ES2298616T3 - Derivados de pirazol. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en la que W-X-Y define un anillo de fenilo o piridilo que opcionalmente está sustituido por -CN; R 1 es alquileno C1 - 6; R 2 es H, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, cicloalquilo C3 - 7, ciclo-alquenilo C3 - 7, fenilo, bencilo, R 8 o R 9 , pudiendo estar los mencionados alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR 5 , -OR 10 , -CN, -CO2R 7 , -OCONR 5 R 5 , -CONR 5 R 5 , -C(=NR 5 )NR 5 OR 5 , -CONR 5 NR 5 R 5 , -NR 6 R 6 , -NR 5 R 10 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 COR 8 , -NR 5 COR 10 , -NR 5 CO2R 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -SO2NR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 5 , -NR 5 SO2NR 5 R 5 , -R 8 o R 9 ; R 3 es H, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR 7 , -CO2R 5 , -CONR 5 R 5 , R 8 o R 9 , estando los mencionados alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR 5 , -CO2R 5 , -CONR 5 R 5 , -OCONR 5 R 5 , -NR 5 CO2R 5 , -NR 6 R 6 , -NR 5 COR 5 , -SO2NR 5 R 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 5 , R 8 o R 9 ; R 4 es fenilo, naftilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por R 8 , halo, -CN¿ alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, alcoxi C1 - 6, -CONR 5 R 5 , OR 11 , SOxR 6 , O-(alquilen C1 - 6)-CONR 5 R 5 , O-(alquilen C1 - 6)-NR 5 R 5 o -O(alquilen C1 - 6)-OR 6; cada R 5 es, independientemente, H, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7, o, cuando dos grupos R 5 están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo o morfolinilo, estando tales grupos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; cada grupo R 6 es, independientemente, H, alquiklo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 7 es alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 8 es un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos(s) de nitrógeno, o (ii) 1 o 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, o (iii) 1 o 2 heteroátomo(s) de oxígeno o azufre, estando el mencionado grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, oxo, -CN, -COR 5 , -CONR 5 R 5 , -SO2NR5R5, -NR 5 SO2R 5 , -OR 5 , -NR 5 R 5 , -(alquilen C1 - 6)-NR 5 R 5 , alquilo C1 - 6, fluoroalquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 9 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene (i) 1 o 2 heteroátomos( s) de nitrógeno, o (ii) 1 heteroátomo de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre, o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando el mencionado grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por oxo, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, -SO2R 5 , -CONR 5 R 5 , -COOR 5 , -CO-(alquilen C1 - 6)-OR 5 o -COR 5 y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un heteroátomo por halo, -OR 5 , -NR 5 R 5 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 COOR 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 5 o -CN; R 10 es alquilo C1 - 6 sustituido por R 8 , R 9 , -OR 5 , -CONR 5 R 5 , -NR 5 COR 5 o -NR 5 R 5 ; R 11 es fenilo opcionalmente sustituido por halo, -CN, -COR 5 , -CONR 5 R 5 , -SO2NR5R5, -NR 5 SO2R 5 , -OR 5 , -NR 5 R 5 , -(alquilen C1 - 6)-NR 5 R 5 , alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; y x y n son independientemente 0, 1 o 2.
Description
Derivados de pirazol.
Esta invención se refiere a derivados de
pirazol, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a
procedimientos para su preparación y a intermedios usados en tales
procedimientos.
La transcriptasa inversa está implicada en el
ciclo vital infeccioso del virus de inmunodeficiencia humana (HIV).
Los compuestos que interfieren con la función de esta enzima han
demostrado su utilidad en el tratamiento de afecciones causadas por
HIV y los retrovirus genéticamente afines, tales como el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Hay una necesidad constante de
proporcionar nuevos y mejores moduladores, en especial inhibidores,
de la transcriptasa inversa de HIV puesto que el virus es capaz de
mutar, haciéndose resistente a los efectos de moduladores
conocidos.
En la patente U.S. nº. 3.303.200, la actividad
antiviral se atribuye a una clase de derivados de
N(hidroxietil)pirazol. Se describen varios pirazoles
como inhibidores de la transcriptasa inversa entre los que están
incluidas: una clase de N-fenilpirazoles (J. Med.
Chem., 2000, 43, 1034); una clase de arilpirazoles unidos por C y S
(documento WO 02/04424), y una clase de arilpirazoles unidos por O y
S, estando la unión de arilo por O y S adyacente al átomo de
nitrógeno (WO 02/30907).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en la que
W-X-Y define un anillo de fenilo o
piridilo que opcionalmente está sustituido por
-CN;
R^{1} es alquileno
C_{1-6};
R^{2} es H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7},
ciclo-alquenilo C_{3-7}, fenilo,
bencilo, R^{8} o R^{9}, pudiendo estar los mencionados alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5},
-OR^{10}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -OCONR^{5}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5},
-CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -NR^{6}R^{6}, -NR^{5}R^{10},
-NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{8}, -NR^{5}COR^{10},
-NR^{5}CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5},
-SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{5}, -R^{8} o R^{9};
R^{3} es H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, R^{8} o R^{9}, estando los mencionados
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo y bencilo opcionalmente
sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5},
-NR^{6}R^{6}, -NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, R^{8} o
R^{9};
R^{4} es fenilo, naftilo o piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por R^{8}, halo, -CN, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi
C_{1-6}, -CONR^{5}R^{5}, OR^{11},
SO_{x}R^{6}, O-(alquilen
C_{1-6})-CONR^{5}R^{5},
O-(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5} o
-O(alquilen
C_{1-6})-OR^{6;}
cada R^{5} es, independientemente, H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7},
o, cuando dos grupos R^{5} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno, esos dos grupos junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo o
morfolinilo, estando tales grupos azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y
morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
cada grupo R^{6} es, independientemente, H,
alquiklo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
R^{7} es alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7};
R^{8} es un grupo heterocíclico aromático de 5
o 6 miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos(s) de
nitrógeno, o (ii) 1 o 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1
heteroátomo de oxígeno o azufre, o (iii) 1 o 2 heteroátomo(s)
de oxígeno o azufre, estando el mencionado grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido por halo, oxo, -CN, -COR^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7};
R^{9} es un grupo heterocíclico saturado o
parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene (i) 1 o
heteroátomos(s) de nitrógeno, o (ii) 1 heteroátomo de
nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 o 2 heteroátomos de
azufre, o (iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando el
mencionado grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por oxo,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, -SO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-COOR^{5}, -CO-(alquilen
C_{1-6})-OR^{5} o -COR^{5} y
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente
a un heteroátomo por halo, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COOR^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5} o -CN;
R^{10} es alquilo C_{1-6}
sustituido por R^{8}, R^{9}, -OR^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5};
R^{11} es fenilo opcionalmente sustituido por
halo, -CN, -COR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7}; y
x y n son independientemente 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En las definiciones anteriores halo significa
flúor, cloro, bromo o yodo. A no ser que se indique lo contrario,
los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxi que
contienen el número requerido de átomos de carbono pueden ser de
cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen
metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, s-butilo y
t-butilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen
etenilo, propen-1-ilo,
propen-2-ilo,
propen-3-ilo,
1-buten-1-ilo,
1-buten-2-ilo,
1-buten-3-ilo,
1-buten-4-ilo,
2-buten-1-ilo,
2-buten-2-ilo,
2-metilpropen-1-ilo
o
2-metilpropen-3-ilo.
Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo,
propin-1-ilo,
propin-3-ilo,
1-butin-1-ilo,
1-butin-3-ilo,
1-butin-4-ilo,
2-butin-1-ilo. Los
ejemplos de alquileno incluyen metileno,
1,1-etileno, 1,2-etileno,
1,1-propileno, 1,2-propileno,
2,2-propileno y 1,3-propileno. Los
ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n.-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi, s-butoxi y
t-butoxi. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cuando un grupo heterocíclico R^{8} o R^{9} está unido a un
heteroátomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, el grupo heterocíclico
R^{8} o R^{9} debe estar unido a través de un átomo de carbono
de anillo.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) están incluidas las sales de adición
de ácido y de base.
Las sales de adición de ácido adecuadas se
forman de ácidos que forman sales no tóxicas y entre los ejemplos
de ellas están incluidas las sales hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato,
fosfato, hidrogenofosfato, acetato, fumarato, pamoato, aspartato,
besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D- y
L-lactato, D- y L-tartrato, esilato,
mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato,
glucoronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato,
nicotinato, isetionato, matato, maleato, citrato, gluconato,
succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato.
Las sales de base adecuadas se forman de bases
que forman sales no tóxicas y son ejemplos de ellas las sales
sódicas, potásicas, de aluminio, cálcicas, magnésicas, de zinc, de
colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina,
benzatina, lisina, meglumina y dietilamina.
Para revisiones de sales adecuadas véanse Berge
y otros, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977 y Bighley y
otros, Enyiclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel
Dekker Inc., New York, 1996, vol. 13, págs. 453-497.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula (I) incluyen sus hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
modificar para obtener sus derivados farmacéuticamente aceptables
en cualquiera de los grupos funcionales del compuesto. Se describen
ejemplos de tales derivados en: Drugs of Today, vol. 19, nº.
9, 1983, págs. 499-538; Topics in Chemistry,
capítulo 31, págs. 306-316; y en Design of
Prodrugs por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1
(documentos cuyas descripciones se incorporan por referencia a esta
memoria) y entre ellos están incluidos: ésteres, ésteres carbonato,
hemiésteres, ésteres fosfato, nitroésteres, ésteres sulfato,
sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, compuestos azo,
fosfamidas, glicósidos, éteres, acetales y cetales.
La invención abarca todos los isómeros de los
compuestos de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables, incluidas todas las formas geométricas, tautómeras y
ópticas y mezclas de ellas (por ejemplo, mezclas racémicas).
La separación de diastereoisómeros se puede
lograr por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización
fraccionada, cromatografía o cromatografía de líquidos de alta
resolución (HPLC) de una mezcla estereoisómera de compuestos.
También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto
a partir de un correspondiente intermedio ópticamente puro o por
resolución, como puede ser por HPLC, de la modificación racémica
correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o por
cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas
por reacción de la modificación racémica correspondiente con un
ácido o una base ópticamente activa adecuada, como sea
apropiado.
\newpage
El compuesto de fórmula (I) y sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables pueden tener la capacidad de
cristalizar en más de una forma, una característica conocida como
polimorfismo, y todas esas formas polimórficas ("polimorfos")
están abarcadas en el ámbito de la invención. Generalmente, el
polimorfismo puede presentarse como respuesta a cambios de
temperatura o presión o de ambos, pero también puede resultar de
variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se
pueden distinguir por varias características físicas y, típicamente,
para distinguir polimorfos se usan los diagramas de difracción de
rayos X, el comportamiento en la solubilidad y el punto de fusión
de los compuestos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables, sus isómeros y sus polimorfos
se denominan en lo que sigue compuestos de la invención.
Son compuestos preferidos de la invención los
compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Preferiblemente, R^{1} es metileno, etileno o
propileno. Preferiblemente, R^{1} es metileno.
Preferiblemente, R^{2} es H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
fenilo, bencilo o R^{9}, fenilo, bencilo o alquilo
C_{1-6} que opcionalmente está sustituido por
halo, -OR^{5}, -OR^{10}, -CN, -CO_{2}R^{7},
-OCONR^{5}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5},
-NR^{6}R^{6}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5},
-NR^{5}COR^{8}, -NR^{5}COR^{12}, -NR^{5}CO_{2}R^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, R^{8} o R^{9}.
Preferiblemente, R^{2} es H, alquilo
C_{1-6}, fenilo o bencilo, estando el mencionado
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por
halo, -OR^{5}, -OR^{10} o-CN.
Preferiblemente, R^{2} es H o alquilo
C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{2} es H.
Preferiblemente, R^{3} es H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7},
estando el mencionado alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por halo, -CN, -OR^{5}, CO_{2}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5},
-NR^{6}R^{6}, -NR^{5}COR^{5},
-SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, R^{8} o R^{9}.
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, R^{8} o R^{9}.
Preferiblemente, R^{3} es H o alquilo
C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{3} es H o alquilo
C_{1-4}.
Preferiblemente, R^{3} es metilo o etilo.
Preferiblemente, R^{4} es fenilo opcionalmente
sustituido por R^{8}, halo, -CN, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7} o alcoxi
C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido
por R^{3}, halo, -CN, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido
por halo o -CN.
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido
por cloro o -CN.
Preferiblemente, R^{4} es
3,5-dicianofenilo o
3-cloro-5-cianofenilo.
Preferiblemente, R^{8} es pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido por halo, -CN, -COR^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7}.
Preferiblemente, R^{8} es imidazolilo,
pirazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o
pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por halo,
-CN, -COR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7}.
Preferiblemente, R^{8} es imidazolilo,
pirazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, piraziniklo o
pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por
-OR^{5}, -NR^{5}R^{5} o alquilo
C_{1-6}.
Preferiblemente, R^{8} es imidazolilo,
pirazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo o
pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por -OH,
-NH_{2} o metilo.
Preferiblemente, R^{9} es azetidinilo,
tetrahidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepinilo, morfolinilo,
piperazinillo o diazepinilo, estando cada uno opcionalmente
sustituido por oxo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, -SO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-COOR^{5}, -CO-(alquilen
C_{1-6})-OR^{5} o -COR^{5} y
opcionalmente sustituido sobre un átomo de carbono que no es
adyacente a un heteroátomo por halo, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5} o -CN. Preferiblemente, R^{9} es
azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o
morfolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por oxo,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, -SO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-COOR^{5}, -CO-(alquilen
C_{1-6})-OR^{5} y opcionalmente
sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente a un
heteroátomo por halo, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COOR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5} o -CN.
Preferiblemente, R^{9} es azetidinilo,
piperidinilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo,
estando cada uno opcionalmente sustituido por alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-COOR^{5}, -CO(alquilen
C_{1-6})-OR^{5} o -COR^{5} y
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente
a un heteroátomo por -OR^{5} o -NR^{5}COR^{5}.
Preferiblemente, R^{9} es azetidinilo, piperidinilo,
tetrahidrofuranilo, piperazinilo o morfolinilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido por -CH_{3}, -SO_{2}CH_{3},
-CONH_{2}, -COOCH_{3}, -COCH_{2}OCH_{3} o -COCH_{3} y
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente
a un heteroátomo por -OCH_{3} o -NHCOOCH_{3}.
Preferiblemente, R^{10} es alquilo
C_{1-4} sustituido por R^{8}, R^{9},
-OR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5} o
-NR^{5}R^{5}.
Preferiblemente, R^{10} es alquilo
C_{1-4} sustituido por R^{9}, -OR^{5},
-NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5}.
Preferiblemente, R^{10} es alquilo
C_{1-2} sustituido por tetrahidrofuranilo,
-OCH_{3}, -NHCOCH_{3} o -NH_{2}.
Preferiblemente, R^{11} es fenilo sustituido
por halo, -CN, -COR^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5},
-OR^{5},
-NR^{5}R^{5}, -(alquilen C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}.
-NR^{5}R^{5}, -(alquilen C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}.
Preferiblemente, R^{11} es fenilo sustituido
por halo, -CN, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o
-OR^{5}.
Preferiblemente, R^{11} es fenilo sustituido
por flúor, -CN, -CONH_{2}, -SO_{2}NH_{2} o -OCH_{3}.
Preferiblemente, n es 0 o 1.
Preferiblemente, n es 0.
Entre los grupos preferidos de compuestos de
acuerdo con esta invención están incluidas todas las combinaciones
de las definiciones preferidas de los sustituyentes individuales
dados antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la invención:
3-cloro-5-[3-metil-5-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-iloxi]-benzonitrilo
5-[3-metil-5-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-iloxi]-isoftalo
nitrilo
y sus sales, solvatos o derivados
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden tener
ventajas sobre los de la técnica anterior en cuanto a varias
propiedades útiles o combinaciones de ellas, tales como potencia,
duración de la acción, farmacocinética, espectro de actividad,
perfil de efectos secundarios, solubilidad, estabilidad química,
etc.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica para la
preparación de compuestos de análoga estructura. Los compuestos de
la invención se pueden preparar por los procedimientos descritos
seguidamente, o por los procedimientos descritos en los Ejemplos, o
por procedimientos similares a cualesquier de ambos. La invención
abarca también uno cualquiera o varios de estos procedimientos para
preparar los compuestos de la invención, además de cualesquier
intermedios nuevos usados al efecto.
En los procedimientos siguientes, W, X, Y,
R^{1} a R^{4} y n son lo definido antes para un compuesto de
fórmula (I), a no ser que se indique lo contrario; Z es H o alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo, metoxi); THF es
tetrahidrofurano; DCM es diclorometano; DMF es
N,N-dimetilformamida y Ac es acilo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
de acuerdo con el Esquema 1 que sigue.
De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de
fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de
fórmula (II) con una amina de fórmula (IV) en condiciones
convencionales. Para aldehídos de la fórmula (II), esto es, en la
que Z es H, las condiciones de reacción son las de aminación
reductora/alquilación en presencia de un agente reductor. Para
ésteres de la fórmula (II), esto es, en la que Z es alcoxi
C_{1-4} (por ejemplo, metoxi), las condiciones de
reacción son las de alquilación/condensación en presencia de una
base.
\newpage
Esquema
1
Convenientemente, la aminación
reductora/alquilación se efectúa usando un agente reductor hidruro,
tal como borohidruro (por ejemplo, Na(OAc)_{3}BH o
NaCNBH_{3}); opcionalmente, un agente activante tal como ácido
acético o acetato sódico; en presencia de un disolvente tal como un
éter (por ejemplo THF) o un haloalcano (por ejemplo DCM) y a entre
la temperatura ambiente y temperatura elevada, como puede ser a
temperatura ambiente.
Convenientemente, la alquilación/condensación se
realiza usando una base de un metal alcalino, tal como un carbonato
de un metal alcalino (por ejemplo, carbonato sódico, potásico o de
cesio), en presencia de un disolvente tal como un disolvente
aprótico polar (por ejemplo acetonitrilo o DMF), y a temperatura
ambiente o elevada, por ejemplo a temperatura ambiente o hasta
40ºC.
Las aminas de fórmula (IV) se pueden preparar
por reacción del correspondiente haluro de fórmula (V) con una
fuente de amoniaco en condiciones convencionales. Convenientemente,
la reacción se efectúa en presencia de un disolvente, tal como un
alcohol (por ejemplo, etanol o isopropanol), disolvente que está
saturado con amoniaco; y a una temperatura desde una temperatura
reducida a temperatura ambiente a temperatura elevada, como puede
ser a temperatura reducida (por ejemplo a (0ºC).
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
por halogenación de un compuesto de fórmula (VI) usando una fuente
de halógeno, tal como un halógeno molecular (por ejemplo, bromo) o
una N-halo-succinimida (por ejemplo,
N-bromo-succinimida) en condiciones
convencionales. Convenientemente, la halogenación se realiza en
presencia de un disolvente, tal como un haloalcano (por ejemplo,
tetracloruro de carbono o 1,1,1-tricloroetano),
opcionalmente un catalizador de iniciación por radicales, tal como
luz ultravioleta o AIBN, y a una temperatura desde la ambiente a
elevada, como puede ser a reflujo.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con una
hidrazina de fórmula (VII), o una sal o hidrato de tal hidrazina.
Convenientemente, la reacción se realiza en un disolvente, tal como
un disolvente prótico (por ejemplo, ácido acético), a una
temperatura de la ambiente a elevada, como puede ser a temperatura
ambiente; y, opcionalmente, en presencia de un ácido (por ejemplo
ácido acético) o una base tal como una amina terciaria (por
ejemplo, trietilamina).
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (X) con un alcohol
de fórmula (IX). Convenientemente, la reacción se efectúa en
presencia de un disolvente, tal como un disolvente polar (por
ejemplo acetona), una base, tal como una base inorgánica,
preferiblemente un carbonato metálico (por ejemplo, carbonato de
potasio o cesio), opcionalmente un catalizador nucleófilo, tal como
yoduro sódico o yoduro de tetrabutilaminio, a una temperatura desde
la ambiente a elevada, como puede ser a temperatura elevada (por
ejemplo, a reflujo).
Los cetoésteres de fórmula (IX) son asequibles
comercialmente, conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar
por procedimientos convencionales (por ejemplo, cuando Lg^{1} es
Cl, por cloración de los correspondientes cetoésteres, por ejemplo,
usando cloruro de sulfonilo).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
también por reacción de un compuesto de fórmula (III) con una amina
de fórmula (IV) en condiciones convencionales. Convenientemente, la
reacción se efectúa en presencia de un agente reductor en
condiciones de aminación reductora/alquilación, tales como las
descritas antes para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
por reacción de un compuesto de fórmula (III) con una amina de
fórmula (IV).
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{3} es halo se pueden preparar a partir de un compuesto de
fórmula (XI)
en condiciones convencionales.
Convenientemente, la reacción se realiza con un haluro de ácido
inorgánico, tal como un cloruro de un ácido inorgánico (por
ejemplo, POCl_{3}), opcionalmente en presencia de un disolvente,
tal como un disolvente aprótico polar (por ejemplo,
N,N.dimetilformamida) y a temperatura de baja a la temperatura
ambiente, por ejemplo a temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden
preparar, mutatis mutandis, usando las vías descritas
antes.
Los expertos en la técnica apreciarán que, en
muchos casos, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en
otros compuestos de fórmula (I) por transformaciones de grupos
funcionales, incluidas, por ejemplo, las siguientes
interconversiones.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula
(I) en la que R^{2} es H por reacción con un gente de alquilación.
Entre los agentes de alquilación adecuados están incluidos
bromoacetonitrilo, 4-cloroacetato de etilo,
bromoacetato de metilo e hidrocloruro de cloroetilamina.
Convenientemente, la alquilación se efectúa en presencia de un
disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo, etanol) o un
disolvente aprótico polar (por ejemplo
N,N-dimetilformamida), una base tal como un hidruro
metálico (por ejemplo hidruro sódico) o un alcóxido metálico (por
ejemplo, etóxido sódico), a temperatura de la ambiente hasta
temperatura elevada, como puede ser a reflujo.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{2} o R^{3} contiene un grupo hidroxi se pueden preparar por
reducción del correspondiente compuesto de la fórmula (I) en la que
R^{2} o R^{3} contiene un grupo éster. Convenientemente, la
reducción se realiza con un agente hidruro metálico, tal como
hidruro de aluminio-litio, en un disolvente tal
como un éter (por ejemplo, dietil éter) y a temperatura reducida,
tal como de -78ºC a 0ºC.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{2} o R^{3} está sustituido por un heterociclo de fórmula
R^{8} y R^{9} pueden prepararse por reacciones estándar de
formación de heterociclos, bien conocidas por los expertos (véase,
por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, por
Gerry March, o Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R.
Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven,
volúmenes.1-11).
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{3} es -CO_{2}H se pueden preparar por hidrólisis de un
compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R^{3} es
-CO_{2}R^{5}. Convenientemente, la reacción se realiza en
presencia de un disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol
acuoso) o un éter (por ejemplo, 1,4-dioxano acuoso)
y en presencia de una base, tal como un hidróxido metálico (por
ejemplo, hidróxido sódico). El experto apreciará que un ácido así
se puede convertir en una amida primaria por reacción con amoniaco y
un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodiimida (por
ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) y que tal amida primaria se
puede convertir luego en un nitrilo por deshidratación con un agente
de deshidratación adecuado, tal como cloruro de fosforilo.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que
R^{3} es alquilo C_{1-6} se pueden convertir en
compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} es alquilo
C_{1-6} sustituido por halo (tal como bromo) por
halogenación, usando un agente de halogenación adecuado.
Convenientemente, la reacción se realiza en presencia de un
disolvente, tal como un haloalcano (potr ejemplo diclorometano) y a
temperatura ambiente. Entre los agentes de halogenación adecuados
están incluidos halógenos (por ejemplo bromo) o
N-halosuccinimidas (por ejemplo,
N-bromosuccinimida).
Los compuestos de la fórmula (I) que contiene un
grupo -OH, -NH o -NH_{2} se pueden preparar por desprotección del
correspondiente compuesto que presenta un grupo -OP^{1}, -NP^{1}
o -NHP^{1}, respectivamente, siendo P^{1} un grupo protector
adecuado. Los expertos en la técnica identificarán grupos
protectores adecuados; véase por ejemplo, Protecting Groups in
Organic Síntesis (2ª edición), por Teodora W. Green y Peter G.M.
Wuts, 1991, John Wiley and Sons. Tales compuestos que presentan un
grupo -OP^{1}, -NP_{1} o -NHP_{1} se pueden preparar,
mutatis mutandis, usando vías descritas antes.
Los compuestos de las fórmulas (II), (III),
(VII) y (IX) están disponibles comercialmente y son conocidos en a
bibliografía, o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos
por los expertos, como los descritos en las Preparaciones que se
consideran posteriormente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar solos pero, generalmente se administran mezclados con
un excipiente, diluyente o vehículo seleccionado a la vista de la
vía de administración que se pretende y la práctica farmacéutica
habitual.
Por ejemplo, los compuestos de la invención se
pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de
comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos,
elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes
colorantes o saboreadores, para aplicaciones de liberación
inmediata, demorada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también como
formas de dosificación que se dispersan o disuelven rápidamente o en
forma de una dispersión de alta energía o como partículas
revestidas. Las for-
mulaciones adecuadas de los compuestos de la invención, si se desea, pueden estar en forma revestida o no revestida.
mulaciones adecuadas de los compuestos de la invención, si se desea, pueden estar en forma revestida o no revestida.
Tales formulaciones sólidas, por ejemplo,
comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa
microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico,
fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente de
maíz, patata o tapioca), desintegrantes tales como glicolato de
almidón sódico,, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos
complejos, y aglutinantes de granulación tales como
polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Adicionalmente, pueden incluir agentes lubricantes tales como
estearato magnésico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
Ejemplo
general
Una formulación del comprimido puede contener
típicamente de 0,01 mg a 500 mg de compuesto activo mientras que
los pesos del comprimido pueden variar de 50 mg a 1000 mg.
Seguidamente se ilustra un ejemplo de formulación para un
comprimido de 10 mg:
Los comprimidos se fabrican por un procedimiento
estándar, por ejemplo, por compresión directa o mediante un
procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos de los
comprimidos pueden revestirse con revestimientos apropiados.
Las composiciones sólidas de tipo similar se
pueden emplear también como rellenos de cápsulas de gelatina o
HPMC. Entre los excipientes preferidos a este respecto están
incluidos lactosa, almidón, celulosa, azúcar de leche o
polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas
y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con
varios agentes edulcorantes o saboreadores, materias coloreadoras o
colorantes, con agentes emulsivos y/o suspensivos y con diluyentes
tales como agua, etanol, propilenglciol y glicerina, y
combinaciones de ellos.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar también parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente,
intraarterialmente, intraperitonealmente, intratecalmente,
intraventricularmente, intrauretralmente, intraesternalmente,
intracranealmente, intramuscularmente o subcutáneamente, o se pueden
administrar por infusión o por técnicas de inyección sin aguja.
Para la administración parenteral se usan óptimamente en forma de
una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias,
por ejemplo, con bastantes sales o glucosa para que la solución sea
isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas se deben tamponar
adecuadamente (preferiblemente a pH de 3 a 9), si es necesario. La
preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones
estériles se realiza fácilmente por técnicas galénicas estándar,
bien conocidas por los expertos en la técnica.
Para administración oral y parenteral a
pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos
de la invención usualmente será de 0,01 a 30 mg/kg, preferiblemente
de 0,01 a 5 mg/kg (en dosis individuales o divididas).
Los comprimidos o cápsulas de los compuestos de
la invención pueden contener de 1 a 500 mg de compuesto activo para
administrar uno, dos o más a la vez, según convenga. En cualquier
caso, el médico determinará la dosificación real que será la mas
adecuada para cualquier paciente individual y que variará con la
edad, el peso y la respuesta del paciente individual. Las
dosificaciones anteriores son a modo de ejemplo de un caso medio.
Obviamente, puede haber casos individuales en los que convengan
intervalos de dosificación más altos o más bajos, y tales
dosificaciones están en el ámbito de esta invención. La persona
experta apreciará que, en el tratamiento de ciertas dolencias, los
compuestos de la invención se pueden administrar como dosis
individual según sea necesario o se desee.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar también intranasalmente o por inhalación y se
suministran convenientemente en forma de inhalador de polvo seco o
de proyección de aerosol desde un recipiente a presión, una bomba,
un dispersor, atomizador o nebulizador, con uso o sin uso de un
propulsor adecuado, por ejemplo, diclorofluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano
tal como 1,1,1,2.tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca
comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de
un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede
predeterminarse mediante una válvula para suministrar una cantidad
medida. El recipiente a presión, la bomba, el dispersor, atomizador
o nebulizador puede contener además una solución o suspensión del
compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y
propulsor como disolvente que adicionalmente puede contener un
lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Se pueden formular
cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en
un inhalador como nebulizador para que contengan una mezcla en polvo
de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal
como lactosa o almidón.
Alternativamente, los compuestos de la invención
se pueden administrar en forma de un supositorio o pesario, o se
pueden aplicar tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción,
solución, crema, ungüento o polvo fino. Los compuestos de la
invención se pueden administrar también dérmica o transdérmicamente,
por ejemplo, usando un parche para la piel. También se pueden
administrar por las vías pulmonar o rectal.
También se pueden administrar por vía ocular.
Para uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como
suspensiones micronizadas en solución salina isotónica estéril, de
pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina
isotónica estéril, de pH ajustado, opcionalmente en combinación con
un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente,
se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos
de la invención se pueden formular como un ungüento adecuado que
contiene el compuesto activo en suspensión o solución en, por
ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes materiales:
aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol,
un compuesto de polioxietileno-polioxipropileno,
cera emulsiva y agua. Alternativamente, se pueden formular como
solución o crema adecuada, en suspensión o solución en, por
ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes materiales:
aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol,
parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos,
alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol
bencílico y agua.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con una ciclodextrina. Es conocido que las
ciclodextrinas forman complejos de inclusión y no inclusión con
moléculas de fármaco. La formación de un complejo de
fármaco-ciclodextrina puede modificar la
solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o
la propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco.
Generalmente, los complejos de fármaco-ciclodextrina
son útiles para la mayoría de formas de administración y vías de
administración. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, la ciclodextrina se puede usar como aditivo coadyuvante,
por ejemplo, como vehículo, diluyente o agente solubilizante. Muy
comúnmente se usan \alpha-, \beta- y
\gamma-ciclodextrinas y se describen ejemplos
adecuados en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO
98/55148.
Se podrá apreciar que todas las referencias a
tratamiento incluyen los tratamientos curativo, paliativo y
profiláctico.
Se prefiere la administración oral.
Están incluidas en el ámbito de la invención
realizaciones que comprenden la coadministración de un componente
de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y
composiciones que contienen un compuesto de la invención junto con
otro u otros agentes terapéuticos adicionales. Tal terapia de
combinación es especialmente útil para la prevención y/o
tratamiento de la infección por HIV y retrovirus afines que pueden
evolucionar a cepas resistentes a cualquier monoterapia.
Alternativamente, pueden ser deseables agentes terapéuticos
adicionales para tratar enfermedades y dolencias que pueden derivar
de o acompañar a la enfermedad que se está tratando con el
compuesto de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de una
infección por HIV o retroviral afín, pueden ser deseables para
tratar adicionalmente infecciones oportunistas, neoplasmas y otras
dolencias que pueden presentarse como resultado de un estado
inmunocomprometido del paciente que se está tratando.
Entre las combinaciones preferidas de la
invención está incluido el tratamiento simultáneo o secuencial con
un compuesto de la invención y uno o más de los siguientes:
- (a)
- inhibidores de transcriptasa inversa tales como abacavir, adefovir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina;
- (b)
- inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos tales como capavirina, delavirdina, efavirenz y nevirapina;
- (c)
- inhibidores de HIV proteasa tales como indinivir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir;
- (d)
- antagonistas de CCR5 tales como TAK-779 o UK-427.857;
- (e)
- antagonistas de CXCR4 tales como AMD-31 00;
- (f)
- inhibidores de integrasa tales como L-870.810 o S-1360;
- (g)
- inhibidores de fusión viral tales como T-20;
- (h)
- fármacos de investigación tales como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 o TMC-125;
- (i)
- agentes antifúngicos tales como fluconazol, itraconazol o voriconazol, o
- (j)
- agentes antibacterianos tales como azitromicina.
La actividad de los compuestos de la invención
como inhibidores de transcriptasa inversa se puede medir usando el
siguiente ensayo.
Usando transcriptasa inversa de
HIV-1 recombinante purificada (RT, EC, 2.7.7.49)
obtenida por expresión en Escherichia Coli, se establece un
sistema de ensayo en placas de 96 pocillos para ensayar un gran
número de muestras usando el ensayo de enzimas
Poly(rA)-oligo(dT)Reverse
Transcriptase [3H]-SPA (Amersham NK9020) o el
sistema (NEN-SPM 103) de ensayo de enzimas de placa
rápida [3-H] y siguiendo las recomendaciones del
fabricante. Los compuestos se disuelven en DMSO del 100% y se
diluyen con el tampón apropiado a una concentración en DMSO final
de 5%. La actividad inhibidora es expresa como inhibición porcentual
en relación al control de DMSO. La concentración a la que el
compuesto inhibe la transcriptasa inversa en un 50% se expresa como
la IC_{50} del compuesto.
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 4, cuando se
ensayaron de acuerdo con el procedimiento anterior, tenían valores
de IC_{50} de 76 y 505 nanomolares, respectivamente.
Así, la invención proporciona:
- (i)
- un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable;
- (ii)
- un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable;
- (iii)
- una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
- (iv)
- un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable para uso como medicamento;
- (v)
- un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente aceptable para uso como inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa;
- (vi)
- un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente para uso en el tratamiento de una infección por HIV o retroviral genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante;
- (vii)
- un uso del compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición de él farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o moduladora de la transcriptasa inversa;
- (viii)
- el uso del compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición de él farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por HIV, o una infección retroviral genéticamente relacionada o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación
de los compuestos de fórmula (I). La síntesis de ciertos intermedios
usados en esta memoria se describe en la sección de Preparaciones
que sigue a los Ejemplos.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
(NMR), RMN ^{1}H, eran consistentes en todos los casos con las
estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos
(\delta) se dan en partes por millón campo abajo de
tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la
designación de los picos principales: por ejemplo, singlete, s;
doblete, d; triplete, t; cuatriplete, q; multiplete, m; ancho, anc.
Se han usado las siguientes abreviaturas: HRMS, espectrometría de
masas de alta resolución; HPLC, cromatografía de líquidos de alta
prestación; nOe, efecto nuclear Overhauser; p.f., punto de fusión;
CDCl_{3}, deutocloroformo; DMSO-d_{6},
deuterodimetilsulfóxido; CD_{3}OD, deuterometanol. Cuando se ha
usado la cromatografía en capa delgada (TLC), se refiere a TLC con
gel de sílice usando placas de gel de sílice 60 F_{254}, R_{f}
es la distancia recorrida por un compuesto dividida por la
distancia recorrida por el frente de disolvente en una placa de
TLC.
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (93 mg,
0,44 mmol) a una solución de la amina de la Preparación 13 (107 mg,
0,4 mmol), 2-formilbenzoato de metilo (Maybridge)
(67 mg, 0,41 mmol) y ácido acético (23 \mul, 0,4 mmol) en
diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (20
ml) y se lavó con solución de bicarbonato sódico (10 ml). Esta
solución acuosa se sometió a extracción con diclorometano (2 x 10
ml) y la combinación de las soluciones orgánicas se lavó con
salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a
presión reducida. El producto en bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol: amoniaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5),
obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,03 (s, 3H), 4,21 (s, 2H),
4,55 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (m, 4H).
LRMS: m/z ES+ 401 [M+Na]^{+}.
Microanálisis: hallado C 61,55; H 4,07; N
14,21.
Requerido para
C_{20}H_{15}ClN_{4}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C 61,94; H 4,16;
N 14,45%.
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (65 mg,
0,3 mmol) y seguidamente ácido acético (17 \mul, 0,3 mmol) la
amina de la Preparación 13 (75 mg, 0,29 mmol) y el aldehído de la
Preparación 16 (60 mg, 3,1 mml) en diclorometano (5 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1),
obteniéndose el compuesto del título como un sólido (50 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,03 (s, 3H), 4,27 (s, 2H),
4,60 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,48 (m,
1H), 7,90 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 12,7 (s anc, 1H)..
LRMS: m/z APCI 380 [M+H]^{+}.
Se añadió carbonato sódico (100 mg, 0,91 mmol) y
seguidamente el bromuro de la Preparación 15 (107 mg, 0,38 mmol) a
una solución de la amina de la Preparación 13 (100 mg, 0,38 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El análisis por TLC
reveló que quedaba material de partida, por lo que se añadió más
bromuro (940 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante 4 días más. La mezcla se concentró a presión reducida, el
residuo se evaporó azeotrópìcamente con tolueno, luego se disolvió
en acetato de etilo (50 ml). Esta solución se lavó con agua (2 x 30
ml) y salmuera (20 ml), luego se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1). El
producto se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto
del título (20 mg). p.f. 225-227ºC
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,03 (s, 3H), 4,29 (s, 2H),
4,61 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,40 (m,
1H), 7,82 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 12,69 (s anc, 1H)..
Microanálisis: hallado C 59,00; H 3,61; N
18,19.
Requerido para
C_{19}H_{14}ClN_{5}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C 58,69; H 3,89
N 18,01%.
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (110 mg,
0,52 mmol) a una solución de ácido acético (30 \mul, 0,47 mmol),
la amina de la Preparación 13 (120 mg, 0,47 mmol) y
2-formilbenzoato de metilo (Maybridge) (81 mg, 0,5
mmol) en diclorometano (5 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con solución de
carbonato sódico (10 ml). Esta solución acuosa se sometió a
extracción con diclorometano (20 ml) y la combinación de las
soluciones orgánicas se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución
de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 95:5:0,5) y el
producto se recristalizó en acetato de etilo y acetonitrilo,
obteniéndose el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,02 (s, 3H), 4,23 (s, 2H),
4,56 (s, 2H), 7,36-7,63 (m, 7H), 12,75 (s anc,
1H).
LRMS: m/z ES+ 392 [M+Na]^{+}.
p.f. 247-248ºC
Microanálisis: hallado C 67,69; H 4,05; N
18,77.
Requerido para
C_{21}H_{15}N_{5}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C 67,63; H 4,16; N
18,78%.
Se añadió carbonato sódico (301 mg, 2,84 mmol) a
una suspensión de la amina de la Preparación 14 (300 mg, 1,18 mmol)
en N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se agitó
a 40ºC durante 30 min. Se añadió el éster metílico del ácido
2-bromometil-5-cianobenzoico
(WO 0234745, línea 12, pág.49) y la mezcla de reacción se agitó a
30ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y
el residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25
ml). El precipitado resultante se separó por filtración y se secó,
obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco (160
mg).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,00 (s, 3H), 4,40 (s, 2H),
4,60 (s, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,00 (d,
1H).
Microanálisis: hallado C 65,38; H 3,62; N
20,64.
Requerido para
C_{22}H_{14}N_{6}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C 65,50; H 3,75; N
20,83%.
Se añadió carbonato sódico (401 mg, 3,78 mmol) a
la amina de la Preparación 14 (400 mg, 1,6 mmol) en
N,N-dimetilformamida (20 ml) y seguidamente el
éster
2-bromometil-4-cianobenzoato
metílico (EP 685478, ejemplo de referencia 21) (340 mg, 1,6 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. Luego se calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante otras
3 horas; se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml).
Se separaron las capas, la capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se
purificó por cromatografía usando un cartucho Bond Elut Si y
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 90:10:1) como
eluyente. El producto se trituró luego con acetonitrilo caliente,
se separó por filtración el sólido y se secó, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido blanco (48,5 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 2,02 (s, 3H), 4,36 (s, 2H),
4,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (m,
1H), 12,75 (s anc, 1H).
LRMS: m/z ES -393
[M-H]^{-}.
Microanálisis: hallado C 65,55; H 3,57; N
21,03.
Requerido para
C_{22}H_{14}N_{6}O_{2}\cdot0,5H_{2}O: C 65,50; H 3,75; N
20,83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a gotas metóxido sódico (solución 4,5
M en metanol, 2,20 ml, 10,0 mmol) a una solución en agitación de
1-fluoro-3-cloro-5-bromobenceno
(1,00 g, 4,77 mmol) en metanol (28 ml) a temperatura ambiente bajo
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 3
días y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se
evaporó a presión reducida y el aceite amarillo resultante se
disolvió en diclorometano (30 ml). La solución de diclorometano se
lavó con agua (2 x20 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró
y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano,
obteniéndose el compuesto del título como un aceite incoloro (302
mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,77
(s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
Microanálisis: hallado C 37,94; H 2,75.
Requerido para C_{7}H_{5}BrClO: C 37,96; H
2,73%.
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a gotas metóxido sódico (solución 4,5
M en metanol, 8,80 ml, 41,0 mmol) a una solución de
3,5-dibromofluorobenceno (5,00 g, 19,0 mmol) en
N,N-dimetilformamida (95 ml) a 0ºC bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente,
se agitó durante 1 hora y luego se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en dietil éter y se lavó con agua (3 x 300 ml)
y salmuera (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y
se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del
título como un sólido blanco (5,13 g).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,79
(s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS: m/z TS+266 [M+H]^{+}.
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (174 mg,
0,15 mmol) en una porción a una solución en agitación del bromuro
de la Preparación 1 (500 mg, 2,26 mmol) y cianuro de zinc (146 mg,
1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 14 horas y luego se enfrió a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y
el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo en ciclohexano (5:95), obteniéndose
el compuesto del título como un aceite amarillo (380 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,82
(s, 3H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en una porción
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (6,53 g,
7,15 mmol) a una solución en agitación del bromuro de la
Preparación 2 (38,0 g, 143
mmol),1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(9,3 g, 16,8 mmol) y cianuro de zinc (20,0 g, 172 mmol) en
N,N-dimetilformamida (300 ml) a temperatura ambiente
bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 14
horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1500 ml)
y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 500
ml). Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se filtró,
el filtrado se lavó con agua (500 ml), es secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido
resultante se trituró con tolueno (1000 ml), obteniéndose el
compuesto del título (18,0 g) como un sólido pardo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,83
(s, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,48 (s, 1H).
Preparación
5
Se añadió a gotas tricloruro de boro (solución
1,0 M en diclorometano, 26,0 ml, 26,0 mmol) a una solución en
agitación del nitrilo de la Preparación 3 (1,80 g, 10,0 mmol) y
yoduro de tetrabutilamonio (4,36 g, 11,0 mmol) en diclorometano (50
ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente
y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC
y se añadió hielo y diclorometano (100 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando como
eluyente acetato de etilo en ciclohexano (20:80), obteniéndose el
compuesto del título como un sólido blanco (900 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1H),
10,65 (s, 1H).
Microanálisis: hallado C 54,76; H 2,81; N
8,94.
Requerido para C_{7}H_{4}ClNO: C 54,75; H
2,63; N 9,12%.
Preparación
6
Se añadió el éter de la Preparación 14 (9,60 g,
60,7 mmol) en porciones a una suspensión en agitación de tricloruro
de aluminio (32,4 g, 243 mmol) en diclorometano (250 ml) a 0ºC bajo
atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó a 45ºC durante 6
días, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo
(450 ml). Se añadió a gotas ácido clorhídrico concentrado (450 ml)
y la suspensión resultante se agitó durante 10 min a temperatura
ambiente. El sólido formado se aisló por filtración, se lavó con
agua y se secó sobre pentóxido de fósforo, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido pardo (7,83 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36
(m, 2H), 7,56 (m, 1H).
Preparación
7
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla
de
3-cloro-2,4-pentanodiona
(6,73 g, 50,0 mmol), el fenol de la Preparación 5 (7,67 g, 50,0
mmol), carbonato de cesio (18,0 g, 55,4 mmol) y acetona (40 ml). La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió
N,N-dimetilformamida (6 ml) y acetona (30 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 12 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el sólido es separó por filtración
y se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1 M (150 ml). La solución
acuosa se sometió a extracción con diclorometano (3 x 100 ml), se
combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó con
salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró a presión reducida, obteniéndose un sólido marrón (5,5
g).
Éste se puso en suspensión en ácido acético (22
ml), se añadió hidrato de hidrazina (1,1 ml, 22 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de
diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 85:15), obteniéndose el
compuesto del título (4,8 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,09
(s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
Microanálisis: hallado C 57,86; H 4,03; N
16,78.
Requerido para C_{12}H_{10}ClN_{3}O: C
58,19; H 4,07; N 16,97%.
Preparación
8
Se mezcló el fenol de la Preparación 6 (2 g,
13,8 mmol) con
3-cloro-2,4-pentanodiona
(2 ml 16,7 mmol) y carbonato de cesio (4,51 g, 13,8 mmol) en
acetona (50 ml) y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (2 ml). La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se
sometió a extracción con acetato de tilo (3 x 50 ml). Se combinaron
las soluciones orgánicas y la combinación se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El
aceite residual amarillo se disolvió en ácido acético (30 ml) y se
añadió hidrazina (1 ml, 20,7 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 min y luego se evaporó a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se
lavó con solución de carbonato sódico al 10% (30 ml), agua (30 ml),
salmuera (30 ml) y luego se secó sobre sulfato magnésico. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se trituró
con dietil éter, obteniéndose el compuesto del título como un sólido
amarillo pálido (1,8 g).
p.f. 182-185ºC. LMRS: m/z TS +
239 [M+H]^{+}.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,16
(s, 6H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
Preparación
9
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en
aceite, 840 mg, 21,0 mmol) a una solución en agitación de cloruro
de acetilo (1,50 ml, 21,0 mmol) y el pirazol de la Preparación 7
(4,80 g, 19,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml)
a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 15 min y luego se añadió agua (200 ml). La mezcla
acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 120 ml). Se
combinaron las fases orgánicas y la combinación se lavó con agua
(50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se evaporó a presión reducida, quedando un sólido amarillo.
El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice usando diclorometano como eluyente, obteniéndose el compuesto
del título como un sólido blanco (5,00 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,06
(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H),
7,29 (m, 1H).
LRMS: m/z TS + 290 [M+H]^{+}.
Preparación
10
El pirazol de la Preparación 8 (1,75 g, 7,35
mmol) se disolvió en N,N.-dimetilformamida (15 ml) y se enfrió a
0ºC. Se añadió cloruro de acetilo (0,78 ml, 11,03 mmol) y luego
hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 441 mg, 11,03 mmol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min y luego se añadió solución
saturada de cloruro amónico (10 ml). La mezcla de reacción se
sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 50 ml), se combinaron
las capas orgánicas y la combinación se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a
presión reducida. El residuo se trituró con éter, obteniéndose el
compuesto del título como un sólido blanco (1,5 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,06
(s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,56 (s,
1H).
LRMS: m/z TS + 281,2 [M+H]^{+}.
Preparación
11
Se añadió N-bromosuccinimida
(4,60 g, 25,6 mmol) a una solución en agitación del pirazol de la
Preparación 9 (5,00 g, 17,3 mmol) y azobisisobutironitrilo (20 mg)
en 1,1,1-tricloroetano (70 ml) a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura
ambiente. Se añadió una segunda porción de
N-bromosuccinimida (2,0 g, 11,2 mmol) y la mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida y
el aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice usando como eluyente pentano en diclorometano
(25:75), obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco
(2,30 g).
p.f. 122-123ºC.
R ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,10
(s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s, 1H),
7,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del pirazol de la Preparación 10
(1,45 g, 5,18 mmol) y N-bromosuccinimida (1,38 g,
7,76 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se purgó con
nitrógeno durante 20 min. Se añadió
2,2-azobis(isobutilonitrilo) (catalítico) y
la mezcla se calentó a 95ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente
a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en pentano (20:80),
obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco (1,7
g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,06
(s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,63 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el bromuro de la Preparación 11 (300
mg, 0,80 mmol) a una solución saturada de amoniaco en isopropanol
(50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se
dejó que se calentara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla
se concentró a presión reducida y el aceite amarillo resultante se
disolvió en diclorometano (50 ml). El diclorometano se lavó con
solución acuosa 1 M de carbonato sódico (20 ml), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró a presión reducida,
obteniéndose el compuesto del título (220 mg) como una espuma
blanca.
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,14 (s,
3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).'LRMS
(termoproyección):m/z 263 [M+H^{+}]
\newpage
Preparación
14
El bromuro de la Preparación 12 (1 g, 2,8 mmol)
se añadió a una solución recientemente preparada de isopropanol
(100 ml) saturado con amoniaco y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a
presión reducida y el residuo se repartió entre solución acuosa al
10% de carbonato potásico y diclorometano. La fase acuosa se
sometió a extracción con diclorometano y luego con acetato de
etilo. Se combinaron las soluciones orgánicas y la combinación se
secó sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida: El
producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) como eluyente,
obteniéndose el compuesto del título como un sólido blanco. (316
mg).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,98 (s, 3H), 3,50 (s, 2H),
7,72 (s, 2H), 8,08 (s, 1H). LRMS: m/z ES + 254
[M+H]^{+}.
Preparación
15
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla
de 2-metilnicotinato de etilo (5,0 g, 30,3 mmol),
N-bromosuccinimida (7,5 g, 42,1 mml) y peróxido de
benzoílo (0,5 g) en tetracloruro de carbono (100 ml), luego se dejó
que se enfriara. La mezcla resultante se filtró, el sólido se lavó
con tetracloruro de carbono y la combinación de los filtrados se
lavó con solución de hidróxido sódico al 4%, agua y ácido
clorhídrico al 2%, luego se secó sobre sulfato sódico. La solución
se trató luego con ácido clorhídrico etéreo y el precipitado
resultante se separó por filtración, se lavó con éter y se secó,
obteniéndose el compuesto del título como un sólido amarillo pálido
(4,5 g).
RMN ^{1}H (60 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,40 (t, 3H), 4,42 (q, 2H),
5,02-5,22 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,80
(m, 1H), 10,20 (s, 1H).
Preparación
16
Se añadió trietilamina (1,4 ml, 10 mmol) a una
solución de
2-bromopiridin-3-carbaldehído
(Synthesis 1999; (2); 306) (1,5 g, 8,0 mmol),
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (470 g, 0,4
mmol) en etanol (50 ml) y esta mezcla se calentó a 100ºC bajo
atmósfera de monóxido de carbono en un recipiente cerrado durante 16
horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión
reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y
ácido clorhídrico 2 N (20 ml). Se separaron las capas y la fase
acuosa se sometió a extracción con más acetato de etilo (50 ml), se
combinaron las soluciones orgánicas y la combinación es secó sobre
sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. El producto en
bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un
gradiente de elución de pentano:acetato de etilo (66:34 a 50:50),
obteniéndose el compuesto del título (130 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,48
(t, 3H), 4,53 (q, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,87 (d, 1H),
10,60 (s, 1H).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptable, en la que
W-X-Y define un anillo de fenilo o
piridilo que opcionalmente está sustituido por
-CN;
R^{1} es alquileno
C_{1-6};
R^{2} es H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-7},
ciclo-alquenilo C_{3-7}, fenilo,
bencilo, R^{8} o R^{9}, pudiendo estar los mencionados alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5},
-OR^{10}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -OCONR^{5}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5},
-CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -NR^{6}R^{6}, -NR^{5}R^{10},
-NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{8}, -NR^{5}COR^{10},
-NR^{5}CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5},
-SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}NR^{5}R^{5}, -R^{8} o R^{9};
R^{3} es H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, R^{8} o R^{9}, estando los mencionados
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo y bencilo opcionalmente
sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5},
-NR^{6}R^{6}, -NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5}, R^{8} o
R^{9};
R^{4} es fenilo, naftilo o piridilo, estando
cada uno opcionalmente sustituido por R^{8}, halo, -CN,, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi
C_{1-6}, -CONR^{5}R^{5}, OR^{11},
SO_{x}R^{6}, O-(alquilen
C_{1-6})-CONR^{5}R^{5},
O-(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5} o
-O(alquilen
C_{1-6})-OR^{6;}
cada R^{5} es, independientemente, H, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7},
o, cuando dos grupos R^{5} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno, esos dos grupos junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
homopiperidinilo, piperazinilo, homo-piperazinilo o
morfolinilo, estando tales grupos azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y
morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
cada grupo R^{6} es, independientemente, H,
alquiklo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
R^{7} es alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7};
R^{8} es un grupo heterocíclico aromático de 5
o 6 miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos(s) de
nitrógeno, o (ii) 1 o 2 heteroátomo(s) de nitrógeno y 1
heteroátomo de oxígeno o azufre, o (iii) 1 o 2 heteroátomo(s)
de oxígeno o azufre, estando el mencionado grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido por halo, oxo, -CN, -COR^{5},
-CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo
C_{1-6}, fluoroalquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7};
R^{9} es un grupo heterocíclico saturado o
parcialmente insaturado, de 4 a 7 miembros, que contiene (i) 1 o 2
heteroátomos(s) de nitrógeno, o (ii) 1 heteroátomo de
nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre, o
(iii) 1 heteroátomo de oxígeno o azufre, estando el mencionado grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido por oxo, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
-SO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -COOR^{5}, -CO-(alquilen
C_{1-6})-OR^{5} o -COR^{5} y
opcionalmente sustituido en un átomo de carbono que no es adyacente
a un heteroátomo por halo, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5},
-NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COOR^{5},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5} o -CN;
R^{10} es alquilo C_{1-6}
sustituido por R^{8}, R^{9}, -OR^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5};
R^{11} es fenilo opcionalmente sustituido por
halo, -CN, -COR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR_{5}R_{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -(alquilen
C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7}; y
x y n son independientemente 0, 1 o 2.
\newpage
2. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente
aceptable junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 2, que incluye uno o más agentes terapéuticos
adicionales.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato de él farmacéuticamente aceptable, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, para uso como
medicamento.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato de él farmacéuticamente aceptable, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, para uso como
como inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato de él farmacéuticamente aceptable, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, para uso en el
tratamiento de una infección por HIV o una infección retroviral
genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) resultante.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato de él farmacéuticamente aceptable, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, para la
fabricación de un medicamento que tiene actividad inhibidora o
moduladora de la transcriptasa inversa.
8. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato de él farmacéuticamente aceptable, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección
por HIV o una infección retroviral genéticamente relacionada, o un
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
9. Un procedimiento para preparar el compuesto
de fórmula (I) o una sal o solvato de él farmacéuticamente
aceptable, que comprende:
(A) reacción de un compuesto de fórmula (II)
con una amina de fórmula
(IV)
en condiciones
convencionales;
(B) reacción de un compuesto de fórmula
(III)
con una amina de fórmula
(IV)
en condiciones
convencionales;
(C) para la preparación de un compuesto de la
fórmula (I) en la que R^{3} es halo, por halogenación de un
compuesto de fórmula (XI)
en condiciones
convencionales;
(D) interconversión de un compuesto de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o
(E) desproteger un derivado protegido del
compuesto de fórmula (I), y opcionalmente, convertir un compuesto
de fórmula (I) preparado por uno cualquiera de los procedimientos
(A) a (E) en una sal o solvato de él farmacéuticamente
aceptable.
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