JP2023518132A - Ｃｔｂ００６とポナチニブとの併用の適用 - Google Patents

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Abstract

本明細書は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体（例えば、ＣＴＢ００６）およびポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）またはその塩酸塩を含む、抗腫瘍薬の組み合わせを提供する。本明細書は、治療有効量のＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体およびポナチニブまたはその塩酸塩を患者に投与する段階を含む、腫瘍の治療方法をさらに提供する。この両者の相乗効果は、腫瘍の治療効果の増強に有利する。【選択図】図１

Description

本明細書は、抗腫瘍薬の組み合わせに関し、特にＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体（例えば、ＣＴＢ００６抗体）およびポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）を含む抗腫瘍薬の組み合わせに関する。本明細書は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体とポナチニブとを併用して使用する腫瘍の治療方法にさらに関する。
腫瘍壊死因子関連細胞アポトーシス誘導リガンド（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ、ＴＲＡＩＬ）は、文献でＡｐｏ２ＬまたはＴＮＦＳＦ１０としても呼ばれ、１９９０年代に同定され、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーに属する。ＴＲＡＩＬは、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、マクロファージおよび樹状細胞のような免疫系細胞に発現される。成熟ＴＲＡＩＬは、膜結合形態または可溶性形態で存在し、ここで、可溶性形態は、膜結合ＴＲＡＩＬがプロテアーゼによって加水分解されて得られた細胞外活性部分である。この２種の形態のＴＲＡＩＬは、三量体を形成することができ、かつ標的細胞上のＴＲＡＩＬ受容体（ＴＲＡＩＬ－Ｒ）と相互作用することにより、標的細胞の細胞アポトーシスを誘導することができる。ＴＲＡＩＬへの結合活性を有する五つの受容体がヒトで同定される。そのうちの２種のＴＲＡＩＬ－Ｒ１（またはＤＲ４と呼ばれる）およびＴＲＡＩＬ－Ｒ２（またはＤＲ５と呼ばれる）は、細胞アポトーシスシグナルを伝達できるが、他の３種のＴＲＡＩＬ－Ｒ３（ＤｃＲ１）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４（ＤｃＲ２）およびオステオプロテゲリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ、ＯＰＧ）は、細胞アポトーシスシグナルを伝達できない。ＴＲＡＩＬの五つの受容体は、すべてそれらの細胞外リガンド結合ドメインにおいて顕著な相同性を共有する。ＴＲＡＩＬ－Ｒ１およびＴＲＡＩＬ－Ｒ２の細胞内フラグメントは、細胞アポトーシスシグナルの伝達に関与する、保存された機能ドメイン、即ちいわゆる「デスドメイン」を含む。組換えヒトＴＲＡＩＬを直接使用してヒト腫瘍細胞の細胞アポトーシスを誘導すると、生物学的半減期が短く、安定性が低い等の問題があることが分かる。いくつかの研究機構および生物学的企業は、様々なＴＲＡＩＬ－Ｒアゴニストモノクローナル抗体を開発し、ＴＲＡＩＬを置き換えて腫瘍効果を増強しようと企図したが、臨床効果はまだ限られている。
ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）塩酸塩は、ＡＲＩＡＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ会社がＩｃｌｕｓｉｇ(R)の商品名で製造、販売している多標的キナーゼ阻害剤である。その臨床適応症は、特定のタイプの慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のような血液腫瘍に限定される。
一態様において、本明細書は、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤を含む、抗腫瘍薬の組み合わせを提供する。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤である。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストである。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストは、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２天然リガンドＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体は、Ｂ２７３、コナツムマブ、ＣＴＢ００６抗体、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５、またはＣＴＢ００３抗体である。
いくつかの実施形態において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、細胞表面でＴＲＡＩＬ－Ｒ２を発現する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、食道がん、または卵巣がんである。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤は、同じまたは異なる医薬組成物または医薬キットに存在する。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤の剤形は、静脈内投与に適合し、前記多標的キナーゼ阻害剤の剤形は、経口投与に適合する。
別の態様において、本明細書は、治療有効量の細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤を前記被験者に同時に、順次的にまたは別々に投与する段階を含む、被験者の腫瘍を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤である。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストである。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストは、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２天然リガンドＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体は、Ｂ２７３、コナツムマブ、ＣＴＢ００６抗体、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５、またはＣＴＢ００３抗体である。
いくつかの実施形態において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、細胞表面でＴＲＡＩＬ－Ｒ２を発現する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、食道がん、または卵巣がんである。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤は、静脈内注射によって投与され、前記多標的キナーゼ阻害剤は、経口によって投与される。
別の態様において、本明細書は、多標的キナーゼ阻害剤と併用投与して腫瘍を治療するための薬物の調製における細胞アポトーシス誘導剤の適用を提供する。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤である。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストである。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストは、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２天然リガンドＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体である。
いくつかの実施形態において、前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体は、Ｂ２７３、コナツムマブ、ＣＴＢ００６抗体、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５、またはＣＴＢ００３抗体である。
いくつかの実施形態において、前記キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化を阻害する。
いくつかの実施形態において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、細胞表面でＴＲＡＩＬ－Ｒ２を発現する。
いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、食道がん、または卵巣がんである。
別の態様において、本明細書は、前記腫瘍細胞を細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤と接触させる段階を含む、腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＣＴＢ００６抗体であり、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその塩酸塩である。
別の態様において、本明細書は、前記被験者にＣＴＢ００６抗体を投与する段階を含む、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩に対して不耐性の被験者における抗腫瘍効果を増強する方法を提供する。
ＭＣＦ－７細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の腫瘍殺傷効果を示す。 Ｓ２Ｌｍ７ＡＡ細胞に対するポナチニブとを併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 Ｓ２ＶＰ１０細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 ＨＴ２９細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 ＳＧＣ－７９０１細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 Ｎ８７細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 Ａ５４９細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 ＳＫ－ＨＥＰ－１細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 Ｈｕｈ－１細胞に対するポナチニブと併用そたＣＴＢ００６抗体の殺傷効果を示す。 ＴＥ１細胞に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６抗体の殺傷効果である。 卵巣がん腹水の原発腫瘍細胞におけるＤＲ５の発現状況を示す。 原発腫瘍細胞Ｓ１（Ａ）およびＳ２（Ｂ）に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの殺傷効果を示す。 膵臓がん腫瘍異種移植モデルＭＩＡ－Ｐａｃａ－２に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６の有効性を示す。（Ａ）腫瘍体積変化、（Ｂ）生存曲線。 ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２３７に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６の効果を示す。 ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２６３においてポナチニブと併用したＣＴＢ００６の効果を示す。（Ａ）腫瘍体積変化，（Ｂ）生存曲線。 ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２６４に対してポナチニブと併用したＣＴＢ００６の作用を示す。 ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２２５に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６の効果を示す。 ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２６６に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６の効果を示す。 ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＧＡＳ０３３に対するポナチニブと併用したＣＴＢ００６の効果を示す。 Ａ５４９細胞に対するポナチニブと併用した異なるタイプのＤＲ５アゴニストの殺傷効果を示す。 Ａ５４９細胞に対するポナチニブと併用した異なるタイプのＤＲ５アゴニストの殺傷効果を示す。 Ｓ２ＶＰ１０細胞に対するポナチニブと併用した異なるタイプのＤＲ５アゴニストの殺傷効果を示す。 Ｓ２ＶＰ１０細胞に対するポナチニブと併用した異なるタイプのＤＲ５アゴニストの殺傷効果を示す。 ＭＣＦ７細胞に対するポナチニブと併用した異なるタイプのＤＲ５アゴニストの殺傷効果を示す。 ＭＣＦ７細胞に対するポナチニブと併用した異なるタイプのＤＲ５アゴニストの殺傷効果を示す。 異なる薬物処理効果条件下で異なる腫瘍細胞アポトーシスおよび増殖シグナル伝達経路の活性化状況を示す（結腸がん細胞ＳＷ１１１６（Ａ）、胃がん細胞７９０１（Ｂ）、結腸直腸がんＨＴ２９（Ｃ）、膵臓がんＳ２Ｌｍ７ＡＡ（Ｄ））。Ｌａｎｅ－１：細胞対照、Ｌａｎｅ－２：１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６処理群、Ｌａｎｅ－３：１μＭのポナチニブ処理群、Ｌａｎｅ－４：併用群（１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６および１μＭのポナチニブ）。 異なる薬物処理効果条件下で異なる腫瘍細胞アポトーシスおよび増殖シグナル伝達経路の活性化状況を示す（結腸がん細胞ＳＷ１１１６（Ａ）、胃がん細胞７９０１（Ｂ）、結腸直腸がんＨＴ２９（Ｃ）、膵臓がんＳ２Ｌｍ７ＡＡ（Ｄ））。Ｌａｎｅ－１：細胞対照、Ｌａｎｅ－２：１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６処理群、Ｌａｎｅ－３：１μＭのポナチニブ処理群、Ｌａｎｅ－４：併用群（１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６および１μＭのポナチニブ）。
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。
「細胞アポトーシス誘導剤」という用語は、インビトロまたはインビボで細胞（例えば、腫瘍細胞）アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を促進することができる様々な化学剤（例えば、小分子薬物）、生物剤（例えば、ポリペプチド、抗体）、または物理的処理（例えば、放射線）等を指す。
「アゴニスト抗体」という用語は、その対応する抗原に結合し、かつ当該抗原の生物学的活性を誘発することができる抗体を指す。いくつかの実施形態において、当該抗原は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２であり、当該アゴニスト抗体と結合すると、その細胞内デスドメインの細胞アポトーシス活性を引き起こす可能性がある。
「キナーゼ阻害剤」という用語は、その基質タンパク質のキナーゼリン酸化を阻害、減弱、または排除することができる化学剤または生物剤を指す。対応的に、「多標的キナーゼ阻害剤」という用語は、複数のキナーゼに作用することができるキナーゼ阻害剤を指す。例えば、インビボで投与される場合、多標的キナーゼ阻害剤は、複数のシグナル伝達経路を阻害することができる。既知の多標的キナーゼ阻害剤としては、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２を標的とする）、ボスチリブ（Ｂｏｓｕｔｉｌｉｂ）（ＳＲＣおよびＡＢＬを標的とする）、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）（ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｃ－ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲを標的とする）、ポナチニブ（ＡＢＬ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、Ｓｒｃ等を標的とする）等を含む。いくつかの実施形態において、当該多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩である。
「ＣＴＢ００６」または「ＣＴＢ００６抗体」という用語は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２を標的とするアゴニスト抗体を指す。ＣＴＢ００６抗体を産生するマウス－マウスハイブリドーマ細胞は、２００６年４月１１日にＣｈｉｎａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ（ＣＧＭＣＣ）に寄託され、寄託番号は、１６９１であり、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１６／０７４２４５を参照する（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。当該抗体は、重鎖ＣＤＲアミノ酸配列ＳＹＦＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＷＩＹＰＧＮＶＮＴＫＹＳＥＫＦＫＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）およびＧＥＡＧＹＦＤ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ならびに軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＷＡＳＴＲＨＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）およびＱＱＨＹＲＴＰＷ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）を有する。当該ＰＣＴ出願は、当該抗体の軽鎖および重鎖アミノ酸配列ならびに人化キメラ抗体配列をさらに記載する。当業者は、抗体ＣＤＲ配列状況を知っている場合に、当該抗体の他の部分配列のアミノ酸または当該ＣＤＲ中のいくつかのアミノ酸でさえも、その結合活性を変更または実質的に変更することなく置換することができることを理解するであろう。また、当該抗体と同じエピトープ特異性を有する他の抗体も、対応するプロアポトーシス活性を有するはずであることが予見可能である。従って、これらの抗体変異体は、本明細書に記載のＣＴＢ００６抗体の代わりに、前記キナーゼメカニズムと併用して使用することを考慮することができる。これらの抗体変異体も、本発明の範囲内に含まれる。以下の実施例でＣＴＢ００６が言及される場合、そのヒト化キメラ抗体が使用される。
「相乗効果」または「相乗効果増強作用」という用語は、２種またはそれ以上の様々な試薬、実体、因子または物質の間で産生される効果が、その個々の効果の合計よりも大きいことを指す。いくつかの実施形態において、例えば、ＣＴＢ００６とポナチニブとの間の相乗効果は、薬物相互作用係数（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、即ちＣＤＩ）によって決定される。いくつかの実施形態において、ＣＤＩは、式ＣＤＩ＝ＡＢ／Ａ×Ｂに従って計算され、ここで、ＡＢは、対照群に対する２剤併用群の検出値の比であり（例えば、併用投与群の生存率）であり、ＡまたはＢは、対照群に対する各薬剤の単独使用群の検出値の比である（例えば、単独使用群の生存率）。ＣＤＩ＜１の場合、２種の薬剤の作用特性が相乗的であると見なされることができ、ＣＤＩ＜０．７の場合、２種の薬剤の相乗効果が非常に大きいと見なされることができ、ＣＤＩ＝１の場合、２種の薬剤の作用特性は、相加的であると見なされ、ＣＤＩ＞１の場合、２種の薬剤の作用特性は、拮抗的であると見なされる。
「被験者」という用語は、ある疾患に罹患しているか、またはある疾患に罹患している疑いのある動物（好ましくは、ヒト）を指し、あるいは、感受性を予測する場合に、「被験者」は、健康な個体も含むことができる。当該用語は、一般に「患者」、「患者」、「検出対象」、「治療対象」等と交換可能性使用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬物の比較的毒性のない無機または有機の酸付加塩を指す。塩の性質は、一般に、薬学的に許容される限り、重要ではない。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」とは、動物またはヒトに対して実質的に無害な無機酸または有機酸の付加塩を指し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等である。このような円は、当業者に周知の方法によって形成されることができる。
いくつかの実施形態において、ＣＴＢ００６抗体は、ポナチニブと併用して投与される。別のいくつかの実施形態において、ＣＴＢ００６抗体は、ポナチニブの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）と併用して投与される。
「治療有効量」という用語は、被験者の体内において臨床医が望む生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な活性化合物または医薬組成物の量を指す。「治療有効量」は、通常、投与経路、被験者の体重、年齢、病状等の要因に従って、当業者によって決定されることができる。例えば、典型的な１日の投与量は、体重１ｋｇあたり活性成分０．０１ｍｇ～１００ｍｇの範囲であり得る。
本発明のいくつかの態様は、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤を含む薬物の組み合わせを提供する。本明細書で使用される「薬物の組み合わせ」という用語は、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤が同じ薬物の製剤に共存できることを意味するだけでなく、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤が同じ医薬品キット内の別個の薬物の製剤として存在できることを意味するか、または細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤でさえ、別個の薬物の製剤として異なる医薬品キットに存在することができる。実際に、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤が投与により同時に被験者の体内に存在することを可能にする限り、このような投与方式は、そのような「薬物の組み合わせ」を使用する。
細胞アポトーシス誘導剤および／または多標的キナーゼ阻害剤は、通常、薬学的に許容されるベクターとともに調製され、薬物の製剤または医薬組成物を形成する。本明細書の「薬学的に許容されるベクター」とは、固体または液体希釈剤、充填剤、抗酸化剤、安定剤等の物質を動物またはヒトに安全に投与できるその物質を指し、これらの物質は、過度の有害な副作用なしに、ヒトおよび動物への投与に適し、同時にそこにある薬物または活性剤の生存能力を維持する。投与経路の違いに応じて、当技術分野で周知の様々なベクターを使用することができ、糖類、澱粉、セルロースおよびその誘導体、マルトース、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油（例えば、蓖麻子油）、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、および／またはパイロジェンフリー水等を含むが、これらに限定されない。使用に適切な投与経路は、例えば、経口、静脈内注入、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内、直腸、舌下、または吸入、経皮等の経路を含む。対応的に、細胞アポトーシス誘導剤および／または多標的キナーゼ阻害剤は、これらの薬学的に許容されるベクターとともに、例えば、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、注射剤、坐剤、ドロップ剤、局所軟膏、軟膏、薬用油、またはスプレー剤等である、臨床的に許容される任意の剤形で製剤化することができる。
本発明のいくつかの態様は、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤との併用投与で腫瘍（または癌）を治療する方法を提供する。本明細書で使用される「併用投与」という用語は、例えば、ＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの組み合わせの場合、ＣＴＢ００６抗体とポナチニブとを別々に順次投与することを含み、例えば、ＣＴＢ００６抗体は、ポナチニブの投与前または投与後に投与され、ポナチニブとＣＴＢ００６抗体とを同じ薬物の製剤にまたは別々の薬物の製剤形態で同時に投与することをさらに含むことを意味する。順次投与の実施形態において、通常、ポナチニブおよびＣＴＢ００６抗体は、少なくとも一部の時間で被験者の体内に共存する。併用投与のいくつかの実施形態において、ポナチニブおよびＣＴＢ００６抗体は、相乗的効果を有することができ、例えば、そのうちの薬物の投与量は、単独で使用する場合の治療有効量よりも低く、または好ましくは、両方の薬物の投与量は、単独で使用される場合のその治療有効量よりも低い。
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも部分的に、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤の併用投与が有意な相乗効果をもたらすという本発明者らの意見に基づく。上記に記載のＣＤＩによって示される相乗効果に加えて、相乗効果は、以下のようにも反映される：１）新しい治療効果を生み出され、例えば、当該細胞アポトーシス誘導剤または多標的キナーゼ阻害剤の治療に応答しない腫瘍を治療することができ、２）治療の副作用を軽減し、３）投与時間の間隔を延長させ、４）治療時間を短縮する。
本明細書で提供される抗腫瘍薬の組み合わせおよび腫瘍の治療方法は、細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤の相乗効果を使用して、腫瘍の治療効果を増強する。いくつかの実施形態において、細胞アポトーシス誘導剤（例えば、ＣＴＢ００６抗体）の使用は、キナーゼ阻害剤（例えば、ポナチニブ）の腫瘍成長阻害効果を増強する。いくつかの実施形態において、細胞アポトーシス誘導剤（例えば、ＣＴＢ００６抗体）の使用は、キナーゼ阻害剤（例えば、ポナチニブ）の治療時間を短縮することにより、患者の体性を改善することができる。
以下、具体的な実施例を通じて本発明をさらに説明する。
実施例１．腫瘍細胞の細胞アポトーシスを有意に増強できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
２種の薬物の併用効果は、それぞれ癌患者由来の腫瘍細胞株および原発腫瘍細胞によって検証される。
１．１．複数の腫瘍細胞株を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用投与
ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用投与のインビトロ薬力学は、複数の癌腫瘍細胞株に対してインビトロ併用殺傷効果によって検証される。
ＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの２種の薬物の相互作用は、薬物相互作用係数（ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、ＣＤＩ）［１，２］を使用して、ＣＴＢ００６抗体と化学療法薬との併用効果を評価する。ＣＤＩは、式ＣＤＩ＝ＡＢ／Ａ×Ｂに従って計算され、ＡＢは、２種の薬物の併用群と対照群との検出値の比（併用投与群の生存率）であり、ＡまたはＢは、各薬の単独使用群と対照群との検出値の比（単独投与群の生存率）である。ＣＤＩ＜１の場合、２種の薬物の作用特性は、相乗的であることを証明し、ＣＤＩ＜０．７の場合、２種の薬物の相乗効果は、非常に重要であり、ＣＤＩ＝１の場合、２種の薬物の作用特性は、相加的であり、ＣＤＩ＞１の場あり、２種の薬物の採用特性は、拮抗的である。
実験方法は、次のとおりである。９６ウェルプレートにおいて、各ウェルに対数成長期の３０００個の腫瘍細胞ならびに異なる濃度のＣＴＢ００６抗体およびポナチニブ（塩酸塩形態、ＣＡＳ：１１１４５４４－３１－８）（薬渡）を加える。３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した後、ＡＴＰｌｉｔｅ方法で各腫瘍細胞の生存状況を観察する。
１．１．１．乳がん細胞ＭＣＦ－７を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
結果は、図１に示されたとおりであり、ＣＴＢ００６およびポナチニブの単独使用は、ＭＣＦ－７に対してある程度の殺傷効果を有する。両者を併用して使用する場合、殺傷効果は、より有意である。異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとを併用して投与する場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６とを併用して投与する場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表１を参照）、乳がんＭＣＦ－７細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図１を参照）。
表１．ＣＴＢ００６とポナチニブとが相乗的にＭＣＦ－７細胞を殺傷するのを示すＣＤＩ
Figure 2023518132000002
＊相乗効果（ＣＤＩ＜１）、＊＊顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）。
１．１．２．膵臓がん細胞Ｓ２Ｌｍ７ＡＡを相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
膵臓がん細胞Ｓ２Ｌｍ７ＡＡ実験において、ＣＴＢ００６およびポナチニブの単独使用は、Ｓ２Ｌｍ７ＡＡに対して殺傷効果はない。両者を併用する場合、殺傷効果がある。異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表２を参照）、膵臓がんＳ２Ｌｍ７ＡＡ細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図２を参照）。
表２．Ｓ２Ｌｍ７ＡＡ細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体およびポナチニブの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000003
＊相乗効果（ＣＤＩ＜１）、＊＊顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）。
１．１．３．膵臓がん細胞Ｓ２ＶＰ１０を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
膵臓がん細胞Ｓ２ＶＰ１０実験において、ＣＴＢ００６およびポナチニブの単独使用は、Ｓ２ＶＰ１０に対して殺傷効果はない。両者を併用して使用する場合、殺傷効果がある。異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表３を参照）、膵臓がんＳ２ＶＰ１０細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図３を参照）。
表３．Ｓ２ＶＰ１０細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000004
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．４．結腸直腸がん細胞ＨＴ２９を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表４を参照）、結腸直腸がんＨＴ２９細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図４を参照）。
表４．ＨＴ２９細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000005
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．５．胃がん細胞ＳＧＣ－７９０１を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表５を参照）、胃がんＳＧＣ－７９０１細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図５を参照）。
表５．ＳＧＣ－７９０１細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000006
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．６．胃がん細胞Ｎ８７を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表６を参照）、胃がんＮ８７細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図６を参照）。
表６．Ｎ８７細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000007
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．７．肺がん細胞Ａ５４９を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表７を参照）、肺がんＡ５４９細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図７を参照）。
表７．Ａ５４９細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000008
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．８．肝臓がん細胞ＳＫ－ＨＥＰ－１を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと５００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表８を参照）、肝臓がんＳＫ－ＨＥＰ－１細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図８を参照）。
表８．ＳＫ－ＨＥＰ－１細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000009
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．９．肝臓がん細胞Ｈｕｈ－１を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表９を参照）、肝臓がんＨｕｈ－１細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図９を参照）。
表９．Ｈｕｈ－１細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000010
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．１．１０．食道がん細胞ＴＥ１を相乗的に殺傷できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と５００ｎＭのポナチニブとの併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり、異なる濃度のポナチニブと１０００ｎｇ／ｍｌのＣＴＢ００６との併用投与の場合、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表１０を参照）、食道がんＴＥ１細胞に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図１０を参照）。
表１０．ＴＥ１細胞における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000011
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
１．２．卵巣がん腹水の原発腫瘍細胞に対する殺傷効果を顕著に増強できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
卵巣がん腫瘍患者の腹水における腫瘍細胞を濃縮する。様々な薬物処理下で、腫瘍細胞の成長状況を観察する。
図１１は、二人の卵巣がん患者からの腹水から分離された原発腫瘍細胞Ｓ１およびＳ２のＤＲ５発現状況を示す。フローサイトメトリーにより、Ｓ１およびＳ２は、すべてＤＲ５を発現するが、存在量の差が大きく、Ｓ２の発現量は、Ｓ１の４倍である。
図１２Ａおよび１２Ｂに示されたとおりであり、ＣＴＢ００６およびポナチニブの単独投与の場合、Ｓ１およびＳ２に対する殺傷効果は、両方とも限定的である。異なる濃度のＣＴＢ００６抗体と１００ｎＭのポナチニブとの併用使用の場合、腫瘍細胞は、有意に減少させ、そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表１１、１２を参照）、ＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの併用投与は、卵巣がん腹水の原発腫瘍細胞に対する殺傷効果を相乗的に増強することを示す。
表１１．原発腫瘍細胞Ｓ１における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000012
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
表１２．原発腫瘍細胞Ｓ２における２種の薬物の効果に対するＣＴＢ００６抗体とポナチニブとの生存率およびＣＤＩ
Figure 2023518132000013
＊は、相乗効果（ＣＤＩ＜１）を示し、＊＊は、非常に顕著な相乗効果（ＣＤＩ＜０．７）を示す。
実施例２．ＣＴＢ００６とポナチニブとを併用したインビボ薬力学実験データ
ＣＴＢ００６とポナチニブとを併用したインビボ有効性を検出するために、膵臓がん細胞ＭＩＡ－ＰＡＣＡ－２ ＣＤＸモデルおよび複数のＰＤＸモデルを含む、複数の腫瘍動物モデル試験を選択し、結腸直腸がん（ＣＳ２３７、ＣＳ２６３、ＣＳ２６４）、肺がん（ＣＳ２２５）、および胃がん（ＣＳ２６６、ＧＡＳ０３３）の複数の癌をカバーする。数学的統計において、ＡＮＯＶＡ分析を使用し、Ｐ＜０．０５は、顕著な統計的差異を有することを示し、＊でマークされ、Ｐ＜０．０１は、非常に顕著な統計的差異を有することを示し、＊＊でマークされる。
２．１．薬物中止後の膵臓がんＣＤＸモデルの腫瘍成長を顕著に延長できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
ＢＡＬＢ／ｃヌード（ｎｕｄｅ）マウス（バイトンレバー）の皮下にＭＩＡ－Ｐａｃａ－２を移植してＣＤＸモデルを構築し、腫瘍体積が約０．１ｃｍ３になった時点で薬物投与を開始し、１ｃｍ３になった時点で、動物を論理的に安楽死させ、かつ生存時間を記録する。投与群は、それぞれＣＴＢ００６（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、ｑｗ）、ポナチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ、ｑｄ）を単独投与または両者を併用投与し、対照群は、等量の生理食塩水を投与する。本実験は、２２日間連続して投与した後に中止し、対照群を安楽死させ、残りの群は、対応する終点まで観察を続ける。
結果は、図１３Ａに示されたとおりであり、投与期間中において、ＣＴＢ００６単独投与群および併用投与群は、両方とも良好な腫瘍成長阻害効果を示し、両者には、有意差はない。薬物中止後、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群は、ＣＴＢ００６単独治療群よりも効果的な腫瘍成長阻害効果を示す（独立Ｔ検定（ＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＴ－ｔｅｓｔ）、ｐ＝０．００３、４７日目）。図１３Ｂは、各群の動物の生存曲線であり、対照群の生存期間の中央値は、２２日であり、ＣＴＢ００６、ポナチニブおよびＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群の生存期間の中央値は、それぞれ４３日、３４．５日および５４．５日である。併用投与は、有意な延命効果を示す。
上記の結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用が、薬物中止後のＣＤＸ腫瘍モデルの成長を顕著に延長し、より効果的な治療効果を示すことを示す。ＣＴＢ００６は、ポナチニブ不耐性患者の有効性を増強させる可能性がある。
２．２．ＰＤＸ腫瘍阻害腫瘍モデルの成長を顕著に阻害できるＣＴＢ００６とポナチニブとの併用
ヌードマウスまたはＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下に患者由来の腫瘍異種移植モデルを構築し、それぞれ、ＣＴＢ００６（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、ｑｄ）、ポナチニブ（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ、ｑｄ）の単独投与または両者を併用し、対照群は、等量の生理食塩水を投与する。各群の動物の腫瘍成長状況を観察し、薬物の有効性を評価する。
結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用が、単独投与と比較して、複数の主要ＰＤＸモデルの腫瘍成長を顕著に阻害でき、薬物中止後にこのような効果が依然として存在し、２種の薬物の差異だに相加的効果または相乗的効果さえあることを示す。
２．２．１．結腸直腸がんＰＤＸモデルＣＳ２３７に対する有効性
結果は、図１４に示されたとおりであり、投与後５２日目に、ＣＴＢ００６単独投与群、ポナチニブ単独投与群、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群の腫瘍阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ２５．１６％、４３．８％、および７０％である。ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群は、より優れた治療効果を有することを示す。
２．２．２．結腸直腸がんＰＤＸモデルＣＳ２６３に対する効果
直腸がんＰＤＸモデルＣＳ２６３モデルにおいて、投与後４４日目に、陰性対照群の平均腫瘍体積は、１．５ｃｍ３に達し、論理的に安楽死させ、残りの各治療群は、投与を中止し、後続の効果を観察し続ける。
投与ご４４日目に、Ｇ２群：ＣＴＢ００６単独投与群、Ｇ３群：ポナチニブ単独投与群、Ｇ４群：ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用群の腫瘍阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ２７．８％、４５．３％、８０．８％であり、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用は、単独投与群よりも優れた治療効果を示す（図１５Ａ）（Ｇ２ ｖｓＧ４、Ｐ＝０．０５、Ｇ３ ｖｓＧ４、Ｐ＝０．０２、ＡＮＯＶＡＤｕｎｅｔｔＴ３）。
薬物中止後の継続的な観察過程で、ポナチニブ単独投与群の腫瘍成長速度は、有意に加速するが、併用投与群の腫瘍成長速度は、わずかに加速され、単独投与治療群と比較して、より緩和的であることが分かる。各群の平均腫瘍体積が１．０ｃｍ３に達した時点で生存曲線を作成し、対照群の生存期間の中央値は、３９日であり、ＣＴＢ００６単独投与群、ポナチニブ単独投与群、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用群は、４８日、５６日、７８日である（図１５Ｂ）。
上記の結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群がＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２６３の治療に対してより良好な効果があることを示す。
２．２．３．結腸直腸がんＰＤＸモデルＣＳ２６４に対する効果
結果は、図１６に示されたとおりであり、投与後３２日目に、５－Ｆｕ陽性対照群、ＣＴＢ００６単独投与群、ポナチニブ単独投与群、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用群の腫瘍阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ３１．２％、－１６％、３２．４％、８０．９％である。ＣＴＢ００６単独投与は、当該モデルにおいて治療効果が示されないが、ポナチニブとの併用は、ポナチニブの治療効果を有意に増強する。
上記の結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群が、ＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２６４の治療に対してより良好な効果があることを示す。
２．２．４．肺がんＰＤＸモデルＣＳ２２５に対する効果
結果は、図１７に示されたとおりであり、投与後２８日目に、Ｔａｘｏｌ陽性対照群、ＣＴＢ００６単独投与群、ポナチニブ単独投与群、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用群の腫瘍阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ５０％、１４％、５０％、３２．４％、７７％である。
上記の結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群がＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２２５の治療に対してより良好な効果があることを示す。
２．２．５．胃がんＰＤＸモデルＣＳ２６６に対する効果
結果は、図１８に示されたとおりであり、投与後３１日目に、陰性対照群およびＣＴＢ００６単独治療群の平均腫瘍体積が１ｃｍ３を超えた時点で、陰性対照群、５－Ｆｕ陽性対照群を殺し、ポナチニブ単独治療群および併用治療群は、投与を中止し、観察し続ける。
３１日目に、５－Ｆｕ陽性対照群、ＣＴＢ００６単独投与群、ポナチニブ単独投与群、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用群の腫瘍阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ５７．５％、２２％、８７．７％、９４．６％である。
薬物中止後の継続的な観察過程で、ポナチニブ単独治療群の腫瘍成長速度は、有意に加速され、腫瘍阻害効果は、すぐに失われたが、併用治療群の腫瘍成長速度は、有意に変化せず、腫瘍成長を阻害し続けることができることが分かる。
上記の結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群がＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＣＳ２６６の治療に対してより良好な効果があることを示す。
２．２．６．胃がんＰＤＸモデルＧＡＳ０３３に対する効果
結果は、図１９に示されたとおりであり、投与後１６日目に、ＣＴＢ００６単独投与群、ポナチニブ単独投与群、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用群の腫瘍阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ－３．０％、３７％、６１％である。
上記の結果は、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用治療群がＰＤＸ腫瘍異種移植モデルＧＡＳ０３３の治療に対してより良好な効果があることを示す。
実施例３．ポナチニブと他のＤＲ５アゴニストとの併用投与
ポナチニブとＣＴＢ００６との相乗効果増強作用がすべてのＤＲ５アゴニストに適用できるかどうかを検証するために、文献および関連する特許データに従って、ＤＲ５天然リガンドＴＲＡＩＬ（シノバイオロジカル）、ＤＲ５アゴニストモノクローナル抗体Ｂ２７３（第一三共）、コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、アムジェン）、第２世代多量体ＤＲ５アゴニスト抗体Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５（Ｈｅｘａｂｏｄｙ(R)、Ｇｅｎｍａｂ、ＧＥＮ１０２９）、ＤＲ５二重特異性抗体：ＤＲ５／ＤＲ４（ＣＴＢ００３、Ｓｉｎｏｔａｕ、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ０７／００１４５３を参照）を含む、関連するタイプの他のＤＲ５アゴニストを発現および精製するする。インビトロで様々な細胞で異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用効果を検証する。方法は、上記のとおりである。
３．１．肺がん細胞Ａ５４９を相乗的に殺傷できる異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用
肺がん細胞Ａ５４９実験において、異なるタイプのＤＲ５アゴニストおよびポナチニブの単独使用は、対応する濃度下でＡ５４９に対する殺傷効果はない。同じ用量の併用使用の場合、有意な殺傷効果がある。そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表１３を参照）、肺がんＡ５４９細胞に対する異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図２０を参照）。
表１３．Ａ５４９細胞における２種の薬物の効果に対する異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとのＣＤＩ
Figure 2023518132000014
３．２．膵臓がん細胞Ｓ２ＶＰ１０を相乗的に殺傷できる異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用
膵臓がん細胞Ｓ２ＶＰ１０実験において、異なるタイプのＤＲ５アゴニストおよびポナチニブの単独使用は、対応する濃度下でＳ２ＶＰ１０に対する有意な殺傷効果はない。同じ用量の併用使用の場合、有意な殺傷効果がある。そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表１４を参照）、膵臓がんＳ２ＶＰ１０細胞に対する異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図２１を参照）。
表１４．Ｓ２ＶＰ１０細胞における２種の薬物の効果に対する異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとのＣＤＩ
Figure 2023518132000015
３．３．乳がん細胞ＭＣＦ７を相乗的に殺傷できる異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用
乳がん細胞ＭＣＦ７実験において、ほとんどのタイプのＤＲ５アゴニスト（例えば、ＴＲＡＩＬ、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５およびＤＲ５／ＤＲ４）およびポナチニブの単独使用は、対応する濃度下でＭＣＦ７に対する有意な殺傷効果はない。同じ量の併用使用の場合、有意な殺傷効果がある。さらに、Ｂ２７３およびＡＭＧ６５５の単独投与の場合、ＭＣＦ７に対する有意な殺傷効果があるが、ポナチニブの単独使用の場合、効果はなく、両者の併用使用の場合、その殺傷効果は、より有意である。そのＣＤＩ値は、すべて１未満であり（表１５を参照）、乳がんＭＣＦ７細胞に対する異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとの併用投与の併用効果は、相乗効果増強作用であることを示す（図２２を参照）。
表１５．ＭＣＦ７細胞における２種の薬物の効果に対する異なるタイプのＤＲ５アゴニストとポナチニブとのＣＤＩ
Figure 2023518132000016
実施例４．ポナチニブとＣＴＢ００６との併用の可能な機序
ポナチニブとＣＴＢ００６との間の相乗効果の分子メカニズムを研究し、両者の併用が細胞アポトーシス経路を活性化できるかどうかを研究するために、結腸がん細胞ＳＷ１１１６（Ａ）、胃がん細胞７９０１（Ｂ）、結腸直腸がんＨＴ２９（Ｃ）および膵臓がんＳ２Ｌｍ７ＡＡ（Ｄ）等の四つの腫瘍細胞を、対応する薬物で一晩処理した後、カスパーゼ（ｃａｓｐａｓｅ）切断のウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）検出のために細胞溶解液を採取して、細胞アポトーシスシグナル伝達経路の活性化状況を測定し、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路のリン酸化レベルは、細胞増殖状況を反映する。
図２３のＬａｎｅ１～４は、それぞれ対照群、ＣＴＢ００６処理、ポナチニブ処理、およびＣＴＢ００６＋ポナチニブ共処理である。カスパーゼ－３ブロットは、四つの細胞株において、ポナチニブ単独投与処理がカスパーゼ切割を誘導しないことを示し、ＣＴＢ００６が単独投与の場合でも、ポナチニブとの併用の場合でも、有意な切断を示し、細胞が細胞アポトーシス状態にあることを示す。ＣＴＢ００６＋ポナチニブによる共処理後、カスパーゼ－３の切割は、ＣＴＢ００６単独投与処理と比較して増強される。
７９０１（Ｂ）、ＨＴ２９（Ｃ）、Ｓ２Ｌｍ７ＡＡ（Ｄ）の三つの細胞株において、カスパーゼ－８、９の切断でも結果は同様であり、ポナチニブ単独投与処理は、カスパーゼ－８、９の切割を誘導せず、ＣＴＢ００６が単独投与の場合でも、ポナチニブとの併用の場合でも、有意な切断があり、細胞の内因および外因の細胞アポトーシス経路の両方が活性化されていることを示す。７９０１およびＳ２Ｌｍ７ＡＡの二つの細胞株では、内因性細胞アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ－９の切断が、ＣＴＢ００６＋ポナチニブによる共処理後に、ＣＴＢ００６単独投与処理と比較して、わずかに増強される。
ＭＥＫ／ＥＲＫ経路では、四つの細胞株において、陰性対照群およびＣＴＢ００６単独投与群では、ｐ－ＭＥＫ、ｐ－ＥＲＫに顕著な変化はなく、ポナチニブ単独投与群ｐ－ＭＥＫ、ｐ－ＥＲＫで有意にダウンレギュレートされるが、併用群ｐ－ＭＥＫおよびｐ－ＥＲＫの現象がより顕著である。
要約すると、ＣＴＢ００６とポナチニブとの併用投与は、カスパーゼシグナル伝達経路を活性化し、カスパーゼ切断を促進し、腫瘍細胞の内因性および外因性の細胞アポトーシス経路を活性化することができ、同時に、併用投与は、ＭＥＫおよびＥＲＫのリン酸化の阻害、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化の阻害を増強することにより、腫瘍細胞の成長を阻害する。
参照文献：
１．Ｘｉｕ－ｈｏｎｇ Ｔａｎｇ、Ｓｈｕ－ｋｕｉ Ｑｉｎ、Ｈｕｉ－ｙｉｎｇ Ｃｈｅｎら、ヒト肝臓がん細胞株ＱＧＹ－７７０１に対する三酸化ヒ素とシスプラチンとの併用に関する実験的研究［Ｊ］、腫瘍予防および治療研究、２００２、２９（５）：３６２－３６４。
２．Ｚｈｉ－ｙｏｎｇ Ｌｉａｏ、Ｓｈｅｎｇ－ｈｕａ Ｚｈａｎｇ、Ｙｏｎｇ－ｓｕ Ｚｈｅｎら、シスプラチンの抗腫瘍効果を増強させるゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）［Ｊ］、癌、２０００、１９（８）：７３１－７３４。

Claims (34)

  1. 抗腫瘍薬の組み合わせであって、
    細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤を含むことを特徴とする、前記抗腫瘍薬の組み合わせ。
  2. 前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤であることを特徴とする
    請求項１に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  3. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストであることを特徴とする
    請求項２に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  4. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストは、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２天然リガンドＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体であることを特徴とする
    請求項３に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  5. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体は、Ｂ２７３、コナツムマブ、ＣＴＢ００６抗体、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５、またはＣＴＢ００３抗体であることを特徴とする
    請求項４に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  6. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）またはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする
    前述の請求項のいずれか１項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  7. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ塩酸塩であることを特徴とする
    前述の請求項のいずれか１項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  8. 前記腫瘍は、細胞表面でＴＲＡＩＬ－Ｒ２を発現することを特徴とする
    前述の請求項のいずれか１項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  9. 前記腫瘍は、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、食道がん、または卵巣がんであることを特徴とする
    前述の請求項のいずれか１項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  10. 前記細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤は、同じまたは異なる医薬組成物または医薬キットに存在することを特徴とする
    前述の請求項のいずれか１項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  11. 前記細胞アポトーシス誘導剤の剤形は、静脈内投与に適合し、前記多標的キナーゼ阻害剤の剤形は、経口投与に適合することを特徴とする
    前述の請求項のいずれか１項に記載の抗腫瘍薬の組み合わせ。
  12. 被験者の腫瘍を治療する方法であって、
    治療有効量の細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤を前記被験者に同時に、順次的にまたは別々に投与する段階を含むことを特徴とする、前記方法。
  13. 前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤であることを特徴とする
    請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストであることを特徴とする
    請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストは、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２天然リガンドＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体であることを特徴とする
    請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体は、Ｂ２７３、コナツムマブ、ＣＴＢ００６抗体、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５、またはＣＴＢ００３抗体であることを特徴とする
    請求項１５に記載の方法。
  17. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする
    請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ塩酸塩であることを特徴とする
    請求項１２～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記腫瘍は、細胞表面でＴＲＡＩＬ－Ｒ２を発現することを特徴とする
    請求項１２～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記腫瘍は、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、食道がん、または卵巣がんであることを特徴とする
    請求項１２～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記細胞アポトーシス誘導剤は、静脈内注射によって投与され、前記多標的キナーゼ阻害剤は、経口によって投与されることを特徴とする
    請求項１２～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 多標的キナーゼ阻害剤と併用投与して腫瘍を治療するための薬物の調製における細胞アポトーシス誘導剤の適用。
  23. 前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤であることを特徴とする
    請求項２２に記載の適用。
  24. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２結合剤は、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストであることを特徴とする
    請求項２３に記載の適用。
  25. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニストは、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２天然リガンドＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体であることを特徴とする
    請求項２４に記載の適用。
  26. 前記ＴＲＡＩＬ－Ｒ２アゴニスト抗体は、Ｂ２７３、コナツムマブ、ＣＴＢ００６抗体、Ｈｅｘａｂｏｄｙ－ＤＲ５／ＤＲ５、またはＣＴＢ００３抗体であることを特徴とする
    請求項２５に記載の適用。
  27. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化を阻害することを特徴とする
    請求項２２～２６のいずれか１項に記載の適用。
  28. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする
    請求項２２～２７のいずれか１項に記載の適用。
  29. 前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブ塩酸塩であることを特徴とする
    請求項２２～２８のいずれか１項に記載の適用。
  30. 前記腫瘍は、細胞表面でＴＲＡＩＬ－Ｒ２を発現することを特徴とする
    請求項２２～２９のいずれか１項に記載の適用。
  31. 前記腫瘍は、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、肝臓がん、食道がん、または卵巣がんであることを特徴とする
    請求項２２～３０のいずれか１項に記載の適用。
  32. 腫瘍細胞アポトーシスを誘導する方法であって、
    前記腫瘍細胞を細胞アポトーシス誘導剤および多標的キナーゼ阻害剤と接触させる段階を含むことを特徴とする、前記方法。
  33. 前記細胞アポトーシス誘導剤は、ＣＴＢ００６抗体であり、前記多標的キナーゼ阻害剤は、ポナチニブまたはその塩酸塩であることを特徴とする
    請求項３２に記載の方法。
  34. ポナチニブまたはその薬学的に許容される塩に対して不耐性の被験者における抗腫瘍効果を増強する方法であって、
    前記被験者にＣＴＢ００６抗体を投与する段階を含むことを特徴とする、前記方法。
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