO2H)−A1−Y1 (式中のA1はエチレンであり、そしてY1はカルボキシまたはテトラゾール−5 −イルである)である化合物; あるいはその薬剤学的に受容しうる塩またはエステル。 5.下記より選ばれる請求項1に記載の式Iの三環式化合物: −{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テ トラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ −2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}アジピン酸、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}ピメリン酸、 (2S)−2−{−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−5−[(−メチルスルホ ニル)カルバモイル]ペンタン酸、 2−{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テト ラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−−(プロポ− 2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イル)酪酸、 および (2R)−2−{−[N−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−3−(テトラゾール−5− イルチオ)プロピオン酸; またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。 6.下記より選ばれる請求項1に記載の式Iの三環式化合物: (2S)−2−{−[−((6S)−2−メチル−4−オキソ−3,4,7 ,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−− (プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イ ル)酪酸、 (2S)−2−{5−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3,4, 7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g」キナゾリン−6−イル)− −(プロポ−2−イニル)アミノ]ピリジン−2−カルボキシアミド}−4−( テトラゾール−5−イル)酪酸、 (2S)−2−{−フルオロ−−[−メチル−−((6RS)−2−メ チル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g] キナゾリン−6−イル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テトラゾール−5−イ ル)酪酸、 (2S)−2−{−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オ キソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン− 6−イル)−−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド}−4−(テト ラゾール−5−イル)酪酸、および −{−フルオロ−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキソ−3, 4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル) −−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−グルタミン酸; またはその薬剤学的に受容しうる塩もしくはエステル。 7.下記より選ばれる請求項1に記載の式Iの三環式化合物: −(3−シアノベンジル)−−[−((6RS)−2−メチル−4−オキ ソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6−シクロペンタ[g」キナゾリン−6 −イル)−(プロポ−2−イニル)アミノ]ベンズアミド; またはその薬剤学的に受容しうる塩。 8.請求項1−7のいずれか1項に記載の式Iの三環式誘導体またはその薬剤 学的に受容しうる塩を製造するための下記を含む方法: (a)式IIの酸: またはその反応性誘導体(式中のR4は水素または保護基である)と式R3−Hの 化合物のアミノ基とを反応させる; (b)式IIIの化合物(R4は水素または保護基であり、Zは置換可能な基で ある)を次式のアミン: HNR2−Ar−CO−R3 と反応させる; (c)式IVのアミン: (式中のR4はハロゲンまたは保護基である)を式R2−Zのアルキル化剤(式中 のZは置換可能な基である)でアルキル化する; (d)式R2′−CHOの化合物(式中のR2′は、R2′−CH2がR2につき請 求項1に定めた意味をもつように定められる)を式IVのアミンで還元アミノ化 する;ならびに 式Iの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要な場合には、それはたとえばそ の化合物を適切な酸または塩基と常法により反応させることによって得られ; 式Iの化合物の薬剤学的に受容しうるエステルが必要な場合には、それはたと えばその化合物を(1−6C)アルコールと常法により反応させることによって 得られ; および光学活性形の式Iの化合物が必要な場合には、それは光学活性である出発 原料を用いて前記方法のいずれかを実施することにより、またはラセミ形のその 化合物を常法により分割することによって得られる。 9.請求項1−7のいずれか1項に記載の式Iの三環式化合物またはその薬剤 学的に受容しうる塩もしくはエステルを、薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキ ャリヤーと共に含む薬剤組成物。 10.請求項1−7のいずれか1項に記載の式Iの三環式化合物またはその薬 剤学的に受容しうる塩もしくはエステルを、温血動物において抗癌効果を得る際 に使用するための新規薬剤の製造に使用する用途。
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