TWI619728B - Ｇｉｓｔ之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供結合至人類血小板來源生長因子受體α(PDGFRα)之人類抗體，較佳奧拉木單抗(olaratumab)，其用於治療具有PDGFRα突變(包括D842V)之胃腸道基質瘤。

Description

GIST之治療
本申請案主張2014年7月3日申請之美國臨時專利申請案第62/020429號之權益。
本發明係關於免疫學及癌症治療領域。更具體言之，本發明係關於可治療胃腸道基質瘤(GIST)，較佳彼等具有血小板來源生長因子受體α(PDGFRα)D842V突變者且呈用於治療GIST之藥物之奧拉木單抗。
GIST為主要出現於胃腸道(GI)(包括胃及小腸)中之基質瘤。GIST包括曾經診斷(在GIST之分子圖譜分析前)為胃腸道平滑肌瘤、平滑肌母細胞瘤、平滑肌肉瘤、神經纖維瘤或神經鞘膜瘤之腫瘤。大多數GIST係由KIT酪胺酸激酶受體中之活化突變驅動，然而，小比例(5%至7%)之GIST在相關激酶PDGFRα中具有活化突變。Biron T.等人，J Clin Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要10051)。KIT及PDGFRα活化突變相互排斥(Corless C.等人，Nature Reviews,Cancer.2011；11：865-878)，然而最近的證據指出，具有KIT突變之耐藥性GIST可具有PDGFRα之二次突變(Debiec-Rychter M.等人，Gastroenterology 2005；128：270-279)。本發明係一對臨床上未滿足的對治療GIST，特定言之彼等具有PDGFRα突變者之需求的回應。用於治療GIST之奧拉木單抗對具有此等突變之此患者群體提供出乎意料的臨床效益。
手術切除為無轉移證據之原發性GIST之最佳方法。然而，在五年內復發甚至對於完全切除腫瘤亦相當常見。習知細胞毒性化學療法 係與5%或更小的典型反應率相關聯，及罹患轉移性/無法手術切除的GIST之患者之中值存活期僅為5至12個月。
已核准之非手術治療選項包括三種小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)：伊馬替尼(imatinib)(靶向KIT及PDGFRα；已核准用於KIT陽性無法手術切除及/或轉移性惡性GIST)、蘇尼替尼(sunitinib)(靶向KIT及PDGFRα；已核准用於對伊馬替尼疾病進展後、或不耐受伊馬替尼之GIST)及瑞格菲尼(regorafenib)(靶向KIT、PDGFRα及血管內皮生長因子受體(VEGFR)；已核准用於無法手術移除且不再對伊馬替尼及蘇尼替尼回應之晚期GIST)，其等已核准作為用於分別以第一線、第二線及第三線治療無法手術切除或轉移性GIST之單藥療法。Corless C.等人，Nature Reviews,Cancer.2011；11：865-878。
藉由突變獲得PDGFRα之組成性配體無關活性之異常性活化可與其他GIST治療抗性相關。已知許多PDGFRα突變(Corless CL等人，J Clin Oncol 2005；23：5357-5364)，然而，其在GIST中之作用仍待明確。可在此抗性機制中發揮作用之一種突變為PDGFRα D842V。然而，靶向PDGFRα突變(包括D842V PDGFRα突變)之作用及藥效尚未確定且仍為研究的主題及為熟習此項技術者所討論。Zoler M在2014年3月3日在http：//www.oncologypractice.com/topics/sarcoma-gist/single-article-page/role-for-gist-genotyping-stirs-controversy/800d33412028870aef488cd0df0ca190？email=MARCHESANI@LILLY.COM&ocid=1133957.html上公開。因此，用於具有PDGFRα突變之GIST患者之PDGFRα抑制劑之效應及療效幅度為目前所討論。
當前數據建議，具有非獲得性PDGFRα-活化突變(諸如PDGFRα D842V)之無法手術切除或轉移性GIST患者趨向於抗伊馬替尼或對其無反應(Cassier P.等人，Clin Cancer Res.2012；首次在2012年6月20日線上公開及Corless CL等人，J Clin Oncol 2005；23：5357-5364)及抗蘇 尼替尼或對其無反應(Heinrich MC等人，J Clin Oncol.2008；26(33)：5352-5359)。儘管用伊馬替尼治療，具有PDGFRα D842V之患者的中值無疾病進展存活期(PFS)僅為約12週。Biron T.等人，J Clin Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要10051)。考慮到伊馬替尼及蘇尼替尼對具有PDGFRα突變之GIST及對於疾病難以用伊馬替尼及蘇尼替尼治療的患者之藥效具限制性，需要針對此等患者亞群體之新穎治療法。
仍不清楚PDGFRα抑制劑是否可有效治療此患者群體。最近的里諾蘭尼(crenolanib)(一種靶向包括D842V突變之PDGFRα的TKI小分子抑制劑)之早期研究已顯示在臨床前模型中具藥效；目前在2期研究中研究里諾蘭尼。Heinrich MC等人，Clin Cancer Res.2012；18；4375。然而，就小分子TKI而言，其不缺乏特異性以及本發明之一些潛在功能性。因此，此患者群體極度需要可提供臨床效益之新穎、有效且具有良好耐受性之GIST治療法。
簡言之，對提供臨床效益之新穎、有效且具有良好耐受性之GIST治療法存在高的未滿足的臨床需求。另外，對疾病難以用伊馬替尼及蘇尼替尼兩者治療的GIST患者可提供存活效益之新穎、有效且具有良好耐受性之治療法存在高的未滿足的臨床需求。另外，對具有PDGFRα突變之GIST患者可提供存活效益之新穎、有效且具有良好耐受性之治療法存在高的未滿足的臨床需求。更具體言之，對具有D842V PDGFRα突變的GIST患者可提供存活效益之新穎、有效且具有良好耐受性之治療法存在高的未滿足的臨床需求。
本文提出一種新穎的奧拉木單抗之用途，其用於治療GIST，特定言之具有PDGFRα突變，更特定言之D842V突變之GIST。奧拉木單抗IMC-3G3(美國專利案第8,128,929號及第8,574,578號)為特異性靶向PDGFRα之重組人類單株抗體。該等專利案揭示用PDGFRα抗體(包括IMC-3G3)治療多種瘤性病(包括軟組織肉瘤)。本發明係在2期試驗 (http：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01316263？term=3G3&rank=8)(後文稱為「本研究」)中進行研究。該等專利案或本研究設計均未提供靶向PDGFRα突變及更特定言之D842V突變之作用及藥效之任何建議。
本研究結果說明與PDGFRα野生型GIST患者相比，尤其對具有PDGFRα突變(包括D842V)之GIST患者之出乎意料的效益。本研究中PDGFRα突變組之中值PFS為32.1週，比較而言，PDGFRα野生型/非突變組之中值PFS為6.1週。
另外，本研究中PDGFRα突變組之32.1週之中值PFS為優於如相關技術中所揭示經伊馬替尼治療之PDGFRα D842V突變患者之約12週之中值PFS的顯著改善。Biron T.等人，J Clin Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要10051)。
另外，在臨床藥效上可觀察到一明顯趨勢：在32週時，本研究中具有PDGFRα突變之患者中的29%已展現疾病進展，而識別為PDGFRα野生型之患者(包括具有非突變PDGFRα之患者)中全部在32週時展現疾病進展。此種趨勢就GIST性質而言具臨床顯著性。因此，與PDGFRα野生型患者用奧拉木單抗治療時相比，經奧拉木單抗治療之具有PDGFRα突變之患者具有臨床效益。
根據本發明之第一態樣，提供一種治療患者之胃腸道基質瘤之方法，該方法包括對有此需要的患者投與治療有效量之奧拉木單抗，限制條件為採自該患者之樣品包含PDGFRα突變。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療患者之胃腸道基質瘤之方法，該方法包括對有此需要的患者投與治療有效量之奧拉木單抗，限制條件為該患者係基於採自該患者之包含PDGFRα突變之樣品選擇進行治療。
本發明之又另一態樣為一種治療患者之胃腸道基質瘤之方法， 該方法包括在投與奧拉木單抗前檢測採自該患者之樣品之PDGFRα突變，且假若該樣品中存在PDGFRα突變，則對該患者投與治療有效量之奧拉木單抗。
本發明之另一態樣為一種選擇用治療有效量之奧拉木單抗治療之罹患胃腸道基質瘤的患者之活體外方法，該方法包括檢測採自該患者之樣品中PDGFRα突變之存在，其中假若該樣品中存在PDGFRα突變，則選擇該患者以用奧拉木單抗治療。
本發明之一個態樣為一種識別用奧拉木單抗治療合格之胃腸道基質瘤患者之方法，該方法包括藉由對投與治療有效量之奧拉木單抗前採自該患者之樣品進行DNA或RNA定序檢測PDGFRα突變之存在，其中假若該樣品中存在PDGFRα突變，則該患者用奧拉木單抗治療合格。
本發明之另一態樣為一種用奧拉木單抗治療罹患胃腸道基質瘤的患者之經改良方法，該方法包括確定採自該患者之樣品中PDGFRα突變之存在，且其中該突變係在投與治療有效量之奧拉木單抗前確定。
在本發明之關於上文所揭示方法之一較佳態樣中，奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
本發明之一個態樣為一種預測胃腸道基質瘤患者對奧拉木單抗治療之反應之活體外方法，其包括檢測採自該患者之樣品以確定樣品中PDGFRα突變之存在，其中該樣品中突變之存在斷言該患者對奧拉木單抗之有效反應。
本發明之另一態樣為一種預測胃腸道基質瘤患者對投與奧拉木單抗之反應之活體外方法，其包括對採自該患者之樣品進行DNA或RNA定序，其中PDGFRα突變之存在指示該患者將對投與奧拉木單抗有效回應之可能性增加。
在本發明之關於上文所揭示方法之一較佳態樣中，該PDGFRα突變為D842V。
在本發明之關於上文所揭示方法之一較佳態樣中，該樣品係選自由血液、血清、血漿、尿液、組織、腫瘤細胞、腫瘤組織樣品、循環腫瘤細胞及循環DNA組成之群。
本發明之一個態樣為一種用於治療胃腸道基質瘤之治療方案，該方案包括：(1)基於採自具有PDGFRα突變之患者之樣品選擇罹患胃腸道基質瘤的患者，其中該樣品係選自由血液、血清、血漿、尿液、組織、腫瘤細胞、腫瘤組織樣品、循環腫瘤細胞及循環DNA組成之群，及(2)假若存在該突變，則對該患者投與奧拉木單抗。在本發明之一較佳態樣中，該PDGFRα之突變為為D842V。在本發明之另一較佳態樣中，奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
在本發明之另一態樣中，提供一種包含奧拉木單抗與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物，其係用於治療具有PDGFRα突變之胃腸道基質瘤。在本發明之一較佳態樣中，該PDGFRα之突變為D842V。在本發明之另一較佳態樣中，奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
一種奧拉木單抗於製造用於治療PDGFRα突變之胃腸道基質瘤之藥物之用途為本發明之另一態樣。在本發明之一較佳態樣中，該PDGFRα之突變為D842V。在本發明之另一較佳態樣中，奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
本發明之一個態樣為用於治療具有PDGFRα突變之胃腸道基質瘤之奧拉木單抗。在本發明之一較佳態樣中，該PDGFRα之突變為D842V。在本發明之一較佳態樣中，奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
本發明之又另一態樣係用於治療胃腸道基質瘤之奧拉木單抗，該治療包括以下步驟：(1)檢測採自患者之樣品，其中該樣品係選自由血液、血清、血漿、尿液、組織、腫瘤細胞、腫瘤組織樣品、循環 腫瘤細胞及循環DNA組成之群，(2)確定採自該患者之樣品中PDGFRα突變之存在，其中該PDGFRα之突變為D842V，及(3)假若存在該突變，則對患者投與奧拉木單抗。在本發明之一較佳態樣中，奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
本發明亦涵蓋以下非限制性實施例清單，其進一步述於本文別處：根據本發明之一較佳實施例，提供一種用於GIST治療中之奧拉木單抗之醫藥組合物，其中該奧拉木單抗係以14天週期投與，其中奧拉木單抗之每次劑量落在約10mg/kg至約30mg/kg範圍內。較佳地，該劑量係在約18.5mg/kg至約22.5mg/kg範圍內且最佳為約20mg/kg。較佳地，患者應以14天週期治療直到出現證實疾病進展之證據。
本發明在本文所揭示各種態樣中提供奧拉木單抗。奧拉木單抗為針對人類PDGFRα具特異性且包含揭示於表1中之序列之抗體：(1)6個CDR胺基酸序列(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2、CDRL3)；(2)重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)；(3)重鏈及輕鏈；或(4)兩條重鏈及兩條輕鏈。
本發明亦提供用於治療具有PDGFRα突變之胃腸道基質瘤之奧拉木單抗，其中該PDGFRα突變為D842V。
本發明亦提供用於治療具有PDGFRα突變之胃腸道基質瘤之奧拉木單抗，其中該奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
本發明亦提供用於治療具有PDGFRα突變之胃腸道基質瘤之奧拉木單抗，其中該PDGFRα突變為D842V且其中該奧拉木單抗係以約20mg/kg之劑量投與。
如本文所用，術語「抗原」包括位於細胞表面上之蛋白質。抗原可包括多肽、碳水化合物、核酸、脂質、附著素或其他自然生成或合成化合物。較佳地，抗原為摺疊多肽或蛋白質。特異性配體結合蛋 白質或受體，引發信號轉導及細胞活性變化。抗體亦可結合抗原，此可阻斷配體結合及所得之信號轉導。術語抗原、「受體」、「目標」或「目標抗原」在本文中可互換使用。
除非另有指示，否則術語「血小板來源生長因子受體alpha」、「血小板來源生長因子受體α」、「PDGFR alpha」、「PDGFRα」、「PDGF alpha受體」及「PDGFα受體」在本文中可互換使用，及意欲指結合人類血小板來源生長因子之人類III型受體酪胺酸激酶及其功能上活性突變形式。PDGFRα之特定實例包括(例如)由以GenBank®寄存編號NM_006206.4提供之核苷酸序列編碼的人類多肽或由以GenBank®寄存編號NP_006197.1(SEQ ID NO 13)提供之多肽序列編碼的人類蛋白質。
PDGFRα為可藉由血小板來源生長因子(PDGF)-AA、-AB、-BB及-CC活化之受體酪胺酸激酶。此等生長因子為由同時與兩種受體結合且誘導受體二聚化、自體磷酸化及下游細胞內信號傳導之雙硫鍵鍵聯的多肽鏈組成之二聚分子。PDGFRα係在許多間質結構中表現及PDGFRα在發育的早期及晚期階段中發揮關鍵的作用。
如本文所用，術語「突變」包括基因組之核苷酸序列之變化，其包括抗原之胺基酸序列之變化。突變為抗原之序列中偏離野生型、標準、正常或預期之異常或變化。
受體中之突變可在診斷或預後分析中藉由直接雙向定序或即時PCR擴增接著DNA定序評估PDGFRα外顯子(特定言之外顯子12、14及18)之經提取且純化之DNA來確定。偵測突變之其他方法包括RNA定序、高解析度熔融(HRM)技術及核苷酸雜交。
突變之存在可在採自該患者之樣品中偵測。該患者樣品可為血液、血清、血漿、尿液、組織、腫瘤細胞、腫瘤組織樣品、循環腫瘤細胞及循環DNA。
如本文所用，術語「奧拉木單抗」(亦稱作IMC-3G3，CAS登錄號1024603-93-7)係指抗-PDGFRα抗體，其包含：兩條重鏈，其各胺基酸序列提供於SEQ ID NO：9，及兩條輕鏈，其各胺基酸序列提供於SEQ ID NO：10。美國專利第8,128,929號及第8,574,578號。
奧拉木單抗為特異性靶向人類PDGFRα之IgG1同型之重組人類單株抗體。該抗體具有針對PDGFRα之高親和性結合且阻斷血小板來源生長因子-AA(PDGF-AA)、-BB及-CC配體與該受體結合。結果，奧拉木單抗抑制下游信號傳導分子蛋白質激酶B(Akt)及絲裂原活化蛋白質激酶(MAPK)之配體誘導的受體自體磷酸化及磷酸化。奧拉木單抗抑制多種人類腫瘤細胞系之增殖及生長。
如本文所用，術語「抗體」包括包含四條多肽鏈(兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈)由雙硫鍵互連之免疫球蛋白分子。個別鏈可摺疊成具有相似大小(110至125個胺基酸)及結構但不同功能之域。抗體在本文中可簡寫為「Ab」。
輕鏈可包含一個可變域(VL)及/或一個恆定域(本文中簡寫為CL)。人類抗體(免疫球蛋白)之輕鏈為卡帕(κ)輕鏈或蘭姆達(λ)輕鏈中之任何一者。如本文所用，表現VL意欲包含來自卡帕型輕鏈(V κ)及來自蘭姆達型輕鏈(Vλ)之可變區。重鏈亦可包含一個可變域(VH)，及/或根據抗體之類別或同型，包含三個或四個恆定域(CH1、CH2、CH3及CH4)(本文中共同簡寫為CH)。在人類中，同型為IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其中IgA及IgG進一步被細分為亞類或亞型(IgA1-2及IgG1-4)。本發明包括任何上述類別或亞類之抗體。人類IgG1為本發明抗體之較佳同型。
稱作超變或互補決定區(後文稱作「CDR」)之三個區域在VL及VH各者中發現，其係受稱作架構(本文中稱作「FR」)之較不可變區支撐。根據各種規定將胺基酸指派給特定CDR區或域，該規定包括 (但不限於)：Kabat(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，美國衛生及公共服務部(U.S.Department of Health and Human Services),NIH公開案第91-3242號(1991))、Chothia(Chothia等人，J Mol Biol.1987；196：901-917.Chothia等人，Nature.1989；342：877-883)、及/或Oxford Molecular AbM抗體模型化軟體(http：//www.bioinf.org.uk/abs/)。各VH及VL係由自胺基端至羧基端以下順序排列之三個CDR及四個FR組成：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。抗體之由VL及VH域組成之部分表示為Fv(片段變量)且構成抗原結合位點。
術語「單離」係指不含或實質上不含在細胞環境中發現之其他大分子物質之抗體、蛋白質、肽或核酸。「實質上不含」如本文中使用意指受關注蛋白質、肽或核酸包含大於80%(以莫耳計)之存在的大分子物質，較佳大於90%且更佳大於95%。「單離」抗體之實例包括已經過親和純化之抗體、已由活體外融合瘤或其他細胞系製得之抗體及衍生自轉殖基因小鼠之人類抗體。
術語「單株」如本文中使用係指自實質上同源抗體群體獲得之抗體，例如，構成該群體之個別抗體除了可能的自然產生之突變或可存在之少許轉譯後變化之外實質上相同。單株抗體針對單一抗原位點(亦稱作決定子或抗原決定基)具高度特異性。另外，與通常包含不同的針對不同決定子之抗體之習知(多株)抗體製劑不同，各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。修飾詞「單株」指示如自實質上同源抗體群體獲得之抗體之特性，而不應被解釋為需要藉由任何特定方法製備抗體。單株抗體在本文中可簡寫為「mAb」。
術語「人類抗體」如本文中使用包括具有對應於人類生殖免疫球蛋白序列之可變及恆定區之抗體(如Kabat等人所述，同前述)。本發明之人類抗體可包括例如在CDR中非由人類生殖免疫球蛋白序列編碼 的胺基酸殘基(例如，藉由活體外隨機或定點突變或活體內體細胞突變引入之突變)。人類抗體可具有至少一個改由胺基酸殘基更換的位置，例如，非由人類生殖免疫球蛋白序列編碼的活性增強型胺基酸殘基。然而，術語「人類抗體」如本文中使用不欲包括其中衍生自另一哺乳動物物種諸如小鼠之生殖系之CDR序列已接枝至人類架構序列上的抗體。製備「人類抗體」之方法如本文中使用不欲包括產生於人類中之抗體。
詞組「重組人類抗體」包括藉由重組方法製造、表現、建立或單離之人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體、自重組組合式人類抗體庫單離之抗體、自人類免疫球蛋白基因轉殖基因之動物分離的抗體或藉由任何其他涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的方法製造、表現、建立或單離之抗體。此等重組人類抗體具有衍生自人類生殖免疫球蛋白序列之可變及恆定區。
因此，本發明之抗體包括(但不限於)單離之抗體、人類抗體、人源化抗體、重組人類抗體、單株抗體、消化片段、其特異性部分及變體，包括抗體疑似物或包含抗體之模擬抗體或其特異性片段或部分之結構及/或功能之部分；各者均包含至少一個CDR。
可基於親和性測定抗體或其片段之特異性。由抗體解離抗原之平衡常數(KD)表示之親和性測量抗原決定子與抗體結合位點間的結合強度。可例如藉由表面電漿共振測定親和性。
本發明之抗體結合至PDGFRα之位於胞外域片段(後文簡單地稱作「域」或「ECD」)上之抗原決定基。術語「抗原決定基」如本文中使用係指由本發明抗體識別之抗原上的離散三維位點。
除了本文中明確所述的抗體外，可利用熟習此項技術者熟知的各種重組DNA技術輕易地設計及製造其他「實質上同源」改質抗體。例如，架構區可藉由若干胺基酸代換、末端及中間新增及缺失及類似 在一級結構水平自天然序列改變。除此之外，多種不同人類架構區可單獨地或以組合方式用作用於本發明之人源化免疫球蛋白之基礎。一般而言，基因之修飾可由多種熟知的技術(諸如定點突變)輕易達成。
本發明包括編碼抗-PDGFRα抗體重鏈之核酸序列，其包含如本文揭示之任何一個VH區或其一部分或任何一個VH CDR(包括其任何變體)。本發明亦包括編碼抗-PDGFRα抗體輕鏈之核酸分子，其包含如本文揭示之任何一個VL區或其一部分或任何一個VL CDR(包括其任何變體)。本發明亦包括奧拉木單抗之核酸序列，重鏈及輕鏈分別為SEQ ID NO 11及12。本發明之抗體包括包含奧拉木單抗之相同CDR區及/或奧拉木單抗之相同輕鏈可變區及/或重鏈可變區之抗體。
本發明之抗體可由相關技術中已知的方法製備。此等方法包括使用由如下所述之轉殖基因動物、噬菌體呈現及免疫學方法：Kohler與Milstein,Nature 256：495-497(1975)；在Monoclonal Antibody Technology,The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas(Campbell編輯，1984)中之Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology，第13卷(Burdon等人編輯，Elsevier Science Publishers,Amsterdam)；以及由Huse等人，Science 246：1275-1281(1989)所述之重組DNA方法。
應了解，為單域抗體之結合一級決定子的胺基酸殘基可於界定CDR之Kabat、Chothia、AbM或其組合中，但亦可包括其他殘基，諸如(例如)將以其他方式埋在VH-VL異二聚物之VH-VL介面中之殘基。
用於載體之轉形及本發明抗體之表現的較佳宿主細胞為哺乳動物細胞，例如，NS0細胞、293、SP20及CHO細胞及其他淋巴源細胞系(諸如淋巴瘤、骨髓瘤或融合瘤細胞)。或者可用其他真核宿主，諸如酵母。
本發明之抗體可藉由相關技術中已知的任何方法，包括藉由硫 酸銨或硫酸鈉沉澱接著進行抗鹽水透析、離子交換層析、親和或免疫親和層析以及凝膠過濾或區帶電泳而單離或純化。純化本發明抗體之一較佳方法為蛋白質-A親和層析。
如本文所用，「約」意指±5%。
如本文所用，術語「治療(treating)」、「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指抑制、減緩、減少、降低或逆轉現有症狀、病症、病況或疾病之進展或嚴重度或改善病況之臨床症狀。有益或所需的臨床結果包括(但不限於)緩解症狀，消減疾病或病症程度，穩定疾病或病症(亦即，疾病或病症未惡化之情況)，延遲或減緩疾病或病症之進展，改善或減輕疾病或病症，及(部分或全部)緩解可檢測或不可檢測之疾病或病症。治療亦可意指相較於若未接受治療之預期存活期，延長存活期。彼等需要治療者包括彼等早已患有疾病者。在一個實施例中，本發明可用作藥物。
如本文所用，術語「癌症」及「癌」係指或描述哺乳動物的通常以不受調節的細胞生長為特徵之生理狀況。此定義包括良性及惡性癌症。
雖然本發明之人類抗體尤其可用於投與給人類，但其亦可投與給其他哺乳動物。因此，如本文所用，術語「患者」係指哺乳動物，較佳係人類。術語哺乳動物如本文中使用意欲包括(但不限於)人類、實驗室動物、家養寵物及農場動物。
在本發明之方法中，投與治療有效量之本發明抗體給有此需要的哺乳動物或患者。另外，本發明之醫藥組合物可包含治療有效量之本發明之抗-PDGFRα抗體。
「治療有效量」、「有效量」或「有效劑量」如本文中使用係指在劑量及持續時間段下需要以有效達成所需治療結果之量。有效量可輕易地由主治診斷醫生(如熟習此項技術者)藉由使用已知技術以及藉 由觀察在相似環境下得到的結果來確定。在確定針對患者之有效量時，主治診斷醫生考慮多個因素，包括(但不限於)：患者種類；其大小、年齡、以及健康情況；所涉及之特定疾病或失調症；目標位點；疾病或失調症程度或涉及或嚴重程度；個體患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物利用率特徵；所選擇之給藥方案；伴隨藥物之使用；所投與之其他藥品；以及其他有關環境。治療有效量亦為抗體或抗體部分之任何毒性或有害效應不及治療有益效應之量。
一般而言，可調整給藥方案以提供最佳所需反應(例如，治療反應)。可利用熟習此項技術者已知的慣常方法來滴定治療劑量以使安全性及藥效最佳化。給藥方案將通常範圍從一次快速注射劑量或連續輸注至每天給藥多次(例如，每隔4至6小時)或如由主治醫生及患者狀況所指示。本發明抗體之治療有效量之一例示性非限制性範圍為0.1至50mg/kg，更佳3至35mg/kg，且更佳5至20mg/kg。抗體之給藥量及頻率將由治療患者的醫生確定及可包括每天、每週三次、每週、每兩週一次或更不頻繁提供的小於1mg/kg至超過100mg/kg之劑量。然而，應注意，本發明不受限於任何特定劑量。
一般而言，本發明中奧拉木單抗可在寬劑量範圍有效。例如，劑量通常係基於14天週期提供及各劑量落在約10mg/kg至約30mg/kg，較佳約18.5mg/kg至約22.5mg/kg，且最佳約20mg/kg範圍內。在本發明之一個態樣中，患者可以14天的週期治療直到出現證實疾病進展之證據。
在一些情況中，低於上述奧拉木單抗範圍下限之劑量水平可能高於足夠，而在其他情況下，可在可接受之副作用下使用更小或仍更大的劑量，及因此，以上劑量範圍無意以任何方式限制本發明範圍。
如本文所用，術語患者之「有效反應」或患者對藥劑治療之 「反應性」或「治療效應」係指投藥後所賦予患者的臨床或治療效益。如本文所用，本發明之治療之「出乎意料的治療效應」為在患者中產生出顯著抗癌效應而不引起顯著毒性或有害效應使得患者總體上從治療獲益之能力。本發明之治療之療效(即，治療效應)可由通常用於評估癌症治療中之各種終點測量，其包括包括(但不限於)以下之任何一者或多者：延長存活期(包括OS及PPS)；引起客觀反應(包括CR或PR)；腫瘤消退、腫瘤重量或大小縮減、疾病進展時間變長、存活持續時間增加、PFS變長、OS率提高、反應持續時間增加及生活品質提高及/或癌症之徵兆及症狀改良等。
如本文所用，術語「進行性疾病」(PD)係指目標病灶之直徑總和增加最小20%，將研究時的最小總和(此包括基線總和，假若其為研究時的最小值)作為參考。除了20%之相對增加外，總和亦必須展現至少5mm之絕對增加。一或多個新穎病灶之出現亦視作進展。
如本文所用，術語「部分反應」(PR)係指目標病灶之直徑總和減少至少30%，將基線直徑總和作為參考。
如本文所用，術語「完全反應」(CR)係指所有非淋巴結目標病灶消失，其中任何目標淋巴結之短軸減小至<10mm。
如本文所用，術語「穩定疾病」(SD)係指縮減量不足以量化為PR或增量不足以量化為PD，將研究時的最小直徑總和作為參考。
如本文所用，術語「客觀反應率」(ORR)相等於根據RECIST 1.1達成部分或完全反應(PR+CR)之最佳總體反應之患者的比例。
如本文所用，術語「總存活率」(OS)係指從診斷或治療的時間保持存活長達一段限定時間期，諸如1年、5年等之患者的百分比。在本發明之一較佳態樣中，就本研究而言，總存活期係定義為自研究隨機分組之日至任何原因引起的死亡之日之時間；假若患者在隨訪期結束時存活或未進行隨訪，則OS將設限在已知患者存活的最後日期。
如本文所用，術語「無疾病進展存活期」(PFS)係指患者保持存活而無癌症進展或惡化。在本發明之一較佳態樣中，PFS係定義為自研究中隨機分組直至對如由RECIST(第1.1版)定義之客觀進展首次放射影像記載或任何原因引起的死亡之時間。死亡而未報告先前進展的患者將視為在其死亡日時已經進展。未進展或未進行隨訪之患者將設限在其最後放射影像腫瘤評估之日。
如本文所用，術語「疾病控制率」(DCR)係指無疾病進展及其比率。其係指具有被歸類為CR、PR或SD之最佳總體反應的患者群(特別排除具有PD的患者)，其中最佳總體反應為從開始治療直到PD記錄的最佳反應。
如本文所用，術語「臨床受益率」係指12週時的SD或更佳。12週時之SD或更佳(即CR+PR+SD)的腫瘤反應率係定義為在研究療法之首次給藥後12週時具有SD或更佳之反應(如RECIST 1.1定義)之患者的比例。若患者死亡或若放射影像評估指示在12週時或之前之PD反應，則患者將被視為「失效」。
如本文所用，在本文中可互換使用的術語「延長存活期」或「經延長的存活期」意指相對於i)未經治療的患者，ii)經少於特定組合療法中所有抗腫瘤藥劑治療之患者，或iii)對照治療方案，增加經治療患者之OS或PFS。在開始治療或開始診斷癌症後監測存活期。
在本發明中，任何適宜方法或途徑可用於投與本發明之抗-PDGFRα抗體；靜脈內(i.v.)投與為較佳途徑。然而，應強調本發明不受限於任何特定投藥方法或途徑。
本發明之抗-PDGFRα抗體為治療目的用於哺乳動物較佳調配為醫藥組合物。該等醫藥組合物及製備方法在此技術中熟知。參見例如Remenigton：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro A.等人編輯，第19版，Mack Publishing Co.,1995)。
奧拉木單抗較佳調配成以任何使化合物具有生物可利用性之途徑投與之醫藥組合物。投藥途徑可以任何方式改變，受藥物之物理性質及患者及照護者之方便性限制。較佳地，奧拉木單抗組合物以非經腸投與，諸如靜脈內(i.v.)投與。該等醫藥組合物以及製備方法在此技術中熟知。(參見例如同上)。投藥途徑可以任何方式改變，受藥物之物理性質及患者及照護者之方便性限制。
以下實例說明本發明之出乎意料的效益。
實例及檢定
以下實例及檢定進一步說明本發明，但不應解釋成以任何方式限制本發明之範疇。習知方法諸如彼等用於建構載體及質體，將編碼多肽之基因插入至此等載體及質體中，將質體引入至宿主細胞中，及基因之表現及其測定及基因產物者之詳細描述可自許多出版物獲得，包括Sambrook,J.等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)及Coligan,J.等人。Current Protocols in Immunology,Wiley & Sons,Incorporated(2007)。
人類抗-PDGFRα抗體之工程改造、表現及純化
就各抗體(美國專利案第8,128,929號及第8,574,578號)而言，由適宜方法諸如PCR選殖對奧拉木單抗之適宜重鏈核苷酸序列例如SEQ ID NO.11進行工程改造成適宜表現質體及對奧拉木單抗之適宜輕鏈核苷酸序列例如SEQ ID NO.12進行工程改造成適宜表現質體。為建立穩定的細胞系，在適宜宿主細胞系諸如NSO或CHO細胞中用線性化重及輕鏈質體轉染且在適宜培養基諸如具有經透析胎牛血清及麩酰胺酸合成酶補充劑之無麩酰胺酸杜貝卡氏改良依格培養基中培養。以酶聯免疫吸附分析(ELISA)篩選用於抗體表現之純系及選擇適合旋轉燒瓶中培養之最高生產者。以適宜方法諸如蛋白質-A親和層析純化抗體。
表1提供本發明抗體之胺基酸序列及對應之SEQ ID NO。採用 Kabat規定確定所有CDR序列。編碼以下所揭示胺基酸序列之多核酸序列亦被包括在本發明之範圍內。
隨機化2期研究，其評估奧拉木單抗在治療無法手術切除及/或轉 移性GIST中之藥效(「本研究」)
研究設計
本研究為評估奧拉木單抗在治療無法手術切除及/或轉移性GIST中之安全性及藥效之開放標籤、多國、多中心、2期臨床試驗。假若本研究中之患者已在組織學或細胞學上證實用至少伊馬替尼及蘇尼替尼二者治療後或不耐受其二者之具有客觀進展的無法手術切除及/或轉移性GIST，則將其視為合格。
將符合所有選入標準之入選患者分成兩個分子構成上不同的組：組1包括罹患具有PDGFRα突變(D842V及任何其他者)之GIST之患者(後文稱為「突變組」)而組2包括罹患不具有PDGFRα突變之GIST之患者(後文稱為「野生型組」)。
所有患者在不存在疾病進展或其他退出準則下接受每2週(14天，一個週期)歷時1小時靜脈內(i.v.)投與之20mg/kg奧拉木單抗。奧拉木單抗之劑量視患者基線體重(以公斤計)而定。實際體重係用於劑量計算。在計劃的輸注時間點之前或之後3天內投與之輸注被視為可接受。每6週(±3天)評估患者之腫瘤反應。所有患者欲繼續接受治療直到存在疾病進展、死亡或不可耐受毒性之放射影像記載或不符合其他退出準則。
藥效分析
在研究療法之首次給藥後直到PD記載，藉由根據RECIST 1.1每6週(±3天)之成像研究及腫瘤測量/疾病反應評估來評估藥效結果。
以統計學分析12週時的臨床受益率(主要藥效終點)及PFS、OS、ORR及DCR(次要藥效終點)。針對各組評估12週時的臨床受益率及其90%二項準確置信限值。Kaplan-Meier方法用於評估各組在12週時的中值PFS時間及PFS率及其90%置信區間(CI)。以Kaplan-Meier方法評估各組之總存活期，及提供中值OS之90% CI。ORR相等於根據 RECIST 1.1達成PR或CR之最佳總體反應之患者的比例。就ORR而言，達成反應之患者數除以所治療的患者總數，得到反應比例。亦提供各個組之ORR及90% CI。達成疾病控制之患者數除以所治療的患者總數，得到DCR。亦提供各個組之DCR及90% CI。
針對藥效之第一階段停止規則係以可評估群體(即，接受至少1劑量之研究藥物且在12週時經歷適當腫瘤評估之所有入選患者，包括早期因PD中斷或死亡之任何患者)為基礎。亦分析包括在改良意向性治療(mITT)群體中之所有患者(即，接受任何量之研究藥物之所有患者)的主要藥效終點。所有其他藥效分析係以mITT群體為基礎。
安全性分析
安全性結果包括不良事件(AE)、身體檢查、生命徵兆、心電圖(ECG)及臨床/實驗室測試。安全性分析係以安全性群體(即，接受任何量的研究藥物之所有患者)為基礎。
結果
總計有30位患者入選。其中，有8位患者視為篩選失敗而不接受奧拉木單抗，及1位患者在指派治療前因AE死亡。將剩下的21位患者指派治療及接受至少1劑量之奧拉木單抗(突變組，N=7；野生型組，N=14)。所有21位患者出於包括放射攝影記載之PD(18位患者，85.7%)、PD之症狀性惡化(2位患者，9.5%)及死亡(1位患者，4.8%)之原因而中斷本研究。無患者因AE而中斷本研究治療。所有21位患者包含於mITT及安全性群體中。20位患者包含於可評估群體中(突變組中有一位患者在12週前退出且不具有PD)。
主要藥效
突變組(n=6)及野生型組(n=14)之主要藥效分析顯示，可評估群體中無CR或PR。突變組中三位患者(50.0%)及野生型組中2位患者(14.3%)在12週時具有SD。在突變組中3位患者(50.0%)及野生型組中 12位患者(85.7%)中觀測到PD。12週時的臨床受益率在突變組中為50.0%(90% CI，15.3至84.7%)及在野生型組中為14.3%(90% CI，2.6至38.5%)。參見表2。
類似於可評估群組，mITT群體中無CR或PR。突變組中三(3)位患者(42.9%)及野生型組中兩(2)位患者(14.3%)具有SD。在突變組中三(3)位患者(42.9%)及野生型組中12位患者(85.7%)中觀測到PD。臨床受益率在突變組中為42.9%(90% CI：12.9至77.5%)及在野生型組中為14.3%(90% CI：2.6至38.5%)。
次要藥效
所有次要藥效分析係以由接受任何量之研究藥物之所有患者組成之mITT群體為基礎。
PFS：如由Kaplan-Meier方法估計得，中值PFS在突變組中為32.1週(90% CI，5.0至35.9週)及在野生型組中為6.1週(90% CI，5.7至6.3週)。在突變組中，12週及24週的PFS率均為51.4%(90% CI，17.0至77.9%)。在野生型組中，12週及24週的PFS率分別為14.3%(90% CI，3.4至32.7%)及無法評估。參見表3。
OS：在突變組中，未達到中值OS，及6個月存活率為71.4%(90% CI，33.9至90.1%)。在野生型組中，中值OS為24.9週(90% CI，14.4至49.1週)及6個月存活率為50.0%(90% CI，27.1至69.2%)。
ORR：未在任何一個組中觀察到CR或PR。以mITT群體為基礎，突變組中5位患者(71.4%)及野生型組中之4位患者(28.6%)具有SD。在突變組中2位患者(28.6%)及野生型組中10位患者(71.4%)中觀測到PD。
無PD的患者：
未確定為具有PD之患者之百分率之確定係以由接受任何量之研究藥物之所有患者組成之mITT群體中之患者進展數據為基礎。參見表4。
在~18週時，突變組中，43%之患者(7位患者中有3位)被確定為無PD，及野生型組中，7%之患者(14位患者中有1位)被確定為無PD。
在32週時，突變組中，29%之患者(7位患者中有2位)被確定為無PD，及野生型組中，0%之患者(14位患者中0位)被確定為無PD。
在35週時，突變組中，14%之患者(7位患者中有1位)被確定為無PD，及野生型組中，0%之患者(14位患者中0位)被確定為無PD。
安全性：
最終，就不良事件而言，與其他GIST治療相比，奧拉木單抗之毒性特性總體上可接受且具有良好耐受性。未確定明確指明奧拉木單抗相關出現趨勢之獨特AE。
對本研究臨床數據之分析說明中值PFS為32.1週，其為與PDGFRα野生型或非PDGFRα突變患者之PFS相比，具有PDGFRα突變之患者之PFS之26週改善(參見表3)。此26週改善為中值PFS之五倍增加。
另外，本研究中PDGFRα突變組之32.1週的中值PFS為優於如Biron T.等人，J Clin Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要10051)中所報告之經伊馬替尼治療之PDGFRα D842V突變患者之12.2週中值PFS的顯著改善。
另外，可在具有PDGFRα突變之患者發展PD前的時間長度與PDGFRα野生型或PDGFRα非突變患者發展PD前的時間長度之間的比較中看出明顯趨勢(參見表4)。在32週時，29%之具有PDGFRα突變之患者仍顯示臨床效益，而PDGFRα野生型或非PDGFRα突變患者無一證實臨床效益。因此，與野生型患者在用奧拉木單抗治療時相比，經奧拉木單抗治療之具有PDGFRα突變之患者具有延長時間而無PD的臨床效益。此從臨床觀點上來說係出乎意料的效益。
如本文中所證實，在PDGFRα-突變組及PDGFRα野生型組中之結果截然不同。不管小樣品數，此差異不可能係偶然觀察到。在進入研 究時罹患具有PDGFRα-突變型GIST之進行性疾病之患者(一種無標準治療選項之極難治群體)中所觀測到的疾病穩定化係顯著的。
最終，就作為有效療法之關鍵性、仍潛在地具不確定性之屬性的不良事件而言，奧拉木單抗之毒性特性總體上可接受且具有良好耐受性。
其他序列
SEQ ID NO.11
SEQ ID NO.12
SEQ ID NO.13
<110> 美國禮來大藥廠
<120> GIST之治療
<130> X20294
<150> US 62/020429
<151> 2014-07-03
<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 2
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 8
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<211> 476
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 9
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<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
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<210> 11
<211> 1431
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 11
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<211> 702
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 12
<210> 13
<211> 1089
<212> PRT
<213> 現代人
<400> 13

Claims (7)

  1. 一種選擇罹患胃腸道基質瘤的患者用於以治療有效量之奧拉木單抗(olaratumab)治療之活體外方法，其包括檢測採自該患者之樣品中PDGFRα突變之存在，其中若該樣品中存在PDGFRα突變，則選擇該患者以用奧拉木單抗治療，其中該PDGFRα突變為D842V，該D842V係指對應於野生型PDGFRα SEQ ID NO：13之第842位置的天門冬胺酸(D)變為纈胺酸(V)之突變。
  2. 一種識別適合用奧拉木單抗治療之胃腸道基質瘤患者之活體外方法，其包括藉由對投與治療有效量之奧拉木單抗前採自患者之樣品進行DNA或RNA定序來檢測PDGFRα突變之存在，其中若該樣品中存在PDGFRα突變，則該患者適合用奧拉木單抗治療，其中該PDGFRα突變為D842V，該D842V係指對應於野生型PDGFRα SEQ ID NO：13之第842位置的天門冬胺酸(D)變為纈胺酸(V)之突變。
  3. 一種預測胃腸道基質瘤患者對奧拉木單抗治療之反應之活體外方法，其包括檢測採自患者之樣品以確定該樣品中PDGFRα突變之存在，其中該樣品中突變之存在斷言該患者對奧拉木單抗之有效反應，其中該PDGFRα突變為D842V，該D842V係指對應於野生型PDGFRα SEQ ID NO：13之第842位置的天門冬胺酸(D)變為纈胺酸(V)之突變。
  4. 一種預測胃腸道基質瘤患者對投與奧拉木單抗之反應之活體外方法，其包括對採自患者之樣品進行DNA或RNA定序，其中PDGFRα突變之存在指示患者將有效地對投與奧拉木單抗反應之可能性增加，其中該PDGFRα突變為D842V，該D842V係指對應於野生型PDGFRα SEQ ID NO：13之第842位置的天門冬胺酸(D)變為纈胺酸(V)之突變。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該樣品係選自由血液、血清、血漿、尿液、組織、腫瘤細胞、腫瘤組織樣品、循環腫瘤細胞及循環DNA組成之群。
  6. 一種奧拉木單抗之用途，其用於製造用於治療具有PDGFRα突變之胃腸道基質瘤之藥物，其中該PDGFRα突變為D842V，該D842V係指對應於野生型PDGFRα SEQ ID NO：13之第842位置的天門冬胺酸(D)變為纈胺酸(V)之突變。
  7. 如請求項6之用途，其中該藥物包含奧拉木單抗以用於約20mg/kg之劑量投與。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3595717A1 (en) * 2017-03-17 2020-01-22 Imclone, LLC Combination therapy for pancreatic cancer
CN109535243B (zh) * 2019-01-07 2019-09-24 北京诺思兰德生物技术股份有限公司 人肝细胞生长因子突变体及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1316263A (en) * 1919-09-16 Train-control system
US7595154B2 (en) * 2002-06-13 2009-09-29 Oregon Health And Science University Method of detecting a neoplasia associated with an activating platelet derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) mutation
PL2100618T3 (pl) * 2005-06-17 2014-07-31 Imclone Llc Przeciwciało anty-PDGFR alfa do zastosowania w leczeniu przerzutowego raka kości
AU2013229762A1 (en) * 2012-03-09 2014-09-25 Caris Life Sciences Switzerland Holdings Gmbh Biomarker compositions and methods
CN102719530B (zh) * 2012-05-07 2013-11-06 厦门艾德生物医药科技有限公司 一种用于检测PDGFRα基因突变的引物、探针及试剂盒

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ClinicalTrials.gov-NCT01316263 on 2013_02_28 *
ClinicalTrials.gov-NCT01316263 on 2013_02_28.
Heinrich MC et al., Clin Cancer Res. 2012 Aug 15 18(16):4375-84. *
Heinrich MC et al., Clin Cancer Res. 2012 Aug 15;18(16):4375-84.

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