JP5599773B2 - リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のためのシクロペンタ[g]キナゾリン誘導体 - Google Patents
リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のためのシクロペンタ[g]キナゾリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5599773B2 JP5599773B2 JP2011500282A JP2011500282A JP5599773B2 JP 5599773 B2 JP5599773 B2 JP 5599773B2 JP 2011500282 A JP2011500282 A JP 2011500282A JP 2011500282 A JP2011500282 A JP 2011500282A JP 5599773 B2 JP5599773 B2 JP 5599773B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclopenta
- pharmaceutical composition
- composition according
- cells
- phenylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C(*)NC([Al]N(*)C(C*c1c2)c1cc1c2N=C(*=I)NC1O)=O Chemical compound *C(*)NC([Al]N(*)C(C*c1c2)c1cc1c2N=C(*=I)NC1O)=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
R2は、水素、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、C2−4ヒドロキシアルキル C2−4ハロゲノアルキル又はC1−4シアノアルキルであり;
Arは、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル又はピリミジンジイルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を所望により保有することができ;そして
R3は、以下の式:
−NHCH(CO2H)−A1−Y1
−NH−A3−Y3
の基の一つであるか、
或いはR3は、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリン及びL−フェニルアラニンからなる群から選択されるN−連結の天然に存在するアミノ酸である。化合物の中で、開示されているものは、L−Glu−γ−D−Glu化合物CB300638であり、更にClinical Cancer Research,5,November 1999(Supplement)at #566(Theti et al.)及びProceedings of the American Association for Cancer Research,41,March 2000 at #33(Jackman et al)、並びにJ.Med.Chem.,2000,43,1910−1926中で記述され、ここでこれは、1923頁に化合物7bとして開示されている。
R2は、水素、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、C2−4ヒドロキシアルキル、C2−4ハロゲノアルキル又はC1−4シアノアルキルであり;
Ar1は、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル又はピリミジンジイルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を所望により保有することができ;そして
R3は、以下の式:
−A1−Ar2−A2−Y1
−A5−CON(R)CH(Y4)Y5
−A8−X−Ar4
の基の一つである。
R1は、アミノ、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル又はメトキシ−C1−4アルキルであり;
R2は、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、C2−4ヒドロキシアルキル C2−4ハロゲノ−アルキル又はC1−4シアノアルキルであり;そして
Arは、フェニレン、チオフェンジイル、チアゾールジイル、ピリジンジイル又はピリミジンジイルであり、これらは、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を所望により保有することができる。
リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のための
医薬的に受容可能な塩又はエステルの形態であってもよい。
1. 生理学的濃度の葉酸塩中で増殖し、そしてRFCの正常な発現を保有する場合の、β−FRを過剰発現している細胞に対する高い選択性;
2. 強力なTS阻害、RFCに対する低親和性、及びβ−FRに対する中ないし高親和性;
3. TS特異的活性、そしてin vivoのヒドロラーゼに対して耐性である;並びに
4. 中程度のβ−FR発現を伴う一次チャイニーズハムスター卵巣細胞系のスクリーニングにおける選択的活性。
アミノ酸残基は、本明細書中では標準的な方法(Pure and Applied Chemistry,1974,40,317及びEuropean Journal of Biochemistry 1984,138,9)で命名される。従って、例えば、γ−グルタミルは、文脈によってH2NCH(CO2H)CH2CH2CO−又は−NHCH(CO2H)CH2CH2CO−基を意味し、これらの基の炭素原子は、位置1としてのα−カルボキシル基の炭素原子から番号付けされる。
Ar上に存在することができるハロゲノ置換基のための適した意義は、例えば、フルオロ、クロロ又はブロモである。
Arのための、それがチオフェンジイルである場合の適した意義は、例えば、チオフェン−2,4−ジイル又はチオフェン−2,5−ジイルであり;それがチアゾールジイルである場合は、例えば、チアゾール−2,4−ジイル又はチアゾール−2,5−ジイルであり;それがピリジンジイルである場合は、例えば、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイル又はピリジン−3,5−ジイルであり;そしてそれがピリミジンジイルである場合は、例えば、ピリミジン−2,4−ジイル、ピリミジン−2,5−ジイル又はピリミジン−4,6−ジイルである。
好ましくはR1は、C1−4アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキルである。更に好ましくは、R1は、メチル、又は特に、ヒドロキシメチルである。
R1が、C1−4アルキル又はC1−4ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルであり;
R2は、メチル、エチル、プロピル、プロパ−2−エニル、プロパ−2−イニル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチル、2−ブロモエチル又は2−シアノエチルであり;そして
Arは、クロロ及び特にフルオロからなる群から選択される一つ又は二つの置換基を所望により保有してもよい1,4−フェニレン、チオフェン−2,5−ジイル、チアゾール−2,5−ジイル或いはピリジン−2,5−ジイルである;
式(I)を有する。
R1が、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R2は、メチル又はプロパ−2−イニルであり;そして
Arは、1,4−フェニレン、又は2,6−ジフルオロ−1,4−フェニレン若しくは特に2−フルオロ−1,4−フェニレンのように2−フルオロ置換基を有する1,4−フェニレンであるか、或いはピリジン2,5−ジイルである;
式(I)を有する。
R1が、メチル又はヒドロキシメチルであり;
R2は、メチル又は好ましくはプロパ−2−イニルであり;そして
Arは、1,4−フェニレン又は2−フルオロ−1,4−フェニレンである;
式(I)を有する。
N−{N−{4−[N−(2−メチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−N−(プロパ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−γ−グルタミル}−D−グルタミン酸;又は
N−{N−{4−[N−(2−ヒドロキシメチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ[g]−キナゾリン−6−イル)−N−(プロパ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−γ−グルタミル}−D−グルタミン酸;或いは医薬的に受容可能なこれらの塩又はエステル;
並びにこれら二つの化合物の6S異性体;
である。
本発明のシクロペンタ[g]キナゾリンは、それ自体活性であることができるか、又はin vivoで活性な化合物に転換されるプロドラッグであることができる。本発明のシクロペンタ[g]キナゾリンは、シクロペンタ[g]キナゾリンを医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物の形態で、ヒトを含む温血動物に投与することができる。
葉酸アンタゴニストのメトトレキセート(MTX)は、リウマチ様関節炎(RA)を持つ患者の治療において最も広く適用されている疾患修飾性抗リウマチ剤(DMARD)の主力薬物である。これは、単一の薬剤として、又は他のDMARD(例えばスルファサラジン及びヒドロキシクロロキン)との組合せのいずれかとして使用され、そしてMTXの使用は、生物学的薬剤(抗−TNFα又は−CD20モノクローナル抗体)に関係する殆どの治療戦略において必須である。
薬物
葉酸は、Sigma Chem.Co,St.Louis,MOから、L−ロイコボリンは、Merck Eprova,Schaffhausen,Switzerlandから、メトトレキセートは、Pharmachemie,Haarlem,Netherlandsから、そしてペメトレキセド/ALIMTA(登録商標)(Eli Lilly)は、VUmc薬品部から入手した。以下の葉酸アンタゴニスト薬物は、示した会社/研究所から入手した;ラルチトレキセド/Tomudex(登録商標)/ZD1694(AstraZeneca,UK)、PT523及びPT644(Dr.A.Rosowsky,Harvard Medical School,Boston,MA)、GW1843(Glaxo Welcome,USA)、CB300635(Institute of Cancer Research,Sutton,UK)、BGC9331及びBGC945(6RS及び6S)(BTG International Limited,London,UK)、5,10−ジデアザテトラヒドロ葉酸(DDATHF)(Eli Lilly,Indianapolis,IN)、及びAG2034(Agouron/Pfizer Pharmaceuticals,San Diego,CA)。これらの葉酸アンタゴニストの化学構造を、表2及び表3に示す。[3’,5’,7,9−3H]葉酸(20−40Ci/mmol,MT783)は、Moravek,Brea,CAから購入した。
野生型チャイニーズハムスター卵巣(CHO−WT)細胞、FR−βで形質移入したCHO細胞(CHO−FR−β)及びFR−αを発現しているヒト上咽頭類表皮KB細胞(American Type Culture Collection,Manassas,VA)を、10%の胎児ウシ血清、2mMのL−グルタミン、0.15mg/mlのプロリン並びに100単位/mlのペニシリン及びストレプトマイシンで補充された葉酸を含まないRPMI1640培地(Gibco,Grand Island,NY)中で増殖した。CHO−FR−β及びKB細胞の[2H]葉酸結合能力は、それぞれ0.5−1pmol/106細胞及び20−40pmol/106細胞であった。ヒト単球−マクロファージTHP1細胞(American Type Culture Collection,Manassas,VA)を、10%の胎児ウシ血清、2mMのL−グルタミン、0.15mg/mlのプロリン並びに100単位/mlのペニシリン及びストレプトマイシンで補充された、2.2μMの葉酸を含有するRPMI1640培地(Gibco,Grand Island,NY)中で増殖させた。全ての細胞系を、37℃で5%のCO2を含有する加湿された雰囲気中に保った。
本研究において、本出願人等は、治療前、及びMTXによる4ヶ月の治療(MTXの出発時投与量:7.5mg/週;15mg/週で12週かけて段階的に増加)後の活動性疾患を持つ15人のRA患者の膝関節由来の滑膜組織生検体を分析した。活動性疾患は、≧6の関節膨張又は関節疼痛、並びに医師及び患者の評価による中程度又はそれより悪いレベルの疾患活動性(疾患活動性スコア−28;DAS−28)と定義した。全ての患者は少なくとも1箇所の臨床的に関係する膝関節を有していた。低投与量のプレドニゾン(<10mg/日)及び併用の安定した非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)の投与の治療は許可された。いずれの患者も研究に登録する前にMTXを使用したことはなかった。他のDMARDを摂取していた患者において、28日間の休薬期間後、治療は中止された。関節鏡検査法が、Leiden University Medical Center(Netherlands)及びLeeds University Medical Centre(UK)のMedical Ethics committeesによって認可された関節研究の一部として、以前に記述されているように行われた。Arthritis Rheum.2002;46(8):2034−2038及び2000;43(8):1820−1830(両方ともKraan et al)を参照されたい。
RA患者及び対照からの滑膜組織生検体のクライオスタット切片(4μm)の免疫組織化学的染色は、以前に記述されているような3段階の免疫ペルオキシダーゼ法を使用して行った。Cancer Res.2001;61(8):3458−3464(Maliepaard et al.)及び2000;60(18):5269−5277(Scheffer et al)を参照されたい。切片を、FR−βに対する特異的抗体(希釈1:3000)、アイソタイプ対照:正常なウサギ血清)で染色した。マクロファージ及びT−細胞を、3A5(希釈1:100)及び抗−CD3−PE(希釈1:25;Dako,Glostrap,Denmark)モノクローナル抗体(アイソタイプ対照:マウス免疫グロブリン)でそれぞれ染色した。ピオチニル化ブタ抗−ウサギIgG(Dako;希釈1:200)及びウサギ抗−マウスIgG(Dako;希釈1:300)を、二次抗体として使用した。0.4mg/mlのAEC(アミノエチルカルバゾール)を使用して、色の展開を行った。ヘマトキシリンによる対比染色後、スライドを設置した。染色部分を以前に記述されているように、デジタル画像分析によってFR−β、3A5及びCD3発現に対して分析した。Arthritis Res.Ther.2005;7(4):R862−R867(Haringman et al)を参照されたい。簡単には、それぞれのマーカーのために、代表的領域を400×の倍率を使用して画像獲得のために使用した。これらの領域を、3ピクセル重複させて6個の高倍率視野(hpfs)に分割した。活動性の細胞を、18の連続したhpfsを分析し、mm2当りの内膜ライニング層及び滑膜下部ライニング中の活性な細胞の数を記録することによって評価した。
FR−βを、ブタ−抗−ウサギHRP−標識抗体(希釈1:200;Dako,Glostrup,Denmark)によって検出し、そして展開は、製造業者の説明書によってローダミン/チラミン(thyramin)(赤色蛍光)(希釈1:1000)によった。CD68は、ヤギ−抗−マウスビオチニル化抗体(希釈1:100;Dako,Glostrup,Denmark)によって、ストレプトアビジンAlex−488を基質として使用して(希釈1:750;緑色蛍光;Molecular Probes,Eugene,OR)検出した。スライドを、1μg/mlのDAPIを含有する(核の染色のため)Vectashield(Vector Laboratories Inc.,Burlingame,CA)を伴って設置した。細胞を、蛍光顕微鏡(Leica DMRB,Rijswijk,Netherlands)を使用して試験した。
末梢血単核細胞を、新しく得た血液試料からFicoll−Paque Plus(Amersham Pharmacia Biotechnologies,UK)の勾配遠心(400×gにおいて35分)によって単離した。遠心後、界面を注意深く収集し、そして1%BSAで補充したリン酸緩衝塩溶液(PBS)を使用して三回洗浄した。リンパ球画分を数え、そして10%FCS、2mMのL−グルタミン並びに100μg/mlのペニシリン及びストレプトマイシンを含有するIMDM培養培地(Invitrogen,Breda,Netherlands)中に再懸濁した。単球を、培養フラスコ中の37℃における2時間のインキュベーション後、付着によって単離し、続いて単球を、10ng/mlのマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)(Strathmann Biotech,Hamburg,Germany)の存在中で7日間培養することによって、RNAを抽出するか、又はマクロファージを分化した。
RA患者からの滑膜組織(n=7)、PBL(n=9)、単球(n=9)、マクロファージ(n=25)、及び活性化されたT−細胞(n=22)からのRNAを、Qiagen RNeasy Plus単離キット(Qiagen,Venlo,Netherlands)を使用して、製造業者によって提供された説明書に従って単離した。RNAの単離に先だって、冷凍した滑膜組織を、液体窒素で予備冷却した乳鉢中で粉砕してこれを粉末化し、その後、RPE緩衝液を加えた。全RNA濃度を、Nanodrop ND−1000分光光度計(Nanodrop Technologies,Wil−mington,USA)を使用して決定した。以前に記述されているようなリアルタイム逆転写−PCR(RT−PCR)法を、FR−β及びグリセルアルデヒド−3−リン酸(参照遺伝子)に対するmRNAレベルを同時に測定するために使用した。Cancer Res.2006;66(11):5875−5882(Qi et al)を参照されたい。
[3H]−葉酸並びに新規な抗葉酸薬物の、FR−β及びFR−αへの競合的結合に対するインタクトな細胞の結合アッセイを、本質的に以前に記述されているように行った。Mol.Pharmacol.1995;48:459−47及びCancer Res.1995;55(17):3795−3802(両方ともWesterhof et alを参照されたい。簡単には、CHO−β細胞(FR−βで形質移入されたチャイニーズハムスター卵巣細胞)及びKB細胞(FR−αを発現している細胞)を、PBS+1mMのEDTA中のインキュベーションによって剥離した。剥離した細胞を、氷冷のHEPES緩衝生理食塩水(140mMのNaCl、20mMのHEPES、6mMのKCl、2mMのMgCl2、6mMのD−グルコース、NaOHでpH7.4)中に、それぞれ3×106及び1×106細胞/mlの細胞濃度で懸濁した。1mlの細胞懸濁液を100pmの[3H]−葉酸(比放射能:2,000dpm/pmol)を含有する一連のエッペンドルフ試験管に、天然の葉酸塩又は葉酸アンタゴニストの、非存在或いは増加する濃度の存在中で加えた。4℃で10分後、細胞をエッペンドルフ遠心機(30秒、10,000rpm)中で遠心し、上清を吸引し、そして細胞ペレットを200μlの水中に再懸濁し、そして放射能を分析した(Optima Gold scintillation fluid,United Technologies,Packard,Brussels,Belgium)。[3H]の非特異的結合(通常、特異的結合の<2%)を、1000倍mol過剰の非標識葉酸の存在中で細胞に伴った放射能を測定することによって決定した。FR−β及びFR−αからの[3H]葉酸の50%を置換するために必要な天然の葉酸塩及び選択された葉酸アンタゴニストの濃度を決定し、そして葉酸に対する結合親和性として示した。比較として、天然の葉酸塩及び葉酸アンタゴニストに対するRFCの親和性のデータを、以前の研究から示す。Mol Pharmacol 1995;48:459−471 Westerhof et al.)及びCancer Res.2005;65(24):11721−11728(Gibbs et al)を参照されたい。
滑膜組織のFR−βの免疫組織化学的検査
全てのRAの滑膜組織の免疫組織化学的染色は、内膜のライニング層並びに滑膜下部ライニング中のFR−βの高い発現を示した。FR−βに対する染色パターンは、3A5(マクロファージ)染色と一致し、一方T−細胞領域は、染色を示さなかった(図1A−C)。事実、更に詳細な蛍光顕微鏡分析は、滑膜組織の浸潤性マクロファージ及び内膜マクロファージの細胞膜上の、FR−β及びCD68(マクロファージマーカー)の共局在を証明した(図1D−F)。対照の整形外科の非炎症性滑膜組織におけるFR−βに対する染色は、マクロファージの低い数と一致して、観察されなかった(示していない)。
滑膜組織中のFR−βの発現差異を更に確認するために、FR−βのmRNAレベルを、リンパ球、ex vivoで活性化されたT−細胞、及び末梢血単球、並びにex vivoで単球由来のマクロファージを含むRA患者の末梢血細胞のものと比較するように滑膜組織生検体中のPCR分析によって決定した。FR−βのmRNAレベルをCHO−FR−β細胞(100%に設定)と比較して示す。FR−βのmRNA発現の順位は、RA−滑膜組織において最高(CHO−β細胞と比較して17%の中位値)であり>ex vivoの単球由来のマクロファージ(CHO−β細胞と比較して3%)>末梢血リンパ球(PBL)(0.7%)>>単球(0.02%)、そしてex vivoで活性化されたT−細胞(<0.001%)であった(図3)。
選択された葉酸アンタゴニストに対するFR−αの結合親和性は、Westerhof et alによって以前に報告されていたが、しかしこれらが、FR−βアイソフォームとどの程度重複し又は異なっているかは確立されていなかった。この目的のために、DHFR、TS、及びGARTFアーゼの一連の葉酸ベース阻害剤に対するFR−βによる結合親和性対FR−αを決定し、そして図4に示した。葉酸に関しては、FR−β及びFR−αの両方は、DHFRの葉酸アンタゴニスト阻害剤の群に対してやや低い親和性を示した。MTXに対するFR−βの親和性は、葉酸に対するものより概略50倍低い。PT523に対する結合親和性は、MTXに対するものより顕著に低く(葉酸の0.3%)、一方PT523の5−メチル類似体であるPT644は、MTXに対比する親和性を示した。注目すべきは、FR−αは、全ての試験された葉酸ベースのTS阻害剤に対して良好な親和性を示すが、しかしペメトレキセド、ラルチトレキセド及びBGC9331に対するFR−βの結合親和性は、FR−αより顕著に低かった(16−30倍)。FR−βの高い結合親和性の保持は、TS阻害剤CB300635(葉酸の161%)及び(6RS)−BGC945(葉酸の89%)並びに(6S)−BGC945(葉酸の46%)に対して観察された。FR−βは、更にGARTFアーゼ阻害剤DDATHF(葉酸の27%)、及びAG2034(葉酸の54%)に対して熟達した結合親和性を示したが、FR−αのこれらの化合物に対する親和性は2.5倍高かった。まとめれば、これらの結果は、葉酸アンタゴニストに対するFR−βの結合親和性における幅広い差を証明し、これらの中で、幾つかの葉酸アンタゴニストはMTXに対するより顕著に高い結合親和性を明らかにした。
現在の研究において使用される葉酸アンタゴニストが、マクロファージ様型の細胞に対して潜在的な増殖阻害効果をすべて伝達するものであるか否かを研究するために、このパラメータをヒト単球−マクロファージTHP1細胞に対して研究した(表1)。THP1細胞の主要な輸送経路としてのRFCと一致して、強力な増殖阻害効果が、RFCに対して不良な親和性を有する二つの化合物CB300635及びBGC945を除く、全ての葉酸アンタゴニストに対して観察された。THP1細胞系はFR−陰性であるため(活性化された滑膜マクロファージとは対照的に)、FR−βが最高の結合親和性を示した三つの葉酸アンタゴニスト(CB300635、AG2034及びBGC945)を、CHO−FR−β細胞の細胞増殖阻害を誘発することによって、FR−βを標的とするその効力に対して評価した。CHO/WT細胞に対して、BGC945のみが>1000nMの細胞外濃度において増殖阻害を誘導した(図5A)。顕著なことは、CHO/FR−β細胞の増殖阻害は、BGC945の顕著に低い濃度(10−50nM)において誘導された。これらの細胞培養物への葉酸の添加は、FRの遮断と一致して、BGC945の活性を完全に抑制した。FR−βに対して最高の結合親和性を示したにもかかわらず、CB300635は、CHO/FR−β細胞の増殖阻害を誘導することにおいて顕著に強力ではない(図5B)。葉酸の同時投与がCB300635の活性を抑制する概念は、FR−βが、この化合物の細胞内取込みに関係することを示唆している。最後にAG2034は、細胞への進入のための経路として恒常的に発現するRFC及びFRの両方を使用することができる(図5)。このように、AG2034は、CHO/WT細胞に、そして広い範囲のCHO/FR−β細胞に対して増殖阻害の潜在性を示す(図5C/D)。同時に、FR−β遮断(葉酸で)及びRFC遮断(LVで)によるAG2034の増殖阻害効果の抑制は、部分的のみである(図5C/D)。
MTXがRAの治療のための多くの治療管理における主力薬物であるために、MTXに対する治療反応を予想及び/又は改良することにおいて援助することができる遺伝子的、生化学的及び代謝的パラメーターの説明は、少なからぬ最近の興味を受けている。本研究は、活性化された滑膜のマクロファージにおいて、葉酸受容体βアイソフォームによって主として仲介される、MTXの細胞膜輸送の役割に特異的に焦点を当てている。FRと恒常的に発現するRFCの分子並びに機能的特質が少なからず異なっているという概念を仮定すれば、FR−βの特質のよりよい理解は、RFCよりもFR−βを選択的に標的化することによってよりよい治療手段(a better therapeutic window)を促進するかもしれない。
表3は、本発明の以下の化合物の構造を示す:
・CB300638(BGC638) ・CB300944
・(6S)−CB300638 ・CB300945(BGC945)
・CB300935 ・(6S)−CB300945
・CB300936 ・CB300947
・CB300940 ・CB300951。
以下は、式(I)のシクロペンタ[g]キナゾリンを、特に医薬的に受容可能な塩の形態で含有する、ヒトにおける治療的又は予防的使用のための代表的な医薬的剤形を例示する:
(a)錠剤I mg/錠剤
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 100
ラクトース 欧州局方 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
トウモロコシデンプンペースト(5重量/容量%のペースト)2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 50
ラクトース 欧州局方 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
トウモロコシデンプン 15.0
ポリビニルピロリドン(5重量/容量%のペースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 1.0
ラクトース 欧州局方 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
トウモロコシデンプンペースト(5重量/容量%のペースト)0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0。
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 10.0
ラクトース 欧州局方 488.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5。
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 5.0重量/容量%
1M水酸化ナトリウム溶液 15.0容量/容量%
0.1M塩酸 (pHを7.6に調節)
ポリエチレングリコール400 4.5重量/容量%
注射用水 100%まで。
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 1.0重量/容量%
リン酸ナトリウムBP 3.6重量/容量%
0.1M塩酸溶液 15.0容量/容量%
注射用水 100%まで。
シクロペンタ[g]キナゾリン塩 0.1重量/容量%
リン酸ナトリウムBP 2.26重量/容量%
クエン酸 0.38重量/容量%
ポリエチレングリコール400 3.5重量/容量%
注射用水 100%まで。
薬物暴露時間;72時間。結果は三つの別個の実験の平均±S.D.である。
Claims (13)
- 骨髄性白血病の治療に使用するための医薬組成物であって、以下の式(I):
R1は、C 1−4 ヒドロキシアルキル又はメトキシ−C 1−4 アルキルであり;
R2は、水素、C1−4アルキル、C3−4アルケニル、C3−4アルキニル、C2−4ヒドロキシアルキル C2−4ハロゲノ−アルキル又はC1−4シアノアルキルであり;そして
Arは、フェニレンであり、これは、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから選択される一つ又は二つの置換基を保有する若しくは保有しない。]
のL−Glu−γ−D−Gluジペプチド基を含有するシクロペンタ[g]キナゾリン誘導体であるか、あるいは、化合物(I)の、医薬的に受容可能な塩又はエステルの型である;前記化合物
を含む、前記医薬組成物。 - R 1 がC1−4ヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R1 がヒドロキシメチルである、請求項2に記載の医薬組成物。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、プロパ−2−エニル、プロパ−2−イニル、2−ヒドロキシエチル、2−フルオロエチル、2−ブロモエチル又は2−シアノエチルである、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R2が、メチル又はプロパ−2−イニルである、請求項4に記載の医薬組成物。
- Arが、クロロ及び特にフルオロからなる群から選択される一つ又は二つの置換基を保有する若しくは保有しない、1,4−フェニレンである、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- Arが、1,4−フェニレン、又は一つの2−フルオロ置換基を有する1,4−フェニレンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- Arが、1,4−フェニレン又は2−フルオロ−1,4−フェニレンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記シクロペンタ[g]キナゾリン誘導体が:
N−{N−{4−[N−(2−メトキシメチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ[g]キナゾリン−6−イル)−N−(プロパ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−γ−グルタミル}−D−グルタミン酸;又は
N−{N−{4−[N−(2−ヒドロキシメチル−4−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−6H−シクロペンタ[g]−キナゾリン−6−イル)−N−(プロパ−2−イニル)アミノ]ベンゾイル}−L−γ−グルタミル}−D−グルタミン酸;
或いは医薬的に受容可能なこれらの塩又はエステル;
から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記シクロペンタ[g]キナゾリン誘導体が、その6S異性体として存在する、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記シクロペンタ[g]キナゾリン誘導体が、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に投与される、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 骨髄性白血病が急性骨髄性白血病である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 骨髄性白血病が慢性骨髄性白血病である、請求項1ないし11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0805035A GB0805035D0 (en) | 2008-03-18 | 2008-03-18 | Us eof cyclopenta[G]quinazoline derivatives |
GB0805036.1 | 2008-03-18 | ||
GB0805036A GB0805036D0 (en) | 2008-03-18 | 2008-03-18 | New use of cyclopenta[g]quinazoline derivatives |
GB0805035.3 | 2008-03-18 | ||
PCT/GB2009/000687 WO2009115776A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-03-13 | Cyclopenta[g]quinazoline derivatives for the treatment of rheumatoid arthritis or acute myeloid leukaemia |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011515384A JP2011515384A (ja) | 2011-05-19 |
JP2011515384A5 JP2011515384A5 (ja) | 2012-05-10 |
JP5599773B2 true JP5599773B2 (ja) | 2014-10-01 |
Family
ID=40599662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011500282A Active JP5599773B2 (ja) | 2008-03-18 | 2009-03-13 | リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のためのシクロペンタ[g]キナゾリン誘導体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8466111B2 (ja) |
EP (1) | EP2293807B1 (ja) |
JP (1) | JP5599773B2 (ja) |
KR (1) | KR101616022B1 (ja) |
CN (1) | CN101977620B (ja) |
AT (1) | ATE556715T1 (ja) |
CA (1) | CA2717954C (ja) |
DK (1) | DK2293807T3 (ja) |
ES (1) | ES2387334T3 (ja) |
HK (1) | HK1154786A1 (ja) |
WO (1) | WO2009115776A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011349551A1 (en) * | 2010-12-22 | 2013-06-27 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Efficient peptide couplings and their use in the synthesis and isolation of a cyclopenta (g) quinazoline trisodium salt |
CN109689104A (zh) | 2016-08-12 | 2019-04-26 | L.E.A.F.控股集团公司 | α和γ-D聚谷氨酸化抗叶酸剂及其用途 |
GB201707864D0 (en) * | 2017-05-16 | 2017-06-28 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Platinum-reistant cancer treatment |
WO2019157129A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Alpha polyglutamated pralatrexate and uses thereof |
WO2019157138A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Alpha polyglutamated pemetrexed and uses thereof |
WO2019160736A1 (en) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated pralatrexate and uses thereof |
US11771700B2 (en) | 2018-02-14 | 2023-10-03 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated lometrexol and uses thereof |
WO2019169029A1 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. | Target specific chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9223352D0 (en) | 1992-11-06 | 1992-12-23 | Ici Plc | Tricyclic compounds |
GB9408936D0 (en) * | 1994-05-05 | 1994-06-22 | Cancer Res Inst | Anti-cancer compounds |
DK1420809T3 (da) | 2001-08-31 | 2011-12-19 | Btg Int Ltd | Anvendelse af cyclopenta[G]quinazolinderivater til behandling af cancer |
ATE483722T1 (de) | 2001-08-31 | 2010-10-15 | Btg Int Ltd | Antikrebs-cyclopentaag chinazoline-derivate |
JP2005519078A (ja) | 2002-02-27 | 2005-06-30 | ザ オハイオ ステート ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション | 急性骨髄性白血病の治療方法 |
-
2009
- 2009-03-13 AT AT09721455T patent/ATE556715T1/de active
- 2009-03-13 DK DK09721455.5T patent/DK2293807T3/da active
- 2009-03-13 JP JP2011500282A patent/JP5599773B2/ja active Active
- 2009-03-13 EP EP09721455A patent/EP2293807B1/en active Active
- 2009-03-13 WO PCT/GB2009/000687 patent/WO2009115776A1/en active Application Filing
- 2009-03-13 US US12/735,743 patent/US8466111B2/en active Active
- 2009-03-13 KR KR1020107023279A patent/KR101616022B1/ko active IP Right Grant
- 2009-03-13 CN CN200980110610.4A patent/CN101977620B/zh active Active
- 2009-03-13 ES ES09721455T patent/ES2387334T3/es active Active
- 2009-03-13 CA CA2717954A patent/CA2717954C/en active Active
-
2011
- 2011-08-25 HK HK11109008.8A patent/HK1154786A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011515384A (ja) | 2011-05-19 |
KR101616022B1 (ko) | 2016-04-28 |
US8466111B2 (en) | 2013-06-18 |
CA2717954C (en) | 2019-06-04 |
HK1154786A1 (en) | 2012-05-04 |
EP2293807B1 (en) | 2012-05-09 |
CN101977620A (zh) | 2011-02-16 |
US20110190211A1 (en) | 2011-08-04 |
WO2009115776A1 (en) | 2009-09-24 |
EP2293807A1 (en) | 2011-03-16 |
CN101977620B (zh) | 2014-05-07 |
ES2387334T3 (es) | 2012-09-20 |
ATE556715T1 (de) | 2012-05-15 |
KR20110002848A (ko) | 2011-01-10 |
DK2293807T3 (da) | 2012-07-23 |
CA2717954A1 (en) | 2009-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5599773B2 (ja) | リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のためのシクロペンタ[g]キナゾリン誘導体 | |
Van Der Heijden et al. | Folate receptor β as a potential delivery route for novel folate antagonists to macrophages in the synovial tissue of rheumatoid arthritis patients | |
JP6712427B2 (ja) | 移植片対宿主病を処置し予防する方法 | |
KR20190067235A (ko) | Vista 및 pd-1 경로의 이중 억제제 | |
JP6440212B2 (ja) | メトホルミン及びジヒドロケルセチンを含む組み合わせ医薬、及びがんの治療のための使用 | |
BRPI0719109A2 (pt) | Métodos para tratar doenças inflamatórias crônicas usando um antagonista de gm-csf | |
KR20240014585A (ko) | 악성 종양 치료용 제제 및 조성물 | |
JP2020105181A (ja) | 同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病を処置及び予防する方法 | |
JPH09505288A (ja) | 酸化窒素合成の誘導をブロックするためのテトラヒドロビオプテリンのブロッキング誘導 | |
UA119538C2 (uk) | Лікування злоякісної пухлини дигідропіразинопіразинами | |
WO2018087202A1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory diseases | |
JPWO2012111790A1 (ja) | 化学療法剤の抗腫瘍活性増強剤 | |
Hegde et al. | To market, to market—2009 | |
JP2009504674A (ja) | 有機化合物の組合せ | |
US8940701B2 (en) | Compounds for, and methods of, treating cancer and inhibiting invasion and metastases | |
KR101351682B1 (ko) | 전신 비만세포증 치료용 조성물 | |
PL235635B1 (pl) | Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego-cefazolina oraz zawierający ją preparat farmaceutyczny do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2 | |
TWI842966B (zh) | 一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物及其用途 | |
TW202216208A (zh) | 抗體-藥物結合物及atr抑制劑之組合 | |
Andritsos et al. | Ibrutinib. Inhibitor of tyrosine-protein kinase BTK, Oncolytic | |
KR102671643B1 (ko) | 이식편 대 숙주 질환의 치료 및 예방 방법 | |
CA3218253A1 (en) | Dosing regimens of peptide conjugates of topoisomerase i inhibitors | |
WO2023242099A1 (en) | Novel ras inhibitors | |
TW202128212A (zh) | 一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物及其用途 | |
JP2023539715A (ja) | 抗体-薬物コンジュゲートとatm阻害剤との組合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120312 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120312 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130820 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140220 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140715 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140813 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5599773 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |