JP6909161B2 - 抗fgfr4抗体および胆汁酸捕捉剤の組み合わせ - Google Patents
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Description
(a)配列番号1〜6に示されるCDRH1、またはそれから1または2アミノ酸が異なるCDRH1配列、
(b)配列番号7〜12に示されるCDRH2、またはそれから1または2アミノ酸が異なるCDRH2配列、および
(c)配列番号13〜20に示されるCDRH3、またはそれから1または2アミノ酸が異なるCDRH3配列、
からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む重鎖、
および/または、
(d)配列番号21〜23または68に示されるCDRL1、またはそれから1または2アミノ酸が異なるCDRL1配列、
(e)配列番号24〜27に示されるCDRL2、またはそれから1または2アミノ酸が異なるCDRL2配列、および
(f)配列番号28〜35に示されるCDRL3、またはそれから1または2アミノ酸が異なるCDRL3配列
からなる群より選択される少なくとも1つのCDRを含む軽鎖、
を含む。
FGFR4阻害の任意の毒性の副作用が、胆汁酸レベルの上昇に起因するかどうかを解明するために、胆汁酸レベルを妨げる薬剤の共投与の効果を試験した。抗FGFR4抗体U4−3を、FGFR4活性の阻害剤として使用した(試験項目:TI)。胆汁酸レベルの低減については、胆汁酸捕捉剤コレスチラミン(Quantalan(商標))を用いた。ウルソデオキシコール酸(Ursofalk(商標))は、肝臓の外の胆汁酸の輸送を増大させるための第二の化合物として用いた。ウルソデオキシコール酸は、肝臓における細胞膜転座および胆汁酸トランスポーター発現を増大させる親水性胆汁酸である(緩和化合物1および2)。
試験項目(U4−3)
経路:静脈内、ゆっくりのボーラス注入。
持続時間および頻度:7日間隔で3回投与(すなわち、0日目、7日目および14日目)。投与の最初の日を0日目と指定した。最後の投与後に、少なくとも28日の処置なし期間、動物を維持した。
方法:エチルアルコール水溶液を用いた局所的消毒後に静脈中に導入された、ポンプシステムおよびマイクロフレックス注入セットを用いた、静脈内注入(ゆっくりのボーラス)。注入後、静脈に滅菌生理食塩水を流した。
3つの静脈を交替で使用した:
−右外伏在静脈:部位1
−左外伏在静脈:部位2
−右橈側皮静脈:部位3
投与された容量:9.52mL/kg/日。個々の投与容量は、最近の体重を用いて計算した。
投与の持続時間:およそ15分。
投与経路の選択の理論的根拠:静脈内経路を、ヒトでの潜在的な投与経路であるので、選択した。
経路:経口。
頻度:8時間±1時間おいて、毎日2回。
持続時間:0日目から処置なし期間の最終日までのそれぞれの日、すなわち、少なくとも41日の投与。
方法:経鼻カテーテル(動物は、処置の開始の5日前に、この投与経路に慣れさせた)。
果物または野菜を、毎日の投与の前に与えた;ペレット状の食物を、毎日の投与の後に与えた。緩和化合物は、投与15分前から、および投与中、磁気撹拌下で維持した。
投与された容量:2.5mL/kg/adm。個々の投与容量は、最近の体重を用いて計算した。
投与経路の選択の理論的根拠:経口経路を、ヒトでの投与経路であるので、選択した。
試験動物を、臨床的兆候、肝臓酵素、胆汁酸レベルおよびFGF19について試験した。FGF19血清レベルは、製造元の説明書に従って、RND由来のquantiquine human FGF19 ELISAを用いて決定した。Cyp7A1(肝臓)およびFGF19(回腸)に関する、カニクイザル(cyno)肝臓および回腸サンプルのRNA発現を、High−Capacity RNA−to−cDNA Kit(Applied Biosystems/Life Technologies)を用いて決定して、その後の定量的リアルタイムPCRを続けた。結果を図1〜8および以下の表1に示す。
規定の実験条件下では、7日おきに、100mg/kgの投与量レベルで、単独または2つの異なる緩和化合物(20mg/kg/日のUrsofalk(商標)または350mg/kg/日のQuantalan(商標);8時間おいて、1日2回の経口投与)と関連する、U4−3の3つの静脈内投与は、臨床的兆候、局所反応、食物消費または体重に対する影響もなく、臨床的に良好に耐容性であった。上昇した血清胆汁酸および肝臓酵素レベル(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼ)は、FGFR4阻害剤を、単独または緩和化合物1、Ursofalk(商標)と一緒に摂取した動物において顕著であった。
Claims (16)
- 疾患の治療のための組み合わせ医薬であって、
抗FGFR4抗体とコレスチラミンとの組み合わせを含み、
前記抗FGFR4抗体は、配列番号3に示されるCDRH1、配列番号8に示されるCDRH2、および、配列番号15に示されるCDRH3を含む重鎖、および、配列番号23に示されるCDRL1、配列番号25に示されるCDRL2、および、配列番号30に示されるCDRL3を含む軽鎖を含む、
組み合わせ医薬。 - 請求項1の組み合わせ医薬であって、
治療される前記疾患は、過剰増殖性の障害、心血管系の疾患、具体的には、高血圧、左室肥大および心肥大、慢性腎臓疾患、筋ジストロフィーおよび代謝疾患、具体的には、肥満および糖尿病から選択される、
組み合わせ医薬。 - 請求項1または2の組み合わせ医薬であって、
前記抗FGFR4抗体は、ヒトFGFR4のアミノ酸配列RYNYを含むエピトープに対して向けられる、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から3のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
前記抗FGFR4抗体は、配列番号54に係る重鎖可変領域またはそれから1または2アミノ酸異なる配列、および、配列番号62に係る軽鎖可変領域またはそれから1または2アミノ酸異なる配列を含む、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から4のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
前記コレスチラミンは、1日あたり0.1〜1.0g/kg体重の量で用いられる、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から5のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
前記抗FGFR4抗体および前記コレスチラミンは、一緒または別々に投与され、
具体的には、前記抗FGFR4抗体は、静脈内投与されて、前記コレスチラミンは、経口投与される、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から6のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
前記抗FGFR4抗体および/または前記コレスチラミンは、単回投与で、または、1日あたり2回または3回の投与に分割されて投与される、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から7のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
前記抗FGFR4抗体および前記コレスチラミンは、別々に投与され、
ここで、前記抗FGFR4抗体は、単回投与で投与されて、前記コレスチラミンは、1日あたり2回または3回の投与で投与される、
組み合わせ医薬。 - 請求項2から8のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
治療される前記の過剰増殖性の障害は癌である、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から9のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
さらなる治療手順または/およびさらなる薬剤、具体的には1つまたは複数のビタミン類と組み合わせる、
組み合わせ医薬。 - 請求項1から10のいずれか一項の組み合わせ医薬であって、
1つまたは複数の脂溶性ビタミン、具体的には、ビタミンA、D、Eおよび/またはKの投与と組み合わせる、
組み合わせ医薬。 - 医薬組成物またはキットであって、
抗FGFR4抗体であるFGFR4阻害剤、および、コレスチラミンを含み、
前記抗FGFR4抗体は、配列番号3に示されるCDRH1、配列番号8に示されるCDRH2、および、配列番号15に示されるCDRH3を含む重鎖、および、配列番号23に示されるCDRL1、配列番号25に示されるCDRL2、および、配列番号30に示されるCDRL3を含む軽鎖を含む、
医薬組成物またはキット。 - 請求項12の医薬組成物またはキットであって、
1つまたは複数の生理的に許容できる担体、希釈剤または/およびアジュバント、をさらに含む、
医薬組成物またはキット。 - 請求項12または13の医薬組成物またはキットであって、
前記抗FGFR4抗体は、請求項3または4に定義される、
医薬組成物またはキット。 - 請求項12から14のいずれか一項の医薬組成物またはキットであって、
前記抗FGFR4抗体、および、前記コレスチラミンは、単一組成物の形態または少なくとも2つの別個の組成物の形態で提供される、
医薬組成物またはキット。 - 請求項12から15のいずれか一項の医薬組成物またはキットであって、
1つまたは複数の脂溶性ビタミン、具体的にはビタミンA、D、Eおよび/またはKをさらに含む、
医薬組成物またはキット。
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