NO311886B1 - Distamycinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling av antitumor- og antiviralemidler, samt farmasöytisk preparat inneholdende slike dervater - Google Patents
Distamycinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling av antitumor- og antiviralemidler, samt farmasöytisk preparat inneholdende slike dervater Download PDFInfo
- Publication number
- NO311886B1 NO311886B1 NO19985307A NO985307A NO311886B1 NO 311886 B1 NO311886 B1 NO 311886B1 NO 19985307 A NO19985307 A NO 19985307A NO 985307 A NO985307 A NO 985307A NO 311886 B1 NO311886 B1 NO 311886B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- carboxamido
- pyrrole
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 8
- -1 cinnamoyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=N DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN=C(N)N KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JNWPZWCAGJSQTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(ethylamino)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCNC1=CC=C(C=CC(=O)OCC)C=C1 JNWPZWCAGJSQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[1-methyl-4-[(1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl)amino]pyrrole-2-carbonyl]amino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=CN1C QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVOPRFELMRLSU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-chloroethyl(ethyl)amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ClCCN(CC)C1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 KFVOPRFELMRLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RZISTNHSOMNHDE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NCCN1 RZISTNHSOMNHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQRQWFVJIPGANW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[5-[[5-[2-(diaminomethylideneamino)ethylcarbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCNC(N)=N)=C2)=C1 QQRQWFVJIPGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- NRPMBSHHBFFYBF-VMPITWQZSA-N ethyl (e)-3-(4-aminophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(N)C=C1 NRPMBSHHBFFYBF-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl carbamimidothioate;iodide Chemical compound I.CSC(N)=N LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DELUVOHSQVQCPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-aminoethyl)-N-carbamimidoylcarbamate hydroiodide Chemical compound I.C(=O)(OC(C)(C)C)N(C(=N)N)CCN DELUVOHSQVQCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye distamycinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende nevnte derivater, og deres anvendelse i terapi, spesielt som antitumor- og antivirale midler.
Oppfinnelsen angår mer spesielt nye alkylerende antitumor- og antivirale midler som er beslektet med det kjente antibiotikumet distamycin A:
som tilhører familien med pyrrolamidin-antibiotika og er rapportert å samvirke reversibelt og selektivt med DNA-AT-sekvenser og forstyrrer både replikasjon og transkripsjon [Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975)].
DE-A-17955339 beskriver fremstillingen av distamycinderivater hvor formylgruppen i distamycin erstattes med hydrogen eller med syreresten til en organisk C1-C4 alifatisk syre eller til cyklopentylpropionsyre.
EP-B-246.868 beskriver distamycinanaloger hvor distamycin-formylgruppen er substituert med aromatiske, alicykliske eller heterocykliske gruppedeler som bærer alkylerende grupper.
Det har nå blitt funnet at en ny klasse av distamycinderivater som definert nedenfor, hvor distamycin-formylgruppen er substituert med en cinnamoylgruppedel som, som alkylerende gruppe, bærer en N-(halogen)-alkyl-N-halogenetylaminogruppe, viser verdifulle biologiske egenskaper.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt nye forbindelser som er kjennetegnet ved at de har formel (I)
hvor
n er 2, 3 eller 4;
Ro er C1-C4 alkyl eller C1-C3 halogenalkyl;
Ri og R2 er hydrogen;
X er et halogenatom;
B er valgt fra:
hvor R3, R4 og R5 som kan være like eller forskjellige hver er hydrogen eller Ci -C4 alkyl, og m er 0, 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle mulige isomerer som dekkes av formel (I) både separat og i blanding, samt metabolittene av og de farmasøytisk akseptable biofor-løperene (ellers kjent som pro-legemidler) for forbindelsene av formel (I).
Alkylgruppen kan ha forgrenet eller rett kjede. En C1-C4 alkylgruppe er fortrinnsvis metyl eller etyl, og en C1-C3 halogenalkylgruppe er fortrinnsvis 2-kloretyl.
I fenylringen er cinnamoylgruppedelen og N(halogen)alkyl-N-halogenetylaminogruppen fortrinnsvis i meta- eller para-stilling i forhold til hverandre.
En særlig foretrukket verdi for n er 3; X er fortrinnsvis klor eller brom. R3, R4 og R5 er, hver uavhengig, fortrinnsvis hydrogen, metyl eller etyl, mens Ro fortrinnsvis er metyl, etyl, propyl, 2-kloretyl eller 2-brometyl.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er deres salter med farmasøytisk akseptable, enten uorganiske eller organiske, syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og salpetersyre, eksempler på organiske syrer er eddiksyre, propionsyre, ravsyre, malonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
En foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er den av formel (I) hvor: n er 3;
X er klor eller brom;
Ro er etyl, propyl, 2-kloretyl når X er klor, eller 2-brometyl når X er brom;
Ri og R2 er hydrogen;
B er valgt fra:
hvor R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller metyl, og m er 0 eller 1; eller de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Eksempler på spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt i form av salter, fortrinnsvis med saltsyre, er følgende: 1) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidin; 2) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidin; 3) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N,N-bis(2-brometyl) aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidin; 4) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N 'N' -dimetylamidin; 5) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidoksim; 6) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyirol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrTol-2-karboksamido] propioncyanamidin; 7) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionnitril; 8) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamid; 9) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]N,N-dimetylpropylamin; 10) 2-[l -metyl-4-[l -metyl-4-[l-metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyiTol-2-karboksamido] ety lguanidin; 11) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3-metyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyiTol-2-karboksamido]propionamidin; 12) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3,5-dimetyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin; 13) 3-[l -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[l -metyl-4[3-metoksy-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrTol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin; 14) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyI-4-[ 1 -metyl-4[3 -metyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyirol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidin; 15) 2- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -metyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] ety lguanidin; 16) 2-[1-metyl-4-[1-metyl-4-[1-metyl-4 [3,5-dimetyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] ety lguanidin; 17) 2-[l-metyl-441-metyl-4-[l-metyl-4[3-metoksy-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karbote karboksamido] etylguanidin; 18) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3,5-dm^ aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido karboksamido]propion-N-metylamidin; 19) 341-metyl-441-metyl-4-[l-metyl-4[3-metoksy-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamid^ karboksamido]propion-N-metylamidin; 20) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[4-N-etyl-N-(2-kloretyl) ammocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamid karboksamidojpropionamidin; 21) 3 -[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminociimamoylamido]pyrrol-2-karbo karboksarnido]propion-N-metylamidin; 22) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropionamidin; 23) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dietylamidin; 24) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[4-N-etyl-N-(2-kloretyl) anunociimamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrTol-2-karboksamidojpropionamidoksim; 25) 3-[l -metyl-4-[l -metyl-4-[l -metyl-4[4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminociimamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrTol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamid; 26) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]N,N-dimetylpropylamin; 27) 2- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]etylguanidin; 28) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N-metyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrTol-2-karboksamido]propionamidin; 29) 3-[l -metyl-4-[l -metyl-4-[l -metyl-4[4-N-metyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamidojpyrro^ karboksamido]propion-N-metylamidin; 30) 2- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N-metyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]etylguanidin; 31) 3-[l -metyl-4-[l-metyl-4-[l -metyl-4[4-N-propyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropionamidin; 32) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N-propyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidin; 33) 2- [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N-propyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] etylguanidin; 34) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -metyl-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminociimamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin; 35) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3-metyl-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidin; 36) 2- [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -metyl-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminociimamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]etylguanidin; 37) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -metoksy-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrTol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropionamidin; 38) 3 -[ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -metoksy-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidin; 39) 2- [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -metoksy-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]etylguanidin; 40) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3,5-dimetyl-4-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin; 41) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3,5-dimetyl-4-N-etyl-N-(2-klorety^ aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karbok karboksamido]propion-N-metylamidin; 42) 2-[l-metyl-4-[l-metyl-441-metyM aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pv^ karboksamido] etylguanidin; 43) 3-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[3-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnarnoylarnido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidin; 44) 3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [3 -N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propion-N-metylamidin; 45) 3-[l -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[3-N,N-bis(2-brometyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin; og 46) 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4[3-N-etyl-N-(2-kloretyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidin.
Spesielt foretrukket er de forbindelsene som fremgår fra medfølgende krav 3.
Det er også tilveiebragt fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel (I), og saltene derav, og disse fremgangsmåtene er kjennetegnet ved at de innbefatter:
a) når B er forskjellig fra omsetning av en forbindelse av formel:
hvor n er 2, 3 eller 4, med en forbindelse av formel:
hvor:
Ro er C1-C4 alkyl eller C1-C3 halogenalkyl;
Ri og R2 er hydrogen;
X er et halogenatom; og
Y er hydroksy eller en avspaltningsgruppe;
for derved å oppnå en forbindelse av formel:
og deretter, når B er forskjellig fra omsetning av forbindelse (IV) med: (i) H2N-CN, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik: (ii) H2N-OH, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik: (iii) HNR4R5, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik:
og deretter eventuelt med H2NR3, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik:
hvor R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller C1-C4 alkyl, forutsatt at minst én av R3, R4 og R5 er C1-C4 alkyl;
eller:
(b) omsetning av en forbindelse av formel:
hvor n er 2, 3 eller 4; B er valgt fra:
hvor R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller Q-C4 alkyl, og m er 0, 1 eller 2;
med en forbindelse av formel:
hvor
Ro er C1-C4 alkyl eller C1-C3 halogenalkyl;
Ri og R2 er hydrogen;
X er et halogenatom; og
Y er hydroksy eller en avspaltningsgruppe;
for derved å oppnå den tilsvarende forbindelsen av formel (I).
I formel (III) er Y hydroksy eller en avspaltningsgruppe valgt for eksempel fra klor, 2,4,5-triklorfenoksy, 2,4-dinitrofenoksy, suksinimido-N-oksy, imidazolylgruppe og lignende.
Omsetningen av en forbindelse av formel (II) (fremgangsmåte (a)) eller av formel (V)
(fremgangsmåte (b)) med en forbindelse av formel (III) kan utføres ifølge kjente metoder, for eksempel de som er beskrevet i EP-B-246.868.
Omsetningen av en forbindelse av formel (II) eller av formel (V) med en forbindelse av formel (III) hvor Y er hydroksy, utføres fortrinnsvis med et molarforhold (II): (III) eller (V):(III) fra 1:1 til 1:2, i et organisk oppløsningsmiddel, slik som for eksempel dimetylsulfoksyd, heksametylfosfotriamid, dimetylacetamid, dimetylformamid, etanol, benzen eller pyridin, i nærvær av en organisk eller uorganisk base slik som for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin eller natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat, og av et kondensasjonsmiddel slik som for eksempel N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller 1-hydroksybenzotriazolhydrat. Reaksjonstemperaturen kan variere fra -10°C til 100°C, og reaksjonstiden fra 1 til 24 timer.
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (II) eller av formel (V) og en forbindelse av formel (III) hvor Y er en avspaltningsgruppe som definert ovenfor, kan utføres med et molarforhold (II):(III) eller (V):(III) fra 1:1 til 1:2, i et organisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel dimetylformamid, dioksan, pyridin, tetrahydrofuran eller blandinger derav med vann, eventuelt i nærvær av en organisk base, for eksempel N,N'-diisopropyletylamin, trietylamin, eller en uorganisk base, for eksempel natrium- eller kaliumbikarbonat, ved en temperatur fra 0 til 100°C og i en tid varierende fra 2 timer til 48 timer.
Reaksjoner mellom en forbindelse av formel (IV) og én av reaktantene som beskrevet i punktene (i), (ii) eller (iii) kan utføres ifølge kjente metoder for eksempel de som er rapportert i US 4.766.142, Chem. Revs. 1961,155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857; Chem. Revs. 1970, 151; og "The Chemistry of Amidines and Imidates", utgitt av S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975).
Omsetningen av en forbindelse av formel (IV) med ravsyreanhydrid (se punkt (vii) ovenfor) utføres fortrinnsvis med et molarforhold (IV):ravsyreanhydrid fra 1:1 til 1:3 i et organisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, i nærvær av en organisk eller uorganisk base slik som for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, natrium- eller kaliumkarbonat, og lignende. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 25 til 100°C, og reaksjonstiden fra 1 time til 12 timer.
Forbindelsene av formel (II) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder fra kjente forbindelser: se for eksempel Arcamone et al. Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1967). Forbindelsene av formel (III) er også kjente forbindelser eller kan fremstilles ved å starte fra kjente forbindelser gjennom reaksjoner som er velkjente i den organiske kjemi: se for eksempel J. Med. Chem. 9, 882 (1966), J. Med. Chem. 25,178
(1982), J. Org. Chem. 26,4996 (1961), J. Heterocyclic Chem. 32,1063 (1995), Synth. Commun. 24, 3129-3134 (1994).
Forbindelsene av formel (V) er kjente forbindelser, eller kan oppnås ved kjente metoder (se for eksempel Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990), Anticancer Drug Design 9, 511
(1994)), slik som:
(i) ved hydrolytisk deformylering, i et basisk eller surt medium, av forbindelser av formel:
eller
(ii) ved nitrogruppereduksjon, ifølge kjente metoder, av forbindelser av formel:
hvor B er valgt fra: Forbindelsene av formel (VI), unntatt når B er lik
kan i sin tur fremstilles ved å starte fra distamycinanaloger av formel: N H
under anvendelse av de samme reaktantene som rapportert i det andre trinnet i fremgangsmåte a).
Forbindelsene av formel (VII) kan oppnås:
(i) fra en forbindelse av formel:
hvor n og Y er som definert ovenfor, ved omsetning med en forbindelse av formel: hvor B er valgt fra: (ii) unntatt når B er lik ved Pinner-reaksjon av en forbindelse av formel:
med en egnet aminforbindelse som definert i punkt (i), (ii), (iii) eller (vi) ovenfor.
Forbindelsene av formler (VIII), (IX), (X) og (XI) er kjente forbindelser, eller kan oppnås ved kjente metoder (se for eksempel Tetrahedron, 34,2389-2391,1978; J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981).
Saltdannelse av en forbindelse av formel (I), samt fremstilling av en fri forbindelse ved å starte fra et salt, kan utføres ved kjente standardmetoder.
Velkjente prosedyrer slik som for eksempel fraksjonert krystallisering eller kromato-grafi, kan også benyttes for separering av en blanding av isomerer av formel (I) i enkelt-isomerene.
Forbindelsene av formel (I) kan renses ved hjelp av konvensjonelle teknikker slik som for eksempel silisiumdioksydgel- eller aluminiumoksyd-kolonnekromatografi, og/eller ved omkrystallisering fra et organisk oppløsningsmiddel slik som for eksempel en lavere alifatisk alkohol, for eksempel metyl-, etyl- eller isopropylalkohol, eller dimetylformamid.
FARMAKOLOGI
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige som antineoplastiske og antivirale midler. Spesielt viser de cytostatiske egenskaper overfor tumorceller, slik at de kan være nyttige til å inhibere vekst av forskjellige tumorer i pattedyr, inkludert mennesker, slik som for eksempel karcinomer, for eksempel melkekjertel-karcinom, lungekarcinom, blærekarcinom, kolonkarcinom, ovarie- og endometrial-tumorer. Andre neoplasier hvori forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan finne anvendelse er for eksempel sarkomer, for eksempel bløtvev- og bensarkomer, og de hematologiske ondartetheter slik som for eksempel leukemier.
In vitro-antitumoraktiviteten ble evaluert ved cytotoksisitetsstudier utført på murine Li2io-leukemiceller. Celler ble utvunnet fra in vivo-tumorer og etablert i cellekultur. Celler ble benyttet inntil den tiende passasjen. Cytotoksisitet ble bestemt ved telling av overlevende celler etter 48 timers behandling.
Den prosentvise cellevekst i de behandlede kulturene ble sammenlignet med den for kontroller. ICso-verdier (konsentrasjonen som inhiberer 50 % av celleveksten i forhold til kontroller) ble beregnet ifølge dose-respons.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også testet in vivo på Lmo-murinleukemi og på murin reticulosarkom M 5076, og viste en meget god antitumoraktivitet, med følgende prosedyre.
Li2io-muirnleukemi ble opprettholdt in vivo ved i.v. serietransplantasjon. For forsøk ble 10<5> celler injisert i.p. i CD2Fl-hunnmus, oppnådd fra Charles River Italia. Dyr var 8-10 uker gamle ved begynnelsen av forsøkene. Forbindelser ble administrert i.v. ved dag +1 etter injeksjoner av tumorceller.
M5076-reticulosarkom ble holdt in vivo ved i.m. serietransplantasjon. For forsøk ble 5 x 10<5> celler injisert i.m. i C57B16-hunnmus, oppnådd fra Charles River Italia. Dyr var 8-10 uker gamle ved begynnelsen av forsøkene. Forbindelser ble administrert i.v. ved dag 3, 7 og 11 etter tumorinjeksjon.
Overlevelsestid for mus og tumorvekst ble beregnet og aktivitet ble uttrykt ved T/C % og TJ. %.
T.I. = % inhibering av tumorvekst i forhold til kontroll.
Tox: antall mus som døde på grunn av toksisitet.
Tox-bestemmelse ble foretatt da mus døde før kontroll- og/eller tested signifikant kroppsvekttap og/eller milt- og/eller leverstørrelsereduksjon, ble observert.
Ved å følge de ovenfor beskrevne metoder viste den representative forbindelsen 3-[l-metyl-4[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamid]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin (intern kode FCE 29381) in vitro en IC50-verdi på 7,3 ng/ml, mens in vivo, med en optimal dose (O.D.) på 6,25 mg/kg var aktiviteten uttrykt som T/C % 267 (tox = 0/10) på L1210 murinleukemi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser også en bemerkelsesverdig effektivitet med henblikk på å forstyrre den reproduktive aktiviteten til patogene vimser og beskytter vevceller overfor virale infeksjoner. De viser for eksempel aktivitet mot DNA-vimser slik som for eksempel herpes- for eksempel herpes simplex- og herpes zoster vimser, vims vaccinia, RNA-viruser slik som for eksempel Rhinovims og Adenovims, og mot retroviruser slik som for eksempel sarkomviruser, for eksempel murinsarkomvirus, og leukemi vimser, for eksempel Friend-leukemi virus.
Effektivitet mot for eksempel herpes-, coxsackie- og respiratoriske syncytialviruser ble testet i et fluid medium som følger. Tofold-seriefortynninger av forbindelsene fra 200 til 1,5 mcg/ml ble fordelt i duplikat 0,1 ml/brønn i 96 brønners mikroplater for vevkultur. Cellesuspensjoner (2 x 10<5> celler/ml) infisert med ca 5 x 10'3 TCID50 av vims/celle ble umiddelbart tilsatt 0,1 ml/brønn.
Etter 3-5 dagers inkubasjon ved 37°C i CO2 5 % ble cellekulturene evaluert ved mikroskopobservasjon og minimum inhiberende konsentrasjon (MIC) ble bestemt, idet MIC er den minimumkonsentrasjon som bestemmer en reduksjon av cytopatisk effekt sammenlignet med de infiserte kontrollene.
Foreliggende forbindelser kan administreres til pattedyr, inkludert mennesker, gjennom de vanlige veiene, for eksempel parenteralt, for eksempel ved intravenøs injeksjon eller infusjon, intramuskulært, subkutant, topisk eller oralt. Dosen avhenger av pasientens alder, vekt og tilstand og av administrasjonsveien. En egnet dose for administrasjon til voksne mennesker kan for eksempel variere fra 0,1 til 150-200 mg pro dose 1-4 ganger om dagen.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de innbefatter en forbindelse av formel (I) som et aktivt prinsipp, i tilknytning til én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler.
Foreliggende farmasøytiske preparater fremstilles vanligvis ved å følge konvensjonelle metoder og administreres i en farmasøytisk egnet form. Oppløsninger for intravenøs injeksjon eller infusjon kan for eksempel som bærer inneholde for eksempel sterilt vann eller fortrinnsvis kan de være i form av sterile vandige isotoniske saltoppløsninger.
Suspensjoner eller oppløsninger for intramuskulære injeksjoner kan sammen med den aktive forbindelsen inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, for eksempel propylenglykol, og om ønsket, en egnet mengde av lidokainhydroklorid.
I former for topisk påføring, for eksempel kremer, losjoner eller pastaer for bruk i dermatologisk behandling, kan den aktive bestanddelen være blandet med konvensjonelle oljeholdige eller emulgerende eksipienser.
Faste orale former, for eksempel tabletter og kapsler, kan sammen med den aktive forbindelsen inneholde fortynningsmidler, for eksempel laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse og potetstivelse; smøremidler for eksempel silisiumdioksyd, talk, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler for eksempel stivelser, gummiarabicummaterialer, gelatin, metylcellulose, karboksy-metylcellulose, polyvinylpyrrolidon; desintegreringsmidler, for eksempel stivelse, alginsyre, alginater, natriumstivelseglykolat; brusende blandinger; fargestoffer; søtningsmidler; fuktemidler for eksempel lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive stoffer benyttet i farmasøytisk formulering. Nevnte farmasøytiske preparat kan fremstilles ved kjente teknikker, for eksempel ved hjelp av blandings-, granulerings-, tabletterings-, sukkerbeleggings- eller filmbeleggingsprosesser.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse for bruk som terapeutikum, og denne forbindelsen er kjennetegnet ved at den har formel (I). En fordelaktig og foretrukket slik bruk er som et antineoplastisk middel og som et antiviralt middel.
For behandling av kreft eller for lindring av tilstandene hos pattedyr, inkludert mennesker, som lider av kreft, kan det anvendes en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et ytterligere antitumormiddel, nær nok i tid og i mengder tilstrekkelig til å fremkalle en terapeutisk nyttig effekt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse som definert i medfølgende krav 1 i fremstillingen av et legemiddel for behandling av kreft eller for behandling av viral infeksjon.
Det skal også nevnes at en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan anvendes sammen med et ytterligere antitumormiddel som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i antikreftterapi.
Betegnelsen "antitumormiddel" skal innbefatte både et enkelt antitumormiddel og "cocktails" dvs en blanding av slike legemidler, ifølge klinisk praksis. Eksempler på antitumormidler som kan formuleres med en forbindelse av formel (I), eller alternativt kan administreres i en kombinert behandlingsmetode, innbefatter doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, etoposid, fluoruracil, melfalan, cyklofosfamid, 4-demetoksydaunorubicin, bleomycin, vinblastin og mitomycin, eller blandinger derav.
Følgende eksempler gis for bedre å illustrere oppfinnelsen, men begrenser ikke selve oppfinnelsens omfang.
Eksempel 1
3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4[4-N-etyl-N-(2-Uoretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidinhydroklorid
Trinn I Mellomproduktet etyl N-etyl-4-aminocinnamat
Til en oppløsning av 5 g etyl 4-aminocinnamat i 100 ml metanol, ble det tilsatt 0,1 ml acetaldehyd, 1,256 g natriumcyanoborhydrid og 2,15 ml saltsyre 23 %.
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i en dag, deretter ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og den urene resten renset ved flashkromatografi (n-heksan/etylacetat 9/1) og dette ga 2,1 g mellomprodukt som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 220, (60, [M+H]<+>)
PMR (CDC13) 8:
7,61 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,21 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,9 (b.s., 1H), 3,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Trinn II Mellomproduktet N-etyl-N-(2-kloretyl)-4-aminokanelsyre
Til en oppløsning av 2 g mellomprodukt oppnådd fra trinn I i 40 ml metanol ble det tilsatt 2,65 ml kloracetaldehyd (40 % i vann), 430 mg natriumcyanoborhydrid og 1 ml saltsyre 23 %.
Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og den urene resten renset ved flashkromatografi (n-eksan/etylacetat 9/1) og dette ga 2 g etyl N-etyl-4-aminocinnamat som en gul olje som ble oppløst i 20 ml 37 % saltsyre og tilbakeløpskokt i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x10 ml), de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (20 ml), tørket på natriumsulfat og konsentrert i vakuum hvilket ga 1,8 g av mellomproduktet som et gult fast stoff.
FAB MS: m/z 282, (50, [M+H]<+>)
PMR (CDCI3) 6:
7,70 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
Trinn III Tittelforbindelsen
En oppløsning av 200 mg mellomprodukt oppnådd fra trinn II, 162 mg dicykloheksylkarbodiimid og 106 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 10 ml DMF, ble omrørt ved 70°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt 310 mg 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropionamidindihydroklorid (fremstilt som rapportert i J. Med. Chem. 32, 774-778,1989) og 118 mg kaliumbikarbonat.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den urene resten renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2) og dette ga 180 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 689, (20, [M+H]<+>)
U.V. (EtOH 95 %) Xmaks <=> 336, 8= 41867
PMR (DMSO-d6) 6:
10,00 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,95 (b.s., 2H), 8,55 (b.s., 2H), 8,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,80-3,30 (m, 8H), 2,60 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ved analog prosedyre og anvendelse av de passende utgangsmaterialene kan følgende produkter oppnås: 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin hydroklorid.
FAB-MS: m/z 723, (100, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 8:
10,01 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,95 (b.s., 2H), 8,57 (b.s., 2H), 8,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,90-3,60 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,60 (m, 2H).
Eksempel 2
3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidin hydroklorid
Trinn I Mellomproduktet 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propyl-N-metylamidin dihydroklorid
En oppløsning av 2 g distamycin A i 50 ml DMF ble behandlet med 0,38 ml metylaminhydroklorid 80 %. Etter 8 timer ble ytterligere 0,25 ekvivalent av metylaminhydroklorid 80 % tilsatt. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og den urene resten ble renset ved flashkromatografi (metylenkloird/metanol: 8/2) og dette ga 1,5 g av 3 [1-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formamidpyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] pyrrol-2-karboksamido]propyl-N-metylamidin hydroklorid som ble oppløst i 40 ml metanol og tilsatt med 5 ml 2 N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den faste resten suspenderti 200 ml etylacetat og dette ga etter filtrering 1,4 av mellomproduktet.
FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 8:
10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, H = 1,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Trinn II Tittelforbindelsen
En oppløsning av 213 mg 4-N,N-bis(2-kloretyl)aminokanelsyre, 152 mg dicykloheksylkarbodiimid og 100 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 15 ml DMF ble omrørt ved 70°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt med 200 mg mellomprodukt oppnådd fra trinn I og 148 mg kaliumbikarbonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den urene resten renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2) og dette ga 100 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 737, (20, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5:
10,05 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,30-8,40 (b.s., 3H, 8,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,41 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,61 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
Eksempel 3
3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyI-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidin hydroklorid
Trinn I Mellomproduktet 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propyl-N,N'-dimetylamidin dihydroklorid
En oppløsning av 1,5 g distamycin A i 40 ml DMF ble oppvarmet ved 80°C og behandlet med 4 ml metylaminhydroklorid 80 %. Etter 4 timer ble ytterligere 5 ekvivalenter (4 ml) av metylaminhydroklorid 80 % tilsatt. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og den urene resten ble renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2) og dette ga 1,2 g av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formamadopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propyl-N,N'-dimetyl-amidin hydroklorid som ble oppløst i 40 ml metanol og tilsatt 5 ml 2 N saltsyreopp-løsning.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den faste resten suspendert i 200 ml etylacetat, hvilket etter filtrering ga 1,4 g av mellomproduktet.
FAB-MS: m/z 482, (45, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 8:
10,21 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,00-7,70 (b.s., 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,02 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,72 (m, 2H).
Trinn H Tittelforbindelsen
En oppløsning av 140 mg 4-N,N-bis(2-kloretyl)aminokanelsyre, 100 mg dicykloheksylkarbodiimid og 65 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 15 ml DMF ble omrørt ved 80°C i 4 timer, avkjølt ved romtemperatur og deretter tilsatt med 180 mg mellomprodukt oppnådd fra trinn I og 128 mg kaliumbikarbonat.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den urene resten renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2) og dette ga 100 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 751, (25, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5:
10,03 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,40 (b.s., 1H), 8,55 (b.s., 1H), 8,29 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,39 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,54 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,90-3,60 (m, 8H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
Eksempel 4
3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidin
Trinn I Mellomproduktet 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-'
karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propioncyanamidin hydroklorid
Til en oppløsning av 324 mg cyanamid i 20 ml DMF ble det tilsatt 186 mg natrium-hydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter tilsatt til en oppløsning av 1 g distamycin Ai 10 ml DMF. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ble eddiksyre tilsatt inntil pH = 7. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og den urene resten renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 9/1) hvilket ga 900 mg av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formamidopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propioncyanamidin som ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt med 5 ml 2 N saltsyre.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den faste resten suspendert i 200 ml etylacetat hvilket etter filtrering ga 600 mg av mellomproduktet.
FAB-MS: m/z 479, (65, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5:
10,11 (s, 3H), 9,o7 (s, 1H), 9,80-9,60 (b.s., 2H), 8,50-8,00 (b.s., 3H), 7,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
Trinn II: Tittelforbindelsen
En oppløsning av 95 mg 4-N,N-bis(2-kloretyl)aminokanelsyre, 65 mg dicykloheksylkarbodiimid og 45 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 15 ml DMF ble omrørt ved 80°C i 4 timer, avkjølt ved romtemperatur og deretter tilsatt med 110 mg mellomprodukt oppnådd fra trinn I og 40 mg kaliumbikarbonat.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og den urene resten ble renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2) og dette ga 90 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB MS: m/z 748 (15, [M+H]<+>); 272, (100)
PMR (DMSO-d6) 5:
9,87 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,60-7,90 (b.s., 3H), 7,44 (m, 2H), 7,40 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,53 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,45 (b.s., 2H), 2,60 (b.s., 2H).
Eksempel 5
3-[l-metyI-4[l-metyl-4[l-metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidoksim
En oppløsning av 180 mg 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropionamidin hydroklorid (fremstilt som rapportert i eksempel 1) i 20 ml DMF ble oppvarmet til 80°C og behandlet med 0,48 ml hydroksylamin 1 M i DMF. Etter 30 minutter ble ytterligere 1 ekvivalent hydroksylamin 1 M i DMF tilsatt. Opp-løsningen ble inndampet til tørrhet og den urene resten ble renset ved flashkromatografi (metylenkloird/metanol: 9/1) og dette ga 90 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
FAB-MS: m/z 739, (20, [M+H]<+>); 272, (199)
PMR (DMSO-d6) 8:
12,30 (b.s., 1H), 10,02 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,7 (b.s., 2H), 8,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,36 (m, 2H).
Eksempel 6
2-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]etylen-guanidin hydroklorid
Trinn I Mellomproduktet 2-aminoetylguanidin dihydroklorid
En oppløsning av kommersielt N-BOC-etylendiamin (1 g) i tørr etanol (100 ml) og 2-metyl-2-tiopseudoureahydroiodid (1,5 g) ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved redusert trykk og den urene resten renset ved flashkromatografi (metylenkloird/metanol: 9/1) og dette ga 1,5 g av N-BOC-2-aminoetylguanidin hydroiodid som en gul olje som ble oppløst i metanolisk saltsyreoppløsning 5 N (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det hvite bunnfallet ble oppsamlet, vasket med tørr etanol og dette ga 700 mg av mellomproduktet.
FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 8:
8,38 (b.s., 3H), 7,97 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (b.s., 4H), 3,45 (m, 2H), 2,92 (m, 2H).
Trinn II Mellomproduktet 2-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]etylguanidin dihydroklorid
En oppløsning av l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksylsyre (590 mg) (fremstilt som rapportert i Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978) i 20 ml DMF, 2-aminoetylguanidindihydroklroid (500 mg), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (350 mg) dicykloheksylkarbodiimid (880 mg) og natrium-bikarbonat (385 mg) ble omrørt ved 70°C i 4 timer. Oppløsningen som ble oppnådd etter filtrering ble inndampet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi (metylen-klorid/metanol: 8/2) hvilket ga 800 mg av 2-[1-metyl-4 [1-metyl-4 [1-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido^ guanidin hydroklorid, som ble oppløst i metanol (100 ml), tilsatt med 1 N saltsyre-oppløsning (2 ml) og redusert of Pd-katalysator (10 % på trekull) i hydrogenatmosfære (345 kPa) i et Parr-apparat. Oppløsningen oppnådd etter filtrering av katalysatoren ble inndampet i vakuum og den faste resten vasket med tørr etanol og dette ga 750 mg av mellomproduktet som et brunt pulver.
FAB-MS: m/z 469, (15, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5:
10,38-10,11 (b.s., 4H), 9,98 (s, 1H), 8,28 (b.s., 1H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (b.s., 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,00 (b.s, 4H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,28 (m, 4H).
Trinn III Tittelforbindelsen
En oppløsning av 95 mg 4-N,N-bis(2-kloretyl)aminokanelsyre, 65 mg dicykloheksylkarbodiimid og 45 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 15 ml DMF ble omrørt ved 80°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt med 168 mg mellomprodukt oppnådd fra trinn II og 40 mg kaliumbikarbonat.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten ble renset ved flashkromatografi (metylenkloird/metanol: 8/2) og dette ga 100 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 738, (20, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 8:
10,04 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,14 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,76 (b.s., 1H), 7,42 (m, 2H), 7,40-7,10 (b.s., 4H), 7,39 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,55 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 8H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H).
Ved analog prosedyre og anvendelse av de passende utgangsmaterialene kan følgende produkt oppnås: 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[3-N,N-bis(2-kloretyl)aminocirmamoylamido]pyrrol-2- karboksamido]pyrTol-2-karboksamido] pyrrol-2-karboksamido]propionamidin hydroklorid
FAB-MS: m/z 723, (100, [M+H]<+>)
PMR (DMS0-d6) 5:
10,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,9 (b.s., 2H), 8,6 (b.s, 2H), 8,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,7-7,3 (m, 10H), 7,47 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 8H), 3,49 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
Eksempel 7
3- [l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyI-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrolkarboksamido]propionamidoksim
Trinn I Mellomproduktet 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksim hydroklorid
1,2 g av 3-[l-metyl-4-[l-metyl-4-[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionitril (fremstilt som rapportert i J. Med. Chem 22, 1296-1301, 1979) ble suspendert i tørr etanol og oppløsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid. Etter 24 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten behandlet med to ekvivalenter av hydroksylamin i tørr etanol. Etter 24 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet i vakuum og resten renset ved flashkromatografi hvilket ga 500 mg av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksim som ble oppløst i en blanding av metanol-dioksan-10 % saltsyre (4:1:1) og redusert over Pd-katalysator (10 % på trekull) i hydrogen (345 kPa) i et Parr-apparat.
Oppløsningen oppnådd etter filtrering av katalysatoren ble inndampet i vakuum og den faste resten suspendert i tørr etanol og filtrert og dette ga 500 mg mellomprodukt.
FAB-MS m/z 480
PMR (DMSO-d6) 5:
10,18 (b.s., 6H), 9,98 (s, 1H), 8,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (b.s., 7H), 3,50 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
Trinn II Tittelforbindelsen
En oppløsning av 200 mg 4-N,N-bis(2-kloretyl)aminokanelsyre, 162 mg dicykloheksylkarbodiimid og 106 mg 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 10 ml DMF ble omrørt ved 70°C i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og deretter tilsatt med 310 mg mellomprodukt oppnådd fra trinn I og 118 mg kaliumbikarbonat.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum og den urene resten renset ved flashkromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2) og dette ga 180 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 739, (20, [M+H]<+>); 272 (100)
PMR (DMSO-d6) 8:
12,30 (b.s., 1H), 10,02 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,7 (b.s., 2H), 8,05 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,53 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,90-3,70 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,36 (m, 2H).
Eksempel 8
Tabletter som hver veier 0,250 g og inneholdende 50 mg av den aktive substansen kan fremstilles som følger:
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocirmamoylarnido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyiTol-2-karboksamido]propionamidin hydroklorid, laktose og halvparten av maisstivelsen ble blandet; blandingen ble deretter presset gjennom en sikt med en mesh størrelse på 0,5 mm.
Maisstivelse (10 g) ble suspendert i varmt vann (90 ml) og den resulterende pasta ble benyttet for å granulere pulveret. Granulatet ble tørket, findelt på en sikt med en mesh størrelse på 1,4 mm, og deretter ble den gjenværende mengden av stivelse, talkum og magnesiumstearat tilsatt, forsiktig blandet og prosessert til tabletter.
Eksempel 9
Kapsler, hver dosert ved 0,200 g og inneholdende 20 mg av den aktive substansen kan fremstilles som følger:
Denne formuleringen kan innkapsles i todelte harde gelatinkapsler og doseres ved 0,200 g for hver kapsel.
Eksempel 10
Intramuskulær injeksjon 25 mg/ ml
Det kan fremstilles et injiserbart farmasøytisk preparat ved oppløsning av 25 g av 3-[l-metyl-4- [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin hydroklorid i steril propylenglykol (1000 ml) og forsegling av 1-5 ml ampuller.
Claims (10)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er et distamycinderivat av formel (I):
hvor
n er 2, 3 eller 4;
Ro er C1-C4 alkyl eller C1-C3 halogenalkyl; Ri og R2 er hydrogen;
X er et halogenatom;
B er valgt fra:
hvor R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller C1-C4 alkyl, og m er 0, 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 3;
X er klor eller brom;
Ro er etyl, propyl, 2-kloretyl når X er klor, eller 2-brometyl når X er brom;
Ri og R2 er hydrogen;
B er valgt fra:
hvor R.3, R4 og R5 som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller metyl, og m er 0,1.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra:
3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N-N-etyl-N-(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionamidin;
3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidin;
3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metyl-amidin;
3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N'N'-dimetylamidin;
3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propioncyanamid;
3 - [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4 [4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamid-oksdim;
2-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4[4-N,N-bis(2-kloretyl)aminocinnamoylarnido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksarnido]pyr^ karboksamido] etylguanidin;
341-metyl-4-[l-metyl-441-metyl-4[3-metyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminociimamoylamido]pyirol-2-karboksamido]pyrroW karboksamidojpropionamidin;
3 - [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4 [3,5-dimetyl-4-N,N-bis(2-kloretyl) aminocirmamoylamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidinoksim;
og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1, karakterisert ved : a) når B er forskjellig fra omsetning av en forbindelse av formel:
hvor n er 2, 3 eller 4, med en forbindelse av formel:
hvor: Ro er C1-C4 alkyl eller C1-C3 halogenalkyl; Ri og R2 er hydrogen; X er et halogenatom; og Y er hydroksy eller en avspaltningsgruppe; slik at det oppnås en forbindelse av formel:
og deretter, når B er forskjellig fra
omsetning av forbindelse (IV) med: (i) H2N-CN, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik: (ii) H2N-OH, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik: (iii) HNR4R5, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik:
og deretter eventuelt med H2NR3, for derved å oppnå en forbindelse av formel (I) hvor B er lik:
hvor R3, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller C1-C4 alkyl, forutsatt at minst én av R3, R4 og R5 er C1-C4 alkyl; (b) omsetning av en forbindelse av formel:
hvor n er 2, 3 eller 4; B er valgt fra:
hvor R3, R4 og R5 som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller Ci-C4 alkyl, og m er 0,1 eller 2;
med en forbindelse av formel:
hvor
Ro er C1-C4 alkyl eller C1-C3 halogenalkyl;
Ri og R2 er hydrogen;
X er et halogenatom; og
Y er hydroksy eller en avspaltningsgruppe;
for derved å oppnå den tilsvarende forbindelsen av formel (I).
5.
Forbindelse for bruk som terapeutikum, karakterisert v e d at den har formel (I).
6.
Forbindelse ifølge krav 5 for bruk som et antineoplastisk middel, karakterisert ved at den har formel (I).
7.
Forbindelse ifølge krav 5 bruk som et antiviralt middel, karakterisert ved at den har formel (I)
8.
Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av kreft.
9.
Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 1, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av viral infeksjon.
10.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse som definert i krav 1 som et aktivt prinsipp, i tilknytning til én eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynningsmidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9610079.7A GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| PCT/EP1997/002158 WO1997043258A1 (en) | 1996-05-14 | 1997-04-24 | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985307D0 NO985307D0 (no) | 1998-11-13 |
| NO985307L NO985307L (no) | 1999-01-12 |
| NO311886B1 true NO311886B1 (no) | 2002-02-11 |
Family
ID=10793694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985307A NO311886B1 (no) | 1996-05-14 | 1998-11-13 | Distamycinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling av antitumor- og antiviralemidler, samt farmasöytisk preparat inneholdende slike dervater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177408B1 (no) |
| EP (1) | EP0912509B1 (no) |
| JP (1) | JP2000510129A (no) |
| CN (1) | CN1089755C (no) |
| AR (1) | AR007108A1 (no) |
| AT (1) | ATE203011T1 (no) |
| AU (1) | AU721140B2 (no) |
| BR (1) | BR9709451A (no) |
| CA (1) | CA2253652A1 (no) |
| DE (1) | DE69705622T2 (no) |
| DK (1) | DK0912509T3 (no) |
| EA (1) | EA002273B1 (no) |
| ES (1) | ES2160951T3 (no) |
| GB (1) | GB9610079D0 (no) |
| GR (1) | GR3036824T3 (no) |
| HK (1) | HK1020734A1 (no) |
| HU (1) | HUP9901387A3 (no) |
| IL (1) | IL126840A (no) |
| MY (1) | MY118004A (no) |
| NO (1) | NO311886B1 (no) |
| NZ (1) | NZ332923A (no) |
| PL (1) | PL329878A1 (no) |
| PT (1) | PT912509E (no) |
| TW (1) | TW498066B (no) |
| UA (1) | UA45457C2 (no) |
| WO (1) | WO1997043258A1 (no) |
| ZA (1) | ZA973883B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9812211D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Pharmacia & Upjohn Spa | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives,process for their preparation,and their use as antitumor agents |
| GB9816653D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0017852D0 (en) * | 2000-07-20 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6825228B2 (en) * | 2001-06-13 | 2004-11-30 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| AU2002312370A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-23 | Roland W. Burli | Antipathogenic benzamide compounds |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| KR102573190B1 (ko) | 2015-10-16 | 2023-09-01 | 삼성전자주식회사 | 전자장치 및 전자장치 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
-
1996
- 1996-05-14 GB GBGB9610079.7A patent/GB9610079D0/en active Pending
-
1997
- 1997-04-24 DE DE69705622T patent/DE69705622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 EP EP97920753A patent/EP0912509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 CA CA002253652A patent/CA2253652A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-24 PL PL97329878A patent/PL329878A1/xx unknown
- 1997-04-24 US US09/147,264 patent/US6177408B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 AT AT97920753T patent/ATE203011T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 IL IL12684097A patent/IL126840A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 JP JP09540439A patent/JP2000510129A/ja not_active Withdrawn
- 1997-04-24 EA EA199801013A patent/EA002273B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 NZ NZ332923A patent/NZ332923A/xx unknown
- 1997-04-24 AU AU27016/97A patent/AU721140B2/en not_active Ceased
- 1997-04-24 BR BR9709451A patent/BR9709451A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-24 DK DK97920753T patent/DK0912509T3/da active
- 1997-04-24 PT PT97920753T patent/PT912509E/pt unknown
- 1997-04-24 UA UA98126575A patent/UA45457C2/uk unknown
- 1997-04-24 WO PCT/EP1997/002158 patent/WO1997043258A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-24 ES ES97920753T patent/ES2160951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 HU HU9901387A patent/HUP9901387A3/hu unknown
- 1997-04-24 CN CN97195530A patent/CN1089755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-05 TW TW086106038A patent/TW498066B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 ZA ZA9703883A patent/ZA973883B/xx unknown
- 1997-05-13 MY MYPI97002075A patent/MY118004A/en unknown
- 1997-05-13 AR ARP970101989A patent/AR007108A1/es unknown
-
1998
- 1998-11-13 NO NO19985307A patent/NO311886B1/no unknown
-
1999
- 1999-12-21 HK HK99105996A patent/HK1020734A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-08 GR GR20010401685T patent/GR3036824T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva distamycin a-analoger. | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| NO311886B1 (no) | Distamycinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse til fremstilling av antitumor- og antiviralemidler, samt farmasöytisk preparat inneholdende slike dervater | |
| US6165980A (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0915845B1 (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| CA2199635A1 (en) | Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| MXPA98009426A (en) | Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira | |
| MXPA99000875A (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |