JP4312264B2 - アクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、その製造法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用 - Google Patents
アクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、その製造法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ピロールアミジン抗生物質の種類に属し、ＤＮＡ−ＡＴ配列と可逆的および選択的に相互作用して、複製および転写の両方を阻害することが報告されている既知の抗生物質ジスタマイシンＡ［Ｎａｔｕｒｅ，２０３，１０６４（１９６４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７（１９７０）９０；Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｏｉｌ．，１５，２８５（１９７５）］：
に関連する新規アルキル化抗腫瘍および抗ウイルス剤に関する。
ＤＥ−Ａ−１７９５５３９号は、ジスタマイシンのホルミル基が、水素あるいは有機Ｃ1−Ｃ4脂肪酸またはシクロペンチルプロピオン酸の酸残基によって置換されたジスタマイシン誘導体の製造を開示している。
ＥＰ−Ｂ−２４６８６８号は、ジスタマイシンホルミル基が、アルキル化基を有する芳香族、脂環式または複素環式部位によって置換されているジスタマイシン類似体を開示している。
国際特許出願第ＷＯ９０／１１２７７号は、アクリロイル部位が、単結合あるいは芳香族または複素環式ジカルボキシアミド基を介してピロール環に結合しているアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体の広範囲なクラスを開示している。
ジスタマイシンホルミル基がアクリロイル部位によって置換され、一方、アミジン基が種々の窒素含有末端基で置換されている、下記に規定される新規種類のジスタマイシン誘導体が、有用な生物学的特性を示すことが見い出された。
従って、本発明は、下記に規定される式（Ｉ）で示される新規ジスタマイシン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および、治療における、特に抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関する。
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）：
［式中：
ｎは、２、３、または４であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり；
Ｂは、
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルであることを条件とする。］
から選択される。］
で示されるアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、または医薬的に許容されるそれらの塩である。
本発明は、式（Ｉ）で示される個々のおよび混合物としての全ての可能な異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物質および医薬的に許容される生物先駆物質（またはプロドラッグとして既知である）を、その範囲に包含する。
アルキル基は、分岐鎖または直鎖を有していてもよい。Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、メチルまたはエチルであるのが好ましい。ハロゲン原子は、塩素、臭素または弗素であるのが好ましい。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがエチルまたはメチルであることを条件とする。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機または有機酸との塩である。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸であり、有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸である。
本発明の好ましい種類の化合物は、式（Ｉ）：
［式中：
ｎは、３または４であり；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ3は、塩素または臭素であり；
Ｂは、
［Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがメチルであることを条件とする。］
から選択される。］
で示される化合物、または医薬的許容されるその塩である。
特に塩の形態、好ましくは塩酸との塩の形態の、本発明の特定の化合物の例を、下記に記載する：
（１） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
（２） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
（３） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
（４） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（５） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（６） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（７） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（８） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（９） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（１０） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（１１） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（１２） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（１３） ２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
（１４） ２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
（１５） ２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
（１６） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
（１７） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
（１８） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
（１９） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
（２０） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
（２１） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
（２２） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；
（２３） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
（２４） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
（２５） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
（２６） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（２７） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（２８） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（２９） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；および
（３０） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド。
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、下記の方法の１つによって製造することができる：
（ａ） 式（ＩＩ）：
［式中：
ｎは、２、３または４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｂは、
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルあることを条件とする。］
から選択される。］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；Ｒ3は水素またはハロゲンであり；Ｘはヒドロキシまたは脱離基であり；ｍは前記と同意義である。］
で示される化合物と反応させるか、または、
（ｂ） Ｂが−Ｃ≡Ｎに等しいとき、式（ＩＶ）：
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］
で示される化合物を、無水琥珀酸と反応させ、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容されるその塩に変換する。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘは、ヒドロキシ、または、例えばクロロ、２，４，５−トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロフェノキシ、スクシンイミド−Ｎ−オキシ、イミダゾリル基等から選択される脱離基である。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えばＥＰ−Ｂ−２４６８６８号に記載のような既知の方法によって行うことができる。式（ＩＩ）の化合物と、Ｘがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、（ＩＩ）：（ＩＩＩ）のモル比１：１〜１：２において、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ベンゼン、またはピリジンのような有機溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸若しくは炭酸水素ナトリムまたは炭酸若しくは炭酸水素カリウムのような有機または無機塩基の存在下、および、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールハイドレートのような縮合剤の存在下に、行うのが好ましい。反応温度は、約−１０℃〜約１００℃であり、反応時間は約１時間〜約２４時間である。式（ＩＩ）の化合物と、Ｘが前記のような脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、（ＩＩ）：（ＩＩＩ）のモル比約１：１〜１：２において、例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、またはそれらと水との混合物のような有機溶媒中、任意に、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンのような有機塩基、または、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下に、約０℃〜約１００℃の温度において、約２時間〜約４８時間で、行うことができる。従来の既知の方法によって、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容されるその塩に、任意に変換してもよい。
式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１、１２９９（１９９０）、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ９、５１１（１９９４）を参照）、例えば、
（ｉ） 塩基または酸媒体中における、式（Ｖ）：
で示される化合物の加水分解脱ホルミルによって、または
（ｉｉ） 式（ＶＩ）：
［式（Ｖ）および（ＶＩ）中：
ｎは、２、３または４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｂは、
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルであることを条件とする。］
から選択される。］
で示される化合物の、既知の方法によるニトロ基還元によって、得ることができる。
式（Ｖ）の化合物は、Ｂが
と等しい場合を除いて、式（ＶＩＩ）：
で示されるジスタマイシン類似体から出発し、下記のものを使用して製造することができる：
（ｉ） Ｈ2Ｎ−ＣＮを使用して、Ｂが
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｉｉ） Ｈ2Ｎ−ＯＨを使用して、Ｂが
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｉｉｉ） Ｈ2Ｎ−ＮＨ2を使用して、Ｂが
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ、
（ｉｖ） ＨＮＲ4Ｒ5を使用して、Ｂが
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ、
次に、任意にＨ2ＮＲ6を使用して、Ｂが
［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルであることを条件とする。］
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｖ） 無水琥珀酸を使用して、Ｂが−Ｃ≡Ｎに等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｖｉ） アルカリ性媒体中の水を使用して、Ｂが−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7およびＲ8はどちらも水素である。］に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｖｉｉ） ＨＮＲ7Ｒ8を使用して、Ｂが
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
次に、アルカリ性媒体中の水を使用して、Ｂが−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルであることを条件とする。］に等しい式（Ｉ）の化合物が得られる。
式（ＶＩＩ）の化合物と、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉｉ）に記載の反応物の１つとの反応は、既知の方法、例えば、米国特許第４７６６１４２号；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．１９６１、１５５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７、８４９−８５７；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．１９７０，１５１；および「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ」、Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９７５）編集；に記載の方法によって行うことができる。
式（ＶＩＩ）の化合物と、無水琥珀酸との反応（前記（ｖ）参照）は、（ＶＩＩ）：無水琥珀酸のモル比１：１〜１：３において、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等のような有機または無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は、約２５℃〜約１００℃であり、反応時間は、約１時間〜約１２時間である。
アルカリ性媒体中の水との反応（前記（ｖｉ）および（ｖｉｉ）参照）は、アルカリ性加水分解に通常使用される既知の方法によって、例えば、約５０℃〜約１００℃の温度において、約２時間〜約４８時間で、例えば、水、または水と有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルとの混合物に溶解した過剰の水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて基質を処理することによって、行うことができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または有機化学において既知の反応によって、既知の化合物から出発して製造することができる（例えば、Ｊ．Ｃ．Ｓ．１９４７−１０３２およびＪＡＣＳ ６２，３４９５（１９４０）参照）。
式（ＶＩ）の化合物は、
（ｉ） Ｂが
に等しい場合を除いて、式（ＶＩＩＩ）：
［式中、ｎ、ｍおよびＸは前記と同意義である。］
の化合物から、式（ＩＸ）：
［式中、Ｂ’は、
から選択される。］
の化合物との反応によって得られ、
（ｉｉ） Ｂが
に等しい場合を除いて、式（Ｘ）：
の化合物の、前記（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）に規定される好適なアミン化合物とのピンナー反応によって得られる。
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって得られる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３４，２３８９−２３９１，１９７８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４９２−３４９７，１９８１参照）。
方法（ｂ）の反応は、（ＩＶ）：無水琥珀酸のモル比１：１〜１：３において、例えば、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等のような有機または無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は約２５℃〜約１００℃であり、反応時間は約１時間〜約１２時間である。化合物（ＩＶ）は、既知の方法、例えばＷＯ ９０／１１２７７号に記載の方法によって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の塩化、および塩から出発する遊離化合物の製造は、既知の標準的な方法によって行うことができる。次に、式（Ｉ）の異性体の混合物を単一異性体に分離するために、例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような既知の方法を引き続き行ってもよい。式（Ｉ）の化合物を、例えば、シリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフィーのような従来法によって、及び／又は、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルアルコールのような低級脂肪族アルコールまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒からの再結晶によって精製することができる。
薬理学
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、抗新生物および抗ウイルス剤として有用である。特に、それらは腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制特性を示し、それによってヒトを含む哺乳動物における、癌、例えば、癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣および子宮内膜腫瘍のような種々の腫瘍の増殖を阻害するのに有用である。本発明の化合物を適用しうる他の新生物は、例えば柔組織および骨肉種のような肉腫、ならびに例えば白血病のような血液学的悪性腫瘍である。
インビトロにおける抗腫瘍活性を、マウスＬ1210白血病細胞に関して行った細胞毒性試験によって評価した。細胞は、インビボにおける腫瘍に由来し、細胞培養において定着させた。第１０継代まで、細胞を使用した。細胞毒性を、処理後４８時間において生存する細胞を数えることによって測定した。処理培養における細胞増殖のパーセンテージを、対照と比較した。ＩＣ50値（対照に関して５０％の細胞増殖を阻害する濃度）を、用量反応に基づいて計算した。
下記の手順によって、Ｌ1210マウス白血病およびマウス細網肉腫Ｍ５０７６に関して、本発明の化合物をインビボにおいても試験を行い、非常に高い抗腫瘍活性が示された。Ｌ1210マウス白血病を、静脈内連続移植よってインビボで維持した。実験のために、１０5細胞を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｙから入手したＣＤ２Ｆ１雌マウスに腹膜内注射した。実験の開始時において、動物は生後８週〜１０週であった。腫瘍細胞の注射の１日後に化合物を静脈内投与した。Ｍ５０７６細網肉腫を、筋肉内連続移植によってインビボで維持した。実験のために、５×１０5細胞を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｙから入手したＣ５７Ｂｌ ６雌マウスに筋肉注射した。実験の開始時において、動物は生後８週〜１０週であった。腫瘍注射から３日、７日および１１日後において、化合物を静脈内投与した。マウスの生存時間および腫瘍増殖を計算し、活性を、Ｔ／Ｃ％およびＴ．Ｉ．％で示した。
Ｔ．Ｉ．＝対照に関する腫瘍成長の阻害％
Ｔｏｘ： 毒性によって死亡したマウスの数。
対照より先にマウスが死亡したとき、及び／又は試験された有意な体重減少及び／又は脾臓及び／又は肝臓寸法減少が観察された場合に、Ｔｏｘ決定がなされた。
本発明の化合物は、病原性ウイルスの増殖活性の阻害において顕著な有効性をも示し、組織細胞をウイルス感染から保護する。例えば、それらは、ＤＮＡウイルス、例えば、ヘルペス、例えば、単純疱疹および帯状疱疹ウイルス、ワクシニアウイルス、ＲＮＡウイルス、例えば、リノウイルスおよびアデノウイルス、ならびにレトロウイルス、例えば、肉腫ウイルス、例えば、マウス肉腫ウイルス、白血病ウイルス、例えば、フレンド白血病ウイルスに対して活性を示す。例えば、ヘルペス、コクサッキーおよび呼吸器合胞体ウイルスに対する有効性を、下記のように流体培地中で試験した。２００〜１．５ｍｃｇ／ｍｌの化合物の一連の２倍希釈液を、組織培養用の９６穴ミクロプレートに、０．１ｍｌ／穴で二重に分注した。ウイルス／細胞の約５ｘ１０-3ＴＣｌＤ50で感染した細胞懸濁液（２×１０5細胞／ｍｌ）を、直ぐに０．１ｍｌ／穴において加えた。ＣＯ2５％中、３７℃で３〜５日間培養後、細胞培養物を顕微鏡観察によって評価し、最少阻害濃度（ＭＩＣ）を求めた（ＭＩＣは、感染対照との比較において細胞変性効果の減少を決定する最少濃度である）。
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に通常経路によって、例えば、非経口、例えば、静脈注射または点滴、筋肉内、皮下、局所、あるいは経口によって投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路に依存する。例えば、成人への投与における好適な投与量は、約０．１〜約１５０〜２００ｍｇ ｐｒｏ ｄｏｓｅを、１日に１〜４回である。
さらに、本発明の目的は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、１種類またはそれ以上の医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含んで成る医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は通常、下記の従来法によって製造され、医薬的に好適な形態で投与される。例えば、静脈注射または点滴のための溶剤は、担体として、例えば、滅菌水を含有し、あるいは、それらが滅菌等張生理食塩水であるのが好ましい。筋肉注射のための懸濁剤または溶剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および、所望であれば、適量のリドカインヒドロクロリドを含有する。局所塗布の形態、例えば、皮膚治療に使用されるクリーム、ローションまたはペーストにおいては、有効成分を、通常の油性または乳化賦形剤と混合することができる。固形経口形態、例えば、錠剤およびカプセルは、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、セルロース、コーンスターチおよびポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン；離解剤、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウムスターチグリコレート；起泡混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル；および、一般に、医薬製剤に使用される非毒性および薬理学的に不活性な物質を含有することができる。該医薬製剤は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法によって製造することができる。
本発明の他の目的は、ヒトおよび動物の体を治療によって処置する方法に使用される式（Ｉ）の化合物である。さらに、本発明は、本発明の組成物を患者に投与することを含んで成る、治療を必要とする患者における腫瘍およびウイルス感染の治療法を提供する。本発明の他の目的は、癌の治療、または癌に罹患しているヒトを含む哺乳動物の症状の改善のための組み合わせ方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および追加の抗腫瘍剤を、治療的効果を生じるのに充分な時間および量において投与することを含んで成る方法である。
本発明は、抗癌治療における同時、分離または逐次使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および追加の抗腫瘍剤を含んで成る組み合わせ製剤をも提供する。「抗腫瘍剤」という用語は、単一抗腫瘍剤、および「カクテル」、即ち、臨床慣例によるそのような薬剤の混合物の両方を含むことを意味する。式（Ｉ）の化合物と一緒に処方することができる、あるいは組み合わせ治療法において投与することができる抗腫瘍剤の例は、ドクソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロ−ホスファミド、４−デメトキシダウノルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、およびマイトマイシン、またはそれらの混合物を包含する。
下記実施例は、本発明を例示するために記載されており、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
３−［１−メチル−４［ １−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンヒドロクロリド
ＤＭＦ２０ｍＬ中のシアンアミド３２４ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム１８６ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、ＤＭＦ１０ｍＬ中のジスタマイシンＡ１ｇの溶液に加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次に、ｐＨ＝７になるまで酢酸を加えた。溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、９００ｍｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンを得、メタノール５０ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬ中に懸濁し、濾過後に中間体６００ｍｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７９、（６５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．８０−９．６０（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．５０−８．００（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 中間体１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド
乾燥ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のα−ブロモアクリル酸（１．７ｇ）の溶液に、ＣＨ3ＣＮ ２０ｍＬ中のＮ，Ｎ’−ジシクロエキシルカルボジイミド（１．２ｇ）の溶液を１時間で加え、得られる懸濁液を２５℃で２０分間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、得られる溶液を２０ｍＬのＨ2Ｏおよび１．４ｇのＮａＨＣＯ3中の１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１ｇ）の溶液に加えた。溶液を２５℃で１時間攪拌し、次に、ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ ２Ｎを加えた。溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９５／５）によって精製して、１．２ｇの１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボン酸を得、ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬのＳＯＣｌ2を加えた。溶液を１時間還流し、次に、真空下で蒸発乾固して、中間体１．４ｇを得た。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド。
段階ＩＩＩ 標記化合物
水４０ｍＬおよびジオキサン２０ｍＬ中の、段階Ｉから得られる中間体２０６ｍｇ、ＮａＨＣＯ3 １００ｍｇの溶液に、ジオキサン４０ｍＬ中の段階ＩＩから得られる中間体１７５ｍｇの溶液を加えた。溶液を２５℃で２時間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： １０／１）によって精製して、標記化合物１５０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７３２、（４２、［Ｍ−Ｈ］-）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ４５℃）δ：
１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、２．６（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン。
実施例２
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリド
ＤＭＦ５０ｍＬ中のジスタマイシンＡ２ｇの溶液を、０．３８ｍＬのメチルアミンヒドロクロリド８０％で処理した。８時間後、追加の０．２５当量のメチルアミンヒドロクロリド８０％を加えた。溶液を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、１．５ｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリドを得、メタノール４０ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体１．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８、（４０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２０（ｓ，３Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｍ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンジヒドロクロリド
段階ＩＩ 標記化合物
ジオキサン３０ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド１７０ｍｇ（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）の溶液を、２５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階Ｉから得られる中間体（１６２ｍｇ）および７５ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、ｐＨ＝５になるまでＨＣｌ ２Ｎで酸性にし、次に真空蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物１２０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７２２、（１８、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、９．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンヒドロクロリド
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７３６、（１００、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．３（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、３．０３（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンヒドロクロリド；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンヒドロクロリド。
実施例３
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンジヒドロクロリド
ＤＭＦ４０ｍＬ中のジスタマイシンＡ１．５ｇの溶液を、８０℃で加熱し、４ｍＬのメチルアミンヒドロクロリド８０％で処理した。４時間後、追加の５当量（４ｍＬ）のメチルアミンヒドロクロリド８０％を加えた。溶液を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、１．２ｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリドを得、メタノール４０ｍＬに溶解し、５ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬに懸濁し、濾過後、中間体１．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８２、（４５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２１（ｓ，３Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．７０（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 標記化合物
ベンゼン１０ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）２００ｍｇの溶液を、５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階Ｉから得られる中間体（２５０ｍｇ）および７６ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次に、減圧蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８５／１５）によって精製して、標記化合物１８５ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７３６、（７０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１８．１ｍｇ（ＥｔＯＨ ９５％） λMAX＝３１２ ε＝４４３７５
同様の方法によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド。
実施例４
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシムヒドロクロリド
ＤＭＦ３５ｍＬ中のジスタマイシンＡ２ｇの溶液を、８０℃に加熱し、ＤＭＦ中のヒドロキシルアミン１Ｍ ０．４６ｍＬで処理した。３０分後、ＤＭＦ中の追加の１当量のヒドロキシルアミン１Ｍを加えた。溶液を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム１．５０ｇを得、メタノール５０ｍＬに溶解し、１０ｍＬのＨＣｌ ２Ｎを加えた。溶液を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体１．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８０、（２０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．１８（ｂ．ｓ．，３Ｈ）；９．９８（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）：３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｂ．ｓ．，７Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 標記化合物
５５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階Ｉから得られる中間体２７７ｍｇおよび１３７ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に、ジオキサン５５ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造される）２０３ｍｇの溶液を加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、次に真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８５／１５）によって精製して、標記化合物を９０ｍｇを淡褐色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７２４、（１０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３−６．８（ｍ，８Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、２．３１（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝４．１６ｍｇ／ｌ（ＭｅＯＨ） λMAX＝３０７．８ ε＝５１１５５
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム。
実施例５
２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体２−アミノエチルグアニジンジヒドロクロリド
乾燥エタノール（１００ｍＬ）および２−メチル−２−チオプソイド尿素ヒドロクロリド（１．５ｇ）中の、市販のＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（１ｇ）の溶液を、８時間還流した。溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノエチルグアニジンヒドロクリド１．５ｇを黄色油状物として得、メタノール塩酸溶液５Ｎ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。白色沈殿物を採集し、乾燥エタノールで洗浄して、中間体７００ｍｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ １０３、（２０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
８．３８（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 中間体２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンジヒドロクロリド
ＤＭＦ２０ｍＬ、２−アミノエチルグアニジンジヒドロクロリド（５００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（３５０ｍｇ）、ジシクロエキシルカルボジイミド（８８０ｍｇ）、および炭酸水素ナトリウム（３８５ｍｇ）中の、１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボン酸（５９０ｍｇ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３４，２３８９−２３９１，１９７８に記載のように製造）の溶液を、７０℃で４時間攪拌した。濾過後に得られる溶液を真空蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、８００ｍｇの２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリドを得、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ触媒（木炭上１０％）上、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で還元した。触媒の濾過後に得られる溶液を、真空蒸発し、固体残留物を乾燥エタノールで洗浄して、中間体７５０ｍｇを褐色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６９、（１５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３８−１０．１１（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．００（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシムヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンジヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリルヒドロクロリド。
段階ＩＩＩ 標記化合物
ベンゼン１５ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）２５０ｍｇの溶液を、５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階ＩＩから得られる中間体（２５０ｍｇ）および８２ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に加えた。溶液を室温で８時間激しく攪拌し、次に真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物２２０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７２３、（３２、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３０（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、７．２（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂ．ｓ．，４Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１５．３ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１２．０ ε＝４８７９２
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
２−［１−メチル−４［１−メチル−４｛１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリド；
２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。
実施例６
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリルヒドロクロリド
ＤＭＦ２０ｍＬ中のジスタマイシンＡ１ｇの溶液に、５５０ｍｇの無水琥珀酸および９５０ｍｇのＫ2ＣＯ3を加えた。溶液を６０℃で３時間加熱し、次に、蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、７５０ｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリルを得、メタノール２０ｍＬに溶解し、５ｍＬのＨＣｌ ２Ｎを加えた。溶液を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２０ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体５６０ｍｇを得た。
段階ＩＩ 標記化合物
ＤＭＦ１０ｍＬ中のα−ブロモアクリル酸８０ｍｇの溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド５７ｍｇを加えた。溶液を室温で２０分間攪拌し、次に、段階Ｉから得られる中間体１１０ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム２０ｍｇを加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、標記化合物１００ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５７１、（１０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，６Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１５．１ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３０８．４ ε＝３７０６８
同様の方法によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド。
実施例７
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドヒドロクロリド
アセトニトリル５０ｍＬおよび水５０ｍＬ中のジスタマイスンＡ１ｇの溶液に、１０ｍＬのＮａＯＨ １Ｎを加え、溶液を６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド８００ｍｇを得、メタノール２０ｍＬに溶解し、５ｍＬのＨＣｌ ２Ｎを加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル５０ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体６００ｍｇを淡褐色固形物として得た。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドヒドロクロリド
段階ＩＩ 標記化合物
ジオキサン２５ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）２６０ｍｇの溶液を、アセトニトリル２５ｍＬ、ジオキサン２５ｍＬ、およびトリエチルアミン０．２７ｍＬ中の、段階ＩＩから得られる中間体（４２０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次に真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物２２０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７１１、（３６、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．３１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．７９（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１５．１ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１１．０ ε＝５３１４６
類似の手順によって、および好適な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド。
実施例８
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリド
３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２２，１２９６−１３０１，１９７９に記載のように製造）１．２ｇを、乾燥エタノールに懸濁し、溶液を乾燥塩化水素で飽和した。室温で２４時間後、溶媒を真空蒸発し、残留物を、乾燥エタノール中のメチルアミンの溶液２当量で処理した。室温で２４時間後、溶媒を真空蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリドを得、メタノール−ジオキサン−１０％塩酸（４：１：１）の混合物に溶解し、Ｐｄ−ジオキサン−１０％塩酸（４：１：１）上で還元し、Ｐｄ触媒（木炭上１０％）上で、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒ装置中で還元した。触媒の濾過後に得られる溶液を真空蒸発し、固体残留物を乾燥エタノールに懸濁し、濾過して、中間体５００ｍｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８、（４０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２０（ｓ，３Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｍ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアミドキシムヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンジヒドロクロリド。
段階ＩＩ 標記化合物
ＤＭＦ８ｍＬ中のα−ブロモアクリル酸７０ｍｇの溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド５１ｍｇを加えた。溶液を室温で２０分間攪拌し、次に、段階Ｉから得られる中間体１０８ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム１７ｍｇを加えた。混合物を室温で１０時間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物５０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６００、（２０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、９．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，６Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム。
実施例９
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル
ＤＭＦ２０ｍＬ中の３５０ｍｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジンヒドロクロリド（ＷＯ ９０／１１２７７号に記載のように製造）の溶液に、１２０ｍｇの無水琥珀酸および１６５ｍｇのＫ2ＣＯ3を加えた。溶液を６０℃で３時間加熱し、次に、溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９５／５）によって精製して、標記化合物１５０ｍｇを淡黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６９３、（１００、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，ｄ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝２０．３ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１２．６ ε＝４５６０６
同様の方法により、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル。
実施例１０
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド
水１５ｍＬ中の、実施例２段階Ｉに記載のように製造される中間体および１００ｍｇのＮａＨＣＯ３の溶液に、ベンゼン１５ｍＬ中の３９５ｍｇの１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリドを加えた。反応物を４時間激しく攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物１３５ｍｇを黄色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６７８、（４５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１８．５ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１２．６ ε＝４４２３２
同様の方法により、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド。
ＤＥ−Ａ−１７９５５３９号は、ジスタマイシンのホルミル基が、水素あるいは有機Ｃ1−Ｃ4脂肪酸またはシクロペンチルプロピオン酸の酸残基によって置換されたジスタマイシン誘導体の製造を開示している。
ＥＰ−Ｂ−２４６８６８号は、ジスタマイシンホルミル基が、アルキル化基を有する芳香族、脂環式または複素環式部位によって置換されているジスタマイシン類似体を開示している。
国際特許出願第ＷＯ９０／１１２７７号は、アクリロイル部位が、単結合あるいは芳香族または複素環式ジカルボキシアミド基を介してピロール環に結合しているアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体の広範囲なクラスを開示している。
ジスタマイシンホルミル基がアクリロイル部位によって置換され、一方、アミジン基が種々の窒素含有末端基で置換されている、下記に規定される新規種類のジスタマイシン誘導体が、有用な生物学的特性を示すことが見い出された。
従って、本発明は、下記に規定される式（Ｉ）で示される新規ジスタマイシン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および、治療における、特に抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関する。
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）：
ｎは、２、３、または４であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり；
Ｂは、
から選択される。］
で示されるアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、または医薬的に許容されるそれらの塩である。
本発明は、式（Ｉ）で示される個々のおよび混合物としての全ての可能な異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の代謝物質および医薬的に許容される生物先駆物質（またはプロドラッグとして既知である）を、その範囲に包含する。
アルキル基は、分岐鎖または直鎖を有していてもよい。Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、メチルまたはエチルであるのが好ましい。ハロゲン原子は、塩素、臭素または弗素であるのが好ましい。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがエチルまたはメチルであることを条件とする。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機または有機酸との塩である。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸であり、有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸である。
本発明の好ましい種類の化合物は、式（Ｉ）：
［式中：
ｎは、３または４であり；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ3は、塩素または臭素であり；
Ｂは、
から選択される。］
で示される化合物、または医薬的許容されるその塩である。
特に塩の形態、好ましくは塩酸との塩の形態の、本発明の特定の化合物の例を、下記に記載する：
（１） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
（２） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
（３） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
（４） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（５） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（６） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（７） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（８） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（９） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（１０） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（１１） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（１２） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（１３） ２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
（１４） ２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
（１５） ２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
（１６） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
（１７） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
（１８） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
（１９） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
（２０） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
（２１） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
（２２） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；
（２３） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
（２４） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
（２５） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
（２６） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
（２７） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
（２８） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
（２９） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；および
（３０） ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド。
本発明の目的である式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、下記の方法の１つによって製造することができる：
（ａ） 式（ＩＩ）：
ｎは、２、３または４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｂは、
から選択される。］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物と反応させるか、または、
（ｂ） Ｂが−Ｃ≡Ｎに等しいとき、式（ＩＶ）：
で示される化合物を、無水琥珀酸と反応させ、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容されるその塩に変換する。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘは、ヒドロキシ、または、例えばクロロ、２，４，５−トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロフェノキシ、スクシンイミド−Ｎ−オキシ、イミダゾリル基等から選択される脱離基である。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えばＥＰ−Ｂ−２４６８６８号に記載のような既知の方法によって行うことができる。式（ＩＩ）の化合物と、Ｘがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、（ＩＩ）：（ＩＩＩ）のモル比１：１〜１：２において、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホトリアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ベンゼン、またはピリジンのような有機溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸若しくは炭酸水素ナトリムまたは炭酸若しくは炭酸水素カリウムのような有機または無機塩基の存在下、および、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールハイドレートのような縮合剤の存在下に、行うのが好ましい。反応温度は、約−１０℃〜約１００℃であり、反応時間は約１時間〜約２４時間である。式（ＩＩ）の化合物と、Ｘが前記のような脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、（ＩＩ）：（ＩＩＩ）のモル比約１：１〜１：２において、例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、またはそれらと水との混合物のような有機溶媒中、任意に、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンのような有機塩基、または、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下に、約０℃〜約１００℃の温度において、約２時間〜約４８時間で、行うことができる。従来の既知の方法によって、式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容されるその塩に、任意に変換してもよい。
式（ＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３１、１２９９（１９９０）、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ９、５１１（１９９４）を参照）、例えば、
（ｉ） 塩基または酸媒体中における、式（Ｖ）：
（ｉｉ） 式（ＶＩ）：
ｎは、２、３または４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｂは、
から選択される。］
で示される化合物の、既知の方法によるニトロ基還元によって、得ることができる。
式（Ｖ）の化合物は、Ｂが
（ｉ） Ｈ2Ｎ−ＣＮを使用して、Ｂが
（ｉｉ） Ｈ2Ｎ−ＯＨを使用して、Ｂが
（ｉｉｉ） Ｈ2Ｎ−ＮＨ2を使用して、Ｂが
（ｉｖ） ＨＮＲ4Ｒ5を使用して、Ｂが
次に、任意にＨ2ＮＲ6を使用して、Ｂが
に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｖ） 無水琥珀酸を使用して、Ｂが−Ｃ≡Ｎに等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｖｉ） アルカリ性媒体中の水を使用して、Ｂが−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7およびＲ8はどちらも水素である。］に等しい式（Ｉ）の化合物が得られ；
（ｖｉｉ） ＨＮＲ7Ｒ8を使用して、Ｂが
次に、アルカリ性媒体中の水を使用して、Ｂが−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ7およびＲ8の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルであることを条件とする。］に等しい式（Ｉ）の化合物が得られる。
式（ＶＩＩ）の化合物と、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖｉｉ）に記載の反応物の１つとの反応は、既知の方法、例えば、米国特許第４７６６１４２号；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．１９６１、１５５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７、８４９−８５７；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．１９７０，１５１；および「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ Ｉｍｉｄａｔｅｓ」、Ｓ．Ｐａｔａｉ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９７５）編集；に記載の方法によって行うことができる。
式（ＶＩＩ）の化合物と、無水琥珀酸との反応（前記（ｖ）参照）は、（ＶＩＩ）：無水琥珀酸のモル比１：１〜１：３において、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等のような有機または無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は、約２５℃〜約１００℃であり、反応時間は、約１時間〜約１２時間である。
アルカリ性媒体中の水との反応（前記（ｖｉ）および（ｖｉｉ）参照）は、アルカリ性加水分解に通常使用される既知の方法によって、例えば、約５０℃〜約１００℃の温度において、約２時間〜約４８時間で、例えば、水、または水と有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルとの混合物に溶解した過剰の水酸化ナトリウムまたはカリウムを用いて基質を処理することによって、行うことができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物であるか、または有機化学において既知の反応によって、既知の化合物から出発して製造することができる（例えば、Ｊ．Ｃ．Ｓ．１９４７−１０３２およびＪＡＣＳ ６２，３４９５（１９４０）参照）。
式（ＶＩ）の化合物は、
（ｉ） Ｂが
の化合物から、式（ＩＸ）：
の化合物との反応によって得られ、
（ｉｉ） Ｂが
（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は、既知の化合物であるか、または既知の方法によって得られる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３４，２３８９−２３９１，１９７８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４９２−３４９７，１９８１参照）。
方法（ｂ）の反応は、（ＩＶ）：無水琥珀酸のモル比１：１〜１：３において、例えば、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等のような有機または無機塩基の存在下に行うのが好ましい。反応温度は約２５℃〜約１００℃であり、反応時間は約１時間〜約１２時間である。化合物（ＩＶ）は、既知の方法、例えばＷＯ ９０／１１２７７号に記載の方法によって得ることができる。
式（Ｉ）の化合物の塩化、および塩から出発する遊離化合物の製造は、既知の標準的な方法によって行うことができる。次に、式（Ｉ）の異性体の混合物を単一異性体に分離するために、例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような既知の方法を引き続き行ってもよい。式（Ｉ）の化合物を、例えば、シリカゲルまたはアルミナカラムクロマトグラフィーのような従来法によって、及び／又は、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルアルコールのような低級脂肪族アルコールまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒からの再結晶によって精製することができる。
薬理学
式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、抗新生物および抗ウイルス剤として有用である。特に、それらは腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制特性を示し、それによってヒトを含む哺乳動物における、癌、例えば、癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣および子宮内膜腫瘍のような種々の腫瘍の増殖を阻害するのに有用である。本発明の化合物を適用しうる他の新生物は、例えば柔組織および骨肉種のような肉腫、ならびに例えば白血病のような血液学的悪性腫瘍である。
インビトロにおける抗腫瘍活性を、マウスＬ1210白血病細胞に関して行った細胞毒性試験によって評価した。細胞は、インビボにおける腫瘍に由来し、細胞培養において定着させた。第１０継代まで、細胞を使用した。細胞毒性を、処理後４８時間において生存する細胞を数えることによって測定した。処理培養における細胞増殖のパーセンテージを、対照と比較した。ＩＣ50値（対照に関して５０％の細胞増殖を阻害する濃度）を、用量反応に基づいて計算した。
下記の手順によって、Ｌ1210マウス白血病およびマウス細網肉腫Ｍ５０７６に関して、本発明の化合物をインビボにおいても試験を行い、非常に高い抗腫瘍活性が示された。Ｌ1210マウス白血病を、静脈内連続移植よってインビボで維持した。実験のために、１０5細胞を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｙから入手したＣＤ２Ｆ１雌マウスに腹膜内注射した。実験の開始時において、動物は生後８週〜１０週であった。腫瘍細胞の注射の１日後に化合物を静脈内投与した。Ｍ５０７６細網肉腫を、筋肉内連続移植によってインビボで維持した。実験のために、５×１０5細胞を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｙから入手したＣ５７Ｂｌ ６雌マウスに筋肉注射した。実験の開始時において、動物は生後８週〜１０週であった。腫瘍注射から３日、７日および１１日後において、化合物を静脈内投与した。マウスの生存時間および腫瘍増殖を計算し、活性を、Ｔ／Ｃ％およびＴ．Ｉ．％で示した。
Ｔｏｘ： 毒性によって死亡したマウスの数。
対照より先にマウスが死亡したとき、及び／又は試験された有意な体重減少及び／又は脾臓及び／又は肝臓寸法減少が観察された場合に、Ｔｏｘ決定がなされた。
本発明の化合物は、病原性ウイルスの増殖活性の阻害において顕著な有効性をも示し、組織細胞をウイルス感染から保護する。例えば、それらは、ＤＮＡウイルス、例えば、ヘルペス、例えば、単純疱疹および帯状疱疹ウイルス、ワクシニアウイルス、ＲＮＡウイルス、例えば、リノウイルスおよびアデノウイルス、ならびにレトロウイルス、例えば、肉腫ウイルス、例えば、マウス肉腫ウイルス、白血病ウイルス、例えば、フレンド白血病ウイルスに対して活性を示す。例えば、ヘルペス、コクサッキーおよび呼吸器合胞体ウイルスに対する有効性を、下記のように流体培地中で試験した。２００〜１．５ｍｃｇ／ｍｌの化合物の一連の２倍希釈液を、組織培養用の９６穴ミクロプレートに、０．１ｍｌ／穴で二重に分注した。ウイルス／細胞の約５ｘ１０-3ＴＣｌＤ50で感染した細胞懸濁液（２×１０5細胞／ｍｌ）を、直ぐに０．１ｍｌ／穴において加えた。ＣＯ2５％中、３７℃で３〜５日間培養後、細胞培養物を顕微鏡観察によって評価し、最少阻害濃度（ＭＩＣ）を求めた（ＭＩＣは、感染対照との比較において細胞変性効果の減少を決定する最少濃度である）。
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に通常経路によって、例えば、非経口、例えば、静脈注射または点滴、筋肉内、皮下、局所、あるいは経口によって投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路に依存する。例えば、成人への投与における好適な投与量は、約０．１〜約１５０〜２００ｍｇ ｐｒｏ ｄｏｓｅを、１日に１〜４回である。
さらに、本発明の目的は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物を、１種類またはそれ以上の医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤と組み合わせて含んで成る医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は通常、下記の従来法によって製造され、医薬的に好適な形態で投与される。例えば、静脈注射または点滴のための溶剤は、担体として、例えば、滅菌水を含有し、あるいは、それらが滅菌等張生理食塩水であるのが好ましい。筋肉注射のための懸濁剤または溶剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および、所望であれば、適量のリドカインヒドロクロリドを含有する。局所塗布の形態、例えば、皮膚治療に使用されるクリーム、ローションまたはペーストにおいては、有効成分を、通常の油性または乳化賦形剤と混合することができる。固形経口形態、例えば、錠剤およびカプセルは、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、セルロース、コーンスターチおよびポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン；離解剤、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウムスターチグリコレート；起泡混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル；および、一般に、医薬製剤に使用される非毒性および薬理学的に不活性な物質を含有することができる。該医薬製剤は、既知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法によって製造することができる。
本発明の他の目的は、ヒトおよび動物の体を治療によって処置する方法に使用される式（Ｉ）の化合物である。さらに、本発明は、本発明の組成物を患者に投与することを含んで成る、治療を必要とする患者における腫瘍およびウイルス感染の治療法を提供する。本発明の他の目的は、癌の治療、または癌に罹患しているヒトを含む哺乳動物の症状の改善のための組み合わせ方法であって、該方法は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるその塩、および追加の抗腫瘍剤を、治療的効果を生じるのに充分な時間および量において投与することを含んで成る方法である。
本発明は、抗癌治療における同時、分離または逐次使用のための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩、および追加の抗腫瘍剤を含んで成る組み合わせ製剤をも提供する。「抗腫瘍剤」という用語は、単一抗腫瘍剤、および「カクテル」、即ち、臨床慣例によるそのような薬剤の混合物の両方を含むことを意味する。式（Ｉ）の化合物と一緒に処方することができる、あるいは組み合わせ治療法において投与することができる抗腫瘍剤の例は、ドクソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、メルファラン、シクロ−ホスファミド、４−デメトキシダウノルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、およびマイトマイシン、またはそれらの混合物を包含する。
下記実施例は、本発明を例示するために記載されており、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１
３−［１−メチル−４［ １−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンヒドロクロリド
ＤＭＦ２０ｍＬ中のシアンアミド３２４ｍｇの溶液に、水素化ナトリウム１８６ｍｇを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、ＤＭＦ１０ｍＬ中のジスタマイシンＡ１ｇの溶液に加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次に、ｐＨ＝７になるまで酢酸を加えた。溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、９００ｍｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンを得、メタノール５０ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬ中に懸濁し、濾過後に中間体６００ｍｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７９、（６５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．８０−９．６０（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．５０−８．００（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 中間体１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド
乾燥ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のα−ブロモアクリル酸（１．７ｇ）の溶液に、ＣＨ3ＣＮ ２０ｍＬ中のＮ，Ｎ’−ジシクロエキシルカルボジイミド（１．２ｇ）の溶液を１時間で加え、得られる懸濁液を２５℃で２０分間攪拌した。白色沈殿物を濾過し、得られる溶液を２０ｍＬのＨ2Ｏおよび１．４ｇのＮａＨＣＯ3中の１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１ｇ）の溶液に加えた。溶液を２５℃で１時間攪拌し、次に、ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ ２Ｎを加えた。溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９５／５）によって精製して、１．２ｇの１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボン酸を得、ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解し、１０ｍＬのＳＯＣｌ2を加えた。溶液を１時間還流し、次に、真空下で蒸発乾固して、中間体１．４ｇを得た。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド。
段階ＩＩＩ 標記化合物
水４０ｍＬおよびジオキサン２０ｍＬ中の、段階Ｉから得られる中間体２０６ｍｇ、ＮａＨＣＯ3 １００ｍｇの溶液に、ジオキサン４０ｍＬ中の段階ＩＩから得られる中間体１７５ｍｇの溶液を加えた。溶液を２５℃で２時間攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： １０／１）によって精製して、標記化合物１５０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７３２、（４２、［Ｍ−Ｈ］-）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ４５℃）δ：
１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、２．６（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン。
実施例２
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリド
ＤＭＦ５０ｍＬ中のジスタマイシンＡ２ｇの溶液を、０．３８ｍＬのメチルアミンヒドロクロリド８０％で処理した。８時間後、追加の０．２５当量のメチルアミンヒドロクロリド８０％を加えた。溶液を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、１．５ｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリドを得、メタノール４０ｍＬに溶解し、２Ｎ塩酸５ｍＬを加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体１．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８、（４０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２０（ｓ，３Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｍ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンジヒドロクロリド
段階ＩＩ 標記化合物
ジオキサン３０ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド１７０ｍｇ（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）の溶液を、２５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階Ｉから得られる中間体（１６２ｍｇ）および７５ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、ｐＨ＝５になるまでＨＣｌ ２Ｎで酸性にし、次に真空蒸発した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物１２０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７２２、（１８、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、９．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンヒドロクロリド
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７３６、（１００、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．３（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、３．０３（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンヒドロクロリド；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジンヒドロクロリド。
実施例３
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンジヒドロクロリド
ＤＭＦ４０ｍＬ中のジスタマイシンＡ１．５ｇの溶液を、８０℃で加熱し、４ｍＬのメチルアミンヒドロクロリド８０％で処理した。４時間後、追加の５当量（４ｍＬ）のメチルアミンヒドロクロリド８０％を加えた。溶液を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、１．２ｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリドを得、メタノール４０ｍＬに溶解し、５ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬに懸濁し、濾過後、中間体１．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８２、（４５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２１（ｓ，３Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００−７．７０（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 標記化合物
ベンゼン１０ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）２００ｍｇの溶液を、５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階Ｉから得られる中間体（２５０ｍｇ）および７６ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次に、減圧蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８５／１５）によって精製して、標記化合物１８５ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７３６、（７０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．２（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１８．１ｍｇ（ＥｔＯＨ ９５％） λMAX＝３１２ ε＝４４３７５
同様の方法によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド。
実施例４
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシムヒドロクロリド
ＤＭＦ３５ｍＬ中のジスタマイシンＡ２ｇの溶液を、８０℃に加熱し、ＤＭＦ中のヒドロキシルアミン１Ｍ ０．４６ｍＬで処理した。３０分後、ＤＭＦ中の追加の１当量のヒドロキシルアミン１Ｍを加えた。溶液を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム１．５０ｇを得、メタノール５０ｍＬに溶解し、１０ｍＬのＨＣｌ ２Ｎを加えた。溶液を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２００ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体１．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４８０、（２０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．１８（ｂ．ｓ．，３Ｈ）；９．９８（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）：３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｂ．ｓ．，７Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 標記化合物
５５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階Ｉから得られる中間体２７７ｍｇおよび１３７ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に、ジオキサン５５ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造される）２０３ｍｇの溶液を加えた。溶液を室温で５時間攪拌し、次に真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８５／１５）によって精製して、標記化合物を９０ｍｇを淡褐色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７２４、（１０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３−６．８（ｍ，８Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、２．３１（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝４．１６ｍｇ／ｌ（ＭｅＯＨ） λMAX＝３０７．８ ε＝５１１５５
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム。
実施例５
２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体２−アミノエチルグアニジンジヒドロクロリド
乾燥エタノール（１００ｍＬ）および２−メチル−２−チオプソイド尿素ヒドロクロリド（１．５ｇ）中の、市販のＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（１ｇ）の溶液を、８時間還流した。溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−２−アミノエチルグアニジンヒドロクリド１．５ｇを黄色油状物として得、メタノール塩酸溶液５Ｎ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。白色沈殿物を採集し、乾燥エタノールで洗浄して、中間体７００ｍｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ １０３、（２０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
８．３８（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）。
段階ＩＩ 中間体２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンジヒドロクロリド
ＤＭＦ２０ｍＬ、２−アミノエチルグアニジンジヒドロクロリド（５００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（３５０ｍｇ）、ジシクロエキシルカルボジイミド（８８０ｍｇ）、および炭酸水素ナトリウム（３８５ｍｇ）中の、１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボン酸（５９０ｍｇ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３４，２３８９−２３９１，１９７８に記載のように製造）の溶液を、７０℃で４時間攪拌した。濾過後に得られる溶液を真空蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、８００ｍｇの２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリドを得、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、Ｐａｒｒ装置中、Ｐｄ触媒（木炭上１０％）上、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で還元した。触媒の濾過後に得られる溶液を、真空蒸発し、固体残留物を乾燥エタノールで洗浄して、中間体７５０ｍｇを褐色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６９、（１５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３８−１０．１１（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．００（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシムヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンジヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリルヒドロクロリド。
段階ＩＩＩ 標記化合物
ベンゼン１５ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）２５０ｍｇの溶液を、５ｍＬのＨ2Ｏ中の、段階ＩＩから得られる中間体（２５０ｍｇ）および８２ｍｇのＮａＨＣＯ3の溶液に加えた。溶液を室温で８時間激しく攪拌し、次に真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物２２０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７２３、（３２、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３０（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、７．２（ｂ．ｓ．，４Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂ．ｓ．，４Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１５．３ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１２．０ ε＝４８７９２
類似の手順によって、適切な出発物質を使用することによって、下記生成物が得られる：
２−［１−メチル−４［１−メチル−４｛１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリド；
２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］エチルグアニジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド。
実施例６
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリルヒドロクロリド
ＤＭＦ２０ｍＬ中のジスタマイシンＡ１ｇの溶液に、５５０ｍｇの無水琥珀酸および９５０ｍｇのＫ2ＣＯ3を加えた。溶液を６０℃で３時間加熱し、次に、蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、７５０ｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリルを得、メタノール２０ｍＬに溶解し、５ｍＬのＨＣｌ ２Ｎを加えた。溶液を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル２０ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体５６０ｍｇを得た。
段階ＩＩ 標記化合物
ＤＭＦ１０ｍＬ中のα−ブロモアクリル酸８０ｍｇの溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド５７ｍｇを加えた。溶液を室温で２０分間攪拌し、次に、段階Ｉから得られる中間体１１０ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム２０ｍｇを加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９／１）によって精製して、標記化合物１００ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ５７１、（１０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，６Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１５．１ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３０８．４ ε＝３７０６８
同様の方法によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドキシム；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジン；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド。
実施例７
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミドヒドロクロリド
アセトニトリル５０ｍＬおよび水５０ｍＬ中のジスタマイスンＡ１ｇの溶液に、１０ｍＬのＮａＯＨ １Ｎを加え、溶液を６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：９／１）によって精製して、３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ホルムアミドピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド８００ｍｇを得、メタノール２０ｍＬに溶解し、５ｍＬのＨＣｌ ２Ｎを加えた。反応物を室温で２日間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、固体残留物を酢酸エチル５０ｍＬに懸濁し、濾過後に中間体６００ｍｇを淡褐色固形物として得た。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミドヒドロクロリド
段階ＩＩ 標記化合物
ジオキサン２５ｍＬ中の１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリド（実施例１段階ＩＩに記載のように製造）２６０ｍｇの溶液を、アセトニトリル２５ｍＬ、ジオキサン２５ｍＬ、およびトリエチルアミン０．２７ｍＬ中の、段階ＩＩから得られる中間体（４２０ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、次に真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物２２０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ７１１、（３６、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．９４（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．３１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．７９（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１５．１ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１１．０ ε＝５３１４６
類似の手順によって、および好適な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミド。
実施例８
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド
段階Ｉ 中間体３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリド
３−［１−メチル−４−［１−メチル−４−［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２２，１２９６−１３０１，１９７９に記載のように製造）１．２ｇを、乾燥エタノールに懸濁し、溶液を乾燥塩化水素で飽和した。室温で２４時間後、溶媒を真空蒸発し、残留物を、乾燥エタノール中のメチルアミンの溶液２当量で処理した。室温で２４時間後、溶媒を真空蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５００ｍｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンジヒドロクロリドを得、メタノール−ジオキサン−１０％塩酸（４：１：１）の混合物に溶解し、Ｐｄ−ジオキサン−１０％塩酸（４：１：１）上で還元し、Ｐｄ触媒（木炭上１０％）上で、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒ装置中で還元した。触媒の濾過後に得られる溶液を真空蒸発し、固体残留物を乾燥エタノールに懸濁し、濾過して、中間体５００ｍｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４６８、（４０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２０（ｓ，３Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｍ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアンアミジンヒドロクロリド；
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンシアミドキシムヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンジヒドロクロリド。
段階ＩＩ 標記化合物
ＤＭＦ８ｍＬ中のα−ブロモアクリル酸７０ｍｇの溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド５１ｍｇを加えた。溶液を室温で２０分間攪拌し、次に、段階Ｉから得られる中間体１０８ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム１７ｍｇを加えた。混合物を室温で１０時間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物５０ｍｇを黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６００、（２０、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２８（ｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、９．１（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．５（ｂ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，６Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）。
類似の手順によって、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジンヒドロクロリド；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム。
実施例９
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル
ＤＭＦ２０ｍＬ中の３５０ｍｇの３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミジンヒドロクロリド（ＷＯ ９０／１１２７７号に記載のように製造）の溶液に、１２０ｍｇの無水琥珀酸および１６５ｍｇのＫ2ＣＯ3を加えた。溶液を６０℃で３時間加熱し、次に、溶媒を減圧除去し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ９５／５）によって精製して、標記化合物１５０ｍｇを淡黄色固形物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６９３、（１００、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．３２（ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，ｄ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝２０．３ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１２．６ ε＝４５６０６
同様の方法により、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオニトリル。
実施例１０
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４−［１−メチル−４（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド
水１５ｍＬ中の、実施例２段階Ｉに記載のように製造される中間体および１００ｍｇのＮａＨＣＯ３の溶液に、ベンゼン１５ｍＬ中の３９５ｍｇの１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシルクロリドを加えた。反応物を４時間激しく攪拌し、次に、溶媒を真空蒸発し、粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール： ８／２）によって精製して、標記化合物１３５ｍｇを黄色粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ： ｍ／ｚ ６７８、（４５、［Ｍ＋Ｈ］+）
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：
１０．２９（ｓ，１Ｈ）、９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｂ．ｓ．，３Ｈ）、８．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＵＶ： ｃ＝１８．５ｍｇ／ｌ（ＥｔＯＨ９５％） λMAX＝３１２．６ ε＝４４２３２
同様の方法により、適切な出発物質を使用して、下記生成物が得られる：
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド；および
３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］ピロール−２−カルボキシアミド］プロピオン−Ｎ−メチルアミジンヒドロクロリド。
Claims (8)
- 式（Ｉ）：
［式中：
ｎは、２、３、または４であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素またはハロゲンであり；
Ｂは、
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルであることを条件とする。］
から選択される。］
で示されるアクリロイル置換ジスタマイシン誘導体、または医薬的に許容されるその塩。 - 式中：
ｎは、３または４であり；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ3は、塩素または臭素であり；
Ｂは、
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがメチルであることを条件とする。］
から選択される；
請求項１に記載の化合物。 - ３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
２−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）エチルグアニジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオニトリル；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミド；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ−メチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミドキシム；
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンシアンアミジン；および
３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（α−クロロアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロピオンアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩。 - 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が、
（ａ） 式（ＩＩ）：
［式中：
ｎは、２、３または４であり；
ｍは、０または１であり；
Ｂは、
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立に、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、但し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つがＣ1−Ｃ4アルキルあることを条件とする。］
から選択される。］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ4アルキルから選択され；Ｒ3は水素またはハロゲンであり；Ｘはヒドロキシまたは脱離基であり；ｍは前記と同意義である。］
で示される化合物と反応させることを含んで成る方法。 - 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が、
（ｂ） Ｂが−Ｃ≡Ｎに等しいとき、式（ＩＶ）：
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同意義である。］
で示される化合物を、無水琥珀酸と反応させ、所望であれば、式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容されるその塩に変換する；
ことを含んで成る方法。 - 治療によってヒトまたは動物を処置する方法に使用される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- 抗新生物剤として使用される請求項６に記載の化合物。
- 抗ウイルス剤として使用される請求項６に記載の化合物。
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