BR112021010703A2

BR112021010703A2 - Uso de um anticorpo tim-3 antihumano para o tratamento de câncer e uso de umacomposição farmacêutica compreendendo um anticorpo tim-3 anti-humano para o tratamento de câncer

Info

Publication number: BR112021010703A2
Application number: BR112021010703-7A
Authority: BR
Inventors: Mythili Koneru; Maria De Las Nieves Velez De Mendizabal Castillo
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2021-08-24
Also published as: EA202191526A1; AU2020207132A1; MX2021008326A; KR20210102327A; JP2022517087A; EP3908610A1; WO2020146196A1; CA3126133A1; US20220089740A1; IL284320A; CN113272331A

Abstract

USO DE UM ANTICORPO TIM-3 ANTI-HUMANO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER E USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM ANTICORPO TIM-3 ANTI-HUMANO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER. A presente invenção refere-se a regimes de dosagem para anticorpos que ligam proteína 3 contendo domínio de mucina e imunoglobulina de célula T humana (TIM-3), e podem ser úteis para tratar tumores em combinação com anticorpos PD-L1 anti-humanos, anticorpos PD-1 anti-humanos, quimioterapia e radiação de ionização, bem como, o uso de referidos anticorpos para o tratamento de tumores sólidos que são reparo de incompatibilidade deficiente ou exibem um grau elevado de instabilidade de microssatélites.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UM ANTICORPO TIM-3 ANTI-HUMANO PARA O TRATAMENTO DE

CÂNCER E USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM ANTICORPO TIM-3 ANTI-HUMANO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER".

[001] A presente invenção refere-se ao uso de anticorpos de proteína 3 contendo domínio de mucina e imunoglobulina de célula T humana anti-humanos (TIM-3) para o tratamento de câncer. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a regimes de dosagem para o uso de anticorpos TIM-3 anti-humanos para o tratamento de câncer sozinhos ou em combinação com outros inibidores de ponto de verificação, tal como, um anticorpo de ligante 1 de morte celular programada 1 anti-humano (PD-L1) ou um anticorpo de proteína 1 de morte celular programada anti-humano (PD-1).

[002] As células tumorais escapam da detecção e eliminação pelo sistema imunológico por meio de vários mecanismos, alguns dos quais incluem a manipulação de vias de ponto de verificação imunológico. As vias de ponto de verificação imunológico são utilizadas na manutenção da autotolerância e na regulação da ativação de células T, mas as células cancerosas podem manipular essas vias para prolongar a sobrevivência do tumor. A via de PD-1/PD-L1 é um desses pontos de verificação imunológica. Além da via de PD-1/PD- L1, as células T que reconhecem antígenos tumorais também podem expressar outros receptores de ponto de verificação, tal como, TIM-3. Em particular, as células T que expressam TIM-3 podem exibir um fenótipo exaurido caracterizado por uma deficiência nas funções citotóxicas, produção de citocinas efetoras e proliferação. A este respeito, foi demonstrado que anticorpos anti-TIM-3 podem restaurar a imunidade antitumoral em alguns modelos de câncer murino. Além disso, também foi demonstrado que alguns pacientes que desenvolvem resistência adaptativa ao tratamento anti-PD-1 apresentam uma suprarregulação de TIM-3 em suas células T.

[003] Anticorpos direcionados a TIM-3 humano são conhecidos e foram descritos em WO2018/039020. Um anticorpo TIM-3 anti-humano descrito em WO2018/039020 está sendo testado em ensaios clínicos em humanos como um único agente e em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano anteriormente descrito em WO2017/034916 (NCT03099109). No entanto, nenhum anticorpo alvejando TIM-3 recebeu aprovação regulatória para uso terapêutico em humanos sozinho ou em combinação com um anticorpo anti- humano PD-L1 anti-humano ou PD-1 anti-humano.

[004] Permanece uma necessidade para regimes de dosagem para anticorpos TIM-3 anti-humanos. Também permanece uma necessidade para regimes de dosagem para anticorpos TIM-3 anti- humanos em combinação com anticorpos anti-PD-L1 ou anticorpos PD-1 anti-humanos, para o tratamento de câncer. Em particular, permanece uma necessidade para regimes de dosagem para anticorpos TIM-3 anti-humanos que otimizem o benefício clínico em relação ao risco clínico, tais como, regimes que produzem ocupação quase completa da superfície celular de TIM-3 ou envolvimento do alvo de TIM-3 solúvel durante tanto a fase de ataque quanto de manutenção para paciente usando o regime. Também permanece uma necessidade de minimizar o risco de farmacocinéticos não lineares no ambiente tumoral de pacientes que usam o regime.

[005] Adequadamente, algumas formas de realização da presente invenção incluem regimes de dosagem para anticorpos TIM-3 anti-humanos para o tratamento de câncer. Além disso, algumas formas de realização da presente invenção incluem regimes de dosagem onde o câncer é um tumor sólido. Formas de realização da presente invenção também incluem regimes de dosagem para a combinação de anticorpos TIM-3 anti-humanos e anticorpos PD-L1 anti-humanos ou PD-1 anti-humanos para o tratamento de câncer. Além disso, formas de realização da presente invenção também incluem regimes de dosagem para a combinação de anticorpos TIM-3 anti-humanos e anticorpos PD-L1 anti-humanos ou PD-1 anti-humanos para o tratamento de câncer, em que o câncer é um tumor sólido.

[006] Além disso, em algumas formas de realização da presente invenção, a combinação de anticorpos TIM-3 anti-humanos e anticorpos PD-L1 anti-humanos ou PD-1 anti-humanos como parte de um regime de tratamento para tumores sólidos são para pacientes cujos tumors são MSI-H ou MMR deficente. Formas de realização da presente invenção também incluem anticorpos TIM-3 anti-humanos como um regime de tratamento para tumores sólidos em pacientes cujos tumores são MSI-H ou MMR deficiente e foram anteriormente tratados com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano. Formas de realização da presente invenção também incluem a combinação de anticorpos TIM-3 anti-humanos e anticorpos PD-L1 anti-humanos ou PD-1 anti-humanos como um regime de tratamento para tumores sólidos avançados em pacientes cujos tumores são MSI-H ou MMR deficiente e foram anteriormente tratados com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti- humano. Formas de realização da invenção também incluem anticorpos TIM-3 anti-humanos como um regime de tratamento para tumores sólidos avançados em pacientes cujos tumores são MSI-H ou MMR deficiente e não foram anteriormente tratados com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano. Algumas formas de realização da presente invenção também incluem a combinação de anticorpos TIM-3 anti-humanos e anticorpos PD-L1 anti-humanos ou PD-1 anti-humanos como um regime de tratamento para tumores sólidos em pacientes cujos tumores são MSI-H ou MMR deficiente e não foram anteriormente tratados com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano.

[007] Algumas formas de realização da presente invenção também incluem regimes de dosagem para a combinação de anticorpos TIM-3 anti-humanos e anticorpos PD-L1 anti-humanos ou PD-1 anti-humanos para o tratamento de câncer, em que o câncer é melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de esôfago, sarcoma de tecido mole, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer cervical, câncer duodenal, câncer nos ossos, câncer neuroendócrino, câncer intestinal.

[008] Em algumas formas de realização da presente invenção, o anticorpo TIM-3 anti-humano liga-se ao domínio extracelular de TIM-3 humano (SEQ ID NO: 1). Além disso, em algumas formas de realização da presente invenção, o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7. Em algumas formas de realização, o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9. Em algumas formas de realização, o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:

11.

[009] Em algumas formas de realização, o anticorpo TIM-3 anti- humano bloqueia a ligação de TIM-3 humano à fosfatidilserina humana, porém, não bloqueia ligação de TIM-3 humano a CEACAM1 humano. Em algumas formas de realização, o anticorpo TIM-3 anti- humano bloqueia a ligação de TIM-3 humano à fosfatidilserina humana, porém, não bloqueia a ligação de TIM-3 humano a CEACAM1 humano, e também bloqueia a ligação de TIM-3 humano à galectina-9 humana. Anticorpos TIM-3 anti-humanos que bloqueiam a ligação de TIM-3 humano à fosfatidilserina humana, porém, não bloqueiam a ligação de TIM-3 humano a CEACAM1 humano, e também bloqueiam a ligação de TIM-3 humano à galectina-9 humana foram anteriormente descritos em WO2018/039020 e incluem anticorpos que compreendem um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7.

[0010] Exemplos não limitantes de anticorpos PD-L1 anti-humanos para uso nas combinações da presente invenção incluem atezolizumabe, durvalumabe, avelumabe, BMS-936559, e preferivelmente aqueles descritos em WO2017/034916. Em alguns exemplos, o anticorpo PD-L1 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 12 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 13

[0011] Exemplos não limitantes de anticorpos PD-1 anti-humanos para uso nas combinações da presente invenção incluem aqueles como descrito em WO2017025016, PDR001 (descrito em US20150210769; número de registro CAS 1859072-53-9), MEDI0680,

REGN2810, BGB-A317, nivolumabe (número de registro CAS 946414- 94-4), pembrolizumabe (número de registro CAS 1374853-91-4), TSR- 042, e aqueles descritos em WO18085468.

[0012] Além disso, algumas formas de realização da presente invenção incluem a combinação de agentes quimioterapêuticos. Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos úteis para uso aqui incluem 5-fluorouracila, hidroxiureia, gencitabina, metotrexato, doxorubicina, etoposido, carboplatina, cisplatina, ciclofosfamida, melfalano, dacarbazina, taxol, camptotecina, FOLFIRI, FOLFOX, docetaxel, daunorubicina, paclitaxel, oxaliplatina e combinações dos mesmos.

[0013] A presente invenção é derivada de dois ensaios clínicos de fase 1a/b: um estudo de fase 1a/1b de um anticorpo TIM-3 anti- humano, administrado sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano, em tumores sólidos recidivantes/refratários avançados (NCT03099109) e um estudo de fase 1a/1b de um novo anticorpo de ponto de verificação PD-L1 anti-humano administrado sozinho ou em combinação com outros agentes en tumores sólidos refratários avançados (NCT02791334).

[0014] A presente invenção fornece um regime de dosagem para o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para o tratamento de câncer, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em uma dose de 1 mg a 1800 mg, 30 mg a 1800 mg, 30 mg a 1800 mg uma vez a cada três semanas, 30 mg a 1800 mg uma vez a cada duas semanas, 30 mg a 1200 mg uma vez a cada duas semanas, 30 mg a 900 mg uma vez a cada três semanas, 30 mg a 600 mg uma vez a cada duas semanas, 1 mg uma vez a cada duas semanas, 10 mg uma vez a cada duas semanas, 30 mg uma vez a cada duas semanas, 70 mg uma vez a cada duas semanas, 200 mg uma vez a cada duas semanas, 600 mg uma vez a cada duas semanas, 900 mg uma vez a cada três semanas cerca de 1000 mg uma vez a cada três semanas, 1200 mg uma vez a cada três semanas, ou 1800 mg uma vez a cada três semanas, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende:

[0015] A.) um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7,

[0016] B.) uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9, ou

[0017] C.) uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0018] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar um anticorpo TIM-3 anti-humano a um paciente humano em necessidade do mesmo com uma dose na faixa de 1 mg a 1800 mg, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0019] Em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada duas semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada duas semanas e a dose é na faixa de 30 mg a 1200 mg, a dose é 30 mg, a dose é 70 mg, a dose é 200 mg, ou a dose é 600 mg.

[0020] Em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada três semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada três semanas e a dose é na faixa de 30 mg a 1800 mg, a dose é 900 mg, a dose é 1000 mg, a dose é 1200 mg, ou a dose é 1800 mg.

[0021] Em algumas formas de realização da presente invenção, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado com uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção, em que a dose de ataque é administrada uma vez a cada duas a três semanas durante um a três ciclos, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada duas a três semanas após a conclusão da dose de ataque, a dose de ataque e as doses de manutenção são na faixa de 1 mg a 1800 mg, a dose de manutenção é uma quantidade de dosagem menor do que a dose de ataque, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende:

[0022] A.) um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7,

[0023] B.) uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9, ou

[0024] C.) uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0025] Além disso, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é metade da quantidade de dosagem da dose de ataque. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1200 mg administrada uma vez a cada duas semanas durante dois ciclos, e a dose de manutenção é 600 mg administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1800 mg administrada uma vez a cada três semanas durante três ciclos, e a dose de manutenção é 900 mg administrada uma vez a cada três semanas. Adicionalmente, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é administrada até dois anos.

[0026] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1).

[0027] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15).

[0028] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7.

[0029] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9.

[0030] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0031] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar um anticorpo TIM-3 anti-humano a um paciente humano em necessidade do mesmo, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15), e em que o anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado em uma dose de cerca de 35 mg a cerca de 1800 mg, cerca de 70 mg a cerca de 1400 mg, cerca de 35 mg uma vez a cada duas semanas, cerca de 70 mg uma vez a cada três semanas, cerca de 200 mg uma vez a cada duas semanas, 700 mg uma vez a cada duas semanas, cerca de 1000 mg a cerca de 100 mg, cerca de 1000 mg uma vez a cada três semanas, cerca de 1400 mg uma vez a cada três semanas, ou cerca de 1800 mg uma vez a cada três semanas.

[0032] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar um anticorpo TIM-3 anti-humano a um paciente humano em necessidade do mesmo, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14), em que o anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado em uma dose de 35 mg a 1800 mg, 70 mg a 1400 mg, 35 mg uma vez a cada duas semanas, 70 mg uma vez a cada três semanas, 200 mg uma vez a cada duas semanas, 700 mg uma vez a cada duas semanas, 1000 mg a 100 mg, 1000 mg uma vez a cada três semanas, 1400 mg uma vez a cada três semanas, ou 1800 mg uma vez a cada três semanas, e em que o anticorpo PD-L1 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 12 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 13.

[0033] A presente invenção fornece um método de tratar câncer compreendendo administrar um anticorpo TIM-3 anti-humano a um paciente humano em necessidade do mesmo, em que o anticorpo

TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15), em que o anticorpo PD-1 anti-humano é administrado a 200 mg uma vez a cada três semanas, 240 mg administrada uma vez a cada 2 semanas, ou 480 mg uma vez a cada 4 semanas.

[0034] Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano foi anteriormente tratado com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano. Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD- L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano não foi anteriormente tratado com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano. Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano tem um tumor sólido que é PD-L1 alto. Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano tem um tumor sólido que é PD-L1 baixo. Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano tem um tumor sólido que tem um grau elevado de instabilidade de microssatélites. Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti- humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti- humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano tem um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente.

[0035] Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano tem um câncer que é melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de esôfago, sarcoma de tecido mole, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer cervical, câncer duodenal, câncer nos ossos, câncer neuroendócrino, câncer intestinal. Em alguns exemplos, o paciente humano que recebe tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano tem um câncer que é melanoma ou câncer de pulmão de célula não pequena.

[0036] Em alguns exemplos, o paciente humano recebe radiação de ionização em combinação simultânea, separada ou sequencial com seu tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano. Em alguns exemplos, o paciente humano recebe um ou mais agentes quimioterapêuticos em combinação simultânea, separada ou sequencial com seu tratamento com o anticorpo TIM-3 anti-humano sozinho ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti- humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano.

[0037] Em alguns exemplos, o anticorpo TIM-3 anti-humano para uso aqui bloqueia a ligação de TIM-3 humano à fosfatidilserina humana, porém, não bloqueia ligação de TIM-3 humano a CEACAM1 humano. Em alguns exemplos, o anticorpo TIM-3 anti-humano para uso aqui bloqueia a ligação de TIM-3 humano à fosfatidilserina humana, porém, não bloqueia ligação de TIM-3 humano a CEACAM1 humano, porém, também bloqueia a ligação de TIM-3 humano à galectina-9 humana.

[0038] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido. A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti-humano para uso no tratamento de câncer.

[0039] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de câncer, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em uma dose na faixa de 1 mg a 1800 mg, e o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende:

[0040] A.) um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7,

[0041] B.) uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9, ou

[0042] C.) uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0043] Em algumas formas de realização da presente invenção, a dose é administrada uma vez a cada duas semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada duas semanas e a dose é na faixa de 30 mg a 1200 mg, a dose é 30 mg, a dose é 70 mg, a dose é 200 mg, ou a dose é 600 mg.

[0044] Em algumas formas de realização da presente invenção, a dose é administrada uma vez a cada três semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada três semanas e a dose é na faixa de 30 mg a 1800 mg, a dose é 900 mg, a dose é 1000 mg, a dose é 1200 mg, ou a dose é 1800 mg.

[0045] Em algumas formas de realização da presente invenção, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado com uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção, em que a dose de ataque é administrada uma vez a cada duas a três semanas durante um a três ciclos, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada duas a três semanas após a conclusão da dose de ataque, a dose de ataque e as doses de manutenção são na faixa de 1 mg a 1800 mg, a dose de manutenção é uma quantidade de dosagem menor do que a dose de ataque, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende:

[0046] A.) um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7,

[0047] B.) uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9, ou

[0048] C.) uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0049] Além disso, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é metade da quantidade de dosagem da dose de ataque. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1200 mg administrada uma vez a cada duas semanas durante dois ciclos, e a dose de manutenção é 600 mg administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1800 mg administrada uma vez a cada três semanas durante três ciclos, e a dose de manutenção é 900 mg administrada uma vez a cada três semanas. Adicionalmente, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é administrada até dois anos.

[0050] A presente invenção fornece anticorpo TIM-3 anti-humano para uso no tratamento de câncer, em que o anticorpo TIM-3 anti- humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15).

[0051] Além disso, em algumas formas de realização, o anticorpo PD-L1 anti-humano é durvalumabe, atezolizumabe ou avelumabe. Em algumas formas de realização, o anticorpo PD-L1 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 12 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 13. Em algumas formas de realização, o anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado em uma dose de cerca de 35 mg a cerca de 1800 mg. Além disso, em algumas formas de realização, a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é administrada uma vez a cada duas semanas, e a dose é na faixa de 70 mg a 700 mg, a dose é 35 mg, a dose é 70 mg, a dose é 200 mg, ou a dose é 700 mg. Em algumas formas de realização, a dose do anticorpo PD- L1 anti-humano é administrada uma vez a cada três semanas, e a dose é na faixa de 70 mg a 1400 mg, a dose é 1000 mg, a dose é 1200 mg, ou a dose é 1400 mg. Em algumas formas de realização, a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é administrada uma vez a cada quatro semanas, e a dose é 1800 mg.

[0052] Além disso, em algumas formas de realização, o anticorpo PD-1 anti-humano administrado é pembrolizumabe, nivolumabe ou cemiplimabe. Em algumas formas de realização, a dose do anticorpo PD-1 anti-humano é 200 mg administrada uma vez a cada três semanas. Em algumas formas de realização, a dose do anticorpo PD- 1 anti-humano é 240 mg administrada uma vez a cada 2 semanas ou 480 mg uma vez a cada 4 semanas.

[0053] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de câncer, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em uma dose na faixa de 1 mg a 1800 mg, e o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11, e em que o câncer é melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de esôfago, sarcoma de tecido mole, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer cervical, câncer duodenal, câncer nos ossos, câncer neuroendócrino, câncer intestinal. Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece o câncer melanoma ou câncer de pulmão de célula não pequena. Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece pelo menos um do anticorpo TIM-3 anti-humano, anticorpo PD-1 anti-humano e anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado com radiação de ionização.

[0054] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano para uso no tratamento de câncer, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11, o anticorpo anti-TIM-3 é administrado com uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção, em que a dose de ataque é administrada uma vez a cada duas a três semanas durante um a três ciclos, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada duas a três semanas após a conclusão da dose de ataque, a dose de ataque e as doses de manutenção são na faixa de 1 mg a 1800 mg, a dose de manutenção é uma quantidade de dosagem menor do que a dose de ataque, e em que o câncer é melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de esôfago, sarcoma de tecido mole, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer cervical, câncer duodenal, câncer nos ossos, câncer neuroendócrino, câncer intestinal. Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece o câncer melanoma ou câncer de pulmão de célula não pequena.

[0055] A presente invenção fornece uma forma de realização em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti- humano (SEQ ID NO: 15).

[0056] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites; em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15).

[0057] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido; em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano

(SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7.

[0058] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido; em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9.

[0059] A presente invenção fornece um anticorpo TIM-3 anti- humano (SEQ ID NO: 1) para uso no tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti-humano (SEQ ID NO: 1); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0060] A presente invenção fornece o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer compreendendo administrar o anticorpo TIM-3 anti-humano a um paciente humano em necessidade do mesmo com uma dose na faixa de 1 mg a 1800 mg, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0061] Em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada duas semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é na faixa de 30 mg a 1200 mg, a dose é 30 mg, a dose é 70 mg, a dose é 200 mg, ou a dose é 600 mg.

[0062] Em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada três semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é na faixa de 30 mg a 1800 mg, a dose é 900 mg, a dose é 1000 mg, a dose é 1200 mg, ou a dose é 1800 mg.

[0063] A presente invenção fornece o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado com uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção, em que a dose de ataque é administrada uma vez a cada duas a três semanas durante um a três ciclos, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada duas a três semanas após a conclusão da dose de ataque, a dose de ataque e as doses de manutenção são na faixa de 1 mg a 1800 mg, a dose de manutenção é uma quantidade de dosagem menor do que a dose de ataque, e em que o anticorpo TIM-3 anti- humano compreende:

[0064] Um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um

LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7,

[0065] Uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9, ou

[0066] Uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0067] Além disso, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é metade da quantidade de dosagem da dose de ataque. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1200 mg administrada uma vez a cada duas semanas durante dois ciclos, e a dose de manutenção é 600 mg administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1800 mg administrada uma vez a cada três semanas durante três ciclos, e a dose de manutenção é 900 mg administrada uma vez a cada três semanas. Adicionalmente, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é administrada até dois anos.

[0068] A presente invenção fornece o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer; em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti- humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15).

[0069] A presente invenção fornece o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente humano; em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7.

[0070] A presente invenção fornece o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites; em que o anticorpo TIM-3 anti- humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9.

[0071] A presente invenção fornece o uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um paciente humano cujo câncer compreende um tumor sólido que é reparo de incompatibilidade deficiente ou exibe um grau elevado de instabilidade de microssatélites, uma quantidade eficaz de um anticorpo TIM-3 anti-humano (SEQ ID NO: 1); em que o anticorpo TIM- 3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15); em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0072] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo TIM-3 anti-humano para uso no tratamento de câncer em um paciente humano, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 1800 mg.

[0073] Em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada duas semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é na faixa de 30 mg a 1200 mg, a dose é 30 mg, a dose é 70 mg, a dose é 200 mg, ou a dose é 600 mg.

[0074] Em algumas formas de realização, a dose é administrada uma vez a cada três semanas. Além disso, em algumas formas de realização, a dose é na faixa de 30 mg a 1800 mg, a dose é 900 mg, a dose é 1000 mg, a dose é 1200 mg, ou a dose é 1800 mg.

[0075] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo TIM-3 anti-humano para uso no tratamento de câncer em um paciente humano, em que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado com uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção, em que a dose de ataque é administrada uma vez a cada duas a três semanas durante um a três ciclos, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada duas a três semanas após a conclusão da dose de ataque, a dose de ataque e as doses de manutenção são na faixa de 1 mg a 1800 mg, e a dose de manutenção é uma quantidade de dosagem menor do que a dose de ataque, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende:

[0076] A.) um HCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID: 2, um HCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3, um HCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, um

LCDR1 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5, um LCDR2 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6, e um LCDR3 tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 7,

[0077] B.) uma região variável de cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 8 e uma região variável de cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 9, ou

[0078] C.) uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.

[0079] Além disso, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é metade da quantidade de dosagem da dose de ataque. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1200 mg administrada uma vez a cada duas semanas durante dois ciclos, e a dose de manutenção é 600 mg administrada uma vez a cada duas semanas. Em algumas formas de realização, a dose de ataque é 1800 mg administrada uma vez a cada três semanas durante três ciclos, e a dose de manutenção é 900 mg administrada uma vez a cada três semanas. Adicionalmente, em algumas formas de realização, a dose de manutenção é administrada até dois anos.

[0080] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15). Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece uma composição farmacêutica em que o anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado em uma dose de cerca de 35 mg a cerca de 1800 mg, cerca de 70 mg a cerca de 1400 mg, cerca de 35 mg uma vez a cada duas semanas, cerca de 70 mg uma vez a cada três semanas, cerca de 200 mg uma vez a cada duas semanas, 700 mg uma vez a cada duas semanas,

cerca de 1000 mg a cerca de 100 mg, cerca de 1000 mg uma vez a cada três semanas, cerca de 1400 mg uma vez a cada três semanas, ou cerca de 1800 mg uma vez a cada três semanas.

[0081] Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado em uma dose de 35 mg a 1800 mg, 70 mg a 1400 mg, 35 mg uma vez a cada duas semanas, 70 mg uma vez a cada três semanas, 200 mg uma vez a cada duas semanas, 700 mg uma vez a cada duas semanas, 1000 mg a 100 mg, 1000 mg uma vez a cada três semanas, 1400 mg uma vez a cada três semanas, ou 1800 mg uma vez a cada três semanas, e em que o anticorpo PD-L1 anti- humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 12 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 13.

[0082] Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o anticorpo PD-1 anti- humano é pembrolizumabe, nivolumabe ou cemiplimabe. Além disso, uma forma de realização da presente invenção fornece uma composição farmacêutica, em que o anticorpo PD-1 anti-humano é pembrolizumabe, nivolumabe ou cemiplimabe, e a dose do anticorpo PD-1 anti-humano é 200 mg administrada uma vez a cada três semanas, 240 mg administrada uma vez a cada 2 semanas, ou 480 mg uma vez a cada 4 semanas.

[0083] Como usado aqui, o termo "TIM-3 humano" refere-se a Imunoglobulina de células T e domínio de mucina contendo 3, tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 1.

[0084] Como usado aqui, o termo "PD-L1 humano" refere-se a Ligante A de Receptor de Morte Programada Humano, tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 14.

[0085] Como usado aqui, o termo "PD-1 humano" refere-se a

Receptor Um de Morte Programada Humano, tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:15.

[0086] Os anticorpos anti-humanos divulgados aqui são preferivelmente anticorpos tipo IgG e têm cadeias "pesadas" e cadeias "leves" que são reticuladas por meio de ligações de dissulfeto intra e inter cadeia. Cada cadeia pesada é compreendida por uma região variável de cadeia pesada de N-terminal ("HCVR") e uma região constante de cadeia pesada ("HCCR"). Cada cadeia leve é compreendida por uma região variável de cadeia leve de N-terminal ("LCVR") e uma região constante de cadeia leve ("LCCR"). Quando expressos em certos sistemas biológicos, anticorpos tendo sequências de Fc humano são glicosilados na região Fc. Tipicamente, glicosilação ocorre na região Fc do anticorpo em sítios de N-glicosilação altamente conservados.

[0087] As regiões HCVR e LCVR podem também ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, chamadas de regiões de determinação de complementaridade ("CDRs"), intercaladas com regiões que são mais conservadas, chamadas de regiões de estrutura ("FR"). Cada HCVR e LCVR é composta de por CDRs e quatro FRs, arranjadas de terminal amino para o terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Aqui, as três CDRs da cadeia pesada são referidas como "HCDR1, HCDR2, e HCDR3" e as três CDRs da cadeia leve são referidas como "LCDR1, LCDR2 e LCDR3". As CDRs contêm mais resíduos que formam interações específicas com o antígeno. Para efeitos de anticorpo TIM-3 anti- humano descrito e reivindicado por meio das CDRs aqui, as definições de CDR do Norte são usadas. A definição de CDR do Norte (North et al., "A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations", Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011)) é baseada no agrupamento de propagação de afinidade com um grande número de estruturas de cristal.

[0088] Um DNA isolado codificando uma região HCVR pode ser convertido para um gene de cadeia pesada de tamanho natural ligando operacionalmente o DNA codificando a HCVR a outra molécula de DNA codificando regiões constantes de cadeia pesada. As sequências de genes de região constante de cadeia pesada de humanos, bem como de outro mamífero, são conhecidos na técnica. Fragmentos de DNA englobando estas regiões podem ser obtidos, por exemplo, por amplificação de PCR padrão.

[0089] Um DNA isolado codificando uma região LCVR pode ser convertido para um gene de cadeia leve de tamanho natural ligando operacionalmente o DNA codificando LCVR a outra molécula de DNA codificando uma região constante de cadeia leve. As sequências de genes de região constante de cadeia leve de humanos, bem como de outros mamíferos são conhecidos na técnica. Fragmentos de DNA englobando estas regiões podem ser obtidos por amplificação de PCR padrão. A região constante de cadeia leve pode ser uma região constante kappa ou lambda. Preferivelmente para os anticorpos TIM-3 anti-humanos divulgados aqui, a região constante de cadeia leve é uma região constante kappa humana.

[0090] Como usado aqui, os termos "tratando," "tratar," ou "tratamento" se refere a restringir, desacelerar, diminuir, reduzir ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma, distúrbio, condição, ou doença existente, ou melhorar os sintomas clínicos de uma condição. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não são limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão de uma doença ou distúrbio, estabilização de uma doença ou distúrbio (ou seja, onde a doença ou distúrbio não piora), retardo ou desaceleração da progressão de uma doença ou distúrbio, melhora ou paliação da doença ou distúrbio, e remissão (seja parcial ou total) da doença ou distúrbio, seja detectável ou indetectável. O tratamento também pode significar o prolongamento da sobrevida em comparação com a sobrevida esperada se não recebe tratamento. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles já com a doença. Em alguns exemplos, a presente invenção pode ser usada como um medicamento.

[0091] Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade ou dose de um anticorpo TIM-3 anti-humano, anticorpo PD-L1 anti-humano, ou anticorpo PD-1 anti-humano, que fornece uma resposta eficaz no paciente sob diagnóstico ou tratamento.

[0092] Como usado aqui, o termo "resposta eficaz" de um paciente ou capacidade de resposta de um paciente ao tratamento um agente e/ou combinação de agentes refere-se ao benefício clínico ou terapêutico conferido a um paciente após administração de um anticorpo TIM-3 anti-humano e combinações de TIM-3 anti-humano com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti- humano.

[0093] Como usado aqui, o termo "dose plana" ou "dosagem plana" ou "dose fixa" ou "dosagem fixa" refere-se a estratégias de dosagem sem correção para tamanho corporal ou outros parâmetros (farmacológicos).

[0094] Como usado aqui, o termo "dose de carga" refere-se à dose ou doses designadas para serem dadas primeiro aos pacientes para alcançar rapidamente um certo nível desejado de fármaco antes de um regime de manutenção ser então usado para o paciente. A dose ou doses de ataque estaria em uma dosagem maior do que a dose de manutenção, e seria dada por um curto período de tempo, tipicamente um a três ciclos de administração.

[0095] Como usado aqui, o termo "dose de manutenção" refere-se à dose ou doses designadas para seguir após a conclusão da dose ou doses de ataque para o paciente. A dose de manutenção é designada para manter um nível de fármaco desejado. A dose de manutenção seria uma dose menor ou de administração menos frequente para o paciente do que a dose de ataque. A dose de manutenção seria dada por vários períodos de tempo ou ciclos de administração. A dose de manutenção seria administrada durante um, dois, três, quatro, cinco, dez, vinte, ou mais ciclos, com o tempo total de um paciente recebendo as doses de manutenção sendo até 3 meses, 6 meses, 9 meses, 1 ano, 2 anos ou mais.

[0096] Geralmente, regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta ideal desejada (por exemplo, uma resposta terapêutica). Quantidades de dosagem dos anticorpos podem também ser ajustadas pelos médicos trantando o paciente e podem estar dentro de faixas habituais.

[0097] A via de administração pode ser variada de qualquer forma, limitada pelas propriedades físicas dos fármacos e pela conveniência do paciente e do cuidador.

[0098] Preferivelmente, os anticorpos divulgados aqui são formulados para administração intravenosa. Os anticorpos podem também ser formulados para liberação por meio de outras vias parenterais tais como liberação subcutânea.

[0099] A quantidade terapeuticamente eficaz do tratamento da invenção pode ser medida para várias finalidades comumente usadas na avaliação de tratamentos de câncer, incluindo, mas não limitada a: estender a sobrevivência (incluindo OS e PFS); resultando em uma resposta objetiva (incluindo um CR ou um PR); regressão do tumor, redução do peso ou tamanho do tumor, maior tempo para a progressão da doença, maior duração da sobrevida, PFS mais longo, taxa de OS melhorada, maior duração da resposta, melhor qualidade de vida e/ou melhora dos sinais ou sintomas do câncer.

[00100] Como usado aqui, o termo "doença progressiva" (PD) refere-se a um aumento mínimo de 20% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a menor soma do estudo (inclui a soma da linha de base se for a menor do estudo). Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm. O aparecimento de uma ou mais novas lesões também é considerado progressão.

[00101] Como usado aqui, o termo "resposta parcial," (PR) refere- se a diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.

[00102] Como usado aqui, o termo "resposta completa" (CR) refere- se a o desaparecimento de todas as lesões alvo com os eixos curtos de quaisquer linfonodos alvo reduzidos para <10 mm.

[00103] Como usado aqui, o termo "doença estável" (SD) refere-se a nem redução suficiente para se qualificar para PR nem aumento suficiente para se qualificar para PD, tomando como referência a menor soma de diâmetros durante o estudo.

[00104] Como usado aqui, o termo "não avaliável" (NE) refere-se a quando uma avaliação radiológica incompleta das lesões alvo é realizada ou há uma alteração no método de medida da linha de base que impacta na capacidade de fazer uma avaliação confiável de resposta.

[00105] Como usado aqui, o termo "taxa de resposta objetiva" (ORR) é igual à proporção de pacientes que alcançam uma melhor resposta geral de resposta parcial ou completa (PR + CR) de acordo com RECIST 1.1.

[00106] Como usado aqui, o termo "sobrevida geral" (OS) refere-se a percentagem de pacientes que permanecem vivos por um período de tempo definido, tal como 1 ano, 5 anos, etc. a partir do momento do diagnóstico ou tratamento. Em uma forma de realização preferida, o OS refere-se ao tempo desde a data da randomização no Estudo até a data da morte por qualquer causa. Se o paciente está vivo no final do período de acompanhamento ou é perdido o acompanhamento, os dados de OS são censurados na última data em que o paciente é conhecido como vivo. A sobrevida geral é avaliada pelo método de Kaplan-Meier, e um intervalo de confiança (CI) de 95% é fornecido para a OS mediana em cada braço de tratamento.

[00107] Como usado aqui, o termo "sobrevida livre de progressão" (PFS) refere-se ao paciente permanecendo vivo sem o câncer progredir ou piorar. Em um aspecto preferido da invenção, PFS é definido como o tempo de randomização no Estudo até a primeira documentação radiográfica de progressão objetiva como definido por RECIST (Version 1.1), ou morte por qualquer causa. Pacientes que morrem sem uma progressão anterior relatada serão considerados como tendo progredido no dia de sua morte. Os pacientes que não evoluíram ou perderam o acompanhamento serão censurados no dia da última avaliação radiográfica do tumor.

[00108] Como usado aqui, o termo "taxa de controle de doença" (DCR) refere-se a falta de progressão da doença e taxa da mesma. Refere-se ao grupo de pacientes com uma melhor resposta geral categorizada como CR, PR ou SD (especificamente excluindo o pacientes com PD), em que a melhor resposta geral é a melhor resposta registrada desde o início do tratamento até a PD.

[00109] Como usado aqui, o termo "taxa de benefício clínico," refere-se a SD ou melhor em 12 semanas. A taxa de resposta do tumor de SD ou melhor (ou seja, CR+PR+SD) em 12 semanas é definida como a proporção de pacientes com uma resposta de SD ou melhor, como definido por RECIST 1.1, em 12 semanas após a primeira dose da terapia do estudo. Os pacientes serão considerados

"falha" se morrerem ou se a avaliação radiográfica indicar uma resposta de DP em 12 semanas ou antes.

[00110] Como usado aqui, o termo "sobrevida estendida" destina-se a aumentar OS ou PFS em um paciente tratado em relação a i) um paciente não tratado, ii) um paciente tratado com menos do que todos os agentes antitumorais em uma terapia de combinação particular, ou iii) um protocolo de tratamento de controle. A sobrevida é monitorizada após o início do tratamento ou após o diagnóstico inicial de cancro.

[00111] Como usado aqui, o termo "melhor resposta geral" é a melhor resposta registrada desde o início do tratamento do estudo até o início da progressão objetiva ou início de nova terapia anticâncer, levando em consideração qualquer requisito de confirmação. A melhor atribuição de resposta geral do paciente dependerá dos achados de ambas as doenças alvo e não-alvo e também levará em consideração o aparecimento de novas lesões. A melhor resposta geral será calculada por meio de um algoritmo usando as respostas da avaliação fornecidas pelo investigador ao longo do estudo.

[00112] Como usado aqui, o termo "tempo de resposta" (TTR) é o tempo desde a data do primeiro tratamento do estudo até a primeira evidência de CR ou PR confirmada.

[00113] Como usado aqui, o termo "duração de resposta" (DoR) é é definido apenas para respondedores (pacientes com CR ou PR confirmada). É medido a partir da data da primeira evidência de CR ou RP confirmada até a data da primeira DP documentada radiograficamente observada, ou a data do óbito por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.

[00114] Os microssatélites são sequências curtas de DNA repetidas em tandem que podem ser usadas para detectar uma forma de instabilidade genômica chamada instabilidade de microssatélites. Os cinco marcadores de repetição de mononucleotídeos BAT-25

(GenBank® número L04143), BAT-26 (GenBank® número U41210), NR-21 (GenBank® número XM_033393), NR-24 (GenBank® número X60152), e MONO-27 (GenBank® número AC007684) são usados aqui para determinar o status dos microssatélites em amostras de tumor (Bacher, Jeffery W. et al. "Development of a Fluorescent Multiplex Assay for Detection of MSI-High Tumors." Disease markers

20.4-5 (2004): 237–250. PMC. Web. 2 Jan. 2018). Os dois marcadores de repetição de pentanucleotídeos Penta C (GenBank® número AL138752) e Penta D (GenBank® número AC0000114) são usado para detectar possíveis misturas de amostra ou contaminação. Status de instabilidade de microssatélites (MSI) pode ser determinado como realizado aqui usando o teste comercialmente disponível, o Sistema de Análise Promega MSI, de acordo com as instruções do fabricante (Promega Corp., Madison, WI, número de catálogo MD1641).

[00115] "Um alto grau de instabilidade de microssatélites" ("MSI-H") como usado aqui refere-se a uma amostra de tumor tendo dois ou mais marcadores de repetição de mononucleotídeos: BAT-25 (GenBank® número L04143), BAT-26 (GenBank® número U41210), NR-21 (GenBank® número XM_033393), NR-24 (GenBank® número X60152), e MONO-27 (GenBank® número AC007684). "Microssatélite Estável" ("MSS") como usado aqui se refere a uma amostra de tumor em que nenhum dos marcadores citados anteriormente está alterado.

[00116] "Reparo de incompatibilidade deficiente" ("MMR-D") como usado aqui refere-se a uma amostra de tumor que contém uma mutação em ou é deficiente no reparo de um ou mais dos seguintes genes de replicação de DNA: MLH1, MSH2, MSH6, e PMS2. A presença de versões alteradas ou mutadas dessas proteínas no tumor pode ser detectada por ensaios de imuno-histoquímica ("IHC"). Em alguns exemplos, o paciente cujo tumor é MSI-alto ou MMR-D também pode ter um microambiente tumoral que expressa níveis elevados de

PD-L1. Expressão de PD-L1 em tumores e células imunes infiltrantes é avaliada aqui usando o ensaio imuno-histoquímico de PD-L1 SP-263 (Número de Catálogo Roche 740-4907), de acordo com instruções do fabricante. Como o ensaio ainda não foi validado para todos os tumores sólidos, um corte exploratório que utilizou os resultados de coloração de células tumorais e imunes é usado: como usado aqui, "PD-L1 alto" refere-se a uma porcentagem de 25% ou mais células tumorais com qualquer coloração de membrana para PD-L1 acima do fundo ou uma porcentagem de 25% ou mais de células imunes associadas ao tumor com qualquer coloração positiva para PD-L1 em qualquer intensidade acima do fundo. Como usado aqui, "PD-L1 baixo" refere-se a uma porcentagem de menos de 25% das células tumorais com qualquer coloração de membrana para PD-L1 acima do fundo ou uma porcentagem de menos de 25% das células imunes associadas ao tumor com qualquer coloração positiva para PD-L1 em qualquer intensidade acima do fundo.

[00117] Os anticorpos descritos aqui podem ser facilmente produzidos em células de mamíferos, exemplos não limitantes das quais incluem células CHO, NS0, HEK293 ou COS. As células hospedeiras são cultivadas usando técnicas bem conhecidas na técnica. A este respeito, uma célula hospedeira apropriada pode ser transitoriamente ou estavelmente transfectada com um sistema de expressão para secretar anticorpos usando uma proporção de vetor HC:LC predeterminada ideal ou um sistema de vetor único codificando ambas HC (cadeia pesada) e LC (cadeia leve). Os vetores contendo as sequências de polinucleotídeos de interesse (por exemplo, os polinucleotídeos codificando os polipeptídeos do anticorpo e as sequências de controle de expressão) podem ser transferidos para a célula hospedeira por métodos bem conhecidos, que podem variar dependendo do tipo de hospedeiro celular. Os meios clarificados, nos quais o anticorpo foi secretado, podem ser purificados usando qualquer uma das muitas técnicas comumente usadas. Vários métodos de purificação de proteínas podem ser usados e tais métodos são conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990) e Scopes, Protein Purification: Principles e Practice, 3ª Edição, Springer, NY (1994). Em alguns exemplos, o meio pode ser convenientemente aplicado a uma coluna que foi equilibrada com um tampão compatível. A coluna pode ser lavada para remover componentes de ligação não específicos. O anticorpo ligado pode ser eluído, por exemplo, por gradiente de pH. As frações de anticorpos podem ser detectadas, tais como por absorção de UV ou SDS-PAGE e, em seguida, podem ser agrupadas. A purificação adicional é opcional, dependendo do uso pretendido. O anticorpo pode ser concentrado e/ou esterilizado por filtração usando técnicas comuns. Os agregados e multímeros solúveis podem ser efetivamente removidos por técnicas comuns, incluindo exclusão de tamanho, interação hidrofóbica, troca iônica, cromatografia multimodal ou de hidroxiapatita. A pureza do anticorpo após essas etapas de cromatografia é normalmente superior a 95%. O produto pode ser imediatamente congelado a -70°C ou pode ser liofilizado.

[00118] Em formas de realização que se referem a um método de tratamento como aqui descrito, tais formas de realização são também formas de realização para uso nesse tratamento, ou alternativamente para o uso da combinação para a fabricação de um medicamento para uso nesse tratamento.

[00119] Um estudo de fase 1a/1b de um anticorpo TIM-3 anti- humano (LY3321367), administrado sozinho ou em combinação com LY3300054, um anticorpo PD-L1 anti-humano, em tumores sólidos recidivantes/refratários avançados (NCT03099109).

[00120] O estudo é um estudo de fase 1a/1b aberto não randomizado, multicêntrico, em pacientes com tumores sólidos avançados.

O escalonamento de dose da Fase 1a avaliará a segurança e tolerabilidade de um anticorpo TIM-3 anti-humano tendo a sequência de aminoácidos de cadeia leve de SEQ ID: 10 e a sequência de aminoácidos da cadeia pesada de SEQ ID: 11 administradas como monoterapia (coorte A) e em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano tendo a sequência de aminoácidos da cadeia leve da SEQ ID: 12 e a sequência de aminoácidos da cadeia pesada da SEQ ID: 13 (coorte B), em pacientes com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados.

A expansão da dose da Fase 1b avaliará a segurança e tolerabilidade de um anticorpo TIM-3 anti- humano administrado como monoterapia (coorte A) e em combinação com um anticorpo anti-PD-L1 em pacientes com tumores sólidos recidivantes/refratários avançados (coorte B). Aproximadamente 33 pacientes estão inscritos na Fase 1a, e aproximadamente 130 pacientes estão inscritos na Fase 1b.

Pacientes inscritos na Fase 1a (Braço de Tratamento A ou Braço de Tratamento B) receberão monoterapia de TIM-3 anti-humano ou em combinação com um anticorpo PD-L1 anti-humano, como mostrado na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Braços de Tratamento e Regimes de Dosagem para o Estudo de Fase 1a/b NCT03099109 Coortes A de Braço de Tratamento: Monoterapia de TIM-3 anti-humano Coorte Dose de anti-TIM-3 (mg, intravenosa (IV)) Cronograma de Dosagem A-1 1 A1 3 (D1 apenas) 10 (doses subsequentes) D1 (Dia 1) e D15 (Dia 15) A2 30 de cada ciclo de 28 dias A3 70 A4 200 A5 600

Coortes A de Braço de Tratamento: Monoterapia de TIM-3 anti-humano Coorte Dose de anti-TIM-3 (mg, intravenosa (IV)) Cronograma de Dosagem A6 1800 D1 de cada ciclo de 21 dias durante 3 ciclos seguidos por 900 mg D1 de cada ciclo de 28 dias A7 1200 D1 e D15 de cada ciclo de 28 dias durante 2 ciclos seguidos por 600 mg D1 e D15 de cada ciclo de 28 dias Coortes B de Braço de Tratamento: Anticorpo TIM-3 anti-humano em combinação com anticorpo anti-PD-L1 humano Coorte Dose de anti-TIM-3 Dose de anti-PD- Cronograma de Dosagem (mg, IV) L1(mg, IV) B1 30 200 B2 70 200 D1 e D15 de cada ciclo B3 70 700 de 28 dias B4 200 700 B5 600 700 B6 1800 mg D1 de cada 1400 D1 de cada ciclo de 21 ciclo de 21 dias dias durante 3 ciclos seguido por 900 mg D1 de cada ciclo de 21 dias B7 1200 mg D1 e Dia 15 700 D1 e D15 de cada ciclo de cada ciclo de 28 de 28 dias dias durante 2 ciclos seguidos por 600 mg D1 e D15 de cada ciclo de 28 dias

[00121] Q2W significa administrado a cada 2 semanas. Q3W significa administrado a cada 3 semanas. Q4W significa administrado a cada 4 semanas. MTD significa a dose máxima tolerada.

[00122] Para o ensaio clínico, o anticorpo TIM-3 anti-humano foi administrado até 1200 mg Q2W por infusão IV durante os ciclos 1 e 2, seguido por 600 mg Q2W por infusão IV durente o ciclo 3 em diante como monoterapia, e em combinação com anticorpo PD-L1 anti- humano (700mg Q2W). t1/2 de LY3321367 foi de ~22 dias. PK de LY3321367 não variou quando foi administrado em combinação com PD-L1 anti-humano (LY3300054). Com base nos resultados da modelagem de PK/farmacodinâmica, é previsto que o anticorpo TIM-3 anti-humano em 1200 mg Q2W durante os ciclos 1 e 2 seguido por 600 mg Q2W durante o ciclo 3 em diante neutraliza > 99% do TIM-3 humano, tanto na corrente sanguínea quanto na superfície celular.

[00123] Um estudo de fase 1a/1b de Anticorpo de Ponto de Controle Anti-PD-L1 administrado sozinho ou em combinação com outros agentes em Tumores sólidos refratários avançados (Combinações de Anti-PD-L1 Fase 1a/1b em Tumores PACT) (NCT02791334).

[00124] O Estudo é um estudo de expansão de dose de Fase 1b e de escalonamento de dose de Fase 1a de 2 partes multicêntricas. O estudo de expansão de dose de Fase 1b avalia a segurança, tolerabilidade e eficácia de um anticorpo PD-L1 anti-humano tendo a sequência de aminoácidos da cadeia leve da SEQ ID: 12 e a sequência de aminoácidos da cadeia pesada da SEQ ID: 13 como monoterapia em melanoma e MSI-H tumores sólidos, e em combinação com um anticorpo TIM-3 anti-humano tendo a sequência de aminoácidos da cadeia leve da SEQ ID: 10 e a sequência de aminoácidos da cadeia pesada da SEQ ID: 11 em pacientes com o diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de tumor sólido avançado que mostrou ser MSI-H ou MMR-D. Duas expansões de combinação serão investigadas. A primeira expansão de combinação inclui pacientes com câncer MSI-H ou MMR-D anteriormente não tratados com um anticorpo PD-1 anti-humano ou um anticorpo PD-L1 anti-humano (PD-1/PD-L1 virgem), e a expansão da segunda combinação inclui pacientes de câncer MSI-H ou MMR-D que são resistentes e/ou refratários ao tratamento com anticorpos PD- 1 anti-humanos e/ou anticorpos PD-L1 anti-humanos. Aproximadamente 20 pacientes estão inscritos nas coortes de expansão com potencial para inscrever 20 pacientes adicionais, dependendo dos resultados de uma revisão de dados (incluindo, mas não limitado a, segurança, eficácia e farmacocinética/farmacodinâmica).

[00125] Os pacientes em monoterapia de Fase 1a recebem um anticorpo PD-L1 anti-humano em 70 mg, 200 mg, ou 700 mg Q2W; ou 1000 mg ou 1400 mg a cada 21 dias (Q3W) por infusão IV; ou 1800 mg a cada 28 dias (Q4W) por infusão IV.

[00126] Os pacientes em monoterapia de Fase 1a recebem o anticorpo PD-L1 anti-humano na dose inicial de 70 mg (equivalente a 1 mg/kg para um ser humano de 70 kg) Q2W por infusão IV. Se a dose for bem tolerada, um escalonamento em etapas da dose é conduzido a 200 mg e 700 mg (equivalente a 3 mg/kg e 10 mg/kg para um ser humano de 70 kg, respectivamente), administrado Q2W por infusão IV.

[00127] Dados preliminares sugerem que o anticorpo PD-L1 anti- humano é bem tolerado em 700 mg Q2W e 1000 mg Q3W como monoterapia. Usando o modelo de PK de população preliminar para o anticorpo PD-L1 anti-humano, o regime de 1400 mg Q3W deve ter uma concentração mínima em estado estacionário semelhante ao de 700 mg Q2W e, portanto, é visto como um regime substituto conservador para 700 mg Q2W em monoterapia ou em combinação.

[00128] Usando o modelo de PK de população preliminar para o regime anti-humano de o anticorpo PD-L1, o regime de 1800 mg Q4W deve ter uma concentração mínima em estado estacionário de aproximadamente 75% daquela de 700 mg Q2W, e, portanto, é visto como possível regime substituto para 700 mg Q2W. Com base na segurança, tolerabilidade e eficácia do regime de dosagem de 700 mg Q2W, o anticorpo PD-L1 anti-humano é a dose de fase 2 recomendada. Tabela 2: Descritores farmacocinéticos do anticorpo PD-L1 anti- humano previsto pelo modelo após a primeira dose e no estado estacionário Após a primeira Dosea Estado estacionárioa AUCτ AUCτ Cmáx Cmín Cmáx Cmín (μgdia/mL (μgdia/ Rb (μg/mL) (μg/mL) (μg/mL) (μg/mL) ) mL) 70 mg 22,6 5,41 135 39,6 15,8 318 2,36 Q2W (11,6 - (2,62 - (93,3 - (25,3 - (6,60 - (184 - 42,4) 9,58) 206) 64,4) 33,2) 572) 200 65,0 15,6 390 112 45,2 902 2,31 mg (35,0 - (6,91 - (264 - (72,0 - (16,3 - (479 - Q2W 123) 27,3) 574) 182) 93,4) 1620) 700 231 55,4 1380 405 163 3300 2,39 mg (123 - (25,8 - (938 - (253 - (61,5 - (1710 - Q2W 444) 95,3) 2000) 645) 327) 5670) 1000 319 60,8 2420 478 138 4660 1,93 mg (167 - (25,7 - (1640 - (301 - (44,0 - (2470 - Q3W 608) 116) 3880) 762) 302) 8380) 1400 444 83,7 3410 653 184 6390 1,87 mg (242 - (37,7 - (2240 - (415 - (66,5 - (3530 - Q3W 816) 154) 5260) 1070) 415) 11600) 1800 593 83,6 4940 764 160 8200 1,66 mg (314 - (32,0 - (3160 - (465 - (42,3 - (4390 - Q4W 1100) 163) 7810) 1280) 366) 14700)

[00129] Abreviações: AUCτ = área sob a curva de concentração- tempo em um intervalo de dosagem (336 horas para dosagem Q2W, 504 horas para dosagem Q3W, e 672 horas para Q4W); Cmáx = concentração de fármaco máxima (assumido estar no final da infusão); Cmín = concentração mínima; Q2W = a cada 2 semanas; Q3W = a cada 3 semanas; Q4W = a cada 4 semanas; R = taxa de acúmulo. aMostrado como mediana (quantis de 5% e 95%) sumarizado de 1000 repetições de simulação para cada regime. bTaxa de acúmulo: calculada como AUCτ (estado estacionário)/AUCτ (após a primeira dose).

[00130] Com base em exercícios de modelagem de PK/farmacodinâmica conduzidos em uma revisão de dados de um Estudo NCT03099109 de Fase 1 em andamento, é previsto que o anticorpo TIM-3 anti-humano em 1200 mg Q2W durante os ciclos 1 e 2 seguido por 600 mg Q2W durante o ciclo 3 em diante pode neutralizar >99% de TIM-3 tanto na corrente sanguínea quanto na superfície celular.

[00131] Pacientes na combinação de expansão de dose de Fase 1b recebem 700 mg anticorpo PD-L1 anti-humano Q2W e 1200 mg do anticorpo TIM-3 anti-humano durante os ciclos 1 e 2 Q2W seguido por 600 mg do anticorpo TIM-3 anti-humano durante o ciclo 3 em diante, dado Q2W por meio de infusão IV. Tabela 4: Braços de Tratamento de Fase 1a e Regimes de dosagem Níveis de Braço de Fármaco(s) de Dose Duração do Tratamen- Estudo Correspo Frequênci Dia da Coortes Ciclo de to de Fase (via de ndentes a de Dose Dose Tratamento 1a administração) (mg) A(-1)a, Anticorpo Anti- 35, 70, D1, A A1, A2, Q2W 28 Dias PD-L1 (IV) 200, 700 D15 A3 Anticorpo Anti- A-Q3W A-Q3W 1000b Q3W D1 21 Dias PD-L1 (IV) Anticorpo Anti- A-Q4W A-Q4W 1800c Q4W D1 28 Dias PD-L1 (IV)

Tabela 5: Braços de Tratamento de Fase 1b de Expansão de Dose e Regimes de Dosagem Fármaco(s) Duração Braço de de Estudo Nível de Frequên do Ciclo Dia de Tratamento (Via de Coortes Dose cia de de Dose de Fase 1b Administra- (mg) Dose Trata- ção) mento Anticorpo A4 A PD-L1 anti- (melanoma), 700 Q2W D1,15 28 Dias humano (IV) A5 (MSI-H) E1 (PD-1/PD- 1200 Q2W Anticorpo L1-virgem, Ciclos 1-2; TIM-3 anti- MSI-H), Q2W D1,15 28 Dias humano (IV) 600 Q2W

E E2 (PD-1/PD- Ciclos ≥3 L1- Anticorpo resistente/refra PD-L1 anti- 700 Q2W D1,15 28 Dias tário, MSI-H) humano (IV)

[00132] Para o objetivo principal, os pacientes serão acompanhados por pelo menos 24 semanas de tratamento após o último paciente ser inscrito. Para o objetivo secundário de sobrevida livre de progressão (PFS) e objetivos terciários de sobrevida geral (OS), os pacientes serão acompanhados quanto ao seu estado até a morte ou até a conclusão do estudo, o que ocorrer primeiro. Os dados da Fase 1b fornecerão dados adicionais de segurança, tolerabilidade, PK, farmacodinâmica e eficácia para a monoterapia e combinações.

[00133] O período de tratamento começa com o dia do primeiro tratamento do estudo do paciente e termina no dia em que o paciente e o investigador concordam que o paciente irá descontinuar o tratamento do estudo (descontinuação do(s) fármacos(s) do estudo atribuído(s)). Os pacientes individuais que se inscrevem neste estudo podem continuar o tratamento até que tenham confirmado a doença progressiva, completado 12 meses de tratamento do estudo (duração mais longa pode ser considerada para um paciente recebendo benefício clínico, em consulta com o Lilly CRP), ou descontinuado o tratamento do estudo por qualquer outra razão.

[00134] O final do ensaio é definido como a última visita do último paciente. O fim do ensaio ocorre após a conclusão do estudo, e após o último paciente ter descontinuado o tratamento do estudo e concluído todas as visitas de acompanhamento de acesso continuado aplicáveis. Detecção de Instabilidade de Microssatélite

[00135] Instabilidade de microssatélites pode ser avaliado como se segue. Brevemente, o Sistema de Análise Promega MSI, Versão 1.2, é um ensaio baseado em PCR fluorescente para detecção de instabilidade de microssatélites. Tipicamente, a análise de MSI envolve a comparação de perfis alélicos de marcadores de microssatélites gerados pela amplificação de DNA de amostras de combinação e de teste normais correspondentes, que podem ser deficientes em MMR. Alelos que estão presentes na amostra de teste, mas não encontrados nas amostras normais correspondentes, indicam MSI. O MSI Analysis System inclui iniciadores marcados com fluorescência para co- amplificação de sete marcadores, incluindo cinco marcadores de repetição de mononucleotídeos (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e MONO-27) e dois marcadores de repetição de pentanucleotídeos (Penta C e Penta D). Os marcadores de mononucleotídeos são usados para determinação de MSI, e os marcadores de pentanucleotídeos são usados para detectar potenciais misturas e/ou contaminação de amostras. Padrões internos de tamanho de faixa são adicionados às amostras de PCR para garantir o dimensionamento preciso dos alelos e para ajustar a variação de execução para execução. Os produtos de PCR são separados por eletroforese capilar usando um Analisador Genético ABI PRISM® 310, 3100 ou 3100- Avant ou Biossistemas Aplicados 3130 ou Analisador Genético 3130xl ou equivalente. Os dados de saída podem ser analisados com

Software de Análise GeneMapper® para determinar status de MSI. Detecção de Reparo de Incompatibilidade Deficiente

[00136] O estado de deficiência de reparo de incompatibilidade pode ser avaliado como segue. A coloração imunohistoquímica é usada para a detecção de deficiência de reparo de incompatibilidade nas amostras de tumor. Brevemente, as amostras tumorais são fixadas em formalina, embebidas em parafina ou colocadas em lâminas para análise. As lâminas com as amostras tumorais são secas ao ar e não cozidas no forno. As amostras são então coradas para os marcadores de proteína de reparo de incompatibilidade MLH1, MSH2, MSH6, e PMS2 para determinar a presença ou ausência das proteínas de reparo de incompatibilidade.

[00137] Análise de Expressão de PD-L1 e PD-1

[00138] Expressão de PD-L1 pode ser determinada como se segue. Expressão de PD-L1 em tumores e células imunes infiltrantes é avaliada usando o ensaio imunohistoquímico PD-L1 SP-263 (Número de Catálogo Roche 740-4907). Como o ensaio ainda não foi validado para todos os tumores sólidos, um corte exploratório que utilizou os resultados da coloração de células tumorais e imunes é usado.: "PD- L1 alto" refere-se a uma porcentagem de 25% ou mais células tumorais com qualquer coloração de membrana para PD-L1 acima do fundo ou uma porcentagem de 25% ou mais de células imunes associadas a tu-mor com qualquer coloração positiva para PD-L1 em qualquer intensidade acima do fundo. "PD-L1 baixo" refere-se a uma porcentagem de menos de 25% das células tumorais com qualquer coloração de membrana para PD-L1 acima do fundo ou uma porcentagem de menos de 25% das células imunes associadas ao tumor com qualquer coloração positiva para PD-L1 em qualquer intensidade acima do fundo. Expressão de PD-L1 em tumores e células imunes infiltrantes também pode ser avaliada usando o teste

22C3, um ensaio imunohistoquímico qualitativo usando Anti-PD-L1 de Camundongo Monoclonal, Clone 22C3 destinado para uso na detecção da proteína de PD-L1 em formalina fixada, embebido em parafina desenvolvido por Dako (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, Agilent Dako) de acordo com as instruções do fabricante.

Como o ensaio ainda não foi validado para todos os tumores sólidos, a expressão de PD-L1 é determinada usando um Score de proporção de tumor (TPS), que é a porcentagem de células tumorais viáveis mostrando coloração parcial ou completa da membrana em qualquer intensidade PD-L1 positivo se TPS ≥ 1%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um anticorpo TIM-3 anti-humano caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de câncer, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11, e em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em uma dose na faixa de 1 mg a 1800 mg.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é administrada uma vez a cada duas semanas.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dose é na faixa de 30 mg a 1200 mg.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dose é 30 mg.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dose é 70 mg.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dose é 200 mg.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dose é 600 mg.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose é administrada uma vez a cada três semanas.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose é na faixa de 30 mg a 1800 mg.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose é 900 mg.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose é 1000 mg.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose é 1200 mg.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a dose é 1800 mg.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-TIM-3 é administrado com uma dose de ataque seguida por uma dose de manutenção, em que a dose de ataque é administrada uma vez a cada duas a três semanas durante um a três ciclos, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada duas a três semanas após a conclusão da dose de ataque, a dose de ataque e as doses de manutenção são na faixa de 1 mg a 1800 mg, e a dose de manutenção é uma quantidade de dosagem menor do que a dose de ataque.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é metade da quantidade de dosagem da dose de ataque.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dose de ataque é 1200 mg administrada uma vez a cada duas semanas durante dois ciclos, e a dose de manutenção é 600 mg administrada uma vez a cada duas semanas.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a dose de ataque é 1800 mg administrada uma vez a cada três semanas durante três ciclos, e a dose de manutenção é 900 mg administrada uma vez a cada três semanas.

18. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é administrada até dois anos.

19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-L1 anti-humano (SEQ ID NO: 14) ou uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 anti-humano (SEQ ID NO: 15).

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo PD-L1 anti-humano é durvalumabe, atezolizumabe ou avelumabe.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o anticorpo PD-L1 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 12 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO:

13.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o anticorpo PD-L1 anti-humano é administrado em uma dose de cerca de 35 mg a cerca de 1800 mg.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é administrada uma vez a cada duas semanas.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é na faixa de 70 mg a 700 mg.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 35 mg.

26. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 70 mg.

27. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 200 mg.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 700 mg.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é administrada uma vez a cada três semanas.

30. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é na faixa de

70 mg a 1400 mg.

31. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 1000 mg.

32. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 1200 mg.

33. Uso, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 1400 mg.

34. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é administrada uma vez a cada quatro semanas.

35. Uso, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-L1 anti-humano é 1800 mg.

36. Uso, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o anticorpo PD-1 anti-humano é administrado e é pembrolizumabe, nivolumabe ou cemiplimabe.

37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-1 anti-humano é administrada uma vez a cada 2 a 4 semanas.

38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-1 anti-humano é 200 mg administrada uma vez a cada três semanas.

39. Uso, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-1 anti-humano é 240 mg administrada uma vez a cada 2 semanas ou 480 mg uma vez a cada 4 semanas.

40. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o paciente foi anteriormente tratado com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano.

41. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o paciente não foi anteriormente tratado com um anticorpo PD-L1 anti-humano ou um anticorpo PD-1 anti-humano.

42. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.

43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é PD-L1 alto.

44. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é PD-L1 baixo.

45. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido tem um grau elevado de instabilidade de microssatélites.

46. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é reparo de incompatibilidade deficiente.

47. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido tem um grau elevado de instabilidade de microssatélites e é reparo de incompatibilidade deficiente.

48. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de esôfago, sarcoma de tecido mole, câncer de fígado, câncer de vesícula biliar, câncer cervical, câncer duodenal, câncer nos ossos, câncer neuroendócrino, câncer intestinal.

49. Uso, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma ou câncer de pulmão de célula não pequena.

50. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que pelo menos um do anticorpo TIM- 3 anti-humano, anticorpo PD-1 anti-humano e anticorpo PD-L1 anti- humano é administrado com radiação de ionização.

51. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo TIM-3 anti-humano caracterizado por ser na preparação de um medicamentopara o tratamento de câncer em um paciente humano, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano compreende uma cadeia leve tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 10 e uma cadeia pesada tendo a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 11, em que o anticorpo TIM-3 anti-humano é administrado em uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 1800 mg.