ES2345249T3 - Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. - Google Patents
Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2345249T3 ES2345249T3 ES03028260T ES03028260T ES2345249T3 ES 2345249 T3 ES2345249 T3 ES 2345249T3 ES 03028260 T ES03028260 T ES 03028260T ES 03028260 T ES03028260 T ES 03028260T ES 2345249 T3 ES2345249 T3 ES 2345249T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- substituted
- acid
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en la que X representa O; R1 representa un radical alquilo insaturado con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple enlace, y que está sustituido con hidroxi; R1a representa hidrógeno; R2 y R3, junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R5 iguales o diferentes, en donde R5 representa halógeno, alquilo (C1-C3), CF3 o alquil (C1-C3)-O-; R4 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por halógeno, alquilo (C1-C3) y CF3; n representa 0, 1 o 2; en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente compatibles.
Description
Derivados de pirazol, su preparación y su uso en
medicamentos.
El presente invento se refiere a derivados de
pirazol de la Fórmula I,
en la que X, R^{1}, R^{1a},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y n tienen los significados que más
adelante se indican, que son valiosas sustancias activas
medicamentosas para la terapia y la profilaxia de enfermedades, por
ejemplo de enfermedades cardio-circulatorias tales
como hipertensión sanguínea, angina de pecho, insuficiencia
cardiaca, trombosis o aterosclerosis. Los compuestos de la Fórmula I
tienen la capacidad de modular la producción propia del cuerpo de
guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y en general se
adecuan para la terapia y la profilaxia de estados de enfermedad,
que están vinculados con un balance perturbado de cGMP. El invento
concierne, además, a procedimientos para la preparación de
compuestos de la Fórmula I, a su utilización para la terapia y la
profilaxia de los señalados estados de enfermedad y para la
preparación de medicamentos para éstos, así como a preparados
farmacéuticos que contienen compuestos de la Fórmula
I.
La cGMP es una importante sustancia mensajera
intracelular que a través de la modulación de
proteína-quinasas, fosfodiesterasas y canales de
iones, dependientes de la cGMP, provoca un gran número de diferentes
efectos. Ejemplos de ellos son la relajación de músculos lisos, la
inhibición de la activación de trombocitos y la inhibición de la
proliferación de células de músculos lisos y la adhesión de
leucocitos. La cGMP es producida por
guanilato-ciclasas (GC) en forma de partículas y
solubles, como respuesta a una serie de estímulos extra- e
intra-celulares. En el caso de las
guanilato-ciclasas en forma de partículas, la
estimulación se efectúa en lo esencial mediante sustancias
peptídicas de señales, tales como el péptido natriurético atrial o
el péptido natriurético cerebral. Las
guanilato-ciclasas solubles (sGC), en las que se
trata de proteínas de hemo heterodímeras, citosólicas, son
reguladas, por el contrario, en lo esencial por una familia de
factores de bajo peso molecular, formados por vía enzimática. El
estimulante más importante es el monóxido de nitrógeno (NO) o una
especie cercanamente emparentada. La importancia de otros factores
tales como monóxido de carbono o el radical hidroxilo todavía es
ampliamente poco clara. Como mecanismo de la activación por NO se
discute la fijación de NO al hemo mediando formación de un complejo
de hemo y nitrosilo pentacoordinado. La liberación vinculada con
ello de la insulina enlazada al hierro en el estado basal
transforma la enzima a la conformación activada.
Las guanilato-ciclasas solubles
activas se componen de sendas subunidades \alpha y \beta. De las
subunidades se describieron varios subtipos, que se diferencian
entre ellos en lo referente a la secuencia, a la distribución
específica en los tejidos y a la expresión en diferentes estadios de
desarrollo. Los subtipos \alpha_{1} y \beta_{1} son
expresados principalmente en el cerebro y en los pulmones, mientras
que \beta_{2} es hallado sobre todo en el hígado y los riñones.
En un cerebro fetal humano se pudo detectar el subtipo
\alpha_{2}. Las subunidades designadas como \alpha_{3} y
\beta_{3} fueron aisladas a partir de un cerebro humano y son
homólogas con respecto a las \alpha_{1} y \beta_{1}.
Trabajos más recientes aluden a una subunidad \alpha_{2i}, que
contiene un inserto en el dominio catalítico. Todas las subunidades
presentan grandes homologías en la región de los dominios
catalíticos. Las enzimas contienen presumiblemente un hemo por cada
heterodímero, que está unido a través de
\beta_{1}-Cys-78 y/o
\beta_{1}-His-105 y es parte del
centro regulador.
En condiciones patológicas puede ser disminuida
la formación de factores que activan a las
guanilato-ciclasas o mediante la aparición
aumentada de radicales libres puede efectuarse una degradación
aumentada de éstos. La activación disminuida de las sGC, que
resulta de ello, conduce a través de la debilitación de la
respectiva respuesta celular mediada por cGMP, por ejemplo, al
aumento de la presión sanguínea, a la activación de las plaquetas o
a una proliferación celular y una adhesión celular aumentadas. Como
consecuencia de ello se produce la génesis de disfunción
endotelial, aterosclerosis, hipertensión sanguínea, anginas de pecho
estables e inestables, trombosis, infarto de miocardio, apoplejías
o disfunción eréctil. La estimulación farmacológica de las sGC
ofrece una posibilidad para la normalización de la producción de
cGMP y permite con ello el tratamiento o la prevención de tales
enfermedades.
Para la estimulación farmacológica de las sGC se
utilizaron hasta ahora casi exclusivamente compuestos, cuyo efecto
se basa en una liberación intermedia de NO, por ejemplo nitratos
orgánicos. La desventaja de este modo de tratamiento se encuentra
en el desarrollo de tolerancia y la debilitación de los efectos y la
dosificación más alta que se hace necesaria con ello.
Diferentes estimuladores de las sGC que no
actuaban a través de una liberación de NO fueron descritos por
Veseley en un gran número de trabajos. Los compuestos, que la mayor
parte de las veces consisten en hormonas, hormonas vegetales,
vitaminas o por ejemplo sustancias naturales, tales como venenos de
reptiles (lagartos), presentan sin embargo por regla general sólo
débiles efectos sobre la formación de cGMP en materiales lisados
celulares (D.L. Veseley, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D.L.
Veseley, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Una
estimulación de guanilato-ciclasas exentas de hemo
mediante protoporfirina IX fue comprobada por Ignarro y
colaboradores (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35). Pettibone y
colaboradores (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) describen para el
hexafluorofosfato de difenil-yodonio un efecto
hipotensor sanguíneo y atribuyeron éste a una estimulación de las
sGC. La isoliquirritiginina, que manifiesta un efecto relajante en
aortas aisladas de ratas, activa según Yu y colaboradores (Brit. J.
Pharmacol. 114 (1995) 1587) asimismo a las sGC. Ko y colaboradores
(Blood 84 (1994) 4226), Yu y colaboradores (Biochem. J. 306 (1995)
787) y Teng y colaboradores (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973)
detectaron una actividad estimulante de las sGC del
1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol
y demostraron un efecto antiproliferativo e inhibidor de
trombocitos. Diferentes indazoles son descritos en el documento de
patente europea EP-A-667 345 como
inhibidores de la agregación de trombocitos.
Sorprendentemente, se descubrió por fin que los
derivados de pirazol de la Fórmula I producen una activación de
guanilato-ciclasas y, por consiguiente, son
apropiados para la terapia y la profilaxia de enfermedades, que
están vinculadas con un bajo nivel de cGMP.
El presente invento concierne, por consiguiente,
a compuestos de la Fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X representa O;
R^{1} representa un radical alquilo insaturado
con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles
enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple
enlace, y que está sustituido con hidroxi;
R^{1a} representa hidrógeno;
R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de
carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{5}
iguales o diferentes, en donde R^{5} representa halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}), CF_{3} o alquil
(C_{1}-C_{3})-O-;
R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con
uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y CF_{3};
n representa 0, 1 o 2;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Los radicales alquilo pueden ser de cadena
lineal o ramificados. Esto es válido también cuando éstos están
contenidos en otros grupos, por ejemplo en grupos alcoxi. Ejemplos
de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo,
isopentilo, neopentilo, n-hexilo,
3,3-dimetilbutilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo y
n-decilo. En el caso del grupo alquilo, que
representa R^{1} o está contenido en R^{1}, han de entenderse,
por el concepto alquilo, radicales alquilo insaturados, que
contienen uno o dos dobles enlaces o uno o dos triples enlaces, o
un doble enlace y un triple enlace. Ejemplos de tales radicales son
el radical vinilo, el radical 2-propenilo (radical
alilo), el radical 2-butenilo, el radical
3-metil-2-butenilo,
el radical etinilo, el radical 2-propinilo (radical
propargilo) o el radical 3-butinilo.
Los radicales fenilo pueden estar no sustituidos
o sustituidos una o más veces, por ejemplo dos o tres veces,
pudiendo encontrarse los sustituyentes en posiciones arbitrarias.
Radiclaes fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la
posición 2, la posición 3 o la posición 4, los radicales fenilo
disustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2,3, la
posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o
la posición 3,5. En radicales fenilo trisustituidos, los
sustituyentes pueden hallarse por ejemplo en la posición 2,3,4, la
posición 2,3,5, la posición 2,3,6 o la posición 3,4,5.
Ejemplos de sistemas heterocíclicos de anillos
de 5 miembros y de 6 miembros, de los que se puede derivar el grupo
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sin sustituir o
sustituido, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazina,
1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina,
1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina,
todos ellos en cada caso en forma máximamente insaturada (la forma
aromática). El radical heterocíclico puede estar unido a través de
un átomo de carbono cualquiera, por ejemplo en el caso de radicales,
que se derivan del sistema de furano, del sistema de tiofeno o del
sistema de pirrol, puede estar unido en la posición 2 o la posición
3, en el caso de radicales, que se derivan del sistema de imidazol
o se derivan del sistema de 1,3-tiazol, puede estar
unido en la posición 2, la posición 4 o la posición 5, o en el caso
de radicales, que se derivan del sistema de piridina, puede estar
unido en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. Los
heterociclos nitrogenados, que en un átomo de nitrógeno de anillo
pueden llevar un sustituyente, pueden estar unidos también a través
de un átomo de nitrógeno de anillo, cuando el correspondiente
radical heterocíclico está unido a un átomo de carbono. Los
heterociclos pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces, por
ejemplo dos veces, tres veces o cuatro veces, y en cualesquiera
posiciones. Los sustituyentes presentes en un heterociclo pueden
formar también un anillo, es decir pueden presentarse heterociclos
condensados, por ejemplo heterociclos condensados con ciclopenta,
condensados con ciclohexa o condensados con benzo. Como
sustituyentes presentes en un átomo de nitrógeno de un heterociclo
entran en consideración especialmente, por ejemplo, radicales
alquilo (C_{1}-C_{3}). Los heterociclos
nitrogenados pueden presentarse también como N-óxidos.
Halógeno significa, siempre y cuando que no se
indique otra cosa distinta, flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente flúor o cloro.
Cuando el anillo de benceno formado por R^{2}
y R^{3}, en común con los átomos de carbono que los llevan, está
sustituido con uno o varios radicales R^{5}, éste está sustituido
preferiblemente con uno, dos, tres o cuatro radicales R^{5}
iguales o diferentes, de modo especialmente preferido con uno o dos
radicales. Los radicales R^{5} pueden encontrarse en
cualesquiera posiciones.
El sustituyente R^{1} puede encontrarse en
cualesquiera posiciones del heterociclo, por lo tanto en las
posiciones 3, 4 y 5 del anillo de furano. En los compuestos de la
fórmula I R^{2} y R^{3}, en común con los átomos de carbono que
los llevan, forman un anillo de benceno, a saber
benzo-pirazoles (Fórmula Ia), que también se
designan como indazoles (los compuestos conformes al invento son
1H-indazoles). En los compuestos de la Fórmula Ia
X, R^{1}, R^{1a}, R^{4}, R^{5} y n tienen los significados
antes indicados, e y, correspondiendo a los datos anteriores,
representa 0 o un número entero, preferiblemente 0, 1, 2, 3 ó 4, de
modo especialmente preferido 0, 1 ó 2. Los radicales R^{5}, que
pueden ser iguales o diferentes, pueden encontrarse en cualesquiera
posiciones en el carbociclo.
Si n, en la Fórmula I, representa el número 0,
el radical R^{4} está unido directamente al átomo de nitrógeno
del pirazol.
Los compuestos de la Fórmula I, en el caso de
una sustitución correspondiente, pueden presentarse en formas
estereoisómeras. Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno o
varios centros de asimetría, éstos, independientemente unos de
otros, pueden presentar la configuración S o la configuración R. Al
invento pertenecen todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo
enantiómeros y diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas
estereoisómeras, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en todas las relaciones. Los enantiómeros son
objeto del invento por consiguiente en forma pura en cuanto a los
enantiómeros, tanto en forma de antípodas levógiros como también en
forma de antípodas dextrógiros, en forma de racematos y en forma de
mezclas de ambos enantiómeros en todas las relaciones. En el caso
de presentarse una isomería cis/trans, son objeto del invento tanto
la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas.
La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse en
caso deseado por separación de una mezcla de acuerdo con métodos
usuales, por ejemplo por cromatografía o cristalización, por
utilización de sustancias de partida uniformes estereoquímicamente
durante la síntesis, o mediante síntesis estereoselectiva. La
separación de una mezcla de estereoisómeros puede efectuarse en la
etapa de los compuestos de la Fórmula I o en el transcurso de la
síntesis.
En el caso de la presencia de átomos de
hidrógeno móviles, el presente invento abarca también todas las
formas tautómeras de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo
los tautómeros lactamas/lactimas.
Si los compuestos de la Fórmula I contienen uno
o varios grupos ácidos o básicos, son objeto del invento también
las correspondientes formas fisiológica o toxicológicamente
compatibles, especialmente las sales utilizables farmacéuticamente.
Así, los compuestos de la Fórmula I, que contienen uno o varios
grupos ácidos, por ejemplo grupos COOH, pueden presentarse junto a
estos grupos por ejemplo como sales de metales alcalinos, sales de
metales alcalino-térreos o como sales de amonio, y
se pueden utilizar conforme al invento. Ejemplos de tales sales son
las sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de
magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas, tales como por
ejemplo etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los
compuestos de la Fórmula I, que contienen uno o varios grupos
básicos, es decir protonizables, pueden presentarse en forma de sus
sales por adición de ácidos con ácidos inorgánicos u orgánicos y se
pueden utilizar conforme al invento, por ejemplo como sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos,
ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido
piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico,
ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico,
ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, etc. Si los
compuestos de la Fórmula I contienen simultáneamente grupos ácidos
y básicos en la molécula, pertenecen al invento, junto con las
formas de sales que se han expuesto, también sales internas, las
denominadas betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los
compuestos de la Fórmula I de acuerdo con procedimientos usuales,
conocidos por un experto en la materia, por ejemplo mediante reunión
con un ácido o una base de tipo orgánico o inorgánico en el seno de
un agente disolvente o dispersante, o también mediante intercambio
de aniones o intercambio de cationes a partir de otras sales. El
presente invento abarca también todas las sales de los compuestos
de la Fórmula I, que a causa de la pequeña compatibilidad
fisiológica no se adecuan directamente para una utilización en
medicamentos, pero entran en consideración por ejemplo como
productos intermedios para reacciones químicas o para la preparación
de sales fisiológicamente compatibles.
El presente invento abarca además todos los
solvatos de compuestos de la Fórmula I, por ejemplo hidratos o
aductos con alcoholes, así como derivados de los compuestos de la
Fórmula I, por ejemplo ésteres, profármacos y metabolitos, que
actúan igual que los compuestos de la Fórmula I.
R^{1} representa preferiblemente
CH(OH)-alk, en donde alk representa un
radical alquilo insaturado, que contiene hasta 5 átomos de carbono
y presenta las características indicadas antes para un radical
alquilo que representa R^{1} o contenido en R^{1}. De manera
particularmente preferida, el radical R^{1} se encuentra en la
posición 5 del heterociclo.
n representa preferiblemente 0 o 1.
Los radicales R^{5} que se presentan en los
radicales R^{2} y R^{3}, representan preferiblemente
CF_{3}.
Un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros
significa preferiblemente el radical de un heterociclo aromático
que tiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos tomados entre la
serie formada por nitrógeno, oxígeno y azufre, de modo
especialmente preferido con uno o dos heteroátomos, o significa el
radical tetrazolilo. De modo muy especialmente preferido, un
heteroarilo de 5 o 6 miembros significa el radical de uno de los
heterociclos aromáticos furano, tiofeno,
1,3-tiazol, 1,3-oxazol,
1,2-oxazol, tetrazol, piridina y pirimidina, y de
modo aún más preferido 1,3-tiazol o tetrazol. Estos
radicales están unidos a través de un átomo de carbono y pueden
estar sin sustituir o sustituidos como anteriormente se indica.
Compuestos preferidos de la Fórmula I son
aquellos en los cuales uno o varios de los radicales contenidos en
ellos tienen significados preferidos, siendo abarcadas todas las
combinaciones de definiciones preferidas de sustituyentes. También
de todos los compuestos preferidos de la Fórmula I, el presente
invento abarca todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas
en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden
preparar de acuerdo con diferentes procedimientos, que se describen
en lo sucesivo y que también son objeto del presente invento.
Los compuestos de la Fórmula I de acuerdo con el
invento, en la que los radicales R^{2} y R^{3} forman, en común
con los átomos de carbono que los llevan, un anillo de benceno, es
decir compuestos de la Fórmula Ia, se pueden preparar haciendo
reaccionar compuestos de la Fórmula VII con hidrazinas de la Fórmula
III o sus sales. En las Fórmulas VII y VIII los radicales X,
R^{1'}, R^{1a'}, R^{4'}, R^{5'} y el número n tienen los
significados antes indicados de X, R^{1}, R^{1a}, R^{4},
R^{5} y n. En estos radicales pueden presentarse también, sin
embargo, grupos funcionales en forma protegida o en forma de
precursores. y tiene en las fórmulas Ia', VII y VIII los
significados antes indicados, y representa en este caso, por lo
tanto, 0, 1, 2, 3 ó 4. Z^{1} en las fórmulas VII y VIII representa
un grupo lábil, por ejemplo halógeno u otros grupos adecuados,
tales como el radical trifluorometanosulfonilo. Preferiblemente,
Z^{1} representa flúor. A partir de los compuestos de la fórmula
Ia' pueden obtenerse entonces, eventualmente, compuestos de la
fórmula Ia de acuerdo con el invento, transformando en una etapa de
reacción subsiguiente los grupos presentes en forma protegida o en
forma de precursores en los deseados grupos funcionales mencionados
en las definiciones anteriores de R^{1}, R^{4} y R^{5}.
En las reacciones de compuestos de las fórmulas
VII y III puede formarse, primeramente, una hidrazona, es decir un
compuesto de la fórmula VIII el cual puede ser aislado, en función
de la reactividad de las sustancias de partida empleadas y de las
condiciones de reacción. En función del caso particular, puede ser
favorable realizar la reacción de los compuestos de las fórmulas
III y VII mediante la elección de las condiciones de reacción,
tales como disolventes, temperatura y catalizador, de tal forma que
primero sólo conduce a la hidrazona de la fórmula VIII y ésta,
después en una etapa separada, se cicla para forma el indazol de la
fórmula Ia', pero también puede ser favorable llevar a cabo la
reacción de forma que primero resulte directamente el indazol. De
nuevo, en otros casos, en función de las reactividades de los
compuestos de partida, puede ser adecuado llevar a cabo la reacción
en dos etapas, y en la segunda etapa, la ciclación de la hidrazona
de la fórmula VIII para dar el indazol de la fórmula Ia', variar
las condiciones de la reacción. Así, por ejemplo, cuando el grupo
Z^{1} en el compuesto de la fórmula VII o de la fórmula VIII no es
activado por parte de sustituyentes en el anillo de benceno, es
generalmente adecuado condensar primeramente los compuestos de las
fórmulas VII y III para formar la hidrazona de la fórmula VIII, en
presencia de un catalizador ácido, y efectuar luego la ciclación en
una segunda etapa, trabajándose en presencia de una base, mediante
lo cual se aumenta la nucelofilia del átomo de nitrógeno \beta en
la agrupación hidrazona. Si la reacción se lleva a cabo en dos
etapas, entonces para la ciclación de la hidrazona de la fórmula
VIII, se puede aislar ésta, o la mezcla de reacción de la
preparación de hidrazona se puede emplear en la ciclación, sin
aislamiento de la hidrazona.
Las reacciones de compuestos de la Fórmula VII
con las hidrazinas de la Fórmula III o sus sales se llevan a cabo
preferiblemente en el seno de un agente disolvente o dispersante.
Disolventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes, éteres,
monoéteres y diéteres del etilenglicol y del di- y
tri-etilenglicol, ésteres, amidas, nitrilos,
ácidos, sulfóxidos y sulfonas, hidrocarburos e hidrocarburos
clorados. Ejemplos de estos disolventes son metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol o butanoles, dietil-éter,
dipropil-éter, dibutil-éter, metil-terc.-butil-éter,
tetrahidrofurano o dioxano,
etilenglicol-monometil-éter,
etilenglicol-monoetil-éter,
etilenglicol-dimetil-éter,
etilenglicol-monobutil-éter,
dietilenglicol-monometil-éter o
dietilenglicol-dimetil-éter, éster etílico de ácido
acético o éster butílico de ácido acético,
dimetil-formamida,
dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona o
hexametil-triamida de ácido fosfórico,
acetonitrilo, ácido acético, dimetil-sulfóxido o
sulfolano, fracciones de bencina, benceno, tolueno, xileno,
clorobenceno, diclorobenceno, cloruro de metileno o cloroformo. Se
pueden emplear también mezclas de dos o más disolventes.
Disolventes preferidos son alcoholes tales como metanol y etanol.
La reacción se lleva a cabo en general a temperaturas de 0ºC hasta
150ºC, preferiblemente a temperaturas de 20ºC hasta 130ºC. Es
especialmente preferido llevarla a cabo bajo reflujo a la
temperatura de ebullición del disolvente, por ejemplo a la
temperatura de ebullición del metanol
o etanol.
o etanol.
La duración de la reacción se orienta a cada
caso individual y depende, por ejemplo, de la reactividad de los
partícipes en la reacción y de las condiciones de reacción. El
tratamiento de la mezcla de reacción puede efectuarse de acuerdo
con procedimientos clásicos y el producto puede ser purificado en
caso deseado de acuerdo con usuales métodos de purificación, por
ejemplo por recristalización o cromatografía.
Si se emplean hidrazinas libres de la Fórmula
III, en muchos casos es especialmente ventajoso llevar a cabo la
reacción con los compuestos dicarbonílicos de la Fórmula VII
mediando catálisis ácida. Como catalizadores entran en
consideración, por ejemplo, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos
orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, ácidos
inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico o
ácido fosfórico, sales ácidas tales como sales de amonio o
hidrogenofosfatos, o intercambiadores ácidos de iones. Puede ser
también favorable ajustar un determinado valor del pH o trabajar en
presencia de un sistema tamponador. El tipo y la cantidad de un
catalizador ácido añadido se orientan a cada caso individual y
dependen por ejemplo de la reactividad de los partícipes en la
reacción, del disolvente o de la temperatura prevista. Si, por
ejemplo, se utiliza un ácido tal como ácido acético, éste,
dependiendo de la cantidad empleada, puede actuar tanto como
disolvente al igual que también como catalizador. Por ejemplo, si
se utiliza un ácido, tal como ácido acético, éste puede actuar, en
función de la cantidad empleada, tanto como disolvente como en
calidad de catalizador. Se prefiere llevar a cabo la reacción de
compuestos de la fórmula VII con hidrazinas libres de la fórmula
III en presencia de ácido acético. Si, en lugar de una hidrazina
libre se emplea una sal por adición de ácido de una hidrazina, por
ejemplo un cloruro de hidrazinio o sulfato de hidrazinio sustituido
con R^{4'}-(CH_{2})_{n}, con ello se incorpora ya en la
mezcla de reacción un compuesto ácido, que puede actuar
catalíticamente, y es ventajoso en muchos casos, con el fin de
ajustar un valor favorable del pH, captar una parte del ácido
incorporado mediante adición de una cierta cantidad de una base,
por ejemplo mediante la adición de acetato de sodio.
La relación cuantitativa, en la que los
compuestos de las Fórmulas II y III se emplean ventajosamente en la
reacción, depende de cada caso individual. Esta relación puede ser
aproximadamente de 1:1, pero también se puede emplear un partícipe
en la reacción en un exceso menor o en un exceso mayor. Cuando, por
ejemplo, un partícipe en la reacción se prepara de manera compleja
en una síntesis de etapas múltiples y el otro partícipe en la
reacción es accesible de manera sencilla, para el aprovechamiento
más amplio del primero de ellos puede ser favorable emplear este
último en exceso, por ejemplo en una cantidad molar de 1,1 hasta 5
veces mayor.
Tal como ya se ha mencionado, la reacción de los
compuestos de las Fórmulas VII y III puede ser interrumpida en la
etapa de la hidrazona de la Fórmula VIII. La ciclización de la
hidrazona, que se efectúa luego en una segunda etapa, para formar
el indazol de la Fórmula Ia', que constituye una sustitución
nucleófila del grupo Z^{1} en el radical aromático
mediante el átomo de nitrógeno \beta del grupo de hidrazono,
dependiendo de las reactividades que se presentan en cada caso
individual, se puede efectuar por ejemplo por calentamiento en el
seno de un agente disolvente o dispersante. En muchos casos es
ventajoso añadir al mismo tiempo una base. Cuando en el caso de la
preparación de compuestos de la Fórmula Ia' la ciclización se
efectúa en una etapa por separado, es preferido trabajar en esta
etapa en presencia de una base. Como bases entran en consideración,
por ejemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidruros,
amidas, alcoholatos o compuestos orgánicos metálicos de metales
alcalinos tales como litio, sodio, potasio o cesio, o de metales
alcalino-térreos tales como magnesio o calcio.
Bases preferidas son alcoholatos de metales alcalinos procedentes de
alcanoles (C_{1}-C_{4}), tales como los
metilatos de sodio y potasio, los etilatos de sodio y potasio, y los
terc.-butilatos de sodio y potasio. Se pueden emplear también
mezclas de dos o más bases. La base se emplea preferiblemente en
cantidad equimolar o en exceso, usualmente en una cantidad de 1 a 3
veces la equimolar.
Como agentes disolventes o dispersantes para una
ciclización, llevada a cabo en una etapa por separado, de una
hidrazona de la Fórmula VIII para formar el indazol, entran en
consideración, por ejemplo, agua, alcoholes, éteres, monoéteres y
diéteres del etilenglicol y de los di- y
tri-etilenglicoles, ésteres, amidas, nitrilos,
sulfóxidos, sulfonas, hidrocarburos e hidrocarburos clorados.
Ejemplos de estos disolventes se han mencionado anteriormente. Se
pueden emplear también mezclas de dos o más disolventes. Los
disolventes preferidos para una ciclización en presencia de una
base son disolventes apróticos, especialmente disolventes apróticos
dipolares tales como dimetil-formamida,
dimetil-acetamida,
hexametil-triamida de ácido fosfórico,
N-metil-pirrolidona o
dimetil-sulfóxido.
Una ciclización de la hidrazona de la Fórmula
VII, que se efectúa en una etapa por separado, se lleva a cabo en
general a temperaturas de 0ºC hasta 150ºC, preferiblemente a
temperaturas de 20ºC hasta 130ºC. Es especialmente preferido, de
nuevo, llevarlas a cabo bajo reflujo a la temperatura de ebullición
del disolvente, o de la mezcla de disolventes, que se utilice. El
tratamiento puede efectuarse de acuerdo con métodos clásicos.
Otro procedimiento para la preparación de
compuestos de la Fórmula I o Ia', junto con la reacción de
compuestos de la Fórmula VII con hidrazinas sustituidas con
R^{4'}-(CH_{2})_{n} de la Fórmula III, es la reacción
de compuestos de la Fórmula VII con acil-hidrazinas
de la Fórmula IX. En la Fórmula IX, R puede representar, por
ejemplo, un radical alquilo, por ejemplo un radical alquilo
(C_{1}-C_{4}) tal como el radical metilo o el
radical terc.-butilo, o representar un radical arilo, por ejemplo un
radical fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido. Un
ejemplo de un apropiado compuesto de la Fórmula IX es la hidrazida
de ácido benzoico. La reacción de los compuestos de las Fórmulas
VII y IX puede efectuarse en las mismas condiciones que antes se
indican para la reacción de los compuestos de las Fórmulas VII y
III. Todas las explicaciones anteriores son válidas aquí
correspondientemente. La reacción de los compuestos de las Fórmulas
VII y IX, que a su vez se puede efectuar en una sola etapa o en dos
etapas, conduce primeramente a las acil-hidrazonas
o a los acil-indazoles correspondientes a las
Fórmulas VIII o Ia' respectivamente, que contienen el grupo
R-CO en lugar del grupo
R^{4'}-(CH_{2})_{n}. Después de haber separado el grupo
acilo, se obtienen a partir de estos compuestos los indazoles de la
Fórmula X, en la que X, R^{1'}, R^{1a}, R^{5'} e y tienen los
significados antes indicados para las Fórmulas Ia', VII y VIII.
Para la separación del grupo acilo, los
compuestos de acilo pueden ser primeramente aislados, pero la
separación puede efectuarse también in situ sin su
aislamiento. La separación del grupo acilo se puede llevar a cabo,
por ejemplo, de modo usual por hidrólisis en condiciones ácidas o
básicas, por ejemplo mediante ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato
de sodio o hidróxido de potasio. Ésta se puede efectuar en agua o
en el seno de un agente disolvente o dispersante orgánico que
contenga agua. La temperatura de reacción y la duración de esta
reacción se orientan a cada caso individual, por lo general se
trabaja a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.
Los indazoles de la Fórmula X sin sustituir en la posición 1 se
pueden aislar de acuerdo con los métodos usuales o también se pueden
emplear directamente en una reacción consecutiva. Los indazoles de
la Fórmula X se pueden transformar luego por reacción con agentes
de alquilación de la Fórmula XI en los indazoles sustituidos en 1 de
la Fórmula Ia'. En la Fórmula XI, R^{4'} y n tienen los
significados antes indicados, Z^{2} representa un grupo lábil, por
ejemplo cloro, bromo, yodo o un radical sulfoniloxi tal como
metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o
p-toluenosulfoniloxi. En general, el agente de
alquilación de la Fórmula XI se emplea en cantidad equimolar o en
exceso, por ejemplo en una cantidad de 1 a 3 veces la
equimolar.
La alquilación de los compuestos de la Fórmula X
puede efectuarse en las condiciones de alquilación usuales.
Preferiblemente, se lleva a cabo en el seno de un agente disolvente
o dispersante, por ejemplo en el seno de agua, de un alcohol, de un
éter, de un monoéter o diéter del etilenglicol y de los di- y
tri-etilenglicoles, de una cetona tal como acetona
o metil-etil-cetona, de un éster, de
una amida, de un nitrilo, de un sulfóxido o de una sulfona, de un
hidrocarburo o de un hidrocarburo clorado. Son válidos también en
este caso los ejemplos antes indicados de estos disolventes. Se
pueden emplear también mezclas de dos o más disolventes, por ejemplo
mezclas de un disolvente orgánico con agua. Preferiblemente, la
alquilación se lleva a cabo en agua o en el seno de un disolvente
aprótico dipolar, por ejemplo dimetil-formamida. La
alquilación se lleva a cabo en general a temperaturas de 0ºC hasta
150ºC, preferiblemente a temperaturas de 20ºC hasta 130ºC. Se
prefiere especialmente llevarla a cabo a la temperatura de
ebullición del disolvente utilizado.
La alquilación de los compuestos de la Fórmula X
con los compuestos de la Fórmula XI se efectúa preferiblemente
mediando adición de una base. Son bases apropiadas, por ejemplo, los
hidróxidos, carbonatos, acetatos, hidruros o alcoholatos de metales
alcalinos tales como litio, sodio o potasio o de metales
alcalino-térreos tales como magnesio o calcio. Se
pueden utilizar también mezclas de bases. En general, la base se
emplea en una cantidad equimolar o en exceso, por ejemplo en una
cantidad de 1 a 3 veces la equimolar. Se prefieren especialmente la
alquilación utilizando terc.-butilato de potasio o hidruro de sodio
en el seno de dimetilformamida, y la utilización de hidróxido de
sodio en agua. El tratamiento de la mezcla de reacción puede
efectuarse según procedimientos clásicos y el producto se puede
purificar en caso deseado según métodos usuales de purificación,
por ejemplo por recristalización o cromatografía.
En los compuestos de la Fórmula Ia', como ya se
ha dicho anteriormente, los radicales R^{1'}, R^{4'} y R^{5'}
así como y tienen los significados indicados en las definiciones de
R^{1}, R^{4} y R^{5}, de manera tal que los productos de
reacción de la Fórmula Ia', obtenidos de acuerdo con los
procedimientos de síntesis explicados, ya constituyen compuestos
conformes al invento de la Fórmula Ia. Sin embargo, en los
compuestos de la Fórmula Ia', obtenidos de acuerdo con los
procedimientos de síntesis explicados, se pueden llevar a cabo
todavía modificaciones estructurales de un modo múltiple y variado.
Tal como ya se ha dicho, puede tratarse en el caso de estas
modificaciones de la liberación de grupos funcionales, que se
presentaban en forma protegida durante la síntesis. Sin embargo,
también se pueden introducir grupos funcionales adicionales en
compuestos de la Fórmula Ia' conformes al invento de acuerdo con
métodos químicos usuales, o elementos estructurales o grupos
funcionales presentes en compuestos conformes al invento se pueden
modificar de acuerdo con métodos usuales. Estos métodos son
conocidos por un experto en la materia y se describen detalladamente
en obras clásicas, por ejemplo en Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, editorial Thieme, Stuttgart, u
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. Una adaptación
eventualmente necesaria de las condiciones de reacción a la
reactividad de los compuestos de la Fórmula Ia' no plantea ningún
problema a un experto en la materia. A modo de ejemplo, se
mencionarán como tipos de reacción que entran en consideración:
Hidrólisis de ésteres de ácidos carboxílicos
para formar los ácidos carboxílicos o los alcoholes.
Transformación de ácidos carboxílicos en los
ésteres de ácidos carboxílicos por esterificación con alcoholes en
presencia de un ácido, transformación de ácidos carboxílicos en
ésteres de ácidos carboxílicos mediante activación in situ
de los ácidos carboxílicos y reacción con alcoholes o transformación
de ácidos carboxílicos en derivados reactivos, por ejemplo en los
cloruros de ácidos carboxílicos mediante reacción de los ácidos o
sus sales con agentes de cloración tales como cloruro de tionilo,
cloruro de oxalilo o halogenuros de fósforo, y reacción de los
derivados reactivos con alcoholes para formar ésteres de ácidos
carboxílicos.
Reducción de derivados de ácidos carboxílicos
para formar aldehídos o alcoholes y reducción de aldehídos y
cetonas para formar alcoholes así como reacción por adición de
compuestos orgánicos metálicos tales como compuestos de Grignard o
compuestos orgánicos de litio con grupos de ácidos carboxílicos o
grupos de aldehídos o cetonas mediando formación de cetonas o
alcoholes.
Oxidación de alcoholes para formar aldehídos o
cetonas.
Eterificación, halogenación y esterificación de
alcoholes.
Sustituciones nucleófilas en átomos de carbono
alifáticos.
Sustitución aromática electrófila mediando
reemplazo de un átomo de hidrógeno en un anillo aromático
carbocíclico o heterocíclico por un grupo funcional, por ejemplo
halogenación.
Los productos de partida de la Fórmula VII son
conocidos o se pueden preparar análogamente a compuestos conocidos
de acuerdo con procedimientos clásicos bien conocidos, descritos en
la bibliografía. Los compuestos aromáticos de la Fórmula VII se
pueden obtener, por ejemplo, mediante acilaciones según
Friedel-Crafts de furanos con derivados de ácido
benzoico tales como, por ejemplo, cloruros de ácidos. Más detalles
acerca de estas reacciones se encuentran en las obras clásicas
tales como Houben-Weyl u Organic Reactions (véase
anteriormente). También las hidrazinas de las Fórmulas III y IX así
como los agentes de alquilación de la Fórmula XI son conocidas o se
pueden preparar de acuerdo con procedimientos bien conocidos, acerca
de los cuales se encuentran datos más detallados en estas obras
clásicas.
Los compuestos de la Fórmula I conformes al
invento producen, a través de la activación de las
guanilato-ciclasas solubles (sGC), un aumento de la
concentración de cGMP y, por lo tanto, son valiosos agentes para la
terapia y la profilaxia de enfermedades que están vinculadas con un
nivel bajo o disminuido de cGMP o son provocadas por tal nivel, o
para cuya terapia o profilaxia se pretende un aumento del nivel
existente de cGMP. La activación de las sGC por los compuestos de
la Fórmula I se puede investigar por ejemplo mediante el análisis de
actividad seguidamente descrito, y su efecto sobre los órganos se
puede investigar por ejemplo a través de la determinación de la
relajación de la aorta de una rata.
Enfermedades y estados patológicos, que se
vinculan con un bajo nivel de cGMP, o en los que se pretende un
aumento del nivel de cGMP y para cuyas terapia y profilaxia se
pueden emplear compuestos de la Fórmula I, son por ejemplo
enfermedades cardio-circulatorias tales como
disfunción endotelial, disfunción diastólica, aterosclerosis,
hipertensión sanguínea, anginas de pecho estables e inestables,
trombosis, reestenosis, infarto de miocardio, ataques de apoplejía,
insuficiencia cardiaca e hipertonía pulmonar o, por ejemplo,
disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica y
diabetes. Los compuestos de la Fórmula I se pueden emplear además
de ello en la terapia de la cirrosis hepática así como, por causa de
su efecto en parte sinérgico con la sustancia mensajera retrógada
NO, para mejorar una capacidad limitada de aprendizaje o un
rendimiento limitado de la memoria.
Los compuestos de la Fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles se pueden utilizar, por consiguiente,
en un animal, preferiblemente en un mamífero, y especialmente en un
ser humano, como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o
en forma de preparados farmacéuticos. Por lo tanto, son objeto del
presente invento también los compuestos de la Fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles para la utilización como medicamentos,
su utilización para la normalización de un balance perturbado de
cGMP y especialmente su utilización en la terapia y la profilaxia
de los cuadros morbosos antes mencionados, así como su utilización
para la preparación de medicamentos para éstos. Además, son objeto
del presente invento preparados farmacéuticos, que como componente
activo contienen una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la
Fórmula I y/o de una sal fisiológicamente compatible del mismo,
junto con materiales de vehículo y sustancias aditivas
farmacéuticamente correctas.
Los medicamentos se pueden administrar por vía
oral, por ejemplo en forma de píldoras, tabletas, tabletas de
película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y de
gelatina blanda, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones
acuosas, alcohólicas u oleosas, o por vía rectal, por ejemplo en
forma de supositorios. La administración puede efectuarse sin
embargo también por vía parenteral, por ejemplo por vía subcutánea,
intramuscular o intravenosa en forma de soluciones para inyección o
soluciones para infusión. Otras formas de aplicación que entran en
consideración son por ejemplo la aplicación por vía percutánea o
tópica, por ejemplo en forma de pomadas, tinturas, sprays o
sistemas terapéuticos transdérmicos, o la aplicación por inhalación
en forma de sprays nasales o mezclas de aerosoles, o por ejemplo
microcápsulas, implantes o varillas (rods). La forma
preferida de aplicación depende, por ejemplo, de la enfermedad que
se haya de tratar y de su gravedad.
Los preparados farmacéuticos contienen
normalmente de 0,5 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la
Fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles. La
producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de modo
en sí conocido. Para ello, uno o varios de los compuestos de Fórmula
I y/o sus sales fisiológicamente compatibles, juntamente con uno o
varios materiales de vehículo y/o materiales coadyuvantes galénicos
sólidos o líquidos y, cuando se desea, en combinación con otras
sustancias activas medicamentosas que tengan efecto terapéutico o
profiláctico se llevan a una apropiada forma de administración o
forma de dosificación, que luego se puede utilizar como medicamento
en la medicina humana o en la medicina veterinaria.
Para la preparación, por ejemplo, de píldoras,
tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar
lactosa, almidón, por ejemplo almidón de maíz, o derivados de
almidones, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los materiales
de vehículo para cápsulas de gelatina dura y supositorios son, por
ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites
naturales o endurecidos, etc. Como materiales de vehículo para la
preparación de soluciones, por ejemplo soluciones para inyección, o
de emulsiones o jarabes se adecuan por ejemplo agua, una solución
fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como etanol,
glicerol, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa, manita,
aceites vegetales, etc. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles se pueden también liofilizar, y los
materiales liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo,
para la producción de preparados para inyección o infusión. Como
materiales de vehículo para microcápsulas, implantes o varillas, se
adecuan por ejemplo copolímeros de ácido glicólico y ácido
láctico.
Los preparados farmacéuticos pueden contener,
junto con las sustancias activas y los materiales de vehículo,
además materiales aditivos usuales, por ejemplo materiales de carga
y relleno, agentes disgregantes, aglutinantes, agentes de
deslizamiento, humectantes, estabilizantes, emulsionantes,
dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saboreantes o
aromatizantes, espesantes y diluyentes, sustancias tamponadoras y
además disolventes o solubilizantes, o agentes para conseguir un
efecto de liberación retardada (de depósito), sales para modificar
la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes.
La dosificación de la sustancia activa de la
Fórmula I que se ha de administrar y/o de una de las sales
fisiológicamente compatibles de ésta depende de cada caso
individual y ha de adaptarse, tal como es usual, para obtener un
efecto óptimo a las particularidades individuales. Así, esta
dosificación depende del tipo y de la gravedad de la enfermedad que
se haya de tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la
capacidad de respuesta individual de la persona o del animal que se
haya de tratar, de la intensidad del efecto y de la duración de este
efecto de los compuestos empleados, de si la terapia se realiza en
régimen agudo o crónico o si se realiza una profilaxia, o de si se
administran otras sustancias activas junto con los compuestos de la
Fórmula I. En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a
100 mg/kg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg, especialmente de 0,3
a 5 mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) en el caso de la
administración a un adulto con un peso de aproximadamente 75 kg, es
conveniente para conseguir resultados eficaces. La dosis diaria se
puede administrar en una dosis individual o, especialmente en el
caso de la aplicación de cantidades elevadas, en varias, por
ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. Eventualmente,
dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario
desviarse hacia valores superiores o hacia valores inferiores con
respecto de la dosis diaria indicada. Los preparados farmacéuticos
contienen normalmente de 0,2 a 500 mg, preferiblemente de 1 a 200 mg
de sustancia activa de la Fórmula I y/o de sus sales
fisiológicamente compatibles por cada dosis.
Los compuestos de la Fórmula I activan a las
guanilato-ciclasas solubles. Como consecuencia de
esta propiedad, se pueden utilizar, aparte de como sustancias
activas medicamentosas en la medicina humana y en la medicina
veterinaria, también como herramienta científica o como agentes
coadyuvantes para investigaciones bioquímicas, en las cuales se
pretende tal tipo de influencia sobre las
guanilato-ciclasas, así como para finalidades de
diagnóstico, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de
muestras celulares o tisulares. Además, los compuestos de la
Fórmula I y sus sales, tal como ya se ha mencionado con
anterioridad, pueden servir como productos intermedios para la
preparación de otras sustancias activas medicamentosas.
Los siguientes Ejemplos explican el invento,
pero sin limitarlo.
En las descripciones de los experimentos
significan:
- TA
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofurano
- DMF
- dimetil-formamida.
\vskip1.000000\baselineskip
132,6 g (0,53 mol) de éster metílico de ácido
5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico
se incorporaron en una solución de 31,47 g (0,56 mol) de hidróxido
de potasio en 350 ml de agua y se calentaron a 70ºC. Después de 1
h, la solución se filtró y se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado. El precipitado se filtró con succión y se recristalizó
en etanol. Se obtuvieron 106,3 g (85%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 195-196ºC.
70,26 g (0,3 mol) de ácido
5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico
se dispusieron previamente en 350 ml de metanol, se añadieron
109,95 g (0,9 mol) de bencil-hidrazina y, después de
haber añadido 8 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo
durante 6 h. Para el tratamiento, se concentró por evaporación
rotatoria, el residuo se recogió en lejía de sosa 2 N y se extrajo
con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El residuo, que
quedó después de haber secado y concentrado por evaporación
rotatoria, se recristalizó en una mezcla de acetato de etilo y
n-hexano. Los 68,3 g (0,20 mol) de
bencil-hidrazona de ácido
5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico
(punto de fusión: 147ºC (con descomposición)), obtenidos de esta
manera, se disolvieron en 400 ml de DMF, se incorporaron 45,38 g
(0,40 mol) de terc.-butilato de potasio y se calentó a reflujo
durante 30 min. El precipitado depositado se filtró con succión, se
lavó con diclorometano y se recristalizó en una mezcla de etanol y
agua (95:5). Se obtuvieron 57,7 g (54%) del compuesto del título.
La correspondiente ciclización del compuesto precursor, todavía
contenido en las aguas madres, proporcionó 25,9 g de un producto.
Punto de fusión: > 300ºC.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 5,73 (s, 2H, CH_{2}),
6,68 (d, 1H, H-3'), 6,92 (d, 1H,
H-4'), 7,18-7,38 (m, 6H,
fenil-H, H-5), 7,45 (t, 1H,
H-6), 7,75 (d, 1H, H-7), 8,18 (d,
1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron previamente 52,4 g (0,15 mol) de
la sal de potasio de
1-bencil-3-(5-carboxi-2-furil)-indazol
en 1250 ml de tolueno y, después de haber añadido 200 ml de etanol
absoluto y 50 ml de ácido sulfúrico concentrado, se agitó a reflujo
en un aparato separador de agua. Después de 3 h, se concentró por
evaporación rotatoria, el aceite remanente se recogió en una mezcla
de agua y acetato de etilo y la fase acuosa se separó. La fase
orgánica se lavó con agua y con una solución al 7,5% de NaHCO_{3},
se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo se
recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 37,8 g (73%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 98-99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron previamente 2,06 g (54,6 mmol) de
hidruro de litio y aluminio y se añadió gota a gota una solución de
18,8 g (54,6 mmol) de
1-bencil-3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol
en 250 ml de THF. Después de 45 min, se mezcló con con solución de
carbonato de potasio al 25%, se continuó agitando durante 30 min a
TA, se filtró con succión y el precipitado se lavó con THF. Las
fases orgánicas reunidas se concentraron por evaporación rotatoria
y el residuo se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 11,0 g
(67%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 113-114ºC.
De modo correspondiente se prepararon:
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 256-257ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 128-129ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 136-138ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2 g de cloruro de
hierro(III) y 29,0 g (0,14 mol) de cloruro de
2-fluoro-5-nitro-benzoílo
en 100 ml de tetracloruro de carbono seco se le añadió gota a gota
una solución de 24,7 g (0,2 mol) de éster metílico de ácido
furano-2-carboxílico en 50 ml de
tetracloruro de carbono seco, y se calentó durante 14 h a reflujo
(80ºC).
A continuación se añadieron 50 ml de metanol, se
agitó a TA durante 30 min y se concentró por evaporación rotatoria.
El residuo remanente se recogió en acetato de etilo, se lavó con
agua y con una solución de NaHCO_{3}, se secó con sulfato de
sodio, se concentró por evaporación rotatoria y se recristalizó en
isopropanol. Se obtuvieron 3,5 g (9%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 134-135ºC.
Se dispusieron previamente 2,6 g (9 mmol) de
éster metílico de ácido
5-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico
y 3,31 g (27 mmol) de bencil-hidrazina en
aproximadamente 60 ml de metanol y se calentaron a reflujo durante
15 min después de haber añadido 0,2 ml de ácido acético glacial. El
precipitado depositado se filtró con succión, se lavó con un poco
de metanol y se secó a TA en una estufa de desecación en vacío. El
producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice con
diclorometano. Se obtuvieron 2,9 g (85%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 171-173ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
0,9 g (2,4 mmol) de
1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-5-nitro-indazol
se disolvieron mediante ligero calentamiento en 100 ml de una
mezcla de metanol y THF (1:1), se añadió una solución de 2,5 g (14,4
mmol) de ditionito de sodio en 50 ml de agua y la mezcla se agitó
durante 16 h a TA. Para el tratamiento, se concentró y el residuo
se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y
metanol (98,5:1,5). Se obtuvieron 140 mg (17%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 195-196ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Material de partida)
5-amino-1-bencil-3-(5-hidroximetil-2-furil)-indazol
A 0,01 g (0,3 mmol) de hidruro de litio y
aluminio en 5 ml de THF se añadió gota a gota una solución de 80 mg
(0,23 mmol) de
5-amino-1-bencil-3-(5-metoxicarbonil-2-furil)-indazol
en 5 ml de THF y se agitó a TA. Después de 3 h, se añadieron 10 ml
de solución de K_{2}CO_{3} al 25% y se continuó agitando durante
30 min. El filtrado se filtró con succión, se hirvió con THF, las
fases orgánicas reunidas se secaron, se concentraron y el residuo
se cromatografió en gel de sílice con diclorometano/metanol (95:5).
Se obtuvieron 21 mg (29%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 156ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo durante 2 días 8,4 g de
cloruro de hierro(III), 44,8 g (0,22 mol) de cloruro de
2-fluoro-4-nitro-benzoílo
y 33,4 g (0,26 mol) de éster metílico de ácido
furano-2-carboxílico en 80 ml de
tetracloruro de carbono. Para el tratamiento se añadieron 100 ml de
metanol, se agitó durante 10 min, se concentró, el residuo se
recogió en una mezcla de acetato de etilo y agua, y la fase
orgánica se extrajo múltiples veces por agitación con una solución
de Na_{2}CO_{3}. El residuo, que quedó después de haber secado y
concentrado la fase de acetato de etilo, se extrajo con metanol y
la porción insoluble se cromatografió en gel de sílice con
diclorometano. Se obtuvieron 19,0 g (29%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 136-138ºC.
14,5 g (49 mmol) de éster metílico de ácido
5-(2-fluoro-4-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico
se añadieron a 200 ml de lejía de sosa 0,1 N y se agitaron durante
3 días a TA. A continuación, se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico
1 N, se enfrió durante 30 min en un baño de hielo y se filtró con
succión. Se obtuvieron 8,6 g (62%) del compuesto del título. Punto
de fusión: 170ºC (con descomposición).
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,39 (d, 1H,
H-4'), 7,50 (d, 1H, H-3'), 8,00 (dd,
1H, H-6), 8,25 (dd, 1H, H-5), 8,34
(dd, 1H, H-3).
8,5 g (30 mmol) de ácido
5-(2-fluoro-4-nitro-benzoil)-furano-2-carboxílico
se disolvieron en 100 ml de metanol, se mezclaron con 11,2 g (91
mmol) de bencil-hidrazina y se calentaron a reflujo
durante 7 h. A continuación, se vertió en agua, se ajustó a pH 4
con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secaron y concentraron. El producto
intermedio bruto se disolvió en 50 ml de DMF para realizar la
ciclización, se añadieron 6,8 g (61 mmol) de terc.-butilato de
potasio, y se calentó a reflujo durante 3 h. Para el tratamiento,
se concentró, se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo
con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y el residuo se
cromatografió en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y
ácido acético glacial (60:1). Se obtuvieron 8 g (aproximadamente
73%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 5,96 (s, 2H, CH_{2}),
7,22-7,41 (m, 7H, fenilo-H,
H-3', H-4'), 8,13 (dd, 1H,
H-5), 8,38 (d, 1H, H-4), 8,93 (d,
1H, H-7).
\vskip1.000000\baselineskip
5 g (21 mmol) de ácido
5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico,
12 g (51 mmol) de sulfato de
(2-fenil-etil)-hidrazinio
y 8,4 g (102 mmol) de acetato de sodio se hirvieron a reflujo
durante 12 h en 50 ml de etanol. A continuación se concentró, se
mezcló agitando con una mezcla de agua y acetato de etilo, la fase
de acetato de etilo se separó, se secó y se concentró. El producto
intermedio bruto (hidrazona) se cromatografió, para su purificación,
en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y metanol (9:1).
Se disolvieron 4 g (11,3 mmol) de la hidrazona en 20 ml de DMF y se
calentaron a reflujo durante 3 h junto con 2,5 g (23 mmol) de
terc.-butilato de potasio. La sal de potasio precipitada del ácido
del título se filtró con succión. El material filtrado concentrado
se cromatografió en gel de sílice con una mezcla de diclorometano y
metanol (7:3). Se obtuvieron en total 1,9 g (27%, calculado para el
ácido) del compuesto del título. Como producto secundario se formó
3-(5-carboxi-2-furil)-indazol.
Punto de fusión: con descomposición >
190ºC.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 3,20 (t, 2H,
CH_{2}-fenilo), 4,65 (t, 2H,
CH_{2}-N), 7,00 (m, 2H, H-3',
H-4'), 7,13-7,23 (m, 6H,
fenilo-H, H-5), 7,38 (t, 1H,
H-6), 7,60 (d, 1H, H-7), 8,14 (d,
1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
0,8 g (2,4 mmol) de
3-(5-carboxi-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol
se mezclaron con 25 ml de etanol, 150 ml de tolueno y 2 ml de ácido
sulfúrico concentrado, y se calentaron durante 3 h en un aparato
separador de agua. La cromatografía del residuo, obtenido después
de haber concentrado por evaporación rotatoria, realizada en gel de
sílice con una mezcla de diclorometano y hexano (2:1) arrojó 400 mg
(46%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,40 (t, 3H, CH_{3}),
3,34 (t, 2H, CH_{2}-fenilo), 4,35 (q, 2H,
OCH_{2}), 4,73 (t, 2H, CH_{2}-N),
7,08-7,37 (m, 6H, fenilo-H,
H-3'), 7,38 (t, 1H, H-5), 7,45 (t,
1H, H-6), 7,48 (d, 1H, H-4'), 7,65
(d, 1H, H-7), 8,10 (d, 1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
A 31,5 mg (0,83 mmol) de hidruro de litio y
aluminio en 10 ml de THF se añadió una solución de
3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-1-(2-fenil-etil)-indazol
en 10 ml de THF. Después de 1 h, se mezcló con solución de
carbonato de potasio al 25%, el precipitado se separó y se lavó con
THF. Los filtrados en THF reunidos se secaron y se concentraron. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
con diclorometano/metanol (95:5). Se obtuvieron 220 mg (75%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 3,20 (t, 2H,
CH_{2}-fenilo), 4,53 (s ancho, 2H, CH_{2}O),
4,66 (t, 2H, CH_{2}-N), 6,50 (d, 1H,
H-3'), 6,98 (d, 1H, H-4'),
7,15-7,27 (m, 6H, fenil-H,
H-5), 7,38 (t, 1H, H-6), 7,58 (t,
1H, H-7), 8,08 (d, 1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a reflujo durante 10 h 2,5 g (11
mmol) de ácido
5-(2-fluoro-benzoil)-furano-2-carboxílico,
3,28 g (24 mmol) de hidrazida de ácido benzoico y 2 gotas de ácido
acético glacial en 50 ml de etanol. A continuación se concentró por
evaporación rotatoria, el residuo se recogió con agua, se alcalinizó
con una solución de NaHCO_{3} 2 N y se extrajo con acetato de
etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se
secaron y concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se
disolvió en 25 ml de DMF, se añadieron 2,74 g (24,2 mmol) de
terc.-butilato de potasio, y se agitó a la temperatura de reflujo
durante 1,5 h. Después del enfriamiento se concentró por evaporación
rotatoria, el residuo se recogió en lejía de sosa 1 N y se extrajo
con acetato de etilo. El precipitado depositado al acidificar la
fase acuosa se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en una
estufa de desecación en vacío a 40ºC. Se obtuvieron 1,88 g (75%)
del compuesto del título. Punto de fusión: 205ºC (con
descomposición).
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 7,15 (d, 1H,
H-3'), 7,28 (t, 1H, H-5), 7,40 (d,
1H, H-4'), 7,48 (t, 1H, H-6), 7,63
(d, 1H, H-7), 8,15 (d, 1H, H-4),
13,1 (s ancho, 1H, COOH), 13,54 (s ancho, 1H,
H-1).
\vskip1.000000\baselineskip
1,75 g (7,7 mmol) de
3-(5-carboxi-2-furil)-indazol,
conjuntamente con 2,5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 60 ml de
tolueno y 20 ml de etanol, se calentaron en un aparato separador de
agua. El tratamiento usual dio 1,2 g (60%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 1,36 (t, 3H, CH_{3}),
4,35 (q, 2H, CH_{2}), 7,10 (d, 1H, H-3'), 7,30
(t, 1H, H-5), 7,44 (t, 1H, H-6),
7,46 (d, 1H, H-4'), 7,64 (d, 1H,
H-7), 8,13 (d, 1H, H-4), 13,60 (s
ancho, 1H, H-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron previamente 600 mg (2,3 mmol) de
3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol,
conjuntamente con 265 mg (2,4 mmol) de terc.-butilato de potasio,
en 10 ml de DMF, se añadieron gota a gota 430 mg (2,6 mmol) de
2-cloro-5-(clorometil)-tiofeno
en 1 ml de DMF y se agitaron durante 2 h a TA. El tratamiento usual
dio 350 mg (41%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 124-126ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó análogamente al Ejemplo
14, a partir de
1-((5-cloro-2-tienil)-metil)-3-(5-etoxicarbonil-2-furil)-indazol,
mediante reducción con hidruro de litio y aluminio.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 4,50 (d, 2H, CH_{2}O),
5,35 (t, 1H,OH), 5,88 (s, 2H, N-CH_{2}), 6,48 (d,
1H, tiofen-H-3), 6,98 (m, 2H,
H-3', tiofen-H-4),
7,26 (t, 1H, H-5), 7,41 (t, 1H,
H-6), 7,81 (d, 1H, H-7), 8,10 (d,
1H, H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
7,7 g (25,3 mmol) de
1-(bencil-3-(5-formil-2-furil)-indazol
y 11 g (126,5 mmol de óxido de manganeso (IV) activado se agitaron
a reflujo durante 4,5 h en 200 ml de tetracloruro de carbono. Para
el tratamiento se filtró con succión, el filtrado se lavó con agua,
se secó y se concentró por evaporación rotatoria. El producto bruto
se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 4,8 g (63%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 108ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 (Ejemplo de
referencia)
A 300 mg (0,99 mmol) de
1-(bencil-3-(5-formil-2-furil)-indazol
en 20 ml de dietiléter se añadieron gota a gota, a 10ºC, 1,1 ml
(1,1 mmol) de una solución 1 M de bromuro de etilmagnesio en THF.
Después de 1 h a 10ºC, se vertió sobre hielo-agua,
se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con
diclorometano/metanol (95:5). Se obtuvieron 200 mg (61%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN
(D_{6}-DMSO): \delta = 0,95 (t, 3H, CH_{3}),
1,80 (m, 2H, CH_{2}-C-O), 4,55 (m,
1H, CH-O), 5,36 (s ancho, 1H, OH), 5,78 (s, 2H,
CH_{2}-fenilo), 6,43 (d, 1H,
H-3'), 6,94 (d, 1H, H-4'),
7,20-7,38 (m, 6H, fenil-H,
H-5), 7,45 (t, 1H, H-6), 7,75 (d,
1H, H-7), 8,12 (d, 1H, H-4).
Análogamente al Ejemplo 42 se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
1,3 g (5,7 mmol) de
3-(5-carboxi-2-furil)-indazol
se disolvieron conjuntamente con 1,3 g (11,4 mmol) de terc.-butilato
de potasio en 5 ml de DMF seca y se mezclaron con
2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina,
disuelta en 5 ml de DMF. Después de haber agitado a 60ºC durante 3
h se concentró, se recogió en 500 ml de agua, se extrajo con
acetato de etilo y el hidrocloruro se separó a partir de la fase
acuosa por adición de ácido clorhídrico 1 N. Se obtuvieron 420 mg
(25%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 258-261ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La activación de la
guanilato-ciclasa soluble (sGC), que cataliza la
transformación de guanosina-trifosfato (GTP) en
guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) y pirofosfato,
mediante los compuestos conformes al invento, se cuantificó con
ayuda de un análisis enzimático-inmunológico (EIA)
de la entidad Amersham. Para ello, las sustancias sometidas a
prueba se incubaron primeramente con sGC en placas de
microtitulación y luego se determinó la cantidad del cGMP
resultante.
La sGC empleada se había aislado a partir de un
pulmón de bovino (véase Methods in Enzymology, Tomo 195, página
377). Las soluciones sometidas a ensayo (100 \mul por pocillo)
contenían tampón de trietanolamina (TEA) 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2}
3 mM, glutatión reducido (GSH) 3 mM, GTP 0,1 mM,
3-isobutil-1-metil-xantina
(IBMX) 1 mM, una solución enzimática apropiadamente diluida así
como la sustancia sometida a prueba o el disolvente, en el caso de
los experimentos testigos. Las sustancias sometidas a prueba se
disolvieron en dimetil-sulfóxido (DMSO) y la
solución se diluyó en una mezcla de DMSO y agua, por lo que la
concentración final de la sustancia de prueba en la solución
sometida a ensayo fue de 50 \muM. La concentración de DMSO en la
solución sometida a ensayo fue de 5% (v/v). La reacción fue
iniciada por adición de la sGC. La mezcla de reacción se incubó
durante 15 hasta 20 minutos a 37ºC y luego se detuvo mediante
enfriamiento por hielo y adición del reactivo de detención (EDTA 50
mM, pH 8,0). Se extrajo una parte alícuota de 50 \mul y se empleó
para la determinación del contenido en cGMP con el protocolo de
acetilación del estuche de ensayo de cGMP-EIA de
Amersham. La absorción de las muestras se midió a 450 nm (longitud
de onda de referencia 620 nm) en un aparato de lectura de placas de
microtitulación. La concentración de cGMP se determinó a través de
la curva de calibración, que se había obtenido en las mismas
condiciones experimentales. La activación de la sGC mediante una
sustancia sometida a prueba se indica como estimulación en un
múltiplo en n de la actividad enzimática basal, que se encontró en
los experimentos testigos (con disolvente, en lugar de la sustancia
sometida a prueba) (calculado según la Fórmula
Estimulación
múltiplo en n = [cGMP]_{sustancia \ de \
prueba}/[cGMP]_{testigo})
Se determinaron los siguientes valores:
Compuesto | Concentración | Estimulación múltiplo en n |
Ejemplo 44 | 100 \muM | múltiplo en 3,2 |
\vskip1.000000\baselineskip
Para este ensayo, ratas
Wistar-Kyoto machos, normotensas, se mataron por un
golpe en la nuca. El espacio ventral y la caja torácica se abrieron
mediante una esternotomía central. A continuación se extrajo la
aorta descendiente, se liberó de tejido conjuntivo y se subdividió
en 8 anillos con una longitud de aproximadamente 4 mm. En el lumen
de 4 de los 8 anillos se incorporó la punta de una pincita. Mediante
cuidadosos movimientos rodantes de los anillos sobre la punta de la
pincita se eliminó el endotelio. Todos los 8 anillos de aorta (4 con
endotelio y 4 sin endotelio) se colgaron a continuación dentro de
un baño de órganos (baño de órganos de Schuler; Hugo Sachs
Elektronik) con temperatura constante de 37ºC para la medición
isométrica del tono contráctil. Los anillos se calibraron durante
30 minutos con una tensión de reposo de 1 g en una solución
carbonatada de Krebs-Henseleit (95% de O_{2}; 5%
de CO_{2}) (composición: Na^{+} 144,0 mM; K^{+} 5,9 mM;
Cl^{-} 126,9 mM; Ca^{2+} 1,6 mM; Mg^{2+} 1,2 mM;
H_{2}PO_{4}^{-} 1,2 mM; SO_{4}^{2-} 1,2 mM;
HCO_{3}^{-} 25,0 mM; D-glucosa 11,1 mM) con un
valor del pH de 7,4. Además, a la solución de
Krebs-Henseleit se le añadió 1 \mumol/l de
indometazina para la inhibición de la biosíntesis de
prostaglandinas. A continuación, los anillos se contrajeron
previamente por adición de fenilefrina (concentración en la
solución: 1 \muM) y se ensayaron la relajación dependiente del
endotelio o la pérdida funcional del endotelio por adición de
acetilcolina (concentración en la solución: 1 \muM). A
continuación de un período de lavado de 30 minutos, los anillos se
contrajeron previamente luego de nuevo por adición de fenilefrina
(1 \muM) y por administración de dosis acumuladas de las
sustancias de la Fórmula I sometidas a prueba se determinó su efecto
relajante. La evaluación de los datos se efectúa de acuerdo con
procedimientos clásicos. Se indica la concentración CI_{50},
mediante la cual se inhibe la contracción en un 50% (relajación de
50%).
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula I,
en la
que
X representa O;
R^{1} representa un radical alquilo insaturado
con hasta 10 átomos de carbono, que contiene uno o dos dobles
enlaces o uno o dos triples enlaces, o un doble enlace y un triple
enlace, y que está sustituido con hidroxi;
R^{1a} representa hidrógeno;
R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de
carbono que los portan, forman un anillo de benceno, que no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R^{5}
iguales o diferentes, en donde R^{5} representa halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}), CF_{3} o alquil
(C_{1}-C_{3})-O-;
R^{4} representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, que en cada caso no está sustituido o está sustituido con
uno o varios sustituyentes, tomados entre la serie formada por
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y CF_{3};
n representa 0, 1 o 2;
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de
éstas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
2. Compuesto de la Fórmula I según la
reivindicación 1, en la que el radical alquilo insaturado que
representa R^{1} contiene un doble enlace, en todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus
sales fisiológicamente compatibles.
3. Compuesto de la Fórmula I según la
reivindicación 1, en la que el radical alquilo insaturado que
representa R^{1} contiene un triple enlace, en todas sus formas
estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las relaciones, y sus
sales fisiológicamente compatibles.
4. Compuesto de la Fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el radical alquilo insaturado
que representa R^{1}, que está sustituido con hidroxi, es un
radical de la fórmula CH(OH)-alk, en donde
alk representa un radical alquilo insaturado con hasta 5 átomos de
carbono, que contiene un doble enlace o un triple enlace, en todas
sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las
relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
5. Compuesto de la Fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que el radical alquilo insaturado
que representa R^{1}, que está sustituido con hidroxi, es un
radical de la fórmula CH(OH)-alk, en donde
alk representa un radical vinilo, 2-propenilo,
2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
etinilo, 2-propinilo o 3-butinilo,
en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas en todas las
relaciones, y sus sales fisiológicamente compatibles.
6. Compuesto de la Fórmula I según una o más de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que R^{2} y R^{3}, junto con
los átomos de carbono que los portan forman un anillo de benceno no
sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de éstas
en todas las relaciones, y sus sales fisiológicamente
compatibles.
7. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la Fórmula I según una o varias de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizado porque
\newpage
a) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula
VII con una hidrazina de la Fórmula III o su sal,
teniendo, en las Fórmulas VII y
III, los radicales X, R^{1}, R^{1a}, R^{4'} y R^{5'} el
número n los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 6
de X, R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} y n y pudiendo
presentarse adicionalmente en los radicales R^{1'}, R^{4'} y
R^{5'} grupos funcionales en forma protegida o en forma de grupos
precursores, y representa 0, 1, 2, 3 o 4 y Z^{1} representa un
grupo lábil, y a continuación los radicales R^{1'}, R^{4'} y
R^{5'} se transforman eventualmente en los radicales R^{1},
R^{4} y R^{5} con los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 6;
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula
VII con un compuesto de la Fórmula IX, mediando separación del
grupo acilo R-CO, para formar un compuesto de la
Fórmula X y éste se alquila con un compuesto de la Fórmula XI,
teniendo, en las Fórmulas VII, IX,
X y XI, los radicales X, R^{1'}, R^{1a}, R^{4'} y R^{5'},
Z^{1}, n e y los significados indicados en el apartado a),
representando Z^{2} un grupo lábil y representando R un radical
alquilo o un radical arilo, y a continuación los radicales R^{1'},
R^{4'} y R^{5'} se transforman eventualmente en los radicales
R^{1}, R^{4} y R^{5} con los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a
6.
8. Compuesto de la Fórmula I según una o varias
de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente
compatibles para su utilización como medicamentos.
9. Preparado farmacéutico, caracterizado
porque contiene uno o varios compuestos de la Fórmula I según una o
varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente
compatibles junto con materiales de vehículo y/o materiales
aditivos farmacéuticamente correctos.
10. Uso de un compuesto de la Fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de su sal
fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento
destinado a la activación de la guanilato-ciclasa
soluble.
11. Uso de un compuesto de la Fórmula I según
una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de su sal
fisiológicamente compatible para la preparación de un medicamento
destinado a la terapia o profilaxia de enfermedades
cardio-circulatorias, disfunción endotelial,
disfunción diastólica, aterosclerosis, hipertensión sanguínea,
angina de pecho, trombosis, reestenosis, infarto de miocardio,
ataques de apoplejía, insuficiencia cardíaca, hipertonía pulmonar,
disfunción eréctil, asma bronquial, insuficiencia renal crónica,
diabetes o cirrosis hepática o para el mejoramiento de una
capacidad de aprendizaje o de un rendimiento de memoria
limitados.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19744026A DE19744026A1 (de) | 1997-10-06 | 1997-10-06 | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
DE19744026 | 1997-10-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2345249T3 true ES2345249T3 (es) | 2010-09-20 |
Family
ID=7844687
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03028260T Expired - Lifetime ES2345249T3 (es) | 1997-10-06 | 1998-09-30 | Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. |
ES98118494T Expired - Lifetime ES2212192T3 (es) | 1997-10-06 | 1998-09-30 | Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES98118494T Expired - Lifetime ES2212192T3 (es) | 1997-10-06 | 1998-09-30 | Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6162819A (es) |
EP (2) | EP1418176B1 (es) |
JP (1) | JP4426660B2 (es) |
KR (1) | KR19990036814A (es) |
CN (1) | CN1214339A (es) |
AR (1) | AR015176A1 (es) |
AT (2) | ATE466011T1 (es) |
AU (1) | AU749595B2 (es) |
BR (1) | BR9803880A (es) |
CA (1) | CA2249542C (es) |
CZ (1) | CZ320598A3 (es) |
DE (3) | DE19744026A1 (es) |
DK (2) | DK0908456T3 (es) |
ES (2) | ES2345249T3 (es) |
HU (1) | HUP9802224A1 (es) |
ID (1) | ID21019A (es) |
PL (1) | PL329042A1 (es) |
PT (2) | PT1418176E (es) |
TR (1) | TR199801996A2 (es) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
KR19990080440A (ko) * | 1998-04-17 | 1999-11-05 | 성재갑 | 신규한 피라졸 유도체 |
KR19990085450A (ko) * | 1998-05-18 | 1999-12-06 | 성재갑 | 피라졸 구조를 갖는 새로운 mek 단백질 저해제 |
CZ302691B6 (cs) | 1998-07-08 | 2011-09-07 | Sanofi - Aventis Deutschland GmbH | N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi |
DE19836697A1 (de) | 1998-08-13 | 2000-02-17 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19944226A1 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zum Nachweis von oxidierten Formen der löslichen Guanylatzyklase und Verfahren zum Screening nach Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase mit oxidiertem Hämeisen |
WO2001032604A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | University College London | Activators of soluble guanylate cyclase |
US6362213B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-03-26 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
GB0003154D0 (en) * | 2000-02-12 | 2000-04-05 | Astrazeneca Uk Ltd | Novel compounds |
US6387942B2 (en) | 2000-06-19 | 2002-05-14 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd | Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation |
KR20050117594A (ko) * | 2000-06-23 | 2005-12-15 | 주식회사 하이닉스반도체 | 반도체 소자의 제조 방법 |
US6589997B2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-08 | North Shore-Long Island Jewish Health System | Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities |
US6610726B2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-08-26 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Compositions and agents for modulating cellular proliferation and angiogenesis |
SE0102617D0 (sv) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0102616D0 (sv) | 2001-07-25 | 2001-07-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20040077702A1 (en) * | 2001-09-14 | 2004-04-22 | Wen-Mei Fu | Treatment of nuerodegenerative diseases |
US7049334B2 (en) * | 2001-09-14 | 2006-05-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia |
US7345079B2 (en) | 2001-12-26 | 2008-03-18 | Yung Shin Pharmaceuticals Industrial Co., Ltd | Treatment of disorder related to low cyclic GMP levels |
TWI264304B (en) * | 2002-01-25 | 2006-10-21 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | Methods of treating sepsis |
US7166293B2 (en) * | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US20050209252A1 (en) * | 2002-03-29 | 2005-09-22 | Che-Ming Teng | Cancer treatment |
US20050119278A1 (en) * | 2002-05-16 | 2005-06-02 | Che-Ming Teng | Anti-angiogenesis methods |
SE0300092D0 (sv) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0300091D0 (sv) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
US20050096370A1 (en) * | 2003-04-07 | 2005-05-05 | Bizbiotech Co., Ltd. | Method for inhibiting tumor angiogenesis and tumor growth |
WO2005030121A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-04-07 | Hif Bio, Inc. | Compounds, compositions and methods |
JP2005089457A (ja) * | 2003-09-03 | 2005-04-07 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物 |
GB0324269D0 (en) * | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
JP2005263802A (ja) * | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | 炎症性サイトカインの放出を優先的に阻害するための薬剤組成物 |
US7378532B2 (en) * | 2004-03-26 | 2008-05-27 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Fused pyrazolyl compound |
CN101213194A (zh) * | 2004-08-03 | 2008-07-02 | 惠氏公司 | 可用于治疗心血管疾病的吲唑化合物 |
DE102004051277A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
JP5498703B2 (ja) * | 2006-01-23 | 2014-05-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェン−カルボキサミド |
US7829713B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-11-09 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic piperazines |
ES2425578T3 (es) * | 2006-02-28 | 2013-10-16 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Compuestos terapéuticos |
US7829590B2 (en) * | 2006-04-13 | 2010-11-09 | Guy Brenchley | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
WO2007139795A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
CA2652816A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
UY30892A1 (es) | 2007-02-07 | 2008-09-02 | Smithkline Beckman Corp | Inhibidores de la actividad akt |
US20080252028A1 (en) * | 2007-04-16 | 2008-10-16 | Ming-Tai Huang | Shock absorbing device for toy stroller |
AU2008253311A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellshaft | Inhibitors of hypoxia inducible factor (HIF) useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
EP3311813B1 (en) | 2007-08-27 | 2019-08-07 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd | Therapeutic isoxazole compounds |
AU2008296974B2 (en) * | 2007-09-06 | 2013-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
US8461348B2 (en) | 2008-04-04 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic derivative and use thereof |
DE102008057364A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102008057343A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102009041241A1 (de) | 2009-09-11 | 2011-08-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102009041242A1 (de) | 2009-09-11 | 2011-12-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102008057344A1 (de) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung |
CA2743864A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
DE102009004245A1 (de) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
EP4242206A1 (en) | 2009-01-30 | 2023-09-13 | Novartis AG | Crystalline n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride |
BRPI1008793A2 (pt) | 2009-02-26 | 2016-03-08 | Merck Sharp & Dohme | composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica |
GB0917238D0 (en) * | 2009-10-01 | 2009-11-18 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
US9284301B2 (en) | 2010-03-25 | 2016-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
EP2575473B1 (en) | 2010-05-27 | 2016-01-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
KR101813931B1 (ko) | 2010-06-30 | 2018-01-02 | 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | Sgc 자극제 |
EP2632551B1 (en) | 2010-10-28 | 2016-07-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
WO2012064559A1 (en) * | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
KR20120098489A (ko) * | 2011-02-28 | 2012-09-05 | 이화여자대학교 산학협력단 | 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물 |
CA2861804C (en) | 2011-12-27 | 2021-10-26 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators |
JO3215B1 (ar) | 2012-08-09 | 2018-03-08 | Phenex Pharmaceuticals Ag | حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy |
US9309235B2 (en) * | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
US9487508B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
CN110016020B (zh) | 2013-03-15 | 2022-07-26 | 赛克里翁治疗有限公司 | 化合物或其药学上可接受的盐及其应用和药物组合物 |
US9783552B2 (en) | 2013-12-11 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
WO2015088885A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase activators |
JP2016540017A (ja) | 2013-12-11 | 2016-12-22 | アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | sGC刺激物質 |
WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
US10844064B2 (en) | 2014-09-17 | 2020-11-24 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | sGC stimulators |
US20170291889A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-10-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
TW201625635A (zh) | 2014-11-21 | 2016-07-16 | 默沙東藥廠 | 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物 |
US10245264B2 (en) | 2015-05-27 | 2019-04-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as soluble guanylate cyclase activators |
EP3310782B1 (en) | 2015-05-28 | 2021-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators |
EA201891416A1 (ru) | 2015-12-14 | 2018-12-28 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА |
WO2017107052A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Soluble guanylate cyclase stimulators |
WO2017197555A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators |
US10925876B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders |
BR112019000293A2 (pt) | 2016-07-07 | 2019-04-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | formas sólidas de um estimulador de sgc |
CN114736240A (zh) | 2016-07-07 | 2022-07-12 | 赛克里翁治疗有限公司 | sGC刺激剂的磷前药 |
PT3507291T (pt) | 2016-09-02 | 2021-08-30 | Cyclerion Therapeutics Inc | Estimulantes de sgc bicíclicos fundidos |
MX2019005342A (es) | 2016-11-08 | 2019-10-02 | Cyclerion Therapeutics Inc | Tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (snc) con estimulantes de guanilato ciclas solubles (sgc). |
CN110267949A (zh) | 2016-11-08 | 2019-09-20 | 塞科里昂医疗股份有限公司 | sGC刺激剂 |
EP3554488A2 (en) | 2016-12-13 | 2019-10-23 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
KR102615821B1 (ko) | 2017-04-11 | 2023-12-21 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 불소-치환된 인다졸 화합물 및 이의 용도 |
CN108948002A (zh) * | 2017-05-19 | 2018-12-07 | 厦门大学 | 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 |
EP3727388A1 (en) | 2017-12-19 | 2020-10-28 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Sgc stimulators |
TWI823903B (zh) | 2018-03-07 | 2023-12-01 | 美商帝善多製藥公司 | sGC刺激劑之晶型 |
JP2021530491A (ja) | 2018-07-11 | 2021-11-11 | サイクレリオン・セラピューティクス,インコーポレーテッド | ミトコンドリア(mitochonrial)障害の処置のためのsGC刺激剤の使用 |
KR102212344B1 (ko) * | 2019-04-26 | 2021-02-05 | 영남대학교 산학협력단 | 피라졸 골격을 가진 퓨란 고리 화합물, 이의 유도체 및 이의 합성방법 |
US20230130739A1 (en) | 2020-03-26 | 2023-04-27 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | DEUTERATED sGC STIMULATORS |
WO2021202546A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death |
JP2024516623A (ja) | 2021-04-20 | 2024-04-16 | ティセント セラピューティクス インコーポレーテッド | sGC刺激剤でのCNS疾患の処置 |
TW202309038A (zh) | 2021-04-20 | 2023-03-01 | 美商賽克瑞恩醫療公司 | sGC刺激劑 |
CN113274391B (zh) * | 2021-06-01 | 2022-07-05 | 苏州大学 | 吡唑衍生物在制备p2y6r相关治疗动脉粥样硬化及抗炎药物中的应用 |
WO2022265984A1 (en) | 2021-06-14 | 2022-12-22 | Curtails Llc | Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders |
WO2023018795A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Curtails Llc | Nep inhibitors for the treatment of laminitis |
WO2024086179A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics, Inc. | Pyrimidine sgc stimulators |
WO2024086182A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Tisento Therapeutics Inc. | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2141124A1 (en) * | 1969-09-12 | 1972-02-24 | Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Heterocyclic substituted pyrazole-4-acetic acids |
US4146721A (en) * | 1969-09-12 | 1979-03-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyrazol-4-acetic acid compounds |
CH518155A (de) * | 1970-08-18 | 1972-01-31 | Schaerer Willy | Verfahren zur Erleichterung des Schleifens schraubenlinienförmiger Nuten, bei einer Serie von unter sich gleichen Werkstücken mit je mindestens einer schraubenlinienförmig eingefrästen Nut und Simuliergerät zur Durchführung des Verfahrens |
FR2104932A1 (en) * | 1970-09-08 | 1972-04-28 | Ferlux | O-hydroxyphenyl pyrazoles - hypocholesterolemics anti inflammatories analgesics etc |
JPS50121271A (es) * | 1974-03-12 | 1975-09-23 | ||
NZ178996A (en) * | 1974-11-15 | 1978-06-02 | Kornis G | Pyrfazole amides and thioamides;herbicidal compositions |
US5434178A (en) * | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
JP2928079B2 (ja) * | 1994-02-14 | 1999-07-28 | 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 | 1−(置換ベンジル)−3−(置換アリール)縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途 |
JP3964478B2 (ja) * | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
WO1998016507A2 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen |
DE19642255A1 (de) * | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
DE19649460A1 (de) * | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
US6451805B1 (en) * | 1997-11-14 | 2002-09-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases |
-
1997
- 1997-10-06 DE DE19744026A patent/DE19744026A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-09-30 EP EP03028260A patent/EP1418176B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 DK DK98118494T patent/DK0908456T3/da active
- 1998-09-30 DE DE59814449T patent/DE59814449D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 AT AT03028260T patent/ATE466011T1/de active
- 1998-09-30 EP EP98118494A patent/EP0908456B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 ES ES03028260T patent/ES2345249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 AT AT98118494T patent/ATE256680T1/de active
- 1998-09-30 DK DK03028260.2T patent/DK1418176T3/da active
- 1998-09-30 PT PT03028260T patent/PT1418176E/pt unknown
- 1998-09-30 PT PT98118494T patent/PT908456E/pt unknown
- 1998-09-30 ES ES98118494T patent/ES2212192T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-30 DE DE59810448T patent/DE59810448D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-02 KR KR1019980041567A patent/KR19990036814A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-02 AR ARP980104944A patent/AR015176A1/es unknown
- 1998-10-02 ID IDP981320A patent/ID21019A/id unknown
- 1998-10-05 TR TR1998/01996A patent/TR199801996A2/xx unknown
- 1998-10-05 JP JP28234598A patent/JP4426660B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-05 US US09/166,283 patent/US6162819A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-05 HU HU9802224A patent/HUP9802224A1/hu unknown
- 1998-10-05 CZ CZ983205A patent/CZ320598A3/cs unknown
- 1998-10-05 CA CA2249542A patent/CA2249542C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-05 AU AU87912/98A patent/AU749595B2/en not_active Ceased
- 1998-10-06 BR BR9803880-0A patent/BR9803880A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 CN CN98120881A patent/CN1214339A/zh active Pending
- 1998-10-06 PL PL98329042A patent/PL329042A1/xx unknown
-
2002
- 2002-09-24 US US10/252,825 patent/US6897232B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-13 US US11/104,556 patent/US7300950B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2345249T3 (es) | Derivados de pirazol, su preparacion y su uso en medicamentos. | |
ES2325045T3 (es) | Nuevos derivados de pirazol heterociclilmetil sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. | |
ES2895124T3 (es) | 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirimidin-5-carboxamidas como agonistas de APJ | |
JP3542813B2 (ja) | ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびそれからなる高血圧治療剤 | |
JP4436965B2 (ja) | 置換された2−アリール−4−アミノキナゾリン、それらの製造方法及び医薬としての使用 | |
BR112021007222A2 (pt) | moduladores de receptor de androgênio e métodos para seu uso | |
KR100263428B1 (ko) | 신규한1,2-벤조이속사졸유도체또는그의염,및이를포함하는뇌보호제 | |
JP2004502760A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
BRPI0208811B1 (pt) | Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos | |
JP2022521825A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーター及びタンパク質分解誘導キメラリガンドとして使用するための方法 | |
KR20110067029A (ko) | 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물 | |
PT736525E (pt) | Benzonitrilos e fluoretos como agonistas e antagonistas de 5-ht | |
JP2023036991A (ja) | Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法 | |
US8063090B2 (en) | Mineralocorticoid receptor modulators | |
JP2007535512A (ja) | 新規なβ−アゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用 | |
JP2001525399A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性作動薬 | |
JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
ES2298616T3 (es) | Derivados de pirazol. | |
KR19990045727A (ko) | 선택적 β3 아드레날린 효능제 | |
JP4464560B2 (ja) | 置換イソインドロンおよび医薬におけるサイクリックgmp調節剤としてのそれらの使用 | |
ES2230575T3 (es) | 4-amino-2-ureido-5-carboxaminas, procedimientos para su preparacion, medicamentos que contienen estos compuestos, y su uso. | |
JP2006504803A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
JP2001525398A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性アゴニスト | |
CN110612289A (zh) | 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途 | |
JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンii拮抗性ピリジン誘導体 |