TW202128212A

TW202128212A - 一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物及其用途

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Publication number: TW202128212A
Application number: TW109137922A
Authority: TW
Inventors: 程家維; 鄭錫聰; 游輝元; 徐素雅
Original assignee: 大陸商北京銳瑟生物醫藥科技發展有限公司
Priority date: 2019-10-30
Filing date: 2020-10-30
Publication date: 2021-08-01
Also published as: AU2020260381A1; CN112741896A; JP2021070702A; KR20210053242A; KR102558988B1; EP3815709A1

Abstract

一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物，其包含一標靶藥物與一趨化素類似物胜肽。此外，相較於單獨施予標靶藥物，本發明醫藥組合物可更有效地治療癌症、抑制腫瘤生長。

Description

一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物及其用途

本發明係關於一種醫藥組合物，特別是一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物。

尤其，本發明醫藥組合物係特別關於一種包含一標靶藥物(targeted drug)與一趨化素類似物胜肽(chemokine analogue peptide)的組合物，可增加治療癌症與抑制腫瘤生長的效果，並降低癌症治療過程中之副作用。

隨著全球人口的快速增長和老齡化，許多國家中，癌症為主要死亡原因且日益顯著，代表全世界的癌症發病率和死亡率正在迅速增長。

抗癌治療對於癌症治療是必不可少的。另一方面，癌症通常會發展出對抗癌療法的抵抗力。一旦癌細胞獲得了對抗癌藥的抗性，該細胞就經常顯示出對在治療中未使用的另一種抗癌藥的抗性。換句話說，耐藥性是癌症治療的巨大問題。

舉例而言，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)是臨床上晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者的標準治療方法(Sharma SV，2007)。第一代EGFR-TKI吉非替尼(Gefitinib，商品名為艾瑞莎(Iressa))將使具有激活的EGFR突變之NSCLC患者其預後得到顯著改善。但是，在中位緩解期(median duration)反應12個月後，所有患者均出現了腫瘤耐藥性，其中一半以上是由於EGFR T790M耐藥性突變的出現 (Wheeler DL，2010)。

此外，ELR-CXC趨化素與伴隨腫瘤發展的血管生成有關，其誘導機制是通過將這種類型的趨化素(特別是指CXCL8)與內皮細胞(EC)上的CXCR1和CXCR2結合而誘發啟動。目前，已證明許多不同類型的腫瘤能夠分泌ELR-CXC趨化素。例如，一種或多種ELR-CXC趨化素被指出其可通過誘導癌症中的幹細胞特性賦予對EGFR抑制劑的抗性(Liu YN，2015)。

不幸的是，該治療效果並不能持續，因為腫瘤會產生對現有藥物不敏感的耐藥性突變。換句話說，儘管在臨床實踐中使用了許多不同的抗腫瘤製劑，但是它們的功效在大多數情況下是不足的，並且對這種療法敏感的疾病範圍受到限制。

因此，今日醫療領域仍然需要新的、更有效的製劑以及有效治療和預防具有原發性和獲得性抗性的腫瘤的此類組合物的開發。

有鑑於此，靶向藥物並未能對癌症患者如預期的療效，相反地又產生新形態的治療毒性。因此解決上述缺失實為本領域的一重大課題。

緣此，本發明之一目的，在於提供用於克服抗藥性的藥劑(agent)/藥物(medicament)/藥物組合物(pharmaceutical composition)，或用於克服抗癌藥的抗藥性的藥劑/藥物/藥物組合物。

本發明的另一方面提供了治療癌症的方法，治療抗藥性癌症的方法以及用於治療諸如患有抗藥性癌症的受試者的癌症的藥物組合物。

本發明的再另一方面提供了一種用於治療個體癌症的方法，該方法包括對該個體給予包含一種或多種趨化素類似物胜肽和一種或多種藥物的聯合療法。

其它實施例提供了趨化素類似物胜肽在與個體藥物、標靶藥物、藥學上可接受的緩衝劑、稀釋劑、載體、佐劑或賦形劑組合給藥時用於治療個體癌症的藥物的用途；或提供了標靶藥物、藥學上可接受的緩衝劑、稀釋劑、載體、佐劑或賦形劑在與趨化素類似物胜肽聯合給藥時用於治療個體癌症的藥物的用途。

上述說明僅是本發明技術方案的概述，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。

〔圖1〕顯示RISE P-8的全長氨基酸序列和結構。

〔圖2A-2D〕描述了親代細胞(parental cells)和吉非替尼耐藥細胞(Gefitinib-resistant cells)的CXCL8、CXCR1和CXCR2 mRNA表現量。

〔圖3A-3B〕為藉由吉非替尼給藥後親代細胞和耐吉非替尼的細胞的IL-8 mRNA表現量。

〔圖4A-4D〕為藉由吉非替尼給藥後親代細胞和吉非替尼耐藥細胞的CXCR1和CXCR2 mRNA表現量。

〔圖5〕是RISE P-8通過CXCL8拮抗人類嗜中性粒細胞反應的圖示。

〔圖6A-6B〕顯示了在非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的3D(懸浮，suspended)條件下IL-8、CXCR1和CXCR2的基因表現量增加。

〔圖7A-7B〕是RISE P-8在非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的3D(懸浮)條件下顯著降低IL-8蛋白表現量的圖示。

〔圖8A-8D〕描繪吉非替尼耐藥細胞通過施予吉非替尼與吉非替尼聯合RISE P-8相比的CXCR1、CXCR2和CXCL8基因的表現量。

〔圖9A-9B〕顯示了吉非替尼耐藥(Gefitinib-resistant)非小細胞肺癌(NSCLC)細胞的細胞週期通過RISE P-8而阻滯在G0/G1期。

〔圖10A-10B〕為藉由施予IL-8或不施予IL-8處理時，RISE P-8可以抑制吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞的錨定非依賴性增殖速率(anchorage-independent proliferation rate)。

〔圖11A-11B〕為RISE P-8可以抑制吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌細胞的長期生長。

〔圖12A-12B〕為RISE P-8可以抑制吉非替尼耐藥的非小細胞肺癌的侵襲能力(invasion ability)。

〔圖13A-13B〕為RISE P-8可以抑制在路易士肺癌細胞(Lewis Lung carcinoma cells)中的侵襲能力。

〔圖14A-14D〕為藉由RISE P-8和吉非替尼的聯合使用抑制腫瘤生長並延長活體(in vivo)壽命。

〔圖15A-15C〕顯示了RISE P-8和吉非替尼的聯合使用減弱了活體體內腫瘤IL-8、CXCR1和CXCR2 mRNA的表現量。

提供本文所述示例性實施方式是用於說明的目的且並非限定。其他示例性實施方式也是可行的，且可在本公開的精神和範圍內對示例性實施方式進行修改。因此，詳細描述不意味著限定本公開。此外，本發明的範圍僅根據所附申請專利範圍及其等同物來限定。除非另有定義，本文使用的所有術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。

以下定義旨在闡明但不限制所定義的術語。如果沒有特別定義在此使用的特定術語，則不應認為該術語是不確定的。術語是本領域技術人員在其可接受的含義內使用的。

如本文所用，術語「藥物組合物(pharmaceutical combination)」或「組合物(combination)」是指治療劑的聯合施用，所述治療劑可以是趨化素類似物胜肽或/與標靶藥物組合物。在本發明的上下文中，治療劑包括趨化素類似物胜肽或/和與標靶藥物的組合物，其可以同時或在時間間隔內獨立施用，使得這些時間間隔可使組合伴侶(combination partners)表現出協同作用。

如本文所用，術語「協同(synergistic)」或「協同作用(synergistic effect)」是指用本發明的組合和/或通過本發明的治療癌症的方法獲得的治療作用，其大於單獨或分別使用趨化素類似物胜肽和標靶藥物所產生的效果之和。治療劑之間的這種協同作用可使用較小劑量的一種或兩種治療劑，在相同劑量下提供更大的功效，以及/或者防止或延遲耐藥性的建立。可以透過共同配製在本文所述的藥物組合或組合物中的治療劑或通過單位劑型或作為同時或相繼施用的單獨製劑同時施用所述治療劑來實現協同作用。

如本文所用，術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」是指趨化素類似物胜肽或/與標靶藥物組合的量，其在患有癌症的特定患者(受試者/個體/subject)中有效地產生期望的治療反應。特別地，術語「治療有效量」包括治療劑的量，其在給藥時將實現期望的治療效果。在本發明的上下文中，期望的治療效果包括部分或全部抑制、延遲或預防癌症的進展，包括癌症轉移、抑制、延遲或預防癌症的復發，亦包括癌症轉移和/或預防受試者中癌症的發作或發展。關於在合理的醫學判斷範圍內的治療劑治療量，即趨化素類似物胜肽或/與標靶藥物組合，需考慮用於治療受試者的每種治療劑的量應足夠低，以避免不預期的或嚴重的副作用。組合使用時，治療有效量將隨患者的年齡和身體狀況、癌症的嚴重程度、治療的持續時間，以及任何其他同時治療的性質，或者因用於治療的治療劑和其他相關因素的藥物組合物中的特定藥學上可接受的載體的具體類型而異。

如本文所用，術語「受試者(個體/subject)」是指動物，特別是哺乳動物，更特別是人類。本文所用的術語「哺乳動物」是指「哺乳動物」類別的溫血脊椎動物，包括人類。術語哺乳動物包括諸如貓、狗、兔、牛、馬、綿羊、山羊、猴子、小鼠、大鼠、沙鼠、豚鼠、豬和人的動物。術語「受試者」(可以與術語「患者」互換使用。在本發明的上下文中，「所需個體(a subject in need thereof)」是指需要治療癌症的受試者。或者，「所需個體(a subject in need thereof)」是指被診斷出患有癌症的受試者(患者)。

如本文所用，「治療(Treating/treatment)」是指在受試者/患者例如哺乳動物(特別是人或伴侶動物)中治療或治療疾病或醫學狀況(例如癌症(cancer)、腫瘤(tumor)、贅生物(neoplasm)狀況)；其中包括改善疾病或醫學狀況，即消除或導致受試者/患者的疾病或醫學狀況消退；抑制疾病或醫學狀況，即減慢或阻止受試者/患者中疾病或醫學狀況的發展；或減輕受試者/患者的疾病或醫療狀況的症狀。

如本文所用，術語「藥學上可接受的(pharmaceutically acceptable)」是指組合物中使用的載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽類應與製劑的其他成分相容，並且對其接受者無害。「藥學上可接受的」還表示該組合物或劑型在合理的醫學判斷範圍內，與之相當的受試者，例如動物或人體內，適用於沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的利益/風險比(benefit/risk ratio)。

「臨床益處(clinical benefit)」是指由醫生和/或臨床醫生使用的治療癌症的術語，該術語涵蓋受試者/患者在治療期間遇到的任何感知的益處。如本文所述，該術語包括但不限於一種或多種臨床益處：腫瘤尺寸減小、腫瘤生長抑制或降低、延遲進展時間、無新的腫瘤或病變、減少新的腫瘤形成、個體生存期增加或個體腫瘤無進展且無轉移而其生存期增加。

本發明提供一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物，其至少包含一標靶藥物，其進一步包含一趨化素類似物胜肽(chemokine analogue peptide)。

在一特定實施例中，本發明趨化素類似物胜肽(chemokine analogue peptide)為RISE P-8胜肽(SEQ ID NO：1)。

RISE P-8(SEQ ID NO：1)之胜肽序列為

SEQ ID NO：1：GSKELRCQCIRSYSKPFHPKFIKELRVIPASQFCANTEIIVKLSDGRELCLDPKENWVQRVVEKFLKRAENS

進一步言，RISE P-8為一高效ELR-CXC受體拮抗劑，人工類CXCL8蛋白，其被設計作為CXCR1和CXCR2的拮抗劑。RISE P-8的完整氨基酸序列和蛋白質結構如圖1所示。在本發明一實施例中，CXC受體拮抗劑(例如，RISE P-8)可與IL-8競爭IL-8R(CXCR1和CXCR2)，以阻斷IL-8癌症進展和進行中的信號傳遞。

在另一個實施方案中，藥物組合物還包含藥物，其中該藥物包含標靶藥物，藥學上可接受的緩衝劑(buffer)、稀釋劑(diluent)、載體(carrier)、佐劑(adjuvant)或賦形劑(excipient)。

本發明所述之標靶藥物包括細胞表面受體(或抗原)之抗體藥物(antibody for cell surface receptor(or antigen))、訊息傳遞路徑小分子抑制劑(信號通路小分子抑制劑(small molecule inhibitors of signaling pathway))、mTOR訊息傳遞路徑抑制劑(mTOR signaling pathway inhibitor)、抗血管新生藥劑以及蛋白質崩解體(proteasome)抑制劑(抗血管生成劑和蛋白酶體抑制劑(anti-angiogenic agent and proteasome inhibitors))等，較佳為訊息傳遞路徑小分子抑制劑。

細胞表面受體(或抗原)之抗體藥物包括，但不限於，抗-CD20抗體莫須瘤(Mabthera，Rituximab)、抗-HER2/neu抗體賀癌平(Herceptin，Trastuzumab)、抗-HER1/EGFR抗體爾必得舒(Erbitux，Cetuximab)等。

訊息傳遞路徑小分子抑制劑包括，但不限於，EGFR-TK抑制劑(例如，吉非替尼(gefitinib(Iressa，艾瑞莎))、達沙替尼(柏萊膜，dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib，Tarceva)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(Nilotinib，泰息安，Tasigna)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿法替尼(afatinib)、泰格沙(osimertinib，TAGRISSO)及/或其衍生物)、c-Kit酪胺酸激酶(c-Kit-TK)抑制劑及/或Bcr-Abl酪胺酸激酶(Bcr-Abl-TK)(例如，伊馬替尼(imatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、柏萊膜(dasatinib)、福退癌(VOTRIENT，Pazopanib))等。

抗血管新生藥劑包括，但不限於，抗-VEGF抗體如癌司停(Avastin，Bevacizumab)、VEGFR抑制劑(例如，索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、凡德他尼(Vandetanib))等。

mTOR訊息傳遞路徑抑制劑包括，但不限於，西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)等。

蛋白質崩解體抑制劑包括，但不限於，硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬利佐米(marizomib)、依沙佐米(ixazomib)、奧普佐米(oprozomib)和地蘭佐米(delanzomib)等。

趨化素類似物胜肽與標靶藥物的重量比、體積比、濃度比並無特別限制，本領域熟悉此技術領域人士自可依據疾病、標靶藥物、趨化素類似物胜肽等選擇適當的比例。在一實施例，趨化素類似物胜肽可以每週1~3次、每次500~0.01毫克/公斤(mg/kg)體重施予所需個體。

另外，本發明提供了用於減輕抗癌藥耐藥性和增強抗癌藥敏感性的藥物組合物的用途，以及用於治療癌症，抑制癌細胞生長和/或抑制癌細胞轉移的藥物組合物。

本發明的藥物組合物可以抑制受試者的血管生成相關疾病或血管生成依賴性疾病。與血管生成有關的疾病或與血管生成有關的疾病包括但不限於血管侵襲和異常細胞增殖，例如血管生成、腫瘤或癌症。本發明中的癌症包括但不限於胸部癌(chest cancer)、腹部癌(abdominal cancer)、胃腸道癌(gastrointestinal cancers)、頭頸癌(head and neck cancer)、腦癌(brain cancer)、內分泌癌(endocrine cancer)、泌尿系統癌(urologic cancer)男性生殖系統腫瘤(male reproductive system neoplasm)、婦科癌(gynecologic cancer)、血液癌(blood cancer)、皮膚癌(skin cancer)和肉瘤(sarcoma)。

胸部癌選自肺癌，包括小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)和/或非小細胞肺癌(Non-Small cell lung cancer，NSCLC)。非小細胞肺癌(NSCLC)可以選自肺腺癌(pulmonary adenocarcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)和/或大細胞癌(large cell carcinoma)。小細胞肺癌(SCLC)可以選自小細胞癌和混合的小細胞/大細胞癌或合併的小細胞肺癌。

腹部癌包括但不限於肝癌(liver cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、腎癌(kidney cancer，腎細胞癌，renal cell cancer)、胃癌(stomach cancer，gastric cancer)、腎上腺皮質癌(adrenocortical cancer)、原發性腹膜癌(primary peritoneal cancer)、腹膜間皮瘤(peritoneal mesothelioma)。胃腸道癌症包括但不限於食道癌(esophageal cancer)、胃癌(stomach cancer，gastric cancer)、肝癌(liver cancer、肝細胞癌、hepatocellular carcinoma)、膽囊和膽道癌(gallbladder & biliary tract cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、小腸癌(small bowel cancer)和肛門癌(anal cancer)。頭頸癌包括但不限於喉和下咽癌(laryngeal and hypopharyngeal cancer)、鼻腔和鼻旁竇癌(nasal cavity and paranasal sinus cancer)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、口腔和口咽癌(oral and oropharyngeal cancer)以及唾液腺癌(salivary gland cancer)。腦腫瘤的類型包括原發性腦瘤或繼發性腦瘤。腦腫瘤包括但不限於星形細胞瘤(astrocytoma)、膠質母細胞瘤(glioblastoma)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、少突膠質細胞瘤(oligodendroglioma)、神經膠質瘤(glioma)和腦轉移瘤(brain metastases)。內分泌癌包括但不限於腎上腺腫瘤(adrenal tumors)、神經內分泌腫瘤(neuroendocrine tumors)、甲狀旁腺腫瘤(parathyroid tumors)、垂體瘤(pituitary tumors)和甲狀腺疾病(thyroid disorders)。泌尿系統癌包括但不限於膀胱癌(bladder cancer)和尿道癌(urethral cancer)。男性生殖系統腫瘤包括但不限於前列腺癌(prostate carcinoma)、陰莖癌(penile carcinoma)、睾丸精原細胞瘤(testicular seminoma)和睾丸胚胎癌(testicular embryonal carcinoma)。婦科癌症包括但不限於子宮頸癌(cervical cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、子宮癌(uterine cancer)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、陰道癌(vaginal cancer)和外陰癌(vulvar cancer)。血液癌症包括但不限於白血病(leukemia)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)和多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。皮膚癌包括但不限於基底細胞皮膚癌(basal cell skin cancer)、鱗狀細胞皮膚癌(squamous cell skin cancer)、黑素瘤皮膚癌(melanoma skin cancer)和默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)。肉瘤包括但不限於軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma，bone sarcoma)和橫紋肌肉瘤 (rhabdomyosarcoma)。腫瘤或/和癌症還包括但不限於乳癌(breast cancer)和神經母細胞瘤(neuroblastoma)

當然，本發明不限於前述實施方案，另在一實施方案中，趨化素類似物胜肽或/與標靶藥物組合可以通過常規給藥途徑給藥，包括但不限於口服(oral)、血管內(intravascular)、真皮內(intradermal)、透皮(transdermal)、肌內(intramuscular)、腹膜內(intraperitoneal)、腫瘤內(intratumoral)、腸胃外(parenteral)、鼻(nasal)、直腸(rectal)、舌下(sublingual)、局部(topical)、氣溶膠(aerosol)或氣管內(intratrach)。

在一實施例中，趨化素類似物胜肽和/或一種或多種標靶藥物可以以適合口服給藥的形式給藥，例如片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、顆粒劑、散劑、扁囊劑、乳劑、膠囊、糖漿、酏劑等。

在另一實施方案中，趨化素類似物胜肽和/或一種或多種標靶藥物可以腸胃外施用，例如通過肌肉內、鞘內(intrathecal)、皮下(subcutaneous)、腹膜內、靜脈推注(intravenous bolus injection)或靜脈內輸注(intravenous infusion)。腸胃外給藥可以通過將趨化素類似物胜肽和/或標靶藥物摻入溶液或懸浮液中來完成。

在又一實施方案中，趨化素類似物胜肽和/或一種或多種標靶藥物可以以包含所述趨化素類似物胜肽和/或一種或多種標靶藥物的藥物組合物的形式給藥，以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。

該藥物組合物包含趨化素類似物胜肽和/或至少一種標靶藥物和一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。為了生產丸劑、片劑、包衣片劑和明膠硬膠囊，可以使用的藥物活性賦形劑包括但不限於乳糖，玉米澱粉或其衍生物、阿拉伯樹膠、氧化鎂或葡萄糖等。膠囊和栓劑方面，可以使用的載體包括但不限於脂肪、蠟、天然或硬化油等。用於製備溶液的合適載體是例如注射溶液，或用於乳劑或糖漿，例如純水、生理氯化鈉溶液(physiological sodium chloride solution)、磷酸緩衝鹽溶液(Phosphate Buffered Saline(PBS))或醇，例如乙醇、丙醇或甘油；糖溶液，例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或已提及的各種溶劑的混合物。藥物組合物中使用的藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑或載體可以是常規已知的藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑或載體，其可以根據趨化素類似物胜肽和/或標靶藥物的劑型和給藥途徑進行選擇。

通常，可以根據本領域已知的用於製備藥物組合物的任何方法來製備用於藥物用途的組合物。本文所述的組合物可以是適合口服給藥的形式，如固體劑型，例如片劑、膠囊劑、錠劑或顆粒劑；例如片劑、膠囊劑、錠劑或顆粒劑；液體劑型，例如乳劑、溶液劑、混懸劑；用於腸胃外注射(包括靜脈內，皮下，肌內，血管內或輸注)，例如無菌溶液、懸浮液或乳劑；用於局部給藥，例如作為軟膏、乳霜、凝膠或乳液。口服給藥的組合物可以是片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、顆粒劑、散劑、扁囊劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑的形式。適用於口服給藥的組合物可包括標準媒介物。此載體優選是藥物級的。對於軟膏和乳膏，可以將活性成分(趨化素類似物胜肽和/或標靶藥物)製成水包油或油包水基質。對於肌內、腹膜內、皮下和靜脈內使用，通常使用活性成分(趨化素類似物胜肽和/或標靶藥物)的無菌溶液，並且溶液的pH值應適當調節(adjusted)和緩衝(buffered)。

此外，通過適當的製劑，可以延遲或延長趨化素類似物胜肽和/或藥物組合物中包含的標靶藥物的抗癌作用。

儘管用於施用的趨化素類似物胜肽和/或標靶藥物的有效劑量，會根據疾病(癌症)的嚴重程度，以及症狀的嚴重程度、年齡、性別、體重和受試者的敏感性差異而變化。其給藥方式、時間、間隔和持續時間，製劑的性質和類型等不改變。在某些實施方案中，趨化素類似物胜肽和/或一種或多種標靶藥物可以一次給藥。本領域技術人員將能夠通過確定所施用的治療劑的半衰期來確定這樣的時間範圍。如前所述，在根據本發明的藥物組合和/或治療癌症的方法和/或用於治療癌症的用途中，趨化素類似物胜肽和一種或多種標靶藥物可以同時給藥或前後使用，以及以任何順序而順序使用。在另一個實施方案中，可以以一種藥物的峰值藥代動力學作用與另一種藥物的峰值藥代動力學作用相一致的方式施用趨化素類似物胜肽和一種或多種標靶藥物。

然而，本發明的趨化素類似物胜肽或/和標靶藥物可替代地與一種或多種另外的癌症治療組合使用。例如，趨化素類似物胜肽或/和標靶藥物可以與一種、兩種、三種、四種、五種或更多種其他癌症治療組合使用。

通過「組合」，本發明包括將藥物組合物施用於在相同療法中接受一種或多種其他癌症治療的受試者。因此，該術語不僅涵蓋藥物組合物與一種或多種其他癌症治療(例如，推注劑量或輸注)的同時施用，而且涵蓋這些癌症治療的時間上分開的施用。例如，藥物組合物可以在患者腫瘤科醫生定義的治療計畫/週期內施用，包括一種或多種其他癌症治療，取決於多種因素中的任何一種，在藥物組合物之前、同時或之後施用，例如症狀的嚴重程度等。

在另一個實施方案中，用於治療特定癌症的趨化素類似物胜肽或/和標靶藥物的治療有效量取決於癌症的類型和性質、其大小、進展和轉移狀態，並且應該確定與主管醫師協商。

例如，在一些實施方案中，本發明的藥物組合物每月一次、每月兩次、每月三次、隔週一次、每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次、隔天一次、每天一次、一天兩次或一天三次等給藥。

儘管所用藥物組合物的劑量將根據特定趨化素類似物胜肽的活性和所治療的病症而變化，但通過指導的方式指出，每劑量之劑量範圍為每人每次0.01至500毫克/公斤(mg/kg)的體重，特別是在每劑量0.02至1毫克/公斤(mg/kg)的體重範圍內。另一方面，該劑量方案可以持續進行多長時間，但是對於所討論的患者而言是合適的，如果需要的話，將每日劑量分成數次而分開給藥。

趨化素類似物胜肽給藥的代表性的非限制性可接受劑量是約0.01毫克/公斤(mg/kg)至約500毫克/公斤(mg/kg)受試者(患者)體重，每週一次至三次。

吉非替尼(gefitinib)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日一次，每次約250毫克/公斤給予至所需個體。

泰格沙(osimertinib，TAGRISSO)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日一次，每次約80毫克/公斤給予至所需個體。阿法替尼(afatinib)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日一次，每次約40毫克給予至所需個體。厄洛替尼(erlotinib，Tarceva)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日一次，每次約150毫克/公斤給予至所需個體。莫須瘤(Mabthera，Rituximab)代表性非限制性可接受的施予劑量為90~120mg/m²個體體表面積。賀癌平(Herceptin，Trastuzumab)代表性非限制性可接受的施予劑量為每週約2毫克/公斤體重給予至所需個體。福退癌(VOTRIENT，Pazopanib)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日一次，每次口服約800毫克/公斤體重給予至所需個體。伊馬替尼(imatinib)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日約400~800毫克/公斤體重。尼羅替尼(Nilotinib，泰息安，Tasigna)代表性非限制性可接受的施予劑量為每日約400~800毫克/公斤體重。

在一個實施例中，已經在某些測定系統和體外幾種不同的給藥方案中評價了本發明提供的組合。實驗細節如下文所提供。本文呈現的資料清楚地表明趨化素類似物胜肽，特別是RISE P-8，當與靶標藥物組合時表現出協同作用。此外，在一個實施例中，受試者達到臨床益處。

本發明的其他特定實施例包括但不限於以下。

【實施例】

實施例1、細胞株(cell lines)

細胞株(cell lines)使用的是Lewis肺癌(LL/2)是一種從C57BL小鼠的肺中建立的細胞株，該小鼠患有原發性Lewis肺癌的植入所致的腫瘤。這種肺癌細胞株在37℃，5% CO2的加濕細胞培養箱中，在含有10% FBS，1%青黴素-鏈黴素和1%L-穀氨醯胺的Dulbecco改良Eagle培養基中生長。

將人類NSCLC細胞株PC9，耐吉非替尼的PC9(PC9GR)，HCC827和耐吉非替尼的HCC827(HCC827GR)維持在RPMI 1640培養基中，該培養基補充了10%的胎牛血清、1%的青黴素-鏈黴素和1%的L-穀氨醯胺，培養在37℃，且具有5%CO2的潮濕細胞培養箱中。解凍冷凍的GR細胞株一周後，向細胞中添加3μM吉非替尼作為終濃度在生長培養基中48小時，以確認其抗性，然後更換新鮮的生長培養基以保持生長。

實施例2、CXCR1、CXCR2和CXCL8基因表現量的定量

使用RNA提取試劑(REzolTM C & T，波仕特生物科技公司(Protech Technology Enterprise Co.)，台灣)從細胞中提取總RNA，並使用分光亮度計(Nanodrop 1000，Thermo Scientific)進行定量。使用PrimeScript RT試劑盒(Perfect Real Time,RR037A，TAKARA Bio，日本)並根據使用者手冊合成單鏈cDNA。所有即時PCR反應均通過StepOnePlus^TM即時PCR系統(Applied Biosystems^TM)而使用2x qPCR BIO Probe Mix Hi-ROX試劑(PCR Biosystems，英國)和UPL探針系統(IL-8，CXCR1，CXCR2)進行。18s作為內部控制件組(內部控制組，internal control)。引物的序列包括： 5’-gagcactccataaggcacaaa-3’(SEQ ID NO：2)(CXCL8的正向引物)和5’-atggttccttccggtggt-3’(SEQ ID NO：3)(CXCL8的反向引物)；5’-gaccaacatcgcagacacat-3’(SEQ ID NO：4)(CXCR1的正向引物)和5’-tgcttgtctcgttccacttg-3’(SEQ ID NO：5)(CXCR1的反向引物)；5’-ggctaagcaaaatgtgatatgtacc-3’(SEQ ID NO：6)(CXCR2的正向引物)和5’-caaggttcgtccgtgttgta-3’(SEQ ID NO：7)(CXCR2的反向引物)。通過以下公式計算基因表現量：基因表現量=2^-△△Ct。

實施例3、驗證吉非替尼耐藥(Gefitinib-resistant)的癌細胞株(cancer cell lines)

為了驗證耐吉非替尼的NSCLC細胞株的建立，利用吉非替尼濃度梯度應用於親代細胞(parental cells)和吉非替尼耐藥細胞並經由MTT測試，吉非替尼耐藥細胞的耐藥性比親代細胞高100~1000倍(表1)。與PC9GR細胞中的92.43μM(154倍耐藥性)相比，吉非替尼在PC9細胞中的IC50值為0.6009μM。吉非替尼在HCC827細胞中的IC50值為0.056μM，而在HCC827GR細胞中為125.5μM(抗性為1517倍)。

表1. 吉非替尼在親代細胞(parental cells)和吉非替尼耐藥細胞株中的細胞毒性

實施例4、吉非替尼耐藥癌細胞株與親代癌細胞株施予吉非替尼或無施予吉非替尼的CXCL8、CXCR1和CXCR2基因的表現量比較

請參考圖2A-2D，圖2A顯示了PC9親代細胞和PC9吉非替尼耐藥(Gefitinib-resistant,GR)細胞之間的IL-8 mRNA表現量幾乎相同或沒有顯著差異。圖2B顯示了HCC827親代細胞和HCC827吉非替尼耐藥(Gefitinib-resistant,GR)細胞之間的IL-8 mRNA表現量幾乎相同或沒有顯著差異。但是，與親代細胞相比，PC9吉非替尼耐藥(GR)細胞(圖2C)和HCC827吉非替尼耐藥(GR)細胞(圖2D)的CXCR1 mRNA和CXCR2 mRNA表現量分別顯著提高了近10至50倍。圖中資料通過學生t檢驗(student’s t-test)並顯示為平均值±SD，* P<0.05；*** P<0.001。

此外，本發明還說明了通過吉非替尼刺激的HCC827細胞和HCC827GR細胞的IL-8 mRNA表現量。資料顯示，吉非替尼治療後，HCC827細胞並未明顯誘導IL-8 mRNA表現量(圖3A)。相反，通過吉非替尼(5μM)處理24小時後，HCC827GR細胞的IL-8 mRNA表現量增加(圖3B)。

類似地，通過吉非替尼刺激的HCC827和HCC827GR的CXCR1和CXCR2 mRNA表現量的資料顯示，經由吉非替尼處理後，HCC827細胞中沒有明顯誘導CXCR1和CXCR2 mRNA表現量(圖4A和圖4B)。相反，在24小時後經由吉非替尼(5μM)處理後，HCC827GR細胞的CXCR1和CXCR2 mRNA表現量增加(圖4C和圖4D)。

實施例5、RISE P-8經由CXCL8影響人類嗜中性粒細胞(neutrophil)趨化性

請參考圖5，使用改良的Boyden chamber實驗(trans-well小室遷移檢測實驗)的微化學趨化測定法(microchemotaxis assays)評估中性粒細胞趨化性。單獨將CXCL8或同時將RISE P-8與CXCL8結合放在Boyden chamber的下部隔室中，並將藉純化而獲得嗜中性粒細胞(neutrophil)置於上部隔室中，遷移的嗜中性粒細胞藉由通過溶解並檢測。評估嗜中性粒細胞遷移的百分比，並顯示趨化性指數(Chemotaxis Index，CI)值。也就是說，CI=(強度_{RISE P-8}-強度_HBSS)/(強度_CXCL8-強度_HBSS)×100%(CI=(intensity_{RISE P-8}-intensity_HBSS)/(intensity_CXCL8-intensity_HBSS)×100%)。結果表明，RISE P-8有效拮抗嗜中性粒細胞對CXCL8的反應，並與CXCL8競爭CXCR1和CXCR2。

實施例6、吉非替尼耐藥癌細胞株與親代癌細胞株於不依賴錨定(anchorage-independent)的情況下存活的CXCR1、CXCR2和CXCL8基因的表現量比較

PC9細胞(圖6A)和PC9GR細胞(圖6B)顯示於懸浮(3D)培養中IL-8(CXCL8)mRNA、CXCR1 mRNA、CXCR2 mRNA表現量相較於粘附(2D)培養中增強。因此，對於癌細胞的存活和生長，CXCL8 mRNA、CXCR1 mRNA和CXCR2 mRNA的表現量在粘附情況和懸浮情況之間顯示出不同。

實施例7、RISE P-8可以顯著降低NSCLC癌細胞懸浮(3D)狀態下的IL-8蛋白表現量

細胞經過16~18小時的無血清處理，之後以10⁶個細胞/mL懸浮在生長培養基中。將2×10⁶個細胞/孔接種到包被(200ng/ml)/未包被的6孔板中，並通過利用/不利用RISE P-8(200ng/ml)處理24小時。在PC9細胞(圖7A)和PC9GR細胞(圖7B)中，RISE P-8在懸浮培養中能顯著減弱IL-8自分泌(autocrine)。圖中資料經由學生t檢驗(student’s t-test)並顯示為平均值±SD，* P<0.05；*** P<0.001。也就是說，通過RISE P-8處理可以顯著降低在不依賴錨定的情況下存活的癌細胞的IL-8分泌

實施例8、吉非替尼耐藥癌細胞施予吉非替尼或通過結合施予吉非替尼與RISE P-8的CXCR1、CXCR2和CXCL8基因的表現量比較

通過5μM吉非替尼治療吉非替尼耐藥癌細胞24 小時，PC9GR細胞(圖8A)和HCC827GR細胞(圖8B)IL-8 mRNA、CXCR1 mRNA和CXCR2 mRNA表現量顯著增強。但是，吉非替尼耐藥癌細胞通過結合施予吉非替尼與RISE P-8(200ng/mL)處理，PC9GR細胞(圖8C)和HCC827GR細胞(圖8D)的IL-8 mRNA、CXCR1 mRNA和CXCR2 mRNA表現量降低。圖中資料通過學生t檢驗(student’s t-test)並顯示為平均值±SD，*<0.05；** P<0.01；*** P<0.001。也就是說，RISE P-8可以與IL-8競爭並減弱其回饋而調降IL-8、CXCR1和CXCR2的基因表現量。

實施例9、吉非替尼耐藥癌細胞通過施予RISE P-8而被阻滯在G0/G1期

將癌細胞用5μM吉非替尼或/和RISE P-8(200ng/mL)或/和CXCL8(100ng/mL)處理24小時，然後收集細胞並在75%冰冷的乙醇中固定20℃過夜。之後細胞再經由固定並清洗，用碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色的癌細胞通過流式細胞儀和FlowJo 7.6.1分析癌細胞的細胞週期，以進行資料獲取和分析。本發明通過實驗驗證了HCC827GR細胞(圖9A)和PC9GR細胞(圖9B)的細胞週期停滯在G0/G1期。進一步言，請參閱圖9A和圖9B，通過結合施予吉非替尼與RISE P-8處理的癌細胞的細胞週期相較於單獨施予吉非替尼的癌細胞的細胞週期，前述通過結合施予吉非替尼與RISE P-8處理的癌細胞其總體細胞G0/G1期的百分比更為顯著地被抑制。圖9A和圖9B資料通過學生t檢驗(student’s t-test)其資料顯示為平均值±SD，* P<0.05；** P<0.01；*** P<0.001。換言之，PC9GR細胞通過RISE P-8處理可以顯著增加細胞停滯於G0/G1。即，本發明推斷通過結合施予吉非替尼與RISE P-8可觸發細胞凋亡(cells apoptosis)並減少細胞增殖(cell proliferation)。

實施例10、RISE P-8可抑制吉非替尼耐藥癌細胞的錨定非依賴性細胞增殖率(anchorage-independent proliferation rate)

使用細胞計數試劑盒8(cell counting kit-8,CCK-8)(Dojindo，熊本，日本)進行細胞增殖測定。吉非替尼耐藥癌細胞通過結合施予吉非替尼(5μM)與RISE P-8(200ng/mL)處理24小時。亦或，吉非替尼耐藥癌細胞通過結合施予吉非替尼(5μM)、RISE P-8(200ng/mL)與IL-8(100ng/mL)處理24小時。PC9GR細胞(圖10A)和HCC827GR細胞(圖10B)與對照組(control group)和IL-8組(圖10A和圖10B)相比，吉非替尼耐藥癌細胞的細胞增殖率顯著降低。圖中資料通過學生t檢驗(student’s t-test)其資料顯示為平均值±SD，* P<0.05；** P<0.01；*** P<0.001。這些資料進一步證實了癌細胞通過結合施予吉非替尼與RISE P-8能導致CXCL8，CXCR1和CXCR2的下調。

實施例11、RISE P-8可抑制吉非替尼耐藥癌細胞的長期生長(long-term growth)

另一方面，吉非替尼耐藥癌細胞分別通過結合施予吉非替尼(5μM)與RISE P-8(200ng/mL)處理，亦或通過結合施予吉非替尼、RISE P-8與IL-8(100ng/mL)處理，亦或通過結合施予吉非替尼與IL-8處理後進行集落形成試驗(colony formation assay)以評估細胞增殖。結果表明，長期而言，在PC9GR細胞(圖11A)和HCC827GR細胞(圖11B)中，用RISE P-8處理的細胞的集落形成速率明顯慢於對照組(control group)和IL-8組。圖中資料藉由學生t檢驗(student’s t-test)其資料顯示為平均值±SD，* P<0.05；** P<0.01；*** P<0.001。

實施例12、RISE P-8可抑制吉非替尼耐藥肺腺癌細胞(Lung Adenocarcinoma cells)的侵襲能力

細胞的侵襲能力通過使用8μm孔徑的transwell(Corning Fluoro Blok^TM)進行。Transwell插入物(insert)內塗覆60μl基質膠(matrigel，無血清培養基中300μg/ml， BD Bioscience)在60% CO²中於37℃置放過夜。將0.2mL無血清生長培養基中的2.5x10⁴細胞接種到塗覆基質膠的上腔室中，然後用含RISE P-8(200ng/ml)的藥物IL-8(100ng/ml)處理或不含RISE P-8的藥物IL-8(100ng/ml)處理。在37℃，5% CO²中孵育24小時後，將上腔室的膜用甲醇固定，並用碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色。使用倒置螢光顯微鏡(Observer.Z1，Zeiss)在每個樣品的五個隨機視野(放大倍數×100)中對膜底部的侵襲細胞進行照像和計數。

待測細胞樣品方面，吉非替尼耐藥癌細胞分別藉由結合施予吉非替尼(5μM)與RISE P-8(200ng/mL)處理，亦或經由結合施予吉非替尼、RISE P-8與IL-8(100ng/mL)，亦或通過結合施予吉非替尼與IL-8後而用於進行侵襲能力測定。

自膜濾器入侵偵測(transwell invasion assay)的結果表明，與對照組相比，RISE P-8在PC9GR細胞組(圖12A)和HCC827GR細胞組(圖12B)中降低了細胞侵襲率。也就是說，如圖12A所示，於PC9GR細胞實驗中，「IL-8+RISE P-8組」相較「IL-8組」更能顯著防止吉非替尼耐藥癌細胞的侵襲率。同樣地，如圖12B所示，於HCC827GR細胞實驗中，「IL-8+RISE P-8組」相較「IL-8組」更能顯著防止吉非替尼耐藥癌細胞的侵襲率。圖中資料通過學生t檢驗(student’s t-test)其資料顯示為平均值±SD，* P<0.05；** P<0.01。

實施例13、RISE P-8對路易斯肺癌細胞(Lewis肺癌細胞)侵襲能力的抑制作用

圖13A和圖13B顯示LL/2細胞(路易斯肺癌細胞)通過CXCL8、MIP-2或RISE P-8處理後的侵襲性。LL/2癌細胞的特性為非常容易侵入肺並迅速生長。將LL/2細胞接種到塗有基質膠(Matrigel)的聚碳酸酯濾膜(polycarbonate filters)上以分析其侵襲潛能。然後將細胞在室內溫育24小時，並通過PI染色分析並在顯微鏡下計數。圖中顯示了穿透孔膜上的浸潤性細胞(invasive cells)的代表性區域(放大100倍)和侵襲率(invasive rate)。LL/2細胞分別通過用CXCL8(100ng/ml)、RISE P-8(200ng/ml)或MIP-2(50ng/ml)處理。圖13A與圖13B顯示了侵襲率的定量。圖中數據是藉由學生t檢驗(student’s t-test)而其數據顯示為平均值±SD，* P<0.05；** P<0.01。相同的結果亦可在MIP-2誘導的細胞侵襲的資料中顯示(圖13B)。MIP-2是一種功能類似於人類CXCL8/IL-8鼠類類似同源物。RISE P-8可顯著減少侵襲細胞的數量。即，本發明進一步說明了CXCL8可以激發LL/2侵襲能力，而RISE P-8顯著抑制了CXCL8刺激的細胞侵襲。

實施例14、通過結合施予吉非替尼與RISE P-8可抑制活體腫瘤生長並延長活體壽命

雄性BALB/c裸鼠(5周齡)購自國家實驗動物中心(NLAC)。將PC9GR細胞以皮下注射到BALB/c裸鼠的背部。RISE P-8(500μg/kg)通過腹腔注射，每週注射3次；吉非替尼(80mg/kg)通過每週兩次口服施予。治療後直至第72天記錄荷瘤小鼠(tumor-bearing mice)的腫瘤大小。「吉非替尼+RISE P-8組」的腫瘤大小被顯著抑制(圖14A、圖14B)。也就是說，結果顯示，與「吉非替尼組」相比，通過結合施予吉非替尼與RISE P-8可顯著減小腫瘤大小。並且與其它組相比，通過結合施予吉非替尼與RISE P-8至少有效地將荷瘤小鼠的壽命延長了14天以上(圖14D)。

實施例15、通過結合施予吉非替尼與RISE P-8可減輕活體腫瘤的IL-8 RNA、CXCR1 mRNA和CXCR2 mRNA表現量

在第72天犧牲(sacrificed)荷PC9GR瘤的BALB/c裸鼠後，在「吉非替尼組」和「吉非替尼+RISE P-8組」中檢查腫瘤組織的IL-8、CXCR1和CXCR2基因表現量(圖15A~圖15C)。圖中數據藉由學生t檢驗(student’s t-test) 並顯示為平均值±SD，*<0.05；** P<0.01；*** P<0.001。

綜上，本發明所述藥物組合物通過協同作用減弱腫瘤微環境中IL-8、CXCR1、CXCR2的表現量，通過調降IL-8抑制腫瘤、耐藥腫瘤生長，和調降IL-8阻止癌細胞、耐藥癌細胞遷移和侵襲，並治療癌細胞、耐藥癌細胞轉移或減少癌細胞、耐藥癌細胞轉移傳播。此外，前述耐藥癌細胞具過表現量IL-8的特徵。

除非另有明確說明，否則本說明書中公開的每個特徵(包括申請專利範圍、摘要和附圖)可以由具有相同、等同或相似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每一特徵僅是等同或相似特徵的示例。

以上的敘述僅為本發明解決現有問題所採用的技術手段的較佳實施例說明，然其並非用以限定本發明。舉凡與本發明申請專利範圍文義相符，或依本發明權利要求所做的均等變化與修飾，皆為本發明申請專利範圍所涵蓋。任凡熟悉于此項技藝者當可依據上述的說明而作其它種種的改良，惟這些改變仍屬於本發明的發明精神及請求項所界定的專利範圍中。

<110> 北京銳瑟生物醫藥科技發展有限公司RISE BIOPHARMACEUTICALS,INC.(BEIJING)

<120> 一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物及其用途 Pharmaceutical compositions and use thereof for relieving anticancer drug resistance and enhancing sensitivity of anticancer drug

<130>

<150> US 62/927,829

<151> 2019-10-30

<160> 7

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 72

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> RISE P-8

<400> 1

<210> 2

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> forward primer for CXCL8

<400> 2

<210> 3

<211> 18

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> reverse primer for CXCL8

<400> 3

<210> 4

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> forward primer for CXCR1

<400> 4

<210> 5

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> reverse primer for CXCR1

<400> 5

<210> 6

<211> 25

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> forward primer for CXCR2

<400> 6

<210> 7

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> reverse primer for CXCR2

<400> 7

Claims

一種具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性之醫藥組合物，包含：

一趨化素類似物胜肽，其中該趨化素類似物胜肽係選自RISE P-8(SEQ ID NO：1)；以及

一藥劑，其中該藥劑係選自一標靶藥物、一載劑、一佐劑、一賦形劑其中之一或其任意之組合。
如請求項1所述之醫藥組合物，其中該標靶藥物係包括一細胞表面受體(或抗原)之抗體藥劑、一訊息傳遞路徑小分子抑制劑、一mTOR訊息傳遞路徑抑制劑、一抗血管新生藥劑或一蛋白質崩解體抑制劑。
如請求項2所述之醫藥組合物，其中該訊息傳遞路徑小分子抑制劑係包括吉非替尼(Gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿法替尼(afatinib)、泰格沙(osimertinib)、或福退癌(Pazopanib)。
如請求項2所述之醫藥組合物，其中該細胞表面受體(或抗原)之抗體藥劑係包括莫須瘤(Rituximab)、賀癌平(Trastuzumab)、或爾必得舒(Cetuximab)；其中該mTOR訊息傳遞路徑抑制劑係包括西羅莫司(Temsirolimus)、或依維莫司(Everolimus)；其中該抗血管新生藥劑係包括癌司停(Avastin)、索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、或凡德他尼(Vandetanib)；其中該蛋白質崩解體抑制劑係包括硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、馬利佐米(marizomib)、依沙佐米(ixazomib)、奧普佐米(oprozomib)、或地蘭佐米(delanzomib)。
如請求項2所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係以治療有效量施用需要的個體，該個體被診斷患有癌症，該癌症對該標靶藥物具有抗性。
一種如請求項1所述之醫藥物組合物施用治療有效量予需要的一抗性癌症個體(drug-resistant cancer subject)而具緩解抗癌藥物抗藥性及增加抗癌藥物敏感性的用途，其中該抗性癌症個體之癌症對於該標靶藥物具有抗性。
如請求項6所述之用途，其中該標靶藥物係包括一細胞表面受體(或抗原)之抗體藥劑、一訊息傳遞路徑小分子抑制劑、一mTOR訊息傳遞路徑抑制劑、一抗血管新生藥劑或一蛋白質崩解體抑制劑。
如請求項7所述之用途，其中該訊息傳遞路徑小分子抑制劑係包括吉非替尼(Gefitinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿法替尼((afatinib)、泰格沙(osimertinib)、或福退癌(Pazopanib)。
如請求項6所述之用途，其中該癌症選自胸腔癌症、腹腔癌症、胃腸道癌、頭頸癌、腦癌、內分泌癌症、泌尿癌症、男性生殖系統癌症、婦癌、血癌、皮膚癌、骨肉瘤、乳癌、或神經母細胞瘤。
如請求項9所述之用途，其中該胸腔癌症係選自選自小細胞肺癌(small cell lung cancer)、或非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)。
如請求項6所述之用途，其中該胃腸道癌症係選自食道癌(esophageal cancer)、胃癌(stomach cancer，gastric cancer)、肝癌(liver cancer，hepatocellular carcinoma)、膽囊和膽道癌(gallbladder & biliary tract cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、小腸癌(small bowel cancer)和肛門癌(anal cancer)；其中腹腔癌症係選自腎癌、腎上腺皮質癌、原發性腹膜癌、和腹膜間皮瘤；其中該頭頸癌係選自喉和下咽癌、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、口腔和口咽癌、以及唾液腺癌；其中該腦癌係選自星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、少突膠質細胞瘤、神經膠質瘤、和腦轉移瘤；其中該內分泌癌症係選自腎上腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、垂體瘤、和甲狀腺疾病；其中該泌尿癌症係選自膀胱癌、和尿道癌；其中該男性生殖系統癌症係選自前列腺癌、陰莖癌、睾丸精原細胞瘤、和睾丸胚胎癌；其中該婦癌係選自子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌和外陰癌；其中該血癌係選自白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、和多發性骨髓瘤；其中該皮膚癌係選自基底細胞皮膚癌、鱗狀細胞皮膚癌、黑素瘤皮膚癌、和默克爾細胞皮膚癌；其中該骨肉瘤係選自軟組織肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤。
如請求項6所述之用途，其中該藥組合物藉由協同作用減弱腫瘤微環境中IL-8、CXCR1、CXCR2的表現；藉由調降IL-8抑制腫瘤生長；藉由調降IL-8阻止該癌細胞遷移和侵襲，減少癌細胞轉移擴散，克服抗藥性細胞抗藥性；其中該抗藥性細胞具IL-8過表現的特徵，該抗藥性細胞係選自癌細胞、腫瘤細胞。
如請求項6所述之用途，其中該醫藥組合物藉由該RISE P-8(SEQ ID NO：1)的治療有效量為每劑量約0.01mg/kg體重至約500mg/kg體重。
如請求項6所述之用途，其中該該抗性癌症個體係選自哺乳動物，其中該哺乳動物係選自貓、狗、兔、牛、馬、綿羊、山羊、猴、小鼠、大鼠、沙鼠、天竺鼠、豬、和人類。
如請求項1所述之和藥劑在製備用於治療癌症藥物之應用，其中該癌症對該靶向藥物具有抗性。