NO310817B1 - Akryloylsubstituert distamycinderivater, fremgangsmåte til fremstilling av disse, deres anvendelse til fremstilling avantitumor- og antivirusmidler samt et farmasöytisk preparatinneholdende disse - Google Patents
Akryloylsubstituert distamycinderivater, fremgangsmåte til fremstilling av disse, deres anvendelse til fremstilling avantitumor- og antivirusmidler samt et farmasöytisk preparatinneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO310817B1 NO310817B1 NO19990246A NO990246A NO310817B1 NO 310817 B1 NO310817 B1 NO 310817B1 NO 19990246 A NO19990246 A NO 19990246A NO 990246 A NO990246 A NO 990246A NO 310817 B1 NO310817 B1 NO 310817B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrole
- carboxamido
- bromoacrylamido
- propion
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 11
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- NYKSVDKPSSCSCH-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-hydroxyiminopropyl)-4-[[4-[[4-(2-chloroprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=NO)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Cl)=C)C=2)C)=CN1C NYKSVDKPSSCSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- -1 pyrrole-2-carboxamido Chemical group 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)=C HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWYYRTZTFFGYPQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[5-[[5-[(3-amino-3-hydroxyiminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=NO)=C2)=C1 VWYYRTZTFFGYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- ZWYCKJLCFTXDGE-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-hydroxyiminopropyl)-4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=NO)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=2)C)=CN1C ZWYCKJLCFTXDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GVSGVBVZXJOLDD-UHFFFAOYSA-N (n'-ethylcarbamimidoyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCN=C(N)[NH3+] GVSGVBVZXJOLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[1-methyl-4-[(1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl)amino]pyrrole-2-carbonyl]amino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=CN1C QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN=C(N)N KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- AOPQUKZCWYFDIX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=C1C(O)=O AOPQUKZCWYFDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXCCPMLKOSXOR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-n-(2-cyanoethyl)-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC#N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C OOXCCPMLKOSXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOJBTLTLYUROS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[[4-(2-chloroprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-n-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCNC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Cl)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C BCOJBTLTLYUROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(O)=O UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIZZSJIUMQGDR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[5-[[5-[(3-amino-3-oxopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=O)=C2)=C1 UMIZZSJIUMQGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl carbamimidothioate;iodide Chemical compound I.CSC(N)=N LFXAECSQJSRSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MALNYUXANSMISF-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyanoethyl)-1-methyl-4-[[1-methyl-4-[(1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl)amino]pyrrole-2-carbonyl]amino]pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC#N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=CN1C MALNYUXANSMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZPRYLARBCTPHL-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-hydroxyiminopropyl)-4-[[4-[[4-[[4-(2-chloroprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=NO)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Cl)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C OZPRYLARBCTPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWGLJTXWOFXJP-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=2)C)=CN1C INWGLJTXWOFXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNMKRVVUMLFTK-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-4-[[4-[[4-(2-chloroprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Cl)=C)C=2)C)=CN1C BHNMKRVVUMLFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDLUVVGRZBPCI-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-oxopropyl)-4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C VVDLUVVGRZBPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDNUHZUHJBEGL-UHFFFAOYSA-N n-[(3e)-3-amino-3-hydroxyiminopropyl]-4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=NO)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C NLDNUHZUHJBEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=O VHWJSJBTUWUEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(N)=N DFWRZHZPJJAJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DELUVOHSQVQCPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-aminoethyl)-N-carbamimidoylcarbamate hydroiodide Chemical compound I.C(=O)(OC(C)(C)C)N(C(=N)N)CCN DELUVOHSQVQCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye alkylerende antitumor- og antivirusmidler beslektet med det kjente antibiotikum distamycin A:
som tilhører familien av pyrroleamidin antibiotika og som rapporteres å reagere reversibelt og selektivt med DNA-AT sekvenser forstyrrende både replikasjon og transkripsjon [Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids REs. Mol. Biol., 15, 285 (1975)]. Videre angår oppfinnelsen anvendelsen av disse forbindelser, deres fremstilling samt farmasøytiske preparater inneholdende disse.
DE-A-1795539 beskriver fremstillingen av distamycinderivater i hvilke distamycinens formylgruppe er erstattet med hydrogen eller med syreresten av en organisk C1-C4 alifatisk syre eller av cyklopentylpropionsyre.
EP-B-246.868 beskriver distamycinanaloger i hvilke distamycinformylgruppen er substituert med aromatiske, alicykliske eller heterocykliske deler som bærer alkylerende grupper.
Internasjonal patentsøknad WO 90/11277 inneholder en stor klasse av akryloylsubstituerte distamycinderivater, hvor akryloyldelen er bundet til pyrrolringen gjennom en enkel binding eller en aromatisk eller heterocyklisk dikarboksyamidgruppe.
Det er nå blitt oppdaget at en ny klasse av distamycinderivater som definert her, hvor distamycinformylgruppen er substituert med en akryloylenhet, mens amidingruppen er substituert med forskjellige nitrogenholdige endegrupper, viser verdifulle biologiske egenskaper.
Følgelig, vedrører foreliggende oppfinnelse nye distamycinderivater av formel (I) som defineres i det følgende, en fremgangsmåte til fremstilling av disse, farmasøytiske sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter til bruk ved terapi, spesielt som antitumor- og antivirusmidler.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er derfor akryloylsubstituerte distamycinderivater av formel:
hvor:
n er 2, 3 eller 4;
Ri og R2 er valgt, uavhengig av hverandre, fra: hydrogen, halogen og Ci-C4-alkyl; R3 er hydrogen eller halogen;
B er valgt fra:
hvor R4, R5, R*, R7 og R« , uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, med det forbehold at minst én av R4, R5 og R6 er Ci-C4-alkyl,
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også innenfor dens område alle mulige isomerer dekket av formelen (I) både enkeltvis og som blandinger, så vel som stoffskifteprodukter og farmasøytisk akseptable bio-forstadier (ellers kjent som pro-drugs) av forbindelser av formelen (I).
Alkylgruppene kan ha forgrenede eller rette kjeder. En Ci-C4-alkylgruppe er fortrinnsvis metyl eller etyl. Et halogenatom er fortrinnsvis klor, brom eller fluor. Fortrinnsvis er R4, R5, R«, R7 og R8, uavhengig av hverandre, hydrogen, metyl eller etyl, med det forbehold at minst en av R4, R5 og R<s er metyl eller etyl.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser av formelen (I) er deres salter med farmasøytisk akseptable, enten uorganiske eller organiske, syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre og salpetersyre, eksempler på organiske syrer er eddik-, propion-, rav-, malon-, sitron-, vin-, metansulfon- og p-toluensulfonsyre.
En foretrukken gruppe av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de av formelen (I) hvor: n er 3 eller 4;
Ri og R2 er hydrogen;
R3 er klor eller brom;
B er valgt fra:
hvor R4, R5, R6, R7 og R«, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller metyl, med det forbehold at minst en av R4, R5 og R« er metyl;
eller de farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempler på spesifikke forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, spesielt i form av salter, fortrinnsvis med saltsyre, er de følgende: (1) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; (2) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; (3) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-
karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; (4) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; (5) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; (6) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -rnetyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)pyrrol-2-karboksarmdo)propion-N-rnetylamidin; (7) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidin; (8) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)propion-N,N'-dimetylamidin; (9) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidin; (10) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionarriidoksim; (11) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; (12) 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)propionamidoksim; (13) 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)etylguarud (14) 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylarnido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyiTol-2-karboksamido)etylguanidin; (15) 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)etylguanidin; (16) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksarrudo)pyn-ol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; (17) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakr7lamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; (18) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; (19) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarrudo)propionarnid; (20) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; (21) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; (22) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakjylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamid; (23 ) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)prop dimetylamidin; (24) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarrudo)propion-N,N-dimetylamidin; (25) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarrirdo)propion-N,N-dimetylarnidin; (26) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; (27) 3- (l-metyl-4-(l-metyl-4-(l-metyl-4-(a-ldorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidin; (28) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; (29) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; og (30) 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid.
Forbindelsene av formelen (I) og saltene derav, gjenstand for foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ifølge en av de følgende fremgangsmåter, som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse av strukturformelen:
hvor:
n er 2, 3 eller 4;
m er 0 eller 1;
B er valgt fra:
hvor R4, R5, R6, R7 og Rg, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, med det forbehold at minst én av R4, R5 og Ré er Ci-C4-alkyl;
med en forbindelse av strukturformelen:
hvor: Ri og R2 er valgt, uavhengig av hverandre, fra: hydrogen, halogen og Ci-C4-alkyl; R3 er hydrogen eller halogen; X er hydroksy eller en avspaltbar gruppe;
og m har den ovenfor angitte betydning;
eller:.
(b) når B er lik -C=N, reagerende en forbindelse av strukturformelen:
hvor n, Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor;
med ravsyreanhydrid, og, hvis ønsket, omdannelse av en forbindelse med formelen (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsene av strukturformel (III) er X hydroksy eller en avspaltbar gruppe valgt for eksempel fra klor, 2,4,5-triklorofenoksy, 2,4-dinitro-fenoksy, succinimido-N-oksy, imidazolylgruppe, og lignende.
Reaksjonen i fremgangsmåte (a) mellom en forbindelse av strukturformel (II) og en forbindelse av strukturformel (III) kan utføres ifølge kjente metoder, for eksempel de som er beskrevet i EP-B-246.868.
Reaksjonen mellom en forbindelse av strukturformel (II) og en forbindelse av strukturformel (III) hvor X er hydroksy, utføres fortrinnsvis med et molart forhold (II):(III) på fra 1:1 til 1:2, i et organisk løsemiddel, slik som f. eks. dimetylsulfoksid, heksametylfosfotriamid, dimetylacetamid, dimetyl-formamid, etanol, benzen eller pyridin, under tilstedeværelse av en organisk eller uorganisk base slik som f. eks. trietylamin, diisopropyletylamin, eller natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat, og et kondensasjonsmiddel slik som f. eks. N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid og/eller 1 -hydroksy-benzotriazolhydrat. Reaksjonstemperaturen kan variere fra omkring -10°C til omkring 100°C, og reaksjonstiden fra omkring 1 til omkring 24 timer.
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (II) og en forbindelse av formel (III), hvor X er en avspaltbar gruppe som definert ovenfor, kan utføres ved et molart forhold (II):(III) på fra omkring 1:1 til omkring 1:2, i et organisk løsemiddel, slik som f. eks. dimetylformamid, dioksan, pyridin, benzen, tetrahydrofuran eller blandinger derav med vann, eventuelt under tilstedeværelse av en organisk base, f. eks. N,N'-diisopropyletylamin, trietylamin eller en uorganisk base, f. eks. natrium- eller kaliumbikarbonat, ved en temperatur på fra omkring 0°C til omkring 100°C, og i en tid varierende fra omkring 2 timer til omkring 48 timer. Den valgfrie omdannelse av forbindelsen av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan utføres ved konvensjonell kjent metode.
Forbindelsene av formel (II) er velkjente forbindelser, eller kan fremstilles ved kjente metoder (se f. eks. Tetrahedron Letters 3_i, 1299 (1990), Anticancer Drug Design 9, 511
(1994)), slik som:
(i) ved hydrolytisk deformylering, i et basisk eller surt medium, av forbindelser
av formel:
eller
(ii) ved nitrogruppereduksjon, ifølge kjente metoder, av forbindelser av formel:
hvori i forbindelsene av formel (V) og (VI): n er 2, 3 eller 4; m er 0 eller 1;
B er valgt fra:
hvor R4, R5, Re, R7 og Rg, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Cj- d alkyl, med det forbehold at minst en av R4, R5 og R$ er C1-C4 alkyl.
Forbindelsene av formel (V), unntatt når B er lik med
kan igjen fremstilles startende fra distamycinanaloger av formel:
TT »TTt
ved bruk av:
(i) H2N-CN, slik oppnås en forbindelse av formel (I) hvor B er lik: (ii) H2N-OH, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med: (iii) H2N-NH2, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med: (iv) HNR4R5, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med:
og deretter eventuelt med H2NR<5, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med:
hvor R4, R5 og R«, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller C1-C4 alkyl, med det forbehold at minst en av R4, R5 og R« er C1-C4 alkyl; (v) ravsyreanhydrid, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med -C=N; (vi) vann i et basisk medium, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med -CO-NR7Rg, hvor R7 og Rg begge er hydrogen;
(vii) HNR7R8, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med:
og så med vann i et basisk medium, slik oppnås en forbindelse av formel (I) som har B lik med -CO-NR7Rg, hvor R7 og Rg, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller C1-C4 alkyl, med det forbehold at minst en av R7 og Rg er C1-C4 alkyl.
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (VII) og en av reaktantene som beskrevet i punktene (i), (ii), (iii), (iv) eller (vii) kan utføres ved bruk av kjennte metoder, for eksempel de som er beskrevet i: US-4.766.142, Chem. Revs. 1961, 155, J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857; Chem. Revs. 1970, 151; og "The Chemistry of Amidines and Imidates", revidert av S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975).
Reaksjonen mellom en forbindelse av formel (VII) og ravsyreanhydrid (se punkt (v) ovenfor) utføres fortrinnsvis ved et molart forhold (VII):ravsyreanhydrid på fra 1:1 til 1:3 i et organisk oppløsningsmiddel slik som f. eks. dimetylsulfoksid, dimetylformamid, under tilstedeværelse av en organisk eller uorganisk base slik som f. eks. trietylamin, diisopropyletylamin, natrium- eller kaliumkarbonat og lignende. Reaksjonstemperaturen kan variere fra omkring 25°C til omkring 100°C, og reaksjonstiden fra omkring 1 time til omkring 12 timer.
Reaksjonen med vann i et basisk medium (se punkt (vi) og (vii) ovenfor) kan utføres ifølge kjente metoder vanligvis anvendt ved en alkalisk hydrolyse, f. eks. ved å behandle substratet med et overskudd av natrium- eller kaliumhydroksid oppløst i vann eller en blanding av vann med et organisk oppløsningsmiddel, f. eks. dioksan, tetrahydrofuran eller acetonitril, ved en temperatur fra omkring 50°C til omkring 100°C, over en tid varierende fra omkring 2 timer til omkring 48 timer.
Forbindelsene av formel (III) er velkjente forbindelser eller de kan fremstilles ut fra kjente forbindelser via velkjente reaksjoner fra organisk kjemi: se for eksempel J. C. S. 1947-1032 og JACS 62, 3495 (1940). Forbindelsene av formel (VI) kan fremstilles.
(i) unntatt når B er lik med
fra en forbindelse av formel: hvor n, m og X er som definert ovenfor, ved reaksjon med en forbindelse av formel: hvor B' er valgt fra: og (ii) unntatt når B er lik med eller ved "Pinner"-reaksjon av en forbindelse av formel:
med en egnet aminforbindelse som definert under punkt (i), (ii), (iii) eller (iv) ovenfor.
Forbindelsene av formler (VII), (VIII), (IX) og (X) er velkjente forbindelser, eller de kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder (se f. eks. Tetrahedron, 34, 2389-2391, 1978; J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981).
Reaksjonen i fremgangsmåte (b) utføres fortrinnsvis ved et molart forhold (IV):ravsyreanhydrid på fra 1:1 til 1:3 i et organisk løsemiddel slik som f. eks. dimetylsulfoksid eller dimetylformamid, under tilstedeværelse av en organisk eller uorganisk base slik som f eks. trietylamin, diisopropyletylamin, natrium eller kaliumkarbonat og lignende. Reaksjonstemperaturen kan variere fra omkring 25°C til omkring 100°C, og reaksjonstiden fra omkring 1 time til omkring 12 timer. Forbindelsene (IV) kan oppnås ved kjente metoder, for eksempel de som er beskrevet i WO 90/11277.
Saltdannelse av en forbindelse av formel (I), så vel som fremstilling av en fri forbindelse ut fra et salt, kan utføres ved velkjente standardmetoder. Velkjente fremgangsmåter slik som f. eks. fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi kan også bli brukt til separering av blandinger av isomerer av formel (I) til enkeltisomerene.
Forbindelsene av formel (I) kan renses ved hjelp av konvensjonelle teknikker slik som f. eks. silikagel- eller aluminakolonnekromatografi og/eller ved rekrystallisasjon fra et organisk løsemiddel slik som f. eks. en lavere alifatisk alkohol, f. eks. metyl, etyl eller isopropylalkohol, eller dimetylformamid.
Farmakologi
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er brukbare som antineoplasma- og antivirusmidler. Spesielt viser de cytostatiske egenskaper mot tumorceller, således kan de anvendes til inhibering av vekst av forskjellige tumorer i pattedyr, omfattende mennesker, slik som for eksempel karsinomer, f. eks. brystkarsinomer, lungekarsinomer, blærekarsinomer, colon-karsinomer, eggstokk- og livmortumorer. Andre neoplasier ved hvilke forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan finne anvendelse er for eksempel sarkomer, f. eks. mykvev og knokkel-sarkomer, og hematologiske ondartetheter slik som f. eks. leukemi.
In vitro antitumoraktiviteten ble vurdert ved cytotoksisitetsstudier utført på L1210 leukemiceller tilhørende musefamilien. Cellene var utvunnet fra in vivo tumorer og etablert i cellekultur. Celler ble brukt inntil tiende overførsel. Cytotoksisitet ble bestemt ved telling av overlevende celler etter 48 timers behandling.
Den prosentmessige cellevekst i de behandlede kulturer ble sammenlignet med den i kontrollgrupper. ICso-verdier (konsentrasjonsinhibering av 50% av celleveksten i forhold til kontrollgrupper) ble beregnet ved dose-respons.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ble også testet in vivo på L1210 leukemiceller fra musefamilien og på musefamilieceller reticulosarcoma M 5076, utvisende en veldig god antitumoraktivitet, ved den følgende fremgangsmåte.
L1210 leukemiceller fra musefamilien ble opprettholdt in vivo ved i.v. sekvensiell transplantasjon. Til eksperimentene ble 10<5> celler injisert i.p. i CD2F1 hunnmus, anskaffet fra Charles River, Italia. Dyrene var 8 til 10 uker gamle ved begynnelsen av eksperimentene. Forbindelser ble administrert i.v. fra dag +1 etter injeksjon av tumorceller. M5076 reticulosarcomer ble opprettholdt in vivo ved i.m. sekvensiell transplantasjon. Til eksperimentene ble 5x10<5> celler injisert i.m. i C57B16 hunnmus, anskaffet hos Charles River, Italia. Dyrene var 8 til 10 uker gamle ved begynnelsen av eksperimentene. Forbindelser ble administrert i.v. på dag 3, 7 og 11 etter injeksjon av tumor. Overlevelsestid for musene og tumorvekst ble beregnet og aktiviteten ble uttrykt i form av T/C % og T.I. %.
T.I. = % inhibering av tumorvekst i forhold til kontroll
Tox: antall mus som døde av toksisitet.
Tox-bestemmelser ble gjort når mus døde før kontrollgruppen og/eller det ble målt signifikant vekttap og/eller det ble observert redusert størrelse av milt og/eller lever.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse viser også en bemerkelsesverdig effektivitet til hindring av reproduksjonsaktiviteten av patogene vira og beskytter vevceller mot virusinfeksjoner. For eksempel viser de aktivitet mot DNA-vira slik som for eksempel herpes, f. eks. herpes simplex og herpes zoster virus, virus vaccinia, RNA-vira slik som f. eks. rhinovirus og adenovirus, og mot retrovira slik som for eksempel sarcoma virus, f. eks. sarcoma virus fra musefamilien, og leukemivirus, f eks. "Friend" leukemi virus. For eksempel ble effektiviteten mot herpes, coxsackie og luftveis syncytial virus avprøvd i flytende medium på følgende måte. Sekvensielle dobbeltfortynninger av forbindelsene fra 200 til 1,5 mcg/ml ble fordelt i duplikat 0,1 ml/brønn i 96 mikrobrønnplate for vevkultur. Cellesuspensjoner (2xl0<5> celler/ml) infisert med omkring 5xl0"<3> TC1D50 virus/celle ble straks tilført 0,1 ml/brønn. Etter 3-5 dagers inkubasjon ved 37°C i C02 5%, ble cellekulturene evaluert ved mikroskopisk observasjon og minimum inhiberingskonsentrasjon (MIC) ble bestemt, MIC er minimumkonsentrasjonen som medfører en reduksjon i den cytopatiske effekt ved sammenligning med de infiserte kontrollgrupper.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til pattedyr, omfattende mennesker, gjennom de vanlige veier, for eksempel parenteralt, f. eks. ved intravenøs injeksjon eller infusjon, intramuskulært, subkutant, lokalt eller oralt. Doseringen avhenger av alder, vekt og tilstanden til pasienten og av tilføringsveien. For eksempel kan en passende dose til tildeling til voksne mennesker variere fra omkring 0,1 til omkring 150-200 mg per dose 1-4 ganger per dag.
Ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske sammensetninger, som omfatter en forbindelse av formel (I) som en aktiv komponent, i sammensetninger med en eller flere farmasøytisk akseptable bærer og/eller fortynningsmidler.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles vanligvis ved å anvende konvensjonelle metoder og de administreres på farmasøytisk passende form. For eksempel, løsninger til intravenøs injeksjon eller infusjon kan som bærer for eksempel inneholde sterilt vann eller, fortrinnsvis, kan de være i form av sterile vandige isotonisk saltløsninger.
Suspensjoner eller løsninger til intramuskulær injeksjon kan, sammen med den aktive forbindelse, inneholde en farmasøytisk akseptabel bærer, f. eks. sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler, f. eks. propylenglykol, og hvis ønsket, en passende mengde av lidokainhydroklorid. Til formene til lokal anvendelse, f. eks. kremer, "lotions" eller pastaer til bruk ved dermatologisk behandling, kan den aktive bestanddel være blandet med konvensjonelle oljeaktige eller emulgerende tilsetningsstoffer.
De faste orale former, f. eks. tabletter eller kapsler, kan, sammen med den aktive forbindelse, inneholde fortynningsmidler, f. eks. laktose, dekstrose, sakkarose, cellulose, maisstivelse og potetstivelse; smøremidler, f. eks. silika, talkum, stearinsyre, magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; bindemidler, f. eks. stivelser, arabisk gummi, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon; antiaggregeringsmidler, f. eks. stivelse, alginsyre, alginater, natriumstivelseglykolat; bruseblandinger; farvestofFer; søtningsmidler; fuktemidler, for eksempel lecitin, polysorbater, laurylsulfater; og generelt ikke-toksiske og farmasøytisk inaktive substanser brukt i farmasøytiske formuleringer. Omtalte farmasøytiske preparat kan fremstilles ved kjente teknikker, for eksempel ved blanding, granulering, tablettering, sukkerbelegnings- eller filmbelegningsprosesser.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser av formel (I) til bruk ved en metode til behandling av menneske- eller dyrekropp ved terapi.
Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ved en metode til behandling av tumorer og virusinfeksjoner hos en pasient som trenger dette, hvilken omfatter å administrere omtalte pasient en sammensetning av foreliggende oppfinnelse.
Ytterligere kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes ved en kombinert metode til behandling av kreft eller til å forbedre forholdene for pattedyr, omfattende mennesker, som lider av kreft, omtalte metode omfatter administrering av forbindelser av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et ytterligere antitumormiddel, tett nok i tid og passende i mengde til å frembringe en terapeutisk brukbar effekt.
Foreliggende oppfinnelse bibringer kombinert fremstilling til simultan, separat eller sekvensiell bruk i anti-cancer terapi, omfattende en forbindelse av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et ytterligere antitumormiddel.
Betegnelsen "antitumormiddel" er her ment å omfatte både et antitumormedikament og "cocktails", dvs. en blanding av slike medikamenter, ifølge klinisk praksis. Eksempler på antitumormidler som kan tilsettes sammen med en forbindelse av formel (I), eller alternativt, kan bli administrert i en kombinert behandlingsmetode, omfatter doksorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, etoposid, fluoruracil, melfalan, cyklo-fosfamid, 4-demetoksydaunorubicin, bleomycin, vinblastin og mitomycin, eller blandinger derav.
Følgende eksempler er gitt for bedre å kunne illustrere foreliggende oppfinnelse, men de begrenser ikke anvendelsesområdet av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-cyanamidin
Trinn I Den intermediære forbindelse 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidinhydroklorid
Til en løsning av 324 mg cyanamid i 20 ml DMF ble det tilsatt 186 mg natriumhydroksid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min og deretter tilsatt til en løsning av 1 g distamycin A i 10 ml DMF. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble eddiksyre tilsatt inntil pH = 7. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk og den rå destillasjonsrest renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol:9/l) som ga 900 mg av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formamido-pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropioncyanamidin hvilket ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt 5 ml 2N saltsyre. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i to dager, løsemidlet ble dampet av i vakuum og den faste rest ble suspendert i 200 ml etylacetat, etter filtrering ble det oppnådd 600 mg av den intermediære forbindelse.
FAB-MS: m/z 479, (65, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,11 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,80-9,60 (b.s., 2H), 8,50-8,00 (b.s., 3H), 7,40 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
Trinn II Den intermediære forbindelse l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid
Til en løsning av a-bromakrylsyre (1,7 g) i tørr CH3CN (5 ml) ble det tilsatt en løsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,2 g) i 20 ml CH3CN over 1 time og den oppnådde suspensjon ble rørt ved 25°C i 20 minutter. Det hvite bunnfallet ble filtrert og den oppnådde løsning ble tilsatt til en løsning av l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksylsyrehydroklorid (1 g) i 20 ml H20 og 1,4 g NaHCC<3. Løsningen ble rørt i 1 time ved 25°C, deretter ble det tilsatt HC1 2N inntil pH = 3. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk og den rå rest renset ved "flash" kromatografi
(metylenklorid/metanol:95/5). Dette ga 1,2 g l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylsyre, hvilket ble oppløst i benzen (40 ml) og tilsatt 10 ml SOCI2. Løsningen ble destillert med tilbakeløp i 1 time hvoretter det ble fordampet til tørrhet i vakuum, hvilket ga 1,4 g av den intermediære forbindelse.
Ved en analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkt oppnås:
1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid.
Trinn III Tittelforbindelsen
Til en løsning av 206 mg av den intermediære forbindelse oppnådd ved trinn I ble det tilsatt 100 mg NaHC03 i 40 ml vann og 20 ml dioksan og en løsning av 175 mg av den intermediære forbindelsen oppnådd ved trinn II i 40 ml dioksan. Løsningen ble rørt i 2 timer ved 25°C, deretter ble løsemidlet fordampet i vakuum og den rå resten renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol:10/l). Utbyttet var 150 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
FAB-MS: m/z 732, (42, [M-H]-)
PMR (DMSO-de 45°C) 5 :
10,27 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,3 (b.s., 2H), 8,1 (b.s., 1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 6,67 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (b.s., 2H), 2,6 (b.s., 2H).
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås:
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-(a-bromak3ylamido)pyrrol-2-karboksarrddo)pyrrol-2-karboksarrudo]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidin; og 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4- [ 1 -rnetyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarrddo]pyrrol-2-karboksarmdo]pyrrol-2-karboksarnido]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidin.
Eksempel 2
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksairudo]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid
Trinn I Den intermediære forbindelse 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidindihydroklorid
En løsning av 2 g distamycin A i 50 ml DMF ble behandlet med 0,38 ml metylaminhydroklorid 80%. Etter 8 timer ble det tilsatt ytterligere 0,25 ekvivalenter metylaminhydroklorid 80%. Løsningen ble fordampet til tørrhet og den rå resten ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2). Det ga 1,5 g av 3-[l-metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-formamidopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid, hvilket ble oppløst i 40 ml metanol og tilsatt 5 ml 2N saltsyre. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, løsemidlet fordampet under vakuum og den faste destillasjonsresten suspendert i 200 ml etylacetat. Etter filtrering var utbyttet 1,4 g av den intermediære forbindelsen.
FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5 :
10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås.
3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksami karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N-dimetylamidindihydroklorid.
Trinn II Tittelforbindelsen
En løsning av 170 mg l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 trinn II) i 30 ml dioksan, ble tilsatt til en løsning av den intermediære forbindelsen oppnådd i trinn I (162 mg) og 75 mg NaHC03 i 25 ml H20. Løsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, gjort sur med HC1 2N inntil pH=5 og deretter dampet inn under vakuum. Den rå resten ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol:8/2). Det ga 120 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
FAB-MS: m/z 722, (18, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,34 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,5 (b.s., 1H), 9,1 (b.s., 1H), 8,5 (b.s., 1H), 8,22 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (b.s., 2H), 2,79 (s, 3H), 2,62 (b.s., 2H).
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N-dimetylamidinhydroklorid
FAB-MS: m/z 736, (100, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,0 (b.s., 1H), 8,3 (b.s., 1H), 8,31 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,70 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (b.s., 3H), 3,03 (b.s., 3H), 2,77 (t, J=6,5 Hz, 2H); 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-(a-bromakrylarrudo)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid; 3 -[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid; 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N-dimetylamidinhydroklorid; og 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N-dimetylamidinhydroklorid.
Eksempel 3
3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid
Trinn I Den intermediære forbindelse 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidindihydroklorid
En løsning av 1,5 g distamycin A i 40 ml DMF ble oppvarmet til 80°C og behandlet med 4 ml metylaminhydroklorid 80%. Etter 4 timer ble ytterligere 5 ekvivalenter (4 ml) metylaminhydroklorid 80% tilsatt. Løsningen ble dampet inn til tørrhet og den rå resten ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol:8/2). Det ga 1,2 g av 3-[l-metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-formamidopyrrol-2-karboksamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid som ble oppløst i 40 ml metanol og tilsatt 5 ml 2N saltsyreløsning. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i to dager, løsemidlet fordampet under vakuum og den faste rest suspendert i 200 ml etylacetat. Etter filtrering ble det oppnådd 1,4 g av den intermediære forbindelse.
FAB-MS: m/z 482, (45, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,21 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (t, J=5,8 Hz, 1H), 8,00-7,70 (b.s., 1H), 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,02 (d, J=6 Hz, 3H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,72 (m, 2H).
Trinn II Tittelforbindelsen
En løsning av 200 mg l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 trinn II) i 10 ml benzen ble tilsatt til en løsning av den intermediære forbindelse oppnådd i trinn I (250 mg) og 76 mg av NaHCC«3 i 5 ml H2O. Løsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, deretter inndampet under redusert trykk og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol:85/15), det ga 185 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
FAB-MS: m/z 736, (70, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 6 :
10,38 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,2 (b.s., 2H), 8,33 (t, J=6,0 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,71 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (b.s., 2H), 3,00 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (b.s., 2H).
UV: c=18,l mg/l (EtOH 95%) Wx=312 s=44375
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[l -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid; og
3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid.
Eksempel 4
3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojpropionamidoksim
Trinn I Den intermediære forbindelsen 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-armnopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksimhydroklorid
En løsning av 2 g distamycin A i 35 ml DMF ble oppvarmet til 80°C og behandlet med 0,46 ml hydroksylamin IM i DMF. Etter 30 minutter ble ytterligere 1 ekvivalent hydroksylamin IM i DMF tilsatt. Løsningen ble inndampet til tørrhet og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 9/1). Det ga 1,50 g 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formaniidopyrrol-2-karboksarmdo]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksim, som ble oppløst i 50 ml metanol og tilsatt 10 ml HC1 2N. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, oppløsningsmidlet fordampet under vakuum og den faste rest suspendert i 200 ml etylacetat, etter filtrering ble det oppnådd 1,4 g av den intermediære forbindelsen.
FAB-MS: m/z 480 (20, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5 :
10,18 (b.s., 3H); 9,98 (s, 1H); 8,32 (t, J=5,7 Hz, 1H); 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H); 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H); 7,16 (d, J=l,7 Hz, 1H); 7,12 (d, J=l,7 Hz, 1H); 7,10 (d, J=l,7 Hz, 1H); 6,93 (d, J=l,7 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,82 (b.s., 7H); 3,50 (m, 2H); 2,22 (m, 2H).
Trinn II Tittelforbindelsen
Til en løsning av 277 mg av den intermediære forbindelse oppnådd ved trinn I og 137 mg NaHC03 i 55 ml H20 ble det tilsatt en løsning av 203 mg l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid (fremstilt som beskrkevet i Eksempel 1 trinn II) i 55 ml dioksan. Løsningen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur, deretter inndampet under vakuum og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenkloird/metanol: 85/15). Det ga 90 mg av tittelforbindelsen som et nøttebrunt faststoff.
FAB-MS: m/z 724, (10, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 5 :
10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,5 (b.s., 2H), 8,5 (b.s., 1H), 7,98 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,3-6,8 (m, 8H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (b.s., 2H), 2,31 (b.s., 2H).
UV: c=4,16mg/l(MeOH) Xmax=307,8 e=51155
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3 -[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksim; og 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyiTol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksim.
Eksempel 5
2-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] etylguanidinhydroklorid
Trinn I Den intermediære forbindelsen 2-aminoetylguanidindihydroklorid
En løsning av kommersiell N-BOC-etylendiamin (1 g) i tørr etanol (100 ml) og 2-metyl-2-tiopseudoureahydrojodid (1,5 g) ble fordampet med tilbakeløp i 8 timer. Løsemidlet ble fjernet ved redusert trykk og den rå rest renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 9/1). Det ga 1,5 g avN-BOC-2-aminoetylguanidinhydrojodid som en gul olje, som ble oppløst i metanolisk hydrokloridsyreløsning 5N (20 ml) og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det hvite bunnfall ble oppsamlet, vasket med tørr etanol, og ga 700 mg av den intermediære forbindelsen.
FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
8,38 (b.s., 3H), 7,97 (t, J=6 Hz, 1H), 7,51 (b.s., 4H), 3,45 (m, 2H), 2,92 (m, 2H).
Trinn II Den intermediære forbindelsen 2-[1-metyl-4 [1-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojetylguanidindihydroklorid
En løsning av l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksylsyre (590 mg) (fremstilt som beskrevet i Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978) i 20 ml DMF, 2-aminoetylguanidindihydroklorid (500 mg), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (350 mg), dicykloeksylkarbodiimid (880 mg) og natriumbikarbonat (385 mg) ble rørt ved 70°C i 4 timer. Løsningen oppnådd etter filtrering ble inndampet under vakuum og resten renset ved "flash" kromatografi
(metylenkloird/metanol: 8/2). Det ga 800 mg av 2-[ 1-metyl-4[1-metyl-4[l-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamidojetylguanidinhydroklorid, som ble oppløst i metanol (100 ml), tilsatt sammen med IN saltsyreløsning (2 ml) og redusert av Pd katalysator (10% aktivt kull) i hydrogenatmosfære (345 kPa) i et Parr apparat. Løsningen oppnådd etter filtrering av katalysatoren ble inndampet under vakuum og den faste destillasjonsrest vasket med tørr etanol; det ga 750 mg av den intermediære forbindelse som et brunt pulver.
FAB-MS: m/z 469, (15, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,38-10,11 (b.s., 4H), 9,98 (s, 1H), 8,28 (b.s., 1H), 8,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,73 (b.s., 1H), 7,63 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,60-7,00 (b.s., 4H), 7,28 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,1 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (m, 4H).
Ved en analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidinhydroklorid; 3 -[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksimhydroklorid; 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidindihydroklorid; 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido] pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N,-dimetylamidindihydroklorid; 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidhydroklorid; 3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidhydroklorid; og 3 -[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksairido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionitirlhydroklorid.
Trinn III Tittelforbindelsen
En løsning av 250 mg l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 trinn II) i 15 ml benzen ble tilsatt til en løsning av den intermediære forbindelse oppnådd i trinn II (250 mg) og 82 mg NaHC03 i 5 ml H20. Løsningen ble rørt kraftig i 8 timer ved romtemperatur, deretter inndampet under vakuum og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2); det ga 220 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
FAB-MS: m/z 723, (32, [M+Hf)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,30 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,10 t, J=5,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J=5,9 Hz, 1H), 7,2 (b.s., 4H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (b.s., 4H).
UV: c=l 5,3 mg/l (EtOH95%) ^MAx=312,0 6=48792
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)etylguanidinhydroklorid; 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)etylguanidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarnido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-cyanamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-ldorakrylarnido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksarmdo)propion-N-metylarnidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-ldorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyiTol-2-karboksarmdo)propion-N-metylamidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarrudo)pyiTol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)propion-N,N'-dimetylarnidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksaniido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksainido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksaimdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)pyiTol-2-karboksamido)propionamid; og 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksaimdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamid.
Eksempel 6
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-(a-bromakrylaniido)pyrTol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionitril
Trinn I Den intermediære forbindelse 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionitrilhydroklorid
Til en løsning av 1 g distamycin A i 20 ml DMF ble det tilsatt 550 mg ravsyreanhydrid og 950 mg K2CO3. Løsningen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer, deretter inndampet til tørrhet og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 9/1); det ga 750 g av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formaniidopyiTol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionitril, som ble oppløst i 20 ml metanol og tilsatt 5 ml HC1 2N. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, løsemidlet fordampet under vakuum og den faste rest suspendert i 20 ml etylacetat, og etter filtrering oppnåddes 560 mg av den intermediære forbindelse.
Trinn II Tittelforbindelsen
Til en løsning av 80 mg a-bromakrylsyre i 10 ml DMF ble det tilsatt 57 mg dicykloheksylkarbodiimid. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter, deretter tilsatt 110 mg av den intermediære forbindelsen oppnådd i trinn I og 20 mg natriumbikarbonat. Blandingen ble rørt ved stuetemperatur i 8 timer, løsemidlet ble fordampet under vakuum og den rå rest renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 9/1). Det ga 100 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
FAB-MS: m/z 571, (10, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,32 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,7 (t, J=6,3 Hz, 2H).
UV: c=15,l mg/l (EtOH95%) ?imax=308,4 e=37068
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyiTol-2-karboksamido)propionitril; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-kJorakTylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksirn; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)<p>ro<p>ionc<y>anamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid.
Eksempel 7
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamid
Trinn I Den intermediære forbindelse 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aniinopyirol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidhydroklorid
Til en løsning av 1 g distamycin A i 50 ml acetonitril og 50 ml vann ble det tilsatt 10 ml NaOH IN, og løsningen ble oppvarmet til 60°C i 4 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenkloird/metanol: 9/1) som ga 800 mg av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-formamidopyrrol-2-karboksarmdo]pyrrol-2-karboksarnido]pyrrol-2-karboksamido]propionamid, som ble oppløst i 20 ml metanol og tilsatt 5 ml HC12N. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, løsemidlet ble fordampet under vakuum og den faste rest suspendert i 50 ml etylacetat. Etter filtrering oppnåddes 600 mg av den intermediære forbindelsen som et lyst brunt faststoff.
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternativt utgangsmateriale kan følgende produkt oppnås: 3 -[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidhydroklorid
Trinn II Tittelforbindelsen
En løsning av 260 mg l-metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid (fremstilt som beskrevet i Eksempel 1 trinn II) i 25 ml dioksan ble tilsatt til en løsning av den intermediære forbindelse oppnådd i trinn II (420 mg) i 25 ml acetonitril og 25 ml dioksan og 0,27 ml trietylamin. Løsningen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, deretter inndampet under vakuum og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2). Det ga 220 mg av tittelforbindelsen som et gult faststoff.
FAB-MS: m/z 711, (36, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,94 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 7,31 (b.s., 1H), 6,79 (b.s., 1H), 6,66 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,30 (t, J=7,2 Hz, 2H).
UV: c=l 5,1 mg/l (EtOH95%) X,max=311,0 e=53146
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; og 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamid.
Eksempel 8
3 -[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksaniido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid
Trinn I Den intermediære forbindelsen 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidindihydroklorid
1,2 g av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionitril (fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 22, 1296-1301, 1979) ble oppløst i tørr etanol og løsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid. Etter 24 timer ved romtemperatur ble løsemidlet fordampet under vakuum og resten behandlet med to ekvivalenter av løsning av metylamin i tørr etanol. Etter 24 timer romtemperatur ble løsemidlet ble fordampet under vakuum og resten renset ved "flash" kromatografi, og det ble oppnådd 500 mg av 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-nitropyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid, som ble oppløst i en blanding av metanoldioksan-10% saltsyre (4:1:1) og redusert over Pd katalysator (10% aktivt kull) i hydrogenatmosfære (345 kPa) i et Parr apparat. Løsningen oppnådd etter filtrering av katalysatoren ble inndampet under vakuum og den faste rest oppløst i tørr etanol og filtrert; det ga 500 mg av den intermediære forbindelse.
FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=l,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=l,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J=6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidinhydroklorid;
3 -[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksimhydroklorid; og
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-aminopyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrTol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidindihydroklorid.
Trinn II Tittelforbindelsen
Til en løsning av 70 mg a-bromakrylsyre i 8 ml DMF ble det tilsatt 51 mg dicykloheksylkarbodiimid. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter, deretter ble det tilført 108 mg av den intermediære forbindelse oppnådd i trinn I og 17 mg natriumbikarbonat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer, løsemidlet ble fordampet under vakuum og den rå rest renset ved "flash" kromatografi (metylenkloird/metanol: 8/2); det ga 50 mg av tittelforbindelsen som et gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 600, (20, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-d6) 8 :
10,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,4 (b.s., 1H), 9,1 (b.s., 1H), 8,5 (b.s., 1H), 8,18 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 6H), 6,64 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J=2,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (m, 2H).
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propioncyanamidin; 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid; 3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid; 3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4(a-kloralcrylamido)pyrrol-2-karboksaniido]pyrrol-2-karboksanTido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N,N'-dimetylamidinhydroklorid; og 3 -[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidoksim.
Eksempel 9
3-[ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido] propionitril
Til en løsning av 350 mg 3-[l-metyl-4[l-metyl-4[l-metyl-4-[l-metyl-4(a-brom-aloylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propionamidinhydroklorid (fremstilt som beskrevet i WO 90/11277) i 20 ml DMF ble det tilsatt 120 mg ravsyreanhydrid og 165 mg K2CO3. Løsningen ble oppvarmet til 60°C i 3 timer, deretter ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og den rå rest ble renset ved "flash" kromatografi (metylenkloird/metanol: 95/5). Det ga 150 mg av tittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff.
FAB-MS: m/z 693, (100, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-de) 5 :
10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,36 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,70 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,5 Hz, 2H).
UV: c=20,3 mg/l (EtOH95%) ?imax=312,6 8=45606
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3 -(1 -metyl-4-( l -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; og 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksaimdo)pyr^ karboksamido)propionitril.
Eksempel 10
3 - [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4 [ 1 -metyl-4- [ 1 -metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksaimdo]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid
Til en løsning av den intermediære forbindelse fremstilt som beskrevet i Eksempel 2, trinn I, og 100 mg NaHCOs i 15 ml vann ble det tilsatt 395 mg l-metyl-4(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksylklorid i 15 ml benzen. Reaksjonen ble rørt kraftig i 4 timer, deretter ble løsemidlet fordampet under vakuum og den rå rest renset ved "flash" kromatografi (metylenklorid/metanol: 8/2). Det ga 135 mg av tittelforbindelsen som et gult pulver.
FAB-MS: m/z 678, (45, [M+H]<+>)
PMR (DMSO-dé) 5 :
10,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,9 (b.s., 3H), 8,19 (t, J=5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,37 (d, J=2,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59 (m, 2H).
UV: c=18,5mg/l(EtOH95%) W=312,6 s=44232
Ved analog prosedyre og ved bruk av alternative utgangsmaterialer kan følgende produkter oppnås: 3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-[ 1 -metyl-4(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksarmdo]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid; og
3-[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4[ 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]pyrrol-2-karboksamido]propion-N-metylamidinhydroklorid.
Claims (10)
1.
Akrylolylsubstituert distamycinderivat, karakterisert ved formelen:
hvor:
n er 2, 3 eller 4;
Ri og R2, uavhengig av hverandre, er valgt fra: hydrogen, halogen og C1-C4 alkyl; R3 er hydrogen eller halogen;
B er valgt fra.
hvor R4, R5, R^, R7 og Rg er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller Ci-C4-alkyl, med det forbehold at minst én av R4, R5 og Ré er Ci-C4-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: n er 3 eller 4; Ri og R2 er hydrogen; Pv3 er klor eller brom; B er valgt fra:
hvor Pm, Rs, R<>, R7 og Rg, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller metyl, med det forbehold at minst én av R4, R5 og Ré er metyl.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyn<_>ol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrroI-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; 3-(l -metyl-4-(l -metyl-4-(l -metyl-4-(l -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)propion-N,N'-dimetylamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dimetylamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N'-dirnetylamidin; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyirol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; 3 -(1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionarnidoksim; 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksarmdo)etylguarudin; 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksaimdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)etylguanidin; 2-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)etylguanidin; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brom-akrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarnido)propiomtri 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-brornakrylamido)pyrrol-2-karboksairado)pyrTol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksarriido)pyrrol-2-karboksamido)propionitril; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylarnido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)propionamid; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylamido)pyrrol-2-karboksarrado)pyrTol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamid; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylarnido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)propion-N-metylamid; 3- (l-metyl-4-(l-metyl-4-(l-metyl-4-(a-bromakr7lamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrTol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)propion-N,N-dimetylamidin; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-bromakrylarnido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)propion-N,N-dimetylamidin; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksaniido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrTol-2-karboksamido)propion-N,N-dimetylamidin; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-kJorakxylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propion-N-metylamidin; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyITol-2-karboksarrudo)pyrrol-2-karboksamido)propion-N,N,-dimetylamidin; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksamido)propionamidoksim; 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakrylamido)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarnido)pyrrol-2-karboksamido)propioncyanamidin; og 3 - (1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-( 1 -metyl-4-(a-klorakTylamido)pyrrol-2-karboksarmdo)pyrrol-2-karboksamido)pyrrol-2-karboksarmdo)propionamid;
og de farmasøytisk akseptable salter derav.
4.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (a) omsetning av en forbindelse av formelen:
hvor: • n er 2, 3 eller 4;
m er 0 eller 1; B er valgt fra:
hvor R4, R5, Rg, R7 og Rg, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, med det forbehold at minst én av R4, R5 og R$ er Ci-C4-alkyl;
med en forbindelse av formelen:
hvor: Ri og R2, uavhengig av hverandre, er valgt fra: hydrogen, halogen og Ci-C4-alkyl; R3 er hydrogen eller halogen; X er hydroksy eller en restgruppe; og m har de ovenfor nevnte betydningene;
eller: (b) når B er lik -C=N, omsetning av en forbindelse av formel:
hvor n, Ri, R2 og R3 er som definert ovenfor;
med ravsyreanhydrid, og, hvis ønsket, omdannelse av en forbindelse av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, til anvendelse i en metode til behandling av menneske- eller dyrekropp ved terapi.
6.
Forbindelse ifølge krav 5 til anvendelse som et antineoplasmamiddel.
7.
Forbindelse ifølge krav 5 til anvendelse som et antivirusmiddel.
8.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3, til fremstilling av et medikament for anvendelse til behandling av cancer.
9.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av virusinfeksjon.
10.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter en effektiv andel av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 som en aktiv komponent, sammen med en flere farmasøytisk akseptable bærer og/eller fortynningsmidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9615692.2A GB9615692D0 (en) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| PCT/EP1997/003719 WO1998004524A1 (en) | 1996-07-25 | 1997-07-10 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990246D0 NO990246D0 (no) | 1999-01-20 |
| NO990246L NO990246L (no) | 1999-01-20 |
| NO310817B1 true NO310817B1 (no) | 2001-09-03 |
Family
ID=10797527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990246A NO310817B1 (no) | 1996-07-25 | 1999-01-20 | Akryloylsubstituert distamycinderivater, fremgangsmåte til fremstilling av disse, deres anvendelse til fremstilling avantitumor- og antivirusmidler samt et farmasöytisk preparatinneholdende disse |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6482920B1 (no) |
| EP (1) | EP0915845B1 (no) |
| JP (1) | JP4312264B2 (no) |
| KR (1) | KR100408538B1 (no) |
| CN (1) | CN1116281C (no) |
| AR (1) | AR007997A1 (no) |
| AT (1) | ATE205476T1 (no) |
| AU (1) | AU724511B2 (no) |
| BR (1) | BR9710717A (no) |
| CA (1) | CA2260060C (no) |
| DE (1) | DE69706690T2 (no) |
| DK (1) | DK0915845T3 (no) |
| EA (1) | EA001863B1 (no) |
| ES (1) | ES2164366T3 (no) |
| GB (1) | GB9615692D0 (no) |
| HK (1) | HK1020948A1 (no) |
| HU (1) | HU224635B1 (no) |
| IL (1) | IL127689A (no) |
| MY (1) | MY124103A (no) |
| NO (1) | NO310817B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334082A (no) |
| PL (1) | PL199865B1 (no) |
| PT (1) | PT915845E (no) |
| TW (1) | TW360652B (no) |
| UA (1) | UA61922C2 (no) |
| WO (1) | WO1998004524A1 (no) |
| ZA (1) | ZA976549B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| PA8515201A1 (es) * | 2000-04-14 | 2002-10-24 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales; sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0017852D0 (en) * | 2000-07-20 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6576612B1 (en) | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) * | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| JP2005505508A (ja) * | 2001-06-13 | 2005-02-24 | ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物 |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| BR0215454A (pt) * | 2002-01-02 | 2004-11-23 | Pharmacia Italia Spa | Terapia combinada contra tumores, comprendendo derivados de acriloil-distamicina substituìdos e inibidores de proteìna cinase (serina/treonina cinase) |
| ATE383154T1 (de) * | 2002-04-02 | 2008-01-15 | Nerviano Medical Sciences Srl | Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloyl derivaten und radiotherapie |
| RU2733951C9 (ru) * | 2015-08-06 | 2020-12-22 | Убе Индастриз, Лтд. | Замещенные производные гуанидина |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387013B (de) * | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
-
1996
- 1996-07-25 GB GBGB9615692.2A patent/GB9615692D0/en active Pending
-
1997
- 1997-07-10 EP EP97937474A patent/EP0915845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 PT PT97937474T patent/PT915845E/pt unknown
- 1997-07-10 US US09/147,573 patent/US6482920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 EA EA199900163A patent/EA001863B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AU AU40098/97A patent/AU724511B2/en not_active Ceased
- 1997-07-10 DE DE69706690T patent/DE69706690T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003719 patent/WO1998004524A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-10 BR BR9710717A patent/BR9710717A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000409A patent/KR100408538B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 HU HU9903253A patent/HU224635B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 ES ES97937474T patent/ES2164366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 DK DK97937474T patent/DK0915845T3/da active
- 1997-07-10 AT AT97937474T patent/ATE205476T1/de active
- 1997-07-10 NZ NZ334082A patent/NZ334082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 CN CN97196737A patent/CN1116281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 JP JP50842898A patent/JP4312264B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 PL PL331344A patent/PL199865B1/pl unknown
- 1997-07-10 IL IL12768997A patent/IL127689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 CA CA002260060A patent/CA2260060C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-18 TW TW086110294A patent/TW360652B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 ZA ZA9706549A patent/ZA976549B/xx unknown
- 1997-07-25 AR ARP970103377A patent/AR007997A1/es active IP Right Grant
- 1997-07-25 MY MYPI97003389A patent/MY124103A/en unknown
- 1997-10-07 UA UA99021068A patent/UA61922C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-20 NO NO19990246A patent/NO310817B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-22 HK HK99106034A patent/HK1020948A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-17 US US10/196,363 patent/US20030023031A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| NO310817B1 (no) | Akryloylsubstituert distamycinderivater, fremgangsmåte til fremstilling av disse, deres anvendelse til fremstilling avantitumor- og antivirusmidler samt et farmasöytisk preparatinneholdende disse | |
| NZ220361A (en) | Distamycin a analogs and pharmaceutical compositions | |
| US6165980A (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| US6753316B1 (en) | Acryloyl derivatives analogous to distamycin, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| WO1997003957A1 (en) | Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| EP1100777B1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| MXPA99000875A (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA98009426A (en) | Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |