PL235635B1 - Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego-cefazolina oraz zawierający ją preparat farmaceutyczny do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2 - Google Patents
Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego-cefazolina oraz zawierający ją preparat farmaceutyczny do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2 Download PDFInfo
- Publication number
- PL235635B1 PL235635B1 PL417879A PL41787914A PL235635B1 PL 235635 B1 PL235635 B1 PL 235635B1 PL 417879 A PL417879 A PL 417879A PL 41787914 A PL41787914 A PL 41787914A PL 235635 B1 PL235635 B1 PL 235635B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cefazolin
- cells
- interleukin
- treatment
- derivative
- Prior art date
Links
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 49
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 title description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims abstract description 80
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims abstract description 80
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims abstract description 56
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 19
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 4
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 4
- -1 Y-320 compound Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-HUFXEGEASA-N (6r,7r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)C(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-HUFXEGEASA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229940041006 first-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- HCFBKJBXQFUSPB-UHFFFAOYSA-N n,4-diphenyl-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical class N=1NC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCFBKJBXQFUSPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- IMOOUKALUNGQQP-YHSAGPEESA-M sodium;(2z)-3-methoxy-5-methyl-4-oxohexa-2,5-dienoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)\C=C(/OC)C(=O)C(C)=C IMOOUKALUNGQQP-YHSAGPEESA-M 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000010248 tubular secretion Effects 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Ujawniono zastosowanie pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazoliny w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 i interleukiny 2. Przedmiotem zgłoszenia jest także preparat farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu chorób takich jak łuszczyca, zapalenie jelit, sarkoidoza, białaczki T-komórkowe lub odrzucanie przeszczepów. Ponadto, preparat farmaceutyczny ma postać odpowiednią do podawania dożylnie lub domięśniowo.
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazoliny do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 i interleukiny 2, takich jak łuszczyca, zapalenie jelit, sarkoidoza, białaczki T-komórkowe lub odrzucanie przeszczepów.
Tło wynalazku
Interleukina 15 (IL-15) jest cytokiną o plejotropowym działaniu oddziałującą zarówno na komórki układu immunologicznego, jak i szereg innych typów komórek. Szerokie spektrum aktywności IL-15 powoduje, że coraz częściej umieszcza się ją na szczycie kaskady c ytokin prozapalnych. Zaburzenie mechanizmów regulujących ekspresję IL-15 prowadzące do jej nadprodukcji bezpośrednio przyczynia się do rozwoju procesów zapalnych, autoimmunologicznych, zakaźnych i nowotworowych. IL15 pełni kluczową rolę w etiologii reumatoidalnego zapalenia stawów (Mclnnes I.B. i wsp. Nat. Med. 2, 175-82 (1996; Mclnnes I.B. i wsp. Nat. Med. 3, 189-95 (1007); Mclnnes I.B. i wsp., Immunol Today 19, 75-9 (1998), łuszczycy (Villadsen L.S. i wsp., J. Clin. Invest. 112, 1571-80 (2003), zapalenia jelit (Kirman I, Nielsen O.H., Am. J. Gastroenterol 91, 1789-1794 (1996); Sakai T. i wsp. Gastroenterology 114, 1237-1243 (1998)), sarkoidozy (Agostini C.T.L. i wsp. J. Immunol. 157, 910-8 (1996)) i białaczek T-komórkowych (Dobbeling U. i wsp. Blood 92, 252-8 (1998)). Niezwykłe zainteresowanie badaczy wywołuje również udział IL-15 w odrzucaniu przeszczepów (Baan C.C. i wsp., Transplant Proc. 31, 2726-8 (1999); Lewis E.C. i wsp., Cytokine 34, 106-13 (2006); Shi R. i wsp. Transpl. Immunol. 12, 103-8 (2004); Ferrari-Lacraz S. i wsp., Transplantation 82, 1510-7 (2006); Zheng X.X. i wsp., Transplantation 81, 109-16 (2006)).
Istotny udział IL-15 w patogenezie tych zaburzeń sugeruje możliwość interwencji terapeutycznej polegającej na blokowaniu aktywności biologicznej tej cytokiny. Słuszność tej koncepcji potwierdzają przeprowadzone dotychczas próby. Hamowanie efektów biologicznych IL-15 poprzez zastosowanie rozpuszczalnego receptora IL-15Ra (Liew F.Y., Mclnnes I.B., Ann. Rheum. Dis. 61 Supl. 2, ii100-2 (2002); Ruchatz H. i wsp., J Immunol. 160, 5664-60 (1998); Smith X.G. i wsp., J. Immunol. 165, 3444-50 (2000); Wei X i wsp., J. Immunol. 167, 277-82 (2001)), przeciwciał blokujących receptor IL-2/IL-15R3 (Morris J.C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 401-6 (2001); Tinubu S.A. i wsp., J. Immunol. 153, 4330-8 (1994), przeciwciał blokujących IL-15 (Villadsen L.S. i wsp. J. Clin. Invest. 112, 1571-80 (2003) lub zmutowanej cząsteczki IL-15 wykazującej właściwości kompetycyjnego antagonisty (Ferrari-Lacraz S. i wsp., J. Immunol. 173, 5818-26 (2004); Kim Y.S. i wsp., J. Immunol. 160, 5742-8 (1998)) zawsze prowadziło do złagodzenia przebiegu chorób zależnych od tej cytokiny. W efekcie tych eksperymentalnych terapii badacze obserwowali zmniejszenie zachorowalności na indukowane kolagenem zapalenie stawów u myszy (Ruchatz H. i wsp., J. Immunol. 160, 5664-60 (1998); Ferrari-Lacraz S. i wsp., J. Immunol. 173, 5818-26 (2004); Kim Y.S. i wsp., J. Immunol. 160, 5742-8 (1998)) i małp naczelnych (Liew F.Y., Mclnnes I.B., Ann. Rheum. Dis. 61 Supl. 2, ii100-2 (2002)), złagodzenie przebiegu łuszczycy w mysim modelu tej choroby (Villadsen L.S. i wsp. J. Clin. Invest. 112, 1571-80 (2003)), ograniczenie reakcji zapalnej wywołanej u myszy przez karaginian Wei X i wsp., J. Immunol. 167, 277-82 (2001)) oraz, również u myszy, wydłużenie czasu przeżycia alloprzeszczepów serca (Smith X.S. i wsp., J. Immunol. 165, 3444-50 (2000); Tinubu S.A. i wsp., J. Immunol. 153, 4330-8 (1994) i wysp trzustkowych Ferrari-Lacraz S. i wsp., J. Immunol. 173, 5818-26 (2004)). Wszystkie stosowane dotychczas strategie blokowania IL-15 wydają się równie skuteczne, ale do dziś większość z nich wykorzystywana jest tylko w warunkach doświadczalnych. Najbardziej zaawansowane i bardzo obiecujące z klinicznego punktu widzenia są próby neutralizacji IL-15 przez zastosowanie blokujących jej aktywność ludzkich przeciwciał anty - IL-15 (HuMax-IL15, AMG-714) (Baslund B. i wsp., Arthritis Rheum 52, 2686-92 (2005)). Poważne zaniepokojenie badaczy budzi jednak zjawisko „reverse signaling” (Budagian V. i wsp. J. Biol. Chem. (2004)). Istnieje uzasadnione podejrzenie, że kompleks powstały po związaniu się przeciwciała HuMax-IL15 z IL15 nadal może indukować odpowiedź komórkową i właśnie to zjawisko jest przyczyną ograniczonej skuteczności terapeutycznej przeciwciał neutralizujących IL-15 (Budagian V. i wsp. Cytokine Growth Factor Rev. 17, 259-80 (2006).
Ponadto, nieopublikowane obserwacje własne wskazują na silne, angiogenne działanie IL-15. Wprawdzie w literaturze pojawiały się już doniesienia sugerujące udział tej cytokiny w angiogenezie in vivo (Angiolllo A.L. i wsp., Biochem. Biophys. Res. Commun. 233, 231-7 (1997); Kuniyasu H.
PL 235 635 B1 i wsp., Pathobiology 69, 86-95 (2001)), jednak dopiero obecne obserwacje ujawniły nasiloną proliferację i migrację komórek śródbłonka w odpowiedzi na IL-15. Zidentyfikowanie kolejnego czynnika angiogennego, którego obecność stwierdza się w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest zaskoczeniem, ponieważ nieprawidłowa angiogeneza stanowi patogen etyczne podłoże tej choroby.
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) należy do najczęstszych chorób układowych tkanki łącznej, na którą choruje średnio około 1% populacji. Choroba występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn (w stosunku 3:1). Szczyt zachorowań dotyczy okresu pomiędzy 30 a 60 rokiem życia. Około 30% chorych cierpi na ciężką postać choroby, która w ciągu kilku lat prowadzi do kalectwa. Ocenia się, że średnia długość życia osób z RZS jest krótsza o około 10 lat. Patogeneza RZS jest wieloczynnikowa. Obserwowane powiązania genetyczne, zaburzone mechanizmy indukcji i wygaszania odpowiedzi immunologicznej oraz włączenie elementów autoagresji współuczestniczą w inicjacji i rozwoju choroby.
W RZS nie ma leczenia przyczynowego. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) działają objawowo i przynoszą ulgę chorym, ale nie wpływają na przebieg choroby.
Wśród leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease modyfying antyrheumatic drugs DMARD), podstawowym lekiem i lekiem pierwszego wyboru jest metotreksat. Inne leki tej grupy to leflunomid, sulfasalazyna, hydroksychlorochina, D-penicylamina, sole złota, azatiopryna, cyklosporyna i cyklofosfamid. Jednak nawet u osób dobrze odpowiadających na te leki obserwuje się postęp choroby, a także utratę skuteczności leczenia po pewnym czasie stosowania.
Inną grupę leków DMARD stanowią leki biologiczne. Wśród nich na rynku znajdują się inhibitory czynnika martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor - TNF):
- infliksyimab (mysio-ludzkie przeciwciało przeciwko TNF),
- etanercept (białko fuzyjne składające się z zewnątrzkomórkowej domeny receptora p75 dla TNF, oraz fragmentu Fc ludzkiego przeciwciała lgG1),
- adalimumab (całkowicie ludzkie przeciwciało przeciwko TNF) oraz inhibitory innych białek:
- anakinra, antagonista receptora dla IL-1,
- abatacept, białko fuzyjne zewnątrzkomórkowej domeny cząsteczki CTLA4 oraz fragmentu Fc ludzkiego przeciwciała lgG1, które, wiążąc się z cząstkami kostymulującymi B7-1 oraz B7-2 na komórkach prezentujących antygen, blokuje przekazywanie sygnału kostymulacji przez CD28 na limfocytach T,
- rytuksymab, mysio-ludzkie przeciwciało przeciwko CD20 obecnemu na dojrzałych limfocytach B, które prowadzi do eliminacji limfocytów B.
Do obrotu na rynku Unii Europejskiej dopuszczony jest pierwszy biologiczny inhibitor IL-6 - tocilizumab, który jest przeciwciałem skierowanym przeciwko receptorowi IL-6Ra.
Bardzo obiecujące wyniki badań klinicznych drugiej fazy prowadzonych przez firmę Amgen z przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko IL-15 AMG-714 (dawniej HuMax-IL15) przedstawiono w 2004 roku (Mclnnes, I., i wsp.). Jednak aktualnie nie są dostępne żadne informacje na temat planowanych przez firmę badań klinicznych trzeciej fazy.
Wprawdzie pojawienie się leków biologicznych stanowi duży postęp w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ale leki te (najczęściej stosowane w połączeniu z metotreksatem - cytostatykiem o właściwościach immunosupresyjnych) są skuteczne w ograniczaniu objawów i spowalnianiu degradacji stawów tylko u około 30 procent pacjentów.
Ograniczone efekty terapeutyczne oraz wysokie koszty produkcji leków biologicznych sprawiają, że wciąż istnieje zapotrzebowanie na skuteczny lek nowej generacji. Z tych powodów nadal prowadzone są nowe badania mające za zadanie poszukiwanie nowych mechanizmów oraz punktów docelowych dla terapii.
Jako potencjalne środki do leczenia RZS proponowano też (m. in. w publikacjach zgłoszeń patentowych WO 2006/029578 i WO 2010/037351) peptydy o zmodyfikowanych sekwencjach wywodzących się z sekwencji IL-15. Peptydy te miały hamować proliferację komórek T, indukcję TNF-α i ekspresję IL-8 oraz IL-6, wiążąc się do podjednostki receptora IL-15Ra, jednak jak dotąd ich skuteczność nie została potwierdzona w badaniach klinicznych.
Istotną rolę w patogenezie chorób zapalnych wywołanych nadmierną produkcją IL-15 odgrywają także inne cytokiny.
Jedną z nich jest interleukina 2 (IL-2), jedna z najważniejszych cytokin kontrolujących proliferację i różnicowanie komórek układu immunologicznego. IL-2 pobudza m. in. proliferację i różnicowanie limfocytów T, różnicowanie limfocytów T w kierunku cytotoksycznych limfocytów T, a także wzrost
PL 235 635 B1 i różnicowanie limfocytów B, aktywację i proliferację komórek NK i aktywację makrofagów. W warunkach fizjologicznych IL-2 jest niewykrywalna we krwi, natomiast jej ogólnie stymulujący wpływ na reaktywność immunologiczną powoduje, że jest ona jednym z kluczowych mediatorów w chorobach autoimmunologicznych. IL-2 uwalniana jest przede wszystkim przez aktywowane limfocyty T pomocnicze (CD4+), ale jej ekspresję wykazują, także limfocyty T CD8+, komórki dendrytyczne, a także tymocyty grasicy (128). IL-2 działa za pośrednictwem receptorów IL-2R, które składają się z trzech podjednostek: swoistej dla siebie IL-2Ra oraz IL-2R3 i IL-2Ry, które współdzieli z IL-15. Rozpuszczalna, uwolniona przez komórki forma receptora IL-2 (slL-2Ra, peptyd Tac) występuje w osoczu w niewielkim stężeniu, natomiast jej poziom znacząco rośnie w niektórych stanach patologicznych, w tym m. in. w chorobach autoimmunologicznych, zakażeniach, niektórych białaczkach i w trakcie odrzucania przeszczepu allogenicznego. Wydaje się, że poziom slL-2Ra koreluje z aktywnością RZS i co ciekawe, jednym z czynników indukujących ekspresję jest IL-15 (Release of slL-2R alpha from and activation of native human peripheral blood mononuclear cells by recombinant IL-15. Treiber-Held S, Stewart DM, Barraclough HA, Kurman CC, Nelson DL. Clin Immunol Immunopathol. 1996 Jul;80(1):67-75).
Obecnie w leczeniu klinicznym stosowane są różne składniki kompleksu IL-2/IL-2R i/lub ich antagonistów, np. przeciwciała monoklonalne anty-slL-2Ra (anty-Tac) (Anti-Tac (daclizumab, Zenapax) in the treatment of leukemia, autoimmune diseases, and in the prevention of allograft rejection: 25-year personal odyssey. Waldmann TA. J Clin Immunol. 2007 Jan;27(1):1-18). Obecnie stosuje się coraz szerzej także humanizowane anti-Tac (HAT; Daclizumab, Zenepax). Przeciwdziała ono wiązaniu IL-2 m. in. do limfocytów T, hamując zależną od nich odpowiedź komórkową, która stanowi główną przyczynę reakcji występowania odrzucania przeszczepu (wg. WWW.drugbank.ca/drugs/BTD00007).
Potrzeba opracowania nowego leku opartego na małej, syntetycznej cząsteczce, skłoniła twórców obecnego wynalazku do zweryfikowania koncepcji leczenia chorób związanych z nadmierną produkcją IL-15. Koncepcja ta polega na zablokowaniu aktywności biologicznej IL-15 przez związek wybiórczo blokujący wiązanie IL-15 do jej receptora. W świetle stanu wiedzy w tej dziedzinie popartego nieopublikowanymi wynikami prac własnych, strategia taka powinna skutkować nie tylko ograniczeniem kaskadowej reakcji zapalnej, ale również zahamowaniem angiogenezy wywołanej działaniem prozapalnej cytokiny IL-15. Taki synergizm addycyjny jest prawdopodobnie nierozpoznanym dotychczas mechanizmem działania leków biologicznych hamujących aktywność IL-15.
Jedyne opisane dotychczas małe cząsteczki chemiczne o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, działające na zasadzie interferencji oddziaływania pomiędzy receptorem IL-15Ra i jego ligandem (IL-15), stanowią pochodne fenylopirazoloanilidów, ujawnione w publikacji Ushio H. i wsp., Letters in Drug Design Discovery, 5, 292-296 (2008). Należący do tej grupy związek Y-320 o potwierdzonej skuteczności in vitro i wysokiej dostępności biologicznej, powoduje zahamowanie aktywności komórek T indukowanych przez IL-15.
Zamierzeniem obecnego wynalazku było znalezienie substancji, która poprzez swoiste wiązanie się i blokowanie swoistego dla IL-15 receptora IL-15Ra i jednoczesne blokowanie wspólnych dla IL-15 i IL-2 podjednostek receptora IL-2R3 i IL-2Ry będzie skutecznie hamować aktywność biologiczną obu tych cytokin.
Pochodne kwasu 7-aminocefalosporanowego, cefalosporyny, stanowią grupę półsyntetycznych antybiotyków β-laktamowych o szerokim spektrum działania bakteriobójczego. Cefalosporyny, tak jak wszystkie antybiotyki β-laktamowe, hamują tworzenie mostków łączących podjednostki peptydoglikanu (mureiny) w integralną całość. Kowalencyjnie wiążą się z centrum aktywnym bakteryjnych enzymów karboksypeptydazy i transpeptydazy, blokując ich działanie. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu w ten sposób procesu syntezy bakteryjnej ściany komórkowej.
W opisie patentu St. Zjednoczonych US 4,891,370 ujawniono zastosowanie pochodnych kwasu cefalosporanowego jako środków przeciwzapalnych, skutecznych w szczególności w zapaleniu stawów. Działanie cefalosporyny w stanach zapalnych stawów przypisuje się w patencie aktywności hamowania enzymu elastazy. Pochodne opisane w patencie są podstawione w pozycji 3 przez rodnik organiczny lub grupę typową dla cefalosporyn i penicylin, zaś grupa estrowa w pozycji 2 zawiera rodnik organiczny zastępujący aktywny kwasowy atom wodoru.
Ujawnienie wynalazku
Identyfikację cząsteczki chemicznej dopasowanej do IL-15 lub jej receptora ułatwia znajomość domen, które mają kluczowe znaczenie w procesie jego wiązania się IL-15 z jej receptorem (Wei X. i wsp., J. Immunol. 167, 277-82 (2001)). Poszukiwania małych cząsteczek chemicznych o strukturze
PL 235 635 B1 dopasowanej do receptora IL-15, zostały wykonane dzięki modelowi struktury kompleksu [IL-15Ra3y IL-15] opracowanemu na podstawie struktury krystalicznej fragmentu tego kompleksu (kod 4GS7 z bazy danych Protein Data Bank). Na podstawie trójwymiarowej struktury modelu kompleksu białkowego [IL-15Ra3y - IL-15] wyznaczono farmakofory miejsca wiążącego w receptorze uwzględniające istotne oddziaływania z IL-15, a następnie przeszukano bazę związków małocząsteczkowych ZINC, zawierającą ok. 20 mln struktur związków, w celu znalezienia cząsteczek spełniających warunki narzucone przez farmakofor. Zbiór związków spełniających kryteria przesiewowe obejmował ponad 10 tysięcy cząsteczek. W dalszej części przeprowadzono obliczenia, których celem było sprawdzenie w sposób teoretyczny, które ze związków najsilniej wiążą się z receptorem. Dokowanie wszystkich wyznaczonych uprzednio związków przeprowadzono w programie GLIDE. Podczas dokowania ligandów miejsce wiązania IL-15 w receptorze pozostawało sztywne, natomiast wiążąca się cząsteczka posiadała możliwość zmian konformacyjnych poprzez modyfikacje wiązań rotowalnych w swojej strukturze. Dla najlepszych 500 związków przeprowadzono dodatkowe dokowania, w których indukcyjne dopasowanie było dozwolone dla obydwu oddziałujących partnerów (receptora białkowego i małocząsteczkowego liganda).
Stosując wyżej opisane metody przesiewowe zidentyfikowano związek, który jak potwierdziły badania in vitro, skutecznie blokuje odpowiedź biologiczną indukowaną zarówno przez IL-15, jak i IL-2.
Związkiem tym okazała się pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego, kwas (6R,7R)-7-[[-2-amino-2-fenyloacetylo]amino]-3-metylo-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy, znany pod nazwą rodzajową INN cefazolina.
Wynalazek dostarcza pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazoliny, jako inhibitora IL-15Ra oraz wspólnych dla IL-15 i IL-2 podjednostek receptorów, tj. IL-2R3 i IL-2Ry, do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja zarówno interleukiny 15, jak i interleukiny 2.
Wynalazek dostarcza pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazoliny do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2, z grupy składającej się z łuszczycy, zapalenia jelit, sarkoidozy, białaczek T-komórkowych i odrzucania przeszczepów.
W szczególności, osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia podaje się terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny.
W szczególności, terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny podaje się w jednostkowej postaci dawkowania.
Wynalazek dostarcza preparatu farmaceutycznego zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu chorób u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2 z grupy składającej się z łuszczycy, zapalenia jelit, sarkoidozy, białaczek T-komórkowych i odrzucania przeszczepów.
W szczególności, preparat farmaceutyczny do zastosowania według wynalazku ma postać odpowiednią do podawania dożylnie lub domięśniowo.
Zwięzły opis rysunków
Fig. 1 przedstawia wpływ cefazoliny w różnych stężeniach na proliferację komórek PBMC stymulowanych przez IL-15.
Fig. 2 przedstawia wpływ cefazoliny w różnych stężeniach na proliferację komórek PBMC stymulowanych przez IL-2.
Fig. 3 przedstawia wpływ cefazoliny na syntezę TNF-α indukowaną w PBMC przez IL-15.
Fig. 4 przedstawia wpływ cefazoliny na syntezę TNF-α indukowaną w PBMC przez IL-2.
Fig. 5 przedstawia wpływ cefazoliny na syntezę IL-17 indukowaną w PBMC przez IL-15.
Fig. 6 przedstawia wpływ cefazoliny na syntezę IL-17 indukowaną w PBMC przez IL-2.
Szczegółowy opis wynalazku
Cefazolina, podobnie jak pozostałe cefalosporyny I generacji, ma szeroki zakres działania bakteriobójczego. Silne działanie bakteriobójcze na bakterie Gram-dodatnie rzutuje na jej wskazania kliniczne. Spektrum przeciwbakteryjne cefazoliny obejmuje: gronkowce; paciorkowce, w tym Streptococcus pneumoniae (tylko wrażliwe na penicylinę), Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, beztlenowe ziarenkowce.
Wskazania lecznicze cefazoliny obejmują m. in. zakażenia układu oddechowego (szczególnie dolnych dróg oddechowych) wywołane przez S. pneumoniae, β-hemolizujące paciorkowce grupy A,
PL 235 635 B1
Klebsiella spp., H. influenzae, S. aureus; zakażenia układu moczowego i narządów płciowych wywołane przez: E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp.; zakażenia skóry i tkanek miękkich spowodowane przez S. aureus, β-hemolizujące paciorkowce grupy A i inne szczepy paciorkowców; zakażenia dróg żółciowych wywołane przez E. coli i enterokoki, zakażenia P. mirabili, Klebsiella spp. i S. aureus; zakażenia kości i stawów wywołane przez S. aureus; posocznice spowodowane przez S. pneumoniae, P. mirabilis, E. coli, Klebsiella spp.; zapalenie wsierdzia wywołane przez S. aureus i β-hemolizujące paciorkowce grupy A; oraz profilaktykę okołooperacyjną (na podstawie materiałów informacyjnych produktu leczniczego).
Cefazolina prawie się nie wchłania z przewodu pokarmowego, jest przeznaczona do podawania pozajelitowego, i.m. lub i.v. Dobrze przenika do jamy opłucnej, jamy otrzewnej, płynu stawowego, żółci, kości, moczu; nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Cefazolina nie jest metabolizowana. Jest wydalana przez nerki głównie w mechanizmie przesączania kłębuszkowego (w mniejszym odsetku w wyniku wydzielania kanalikowego), w 90% w postaci aktywnej.
Ilekroć w dalszym opisie jest mowa o cefazolinie, nazwa ta obejmuje kwas (6R,7R)-7-([-2amino-2-fenyloacetylo]amino)-3-metylo-8-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zwłaszcza sól sodową.
Aktywności biologicznej cefazoliny w zastosowaniu według wynalazku dowodzą badania in vitro, które wskazują na jej skuteczność w hamowaniu proliferacji komórek indukowanej przez IL-15 oraz w blokowaniu wywołanej przez IL-15 produkcji TNF-α i IL-17.Ten sam efekt obserwowano w przypadku stymulacji komórek przez IL-2.
Dzięki temu cefazolina może znaleźć zastosowanie w hamowaniu nadmiernej odpowiedzi komórkowej wywołanej działaniem zarówno IL-15, jak i IL-2 poprzez blokowanie specyficznego dla IL-15 receptora IL-15Ra oraz wspólnych dla obu cytokin receptorów IL-2Rβ i IL-2Ry.
W szczególności, cefazolina może być stosowana w zapobieganiu lub leczeniu chorób wybranych z grupy składającej się z łuszczycy, zapalenia jelit, sarkoidozy, białaczek T-komórkowych i odrzucania przeszczepów.
Cefazolinę w zastosowaniu według wynalazku można podawać osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia, w szczególności człowiekowi, w terapeutycznie skutecznej ilości.
Określenie „leczenie” obejmuje zahamowanie stanu, zaburzenia lub schorzenia, czyli powstrzymanie, zredukowanie lub opóźnienie rozwinięcia się choroby lub jej nawrotu lub jej przynajmniej jednego objawu klinicznego, albo zniesienie choroby, tj. spowodowanie cofnięcia się stanu, zaburzenia lub schorzenia bądź przynajmniej jednego z jej objawów klinicznych.
„Terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość związku, która, podana osobnikowi w celu leczenia stanu, zaburzenia lub schorzenia, jest wystarczająca, aby wpływać na to leczenie. „Terapeutycznie skuteczna ilość” będzie różna, w zależności od drogi podawania, choroby i stopnia jej zaawansowania, oraz wieku, wagi, stanu fizycznego i wrażliwości osobnika mającego podlegać leczeniu, i może być ustalona przez lekarza prowadzącego na podstawie jego wiedzy i przeprowadzonych badań klinicznych.
Dobowa dawka terapeutyczna cefazoliny może być podawana jednorazowo w postaci dawki pojedynczej lub jako dawki podzielone podawane w odpowiednich odstępach czasu, na przykład jako dwie, trzy, cztery lub większa ilość dawek dziennie. Maksymalna dawka dobowa cefazoliny wynosi 12 g.
Dawka jednorazowa cefazoliny u dorosłych w zastosowaniu według wynalazku może wynosić od 250 do 500 mg lub więcej, co 8 lub 12 godzin.
W zastosowaniu według wynalazku cefazolinę można podawać w postaci zawierającego ją preparatu farmaceutycznego, odpowiednią dla danego przypadku drogą podawania.
Kolejny aspekt wynalazku stanowi preparat farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu chorób z grupy składającej się z łuszczycy, zapalenia jelit, sarkoidozy, białaczek T-komórkowych i odrzucania przeszczepów.
Preparat farmaceutyczny, oprócz substancji aktywnej, może zawierać znane dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, odpowiednie dla danej postaci farmaceutycznej, nie wywierające własnego działania farmakologicznego i nie wchodzące w niepożądane reakcje z substancją aktywną.
Preparat farmaceutyczny może być sporządzany w postaci odpowiedniej do podawania ogólnoustrojowego, na przykład doustnego, jak tabletki, kapsułki, kapsułki skrobiowe, tabletki powlekane lub tabletki dojelitowe; jako proszki lub granulki; jako roztwór, zawiesina bądź emulsja. Tabletki i kap
PL 235 635 B1 sułki do podawania doustnego mogą zawierać tradycyjne substancje pomocnicze, takie jak substancje wiążące, wypełniacze, substancje zwilżające, rozsadzające lub zwilżające. Tabletki mogą być powlekane z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie. Ciekłe preparaty doustne mogą być w postaci, na przykład, zawiesin wodnych lub olejowych, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, lub mogą występować jako suchy produkt do odtwarzania wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie preparaty ciekłe mogą zawierać tradycyjne dodatki, takie jak środki dyspergujące, środki emulgujące, nośniki niewodne (które mogą obejmować oleje jadalne) lub konserwanty. Dobór i ilość nośników i substancji pomocniczych zależna jest od postaci i drogi podawania środka. W celu wytworzenia odpowiedniej postaci leku wykorzystuje się techniki dobrze znane specjalistom, stosując dowolne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, wypełniacze i inne substancje pomocnicze.
Ze względu na niewielką przyswajalność cefazoliny przy podaniu doustnym, preferowaną drogę podania stanowi jednak podanie pozajelitowe, zwłaszcza dożylnie lub domięśniowo. Preparat farmaceutyczny w postaci odpowiedniej do podawania drogą pozajelitową może mieć postać zawiesiny gotowej do podania, postać liofilizatu do odtwarzania ex tempore bądź też koncentratu do sporządzania wlewów dożylnych. Preparaty takie mogą występować w jednostkowej postaci dawkowania w ampułkach, wstępnie napełnianych strzykawkach, wlewach o małej objętości lub wielodawkowych pojemnikach z dodatkiem substancji konserwującej i mogą zawierać nośniki, środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Nośniki odpowiednie do podawania preparatu farmaceutycznego drogą dożylną obejmują na przykład wyjałowione roztwory wodne, takie jak roztwór soli fizjologicznej, roztwory węglowodanów, np. glukozy, mannitolu, dekstrozy, laktozy i roztwory wodne buforów, na przykład buforu fosforanowego. Ponadto preparat może zawierać inne substancje pomocnicze, tradycyjnie stosowane w celu zapewnienia izoosmotyczności, przeciwutleniacze, substancje konserwujące i inne. Alternatywnie, substancja aktywna może być w postaci proszku, otrzymanego przez wyodrębnianie wyjałowionego proszku w warunkach aseptycznych lub przez liofilizację z roztworu, do odtwarzania przed użyciem z odpowiednim nośnikiem. Substancja do podania domięśniowego i do wstrzyknięć dożylnych może być rozpuszczana i rozcieńczana, np. wyjałowioną, pozbawioną substancji pirogennych wodą do wstrzykiwać. Substancję do wlewów dożylnych w postaci roztworu przygotowanego tak jak do wstrzykiwać dożylnych można rozcieńczyć w roztworze glukozy, płynie Ringera lub 0,9% roztworze chlorku sodu i przetaczać do dużych naczyń żylnych.
Aktywność biologiczną cefazoliny w blokowaniu odpowiedzi biologicznej wywołanej przez IL-15 i IL-2 potwierdziły badania in vitro. Wykazały one zarówno hamowanie proliferacji komórek, jak i blokowanie produkcji TNF-α i IL-17 wywołane przez każdą z tych cytokin. Po potwierdzeniu skuteczności w badaniach in vivo w zwierzęcych modelach chorób, cefazolina może być potencjalnie stosowana w zapobieganiu i leczeniu chorób i stanów zapalnych, których etiologia wiąże się z nadprodukcją IL-15, takich jak łuszczyca, zapalenie jelit, sarkoidoza, białaczki T-komórkowe lub odrzucanie przeszczepów.
Badania biologiczne
Badania in vitro.
Wszystkie doświadczenia wykonane zostały z wykorzystaniem jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells) uzyskanych z krwi pobranej od zdrowych dawców. Komórki izolowane były zgodnie ze standardowym protokołem wirowania w gradiencie gęstości. Zgodnie z procedurą generalną, 6 ml krwi nawarstwiano na 3 ml odczynnika Lymphoprep (Axis-shield, Norwegia) i wirowano przez 15 minut przy obrotach 800 x g. Następnie zebraną warstwę komórek PBMC dwukrotnie płukano w buforowanej fosforanami soli fizjologicznej (PBS, ang. phosphate buffered saline) (BIOMED-LUBLIN, Polska) i zawieszano w pożywce hodowlanej RPMI1640 (Gibco, Wielka Brytania) zawierającej 10 mM HEPES (Sigma, USA), 10% płodowej surowicy cielęcej (BIOMED-LUBLIN, Polska) i antybiotyki (siarczan streptomycyny, penicylan G sodu, amfoterycyna B, PAA, Austria).
W badaniach oceniano skuteczność cefazoliny wybranej wstępnie na podstawie trójwymiarowej struktury modelu kompleksu białkowego [IL-15Ra3y - IL-15] Cefazolina była stosowana w postaci soli sodowej dostępnej handlowo jako proszek do sporządzania roztworu (Biofazolin, prod. ZF Polpharma SA).
Kontrolą we wszystkich doświadczeniach biologicznych były niestymulowane komórki PBMC, natomiast skuteczność inhibicji odnoszono do komórek stymulowanych IL-15 lub IL-2.
P r z y k ł a d 1
Wpływ cefazoliny na indukowana interleukina 15 lub interleukina 2 proliferację PBMC.
Do oceny proliferacji komórek zastosowano komercyjnie dostępny zestaw BrdU Celi Proliferation Assay (Calbiochem, Merck, Niemcy). Komórki PBMC wysiewano na płytkę 96-dołkową (w każdym
PL 235 635 B1 dołku 25 tysięcy komórek w 200 μΙ pożywki). Następnego dnia do komórek dodawano badany związek w końcowych stężeniach 20 μΜ, 100 μΜ i 300 pM. Po półgodzinnej inkubacji ze związkiem komórki stymulowano IL-15 w stężeniu końcowym 5 ng/ml lub IL-2 w stężeniu 5 ng/ml. Hodowlę prowadzono przez 4 doby, a na ostatnie 24 godziny do pożywki dodawano bromodeoksyurydynę (BrdU) w stężeniu zalecanym przez producenta. Po zakończeniu hodowli komórki odwirowano (10 minut, 160 x g) i utrwalono. Dalej postępowano ściśle według zaleceń producenta.
Wyniki badania wpływu cefazoliny, stosowanej w różnych stężeniach, na proliferację PBMC wywołaną stymulacją IL-15 lub IL-2 przedstawia odpowiednio diagram na Fig. 1 i Fig. 2. Wyniki zaprezentowano jako procentową zmianę w liczbie proliferujących komórek w odniesieniu do komórek stymulowanych IL-15 lub IL-2.
P r z y k ł a d 2
Wpływ cefazoliny na syntezę TNF-a indukowana w PBMC przez IL-15 lub IL-2
Do oceny syntezy TNF-α w komórkach PBMC stymulowanych IL-15 zastosowano metodę ELISA i komercyjnie dostępne testy (R&D, USA). Całą procedurę przeprowadzono ściśle przestrzegając zaleceń producenta.
Komórki PBMC wysiewano na 24 dołkowe plastikowe szalki (2 min komórek w 1 ml pożywki hodowlanej), po czym do hodowli dodawano badany związek, a następnie, po 30 minutach, IL-15 (5 ng/ml) lub IL-2 (5 ng/ml). Po zakończeniu 48 godzinnej hodowli z szalek zebrano pożywkę, w której oznaczono stężenie TNF-α oraz komórki, które poddano lizie i w uzyskanym lizacie oznaczono stężenie białka. Uzyskane wartości stężenia TNF-α przeliczono na 1 mg białka. Wyniki przedstawiono jako procentową zmianę w stężeniu TNF-α syntetyzowanego przez PBMC w odniesieniu do komórek stymulowanych IL-15.
Wpływ cefazoliny w różnych stężeniach (20 pM, 50 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400μ, 600 μM i 1000 pM) na syntezę TNF-α indukowaną w PBMC przez IL-15 oraz w stężeniu 300 μM w przypadku stymulacji IL-2 został przedstawiony odpowiednio na Fig. 3 i Fig. 4.
Cefazolina powoduje znaczące zahamowanie syntezy TNF-α indukowanej w PBMC zarówno przez IL-15, jak i IL-2 w porównaniu z komórkami stymulowanymi IL-15 lub IL-2.
P r z y k ł a d 3
Wpływ cefazoliny na syntezę IL-17 indukowana w PBMC przez IL-15 lub IL-2
Do oceny syntezy IL-17 w komórkach PBMC stymulowanych IL-15 lub IL-2 zastosowano test immunoenzymatyczny ELISA i komercyjnie dostępne testy (R&D, USA). Całą procedurę przeprowadzono ściśle przestrzegając zaleceń producenta.
Komórki PBMC wysiewano na 24 dołkowe plastikowe szalki (2 min komórek w 1 ml pożywki hodowlanej), a następnie do hodowli dodawano badany związek, a następnie, po 30 minutach, IL-15 (5 ng/ml) lub IL-2 (5 ng/ml). Po zakończeniu 48 godzinnej hodowli z szalek zebrano pożywkę, w której oznaczono stężenie IL-17 oraz komórki, które poddano lizie i w uzyskanym lizacie oznaczono stężenie białka. Uzyskane wartości stężenia IL-17 przeliczono na 1 mg białka. Wyniki przedstawiono jako procentową zmianę w stężeniu IL-17 syntetyzowanego przez PBMC w odniesieniu do komórek stymulowanych IL-15 lub IL-2.
Wpływ cefazoliny w różnych stężeniach (20 pM, 50 pM, 100 pM, 200 pM, 300 pM, 400 pM, 600 μM i 1000 pM) na syntezę IL-17 indukowaną w PBMC przez IL-15 oraz w stężeniu 300 pM w przypadku stymulacji IL-2 przedstawiono odpowiednio na Fig. 5 i Fig. 6.
Cefazolina powoduje zahamowanie syntezy IL-17 indukowanej w PBMC przez IL-15 w sposób znaczący w porównaniu do komórek stymulowanych IL-15. Zwiększanie dawki od 200 pM do 1000 pM nie wpływa znacząco na stopień zahamowania syntezy IL-17. Silną inhibicję syntezy IL-17 cefazolina wywołuje również w przypadku komórek stymulowanych IL-2.
Omówienie wyników
Badania wstępne na podstawie oceny cytotoksyczności cefazoliny oraz jej skuteczności w hamowaniu proliferacji komórek indukowanej przez IL-15 lub IL-2.
Jedną z odpowiedzi charakterystycznych dla komórek stymulowanych przez IL- 15 i IL-2 jest nasilenie podziałów komórkowych. Blokowanie specyficznego dla IL-15 receptora IL-15Rα oraz wspólnych dla IL-15 i IL-2 receptorów IL-2R3 i IL-2Ry prowadzi do zahamowania aktywności biologicznej obu cytokin i w konsekwencji nie dochodzi do zależnej od nich proliferacji komórek. Wpływ cefazoliny na proliferację jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) izolowanych od zdrowych krwiodawców został oceniony testem wykorzystującym fluorescencyjny barwnik CSFE (Molecular Dynamics, Wielka Brytania) oraz testem inkorporacji bromodeoksyurydyny (BrdU) (BrdU Cell Proli
PL 235 635 B1 feration Assay, Calbiochem, USA). Komórki wchodzące w skład populacji PBMC tj. limfocyty oraz monocyty, charakteryzują się ekspresją dla zarówno receptora dla IL-15, jak i IL-2 i silnie proliferują w odpowiedzi na stymulację tą cytokiną. Zahamowanie proliferacji w obecności analizowanego związku może być jednak także pierwszą obserwacją śmierci komórek wywołanej jego działaniem cytotoksycznym lub apoptotycznym. Wpływ cefazoliny na żywotność komórek oceniano poprzez pomiar stężenia dehydrogenazy mleczanowej (ang. lactate dehydrogenase, LDH) w pożywce hodowlanej i komórkach (CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay, Promega, USA), LDH jest enzymem cytozolowym, który w warunkach fizjologicznych nie jest uwalniany z komórek. Natomiast uszkodzenie błony komórkowej oraz śmierć komórki powoduje uwolnienie LDH z komórek do środowiska zewnętrznego. Oznaczenie aktywności LDH w pożywce hodowlanej jest miarą cytotoksyczności badanej substancji, natomiast aktywność LDH oznaczona w lizatach komórkowych umożliwia oszacowanie liczby żywych komórek w hodowli;
W kolejnym etapie badań cefazolina, która blokuje zależną od IL-15 i IL-2 proliferację PBMC oraz nie wywołuje apoptozy komórek, co sugeruje jej aktywność biologiczną, została przetestowana trzykrotnie na populacjach PBMC podchodzących od różnych krwiodawców.
2. Ocena skuteczności cefazoliny w blokowaniu wywołanej przez IL-15 i IL-2 produkcji TNF-a i IL-17.
Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC) odpowiadają na stymulację zarówno IL-15, jak i IL-2 nie tylko silną proliferacją, ale także syntezą wielu cytokin prozapalnych, w tym m. in. TNF-a i IL-17. Zablokowanie aktywności biologicznej IL-15 i IL-2 powinno więc skutkować nie tylko zahamowaniem proliferacji, ale także syntezy TNF-a i IL-17.
Przetestowanych zostało kilka stężeń cefazoliny, a jej wpływ na zależną od IL-15 i IL-2 syntezę cytokin oceniony został na podstawie pomiaru stężenia TNF-a i IL-17 w pożywce hodowlanej zebranej po zakończeniu doświadczenia. Do tego celu wykorzystane zostały testy immunoenzymatyczne (ELISA).
Stwierdzenie w tym układzie doświadczalnym zahamowania syntezy cytokin jest kolejnym dowodem wskazującym na aktywność biologiczną badanego związku.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazolina do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2, z grupy składającej się z łuszczycy, zapalenia jelit, sarkoidozy, białaczek T-komórkowych i odrzucania przeszczepów.
- 2. Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazolina do zastosowania według zastrz. 1, przy czym osobnikowi potrzebującemu takiego leczenia podaje się terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny.
- 3. Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego - cefazolina do zastosowania według zastrz. 2, przy czym terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny podaje się w jednostkowej postaci dawkowania.
- 4. Preparat farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość cefazoliny jako substancję aktywna oraz farmaceutycznie doouszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze, do zastosowania w zapobieganiu lub leczeniu chorób u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2 z grupy składającej się z łuszczycy, zapalenia jelit, sarkoidozy, białaczek T-komórkowych i odrzucania przeszczepów.
- 5. Preparat farmaceutyczny do zastosowania według zastrz. 4, przy czym preparat farmaceutyczny ma postać odpowiednią do podawania dożylnie lub domięśniowo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL40550613A PL405506A1 (pl) | 2013-09-30 | 2013-09-30 | Zastosowanie pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego jako inhibitora aktywności biologicznej IL-15 i IL-2 |
| PCT/IB2014/001940 WO2015044762A1 (en) | 2013-09-30 | 2014-09-29 | 7-aminocephalosporanic acid derivative as inhibitor of il-15 and il-2 activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL417879A1 PL417879A1 (pl) | 2017-02-13 |
| PL235635B1 true PL235635B1 (pl) | 2020-09-21 |
Family
ID=51903949
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40550613A PL405506A1 (pl) | 2013-09-30 | 2013-09-30 | Zastosowanie pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego jako inhibitora aktywności biologicznej IL-15 i IL-2 |
| PL417879A PL235635B1 (pl) | 2013-09-30 | 2014-09-29 | Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego-cefazolina oraz zawierający ją preparat farmaceutyczny do zastosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób, u podłoża których leży nadmierna produkcja interleukiny 15 oraz interleukiny 2 |
| PL14799527T PL3068491T3 (pl) | 2013-09-30 | 2014-09-29 | Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego jako inhibitor aktywności IL-15 oraz IL-2 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40550613A PL405506A1 (pl) | 2013-09-30 | 2013-09-30 | Zastosowanie pochodnej kwasu 7-aminocefalosporanowego jako inhibitora aktywności biologicznej IL-15 i IL-2 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14799527T PL3068491T3 (pl) | 2013-09-30 | 2014-09-29 | Pochodna kwasu 7-aminocefalosporanowego jako inhibitor aktywności IL-15 oraz IL-2 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160235762A1 (pl) |
| EP (1) | EP3068491B1 (pl) |
| AU (2) | AU2014326355B2 (pl) |
| CA (1) | CA2925652A1 (pl) |
| DK (1) | DK3068491T3 (pl) |
| ES (1) | ES2747635T3 (pl) |
| PL (3) | PL405506A1 (pl) |
| PT (1) | PT3068491T (pl) |
| WO (1) | WO2015044762A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3124016T3 (pl) | 2015-07-31 | 2020-04-30 | Warszawski Uniwersytet Medyczny | Przeciwłuszczycowa kompozycja emulsyjna zawierająca cefazolinę |
| WO2018200556A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | University Of Massachusetts | Diagnosis and treatment of vitiligo |
| WO2024137136A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | University Of Houston System | Inhibitors of il-15 and their use in treating or preventing sepsis, severe sepsis and septic shock |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4891370A (en) | 1981-12-14 | 1990-01-02 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin derivatives as anti-inflammatory agents |
| CN1247057A (zh) * | 1999-06-07 | 2000-03-15 | 李桂华 | 口腔保洁剂的配制方法 |
| AU2003265241A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-12 | Activbiotics, Inc. | Methods of treating bacterial infections and diseases associated therewith |
| JP2007131535A (ja) * | 2003-12-26 | 2007-05-31 | Tokai Univ | 蛋白修飾物生成抑制剤 |
| CU23472A1 (es) | 2004-09-17 | 2009-12-17 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Péptido antagonista de la interleucina-15 |
| WO2007065167A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | The Johns Hopkins University | Use of high-dose oxazaphosphorine drugs for treating immune disorders |
| CU23716A1 (es) | 2008-09-30 | 2011-10-05 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Péptido antagonista de la actividad de la interleucina-15 |
-
2013
- 2013-09-30 PL PL40550613A patent/PL405506A1/pl unknown
-
2014
- 2014-09-29 WO PCT/IB2014/001940 patent/WO2015044762A1/en active Application Filing
- 2014-09-29 PL PL417879A patent/PL235635B1/pl unknown
- 2014-09-29 EP EP14799527.8A patent/EP3068491B1/en active Active
- 2014-09-29 DK DK14799527.8T patent/DK3068491T3/da active
- 2014-09-29 CA CA2925652A patent/CA2925652A1/en active Pending
- 2014-09-29 PT PT147995278T patent/PT3068491T/pt unknown
- 2014-09-29 US US15/026,125 patent/US20160235762A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-29 PL PL14799527T patent/PL3068491T3/pl unknown
- 2014-09-29 AU AU2014326355A patent/AU2014326355B2/en active Active
- 2014-09-29 ES ES14799527T patent/ES2747635T3/es active Active
-
2017
- 2017-07-27 US US15/661,586 patent/US11452728B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-26 AU AU2019236714A patent/AU2019236714B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2747635T3 (es) | 2020-03-11 |
| AU2019236714A1 (en) | 2019-10-17 |
| AU2019236714B2 (en) | 2020-10-15 |
| PL405506A1 (pl) | 2015-04-13 |
| EP3068491A1 (en) | 2016-09-21 |
| US20170319593A1 (en) | 2017-11-09 |
| DK3068491T3 (da) | 2019-10-14 |
| CA2925652A1 (en) | 2015-04-02 |
| PL417879A1 (pl) | 2017-02-13 |
| PT3068491T (pt) | 2019-10-24 |
| EP3068491B1 (en) | 2019-07-03 |
| PL3068491T3 (pl) | 2019-12-31 |
| AU2014326355A1 (en) | 2016-04-28 |
| US20160235762A1 (en) | 2016-08-18 |
| WO2015044762A1 (en) | 2015-04-02 |
| AU2014326355B2 (en) | 2019-06-27 |
| US11452728B2 (en) | 2022-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Forestier et al. | Altered B lymphocyte homeostasis and functions in systemic sclerosis | |
| TWI620565B (zh) | 治療及預防移植物抗宿主病之方法 | |
| Tanaka | Current concepts in the management of rheumatoid arthritis | |
| Nakano et al. | Dopamine induces IL-6–dependent IL-17 production via D1-like receptor on CD4 naive T cells and D1-like receptor antagonist SCH-23390 inhibits cartilage destruction in a human rheumatoid arthritis/SCID mouse chimera model | |
| CN101137382B (zh) | 含有杂环化合物作为活性成分的免疫抑制剂和抗肿瘤剂 | |
| IL259147B (en) | Exosomes derived from mesenchymal stem cells and their uses | |
| US9301961B2 (en) | Autoimmune and inflammatory disorder therapy | |
| JP5599773B2 (ja) | リウマチ様関節炎又は急性骨髄性白血病の治療のためのシクロペンタ［ｇ］キナゾリン誘導体 | |
| AU2019236714B2 (en) | 7-aminocephalosporanic acid derivative as inhibitor of IL-15 and IL-2 activity | |
| WO2020037091A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators | |
| US20170119682A1 (en) | Mesenchymal stem cell-derived exosomes and their uses | |
| EP3463482A1 (en) | Compositions and methods relating to t peripheral helper cells in autoantibody-associated conditions | |
| Ma et al. | A novel combination of astilbin and low-dose methotrexate respectively targeting A2AAR and its ligand adenosine for the treatment of collagen-induced arthritis | |
| IL279389A (en) | A method for the preparation of a very stable therapeutically active aldesluquin in liquid pharmaceutical compositions | |
| Ogbechi et al. | LAT1 enables T cell activation under inflammatory conditions | |
| Lee et al. | IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra)-Fc ameliorate autoimmune arthritis by regulation of the Th17 cells/Treg balance and arthrogenic cytokine activation | |
| CN111491631B (zh) | 活性剂 | |
| TWI843159B (zh) | 藥物組合及其應用 | |
| US9855225B2 (en) | Cannabinoid receptor treatments | |
| US11857575B2 (en) | Mesenchymal stem cell-derived exosomes and their uses | |
| WO2014191822A1 (en) | BENZOIC ACID DERIVATIVES AS IL-15Rα RECEPTOR INHIBITORS | |
| US20120039867A1 (en) | Immune System Function in Conditions Characterized by Elevated Double Strand Breaks | |
| US20210393740A1 (en) | Ptprs and proteoglycans in rheumatoid arthritis | |
| WO2023176908A1 (ja) | 肺線維症の治療薬及び肺線維症の治療方法 | |
| Hwaiz | Rac1 signaling regulates platelet-dependent inflammation abdominal sepsis |