ES2266212T3 - Derivados de pirazol. - Google Patents

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ES2266212T3 ES01945553T ES01945553T ES2266212T3 ES 2266212 T3 ES2266212 T3 ES 2266212T3 ES 01945553 T ES01945553 T ES 01945553T ES 01945553 T ES01945553 T ES 01945553T ES 2266212 T3 ES2266212 T3 ES 2266212T3
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Romuald Gaston Pfizer Global Res. & Dev. Corbau
Charles Eric Pfizer Global Res.&dev. Mowbray
Manoussos Pfizer Global Res. & Dev. Perros
Paul Anthony Pfizer Global Res. & Dev. Stupple
Anthony Pfizer Global Res. & Res. Wood
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Pfizer Inc
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Abstract

El uso de un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que bien (i) R 1 es H, alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR 7 , -OR 8 , -CO2R 5 , -CONR 5 R 5 , -OCONR 5 R 5 , -NR 5 CO2R 7 , -NR 5 R 5 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 CO-(alquileno(C1 - 6))-OR 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 7 o R 6 , estando dichos alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR 5 , -OR 8 , -CO2R 5 , -CONR 5 R 5 , -OCONR 5 R 5 , -NR 5 CO2R 7 , -NR 5 R 5 , -NR 8 R 9 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 COR 6 , -NR 5 COR 8 , -SO2NR 5 R 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 7 o R 6 , y R 2 es H o -Y-Z, o (ii) R 1 y R 2 , cuando se toman juntos, representan un alquileno(C3 - 4) no ramificado, opcionalmente, en el que un grupo metileno de dicho alquileno(C3 - 4) está reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por R 5 o R 8 ; Y esun enlace directo o alquileno(C1 - 3); Z es R 10 o, cuando Y es alquileno(C1 - 3), Z es -NR 5 COR 10 , -NR 5 CONR 5 R 10 , -NR 5 CONR 5 COR 10 o -NR 5 SO2R 10 ; R 3 es H, alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fenilo, bencilo, -CN, halo, -OR 7 , -CO2R 5 , -CONR 5 R 5 , -OCONR 5 R 5 , -NR 5 CO2R 7 , -NR 5 R 5 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 7 o R 6 , estando dichos alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR 5 , -CO2R 5 , -CONR 5 R 5 , -OCONR 5 R 5 , -NR 5 CO2R 7 , -NR 5 R 5 , -NR 5 COR 5 , -SO2NR 5 R 5 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 7 o R 6 ; R 4 es fenilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por R 6 , halo, -CN, alquilo(C1 - 6), fluoroalquilo (C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7) o alcoxilo(C1 - 6); cada R 5 es independientemente bien H, alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fluoroalquilo(C1 - 6), fenilo o bencilo, o cuando dos de tales grupos están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo(C1 - 6) o cicloalquilo(C3 - 7), y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno no tomado junto con los dos grupos R 5 para formar el anillo por -COR 7 o -SO2R 7 ; R 6 es un grupo heterocíclico parcialmente insaturado o saturado, aromático, de cuatro a seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por -OR 5 , -NR 5 R 5 , -CN, oxo, alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), -COR 7 o halo; R 7 es alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fluoroalquilo(C1 - 6), fenilo o bencilo; R 8 es alquilo(C1 - 6) sustituido por fenilo, fenoxilo, piridilo o pirimidilo, estando dichos fenilo, fenoxilo, piridilo y pirimidilo opcionalmente sustituido por halo, -CN, -CONR 5 R 5 , -SO2NR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 7 , -NR 5 R 5 , -(alquileno(C1 - 6))-NR 5 R 5 , alquilo(C1 - 6), fluoroalquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7) o alcoxilo(C1 - 6); R 9 es H, alquilo(C1 - 6) o cicloalquilo(C3 - 7), estando dichos alquilo(C1 - 6) y cicloalquilo(C3 - 7) opcionalmente sustituidos por -OR 5 , -NR 5 R 5 , -NR 5 COR 5 , -CONR 5 R 5 o R 6 ; R 10 es alquilo(C1 - 6), alquenilo(C3 - 6), alquinilo(C3 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fenilo, bencilo o R 6 enlazado a C, estando dichos alquilo(C1 - 6), cicloalquilo(C3 - 7), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR 5 , -OR 12 , -CN, -CO2R 7 , -CONR 5 R 5 , -OCONR 5 R 5 , -C(=NR 5 )NR 5 OR 5 , -CONR 5 NR 5 R 5 , -OCONR 5 CO2R 7 , -NR 5 R 5 , -NR 5 R 12 , -NR 5 COR 5 , -NR 5 CO2R 7 , -NR 5 CONR 5 R 5 , -NR 5 COCONR 5 R 5 , -NR 5 SO2R 7 , -SO2NR 5 R 5 o R 6 ; X es -CH2-, CHR 11 -, -CO-, -S-, -SO- o -SO2-;

Description

Derivados de pirazol.
Esta invención se refiere al uso de derivados de pirazol en la fabricación de un medicamento, a ciertos de tales derivados de pirazol novedosos y a los procedimientos para la preparación de composiciones que contienen tales derivados novedosos.
Los presentes derivados de pirazol se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, especialmente inhibidores, de la misma. La transcriptasa inversa está implicada en el ciclo de vida infeccioso del VIH, y los compuestos que interfieren con la función de esta enzima han mostrado una utilidad en el tratamiento de condiciones entre las que se incluye el SIDA. Existe una necesidad constante por proporcionar nuevos y mejores moduladores, especialmente inhibidores, de la transcriptasa inversa del VIH, pues el virus es capaz de mutar, volviéndose resistente a sus efectos.
Los presentes derivados de pirazol son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen aquéllos en los que está implicada la transcriptasa inversa. Los trastornos de interés incluyen aquéllos causados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y los retrovirus relacionados genéticamente, tales como el Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
La solicitud de patente europea EP 0 786 455 A1 revela una clase de compuestos de imidazol que inhiben el crecimiento del VIH. En J. Med. Chem., 2000, 43, 1034, se revela una clase de N-fenilpirazoles que actúan como inhibidores de la transcriptasa inversa. En la patente estadounidense número 3.303.200 se atribuye actividad antiviral a una clase de derivados de N-(hidroxietil)pirazol.
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula
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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
bien (i) R^{1} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR^{7}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, NR^{5}R^{5}, NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, *estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5},
-OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}
NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, y
R^{2} es H o -Y-Z,
o (ii) R^{1} y R^{2}, cuando se toman juntos, representan un alquileno(C_{3-4}) no ramificado, opcionalmente, en el que un grupo metileno de dicho alquileno(C_{3-4}) está reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por R^{5} o R^{8};
Y es un enlace directo o alquileno(C_{1-3});
Z es R^{10} o, cuando Y es alquileno(C_{1-3}), Z es -NR^{5}COR^{10}, -NR^{5}CONR^{5}R^{10}, -NR^{5}CONR^{5}COR^{10} o -NR^{5}SO_{2}R^{10};
R^{3} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, -CN, halo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5},
-NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7},
-NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6};
R^{4} es fenilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por R^{6}, halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
cada R^{5} es independientemente bien H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo, o, cuando dos de tales grupos están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno no tomado junto con los dos grupos R^{5} para formar el anillo mediante -COR^{7} o -SO_{2}R^{7};
R^{6} es un grupo heterocíclico parcialmente insaturado o saturado, aromático, de cuatro a seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -CN, oxo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), -COR^{7} o halo;
R^{7} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo;
R^{8} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por fenilo, fenoxilo, piridilo o pirimidinilo, estando dichos fenilo, fenoxilo, piridilo y pirimidinilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -(alquileno(C_{1-6}))-NR^{5}R^{5}, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
R^{9} es H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), estando dichos alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -CONR^{5}R^{5} o R^{6};
R^{10} es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-6}), alquinilo(C_{3-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo o R^{6} enlazado a C, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo,-OR^{5}, -OR^{12},
-CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6};
X es -CH_{2}-, CHR^{11}, -CO-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{11} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}) o alcoxilo(C_{1-6}); y
R^{12} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{6}, -OR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5};
en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección vírica de la inmunodeficiencia humana (VIH) o retrovírica relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
La presente invención también proporciona un compuesto novedoso de fórmula:
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o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que bien (i) R^{1} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7},
-NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6} y
R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}CO-(fenilo), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}SO_{2}-(R^{6} enlazado a C), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(R^{6} enlazado a C), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5}, -OR^{12}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6};
y R^{3} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, -CN, halo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7},
-NR^{5}R^{5}, NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6},
o (ii) R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o haloalquilo(C_{1-6}), y R^{2} es H,
con la condición de que
(a)
para la definición (i), R^{1} y R^{3} no sean ambos H,
(b)
para la definición (i), R^{1} y R^{3} no sean ambos fenilo opcionalmente sustituido, como se define en la misma definición,
(c)
para la definición (i), cuando R^{1} y R^{3} sean ambos metilo, R^{2} no sea fenilo ni metilo y
(d)
para la definición (ii), R^{1} y R^{3} no sean ambos metilo;
R^{4} es fenilo o piridilo, cada uno sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) y alcoxilo(C_{1-6});
cada R^{5} es independientemente bien H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo, o, cuando dos de tales grupos están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno no tomado junto con los dos grupos R^{5} para formar el anillo mediante -COR^{7} o -SO_{2}R^{7};
R^{6} es un grupo heterocíclico parcialmente insaturado o saturado, aromático, de cuatro a seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -CN, oxo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), -COR^{7} o halo;
R^{7} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo;
R^{8} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por fenilo, piridilo o pirimidilo, estando dichos fenilo, piridilo y pirimidilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -alquileno(C_{1-6})-NR^{5}R^{5}, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
R^{9} es H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), estando dichos alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -CONR^{5}R^{5} o R^{6};
X es -CH_{2}-, -CHR^{11}-, -CO-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{11} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}) o alcoxilo(C_{1-6}); y
R^{12} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{6}, -OR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5};
pero excluyendo los compuestos de la fórmula (Ib) en la que:
1) R^{1} es -(CH_{2})_{2}Br, -(CH_{2})_{3}Br o -(CH_{2})_{4}Br; R^{2} y R^{3} son metilo; R^{4} es 2,4-diclorofenilo; y X es -CO-;
2) R^{1} y R^{3} son -OR^{7}, siendo R^{7} alquilo(C_{1-6}) o -NR_{5}SO_{2}R^{7}, siendo R^{5} H y siendo R^{7} alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}) o fenilo; R^{2} es H o alquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido por halo, -OR^{5} o -NR^{5}R^{5}, siendo R^{5} H o alquilo(C_{1-6}); X es -CH_{2}-, -CO-, -S- o -SO_{2}-; y R^{4} es fenilo o piridilo, cada uno sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, alquilo(C_{1-3}), CF_{3} y alcoxilo(C_{1-3}).
En las definiciones anteriores, halo significa flúor, cloro, bromo o yodo. A no ser que se establezca lo contrario, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno y alcoxilo que contienen el número necesario de átomos de carbono pueden ser de cadena ramificada o no ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 1-buten-3-ilo, 1-buten-4-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metilpropen-1-ilo o 2-metilpropen-3-ilo. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propin-1-ilo, propin-3-ilo, 1-butin-1-ilo, 1-butin-3-ilo, 1-butin-4-ilo, 2-butin-1-ilo. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno y 1,3-propileno. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, i-butoxilo, sec-butoxilo y t-butoxilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "enlazado a C" usado en la definición de R^{10} significa que el sustituyente de R^{10} está unido a través de un átomo de carbono del anillo. Cuando se toman juntos R^{1} y R^{2}, éstos forman, junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono del anillo de pirazol al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos de fórmula (Ib) incluyen sales de adición ácida y básica de los mismos.
Las sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y los ejemplos son las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, paratoluenosulfonato y pamoato.
Las sales de adición básica se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas, y los ejemplos son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina.
Para un resumen de las sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos de fórmula (Ib), y las sales de los mismos, incluyen los hidratos de los mismos.
Un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (Ib) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y existir, por lo tanto, en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos de fórmula (Ib) junto con, cuando sea apropiado, los tautómeros individuales de los mismos, y sus mezclas.
Es posible conseguir la separación de los diastereoisómeros mediante técnicas convencionales, p.ej., mediante cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía en fase líquida de alta resolución (CLAR) de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o de un compuesto de fórmula (Ib), o de una sal o un derivado adecuado del mismo. También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) o de un compuesto de fórmula (Ib) a partir de un correspondiente producto intermedio ópticamente puro o mediante la resolución, tal como mediante CLAR, del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante la reacción del correspondiente racemato con un ácido o una base ópticamente activo adecuado, según convenga.
Los compuestos individuales preferidos según la invención incluyen los siguientes ejemplos.
Los compuestos individuales particularmente preferidos según la invención incluyen:
2-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol;
2-[4-[(3,4-diclorofenil)sulfanil]-3-etil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]etanol; y
2-{4-[3,5-diclorofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol.
Las siguientes características preferidas de la invención se refieren tanto a los compuestos de fórmula (I) como a los compuestos de fórmula (Ib).
Preferiblemente, R^{1} es alquilo(C_{1-6}), -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo, -CN, -OR^{5}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo(C_{1-6}), -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5} o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo o -OR^{5}.
Preferiblemente, R^{1} es alquilo(C_{1-3}), -OCH_{3}, -CO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -NHCO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-NHCOCH_{2}OCH_{3} o furanilo, estando dicho alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por flúor o -OH.
Preferiblemente, R^{1} es metilo, etilo, prop-2-ilo, hidroximetilo, trifluorometilo, -OCH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCO_{2}CH_{2}
CH_{3}, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}OCH_{3} o furan-2-ilo.
Preferiblemente, R^{1} es etilo.
Preferiblemente, R^{1} es metilo, etilo, trifluorometilo o -CH_{2}NHCH_{2}(4-cianofenilo).
Preferiblemente, R^{2} es alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}CO-(fenilo), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}SO_{2}-(R^{6} enlazado a C), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(R^{6} enlazado a C), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituido por halo, -OR^{5}, -OR^{12}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5},
-OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7},
-SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}CO-(fenilo), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}SO_{2}R^{6}, -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}
COR^{6}, -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituido por halo,
-OR^{5}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{2} es H, alquilo(C_{1-3}), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCO-(alquilo(C_{1-3})), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCONH-(alquilo(C_{1-3})), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCONHCO-(fenilo), -(alquileno(C_{1-2}))-NHSO_{2}R^{6}, -(alquileno(C_{1-2}))-NHCOR^{6}, -(alquileno(C_{1-2}))-NHCO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-3}) y fenilo opcionalmente sustituido por flúor, -OH, -O(alquilo(C_{1-6})), -CN, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -CONH_{2}, -OCONH_{2}, -OCONHCO_{2}Ph, -NH_{2}, -N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, -NHCONH_{2}, -NHCOCONH_{2} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{2} es H, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}
OCONHCO_{2}Ph, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCHF_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCO
CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH
COCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCONHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}NHCONHCOPh, -CH_{2}CH_{2}NHCONHCO(2,6-difluorofenilo), -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(2,4-dihidroxipirimidin-5-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(1-metilimidazol-4-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(tetrahidrofuran-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(1,5-dimetilpirazol-3-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}(tetrazol-1-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCOPh,
-CH_{2}CH_{2}NHCO(piridin-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(pirimidin-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-fluorofenilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(3-hidroxifenilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(3-hidroxipiridazin-6-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-hidroxipiridin-6-ilo), -CH_{2}CH_{2}NH
CO(2-oxo-2H-piran-5-ilo) o -CH_{2}CH_{2}NHCO(1,2,3-tiadiazol-4-ilo).
Preferiblemente, R^{2} es H, metilo, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{3} o azetidin-3-ilo.
Preferiblemente, R^{2} es -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN o azetidin-3-ilo.
Preferiblemente, R^{3} es alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7} o -NR^{5}R^{5}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{3} es alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} o -NR^{5}R^{5}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo, -CN o -OR^{5}.
Preferiblemente, R^{3} es alquilo(C_{1-3}), -CO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -CNH_{2}, NHCO_{2}(alquilo(C_{1-4})), -N-(CH_{3})_{2} o -NH_{2}, estando dicho alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por halo, -CN o -OH.
Preferiblemente, R^{3} es metilo, etilo, prop-2-ilo, hidroximetilo, cianometilo, trifluorometilo, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CON
H_{2}, -NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2} o -NH_{2}.
Preferiblemente, R^{3} es metilo, etilo, prop-2-ilo o trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{3} es etilo.
Preferiblemente, X es -CH_{2}-, CHR^{11}-, -CO-, -S- o -SO_{2}-.
Preferiblemente X es -CH_{2}-, -CH(OCH_{3})-, -CO-, -S- o -SO_{2}-.
Preferiblemente, X es -CH_{2}- o -S-.
Preferiblemente, R^{6} es azetidinilo, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, azepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepinilo, morfoninilo, piperazinilo, diazepinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -CN, oxo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), -COR^{7} o halo.
Preferiblemente, R^{6} es furan-2-ilo, 2,4-dihidroxipirimidinilo, 1-metilimidazolilo, tetrahidrofuranilo, 1,5-dimetilpirazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 3-hidroxipiridazinilo, 2-hidroxipiridinilo, 2-oxo-2H-piranilo o 1,2,3-tiadiazolilo.
Preferiblemente, R^{6} es 2,4-dihidroxipirimidinilo, 1-metilimidazolilo, tetrahidrofuranilo, 1,5-dimetilpirazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 3-hidroxipiridazinilo, 2-hidroxipiridinilo, 2-oxo-2H-piranilo o 1,2,3-tiadiazolilo.
Preferiblemente, R^{10} es alquilo(C_{1-6}), fenilo o R^{6} enlazado a C, estando dichos alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5}, -OR^{12}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5},
-OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7},
-SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{10} es alquilo(C_{1-6}), fenilo o R^{6} enlazado a C, estando dichos alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{10} es alquilo(C_{1-3}), fenilo o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituidos por flúor, -OH, -O(alquilo(C_{1-6})), -CN, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -CONH_{2}, -OCONH_{2}, -OCONHCO_{2}Ph, -NH_{2}, -N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, -NHCOCONH_{2} o R^{6}.
Preferiblemente, R^{10} es -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}OCO
NHCO_{2}Ph, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}
CH_{2}NH_{2}, -CHF_{2}, -CH_{2}CN, -CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCO
CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, fenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-dihidroxipirimidin-5-ilo, 1-metilimidazol-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, 1,5-dimetilpirazol-3-ilo, -CH_{2}(tetrazol-1-ilo), piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 2-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-hidroxipiridazin-6-ilo, 2-hidroxipiridin-6-ilo, 2-oxo-2H-piran-5-ilo o 1,2,3-tiadiazol-4-ilo.
Preferiblemente, R^{10} es metilo, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{3} o azetidin-3-ilo.
Las siguientes características preferidas de la invención se refieren a compuestos de fórmula (I).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por R^{6}, halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoro-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6}).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido por halo, -CN o alquilo(C_{1-3}).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido por flúor, cloro, bromo, -CN o metilo.
Preferiblemente, R^{4} es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dicianofenilo, 3,5-dibromofenilo o 3,5-dimetilfenilo.
Preferiblemente, R^{4} es (i) fenilo sustituido en la posición 3 por flúor, cloro, metilo o ciano, o (ii) fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, metilo y ciano.
Las siguientes características preferidas de la invención se refieren a los compuestos de fórmula (Ib).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) y alcoxilo(C_{1-6}).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN y alquilo(C_{1-3}).
Preferiblemente, R^{4} es fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, bromo, -CN y metilo.
Preferiblemente, R^{4} es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dicianofenilo, 3,5-dibromofenilo o 3,5-dimetilfenilo.
Preferiblemente, R^{4} es (I) fenilo sustituido en la posición 3 por flúor, cloro, metilo o ciano, o (ii) fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por dos sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, cloro, metilo y ciano.
Todos los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser preparados mediante rutas convencionales tales como mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados a continuación o mediante los procedimientos específicos descritos en el apartado de ejemplos, o mediante procedimientos similares a los mismos. La presente invención también engloba uno cualquiera o más de estos procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (Ib).
En los siguientes procedimientos generales, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (Ib) o un compuesto de fórmula (I), a no ser que se exponga otra cosa.
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y R^{3} son cada uno bien H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5} o R^{6}, opcionalmente sustituidos donde sea permitido, pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula
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3
con un compuesto de fórmula
(III),H_{2}NNHR^{2}
o una sal o un hidrato del mismo, opcionalmente en presencia de un ácido o una base, siendo preferiblemente la base una base de amina terciaria tal como trietilamina y siendo el ácido preferiblemente ácido acético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (II) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (III), o la sal o el hidrato del mismo, y, si se usa, el ácido o la base apropiado, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferido, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo.
También se pueden usar en esta reacción equivalentes funcionales de los compuestos de fórmula (II). Estos incluyen compuestos de fórmula (IV) o (V), en los que L^{1} y L^{2}, respectivamente, son cada uno grupos salientes adecuados, preferiblemente, -N(alquilo(C_{1-6})_{2}, y lo más preferible, -N(CH_{3})_{2}.
4
Por lo tanto, es posible preparar un compuesto de fórmula (Ib) o un compuesto de fórmula (I) mediante la condensación de un compuesto de fórmula (IV) o (V) con un compuesto de fórmula (III), o una sal o un hidrato del mismo, opcionalmente en presencia de un ácido o una base, siendo preferiblemente la base una base de amina terciaria tal como trietilamina y siendo el ácido preferiblemente ácido acético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (IV) o (V) en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, con el compuesto de fórmula (III), o la sal o el hidrato del mismo, y si se usa, el ácido o la base apropiado, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferido, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo. Los compuestos de fórmula (IV) o (V) son particularmente adecuados para la síntesis de los compuestos de fórmula (Ib) o los compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} o R^{3}, respectivamente, es H.
Los compuestos de fórmula (IV) en los que R^{1} es H y L^{1} es dimetilamino pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con dimetilacetal de dimetilformamida a una temperatura elevada, preferiblemente, a aproximadamente 100ºC. Los compuestos de fórmula (V) en los que R^{3} es H y L^{2} es dimetilamino pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII) bajo las mismas condiciones. Es posible preparar de forma análoga otros compuestos de fórmula (IV) o (V) en los que L^{1} o L^{2} es dimetilamino.
5
Los compuestos de fórmula (VI) bien están comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando X es S, los compuestos de fórmula (VI) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula
(VIII)R^{3}COCH_{2}Br
con un compuesto de fórmula
(IX).R^{4}SH
En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (VIII) en un disolvente adecuado, tal como acetona, con un compuesto de fórmula (IX), opcionalmente tratado con una base, tal como carbonato de potasio, y opcionalmente tratado con un catalizador tal como yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio. La reacción es preferiblemente llevada a cabo a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VII) bien están comercialmente disponibles o pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula
(X)R^{1}COCH_{2}Br
y un compuesto de fórmula (IX) del mismo modo que es posible preparar un compuesto de fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (VIII).
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Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados usando la ruta mostrada en el esquema 1, en el que L^{3} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, cloro.
Esquema 1
6
En el esquema 1, es posible preparar compuestos de fórmula (II) en los que X es -CH_{2}- mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XI) con un agente reductor adecuado tal como (a) hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, (b) difenilsilano en presencia de un catalizador de paladio y una sal de cinc o (c) trietilsilano en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como etanol o una mezcla de etanol y acetato de etilo, bajo una atmósfera de hidrógeno, con paladio al 5% p/p sobre sulfato de bario. En otro procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con difenilsilano, tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) y cloruro de cinc. En otro ejemplo común, se trata una solución del compuesto de fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con trietilsilano y ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden ser preparados mediante la condensación de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula
(XV),R^{4}CHO
o un equivalente funcional del mismo, tal como un acetal, opcionalmente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como una mezcla de ácido acético y piperidina. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XII) en un disolvente adecuado tal como tolueno con un compuesto de fórmula (XV), ácido acético y piperidina, y se calienta a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo usando un aparato Dean-Stark. Los compuestos de fórmula (XI), preparados de este modo, en los que R^{1} y R^{3} son diferentes, son habitualmente formados como una mezcla de estereoisómeros. Tal mezcla puede ser usada directamente en transformaciones posteriores o separada en sus estereoisómeros individuales que luego pueden ser usados por separado.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) en los que X es -CH_{2}- pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula
(XXVIII)R^{4}CH_{2}L^{6}
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en la que L^{6} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, es cloro, bromo, yodo o paratoluensulfonato, en presencia de una base adecuada. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de la fórmula (XII) en un disolvente adecuado, tal como 2-butanona, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dietiléter, con una base, tal como etóxido de sodio, hidruro de sodio o carbonato de sodio, y el compuesto de fórmula (XXVIII), opcionalmente, con calentamiento. Una combinación preferida es 2-butanona como el disolvente e hidruro de sodio como la base.
Los compuestos de fórmula (XII) y los compuestos de fórmula (XXVIII) bien están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos por el experto.
Los compuestos de fórmula (II) en los que X es -CHR^{10}- (distintos a cuando R^{10} es alcoxilo(C_{1-6}), véase más abajo para la preparación de estos compuestos) pueden ser preparados mediante la reducción de un compuesto de fórmula (XIII) con un agente reductor adecuado tal como (a) hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio, (b) difenilsilano en presencia de un catalizador de paladio y una sal de cinc o (c) trietilsilano en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol o una mezcla de etanol y acetato de etilo, bajo una atmósfera de hidrógeno, con paladio al 5% p/p sobre sulfato de bario. En otro procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con difenilsilano, tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) y cloruro de cinc. En otro ejemplo típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con trietilsilano y ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden ser preparados mediante la condensación de un compuesto de fórmula (XII) con un compuesto de fórmula
(XVI),R^{4}COR^{10}
o un equivalente funcional del mismo, tal como cetal, opcionalmente, en presencia de un catalizador adecuado, tal como una mezcla de ácido acético y piperidina. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XII) en un disolvente adecuado, tal como tolueno, con un compuesto de fórmula (XVI), ácido acético y piperidina, y se calinta a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo usando un aparato Dean-Stark. Los compuestos de fórmula (XIII) preparados de este modo, en los que R^{1} y R^{3} son diferentes, son normalmente formados como una mezcla de estereoisómeros. Tal mezcla puede ser usada directamente en transformaciones posteriores o separada en sus estereoisómeros individuales que luego pueden ser usados por separado.
Los compuestos de fórmula (II) en los que X es -S- pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (IX). En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XIV) en un disolvente adecuado tal como acetona, con un compuesto de fórmula (IX), opcionalmente tratado con una base, tal como carbonato de potasio y opcionalmente tratado con un catalizador, tal como yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio. La reacción es preferiblemente preformada a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XII) con un agente activador adecuado, p.ej., en el caso en el que L^{3} es cloro, con un agente de cloración, tal como cloruro de sulfurilo. En un procedimiento típico en el que L^{3} es cloro, se trata el compuesto de fórmula (XII) con cloruro de sulfurilo, opcionalmente, en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I), en los que R^{1} o R^{3} es -OR^{7}-, pueden ser preparados usando la ruta que se muestra en el esquema 2, en el que R^{a} es alquilo(C_{1-6}) y L^{4} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, trifluorometanosulfonato.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
7 
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En el esquema 2, los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -OR^{7} pueden ser formados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVII) con un alcohol de fórmula
(XXV)R^{7}OH
en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente, un catalizador de paladio, y monóxido de carbono. En un procedimiento típico, una mezcla del compuesto de fórmula (XVII), un catalizador de paladio adecuado tal como cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocenopaladio (II), el alcohol de fórmula (XXV) y, opcionalmente, un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida es calentada, preferiblemente, hasta aproximadamente 50ºC, bajo una atmósfera de monóxido de carbono, preferiblemente, a una presión de 345 kPa.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden ser preparados mediante la derivación de un compuesto de fórmula (XVIII). En el caso en que L^{4} es trifluorometanosulfonato, un agente de derivación adecuado es la feniltriflamida. En un procedimiento típico, en el que L^{4} es trifluorometanosulfonato, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVIII) y una base adecuada, preferiblemente, una base de trialquilamina, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, con feniltriflamida.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (III), o una sal o un hidrato del mismo, opcionalmente, en presencia de un ácido o una base, siendo preferiblemente la base una base de amina terciaria, tal como trietilamina, y siendo el ácido preferiblemente ácido acético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XIX) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (III), o la sal o el hidrato del mismo, y, si se usa, el ácido o la base apropiado, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferido, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden ser preparados mediante la derivación de un compuesto de fórmula (XX) del mismo modo que los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados mediante la derivación de un compuesto de fórmula (XII) según lo descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XX) bien están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos conocidos por el experto.
En el esquema 2, los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es -OR^{7} pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula (XXIV) del mismo modo que un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (Ib) en los que R^{1} es -OR^{7} es preparado a partir de un compuesto de fórmula (XX), según lo descrito anteriormente, mutatis mutandis.
El experto apreciará que los compuestos de fórmula (XVIII) y los compuestos de fórmula (XXII) pueden existir en una de varias formas tautoméricas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es -OR^{7} pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (XVIII) o (XXII), respectivamente, mediante la reacción con un compuesto de fórmula (XXV) en condiciones de deshidratación, p.ej., usando una reacción de Mitsunobu. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVIII) o (XXII) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, con un dialquilazodicarboxilato, preferiblemente, dietilazodicarboxilato, una triarilfosfina, preferiblemente, una trifenilfosfina y un compuesto de fórmula (XXV).
Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula (Ib) y compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es -OR^{7} a partir de compuestos de fórmula (XVIII) o (XXII), respectivamente, mediante la reacción con un compuesto de fórmula
(XXIX)R^{7}L^{7}
en la que L^{7} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, halo, opcionalmente en presencia de una base adecuada. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XVIII) o del compuesto de fórmula (XXII) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida o etanol, con una base, tal como etóxido de sodio o carbonato de sodio, y el compuesto de fórmula (XXIX), opcionalmente, con calentamiento.
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{3} es halo pueden ser preparados mediante la reacción, respectivamente, de un compuesto de fórmula (XVIII) o un compuesto de fórmula (XXII) con una agente de halogenación adecuado. En un procedimiento típico, el compuesto de fórmula (XVIII) o (XXII) es tratado con POCl_{3}, opcionalmente, en presencia de un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib) o un compuesto de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{3}, respectivamente, es cloro.
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{3} es -OCONR^{5}R^{5} pueden ser preparados mediante la reacción, respectivamente, de un compuesto de fórmula (XVIII) o de un compuesto de fórmula (XXII) con un compuesto de fórmula
(XXVI)R^{5}R^{5}NCOL^{5}
en la que L^{5} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, cloro, o en el caso en que uno de los grupos R^{5} sea H, con un compuesto de fórmula
(XXVII)R^{5}N=C=O
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} o R^{3} es -NH_{2} pueden ser preparados mediante la ruta mostrada en el esquema 3.
Esquema 3
8
En el esquema 3, los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -NH_{2} pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXX) con un compuesto de fórmula (III), o una sal o un hidrato del mismo, opcionalmente, en presencia de un ácido o una base, siendo preferiblemente la base una base de amina terciaria, tal como trietilamina, y siendo el ácido, preferiblemente, ácido acético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de fórmula (III), o la sal o el hidrato del mismo, y, si se usa, el ácido o la base apropiado, a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferido, la mezcla de reacción es calentada bajo reflujo.
Los compuestos de fórmula (XXX) pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula (XXXI) del mismo modo que los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula (XII) según lo anteriormente descrito.
Los compuestos de fórmula (XXXI) bien están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos conocidos por el experto.
En el esquema 3, los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es -NH_{2} pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula (XXXIII) del mismo modo que los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es -NH_{2} pueden ser preparados a partir de los compuestos de fórmula (XXXI), mutatis mutandis.
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que X es -CO- o -CHR^{10}- y R^{10} es alcoxilo(C_{1-6}) pueden ser preparados mediante la ruta mostrada en el esquema 4, en el que R^{b} es alquilo(C_{1-6}).
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Esquema 4
9 
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En el esquema 4, los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que X es -CO- (es decir, los compuestos de fórmula (Ic)) pueden ser preparados mediante la oxidación de un compuesto de fórmula (XXXIV). En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXXIV) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con N-metilmorfolin-N-óxido y perrutenato^{(VII)} de tetra-n-propilamonio.
Los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) en los que X es -CHR^{10}- y R^{10} es alcoxilo(C_{1-6}) (es decir, los compuestos de fórmula (Id)) pueden ser preparados mediante la alquilación de un compuestos de fórmula (XXIV). En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (XXXIV) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, con una base, tal como hidruro de sodio, y un compuesto de
fórmula
(XXXVIII)R^{b}L^{8}
en la que R^{b} es alquilo(C_{1-6}) y L^{8} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de fórmula (XXXIV) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXV) con un metal adecuado o un reactivo organometálico para formar un producto intermedio organometálico que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV). Un metal preferido es el magnesio. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXV) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, con un cloruro de alquilmagnesio, p.ej., cloruro de isopropilmagnesio, preferiblemente, con enfriamiento en un baño de hielo, y se añade un compuesto de fórmula (XV).
Los compuestos de fórmula (XXXV) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVI) con una base adecuada, preferiblemente, hidruro de sodio, y la adición de un compuesto de fórmula
(XXXIX)R^{2}L^{9}
en la que L^{9} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, un grupo de cloro, bromo, yodo o tosilato. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXVI) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, primero con una base adecuada, tal como hidruro de sodio, y luego con un compuesto de fórmula (XXXIX). La reacción es luego preferiblemente calentada, lo más preferible, hasta 50ºC. Si R^{2} contiene un grupo -OH, -NH_{2} o -NH- libre, entonces es preferible emplear un grupo protector para enmascarar tal funcionalidad. Los ejemplos de los grupos protectores adecuados serán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis", (Segunda edición) por Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. El grupo protector puede ser inmediatamente eliminado o llevado a través de las siguientes etapas, según lo descrito anteriormente, y eliminarlo como una etapa final (véase más abajo).
Los compuestos de fórmula (XXXVI) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXVII) con un agente yodurante adecuado. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (XXXVII) en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con el agente yodurante que, preferiblemente, es N-yodosuccinimida.
Los compuestos de fórmula (XXXVII) bien están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante procedimientos conocidos por el experto. Tales compuestos pueden ser preparados, por ejemplo, por analogía con los procedimientos presentados anteriormente, por ejemplo, mediante la reacción de una dicetona (XII) con un compuesto de fórmula (III), o una sal o un solvato del mismo.
En muchos casos, será apreciado por aquellos expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (Ib) y los compuestos de fórmula (I) pueden ser convertidos, respectivamente, en otros compuestos de fórmula (Ib) o compuestos de fórmula (I) mediante transformaciones de grupos funcionales. Por ejemplo:
(a) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{2} es H pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{2} es alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido mediante la reacción con un agente de alquilación apropiado. En un procedimiento típico, se trata una solución de un compuesto de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{2} es H en un disolvente adecuado, tal como etanol o N,N-dimetilformamida, con un bromuro de alquilo y una base, tal como etóxido de sodio o hidruro de sodio, y calentada a una temperatura de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente. Una combinación preferida es N,N-dimetilformamida como disolvente, hidruro de sodio como base y la temperatura ambiente como la temperatura. Los ejemplos de agentes de alquilación específicos incluyen bromoacetonitrilo, 4-cloroacetoacetato de etilo, bromoacetato de etilo, bromoacetato de metilo y clorhidrato de cloroetilamina. El uso de otros agentes de alquilación específicos es ilustrado por los ejemplos que figuran a continuación.
(b) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{2} contiene una funcionalidad éster pueden ser reducidos con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio, para proporcionar los correspondientes compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{2} contiene un grupo hidroxilo. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (Ib)/(I) en el que R^{2} contiene un grupo éster, en un disolvente adecuado, tal como éter de dietilo, con hidruro de litio y aluminio, preferiblemente, con enfriamiento hasta una temperatura de -78ºC hasta 0ºC.
(c) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1} o R^{3} es -NH_{2} pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1} o R^{3} es, respectivamente, -NHR^{c}, siendo R^{c} alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-8}) o bencilo mediante una aminación reductiva con un aldehído o una cetona apropiado. En una aminación reductiva típica, la reacción avanzará en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio y, opcionalmente, en presencia de un ácido tal como ácido acético. Se puede realizar otra aminación reductiva sobre un compuesto de fórmula (Ib)/(I) en el que R^{1} o R^{3} es -NHR^{c} para proporcionar un compuesto de fórmula (Ib)/(I) en el que R^{1} o R^{3} es, respectivamente, -NR^{c}R^{c}, siendo R^{c} como se define anteriormente y pudiendo ser cada R^{c} igual o diferente.
(d) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1} o R^{3} es -NHR^{5} pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que, respectivamente, R^{1} es -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7} o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, o R^{3} es NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7} o -NR^{5}SO_{2}R^{7}, mediante la reacción con un agente de acilación o de sulfonación apropiado en un disolvente inerte adecuado, tal como diclorometano, opcionalmente, en presencia de una base, preferiblemente, una base de amina terciaria tal como trietilamina.
(e) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1} o R^{3} es -CO_{2}R^{5}, siendo R^{5} distinto de H, pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I), en los que R^{1} o R^{3} es, respectivamente, -CO_{2}H por hidrólisis. Comúnmente, la reacción será llevada a cabo en un disolvente adecuado, tal como etanol acuoso o 1,4-dioxano acuoso y en presencia de una base tal como hidróxido de sodio. Tal ácido puede ser convertido en una amida primaria mediante a reacción con amoníaco y un agente de acoplamiento adecuado, tal como carbodiimida, p.ej., diciclohexilcarbodiimida. Tal amida primaria puede ser entonces convertida en un nitrilo por deshidratación con un agente de deshidratación adecuado, tal como cloruro de fosforilo.
(f) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1} o R^{3} es -CO_{2}H, pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1} o R^{3} es, respectivamente, -NH_{2} mediante la redisposición de Curtius. En un procedimiento típico, la reacción es llevada a cabo en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, en presencia de un reactivo tal como azida de difenilfosforilo.
(g) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que X es -S- pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que X es -SO- mediante la reacción con un agente de oxidación adecuado, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico. La reacción es llevada a cabo en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorome-
tano.
(h) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que X es -S- pueden ser convertidos en compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que X es -SO_{2}- mediante la reacción con un agente de oxidación adecuado, tal como Oxone (marca comercial), ácido meta-cloroperoxibenzoico o peróxido de hidrógeno. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de fórmula (Ib)/(I) en el que X es -S- en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con ácido meta-cloroperoxibenzoico.
(i) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{1}, R^{2} o R^{3} contiene un heterociclo de fórmula R^{6} pueden ser preparados mediante reacciones estándar de formación de heterociclos conocidas por el experto (véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", 3ª edición, por Gerry March o "Comprehensive Heterociclic Chemistry", A. R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volúmenes 1-11), bien a partir de otro compuesto de fórmula (Ib)/(I) o de otro modo. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que R^{2} es (2-amino-6-hidroxipirmidin-4-il)metilo pueden ser preparados mediante la reacción secuencial de un compuesto de fórmula Ib)/(I) en el que R^{2} es H con 4-cloroacetoacetato de metilo y luego clorhidrato de guanidina.
(j) Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que bien R^{1} o R^{3} es un heterociclo enlazado a N de fórmula R^{6} pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula (Ib)/(I) en los que bien R^{1} o R^{3} es, respectivamente, -NH_{2}, mediante reacciones estándar de formación de heterociclos conocidas por el experto (véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", 3ª edición, por Gerry March o "Comprehensive Heterociclic Chemistry", A. R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Volúmenes 1-11).
Los compuestos de fórmula (Ib)/(I) que contienen un grupo -OH, -NH- o -NH_{2} pueden ser preparados mediante la desprotección del correspondiente compuesto que lleva un grupo -OP^{1}, -NP^{1} o -NHP^{1}, respectivamente, siendo P^{1} un grupo protector adecuado. Los ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para el experto [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (Segunda edición) por Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons]. Tales compuestos que llevan un grupo -OP^{1}, -NP^{1} o -NHP^{1} pueden ser preparados usando las rutas anteriormente descritas, mutatis mutandis.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser administrados solos, pero generalmente serán administrados en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser administrados, oral, bucal o sublingualmente en forma de comprimidos, cápsulas, multi-particulados, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, pulsada o controlada. Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) también pueden ser administrados como formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida, o en forma de una dispersión de gran energía o como partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden estar en forma revestida o no revestida, según lo deseado.
Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio bibásico, glicina y almidón (preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), desintegrantes tales como glicolato de almidón de sodio, croscarmellosa de sodio y ciertos silicatos complejos; y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y
talco.
Ejemplo general
Una formulación del comprimido podría contener típicamente entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos de carga del comprimido pueden variar de 50 mg a 1.000 mg. A continuación, se ilustra un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg:
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Ingrediente % (p/p)
Compuesto de fórmula (I)/(Ib) o sal 10,000*
Lactosa 64,125
Almidón 21,375
Croscarmellosa de sodio 3,000
Estearato de magnesio 1,500
* Cantidad ajustada conforme a la actividad del fármaco.
Los comprimidos son elaborados mediante un procedimiento estándar, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación en seco o en húmedo. Los núcleos de los comprimidos pueden estar revestidos con cubiertas apropiadas.
También se pueden emplear como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o los elixires, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser combinados con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como el agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) también pueden ser administrados parenteralmente, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o sucutaneamente, o pueden ser administrados mediante técnicas de infusión o de inyección sin aguja. Para tal administración parenteral, se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para volver la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deberían estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente, hasta un pH de 3 a 9), si fuera necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diario de los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) será habitualmente de 0,01 a 30 mg/kg, preferiblemente, de 0,01 a 10 mg/kg (en dosis únicas o divididas).
De este modo, los comprimidos o las cápsulas del compuesto de fórmula (I) o del compuesto de fórmula (Ib) pueden contener de 1 a 500 mg de compuesto activo para una administración única, o en dos o más veces al día, según proceda. El médico, en cualquier caso, determinará la dosis real que sea más adecuada para cualquier paciente individual, y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplares de un caso medio. Por supuesto, se pueden dar casos concretos dignos de intervalos posológicos más altos o más bajos, y tales están comprendidas dentro del alcance de esta invención. El experto apreciará que, en el tratamiento de ciertas condiciones, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser tomados como una dosis única, según lo necesario o deseado.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) también pueden ser administrados intranasalmente o por inhalación, y son convencionalmente administrados en forma de una presentación en inhalador de polvo seco o en pulverizado de aerosol desde un recipiente presurizado, una bomba, un pulverizador, un atomizador o un nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, p.ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial] o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial], dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, es posible determinar la unidad de dosificación proporcionando una válvula que administre una cantidad medida. El recipiente presurizado, la bomba, el pulverizador, al atomizador o el nebulizador pueden contener una solución o una suspensión del compuesto activo, p.ej., usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, p.ej., trioleato de sorbitán. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o un insuflador pueden ser formulados para que contengan una mezcla en polvo de un
compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (Ib) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser administrados en forma de un supositorio o un pesario, o pueden ser aplicados tópicamente en forma de un gel, un hidrogel, una loción, una solución, una crema, una pomada o un polvo. Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) también pueden ser administrados dérmica o transdérmicamente, por ejemplo, mediante el uso de un parche cutáneo. También pueden ser administrados por vía pulmonar o rectal.
También pueden ser administrados por vía ocular. Para un uso oftalmológico, los compuestos pueden ser formulados como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica de pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, opcionalmente, en combinación con un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, pueden ser formulados en una pomada tal como vaselina neutra.
Para una aplicación tópica sobre la piel, los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser formulados como una pomada adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina neutra líquida, vaselina neutra blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietilen-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden ser formulados como una loción o una crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetilésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (Ib) también pueden ser usados en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o la estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, p.ej., como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas son las más comúnmente usadas, y en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148, se describen ejemplos adecuados de las mismas.
Se apreciará que todas las referencias de la presente memoria al tratamiento incluyen un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Se prefiere la administración oral.
En el alcance de la presente invención, se incluyen realizaciones que comprenden la co-administración de un compuesto de la presente invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales y composiciones que contienen un compuesto de la presente invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tal terapia de combinación es especialmente útil para el tratamiento de la infección por VIH y retrovirus relacionados que pueden evolucionar rápidamente a cepas resistentes a cualquier monoterapia. Alternativamente, puede ser deseable el uso de agentes terapéuticos adicionales para tratar enfermedades o condiciones resultantes de o que acompañen a la enfermedad que se esté tratando con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, en el tratamiento de una infección por VIH o retrovirus relacionado, puede ser deseable tratar adicionalmente infecciones oportunistas, neoplasmas y otras condiciones que se producen como resultado de un estado inmunocomprometido del paciente que está siendo tratado.
Las combinaciones preferidas de la presente invención incluyen el tratamiento simultáneo o secuencial con un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (Ib), según lo anteriormente definido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y:
(a) uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir, combivir o trizivir;
(b) uno o más inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa tales como nevirapina, delavirdina o efavirenz;
(c) uno o más inhibidores de la proteasa del VIH tales como indanivir, ritonavir, saquinavir o nelfinavir;
(d) uno o más antagonistas de CCR5 tales como TAK-779 o SCH-351125;
(e) uno o más antagonistas de CXCR4 tales como AMD-3100;
(f) uno o más inhibidores de la integrasa;
(g) uno o más inhibidores de la fusión vírica tales como T-20 o T-1249;
(h) uno o más fármacos en investigación tales como KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 o TMC-125; o
(i) uno o más agentes fungicidas o antibacterianos tales como fluconazol.
La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la transcriptasa inversa y como agentes para el tratamiento de infecciones por VIH puede ser medida usando los siguientes ensayos.
A. Inhibición de la enzima transcriptasa inversa del VIH-1
La actividad de la transcriptasa inversa de los compuestos de la invención puede ser analizada como se explica a continuación. Usando la transcriptasa inversa del VIH-1 recombinante purificado (RT, EC, 2.7.7.49) obtenida mediante la expresión en Escherichia Coli, se estableció un sistema de ensayo de placa de 96 pozos para analizar un número elevado de muestras usando bien el sistema de ensayo enzimático [3H]-SPA con transcriptasa inversa Poly(rA)-oligo(dT) (Amersham NK9020) o el sistema de ensayo enzimático [3H]-flashplate (NEN-SMP 103) y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Se disolvieron los compuestos en DMSO al 100% y se diluyeron con el tampón apropiado hasta una concentración final de DMSO del 5%. La actividad inhibidora fue expresada en el % de inhibición relativo al control de DMSO. La concentración a la que el compuesto inhibió la transcriptasa inversa en un 50% fue expresada como la CI_{50} del compuesto.
B. Ensayo del cultivo celular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo I (VIH-1)
La actividad contra el VIH de los compuestos de la invención puede ser analizada mediante los siguientes procedimientos.
1) Se cultivaron células SupT1 en un medio RPMI-1640 complementado con suero de ternero fetal al 10% y fueron divididas, de manera que estaban en fase de crecimiento el día de su uso.
2) Se disolvieron los compuestos en DMSO al 100% y se diluyeron con el medio de cultivo anterior hasta concentraciones predeterminadas, y se distribuyeron en alícuotas de 20 \mul en una placa de microvaloración de 96 pozos (concentración final de DMSO del 0,1% ).
3) Para preparar células infectadas, se añadieron 100 \mul de virus RF (TCID50 de 10^{7}/ml) a 10^{6} células y se incubaron durante 1 hora a 37ºC. Entonces, se lavaron las células dos veces en PBS y se volvieron a suspender en el medio de cultivo a una densidad de 2,2 x 10^{5} células/ml. Se transfirieron 180 \mul de estas células infectadas a pozos de la placa de 96 pozos que contenían los compuestos.
4) Se incubó la placa en una incubadora de CO_{2} a 37ºC durante 4 días. Se midieron los índices de supervivencia de las células siguiendo las recomendaciones del fabricante (Ensayo no radiactivo CellTiter 96® AQ_{ueous} - Promega (nº de cat.: G5430)). La concentración a la que el compuesto inhibió el efecto citotóxico del virus en un 50% fue expresada como la CE_{50}.
Por lo tanto, la invención proporciona:
(i)
el uso de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección vírica de inmunodeficiencia humana (VIH), o retrovírica relacionada genéticamente, o de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante (SIDA);
(ii)
un compuesto de fórmula (I) o un compuestos de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, para su uso como un inhibidor de la transcriptasa inversa;
(iii)
un compuesto de fórmula (I) o un compuestos de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, para su uso en el tratamiento de una infección vírica de inmunodeficiencia humana (VIH), o retrovírica relacionada genéticamente, o de un síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante (SIDA);
(iv)
un compuesto de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
(v)
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
(vi)
una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(vii)
un compuesto de fórmula (Ib), o una sal, un solvato o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos de fórmula (Ib). La síntesis de ciertos productos intermedios usados en la presente memoria se describe en el apartado de preparaciones que sigue a los ejemplos.
Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H (RMN) concordaron en todo caso con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (\delta) característicos son proporcionados en partes por millón a partir de tetrametilsilano usando las abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: p.ej., s: singlete; d: doblete; t: triplete; c: cuarteto; m: multiplete; br: amplio. Se usan las siguientes abreviaturas: EMAR: Espectrometría de Masas de Alta Resolución; CLAR: Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución; nOe: efecto nuclear Overhauser; p.f.: punto de fusión; h: hora; et: Etilo; CDCl_{3}: deuterocloroformo; D_{6}-DMSO: deuterodimetilsulfóxido; CD_{3}OD: deuterometanol; THF: tetrahidrofurano. El término "solución de amoníaco de 0,880" significa una solución acuosa concentrada de amoníaco que tiene una gravedad específica de 0,88. Cuando se usa "Cromatografía de Capa Fina (CCF)", se refiere a CCF sobre gel de sílice, usando placas con gel de sílice 60 F_{254}; Rf es la distancia recorrida por un compuesto dividida entre la distancia recorrida por el disolvente sobre una placa de CCF. En ciertos ejemplo, existe la posibilidad de regioisomerismo en el producto. Las estructuras de ciertos ejemplos, por ejemplo, de los ejemplos 7 y 13 han sido probadas mediante experimentos de nOe. La regioquímica de otros ejemplos ha sido asignada mediante la comparación de los desplazamientos característicos en sus espectros de RMN con los correspondientes desplazamientos en los espectros de RMN de los ejemplos 7 y 13.
Ejemplo 1 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol
10
Se añadió una solución del éster del ejemplo 7 (170 mg; 0,46 mmoles) en éter seco (3,5 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (17,5 mg; 0,46 mmoles) en éter seco (2 ml) enfriada hasta -78ºC bajo nitrógeno. Tras agitar a -78ºC durante 1 hora y a 0ºC durante 1 hora, se detuvo la reacción con agua (5 ml) y luego se dividió entre éter (30 ml) y solución acuosa de ácido clorhídrico (pH = 3; 30 ml), y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con éter (2 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (116,3 mg) como un sólido blanco, p.f.: 77-78ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 6H); 2,08 (s, 3H); 2,8 (heptet, 1H); 3,75 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 6,97 (s, 2H); 7,18 (s, 1H).
EMAR (electrospray): m/z [MH^{+}] 327,1026 (calculado: 327,1026).
Ejemplos 2 a 6
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general:
11
fueron preparados mediante un procedimiento similar al del ejemplo 1, usando los ésteres apropiados.
12
13
14
Ejemplos 7 y 8
[4-(3,5-diclorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo (Ejemplo 7)
15
Procedimiento A
Se añadió una solución de etóxido de sodio al 21% (peso/volumen) en etanol (227 \mul, 0,7 mmoles) en gotas a una solución agitada del pirazol del ejemplo 17 (172,7 mg; 0,61 mmoles) en etanol seco (1 ml) a temperatura ambiente en un Reacti-vial (Marca comercial) (un recipiente de reacción de cierre hermético; disponible en Pierce & Warriner (RU) Ltd.). Se añadió bromoacetato de etilo (136 \mul, 1,22 mmoles), y se cerró herméticamente el Reacti-vial (marca comercial), para calentarlo a 80ºC durante 2 horas y luego agitarlo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron más etóxido de sodio en etanol (227 \mul; 0,7 mmoles) y bromoacetato de etilo (136 \mul; 1,22 mmoles), y luego se calentó la mezcla cerrada herméticamente durante 7 horas más. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron más etóxido de sodio en etanol (227 \mul; 0,7 mmoles) y bromoacetato de etilo (136 \mul; 1,22 mmoles), y luego se calentó la mezcla cerrada herméticamente durante 10 horas más. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre agua (30 ml) y diclorometano (30 ml), y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con diclorometano (2 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo una presión reducida, para purificar el producto crudo (321 mg) mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (7:1, en volumen) hasta proporcionar el ejemplo 7 (175,3 mg) como un sólido blanco, p.f.: 90-92ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,18 (d, 6H); 1,27 (t, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,81 (heptet, 1H); 3,74 (s, 2H); 4,22 (c, 2H); 4,83 (s, 1H); 6,96 (s, 2H); 7,17 (s, 1H).
Esta estructura fue confirmada mediante experimentos de nOe.
EMAR (electrospray): m/z [MH^{+}] 369,1135 (calculado: 369,1131).
Procedimiento B
Se agitó y se calentó en un reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente a 80ºC durante 24 horas una solución de la \beta-dicetona de la prepración 1 (245 mg; 0,85 mmoles), clorhidrato de hidrazinacetato de etilo (132 mg; 0,85 mmoles) y trietilamina (131 \mul, 0,94 mmoles) en etanol (1 ml). Tras enfriar, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen), y luego, con pentano:acetato de etilo (5:1, en volumen) hasta proporcionar el ejemplo 7 (28,6 mg) como un sólido blanco, p.f.: 94-95ºC.
Otra elución de la columna proporcionó [4-(3,5-diclorobencil)-5-isopropil-3-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo (Ejemplo 8) (228,8 mg) como un aceite amarillo.
16
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (d, 6H); 1,28 (t, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,92 (heptet, 1H); 3,82 (s, 2H); 4,23 (c, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,96 (s, 2H); 7,17 (s, 1H).
Esta estructura fue confirmada mediante experimentos de nOe.
EMAR (electrospray): m/z [MH^{+}] 369,1134 (calculado: 369,1131).
Ejemplos 9 a 10
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general:
17
fueron preparados mediante un procedimiento similar al del ejemplo 7, procedimiento A, usando el pirazol apropiado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
18
Ejemplo 11 4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol
19
Se añadió hidrato de hidrazina (187 \mul; 3,85 mmoles) a una solución agitada de la \beta-dicetona de la preparación 5 (1,00 g; 3,5 mmoles) en etanol (2,5 ml) en un Reacti-vial (marca comercial) a temperatura ambiente. Se cerró herméticamente el Reacti-vial (marca comercial) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla bajo una presión reducida hasta dejar un sólido oleaginoso blanco (1 g) que fue purificado mediante una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2, en volumen) hasta proporcionar el producto crudo que fue recristalizado a partir de diisopropiléter (10ml) para dar el compuesto base (150 mg) como un sólido blanco. El análisis de CL/EM reveló una cantidad pequeña (aprox. 10%) de impureza monodesclorada de la preparación 5. Esta impureza pudo ser eliminada mediante CLAR (columna de 5 micrómetros y 18 C Phenomenonex Luna de 150 x 21,2 mm, gradiente de disolvente de dietilamina acuosa:metanol al 0,1% en volumen (90:10, en volumen) hasta dietilamina acuosa:metanol al 0,1% en volumen (10:90, en volumen)) hasta proporcionar el compuesto base puro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (t, 6H); 2,55 (c, 4H); 3,73 (s, 2H); 6,99 (s, 2H); 7,19 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 283.
Microanálisis: encontrado: C: 59,53; H: 5,71; N: 9,82. C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2} requiere C: 59,38; H: 5,69; N: 9,89%.
Ejemplo 12 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il]etanol
20
Se añadió hidrazina de 2-hidroxietilo (81 \mul; 1,29 mmoles) a una suspensión agitada de la dicetona de la preparación 4 (302 mg; 1,17 mmoles) en etanol (1 ml), y se calentó la mezcla resultante a 100ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 6 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (1:2, en volumen), y luego, con pentano:acetato de etilo (1:5, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (351 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,08 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 3,62 (br. m, 1H); 3,66 (s, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,07 (m, 2H); 6,95 (s, 2H); 7,16 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 299.
Microanálisis: encontrado: C: 56,15; H: 5,38; N: 9,27. C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2}O requiere C: 56,20; H: 5,39; N: 9,36%.
El análisis de CL/EM reveló una pequeña cantidad (<10%) de impurezas descloradas que presumiblemente procedían de la etapa de reducción de la preparación 4, pero que no fueron detectadas en esa etapa. Se recristalizó una porción del producto (190 mg) a partir de etanol:agua (2:1, en volumen) (3 ml) hasta proporcionar un sólido blanco (150 mg). El análisis de CL/EM reveló entonces sólo una cantidad traza (<5%) de producto mono-clorado. Esta sobre reducción probablemente se podría haber evitado usando un procedimiento de reducción alternativo de la preparación 6.
Ejemplo 13 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol
21
Se añadió una solución de la dicetona de la preparación 6 (76 mg; 0,243 mmoles) en etanol (2 ml) a hidrazina de 2-hidroxietilo (18 \mul; 0,267 mmoles), y se calentó la mezcla resultante a 90ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 2 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano, y luego, de diclorometano:metanol (99:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (62 mg) como sólido color hueso, p.f.: 91-93ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,13 (s, 3H); 2,61 (m, 1H); 3,80 (s, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 6,92 (s, 2H); 7,16 (s, 1H). Esta estructura fue confirmada mediante experimentos de nOe.
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 353.
Microanálisis: encontrado: C: 47,66; H: 3,75; N: 7,78. C_{14}H_{13}Cl_{2}F_{3}N_{2}O requiere C: 47,61; H: 3,71; N: 7,93%.
Ejemplo 14 2-{4-[(4-Clorofenil)sulfanil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol
22
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 13 usando 3-(4-clorofeniltio)pentano-2,4-diona, a excepción de que el producto crudo fue purificado mediante la recristalización a partir de diisopropiléter (aprox. 25 ml) para proporcionar cristales de color amarillo pálido, p.f.: 88,9-90,3ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,20 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 4,04 (t, 2H); 4,12 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,18 (d, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 282.
Microanálisis: encontrado: C: 54,92; H: 5,39; N: 9,91. C_{13}H_{15}ClN_{2}OS requiere C: 55,22; H: 5,35; N: 9,91%.
Ejemplo 15 [4-(3-clorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
23
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 7, procedimiento A, usando el pirazol del ejemplo 20, y fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (5:1, en volumen), obteniéndolo como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,13 (d, 6H); 1,26 (t, 3H); 2,03 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 3,72 (s, 2H); 4,19 (c, 2H); 4,81 (s, 2H); 6,93 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,11 (m, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 335.
Ejemplo 16 [4-(3,5-difluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
24
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 7, procedimiento A, usando el pirazol del ejemplo 18, y se obtuvo un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (d, 6H); 1,27 (t, 3H); 2,06 (s, 3H); 2,82 (heptet, 1H); 3,76 (s, 2H); 4,23 (c, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,60 (m, 3H).
EMAR (electrospray): m/z [MH^{+}] 337,1719 (calculado: 337,1722).
Ejemplo 17 4-(3,5-Diclorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
25
Se añadió hidrato de hidrazina (50,1 mg; 1 mmol) en gotas a una solución agitada de la \beta-cetona de la preparación 1 (287,2 mg; 1 mmol) en etanol seco (1 ml) en un Reacti-vial (marca comercial) a TA. Se cerró herméticamente el Reacti-vial (marca comercial) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 24 horas. Tras un enfriamiento hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen), y luego, de pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (225,6 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10 (d, 6H); 2,11 (s, 3H); 2,89 (heptet, 1H); 3,74 (s, 2H); 6,97 (s, 2H); 7,18 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 285.
Ejemplo 18 4-(3,5-Difluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
26
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 17, usando la \beta-dicetona de la preparación 2, y fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (d, 6H); 2,08 (s, 3H); 2,85 (heptet, 1H); 3,71 (s, 2H); 6,58 (m, 3H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 251.
Ejemplo 19 4-(3-Fluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
27
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 17, usando la \beta-dicetona de la preparación 3, y fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen), y luego, de pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,22 (d, 6H); 2,11 (s, 3H); 2,90 (heptet, 1H); 3,77 (s, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,20 (m, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 233.
Ejemplo 20 4-(3-Clorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
28
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 11, usando la \beta-dicetona de la preparación 7, y fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (5:1, en volumen), y luego, con pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (d, 6H); 2,10 (s, 3H); 2,84-2,97 (m, 1H); 3,74 (s, 2H); 6,94-6,99 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,11-7,21 (m, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 249.
Ejemplo 21 2-{4-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol
29
Se añadió la \beta-dicetona de la preparación 15 (750 mg; 2,71 mmoles) a una solución agitada de la hidrazina de 2-hidroxietilo (202 \mul; 2,98 mmoles) en etanol (27 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y se calentó la solución amarilla resultante bajo reflujo durante 22 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el sólido amarillo pálido resultante mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano (2:98, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (729 mg) como un polvo blanco, p.f.: 118-120ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,18 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,19 (t, 1H); 4,01 (m, 2H); 4,12 (m, 2H); 6,78 (s, 2H); 7,02 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 317.
Microanálisis: encontrado: C: 49,13; H: 4,45; N: 8,59. C_{13}H_{14}Cl_{2}N_{2}OS requiere C: 49,22; H: 4,45; N: 8,83%.
Ejemplo 22 2-{4-[(3,5-Diclorofenil)sulfonil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol
30
Se añadió una solución de Oxone (marca comercial) (581 mg; 0,946 mmoles) en agua a una suspensión agitada del sulfuro del ejemplo 21 (200 mg; 0,63 mmoles) en metanol (2,5 ml) a 0ºC, produciendo una suspensión viscosa de color blanco. Se separó el baño de enfriamiento y se añadió más metanol (2,5 ml) para potenciar la disolución y la agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y media, y a 50ºC durante 24 horas. Tras enfriar, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano (50 ml) y agua (25 ml). Se lavó la capa orgánica con agua salada (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo una presión reducida hasta dejar un sólido blanco (195 mg). Se preabsorbió el producto crudo sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano (2:98, en volumen) para proporcionar el compuesto base (175 mg) como un sólido blanco, p.f.: 199-200ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,37 (s, 3H); 2,51 (s, 3H); 2,70 (s, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,70 (s, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 349.
Microanálisis: encontrado: C: 44,62; H: 4,03; N: 7,96. C_{13}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{3}S requiere C: 44,71; H: 4,04; N: 8,02%.
Ejemplo 23 4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dimetil-1H-pirazol
31
Se trató una suspensión agitada de la \beta-dicetona de la preparación 4 (1,01 g; 3,90 mmoles) en etanol (3 ml) con hidrato de hidrazina (208 \mul; 4,29 mmoles) y se calentó la mezcla resultante a 100ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 3 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano (2:98, en volumen), y luego, con metanol:diclorometano (5:95, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (485 mg) como un sólido amarillo pálido, p.f.: 133-134ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,18 (s, 6H); 2,69 (s, 2H); 6,98 (s, 2H); 7,18 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 255.
Microanálisis: encontrado: C: 56,72; H: 4,79; N: 10,90. C_{12}H_{12}Cl_{2}N_{2} requiere C: 56,49; H: 4,74; N: 10,98%.
El análisis de CL/EM del producto reveló una pequeña cantidad (<20%) de impurezas descloradas que presumiblemente procedían de la etapa de reducción de la preparación 4, pero que no fueron detectadas en esa etapa. Esta sobre reducción se podría haber evitado usando un procedimiento de reducción alternativo de la preparación 6.
Ejemplo 24 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il]etanamina
32
Se calentó a 120ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 18 horas una suspensión agitada del pirazol (200 mg; 0,78 mmoles) del ejemplo 23 y clorhidrato de 2-cloroetilamina (136 mg; 1,18 mmoles) en tolueno (1 ml). Tras un enfriamiento, se diluyó la mezcla con diclorometano (30 ml), se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (20 ml), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano:amoníaco (5:95:0,5, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (45 mg) como cristales blancos, p.f.: 70-72ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,08 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 3,62 (s, 2H); 4,02 (t, 2H); 6,95 (s, 2H); 7,17 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 298.
\newpage
Ejemplo 25 y 26
2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol (Ejemplo 25)
y
2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol (Ejemplo 26)
33
Se trató una solución de la \beta-dicetona de la preparación 17 (180 mg; 0,55 mmoles) en etanol (5 ml) con hidrazina de 2-hidroxietilo (41 \mul; 0,61 mmoles) y se calentó a 90ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 5 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol:diclorometano (0:100, en volumen), y luego, de metanol:diclorometano (0,5:99,5, en volumen). El producto menos polar por eluir de la columna fue el 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol, aislado como un aceite incoloro (40 mg), que se solidificó en reposo, p.f.: 70-72ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (t, 3H); 2,60 (c, 2H); 2,90 (t, 1H); 3,87 (s, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 7,00 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 367.
Microanálisis: encontrado: C: 48,86; H: 4,07; N: 7,45. C_{15}H_{15}Cl_{2}F_{3}N_{2}O requiere C: 49,07; H: 4,12; N: 7,43%.
El producto más polar por eluir de la columna fue purificado adicionalmente mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de acetonitrilo:diclorometano (5:95, en volumen), y luego, de acetonitrilo:diclorometano (10:90, en volumen). El 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol fue aislado como un aceite incoloro (10 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,17 (t, 3H); 2,52 (c, 2H); 3,48 (brs, 1H); 3,87 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 4,32 (s, 2H); 6,94 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 367.
Ejemplo 27 y 28
2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol (Ejemplo 27)
y
2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol (Ejemplo 28)
34
Se trató una solución de la \beta-dicetona de la preparación 20 (300 mg; 1,10 mmoles) en etanol (5 ml) con hidrazina de 2-hidroxietilo (81 \mul; 1,20 mmoles), y se calentó a 90ºC durante 18 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida. Se separaron los dos isómeros mediante CLAR (Columna de 25 cm x 2 cm de Chiracel OD; fase móvil, en volumen: hexano al 80%; alcohol isopropílico al 20%; caudal: 10 ml/min). El isómero principal fue aislado como un sólido blanco (60 mg, tiempo de retención: 12,4 minutos), p.f.: 106-107ºC y se observó que era el 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol mediante experimentos de nOe.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (t, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,55 (c, 2H); 3,71 (s, 2H); 4,03 (s, 2H); 4,10 (s, 2H); 6,98 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 313.
Se observó que el isómero menor era el 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol, y fue aislado como un sólido blanco (10 mg, tiempo de retención: 10,0 minutos), p.f.: 100-101ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,52 (c, 2H); 3,74 (s, 2H); 4,03 (s, 2H); 4,13 (s, 2H); 6,98 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 313.
Ejemplo 29 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-(dimetilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol 
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35 
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Se trató una solución de la amina del ejemplo 87 (18 mg; 0,06 mmoles) en diclorometano (0,3 ml) con trietilamina (8,0 \mul; 0,06 mmoles) seguida por paraformaldehído (4,0 mg; 0,13 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético (3,5 \mul; 0,06 mmoles) y tras una hora más, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (19 mg; 0,09 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron más paraformaldehído (2,2 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,5 eq), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (10 ml). Se concentró el extracto orgánico bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco (98:2:0,5) para proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro
(4,5 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,08 (s, 3H); 2,70 (s, 6H); 3,78 (s, 2H); 4,00 (s, 4H); 4,19 (m, 1H); 7,02 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 346.
Ejemplo 30 2-[4-(3,5-Dimetilbencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol 
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36 
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El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 25, usando la \beta-dicetona de la preparación 24. El material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano (2:98, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo que solidificó en reposo, p.f.: 49,5-51,5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 2,29 (s, 6H); 2,55 (m, 4H); 3,71 (s, 2H); 4,03 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 4,35 (brs, 1H); 6,77 (s, 2H); 6,84 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 287.
Ejemplo 31 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol 
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37 
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Se trató una solución del éster del ejemplo 88 (42 mg; 0,12 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0ºC gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio (1M en THF), se dejó calentar la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y fue agitada a esta temperatura durante 30 minutos más. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M y agua salada. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida para proporcionar el compuesto base (34 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,07 (s, 3H); 3,45 (brs, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 4,03 (m, 2H); 7,02 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 315.
Ejemplo 32 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-(2-furil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol
38
Se trató una solución de la \beta-dicetona de la preparación 27 (1,0 mg; 3,20 mmoles) en etanol (38 ml) con hidrazina de 2-hidroxietilo (239 \mul; 3,53 mmoles), y se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla de reacción bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo que solidificó en reposo (703 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,16 (s, 3H); 3,58 (t, 1H); 3,80 (s, 2H); 4,01 (m, 2H); 4,28 (m, 2H); 6,37 (d, 1H); 6,49 (m, 1H); 6,99 (s, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,36 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 351.
Microanálisis: encontrado: C: 58,12; H: 4,63; N: 7,84. C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2} requiere C: 58,13; H: 4,59; N: 7,98%.
Ejemplo 33 (3,5-Diclorofenil)[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metanona
39
Se trató una solución del alcohol protegido de la preparación 32 (70 mg; 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) (300 \mul; 0,30 mmoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras agitar la mezcla de reacción durante 18 horas, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (5:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (30 mg) como un sólido blanco, p.f.: 133,5-134,4ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,13 (m, 6H); 2,52 (c, 2H); 2,74 (c, 2H); 3,65 (t, 1H); 4,10 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 7,61 (m, 3H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 341.
Microanálisis: encontrado: C: 56,03; H: 5,28; N: 8,13. C_{16}H_{15}Cl_{2}N_{2}O_{2} requiere C: 56,32; H: 5,32; N: 8,21%.
Ejemplo 34 (\pm)-2-{4-[(3,5-Diclorofenil)(metoxi)metil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol 
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40 
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El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 33, usando el alcohol protegido de la preparación 33. El material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de ciclohexano:acetato de etilo (5:1, en volumen), cambiando gradualmente a ciclohexano:acetato de etilo (1;2, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,55 (m, 4H); 3,39 (s, 3H); 4,06 (m, 4H); 5,23 (s, 1H); 7,26 (m, 3H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 357.
Ejemplo 35 2-[4-(2,6-Difluorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol 
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41 
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Una mezcla de la \beta-dicetona de la preparación 35 (89 mg; 0,35 mmoles), hidrazina de 2-hidroxietilo (24 \mul; 0,35 mmoles) y etanol (350 \mul) fue calentada a 80ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 18 horas. Tras un enfriamiento, la solución fue concentrada bajo una presión reducida. El material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (67 mg) como un sólido blanco, p.f.: 70-71ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 3H); 1,15 (t, 3H); 2,55 (c, 2H); 2,62 (c, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,97 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 4,26 (t, 1H); 6,84 (t, 2H); 7,15 (m, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 295.
Microanálisis: encontrado: C: 65,20; H: 6,87; N: 9,48. C_{16}H_{20}F_{2}N_{2}O requiere C: 65,29; H: 6,85; N: 9,52%.
Ejemplo 36 Carbamato de 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etilo
42
Se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con isocianato de tricloroacetilo (22 \mul; 0,18 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno una solución del alcohol del ejemplo 2 (50 mg; 0,15 mmoles) en diclorometano (1,5 ml). Tras agitar a 0ºC durante 1,5 horas, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió carbonato de potasio (64 mg; 0,46 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a esta temperatura durante 1 hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y agua. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2, en volumen) para proporcionar el compuesto base (42 mg) como un sólido blanco, p.f.: 145-147ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,02 (t, 3H); 1,10 (t, 3H); 2,42 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,68 (s, 2H); 4,21 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 4,55 (brs, 2H); 6,94 (s, 2H); 7,15 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 370.
Microanálisis: encontrado: C: 54,95; H: 5,65; N: 11,20. C_{17}H_{21}Cl_{2}N_{3}O_{2} requiere C: 55,14; H: 5,72; N: 11,35%.
Ejemplos 37 y 38
3-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]propanoato de metilo (Ejemplo 37)
43
Se trató con etóxido de sodio (21% p/v en EtOH) (261 \mul; 0,81 mmoles) y luego con metil-3-bromopropionato (153 \mul; 1,40 mmoles) una solución del pirazol del ejemplo 11 (198 mg; 0,70 mmoles) en etanol (1 ml), y luego se calentó a 70ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 18 horas. Durante un período de 3 días, se añadieron más etóxido de sodio (2,65 eq) y metil-3-bromopropionato (6,0 eq), y se mantuvo la reacción bajo las mismas condiciones. Tras un enfriamiento, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (5:1, en volumen) para proporcionar dos productos.
El primer producto eluído de la columna fue 3-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]propanoato de etilo (ejemplo 38) aislado como un aceite amarillo pálido (150 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (t, 3H); 1,13 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 2,47 (c, 2H); 2,56 (c, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,71 (s, 2H); 4,15 (c, 2H); 4,29 (t, 2H); 6,98 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 383.
Masa exacta: encontrada: 383,1284 [MH^{+}]; C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{2} requiere 383,1288 [MH^{+}].
El segundo producto eluído fue el del ejemplo 37 (21 mg) aislado como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (t, 3H); 1,15 (t, 3H); 2,47 (c, 2H); 2,56 (c, 2H); 2,97 (t, 2H); 3,71 (s, 5H); 4,31 (t, 2H); 6,97 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 369.
Masa exacta: encontrada: 369,1128 [MH^{+}]; C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{2} requiere 369,1131 [MH^{+}].
Ejemplo 39 3-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}propanamida
44
Se calentó a 90ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 18 horas una solución del éster de etilo del ejemplo 38 (60 mg; 0,16 mmoles) en una solución saturada de amoníaco en metanol (1,2 ml). Se añadió más amoníaco saturado en metanol (1,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 3 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, hasta proporcionar el compuesto base (50 mg) como un sólido blanco, p.f.: 140-142ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 3H); 1,08 (t, 3H); 2,40 (c, 2H); 2,52 (c, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 4,26 (t, 2H); 5,26 (brs, 1H); 6,29 (brs, 1H); 6,92 (s, 2H); 7,15 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 354.
Microanálisis: encontrado: C: 57,51; H: 6,01; N: 11,57. C_{17}H_{21}Cl_{2}N_{3}O requiere C: 57,63; H: 5,97; N: 11,86%.
Ejemplo 40 3-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]-1-propanol
45
Se enfrió hasta -78ºC una solución del éster de etilo del ejemplo 38 (60 mg; 0,16 mmoles) en éter de dietilo (2 ml), se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (1M en THF) (170 \mul; 0,17 mmoles) y se agitó a -78ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se detuvo la reacción con unas cuantas gotas de agua. Se dividió la mezcla de reacción entre éter de dietilo y ácido clorhídrico acuoso diluido. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (1:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (39 mg) como un sólido blanco, p.f.: 56-59ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 2,47 (c, 2H); 2,53 (c, 2H); 3,69 (m, 4H); 4,06 (brs, 1H); 4,20 (t, 2H); 6,97 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 341.
Microanálisis: encontrado: C: 59,86; H: 6,54; N: 8,14. C_{17}H_{22}Cl_{2}N_{2}O requiere C: 59,83; H: 6,50; N: 8,21%.
Ejemplo 41 [4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metanol
46
Se trató una solución del pirazol del ejemplo 11 (283 mg; 1,00 mmoles) en agua (1 ml) y etanol (0,5 ml) con una solución acuosa de formaldehído al 37% p/p (112 \mul; 1,50 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agitó entonces la reacción bajo reflujo durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con diclorometano. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. El material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (231 mg) como un sólido blanco, p.f.: 117-118ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (m, 6H); 2,48 (c, 2H); 2,65 (c, 2H); 3,73 (s, 2H); 5,50 (s, 2H); 5,80 (brs, 1H); 7,00 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
Microanálisis: encontrado: C: 57,48; H: 5,78; N: 8,87. C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{2}O requiere C: 57,52; H: 5,79; N: 8,94%.
Ejemplo 42 Carbamato de [4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metilo
47
Se enfrió hasta 0ºC y se trató con isocianato de tricloroacetilo (128 \mul; 1,1 mmoles) una solución del alcohol del ejemplo 41 (280 mg; 0,90 mmoles) en diclorometano (5 ml), y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se empapó un lecho de alúmina con la solución (neutro, actividad II, Brockmann), se lavó con diclorometano y luego se extrajo con acetato de etilo. Se concentró el extracto orgánico bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de ciclohexano:acetato de etilo (2:1, en volumen), cambiando gradualmente a ciclohexano:acetato de etilo (1:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (238 mg) como un sólido, p.f.: 153-155ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (t, 3H); 1,11 (t, 3H); 2,42 (c, 2H); 2,60 (c, 2H); 3,66 (s, 2H); 4,66 (brs, 2H); 5,94 (s, 2H); 6,92 (s, 2H); 7,13 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 356.
Microanálisis: encontrado: C: 54,04; H: 5,39; N: 11,65. C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{2} requiere C: 53,94; H: 5,38; N: 11,79%.
Ejemplo 43 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanamina
48
Se mezcló el pirazol del ejemplo 11 (5,47 g; 19,3 mmoles) con clorhidrato de 2-cloroetilamina (2,46 g; 21,3 mmoles), y se calentó puro a 150ºC durante 20 horas. Tras enfriar, se dividió el sólido entre diclorometano y una solución acuosa de carbonato de potasio al 10%. Se concentró la capa orgánica bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco (95:5:0, en volumen), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol:amoníaco (90:10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (3,37 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (t, 3H); 1,15 (t, 3H); 2,45 (c, 2H); 2,52 (c, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,71 (s, 2H); 4,06 (t, 2H); 6,97 (s, 2H); 7,18 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 326.
Ejemplo 44 N-{2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}benzamida
49
Se trató una solución de la amina del ejemplo 43 (98 g; 0,30 mmoles) en dimetilformamida (3,75 ml) con ácido benzoico (41 mg; 0,33 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (64 mg; 0,33 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (81 mg; 0,66 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, en volumen), para proporcionar el compuesto base (48 mg) como un sólido blanco, p.f.: 115-117ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,48 (c, 2H); 2,55 (c, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,23 (t, 2H); 6,97 (s, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,48 (m, 1H); 7,60 (brs, 1H); 7,80 (d, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 430.
Ejemplo 45 N-{2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
50
Se trató una solución de la amina del ejemplo 43 (98 mg; 0,30 mmoles) en dimetilformamida (3,75 ml) con cloruro de 1-metilimidazol-4-sulfonilo (60 mg; 0,33 mmoles) y trietilamina (46 \mul; 0,33 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, en volumen), para proporcionar el compuesto base (55 mg) como un sólido blanco, p.f.: 172-174ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 3H); 1,08 (t, 3H); 2,40 (c, 2H); 2,50 (c, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,15 (m, 2H); 6,06 (t, 1H); 6,95 (s, 2H); 7,16 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 470.
Ejemplos 46 y 47
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 46)
51
Se añadió hidrazina de 2-hidroxietilo (145 mg; 1,90 mmoles) a una suspensión agitada de la \beta-dicetona de la preparación 36 (664 mg; 1,90 mmoles) en etanol (1,3 ml), y se calentó la mezcla resultante a 80ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 3 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen) y luego, con pentano:acetato de etilo (1:1, en volumen), para proporcionar dos compuestos.
El material más polar fue el del ejemplo 46 (587 mg) aislado como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,13 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 2,82 (c, 2H); 4,12 (c, 2H); 4,35 (m, 4H); 6,89 (s, 2H); 7,00 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MNa^{+}] 411.
El producto menos polar fue 4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-etil-1-(2-hidroxietil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (ejemplo 47) (40 mg) aislado como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (m, 6H); 2,61 (c, 2H); 4,03 (m, 2H); 4,04 (c, 2H); 4,64 (t, 2H); 6,83 (s, 2H); 7,03 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 389.
Masa exacta: encontrada: 389,0481 [MH^{+}]; C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3}S requiere 389,0488 [MH^{+}].
Ejemplo 48 4-[(3,5-Diclorobencil)sulfanil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida
52
Se calentó a 90ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 18 horas una mezcla del ejemplo 46 (407 mg; 1,05 mmoles) y una solución de amoníaco de 0,880. Se filtró el precipitado y se lavó con agua (5 ml) para proporcionar el compuesto base (273 mg) como un sólido blanco, p.f.: 214-216ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,13 (t, 3H); 2,82 (c, 2H); 4,01 (t, 2H); 4,32 (t, 2H); 6,99 (s, 2H); 7,19 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNa^{+}] 382.
Microanálisis: encontrado: C: 46,59; H: 4,10; N: 11,23. C_{14}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{2}S requiere C: 46,68; H: 4,20; N: 11,66%.
Ejemplo 49 2-[4-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-5-etil-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]etanol
53
Se enfrío hasta -78ºC una solución del ejemplo 46 (65 mg; 0,17 mmoles) en tetrahidrofurano (2,5 ml),y se trató con hidruro de litio y aluminio (1M en THF) (170 \mul; 0,17 mmoles). Tras agitar a -78ºC durante 2 horas, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0ºC durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras agitar a esta temperatura durante 18 horas, se añadió agua (1 ml). Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (42 mg) como un aceite incoloro, que se solidificó en reposo, p.f.: 89-90ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (t, 3H); 2,09 (brs, 1H); 2,67 (c, 2H); 3,13 (brs, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,18 (t, 2H); 4,60 (m, 2H); 6,92 (s, 2H); 7,03 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MNa^{+}] 369.
Masa exacta: encontrada: 347,0383 [MH^{+}]; C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere 347,0383 [MH^{+}].
Ejemplo 50 3-[4-[(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]-1-propanamina
54
Se mezcló el pirazol del ejemplo 11 (200 mg; 0,71 mmoles) con clorhidrato de 3-cloropropilamina (138 mg; 1,06 mmoles). Se calentó la mezcla resultante pura a 150ºC durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras un enfriamiento, se dividió la mezcla de reacción entre diclorometano (30 ml) y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (30 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoníaco (90:10:0, en volumen), cambiando gradualmente a diclorometano:metanol:amoníaco (90:10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (203 mg) como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,04 (t, 3H); 1,13 (t, 3H); 1,96 (m, 2H); 2,45 (c, 2H); 2,50 (c, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,69 (s, 2H); 4,09 (t, 2H); 6,99 (s, 2H); 7,19 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 342.
Ejemplo 51 2-[4-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-3-etil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]etanol
55
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al del ejemplo 49, usando el ejemplo 47, con la excepción de que el material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (1:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como un sólido blanco, p.f.: 106-108ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (t, 3H); 2,61 (c, 2H); 2,78 (brs, 1H); 2,97 (brs, 1H); 4,09 (m, 2H); 4,39 (t, 2H); 4,69 (m, 2H); 6,84 (s, 2H); 7,08 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MNa^{+}] 369.
Masa exacta: encontrada: 347,0394 [MH^{+}]; C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere 347,0383 [MH^{+}].
Ejemplo 52 N-{2-[4-[(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2,2-difluoroacetamida
56
Solución patrón: la amina del ejemplo 43 (372 mg; 1,14 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (437 mg; 2,28 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (342 mg; 2,28 mmoles) fueron disueltos en dimetilformamida (14,25 ml).
Se trató ácido difluoroacético (2,5 \mul; 40 \mumoles) con la solución patrón de amina (250 \mul) en una placa de 96 pozos, y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó el filtrado mediante CLAR (Columna Magellen de 150 x 10 mm C_{8}(2); se usó una fase móvil con gradiente, 5:95 (en volumen) \rightarrow 95:5 (en volumen) acetonitrilo: (agua, 95% en volumen/ácido trifluoroacético, 0,1% en volumen/acetonitrilo 5% en volumen)).
Tiempo de retención: 6,05 minutos.
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 404.
Ejemplos 53-70
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general:
57
fueron preparados mediante un procedimiento similar al del ejemplo 52, usando el ácido apropiado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
58
59
60 
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Ejemplo 71 Fenil-imidocarbonato de [4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metilo 
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61 
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Se trató una solución del alcohol del ejemplo 41 (6,3 mg; 20 \mumoles) en dimetilformamida (250 \mul) con isocianatoformato de fenilo (3,6 mg; 22 \mumoles), y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó el filtrado mediante CLAR (columna de 150 x 10 mm C_{8} Hypersil Thermoquest Luna; usando una fase móvil con gradiente, 10:90 (en volumen) \rightarrow 95:5 (en volumen) acetonitrilo: (agua, 95% en volumen/ácido trifluoroacético, 0,1% en volumen/acetonitrilo 5% en volumen)).
Tiempo de retención: 7,64 minutos.
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 476.
Ejemplo 72 N-{2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-N'-(2,6-difluorobenzoil)urea
62
Se trató una solución de la amina del ejemplo 43 (6,5 mg; 20 \mumoles) en dimetilformamida (250 \mul) con 2,6-difluorobenzolisocianato (4,0 mg; 22 \mumoles), y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó el filtrado mediante CLAR (columna de 150 x 10 mm C_{8} Hypersil Thermoquest Luna; usando una fase móvil con gradiente, 10:90 (en volumen) \rightarrow 95:5 (en volumen) acetonitrilo: (agua, 95% en volumen/ácido trifluoroacético, 0,1% en volumen/acetonitrilo 5% en volumen)).
Tiempo de retención: 6,8-7,4 minutos.
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 509.
Ejemplos 73-74
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados de fórmula general:
63
fueron preparados mediante un procedimiento similar al del ejemplo 72, usando el isocianato apropiado.
64
Ejemplo 75 N-{2-[4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinosulfonamida
65
Se trató una solución de la amina del ejemplo 43 (6,5 mg; 20 \mumoles) y trietilamina (6 \mul, 40 \mumoles) en dimetilformamida (250 \mul) con cloruro de 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinsulfonilo (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 401) (0,8 mg; 4,0 \mumoles), y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se purificó el filtrado mediante CLAR (columna de 150 x 10 mm C_{8} Hypersil Thermoquest Luna; usando una fase móvil con gradiente, 10:90 (en volumen) \rightarrow 95:5 (en volumen) acetonitrilo: (agua, 95% en volumen/ácido trifluoroacético, 0,1% en volumen/acetonitrilo 5% en volumen)).
Tiempo de retención: 6,00 minutos.
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 500.
Ejemplo 76 4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
66
Se añadió monohidrato de hidrazina (278 \mul; 5,73 mmoles) a una solución agitada de la \beta-dicetona de la preparación 36 (2,00 g; 5,73 mmoles) en etanol (3 ml), y la mezcla resultante fue calentada a 80ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente. Tras un enfriamiento, se disolvió la mezcla en agua y la solución resultante fue extraída con diclorometano seguido por acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada y se concentraron bajo una presión reducida. El residuo fue purificado mediante una cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con cilcohexano: acetato de etilo (5:1, en volumen) y luego, con ciclohexano:acetato de etilo (3:1, en volumen) hasta proporcionar el producto como un sólido oleaginoso blanco. Se lavó este material con pentano, y se recogió el sólido blanco mediante filtración para secarlo al aire hasta proporcionar una muestra pura del compuesto base (450 mg), p.f.: 138-139ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,21 (m, 6H); 2,72 (c, 2H); 4,32 (c, 2H); 6,84 (s, 2H); 7,04 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 343.
Microanálisis: encontrado: C: 48,53; H: 3,95; N: 8,00. C_{14}H_{14}Cl_{2}N_{2}O_{2}S requiere C: 48,71; H: 4,09; N: 8,11%.
Ejemplo 77 [4-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-il}acetonitrilo
67
Se trató una solución del alcohol protegido de la preparación 39 (70 mg; 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF) (300 \mul; 0,30 mmoles), a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción durante 3 horas, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (3:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (30 mg) como un sólido blanco, p.f.: 84-85ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (m, 3H); 2,75 (c, 2H); 2,83 (t, 1H); 3,63 (s, 2H); 4,12 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 6,82 (s, 2H); 7,10 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 354.
Microanálisis: encontrado: C: 50,86; H: 4,28; N: 11,70. C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{3}OS requiere C: 50,57; H: 4,24; N: 11,79%.
Ejemplo 78 [4-[(3,5-Diclorofenil]sulfonil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-il}acetonitrilo
68
Se añadió diclorometano (3 ml), seguido por ácido meta-cloroperoxibenzoico (60% p/p) (125 mg; 0,43 mmoles) a una solución agitada del pirazol (68 mg; 0,14 mmoles) de la preparación 39 en metanol (2 ml). Tras 18 horas, se dividió la mezcla entre diclorometano y agua. Se separó el componente acuoso y se extrajo adicionalmente con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida hasta proporcionar un sólido blanco. Se añadió agua (2 ml) seguida de ácido acético (2 ml) a una solución agitada de este material en THF (2 ml). Tras 18 horas a temperatura ambiente, se dividió la mezcla entre agua y diclorometano, se separó el componente acuoso y se extrajo adicionalmente con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida. Se purificó el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (2:1, en volumen), seguido de ciclohexano:acetato de etilo (1:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (45 mg) como un sólido blanco, p.f.: 117-118ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,11 (t, 3H); 2,41 (t, 1H); 2,89 (c, 2H); 4,02 (s, 2H); 4,05 (m, 4H); 7,57 (s, 2H); 7,79 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 388.
Microanálisis: encontrado: C: 46,39; H: 3,89; N: 10,53. C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{3}S requiere C: 46,40; H: 3,89; N: 10,82%.
Ejemplo 79 2-{4-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol 
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69
A una solución agitada de la dicetona (500 mg; 1,64 mmoles) de la preparación 41 en etanol (1 ml), se añadió 2-hidroxietilhidrazina (113 \mul; 1,80 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 4 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como sólido amarillo, p.f.: 77-79ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,04 (t, 3H); 1,18 (t, 3H); 2,52 (c, 2H); 2,62 (c, 2H); 3,64 (s, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 6,79 (s, 2H); 7,02 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 345.
Microanálisis: encontrado: C: 51,88; H: 5,20; N: 8,03. C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{2}OS requiere C: 52,18; H: 5,25; N: 8,11%.
Ejemplo 80 4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-1H-pirazol-5-amina 
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70
Se añadió monohidrato de hidrazina (100 mg; 1,95 mmoles) a una solución agitada del nitrilo (500 mg; 1,95 mmoles) de la preparación 43 en etanol (50 ml), y la mezcla fue calentada a reflujo. Tras 15 horas, se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco (95:5:0,5 en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo (250 mg).
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta = 1,05 (t, 3H); 2,43 (c, 2H); 3,66 (s, 2H); 7,09 (s, 2H); 7,19 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 345.
Ejemplo 81 4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il-carbamato de etilo
71
Se añadió cloroformiato de etilo (40 \mul; 0,39 mmoles) a una solución agitada del pirazol (150 mg; 0,35 mmoles) de la preparación 44 y trietilamina (70 \mul; 0,53 mmoles) en diclorometano (6 ml), y se calentó la mezcla bajo reflujo. Tras 15 horas, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se añadió cloroformiato de etilo (40 \mul; 0,39 mmoles) a una solución del residuo en piridina (2 ml). Tras 7 días a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se filtró el residuo a través de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco (98:2:0,2, en volumen). Se concentró la solución resultante bajo una presión reducida y se disolvió el residuo en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml), ácido acético (2 ml) y agua (1 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se dividió la mezcla de reacción entre agua y diclorometano. Se separó la fase acuosa y se extrajo adicionalmente con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano seguido por diclorometano:metanol:amoníaco (95:5:0,5, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (18 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (m, 6H); 2,49 (m, 2H); 3,71 (s, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,10 (m, 4H); 6,30 (m, 1H); 7,03 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 384.
Ejemplo 82 N-[4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxiacetamida
72
Se añadió trietilamina (72 \mul; 0,52 mmoles) a una solución agitada del pirazol (200 mg; 0,47 mmoles) de la preparación 44 y cloruro de metoxiacetilo (56 mg; 0,52 mmoles) en diclorometano (10 ml). Tras 15 horas a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente bajo una presión reducida y se dividió el aceite naranja resultante entre diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se añadió agua (1 ml) a una solución agitada del residuo en ácido acético (2 ml). Tras 3 días a temperatura ambiente, se calentó la mezcla a 60ºC. Tras 4 horas, se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se dividió entre una solución acuosa de carbonato de sodio y diclorometano. Se separó la fase orgánica y se lavó dos veces con agua, se lavó dos veces con agua salada, se secó sobro sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se aisló el compuesto base como un sólido blanco (100 mg) que fue usado sin una purificación adicional, p.f.: 142-144ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CF_{3}CO_{2}D): \delta = 1,38 (t, 3H); 2,90 (c, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 2H); 4,16 (s, 2H); 4,21 (m, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,03 (s, 2H); 7,30 (s, 1H),
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 386.
Ejemplo 83 2-[4-(3,5-Diclorobencil)-5-(dimetilamino)-3-etil-1H-pirazol-1-il]etanol
73
Se calentó bajo reflujo una solución agitada del pirazol (300 mg; 0,70 mmoles) de la preparación 44 y formaldehído (46 mg; 1,54 mmoles) en ácido fórmico (2 ml). Tras 15 horas, se enfrió la mezcla y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (99:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (50 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,09 (t, 3H); 2,38 (c, 2H); 2,62 (s, 6H); 3,77 (s, 2H); 3,91 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,23 (t, 1H); 6,95 (s, 2H), 7,17 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 342.
Ejemplos 84 y 85
4-(3,5-Diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 84)
y
4-(3,5-Diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 85)
74
Los compuestos base fueron preparados mediante un procedimiento similar al procedimiento de los ejemplos 27 y 28, usando la \beta-dicetona de la preparación 22. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (1:1, en volumen) hasta proporcionar dos isómeros.
Isómero menos polar (ejemplo 85):
Se observó que era el 4-(3,5-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato mediante experimentos de nOe. Fue aislado como un sólido blanco (1:1, en volumen), p.f.: 105,8-107,5ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (t, 3H); 2,20 (s, 3H); 3,10 (t, 1H); 4,00 (s, 2H); 4,01 (m, 2H); 4,30 (c, 2H); 4,67 (m, 2H); 6,98 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 357.
Microanálisis: encontrado: C: 53,81; H: 5,02; N: 7,59. C_{16}H_{18}N_{2}O_{3} requiere C: 53,80; H: 5,08; N: 7,84%.
Isómero más polar (ejemplo 84):
El 4-(3,5-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo fue aislado como un sólido blanco, p.f.: 110,7-112,4ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,35 (t, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,70 (brs, 1H); 4,01 (m, 4H); 4,22 (m, 2H); 4,33 (c, 2H); 7,00 (s, 2H); 7,19 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 357.
Microanálisis: encontrado: C: 53,53; H: 5,06; N: 7,59. C_{16}H_{18}N_{2}O_{3} requiere C: 53,80; H: 5,08; N: 7,84%.
Ejemplo 86 4-(3,5-diclorobencil)-1-(2 hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamato de terc-butilo
75
Se trató con trietilamina (244 \mul; 1,84 mmoles) y con azida de difenilfosforilo (396 \mul; 1,84 mmoles) una suspensión de ácido carboxílico de la preparación 23 (550 mg; 1,67 mmoles) en terc-butanol (8,35 ml), y se agitó la mezcla de reacción bajo reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar, se concentró la solución bajo una presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (1:2, en volumen) seguido por diclorometano:metanol:amoníaco (95:5:0,5, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (160 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,44 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 3,42 (s, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,92 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 6,43 (s, 1H); 6,99 (s, 2H); 7,18 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 400.
Ejemplo 87 2-[3-Amino-4-(3,5-Diclorobencil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol
76
Se trató una solución de la amina protegida del ejemplo 86 (50 mg; 0,13 mmoles) en 1,4-dioxano con cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (320 \mul; 1,25 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida. Tras 15 horas, se enfrió la mezcla y se eliminó el disolvente bajo una presión reducida hasta proporcionar el compuesto base como un sólido blanco y como la sal de clorhidrato (19,5 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,13 (s, 3H); 3,59 (m, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 7,09 (s, 2H); 7,25 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 300.
Ejemplo 88 [4-(3,5-Diclorobencil)-5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo
77
Se trató una suspensión del éster de la preparación 26 (100 mg; 0,29 mmoles) en tolueno (4 ml) con trifenilfosfina (115 mg; 0,44 mmoles), seguida por metanol (15 \mul; 0,30 mmoles), y luego por azodicarboxilato de dietilo (69 \mul; 0,44 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el aceite resultante mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (3:1, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (73 mg) como un aceite incoloro, que solidificó bajo una presión reducida.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,31 (t, 3H); 2,08 (s, 3H); 3,78 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,27 (c, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,03 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 357.
Microanálisis: encontrado: C: 53,66; H: 5,08; N: 7,84. C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{3} requiere C: 53,80; H: 5,08; N: 7,84%.
Ejemplo 89 2-[5-Amino-4-(3,5-Diclorobencil)-3-etil-1H-pirazol-1-il]etanol 
\vskip1.000000\baselineskip
78
Se añadió 2-hidroxietilhidrazina (153 mg; 1,95 mmoles) a una solución agitada del nitrilo (500 mg; 1,95 mmoles) de la preparación 43 en etanol (50 ml), y la mezcla fue calentada a reflujo. Tras 15 horas, se concentró la mezcla bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco (95:5:0,5, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (450 mg) como un sólido blanco, p.f.: 135ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO): \delta = 0,90 (t, 3H); 2,19 (c, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,82 (t, 2H); 4,82 (t, 1H); 4,90 (s, 2H); 7,07 (s, 2H); 7,30 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 314.
Microanálisis: encontrado: C: 53,33; H: 5,50; N: 13,20. C_{14}H_{17}Cl_{2}N_{3}O requiere C: 53,52; H: 5,45; N: 13,37%.
Ejemplo 90 5-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metil}isoftalonitrilo
79
Se añadió 2-Hidroxietilhidrazina (34 mg; 0,44 mmoles) a una solución agitada de la dicetona (105 mg; 0,4 mmoles) de la preparación 45 en ácido acético glacial (3 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras agitar durante 3 días, se evaporó el ácido acético bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (40 ml) y diclorometano (40 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un sólido blanco (76 mg), p.f.: 115-117ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,0 (3H, t); 1,1 (3H, t); 1,55 (1H, br.s); 2,37 (2H, c); 2,48 (2H, c); 3,79 (2H, s); 4,02 (2H, m); 4,08 (2H, m); 7,55 (2H, s); 7,71 (1H, s).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 309.
Microanálisis: encontrado: C: 69,64; H: 6,54; N: 18,06. C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} requiere C: 70,11; H: 6,54; N: 18,17%.
Ejemplo 91 5-[(3,5-Dietil-1H-pirazol-4-il)metil]isoftalonitrilo
80
Se añadió hidrato de hidrazina (49 \mul; 1 mmol) a una solución agitada de la dicetona (237 mg; 0,9 mmoles) de la preparación 45 en ácido acético glacial (3 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras agitar durante 3 días, se evaporó el ácido acético bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre una solución de carbonato de potasio acuoso al 10% (40 ml) y diclorometano (40 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (98:2, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base como un sólido blanco (188 mg), p.f.: 141-143ºC
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (6H, t); 2,47 (4H, c); 3,82 (2H, s); 7,58 (2H, s); 7,73 (1H, s).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 265.
Ejemplo 92 5-{[1-(2-Aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)metil}isoftalonitrilo
81
Se calentó a 150ºC bajo nitrógeno durante 18 horas una mezcla agitada del pirazol (106 mg; 0,4 mmoles) del ejemplo 91 y clorhidrato de 2-cloroetilamina (70 mg; 0,6 mmoles). Tras enfriar, la mezcla fue dividida entre una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (40 ml) y diclorometano (40 ml), y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol (98:2, en volumen), y luego, de diclorometano:metanol:amoníaco de 0,880 (95:5:0,5, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como un sólido blanco (51 mg), p.f.: 100-105ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,02 (3H, t); 1,09 (3H, t); 1,49 (2H, br.s); 2,38 (2H, c); 2,52 (2H, c); 3,13 (2H, t); 3,78 (2H, s); 4,04 (2H, t); 7,58 (2H, s); 7,74 (1H, s).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 308.
Ejemplo 93 2-{4-[(3,5-Dibromofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol
82
Se añadió 2-Hidroxietilhidrazina (0,43 ml; 6,3 mmoles) a una suspensión de la dicetona (2,5 g; 6,3 mmoles) de la preparación 49 en ácido acético glacial (2 ml), y se agitó la mezcla durante tres días. Se añadió 2-Hidroxietilhidrazina (0,5 ml; 7,3 mmoles) y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y agua (150 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (100 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, cambiando gradualmente a diclorometano:acetato de etilo (17:3, en volumen), hasta proporcionar el compuesto base (1,3 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,11 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,6 (c, 2H); 2,7 (c, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 7,02 (s, 2H); 7,37 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 435.
Microanálisis: encontrado: C: 41,29; H: 4,17; N: 6,36. C_{15}H_{18}Br_{2}N_{2}OS requiere C: 41,49; H: 4,18; N: 6,45%.
Ejemplo 94 5-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)sulfanil}isoftalonitrilo
83
Se trató 5-{[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi]}etil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]sulfanil}isoftalonitrilo (180 mg; 0,4 mmoles) (preparación 51) con fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano, 0,8 ml; 0,8 mmoles), y agitó la solución resultante durante 2 horas y media. Se concentró la mezcla bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite marrón. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:diclorometano (1:4, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (70 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,11 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 2,56 (c, 2H); 2,69 (c, 2H); 3,50 (br.s, 1H); 4,12 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 7,41 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 327.
Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos productos intermedios usados en los ejemplos precedentes.
Preparación 1
3-(3,5-Diclorobencil)-5-metil-2,4-hexanodiona
84
Procedimiento A
Se añadió paladio al 5% sobre sulfato de bario (10 mg) a una solución agitada del isómero del alqueno más polar de la preparación 8 (100 mg) en etanol (2,5 ml), y se agitó la mezcla resultante bajo una atmósfera de hidrógeno (103,4 kPa, 15 psi) durante 3 horas. Se filtró la mezcla a través de una materia filtrante (Arbocel (marca comercial)) (precaución: peligro de incendio) y se concentró el filtrado bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (72 mg) como una mezcla 43:57 con su tautómero de enol según lo estimado mediante ^{1}H-RMN y como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (d, 6H, dicetona y enol); 2,02 (s, 3H, enol); 2,11 (s, 3H, dicetona); 2,52 (heptet, 1H, dicetona); 2,61 (heptet, 1H, d, enol); 3,00 (dd, 1H, dicetona); 3,06 (dd, 1H, dicetona); 3,60 (s, 2H, enol), 4,00 (t, 1H, dicetona); 6,98 y 7,00 (2s, 2 x 2H, dicetona y enol); 7,18 (s, 1H, dicetona y enol).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 304.
Procedimiento B
Se redujo el isómero de alqueno menos polar de la preparación 8 del mismo modo que el isómero más polar del procedimiento A anterior, pero agitando la mezcla durante 9 horas y sometiéndola a cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:éter (20:1, en volumen), luego, con pentano:éter (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo.
Preparación 2
3-(3,5-Difluorobencil)-5-metil-2,4-hexanodiona
85
Procedimiento A
Se añadió paladio al 5% sobre sulfato de bario (56 mg) a una solución agitada del isómero del alqueno más polar de la preparación 11 (560 mg) en etanol (16 ml), y se agitó la mezcla resultante bajo una atmósfera de hidrógeno (103,4 kPa, 15 psi) durante 4 horas. Se filtró la mezcla a través de una materia filtrante (Arbocel (marca comercial)) (precaución: peligro de incendio) y se concentró el filtrado bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:éter (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (513,1 mg) como una mezcla 35:65 con su tautómero de enol según lo estimado mediante ^{1}H-RMN y como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (d, 6H, dicetona y enol); 2,03 (s, 3H, enol); 2,13 (s, 3H, dicetona); 2,55 (heptet, 1H, dicetona); 2,65 (heptet, 1H, enol); 3,03 (dd, 1H, dicetona); 3,11 (dd, 1H, dicetona); 3,65 (s, 2H, enol), 4,03 (t, 1H, dicetona); 6,65 (m, 3H, dicetona y enol).
EMBR (electrospray): m/z [MNa^{+}] 277.
Procedimiento B
Se redujo el isómero de alqueno menos polar de la preparación 11 del mismo modo que el isómero más polar del procedimiento A anterior, pero agitando la mezcla durante 25 horas hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo.
Preparación 3
3-(3-Fluorobencil)-5-metil-2,4-hexanodiona
86
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 2 usando los isómeros del alqueno de la preparación 12 hasta proporcionar el compuesto base como una mezcla 38:62 con su tautómero de enol según lo estimado por ^{1}H-RMN como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (d, 6H, dicetona y enol); 2,06 (s, 3H, enol); 2,16 (s, 3H, dicetona); 2,55 (heptet, 1H, dicetona); 2,73 (heptet, 1H, enol); 3,08 (dd, 1H, dicetona); 3,16 (dd, 1H, dicetona); 3,68 (s, 2H, enol), 4,10 (t, 1H, dicetona); 6,89 (m, 3H, dicetona y enol); 7,27 (m, 1H, dicetona y enol).
EMBR (electrospray): m/z [MNa^{+}] 259.
Preparación 4
3-(3,5-Diclorobencil)-2,4-pentanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
87
Se añadió paladio al 5% sobre sulfato de bario (640 mg) a una solución del del alqueno de la preparación 9 (6,4 g; 24,9 mmoles) en etanol (100 ml) y acetato de etilo (40 ml), y se agitó la mezcla resultante bajo una atmósfera de hidrógeno (103,4 kPa, 15 psi) durante 18 horas. Se filtró la mezcla a través de una materia filtrante (Arbocel (marca comercial)) (precaución: peligro de incendio) bajo nitrógeno y se concentró el filtrado bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (7:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (5,3 mg) como una mezcla con su tautómero de enol según lo mostrado mediante ^{1}H-RMN y como un polvo amarillo, p.f.: 85-87ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,02 (s, 6H, enol); 2,15 (s, 6H, dicetona); 3,06 (d, 2H, dicetona); 3,60 (s, 2H, enol); 3,93 (t, 1H, dicetona); 7,00 (s, 2H, enol); 7,03 (s, 2H, dicetona); 7,21 (s, 1H, dicetona y enol), 16,78 (s, 1H, enol).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 257.
Microanálisis: encontrado: C: 55,91; H: 4,72. C_{12}H_{12}Cl_{2}O_{2} requiere C: 55,62; H: 4,67.
Preparación 5
4-(3,5-Diclorobencil)-3,5-heptanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
88
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 1, procedimiento B, usando el alqueno de la preparación 14 y purificándolo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (20:1, en volumen) y luego, de pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como una mezcla con su tautómero de enol según lo estimado por ^{1}H-RMN y como un aceite naranja. Se detectó mediante ^{1}H-RMN una pequeña cantidad (aprox. 10%) de impurezas descloradas presumiblemente procedentes de una sobre reducción. Esta sobre reducción, probablemente, se podría haber evitado usando el procedimiento alternativo de reducción de la preparación 6.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (m, 6H, dicetona y enol); 2,40 (m, 4H, dicetona y enol); 3,11 (d, 2H, dicetona); 3,64 (d, 2H, enol); 3,97 (t, 1H, dicetona); 7,03 (d, 2H); 7,22 (s, 1H); 17,02 (s, 1H, enol).
Preparación 6
3-(3,5-Diclorobencil)-1,1,1-trifluoro-2,4-heptanodiona
89
Se añadieron difenilsilano (88,6 mg; 0,481 mmoles), tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) y cloruro de cinc (8 mg; 0,06 mmoles) a una solución de una mezcla de los alquenos de la preparación 13 (100 mg; 0,321 mmoles) en diclorometano (3 ml), y se agitó la mezcla resultante bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. Se aplicó la mezcla directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:pentano (1:3, en volumen) y luego, de diclorometano:pentano (1:2, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (78 mg) como una mezcla con su tautómero de enol según lo mostrado mediante ^{1}H-RMN y como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = (solo para enol; las señales para la dicetona no están asignadas) 2,14 (s, 3); 378 (s, 2H); 7,02 (2, 2H); 7,09 (m, 1H); 16,29 (br.s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 311.
Preparación 7
3-(3-Clorobencil)-5-metil-2,4-hexanodiona
90
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 6, usando una mezcla de los alquenos de la preparación 10, siendo purificado por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen) y siendo obtenido como una mezcla con su tautómero de enol según lo mostrado por ^{1}H-RMN como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,97-1,01 (m, 6H, dicetona y enol); 2,02 y 2,10 (2s, 2 x 3H, dicetona y enol); 2,53 y 2,66 (2m, 2 x 1H, dicetona y enol); 3,07 (m, 2H, dicetona); 3,61 (s, 2H, enol); 4,05 (m, 1H, dicetona); 7,08 (m, 4H, dicetona y enol).
\newpage
Preparación 8
(3E)-3-(3,5-Diclorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona y (3Z)-3-(3,5-diclorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona
91
Se calentó bajo reflujo y bajo nitrógeno durante 24 horas, una mezcla de 5-metil-2,4-hexanodiona (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095-6) (1,84 g; 14,33 mmoles), 3,5-diclorobenzaldehído (2,5 g; 14,33 mmoles), ácido acético glacial (214 \mul; 3,73 mmoles), piperidina (29 \mul; 0,29 mmoles), tolueno seco (10,2 ml) y tamices moleculares de 3\ring{A} en polvo (100 mg). Se unió a la reacción una trampa Dean-Stark y se continuó con un calentamiento bajo reflujo durante 3 horas, tiempo durante el cual se evaporó el tolueno de la reacción. Se diluyó el residuo con diclorometano (80 ml) y se filtró para eliminar los tamices moleculares. Se lavó el filtrado con agua (80 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo una presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano: éter (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base menos polar (510,6 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (d, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,19 (heptet, 1H); 7,24 (s, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,40 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 302.
Una elución adicional de la misma columna proporcionó el compuesto base más polar (993,3 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,05 (d, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,58 (heptet, 1H); 7,24 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,45 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 302.
Preparación 9
3-(3,5-Diclorobencilideno)-2,4-pentanodiona
92
Se añadieron ácido acético glaciar (0,49 ml; 8,6 mmoles) y piperidina (57 \mul; 0,6 mmoles) a una solución agitada de 2,4-pentanodiona (2,86 g; 28,6 mmoles) y 3,5-diclorobenzaldehído (5,00 g; 28,6 mmoles) en tolueno (25 ml), y se calentó la mezcla bajo reflujo usando una trampa Dean-Stark durante 18 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (6,5 g) como un sólido rojo/marrón, p.f.: 85-87ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,22 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 7,21 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,35 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 274.
Microanálisis: encontrado: C: 55,93; H: 3,81. C_{12}H_{10}Cl_{2}O_{2} requiere C: 56,06; H: 3,92.
Preparación 10
(3E)-3-(3-Clorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona y (3Z)-3-(3-clorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona
93
Los compuestos base fueron preparados mediante un procedimiento similar al de la preparación 9, usando 5-metil-2,4-hexanodiona (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095-6) y 3-clorobenzaldehído, y fueron obtenidos como aceites amarillos.
Isómero menos polar:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (d, 6H); 2,24 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 7,30 (m, 6H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 268.
Isómero más polar:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,02 (d, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 7,31 (m, 5H); 7,50 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 268.
Preparación 11
(3E)-3-(3,5-Difluorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona y (3Z)-3-(3,5-difluorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona
94
Los compuestos base fueron preparados mediante un procedimiento similar al de la preparación 9, usando 5-metil-2,4-hexanodiona (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095-6) y 3,5-difluorobenzaldehído, y fueron purificados mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:éter (20:1, en volumen), y luego, de pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base menos polar como un aceite amarillo.
Isómero menos polar:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,15 (d, 6H); 2,27 (s, 3H); 3,19 (heptet, 1H); 6,92 (m, 3H); 7,32 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 253.
Otra elución de la misma columna proporcionó el compuesto base más polar como un aceite amarillo.
Isómero más polar:
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,03 (d, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,56 (heptet, 1H); 6,96 (m, 3H); 7,44 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 253.
Preparación 12
(3E)-3-(3-Fluorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona y (3Z)-3-(3-fluorobencilideno)-5-metil-2,4-hexanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos base fueron preparados mediante un procedimiento similar al de la preparación 9, usando 5-metil-2,4-hexanodiona (J. Am. Chem. Soc., 1980, 2095-6) y 3-fluorobenzaldehído, y fueron purificados mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:éter (20:1, en volumen), y luego, de pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base menos polar como un aceite amarillo.
Isómero menos polar:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, 6H); 2,29 (s, 3H); 3,24 (heptet, 1H); 7,13 (m, 3H); 7,39 (m, 1H); 7,44 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 235.
Otra elución de la misma columna proporcionó el compuesto base más polar como un aceite amarillo.
Isómero más polar:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,06 (d, 6H); 2,42 (s, 3H); 2,60 (heptet, 1H); 7,11 (m, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,55 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 235.
\newpage
Preparación 13
(3E)-3-(3,5-Diclorobencilideno)-1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona y (3Z)-3-(3,5-Diclorobencilideno)-1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona
96
Se añadieron ácido acético glaciar (0,425 ml; 7,423 mmoles) y piperidina (57 \mul; 0,571 mmoles) a una solución agitada de 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (4,40 g; 28,55 mmoles) y 3,5-diclorobenzaldehído (5,0 g; 28,55 mmoles) en tolueno (20 ml), y se calentó la mezcla bajo reflujo usando una trampa Dean-Stark durante 16 horas. Tras un enfriamiento, se lavó la mezcla con agua salada (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite marrón oscuro (9,1 g) que fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:éter (10:1, en volumen), pentano:éter (5:1, en volumen), y luego, diclorometano:pentano (1:1, en volumen) hasta proporcionar los productos crudos (4,2 g) como un aceite marrón. Se volvieron a purificar los productos crudos mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:pentano (1:4, en volumen), y luego, diclorometano:pentano (1:3, en volumen) hasta proporcionar una mezcla de los compuestos base (683 mg) según lo mostrado por una cromatografía de capa fina, usando diclorometano:pentano (1:1, en volumen), isómero principal Rf 0,54, isómero menor Rf 0,17, y como un aceite amarillo pálido.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,49 (s, 3H); 7,23 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 328.
Preparación 14
4-(3,5-Diclorobencilideno)-3,5-heptanodiona
97
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 13, usando 3,5-heptanodiona, y fue purificado por cromatografía por desorción súbita, eluyendo con pentano:éter (10:1, en volumen) hasta proporcionar un producto que fue triturado con pentano para proporcionar el compuesto base como un sólido blanco, p.f.: 80-82ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (m, 6H); 2,50 (c, 2H); 2,73 (c, 2H); 7,22 (s, 2H); 7,37 (m, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 285.
Microanálisis: encontrado: C: 58,97; H: 4,95. C_{14}H_{14}Cl_{2}O_{2} requiere C: 58,98; H: 4,93.
\newpage
Preparación 15
3-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-2,4-pentanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
98
Se añadieron 3-Cloro-1,4-pentanodiona (723 \mul; 6,07 mmoles) y luego yoduro de sodio (910 mg; 6,07 mmoles) a una suspensión agitada de 3,5-diclorotiofenol (1,09 g; 6,07 mmoles) y carbonato de potasio (923 mg; 6,68 mmoles) en acetona (30 ml) a temperatura ambiente en un matraz equipado con un tubo de secado por cloruro de calcio. La mezcla se volvió amarilla, luego naranja y finalmente roja acompañada por una ligera exotermia, y fue agitada durante 23 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y se concentró bajo una presión reducida en una campana de gases (precaución: posible lacrimógeno residual) para eliminar la acetona. Se diluyó el residuo con ácido clorhídrico 2M (20 ml) y se extrajo con diclorometano (1 x 40 ml; 2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida hasta dejar un sólido naranja (1,66 g). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:éter de dietilo (99:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (807 mg) como un sólido amarillo, p.f.: 79-81ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,30 (2, 6H); 6,91 (s, 2H); 7,09 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 294.
Microanálisis: encontrado: C: 47,45; H: 3,54. C_{11}H_{10}Cl_{2}O_{2}S requiere C: 47,67; H: 3,64%.
Preparación 16
(3E y 3Z)-3-(3,5-Diclorobencilideno)-1,1,1-trifluoro-2,4-hexanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
99
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 9, usando 1,1,1-trifluorohexano-2,4-diona y 3,5-diclorobenzaldehído. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano, cambiando gradualmente a pentano:acetato de etilo (5:1, en volumen). El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía por desorción súbita, eluyendo con diclorometano:pentano (1:10, en volumen) hasta proporcionar una mezcla de los compuestos base (500 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,23 (t, 3H); 2,80 (c, 2H); 7,32 (s, 2H); 7,52 (s, 1H); 7,74 (s, 1H).
\newpage
Preparación 17
3-(3,5-Diclorobencil)-1,1,1-trifluoro-2,4-hexanodiona
100
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 6, usando la 3-(3,5-diclorobencilideno)-1,1,1-trifluoro-2,4-hexanodiona de la preparación 16 y fue obtenido como un sólido oleaginoso blanco (180 mg).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 325.
Preparaciones 18 y 19
(3Z)-3-(3,5-Diclorobencilideno)-2,4-hexanodiona
y
(3E)-3-(3,5-Diclorobencilideno)-2,4-hexanodiona
101
Los compuestos base fueron preparados mediante un procedimiento similar al procedimiento de la preparación 9, usando la 2,4-hexanodiona y 3,5-diclorobenzaldehído. Los productos crudos fueron purificados mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:éter (20:1, en volumen), cambiando gradualmente a pentano:éter (10:1, en volumen) hasta proporcionar los compuestos base como sólidos blancos.
Isómero menos polar:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,10 (t, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,52 (c, 2H); 7,20 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (s, 1H).
Microanálisis: encontrado: C: 57,07; H: 4,40. C_{13}H_{12}Cl_{2}O_{2} requiere C: 57,59; H: 4,46%.
Isómero más polar:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,16 (t, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,77 (c, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (s, 1H).
Microanálisis: encontrado: C: 57,21; H: 4,22. C_{13}H_{12}Cl_{2}O_{2} requiere C: 57,59; H: 4,46.
\newpage
Preparación 20
3-(3,5-Diclorobencil)-2,4-hexanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
102
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 6 usando la (3Z)-3-(3,5-diclorobencilideno)-2,4-hexanodiona y la (3E)-3-(3,5-diclorobencilideno)-2,4-hexanodiona de la preparación 18 y 19, y fue obtenido como un aceite amarillo (300 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): (5:4 tautómero de ceto : tautómero de enol) \delta = 1,00 (t, 3H, ceto); 1,13 (t, 3H, enol); 2,06 (s, 3H, enol); 2,16 (s, 3H, ceto); 2,35 y 2,52 (2 x m, 2 x 2H, ceto y enol); 3,13 (d, 2H, ceto); 3,65 (s, 2H, enol); 3,96 (t, 1H, ceto); 7,00 (m, 2 x 2H, ceto y enol); 7,20 (s, 2 x 1H, ceto y enol); 16,87 (s, 1H, enol).
EMBR (termospray): m/z [MNa^{+}] 295.
Preparación 21
(3E y 3Z)-3-acetil-4-(3,5-diclorofenil)-2-oxo-3-butenoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
103
Los compuestos base fueron preparados mediante un procedimiento similar al de la preparación 9 usando etildioxovalerato y 3,5-diclorobenzaldehído, y se obtuvo una mezcla (proporción de isómeros de 2:3, estereoquímica desconocida) como un aceite naranja.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,25 (m, 3H); 1,29 (m, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 4,21 (c, 2H); 4,30 (c, 2H); 7,21 (s, 2H); 7,22 (s, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,68 (s, 2 x 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 332.
\newpage
Preparación 22
3-(3,5-diclorobencil)-2,4-dioxopentanoato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 6, usando el (3E y 3Z)-3-acetil-4-(3,5-diclorofenil)-2-oxo-3-butenoato de etilo de la preparación 21, y se obtuvo un aceite amarillo (8,2 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,19 (m, 3H); 1,31 (m, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,98 (dc, 1H, dicetona); 3,74 (s, 2H, enol); 4,23 (m, 4H); 7,03 (s, 4H); 7,20 (s, 2H); 15,91 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 317.
Preparación 23
Ácido 4-(3,5-Diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución del éster del ejemplo 84 (1,0 g; 2,8 mmoles) en 1,4-dioxano (14 ml) con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (7 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo en agua (25 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M. Se formó un precipitado y se filtró para proporcionar el compuesto base como un sólido blanco (613 mg), p.f.: 241,2-242,4ºC. Se obtuvo más producto del filtrado, añadiendo metanol y concentrando los disolventes bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo en agua y se añadió ácido clorhídrico acuoso. Se formó un precipitado y se filtró para proporcionar un sólido blando (108 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO): \delta = 2,20 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 4,01 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 7,19 (s, 2H); 7,38 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 327.
\newpage
Preparación 24
4-(3,5-Dimetilbencil)-3,5-heptanodiona
106
Se trató una solución de 3,5-heptanodiona (1,24 ml; 9,13 mmoles) en 2-butanona (40 ml) con hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) (402 mg; 10,05 mmoles) (añadido en porciones) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron yoduro de sodio (1,5 g; 10,05 mmoles) y luego bromuro de 3,5-dimetilbencilo (2,0 g; 10,05 mmoles) a la mezcla de reacción, que fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua (x 3). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano seguido de ciclohexano:
acetato de etilo (40:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como un aceite amarillo (995 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): (1,7:1 tautómero de ceto : tautómero de enol) \delta = 1,00 (t, 6, ceto); 1,10(t, 6, enol); 2,28 (s, 6H, ceto); 2,30 (s, 6H, enol); 2,40 (m, 2 x 4H, ceto y enol); 3,10 (d, 2H, ceto); 3,61 (s, 2H, enol); 4,00 (t, 1H, ceto); 6,77 (s, 2 x 2H, ceto y enol); 6,87 (s, 2 x 1H, ceto y enol); 16,97 (s, 1H, enol).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 247.
Preparación 25
2-(3,5-diclorobencil)-3-oxobutanoato de etilo
107
Se añadió metal de sodio (1,01 g; 44 mmoles) a etanol (100 ml), y se agitó hasta que todo el metal se hubo disuelto. Se añadió etilacetoacetato (15,6 g; 111 mmoles) y luego se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió cloruro de 3,5-diclorobencilo (7,24 g; 40 mmoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró la solución bajo una presión reducida. Se purificó el aceite naranja mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano seguido por pentano:acetato de etilo (30:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro (6,4 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): (3,3:1 tautómero de ceto: tautómero de enol) \delta = 1,23 (t, 2 x 3H, ceto y enol); 2,10 (s, 3, enol); 2,26 (s, 3H, ceto); 3,13 (m, 2H, ceto); 3,55 (s, 2 H, enol); 3,74 (t, 1H, ceto); 4,23 (c, 2H, ceto y enol); 7,10 (s, 2H, enol); 7,13 (s, 2H, ceto); 7,20 (s, 1H, enol); 7,29 (s, 1H, ceto); 12,97 (s, 1H, enol).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 306, 308.
Preparación 26
[4-(3,5-Diclorobencil)-3-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo
108
Se trató con trietilamina (53 \mul; 0,38 mmoles) y con clorhidrato de etilhidracinoacetato (54 mg; 0,35 mmoles) una solución del \beta-cetoéster de la preparación 25 (100 mg; 0,35 mmoles) en etanol (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a 80ºC en un Reacti-vial (marca comercial) cerrado herméticamente durante 18 horas. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano (1:99, en volumen) para proporcionar el compuesto base (40 mg) como un sólido blanco, p.f.: 183,1-184,4ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,20 (t, 3H); 1,97 (s, 3H); 3,45 (brs, 1H); 3,52 (s, 2H); 4,16 (c, 2H); 4,48 (s, 2H); 7,06 (s, 2H); 7,13 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 343.
Microanálisis: encontrado: C: 52,39; H: 4,68; N: 8,08. C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{3} requiere C: 52,49; H: 4,70; N: 8,16%.
Preparación 27
2-(3,5-Diclorobencil)-1-(2-furil)-1,3-butanodiona
109
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 24, usando 1-(2-furil)-1,3-butanodiona, a excepción de que la mezcla de reacción fue calentada a 85ºC. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (1,8 g) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 2,13 (s, 3H); 3,17 (d, 2H); 4,54 (t, 1H); 6,57 (m, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,60 (m, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 312.
Microanálisis: encontrado: C: 57,85; H: 4,23. C_{15}H_{12}Cl_{2}O_{3} requiere C: 57,90; H: 3,89.
\newpage
Preparación 28
3,5-Dietil-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Se trató una solución de 3,5-heptanodiona (10,0 g; 0,078 mmoles) en etanol (40 ml) gota a gota con hidrato de hidrazina (4,2 ml; 0,086 mmoles) a temperatura ambiente, produciendo exotermia que fue enfriada mediante el uso de un baño de hielo. Una vez completada la adición, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se concentó la solución bajo una presión reducida. Se dividió el aceite entre diclorometano y agua salada. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (x 2). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida hasta proporcionar el compuesto base (9,66 g) como un aceite amarillo pálido que se solidificó parcialmente en reposo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta= 1,22 (t, 6H); 2,60 (c, 4H); 5,85 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 124.
Microanálisis: encontrado: C: 67,00; H: 9,85; N: 22,37. C_{7}H_{12}N_{2} requiere C: 66,73; H: 9,76; N: 22,23%.
Preparación 29
3,5-Dietil-4-yodo-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
111
Se enfrió una solución del pirazol de la preparación 28 (2,0 g; 16,1 mmoles) en diclorometano (80 ml) hasta 0ºC, y se trató con N-yodosuccinimida (3,97 g; 17,7 mmoles), para agitar la mezcla resultante durante 18 horas. Se añadió más N-yodosuccinimida (360 mg; 1,77 mmole), y se agitó la solución durante una hora más. Se lavó la mezcla de reacción con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (4:1, en volumen), cambiando gradualmente a pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen). Se añadió metanol al sólido resultante, que fue recogido mediante filtración, y se concentró el filtrado bajo una presión reducida. Se disolvió el aceite resultante en diclorometano y se lavó con una solución acuosa de metabisulfito de sodio al 10%. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida hasta proporcionar el compuesto base (3,3 g) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,26 (t, 6H); 2,68 (c, 4H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 251.
Microanálisis: encontrado: C: 33,41; H: 4,38; N: 11,14. C_{7}H_{11}N_{2}I requiere C: 33,62; H: 4,43; N: 11,20%.
\newpage
Preparación 30
1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,5-dietil-4-yodo-1H-pirazol
112
Se enfrió hasta 0ºC una solución del pirazol de la preparación 29 (3,3 g; 13,2 mmoles) en dimetilformamida (70 ml), y se trató con hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) (580 mg; 14,5 mmoles). Tras 20 minutos, se añadieron yoduro de sodio (2,17 g; 14,5 mmoles) y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (3,11 ml; 14,5 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas a esta temperatura. Se añadió más (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (2 x 2,8 ml) durante un período de 2 horas. Entonces, se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta 0ºC, se diluyó la mezcla de reacción con agua (2 ml) y se evaporó bajo una presión reducida. Se dividió el sólido resultante entre diclorometano y agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se disolvió entonces el aceite resultante en acetato de etilo y se lavó con agua salada (x 4). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el producto resultante mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de ciclohexano, cambiando gradualmente a ciclohexano:acetato de etilo (10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (2,6 g) como aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,10 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 1,16 (t, 3H); 1,23 (t, 3H); 2,60 (c, 2H); 2,74 (c, 2H); 3,97 (t, 2H); 4,16 (t, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 409.
Preparación 31
[1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il])3,5-diclorofenil)metanol
113
Se trató una solución del yodo-pirazol (500 mg; 1,22 mmoles) de la preparación 30 en tetrahidrofurano (7,5 ml) a 0ºC con cloruro de iso-propilmagnesio (2M en dietiléter) (725 \mul; 1,46 mmoles). Tras 1 hora, se añadió 3,5-diclorobenzaldehído (252 mg; 1,46 mmoles) y tras 10 minutos más, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Tras 3 días, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que luego fue extraída con diclormetano. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (5:1, en volumen), cambiando gradualmente a pentano:acetato de etilo (2:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (190 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,10 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 1,03 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 2,58 (m, 4H); 4,00 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 5,80 (s, 1H); 7,39 (m, 3H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 457.
\newpage
Preparación 32
[1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il](3,5-diclorofenil)metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
114
Se trató una solución del alcohol de la preparación 31 (75 mg; 0,16 mmoles) en diclorometano (2 ml) con N-óxido de N-metilmorfolina (28 mg; 0,24 mmoles) en perrutenato (VII) de tetra-n-propilamonio (3 mg; 0,008 mmols), y se agitó a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se diluyó la reacción con diclorometano y se lavó con solución de sulfito de sodio acuoso (x 3). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El material crudo fue pre-absorbido sobre sílice y purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano, cambiando gradualmente a pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (73 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,03 (s, 6H); 0,84 (s, 9H); 1,13 (m, 6H); 2,48 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 7,29 (s, 1H); 7,58 (s, 2H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 455.
Preparación 33
1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-diclorofenil)(metoxi)metil]-3,5-dietil-1H-pirazol 
\vskip1.000000\baselineskip
115
Se trató una solución del alcohol de la preparación 31 (75 mg; 0,16 mmoles) en dimetilformamida (1 ml) con hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%) (7 mg; 0,18 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (11 \mul; 0,18 mmoles) y se agitó la mezcla resultante durante 7 días. Se concentró la solución bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (30 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,10 (m, 6H); 0,81 (s, 9H); 1,03 (t, 3H); 1,16 (t, 3H); 2,58 (m, 4H); 3,39 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,13 (m, 2H); 5,20 (s, 1H); 7,29 (s, 3H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 471.
\newpage
Preparación 34
4-(2,6-Difluorobencilideno)-3,5-heptanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas una mezcla de 3,5-heptanodiona (1,36 mg; 10 mmoles), 2,6-difluorobenzaldehído (1,08 ml; 10 mmoles), piperidina (20 \mul; 0,2 mmoles), ácido acético glacial (149 \mul; 2,6 mmoles), tamices moleculares y tolueno (7 ml). Se añadió más 2,6-difluorobenzaldehído (540 \mul; 5 mmoles), y se agitó la mezcla resultante a 70ºC durante 7 horas más. Tras enfriar, se filtraron los tamices moleculares. Se concentró el filtrado bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida. El material crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:diclorometano (4:1, en volumen), y luego, con un gradiente de disolvente de pentano:dietiléter (20:1, en volumen), cambiando gradualmente a pentano:dietiléter (10:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (775 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,11 (t, 3H); 1,20 (t, 3H); 2,63 (c, 2H); 2,80 (c, 2H); 6,95 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,65 (m, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 253.
Preparación 35
4-(2,6-Difluorobencil)-3,5-heptanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base fue preparado mediante un procedimiento similar al de la preparación 2, usando el alqueno de la preparación 34, y se obtuvo como un sólido blanco, p.f.: 55-56ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,00 (t, 6H); 2,46 (m, 4H); 3,20 (d, 2H); 4,03 (t, 1H); 6,84 (m, 2H); 7,18 (m, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 272.
Microanálisis: encontrado: C: 66,22; H: 6,34. C_{14}H_{16}F_{2}O_{2} requiere C: 66,13; H: 6,34.
\newpage
Preparación 36
3-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-2,4-dioxohexanoato de etilo
118
Se trató una solución de 3-cloro-2,4-dioxohexanoato de etilo (EP117082 A2) (7,10 g; 34,4 mmoles) en acetona (175 ml) con 3,5-diclorotiofenol (6,16 g; 34,4 mmoles), carbonato de potasio (5,22 g; 37,8 mmoles) y yoduro de sodio (5,16 g; 34,4 mmoles), y se agitó la mezcla resulante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (70 ml) y se concentró bajo una presión reducida. Se diluyó el residuo con ácido clorhídrico acuoso 2M (70 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron bajo una presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de ciclohexano:acetato de etilo (3:1, en volumen), cambiando gradualmente a ciclohexano:acetato de etilo (1:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (12,3 g) como un aceite rojo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,14 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 2,70 (c, 2H); 4,28 (c, 2H); 7,02 (s, 2H); 7,14 (s, 1H); 16,15 (brs, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 347.
Preparación 37
1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1H-pirazol-3-carboxilato
119
Se añadió imidazol (361 mg; 5,30 mmoles), seguido por terc-butildimetilclorosilano (600 mg; 3,97 mmoles) a una solución del ejemplo 46 (1,03 ml; 2,65 mmoles) en dimetilformamida (5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 días. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (20:1, en volumen), seguido por ciclohexano:acetato de etilo (5:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (1,1 g) como un polvo blanco, p.f.: 83-84ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,08 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 1,12 (t, 3H); 1,22 (t, 3H); 2,84 (c, 2H); 4,04 (t, 2H); 4,32 (m, 4H); 6,91 (s, 2H); 7,04 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 503.
Microanálisis: encontrado: C: 52,35; H: 6,43; N: 5,46. C_{22}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{3}SSi requiere C: 52,47; H: 6,41; N: 5,56%.
Preparación 38
{1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1H-pirazol-3-il}metanol
120
Se enfrió una solución agitada del pirazol (1,11 g; 2,21 mmoles) de la preparación 37 en THF (20 ml) hasta -78ºC, y se trató gota a gota con una solución de hidruro de litio y aluminio en THF (2,65 ml de una solución 1,0 M). Tras 1 hora, se calentó la mezcla hasta 0ºC y tras 2 horas más, se añadió cuidadosamente agua (2 ml). Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (10:1, en volumen), seguido por ciclohexano:acetato de etilo (5:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (891 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,08 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 1,04 (t, 3H); 2,00 (t, 1H); 2,75 (c, 2H); 4,00 (t, 2H); 4,18 (t, 2H); 4,60 (d, 2H); 6,84 (s, 2H); 7,02 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 461.
Preparación 39
{1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1H-pirazol-3-il}acetonitrilo
121
Se añadió trietilamina (113 \mul; 0,81 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (63 \mul; 0,81 mmoles) a una solución agitada del alcohol (340 mg; 0,74 mmoles) de la preparación 38 en diclorometano (6 ml). Tras 1 hora a temperatura ambiente, se dividió la mezcla de reacción entre diclorometano y agua, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite incoloro. Se disolvió el mesilato crudo en dimetilformamida (5 ml) y se añadió cianuro de sodio (109 mg; 2,22 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (3:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (240 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,04 (s, 6H); 0,82 (s, 9H); 1,11 (t, 3H); 2,78 (c, 2H); 3,62 (s, 2H); 4,02 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 6,82 (s, 2H); 7,10 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M+Na^{+}] 492.
Masa exacta: encontrada: 470,1250 [MH^{+}]; C_{21}H_{30}Cl_{2}N_{3}OSSi requiere 470,1250 [MH^{+}].
Preparación 40
4-cloro-3,5-heptanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
122
Se añadió gota a gota clorotrimetilsilano (29,7 ml; 0,234 moles) a una solución agitada amarilla pálida de bromuro de tetrabutilamonio (1,26 g; 3,9 mmoles) en acetonitrilo seco (116 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se enfrió la solución resultante en hielo y se añadieron gota a gota 3,5-heptanodiona (10,6 ml; 78,0 mmoles) y luego dimetilsulfóxido seco (16,6 ml; 0,234 moles) durante 5 minutos, produciendo una solución amarilla que se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, con agitación, durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con agua (1 litro), se agitó durante 10 min y luego se extrajo con éter (1 x 500 ml; 2 x 250 ml). Se secaron las capas de éter combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida hasta dejar un aceite amarillo. Se purificó el producto crudo mediante destilación bajo una presión reducida hasta proporcionar el compuesto base (5,5 g) como un aceite amarillo pálido, p.e.: 102-105ºC/54 mm Hg, que contenía 4,4-dicloro-3,5-heptanodiona aprox. al 10% según lo estimado mediante microanálisis.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,12 (t, 6H); 2,59 (c, 4H); 4,77 (s, 0,2 H, dicetona); 15,50 (s, 0,8 H, enol).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 180 para el compuesto base y 214 para la impureza desclorada.
Preparación 41
4-[(3,5-Diclorofenil)sulfanil]-3,5-heptanodiona 
\vskip1.000000\baselineskip
123
Se añadieron 3,5-diclorotiofenol (1,1 g; 6,15 mmoles), carbonato de potasio (900 mg; 6,77 mmoles) y yoduro de sodio (900 mg; 6,15 mmoles) a una solución agitada de la clorodicetona (1,0 g) de la preparación 40 en acetona (30 ml). Tras 18 horas, se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se eliminó la acetona bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre HCl 2M y diclorometano. Se separó la fase acuosa y se extrajo adicionalmente con diclorometano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida hasta dejar un aceite amarillo (2 g). El producto crudo fue usado sin más purificación.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): tautómero de enol, \delta = 1,03 (t, 6H); 2,62 (m, 4H); 6,91 (s, 2H); 7,08 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 303.
\newpage
Preparación 42
3-Oxopentanonitrilo
124
Se calentó a 80ºC una mezcla de propionato de etilo (20 g; 196 mmoles) y etóxido de sodio (13,3 g; 196 mmoles). Tras 15 minutos, se añadió acetonitrilo (13,3 ml; 255 mmoles) y se calentó la mezcla a 120ºC. Tras 13 horas, se enfrió la mezcla de reacción y se acidificó hasta un pH 2 usando HCl 1M. Se eliminaron los componentes volátiles de la reacción bajo una presión reducida y se extrajo la mezcla usando diclorometano. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se lavó con agua salada y se concentró bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite marrón (10 g). El producto crudo fue usado sin mayor purificación.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,01 (t, 3H); 2,56 (c, 2H); 3,43 (s, 2H).
Preparación 43
2-(3,5-Diclorobencil)-3-oxopentanonitrilo
125
Se enfrió hasta 0ºC antes de la adición de porciones de hidruro de sodio (suspensión en aceite mineral al 60% p/p) (9,3 g; 234 mmoles) una solución agitada del nitrilo (11,3 g; 117 mmoles) de la preparación 42 y 3,5-diclorobencilcloruro (27,8 g; 117 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Tras 2 horas, se detuvo la mezcla de reacción mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml) y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua, se lavó con agua salada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo una presión reducida hasta proporcionar un aceite oscuro. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo (9:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (7 g) como un sólido blanco, p.f.: 59-60ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,04 (t, 3H); 2,68 (m, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,25 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [M+NH_{4}^{+}] 273.
Microanálisis: encontrado: C: 56,06; H: 4,33; N: 5,41. C_{12}H_{11}Cl_{2}NO requiere C: 56,27; H: 4,33; N: 5,47%.
Preparación 44
1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-diclorobencil)-3-etil-1H-pirazol-5-amina
126
Se añadió imidazol (850 mg; 12,5 mmoles), seguido por terc-butildimetilclorosilano (1,58 g; 10,6 mmoles) a una solución del pirazol del ejemplo 89 (3,0 g; 9,6 mmoles) en dimetilformamida (20 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 20 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua, se separó la fase acuosa y se extrajo adicionalmente con éter de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se lavaron con agua salada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo una presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco (95:5:0,5, en volumen) para proporcionar el compuesto base (4,0 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,08 (s, 6H); 0,79 (s, 9H); 1,11 (t, 3H); 2,42 (c, 2H); 3,58 (s, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,87 (t, 2H); 4,07 (t, 2H); 7,00 (s, 2H); 7,14 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 428.
Microanálisis: encontrado: C: 55,92; H: 7,28; N: 9,74. C_{20}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{3}OSi requiere C: 56,06; H: 7,29; N: 9,81%.
Preparación 45
5-(3-Oxo-2-propionilpentil)isoftalonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
127
Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 116 mg; 2,90 mmoles) a una solución agitada de 3,5-heptanodiona (358 \mul; 2,64 mmoles) en 2-butanona (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Una vez cesada la evolución de hidrógeno, se añadieron yoduro de sodio (396 mg; 2,64 mmoles) y luego una solución de 5-bromometil-isoftalonitrilo (J. Org. Chem., 1990, 55(3), 1040-1043) (584 mg; 2,64 mmoles) en 2-butanona (6 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Tras enfriar, se detuvo la mezcla con agua (1 ml) y se eliminó la 2-butanona bajo una presión reducia. Se dividió el residuo entre agua (40 ml) y diclorometano (40 ml), y se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo una presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de pentano:acetato de etilo (10:1, en volumen), y acabando con pentano:acetato de etilo (3:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (370 mg) como un sólido blanco, p.f.: 67-69ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,1 (6H, m); 2,44 (4H, m); 3,20 (2H, d, ceto); 3,79 (2H, s, enol); 3,98 (1H, t, ceto); 7,61 (2H, s); 7,8 (1H, s); 17,11 (1H, s, enol).
EMBR (electrospray): m/z [M-H^{+}] 267.
Microanálisis: encontrado: C: 71,35; H: 6,02; N: 10,41. C_{16}H_{16}N_{2}O_{2} requiere C: 71,62; H: 6,01; N: 10,44%.
Preparación 46
Dietiltiocarbamato de O-(3,5-Dibromofenilo)
128
Se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno una solución de 3,5-dibromofenol (preparado según Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1908, 27, 30) (10,08 g; 40 mmoles) y cloruro de dietiltiocarbamilo (7,9 g; 52 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (80 ml). Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 1,92 g; 48 mmoles) en porciones con agitación. Se dejó calentar la mezcla hasta 20ºC y se agitó bajo nitrógeno durante dos horas. Se dividió la mezcla entre éter de dietilo (250 ml) y agua (350 ml), y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con éter de dietilo (250 ml, luego, 100 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (150 ml) y agua salada (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida hasta dejar un sólido amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:pentano (1:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (13,4 g) como un sólido blanco, p.f.: 72-74ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,27 (m, 6H); 3,62 (c, 2H); 3,84 (c, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,51 (d, 1H).
Microanálisis: encontrado: C: 35,99; H: 3,54; N: 3,73. C_{11}H_{13}Br_{2}NOS requiere C: 35,99; H: 3,57; N: 3,82%.
Preparación 47
Dietiltiocarbamato de S-(3,5-dibromofenilo)
129
Se calentó dietiltiocarbamato de O-(3,5-dibromofenilo) (13,24 g; 36,1 mmoles) (preparación 46) hasta 200ºC, con agitación, bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas hasta dejar un aceite amarillo. Se purificó una muestra de este material (1g) mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:diclorometano (1:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (700 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,26 (m, 6H); 3,43 (c, 4H); 7,62 (s, 2H); 7,68 (s, 1H).
Microanálisis: encontrado: C: 35,92; H: 3,47; N: 3,69. C_{11}H_{13}Br_{2}NOS requiere C: 35,99; H: 3,57; N: 3,82%.
Preparación 48
3,5-Dibromobencenotiol
130
Se añadió hidróxido de sodio (1,96 g; 49 mmoles) a una solución de dietiltiocarbamato de S-(3,5-dibromofenilo) (12 g; 32,7 mmoles) (preparación 47) en metanol (33 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 15 horas. Se enfrió la mezcla hasta 20ºC y se concentró bajo una presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano (90 ml) y agua (250 ml), y se extrajo adicionalmente la capa acuosa con diclorometano (90 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución de hidróxido de sodio (1n, 100 ml). Se enfriaron las capas acuosas combinadas hasta 0ºC y se ajustó el pH hasta 2 mediante la adición de ácido clorhídrico combinado, proporcionando una suspensión blanca. Se extrajo esta suspensión con diclorometano (2 x 250 ml) y se lavaron los extractos combinados con agua salada (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida hasta dejar el compuesto base como un sólido amarillo (6,7 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 3,55 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,46 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [M-H] 267.
Microanálisis: encontrado: C: 27,01; H:1,42. C_{6}H_{4}Br_{2}S requiere C: 26,89; H: 1,50%.
Preparación 49
4-[(3,5-Dibromofenil)sulfanil]-3,5-heptanodiona
131
Se añadió carbonato de potasio (1,9 g; 14 mmoles) a una solución de 3,5-dibromobencenotiol (2,84 g; 10,5 mmoles) (preparación 48) y 4-cloroheptano-3,5-diona (1,7 g; 10,5 mmoles) (preparación 40) en acetona (12 ml), produciendo una suspensión blanca. La mezcla fue agitada a temperatua ambiente durante 15 horas. Se concentró la mezcla bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano (100 ml) y ácido clorhídrico 1N (70 ml). Se extrajo la capa acuosa con más diclorometano (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida hasta dejar un aceite rosa. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:diclorometano (1:1, en volumen) hasta proporcionar el compuesto base (3 g) como aceite rosa.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = 1,13 (m, 6H); 2,7 (m, 4H); 7,12 (s, 2H); 7,42 (s, 1H); 17,70 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MNH_{4}^{+}] 412.
EMBR (electrospray): m/z [M-H] 393.
Preparación 50
1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-dibromofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol
132
Se trató con imidazol (270 mg; 4 mmoles) y terc-butil(cloro)dimetilsilano (500 mg; 3,3 mmoles) una solución de 2-{4-[3,5-dibromofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol (1,3 g; 3 mmoles) (ejemplo 93) en dimetilformamida (3 ml), y se agitó a 20ºC durante 15 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre éter de dietilo (70 ml) y una solución de ácido cítrico (peso:volumen al 5% en agua, 150 ml). Se extrajo más la fase acuosa con éter de dietilo (70 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua salada (2 x 70 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:diclorometano (1:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (1,2 g) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,05 (s, 6H); 0,84 (s, 9H); 1,10 (t, 3H); 1,19 (t, 3H); 2,58 (c, 2H); 2,75 (c, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,35 (s, 1H).
EMBR (electrospray): m/z [MH^{+}] 549.
\newpage
Preparación 51
5-{[1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]sulfanil}isoftalonitrilo
133
Se trató una solución del 1-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-4-[(3,5-dibromofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-
pirazol (500 mg; 0,9 mmoles) (preparación 50) en dimetilformamida (2 ml) con cianuro de cinc (130 mg; 1,1 mmoles), 1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno (65 mg; 0,12 mmoles) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (92 mg; 0,1 mmoles), y se calentó la suspensión marrón resultante a 100ºC durante 2 días y medio. Tras enfriar, la mezcla fue diluida con agua (70 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 60 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (20 ml) y agua salada (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo una presión reducida hasta dejar un aceite marrón. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:diclorometano (1:1, en volumen), luego con diclorometano y finalmente, con diclorometano:acetato de etilo (19:1, en volumen) para proporcionar el compuesto base (180 mg) como un aceite marrón.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta = -0,03 (s, 6H); 0,84 (s, 9H); 1,10 (t, 3H); 1,18 (t, 3H); 2,56 (c, 2H); 2,72 (c, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,20 (m, 2H); 7,43 (s, 2H); 7,60 (s, 1H).
EMBR (termospray): m/z [MH^{+}] 441.
Actividad Farmacológica
Todos los compuestos de los ejemplos fueron analizados en cuanto a su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa del VIH-1 mediante el procedimiento descrito en la página 34, y todos tenían una CI_{50} menor de 100 micromolar.

Claims (70)

1. El uso de un compuesto de fórmula
134
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
bien (i) R^{1} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR^{7}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, y
R^{2} es H o -Y-Z,
o (ii) R^{1} y R^{2}, cuando se toman juntos, representan un alquileno(C_{3-4}) no ramificado, opcionalmente, en el que un grupo metileno de dicho alquileno(C_{3-4}) está reemplazado por un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, estando dicho átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por R^{5} o R^{8};
Y es un enlace directo o alquileno(C_{1-3});
Z es R^{10} o, cuando Y es alquileno(C_{1-3}), Z es -NR^{5}COR^{10}, -NR^{5}CONR^{5}R^{10}, -NR^{5}CONR^{5}COR^{10} o -NR^{5}SO_{2}R^{10};
R^{3} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, -CN, halo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5},
-NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5},-NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7},
-NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6};
R^{4} es fenilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por R^{6}, halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
cada R^{5} es independientemente bien H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo, o cuando dos de tales grupos están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno no tomado junto con los dos grupos R^{5} para formar el anillo por -COR^{7} o -SO_{2}R^{7};
R^{6} es un grupo heterocíclico parcialmente insaturado o saturado, aromático, de cuatro a seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -CN, oxo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), -COR^{7} o halo;
R^{7} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo;
R^{8} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por fenilo, fenoxilo, piridilo o pirimidilo, estando dichos fenilo, fenoxilo, piridilo y pirimidilo opcionalmente sustituido por halo, -CN, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -(alquileno(C_{1-6}))-NR^{5}R^{5}, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
R^{9} es H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), estando dichos alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente sustituidos por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -CONR^{5}R^{5} o R^{6};
R^{10} es alquilo(C_{1-6}), alquenilo(C_{3-6}), alquinilo(C_{3-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo o R^{6} enlazado a C, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5}, -OR^{12},
-CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6};
X es -CH_{2}-, CHR^{11}-, -CO-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{11} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}) o alcoxilo(C_{1-6}); y
R^{12} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{6}, -OR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5};
en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección vírica de inmunodeficiencia humana (VIH) o retrovírica relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquilo(C_{1-6}), -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo, -CN, -OR^{5}, -OR^{8},
-CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que R^{1} es alquilo(C_{1-6}), -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5} o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo o -OR^{5}.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que R^{1} es alquilo(C_{1-3}), -OCH_{3}, -CO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -NHCO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}OCH_{3} o furanilo, estando dicho alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por flúor o -OH.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que R^{1} es metilo, etilo, prop-2-ilo, hidroximetilo, trifluorometilo, -OCH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCO_{2}CH_{2}CH_{3}, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}OCH_{3} o furan-2-ilo.
6. El uso de la reivindicación 5, en el que R^{1} es etilo.
7. El uso de la reivindicación 1, en el que R^{1} es metilo, etilo, trifluorometilo o -CH_{2}NHCH_{2}(4-cianofenilo).
8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}CO-(fenilo), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}SO_{2}-(R^{6} enlazado a C), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(R^{6} enlazado a C), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituido por halo, -OR^{5}, -OR^{12}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7},
-NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6}.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})),
-(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}CO-(fenilo), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}COS
O_{2}R^{6}, (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}COR^{6}, (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituido por halo, -OR^{5}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5} o R^{6}.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que R^{2} es H, alquilo(C_{1-3}), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCO-(alquilo(C_{1-3})),
-(alquileno(C_{1-2}))-NHCONH-(alquilo(C_{1-3})), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCONHCO-(fenilo), -(alquileno(C_{1-2}))-NHSO_{2}R^{6}, -(alquileno(C_{1-2}))-NHCOR^{6}, -(alquileno(C_{1-2}))-NHCO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-3}) y fenilo opcionalmente sustituido por flúor, -OH, -O(alquilo(C_{1-6})), -CN, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -CONH_{2}, -OCONH_{2}, -OCONHCO_{2}Ph, -NH_{2}, -N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, -NHCONH_{2}, -NHCOCONH_{2} o R^{6}.
11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que R^{6} es 2,4-dihidroxipirimidinilo, 1-metilimidazolilo, tetrahidrofuranilo, 1,5-dimetilpirazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 3-hidroxipiridazinilo, 2-hidroxipiridinilo, 2-oxo-2H-piranilo o 1,2,3-tiadiazolilo.
12. El uso de la reivindicación 10, en el que R^{2} es H, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}OCONH_{2},
-CH_{2}CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}OCONHCO_{2}Ph, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}
CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCHF_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}
NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCONHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCONHCOPh, -CH_{2}CH_{2}NHCO
NHCO(2,6-difluorofenilo), -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(2,4-dihidroxipirimidin-5-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(1-metilimidazol-4-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(tetrahidrofuran-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(1,5-dimetilpirazol-3-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}(tetrazol-1-
ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCOPh, -CH_{2}CH_{2}NHCO(piridin-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(pirimidin-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-fluorofenilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(3-hidroxifenilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(3-hidroxipiridacin-6-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-hidroxipiridin-6-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-oxo-2H-piran-5-ilo) o -CH_{2}CH_{2}NHCO(1,2,3-tiadiazol-4-ilo).
13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{2} es H, metilo, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{3} o azetidin-3-ilo.
14. El uso de la reivindicación 13, en el que R^{2} es -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN o azetidin-3-ilo.
15. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5},
-NR^{5}CO_{2}R^{7} o -NR^{5}R^{5}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que R^{3} es alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} o -NR^{5}R^{5}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que R^{3} es alquilo(C_{1-3}), -CO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -CONH_{2}, -NHCO_{2}(alquilo(C_{1-4})), -N(CH_{3})_{2} o -NH_{2}, estando dicho alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por halo, -CN o -OH.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que R^{3} es metilo, etilo, prop-2-ilo, hidroximetilo, cianometilo, trifluorometilo, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2} o -NH_{2}.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que R^{3} es metilo, etilo, prop-2-ilo o trifluorometilo.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que R^{3} es etilo.
21. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido por R^{6}, halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6}).
22. El uso de la reivindicación 21, en el que R^{4} es fenilo sustituido por halo, -CN o alquilo(C_{1-3}).
23. El uso de la reivindicación 22, en el que R^{4} es fenilo sustituido por flúor, cloro, bromo, -CN o metilo.
24. El uso de la reivindicación 23, en el que R^{4} es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-dicianofenilo o 3,5-dimetilfenilo.
25. El uso de la reivindicación 22, en el que R^{4} es (i) fenilo sustituido en la posición 3 por flúor, cloro, metilo o ciano, o (ii) fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, cloro, metilo y ciano.
26. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -CH_{2}-, -CHR^{11}-, -CO-; -S- O -SO_{2}-.
27. El uso de la reivindicación 26, en el que X es -CH_{2}-, -CH(OCH_{3})-, -CO-, -S- O -SO_{2}-.
28. El uso de la reivindicación 27, en el que X es -CH_{2}- o -S-.
29. El uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es seleccionado entre
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3-clorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-difluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3-fluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-isopropil-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
[4-(3-fluorobencil)-3-isopropil-5-metil -1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
N^{1}-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}etanodiamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-6-oxo-1,6-dihidro-3-piridazinocarboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-[(aminocarbonil)amino]-N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}acetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-etoxiacetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-piridinocarboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-metoxiacetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-6-oxo-1,6-dihidro-2-piridinocarboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-pirazinocarboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-oxo-2H-piran-5-carboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-(1H-tetraazol-1-il)acetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}tetrahidro-2-furancarboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-3-hidroxibenzamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-hidroxiacetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-(dimetilamino)acetamida;
2-ciano-N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}acetamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-fluorobenzamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-N-propilurea;
N-benzoil-N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}urea;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
[4-(3,5-diclorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
[4-(3,5-diclorobencil)-5-isopropil-3-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-{4-[(4-clorofenil)sulfanil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il]etanol;
[4-(3-clorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
[4-(3,5-difluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(3,5-diclorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol;
4-(3,5-difluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol;
4-(3-fluorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol;
4-(3-clorobencil)-3-isopropil-5-metil-1H-pirazol;
2-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol;
2-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol;
4-[(3,5-diclorobencil)-3,5-dimetil-1H-pirazol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il]etanamina;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-etil-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3-(dimetilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-dimetilbencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-(2-furil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
(3,5-diclorofenil)[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metanona;
(\pm)-2-{4-[(3,5-diclorofenil)(metoxi)metil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol;
2-[4-(2,6-difluorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol;
Carbamato de 2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etilo
3-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]propanoato de metilo;
3-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]propanoato de etilo;
3-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]propanamida;
3-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]-1-propanol;
[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metanol;
Carbamato de [4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metilo;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanamina;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}benzamida;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo;
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida;
2-[4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]etanol;
3-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]-1-propanamina;
2-[4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-etil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]etanol;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-N-2,2-difluoroacetamida;
Fenil-imidodicarbonato de [4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metilo
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(2,6-difluorobenzoil)urea;
N-{2-[4-(3,5-diclorobencil)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinosulfonamida;
4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
[4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-il]acetonitrilo;
[4-[(3,5-diclorofenil)sulfonil]-5-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-3-il]acetonitrilo;
2-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol;
4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-1H-pirazol-5-amina;
4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de etilo;
N-[4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxiacetamida;
2-[4-(3,5-diclorobencil)-5-(dimetilamino)-3-etil-1H-pirazol-1-il]etanol;
4-(3,5-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo;
4-(3,5-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo;
4-(3,5-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamato de terc-butilo;
2-[3-amino-4-(3,5-diclorobencil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]etanol;
[4-(3,5-diclorobencil)-5-metoxi-3-metil-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
2-[5-amino-4-(3,5-diclorobencil)-3-etil-1H-pirazol-1-il]etanol;
5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]metil}isoftalonitrilo;
5-[(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)metil]isoftalonitrilo;
5-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]metil}isoftalonitrilo;
2-{4-[(3,5-dibromofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol; y
5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]sulfanil}isoftalonitrilo;
y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30. El uso de un compuesto de fórmula
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135
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{1} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, halo, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -NR^{5}CO_{2}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}CO
NR^{6}R^{7}, -NR^{5}SO_{2}R^{6} o R^{8}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5},-CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -OCONR^{5}R^{6}, -NR^{5}CO_{2}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -NR^{5}COR^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{6}, -NR^{5}CONR^{6}R^{7}, -NR^{5}SO_{2}R^{6} o R^{8};
R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo o R^{12} enlazado a C, estando dichos alquilo(C_{1-6}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por -OR^{9}, -CO_{2}R^{9}, -CO_{2}NR^{9}R^{10}, -NR^{9}R^{10}, -NR^{9}COR^{10}, -NR^{9}CO_{2}R^{10},
-NR^{9}CONR^{10}R^{11}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, NR^{9}SO_{2}R^{10} o R^{12};
R^{3} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, halo, -OR^{13}, -CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, -OCONR^{13}R^{14},
-NR^{13}CO_{2}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}COR^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}CONR^{14}R^{15},-NR^{13}SO_{2}R^{14} o R^{16}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo,-OR^{13},-CO_{2}R^{13}, -CONR^{13}R^{14}, -OCONR^{13}R^{14}, -NR^{13}CO_{2}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, -NR^{13}COR^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}CONR^{14}R^{15}, -NR^{13}SO_{2}R^{14} o R^{16};
R^{4} es fenilo o piridilo, estando cada uno opcionalmente sustituido por halo, alquilo(C_{1-6}), haloalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9},R^{10}, R^{11}, R^{13}, R^{14} yR^{15} son cada uno H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), cuando dos de tales grupos están unidos al mismo átomo de nitrógeno, estos dos grupos junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}).
R^{8}, R^{12} yR^{16} son cada uno un grupo heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y estando opcionalmente sustituidos por oxo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o halo; y
X es -CH_{2}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección vírica de inmunodeficiencia humana (VIH) o retrovírica relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
31. Un compuesto de fórmula (I), según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o un compuesto de fórmula (Ia), según lo definido en la reivindicación 30, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos, para ser usado como un inhibidor de la transcriptasa inversa.
32. Un compuesto de fórmula (I), según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o un compuesto de fórmula (Ia), según lo definido en la reivindicación 30, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos, para ser usado en el tratamiento de una infección vírica de inmunodeficiencia humana (VIH) o retrovírica genéticamente relacionada, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
33. Un compuesto de fórmula
136
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que bien (i) R^{1} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, halo, -CN, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO- (alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dichos alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6} y
R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}CO-(fenilo), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}SO_{2}-(R^{6} enlazado a C), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(R^{6} enlazado a C), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5}, -OR^{12}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -C(=NR^{5})NR^{5}OR^{5}, -CONR^{5}NR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{12}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o R^{6};
y R^{3} es H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, -CN, halo, -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7},
-NR^{5}R^{5}, NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6},
o (ii) R^{1} y R^{3} son cada uno independientemente alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o haloalquilo(C_{1-6}), y R^{2} es H,
con la condición de que
(a)
para la definición (i), R^{1} y R^{3} no sean ambos H,
(b)
para la definición (i), R^{1} y R^{3} no sean ambos fenilo opcionalmente sustituido, como se define en la misma,
(c)
para la definición (i), cuando R^{1} y R^{3} sean ambos metilo, R^{2} no sea fenilo ni metilo y
(d)
para la definición (ii), R^{1} y R^{3} no sean ambos metilo;
R^{4} es fenilo o piridilo, cada uno sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) y alcoxilo(C_{1-6});
cada R^{5} es independientemente bien H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo, o, cuando dos de tales grupos están unidos al mismo átomo de nitrógeno, esos dos grupos tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o morfolinilo, estando dichos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo opcionalmente sustituidos por alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), y estando dichos piperazinilo y homopiperazinilo opcionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno no tomado junto con los dos grupos R^{5} para formar el anillo por -COR^{7} o -SO_{2}R^{7};
R^{6} es un grupo heterocíclico parcialmente insaturado o saturado, aromático, de cuatro a seis miembros que contiene (i) de 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno o (ii) 1 ó 2 heteroátomos de nitrógeno y 1 heteroátomo de oxígeno o 1 heteroátomo de azufre o (iii) 1 ó 2 heteroátomos de oxígeno o azufre, estando dicho grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -CN, oxo, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), -COR^{7} o halo;
R^{7} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}), fenilo o bencilo;
R^{8} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por fenilo, piridilo o pirimidilo, estando dichos fenilo, piridilo y pirimidilo opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -CONR^{5}R^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -(alquileno(C_{1-6}))-NR^{5}R^{5}, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) o alcoxilo(C_{1-6});
R^{9} es H, alquilo(C_{1-6}) o cicloalquilo(C_{3-7}), estando dichos alquilo(C_{1-6}) y cicloalquilo(C_{3-7}) opcionalmente sustituidos por -OR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5}, -CONR^{5}R^{5} o R^{6};
X es -CH_{2}-, -CHR^{11}, -CO-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;
R^{11} es alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fluoroalquilo(C_{1-6}) o alcoxilo(C_{1-6}); y
R^{12} es alquilo(C_{1-6}) sustituido por R^{6}, -OR^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}COR^{5} o -NR^{5}R^{5};
pero excluyendo los compuestos de la fórmula (Ib) en la que:
1) R^{1} es -(CH_{2})_{2}Br, -(CH_{2})_{3}Br o -(CH_{2})_{4}Br; R^{2} y R^{3} son metilo; R^{4} es 2,4-diclorofenilo; y X es -CO-;
2) R^{1} y R^{3} son -OR^{7}, siendo R^{7} alquilo(C_{1-6}) o NR^{5}SO_{2}R^{7}, siendo R^{5} H y R^{7} alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}) o fenilo; R^{2} es H o alquilo(C_{1-6}), opcionalmente sustituido por halo, -OR^{5} o -NR^{5}R^{5}, siendo R^{5} H o alquilo(C_{1-6}); X es -CH_{2}-, -CO-, -S- o -SO_{2}-; y R^{4} es fenilo o piridilo, cada uno sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, alquilo(C_{1-3}), CF_{3} y alcoxilo(C_{1-3}).
34. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 33, en el que R^{1} es alquilo(C_{1-6}), -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5}, o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo, -CN, -OR^{5}, -OR^{8}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{5}COR^{5}, -NR^{5}COR^{6}, -NR^{5}COR^{8}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}.
35. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 34, en el que R^{1} es alquilo(C_{1-6}), -OR^{7}, -CO_{2}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO-(alquileno(C_{1-6}))-OR^{5} o R^{6}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido por halo o -OR^{5}.
36. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 35, en el que R^{1} es alquilo(C_{1-3}), -OCH_{3}, -CO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -NHCO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}OCH_{3} o furanilo, estando dicho alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituido por flúor o -OH.
37. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 36, en el que R^{1} es metilo, etilo, prop-2-ilo, hidroximetilo, trifluorometilo, -OCH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -NHCO_{2}CH_{2}CH_{3}, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}OCH_{3} o furan-2-ilo.
38. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 37, en el que R^{1} es etilo.
39. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 33, en el que R^{1} es metilo, etilo, trifluorometilo o -CH_{2}NHCH_{2}(4-cianofenilo).
40. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 33-39, en el que R^{2} es H, alquilo(C_{1-6}), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(alquilo(C_{1-6})), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(alquilo(C_{1-6})), (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CONR^{5}-(fenilo), -(alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}SO_{2}R^{6}, (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}COR^{6}, (alquileno(C_{1-3}))-NR^{5}CO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-6}) y fenilo opcionalmente sustituidos por halo, -OR^{5}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, NR^{5}CONR^{5}R^{5}, NR^{5}COCONR^{5}R^{5} o R^{6}.
41. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 40, en el que R^{2} es H, alquilo(C_{1-3}), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCO-(alquilo(C_{1-3})), -(alquileno(C_{1-2}))-NHCONH-(alquilo(C_{1-3})), (alquileno(C_{1-2}))-NHCONHCO-(fenilo), (alquileno(C_{1-2}))-NHSO_{2}R^{6}, (alquileno(C_{1-2}))-NHCOR^{6}, (alquileno(C_{1-2}))-NHCO-(fenilo), estando cada alquilo(C_{1-3}) y fenilo opcionalmente sustituidos por flúor, -OH, -O(alquilo(C_{1-6})), -CN, -CO_{2}(alquilo(C_{1-6})), -CONH_{2}, -OCONH_{2}, -OCONHCO_{2}Ph, -NH_{2}, -N(alquilo(C_{1-6}))_{2}, -NHCONH_{2}, -NHCOCONH_{2} o R^{6}.
42. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 40 ó 41, en el que R^{6} es 2,4-dihidroxipirmidinilo, 1-metilimidazolilo, tetrahidrofuranilo, 1,5-dimetilpirazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 3-hidroxipiridacinilo, 2-hidroxipiridinilo, 2-oxo-2H-piranilo o 1,2,3-tiadiazolilo.
43. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 41, en el que R^{2} es H, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}OCONH_{2}, -CH_{2}OCONHCO_{2}Ph, -CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCHF_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCO
CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}
OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}NHCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCOCONH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NHCONHCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}
NHCONHCOPh, -CH_{2}CH_{2}NHCONHCO(2,6-difluorofenilo), -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}(2,4-dihidroxipirimidin-5-ilo), -CH_{2}
CH_{2}NHSO_{2}(1-metilimidazol-4-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(tetrahidrofuran-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(1,5-dimetilpirazol-3-
ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}(tetrazol-1-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCOPh, -CH_{2}CH_{2}NHCO(piridin-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(pirimidin-2-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-fluorofenilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(3-hidroxifenilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(3-hidroxipiridazin-6-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-hidroxipiridin-6-ilo), -CH_{2}CH_{2}NHCO(2-oxo-2H-piran-5-ilo) o -CH_{2}CH_{2}NHCO(1,2,3-tiadiazol-4-ilo).
\newpage
44. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 33, en el que R^{2} es H, metilo, -CH_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CONH_{2}, CH_{2}CH_{2}NHCOCH_{2}
OCH_{3} o azetidin-3-ilo.
45. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 44, en el que R^{2} es -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CN o azetidin-3-ilo.
46. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 45, en el que R^{3} es alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituidos por halo, CN, -OR^{5}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -OCONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7}, -NR^{5}R^{5},-NR^{5}COR^{5}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -NR^{5}CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{7} o R^{6}.
47. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 46, en el que R^{3} es alquilo(C_{1-6}), -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{7} o -NR^{5}R^{5}, estando dicho alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituidos por halo, -CN, -OR^{5}.
48. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 47, en el que R^{3} es alquilo(C_{1-3}), -CO_{2}(alquilo(C_{1-2})), -CONH_{2}, -NHCO_{2}(alquilo(C_{1-4})), -N(CH_{3})_{2} o -NH_{2}, estando dicho alquilo(C_{1-3}) opcionalmente sustituidos por halo, -CN o -OH.
49. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 48, en el que R^{3} es metilo, etilo, prop-2-ilo, hidroximetilo, cianometilo, trifluorometilo, -CO_{2}CH_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, -NHCO_{2}C(CH_{3})_{3}, -N(CH_{3})_{2} o -NH_{2}.
50. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 49, en el que R^{3} es metilo, etilo, prop-2-ilo o trifluorometilo.
51. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 50, en el que R^{3} es etilo.
52. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 51, en el que R^{4} es fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, alquilo(C_{1-6}), fluoroalquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}) y alcoxilo(C_{1-6}).
53. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 52, en el que R^{4} es fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre halo, -CN y alquilo(C_{1-3}).
54. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 53, en el que R^{4} es fenilo sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre flúor, cloro, bromo, -CN y metilo.
55. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 54, en el que R^{4} es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dibromofenilo, 3,5-dicianofenilo o 3,5-dimetilfenilo.
56. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 53, en el que R^{4} es (i) fenilo sustituido en la posición 3 por flúor, cloro, metil o ciano, o (ii) fenilo sustituido en las posiciones 3 y 5 por dos sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, cloro, metilo y ciano.
57. Un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 56, en el que X es -CH_{2}-, -CHR^{11}-, -CO-, -S- o -SO_{2}-.
58. Un compuesto según lo reivindicado en en la reivindicación 57, en el que X es -CH_{2}-, -CH(OCH_{3})-, -CO-, -S- o -SO_{2}-.
59. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 58, en el que X es -CH_{2}- o -S-.
60. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 29.
61. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (Ib), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 60, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
62. Un compuesto de fórmula (Ib), o una sal, un solvato o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 33 a 60 y 61, respectivamente, para su uso como un medicamento.
63. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, en la que R^{1} y R^{3} son cada uno bien H, alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, bencilo, -NH_{2}, -CO_{2}R^{5}, -CONR^{5}R^{5} o R^{6}, opcionalmente sustituidos donde sea permitido, que incluye hacer reaccionar
\newpage
(a) un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
137
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, o un equivalente funcional del mismo, particularmente un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
138
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, y L^{1} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, dimetilamino, o un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
139
en la que R^{1}, R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, y L^{2} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, dimetilamino; o
(b) un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
140
en la que R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33; o
\newpage
(c) un compuesto de fórmula
141
en la que R^{1}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33;
con un compuesto de fórmula
(III),H_{2}NNHR^{2}
en la R^{2} es como se define en la reivindicación 33, o una sal o un solvato del mismo, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, en la que R^{1} o R^{3} es -OR^{7}, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula
142
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, y L^{4} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, trifluorometanosulfonato; o un compuesto de fórmula
143
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, y L^{4} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, trifluorometanosulfonato;
con un compuesto de fórmula
(XXV)R^{7}OH
en la que R^{7} es como se define en la reivindicación 33, en presencia de un catalizador adecuado, preferiblemente, un catalizador de paladio adecuado, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, en la que R^{1} o R^{3} es -OR^{7}, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula
144 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, o un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y X son como se definen en la reivindicación 33, con un compuesto de fórmula
(XXV)R^{7}OH
en la que R^{7} es como se define en la reivindicación 33, en condiciones de deshidratación, preferiblemente, en presencia de un dialquilazodicarboxilato tal como dietilazodicarboxilato, y una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
66. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, en la que R^{1} o R^{3} es -OR^{7}, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII), como se define en la reivindicación 65, o un compuesto de fórmula (XXII), como se define en la reivindicación 65, con un compuesto de fórmula
(XXIX)R^{7}L^{7}
en la que R^{7} es como se define en la reivindicación 33, y L^{7} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, halo, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
67. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, en la que R^{1} o R^{3} es -OCONR^{5}R^{5}, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII), como se define en la reivindicación 65, o un compuesto de fórmula (XXII), como se define en la reivindicación 65, con un compuesto de fórmula
(XXVI)R^{5}R^{5}NCOL^{5}
en la que R^{5} es como se define en la reivindicación 33, y L^{5} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, cloro, o con un compuesto de fórmula
(XXVI)R^{5}N=C=O
en la que R^{5} es como se define en la reivindicación 33, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
68. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, en la X es -CO- o -CHR^{11}- y R^{11} es alcoxilo (C_{1-6}), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye
\newpage
(a) la oxidación de un compuesto de fórmula
146
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se definen en la reivindicación 33, o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXIV), según lo definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(XXXVIII)R^{b}L^{8}
en la que R^{b} es alquilo(C_{1-6}), y L^{8} es un grupo saliente adecuado, preferiblemente, cloro, bromo o yodo, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
69. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib), según lo definido en la reivindicación 33, que contiene un grupo -OH, -NH o -NH_{2}, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye la desprotección de un compuesto correspondiente que lleva un grupo -OP^{1}, -NP^{1} o -NHP^{1}, respectivamente, siendo P^{1} un grupo protector adecuado, opcionalmente seguida por la conversión del compuesto de fórmula (Ib) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
70. Un compuesto según lo definido en la reivindicación 60, seleccionado entre
2-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il}etanol;
2-[4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3-etil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]etanol; y
2-{4-[(3,5-diclorofenil)sulfanil]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol.
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