CN102271672B - 用于治疗寄生物感染的包含单独的或与甲脒组合的1-芳基吡唑的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抗击动物中的寄生物的组合物，所述组合物包含单独的或与甲脒化合物组合的1-芳基吡唑化合物。本发明也提供了根除、控制和预防动物中的寄生物侵扰的改进方法，所述方法包括，将本发明的组合物施用给有此需要的动物。

Description

用于治疗寄生物感染的包含单独的或与甲脒组合的1-芳基吡唑的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年11月19日提交的美国临时申请号61/116,038、2009年1月5日提交的61/142,561、以及2009年4月7日提交的61/167,381的优先权利益，它们的公开内容都通过引用整体并入本文。
通过引用并入
任意前述申请和在它们中或在它们的申请过程中引用的所有文件(“申请引用的文件”)、以及在申请引用的文件中引用或参考的所有文件、和在本文中引用或参考的所有文件(“本文引用的文件”)、以及在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，以及任何生产商的指导、说明书、产品说明书、和在本文中或在本文通过引用并入的任何文件中提及的任意产品的产品插页，都明确地通过引用并入本文，且可以用于实践本发明。引用Soll等人的美国专利公开号US 2005/0234119、Soll等人的US 2008/0003282、Lee等人的US 2008/0031902、和2009年5月12日授权的美国专利号7,531,186，它们都通过引用整体并入本文。
在本申请中对任意文件的引用或标识，不是承认该文件可用作本发明的现有技术。
技术领域
本发明提供了用于根除外寄生物(ectoparasites)和/或内寄生物(endoparasites)的兽药(veterinary)组合物，其包含单独的或与其它活性剂组合的1-芳基吡唑；这些组合物的抗外寄生物和/或内寄生物的应用，和用于预防或治疗动物的寄生物侵扰(infestation)的方法，所述方法包括，给所述动物施用本发明的创造性组合物。还提供了包含甲脒的组合物，所述组合物表现出提高的稳定性，和用于治疗或预防动物的寄生物侵扰的试剂盒，其在双腔容器中包含至少一种1-芳基吡唑和至少一种甲脒。
背景技术
动物(诸如哺乳动物和禽类)经常易感寄生物侵扰/感染。这些寄生物可以是外寄生物(诸如昆虫)和内寄生物(诸如丝虫和其它蠕虫)。家养的动物(诸如猫和狗)经常被一种或多种下述外寄生物侵扰：
-蚤(栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)，诸如猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)等)，
-蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、钝眼蜱属(Amblyoma spp.)等)，
-螨(蠕形螨属(Demodex spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳螨属(Otodectes spp.)等)，
-虱(啮毛虱属(Trichodectes spp.)、姬螯螨属(Cheyletiella spp.)、毛虱属(Lignonathus spp.)等)，
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)、Culux spp.、按蚊属(Anopheles spp.)等)，和
-蝇(黑角蝇属(Hematobia spp.)、家蝇属(Musca spp.)、刺蝇属(Stomoxys spp.)、肤蝇属(Dematobia spp.)、Coclyomia spp.等)。
蚤是一个特别的问题，因为它们不仅对动物或人的健康产生不良影响，而且会产生大量心理压力。此外，蚤还是动物和人的病原体诸如犬绦虫(犬复殖孔绦虫(Dipylidium caninum))的媒介物。
类似地，蜱也对动物或人的生理和心理健康有害。然而，与蜱相关的最严重的问题在于它们是人和动物的病原体媒介物。由蜱导致的主要疾病包括疏螺旋体病(因博氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)导致的莱姆病)、巴贝虫病(或因巴贝虫属(Babesia spp.)导致的梨浆虫病)和立克次体病(也称作落矶山斑疹热)。蜱还释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。
此外，特别难以对抗螨和虱，因为几乎没有对这些寄生物起作用的活性物质且它们需要频繁治疗。
同样，农场动物也易发生寄生物侵扰。例如，牛受到大量寄生物侵害。在农场动物中极为流行的寄生物为蜱属的牛蜱属(Boophilus)、尤其是那些微小(microplus)牛蜱(具环牛蜱)、消色(decoloratus)牛蜱和环状(annulatus)牛蜱的种类。蜱诸如微小牛蜱特别难以控制，因为它们生活在农场动物吃草的牧场上。将牛和绵羊的其它重要寄生物列举如下：
-造成蝇蛆病的蝇，诸如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称作Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)(叉叶绿蝇)；造成绵羊蝇蛆病的蝇，诸如丝光绿蝇(Lucilia sericata)；铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称作绿蝇蛆症)。它们是幼虫构成动物寄生物的蝇；
-蝇属，即成虫构成寄生物的那些，诸如扰血蝇(Haematobiairritans)(角蝇)；
-虱，诸如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；和
-螨，诸如疥螨(Sarcoptes scabiei)和羊痒螨(Psoroptes ovis)。
1-芳基吡唑作为化学药品类别是本领域众所周知的，且已经发现，该类别中的某些化合物可有效地对抗广范围的对动物和植物有害的害虫和寄生物。例如，本领域已知1-芳基吡唑衍生物可预防、治疗或控制哺乳动物(诸如猫、狗和牛)中的外寄生物侵扰。某些1-芳基吡唑和它们的抗害虫的应用描述在美国专利公开号US 2005/0182048、US 2006/0135778、US2008/0132487、US 2008/0031902、美国专利号4,963,575、5,122,530、5,232,940、5,236,938、5,246,255、5,547,974、5,567,429、5,576,429、5,608,077、5,714,191、5,814,652、5,885,607、5,567,429、5,817,688、5,885,607、5,916,618、5,922,885、5,994,386、6,001,384、6,010,710、6,057,355、6,069,157、6,083,519、6,090,751、6,096,329、6,124,339、6,180,798、6,335,357、6,350,771、6,372,774、6,395,906、6,413,542、6,685,954、和7,468,381中。也参见：EP 0 234 119、EP 0 295 117、EP 0 352 944、EP 0 500 209、EP 0 780 378、EP 0 846 686和EP 0 948 485，它们都通过引用整体并入本文。
在这些专利中定义的家族的化合物是非常有活性的，且这些化合物之一的5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑或氟虫腈对包括蚤和蜱在内的害虫是特别有效的。
US 2008/031902描述了某些1-芳基吡唑化合物，它们在吡唑环的5-位被烷基或C1-C4卤代烷基取代。也发现这些化合物对蚤和蜱是特别有效的。
在农业、公共卫生和兽药等不同领域，给出这些化合物，因为它们具有对抗非常大量寄生物(包括昆虫和螨类)的活性。这些文件的一般教导指示，这些活性化合物可以通过不同的途径施用：口服、胃肠外、经皮和局部途径。局部给药具体地包括皮肤溶液(浇淋或滴涂(spot-on))、喷雾剂、灌服剂、盆浴液、淋浴液、射流(jets)、散剂、油脂、香波、乳膏剂等。浇淋型皮肤溶液可以设计成经皮给药。
尽管某些芳基吡唑化合物具有对某些寄生物的有效性，继续存在对新制剂的需要，所述新制剂包含在药学上可接受的载体中的1-芳基吡唑，其表现出提高的抗寄生物效力。
本领域已知可预防、治疗或控制内寄生物和外寄生物侵扰的其它化合物包括米尔倍霉素或阿佛菌素衍生物，它们是天然的或半合成的含有16-元大环的化合物。阿佛菌素和米尔倍霉素系列的化合物是对广范围的内部和外部寄生物有效的抗蠕虫药(anthelmintic)和抗寄生物药。天然产物阿佛菌素公开在Albers-Schonberg等人的美国专利4,310,519中，且22，23-二氢-阿佛菌素化合物公开在Chabala等人的美国专利4,199,569中。关于阿佛菌素的一般讨论，包括它们在人类和动物中的应用的讨论，参见“Ivermectin and Abamectin，”W.C.Campbell，编，Springer-Verlag，NewYork(1989)。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等人的美国专利号3,950,360中。
另一个杀寄生物药家族是甲脒，包括、但不限于，双甲脒(Pfizer；POINT-Intervet；Virbac；Intervet)、杀虫脒、灭螨眯(chloromebuform)、伐虫脒和藻螨威(formparanate)。双甲脒是一种众所周知的来自甲脒家族的杀螨药/杀昆虫剂(insecticide)，被公认为可用作杀螨药和用于控制蜱。参见Plumb’sVeterinary Drug Handbook(第5版)，Donald C.Plumb编，BlackwellPublishing，第34页，(2005)。甲脒家族的化合物的差别在于特征性的-N＝CR-NR’-部分。双甲脒与甲脒家族的其它成员的差别在于，在该化合物中存在2个这样的部分。双甲脒具有下述结构：
与包含甲脒化合物(包括双甲脒)的组合物有关的一个问题是，在某些条件下，缺少长期稳定性。例如，已经证实，双甲脒在某些pH的水溶液中会降解，这描述在例如E.Corta，A.Bakkali，L.A.Berrueta，B.Gallo，F.Vicente，“Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in AqueousMedia by HPLC and GC-MS”，Talanta 48(1999)189-199中。有些双甲脒降解物(degradate)已经进一步表现出杀虫效力，诸如描述在例如Osborne，M.P.，“Actions of Formamidines，Local Anesthetics，Octopamine andRelated Compounds Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organsof the Stick Insect(Carausius morosus)and Sense Organs of FlyLarvae(Musca demstica，Calliphora erythrocephala)”，PesticideBiochemistry and Physiology 23，190-204(1985)中。
因此，尽管甲脒杀寄生物药(包括双甲脒)具有用于治疗和预防寄生物侵扰的重要效用，存在几个与在商业兽药产品中使用双甲脒作为杀寄生物药有关的问题。这些问题包括：(1)在某些pH值的稳定性不足：尽管双甲脒在高pH值是稳定的，双甲脒倾向于在与生理应用通常有关的pH范围(例如约5.0至约6.0的pH)随时间水解；(2)双甲脒不能有效地控制蚤；和(3)包含与有些抗寄生物药和某些载体相混合的双甲脒的组合物不能提供足够的长期贮存期限。例如，含有双甲脒的组合物在某些溶剂系统中不能具有足够的长期稳定性(贮存期限)，所述溶剂系统对于它可以组合的其它抗寄生物药而言是最佳的。
对稳定性问题的潜在解决方案已经经常产生具有持久气味或不良反应的溶液，它们使得这些溶液不适合每月一次的药学或兽药学(veterinary)应用。
在Boeckh等人的美国专利号7,531,186中，描述了包含1-芳基-吡唑和甲脒化合物(例如氟虫腈和双甲脒)的组合物，其表现出抗外寄生物的协同效力；但是，在1-芳基吡唑和甲脒一起存在于某些载体中的情况下，组合物的某些实施方案不具有足够长的贮存期限。不足的长期贮存期限的一个可能的原因是，氟虫腈在约5.0至约6.0的pH是稳定的，而双甲脒在该pH范围会降解。因而，本领域仍然需要制剂、储存方法和施用方法，它们提供在协同活性制剂中的1-芳基-吡唑和甲脒，用于治疗寄生物。本领域还需要提供包含双甲脒的组合物，其提供其它活性剂(包括1-芳基吡唑)的增强的稳定性和提高的气味消散。
在本申请中对任意文件的引用或标识，不是承认该文件可用作本发明的现有技术。
发明内容
本发明提供了包含1-芳基吡唑化合物或与甲脒化合物组合的1-芳基吡唑化合物的组合物和制剂，它们用于治疗或预防动物(野生的或家养的)的寄生物侵扰的制剂和其应用或兽药学应用，所述动物包括家畜和伴侣动物，诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是，使这些宿主清除这类动物通常遇到的寄生物。
本发明也提供了用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，给所述动物施用有效量的组合物，所述组合物包含至少一种1-芳基吡唑或与至少一种甲脒化合物组合的1-芳基吡唑。令人惊奇地，已经发现，与本领域已知的组合物相比，本文所述的创造性的组合物和制剂在长持续时间内表现出优良的稳定性和抗有害寄生物的协同效力。具体地，本发明已经令人惊奇地克服了与甲脒在溶液中的不稳定性有关的问题和与包含1-芳基吡唑和甲脒的溶液的不稳定性有关的问题。
本发明的组合物或制剂包括滴涂、浇淋或喷雾制剂，且可以包括其它杀外寄生物药，诸如昆虫生长调节剂(IGR)、阿佛菌素或米尔倍霉素衍生物、杀螨药、拟除虫菊酯杀昆虫剂或抗蠕虫药(诸如苯并咪唑或咪唑并噻唑)。
本发明的一个方面提供了组合物，其包含至少一种式(IA)的1-芳基-5-烷基或1-芳基-5-卤代烷基吡唑化合物与兽药学上(veterinarily)可接受的载体的组合，并任选地含有至少一种结晶抑制剂，
其中变量R2a、R3a、R4a、R6a和R13a如下面所述定义。
本发明的另一个目的是，提供用于治疗和预防动物中的寄生物侵扰的组合物，所述组合物包含在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物、和任选的至少一种结晶抑制剂；其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体与甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体分离且不成流体连通(fluid communication)。
在有些实施方案中，所述1-芳基吡唑化合物具有下面显示的式(IB)，其中变量R2b、R3b、R4b、R6b和Z如下所述。
在其它实施方案中，在本发明的组合物中的甲脒化合物具有下面显示的式(II)，其中变量R14、R15、R16、R17和x如下所述。
在有些实施方案中，本发明提供了组合物和方法，其包含在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、和在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物，其中所述化合物和兽药学上(veterinarily)可接受的载体在双腔容器中储存和施用。所述方法和组合物实现了包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的稳定的协同组合物，其具有优良的抗寄生物活性。在优选的实施方案中，所述1-芳基吡唑化合物是氟虫腈，且所述甲脒化合物是双甲脒。在有些实施方案中，所述1-芳基吡唑化合物和对应的载体与在第二载体中的甲脒化合物同时施用。
还提供了在某些载体中的稳定的甲脒组合物。在有些实施方案中，所述载体包括介电常数为约2至约30的溶剂，所述介电常数是药物和/或兽药学应用可接受的。在其它实施方案中，所述载体包括非质子(aproticsolvent)溶剂或极性非质子溶剂。在其它实施方案中，所述载体包括介电常数为约2至约30的非质子溶剂或极性非质子溶剂。在有些实施方案中，包含至少两种介电常数为约2至约30的溶剂的混合物的甲脒组合物表现出与现有技术组合物相比令人惊奇地提高的气味消散。
本发明也提供了用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的试剂盒，其包含：在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物、和多腔容器；其中在第一兽药学上可接受的载体中的一种或多种1-芳基吡唑化合物是在多腔容器的第一个腔中，且一种或多种甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体是在多腔容器的第二个腔中。
因此，本发明的一个目的是，在本发明内不包括任何以前已知的产品、制造所述产品的方法、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前已知的产品、工艺或方法的权利，并特此公开。进一步指出，本发明无意在本发明的范围内包括不满足USPTO(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC的第83款)的书面描述和实现要求的任何产品、制备所述产品的方法、或使用所述产品的方法，使得申请人保留放弃任何以前描述的产品、制备所述产品的方法、或使用所述产品的方法的权利，并特此公开。
下面的详细描述公开或披露且包括这些和其它实施方案。
附图说明
图1是容器的一个实施方案的侧视图。
图2是容器的一个实施方案的侧视图。
图3是容器的一个实施方案的侧视图。
图4是容器的一个实施方案的侧视图。
图5是容器的一个实施方案的顶视图。
图6是容器的一个实施方案的顶视图。
图7是3个容器长条的一个实施方案的顶视图。
图8是单个小容器的一个实施方案的3CAD视图顶视图。
图9a和9b是单个大容器的一个实施方案的3CAD视图。
图10显示了单独的氟虫腈、单独的双甲脒和氟虫腈/双甲脒组合对蜱运动性随时间的几何平均值的影响。
图11显示了本发明的不同组合物抗狗的蚤的％效力。
图12显示了本发明的不同组合物抗猫的蚤的％效力。
详细描述
本发明提供了新的和创造性的组合物和制剂，其包含单独的或与一种或多种甲脒化合物组合的至少一种1-芳基吡唑化合物以及兽药学上可接受的载体或稀释剂。还提供了用于治疗或预防动物的寄生物感染和侵扰的方法和应用，所述方法包括，给所述动物施用有效量的本发明的组合物。令人惊奇地，已经发现，本文所述的包含单独的或与甲脒化合物组合的1-芳基吡唑化合物的创造性的组合物和制剂表现出优良的稳定性和效力，包括在有些实施方案中抗有害寄生物的协同效力。具体地，本发明已经令人惊奇地克服了与甲脒在溶液中的长期稳定性缺乏有关的问题和与包含在某些载体中的1-芳基吡唑和甲脒的组合物的贮存期限不足有关的问题。
本发明至少包括下述特征：
(a)在一个实施方案中，本发明提供了新的组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑或其兽药学上可接受的盐以及兽药学上可接受的载体或稀释剂，其表现出优良的抗动物寄生物活性和提高的稳定性；
(b)兽药组合物，其包含至少一种式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐以及兽药学上可接受的载体或稀释剂，其表现出提高的稳定性；
(c)兽药组合物，其包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑和式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐以及一种或多种兽药学上可接受的载体或稀释剂，其表现出抗动物寄生物的协同效力和提高的稳定性；
(d)用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，给所述动物施用有效量的组合物，所述组合物包含在兽药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一种式(I)的1-芳基吡唑或其兽药学上可接受的盐；
(e)用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，施用有效量的组合物，所述组合物包含在兽药学上可接受的载体或稀释剂中的至少一种式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐，其中所述甲脒在溶液中表现出优良的稳定性；
(f)用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，施用有效量的至少一种式(I)的1-芳基吡唑和至少一种式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐以及兽药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述1-芳基吡唑和所述甲脒化合物在独立的载体中施用；
(g)用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，施用有效量的至少一种式(I)的1-芳基吡唑和至少一种式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐以及兽药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述1-芳基吡唑和所述甲脒化合物同时施用；
(h)用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，施用有效量的至少一种式(I)的1-芳基吡唑和至少一种式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐以及兽药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述1-芳基吡唑和所述甲脒同时施用，且所述1-芳基吡唑和所述甲脒是在独立的载体中；
(i)用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，施用有效量的至少一种式(I)的1-芳基吡唑和至少一种式(II)的甲脒或其兽药学上可接受的盐以及兽药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述1-芳基吡唑和所述甲脒使用双腔容器同时施用，所述双腔容器将1-芳基吡唑和甲脒保留在独立的载体中；和
(j)用于储存和施用本发明的组合物的双腔容器，其中所述容器包含由前壁和分隔壁(divider wall)限定的第一个腔和由后壁和分隔壁限定的第二个腔。
在本公开内容中和在权利要求书中，诸如“包含”、“包括”、“含有”和“具有”等术语可以具有在美国专利法中给它们指定的含义，且可以表示“包括”、“包含”等；“基本上由......组成”或“基本包括”同样具有在美国专利法中给它们指定的含义，且该术语是开放式的，从而允许存在超过所述的对象，只要所述对象的基本或新颖特征不被超过所述对象的存在改变，但现有技术实施方案除外。
还应当指出，在本公开内容和权利要求书和/或段落中，本发明的化合物意在包括所有立体异构体和它们的结晶形式(这包括含有最多15％(按重量计算)结晶结构的水合形式、多晶型物和无定形形式)。
定义
在本文中使用的术语具有它们在本领域中的惯常含义，除非另有说明。在式(I)或(II)的变量的定义中提及的有机部分(如术语卤素)是单个基团成员的单个列表的共同术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能的碳原子数目。
术语“动物”在本文中用于包括所有哺乳动物、禽类和鱼类，且也包括所有脊椎动物，包括人。动物包括、但不限于：人、猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、骆马、猪、绵羊和牦牛。它也包括处于所有发育阶段(包括胚胎和胎儿期)的单个动物。
术语“烷基”表示饱和的直链的、支链的、环状的伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1-20个原子的那些。在有些实施方案中，烷基包括C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6或C1-C4烷基。C1-C10烷基的实例包括、但不限于：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基是指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
环状烷基(其被烷基包括)可以称作“环烷基”，且包括具有单个或多个稠合环的、含有3-10个碳原子的那些。在有些实施方案中，环烷基包括C4-C7或C3-C4环烷基。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文所述的烷基和环烷基可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、或不会抑制本发明化合物的生物活性的任意其它可行官能团，其是未保护的或在必要时被保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene，等人，Protective Groups inOrganic合成，John Wiley and Sons，第3版，1999(通过引用并入本文)中所教导的。
术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链和支链的碳链。在有些实施方案中，烯基可以包括C2-C20烯基。在其它实施方案中，烯基包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4烯基。在烯基的一个实施方案中，双键的数目是1-3，在烯基的另一个实施方案中，双键的数目是1或2。也预见到碳-碳双键和碳数目的其它范围，这取决于烯基部分在分子上的位置。“C2-C10-烯基”可以在链中包括超过一个双键。实例包括、但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
“环烯基”表示4-10个碳原子、优选5-8个碳原子的单价环状烯基，其具有单个或多个稠合环，该稠合环可以是或不是环烯基，条件是，连接点是连到环烯基环原子上。环烯基的实例包括，作为实例，环戊烯-4-基、环辛烯-5-基等。烯基和环烯基可以是未取代的，或被一个或多个上面关于烷基所述的取代基取代。
“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的直链和支链的碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数目是1-3；在炔基的另一个实施方案中，三键的数目是1或2。在有些实施方案中，炔基包括C2-C20炔基。在其它实施方案中，炔基可以包括C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C4炔基。也预见到碳-碳三键和碳数目的其它范围，这取决于炔基部分在分子上的位置。例如，本文使用的术语“C2-C10-炔基”表示具有2-10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，诸如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正丁-1-炔-1-基、正丁-1-炔-3-基、正丁-1-炔-4-基、正丁-2-炔-1-基、正戊-1-炔-1-基、正戊-1-炔-3-基、正戊-1-炔-4-基、正戊-1-炔-5-基、正戊-2-炔-1-基、正戊-2-炔-4-基、正戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正己-1-炔-1-基、正己-1-炔-3-基、正己-1-炔-4-基、正己-1-炔-5-基、正己-1-炔-6-基、正己-2-炔-1-基、正己-2-炔-4-基、正己-2-炔-5-基、正己-2-炔-6-基、正己-3-炔-1-基、正己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烷基。例如C1-C4-卤代烷基包括、但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。
本文使用的术语“氟代烷基”表示其中一个或多个氢原子被氟原子替换的烷基，例如二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基或五氟乙基。
术语“卤代烯基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的烯基。
术语“卤代炔基”表示被一个或多个卤素原子取代的本文定义的炔基。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基如上面所定义。类似地，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯氧基”、“卤代炔氧基”、“环烷氧基”、“环烯氧基”、“卤代环烷氧基”和“卤代环烯氧基”分别表示烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基如上面所定义。C1-C6-烷氧基的实例包括、但不限于：甲氧基、乙氧基、C2H5-CH2O-、(CH3)2CHO-、正丁氧基、C2H5-CH(CH3)O-、(CH3)2CH-CH2O-、(CH3)3CO-、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基-丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
“芳基”表示具有单个环或多个稠合环的6-14个碳原子的单价芳族碳环基团。在有些实施方案中，芳基包括C6-C10芳基。芳基包括、但不限于：苯基、联苯、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未取代的，或被一个或多个选自下述的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基-亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基或三烷基甲硅烷基。
术语“芳烷基”表示通过双自由基亚烷基桥(-CH2-)n连接到母体化合物上的芳基，其中n是1-12，且其中“芳基”如上面所定义。
“杂芳基”表示1-15个碳原子、优选1-10个碳原子的单价芳族基团，其在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子、优选1-4个杂原子、或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合环，条件是，连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基苯并呋喃基和苯并噻吩基(benzothiophenyl)。杂芳基环可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
“杂环基”、“杂环的”或“杂环”表示完全饱和的或不饱和的环状基团，例如，3-7元单环或4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环环系统，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选1-4或1-3个杂原子。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在所述环或环系统的任意杂原子或碳原子处连接，且可以是未取代的，或被一个或多个上面关于芳基所述的部分取代。
示例性的单环杂环基团包括、但不限于：吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、唑基、唑烷基、异唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。
示例性的双环杂环基团包括、但不限于：吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
烷氧基羰基表示-C(＝O)-O-烷基，其中烷氧基如上面所定义；
卤素是指原子氟、氯、溴和碘。“卤代”的命名(例如如在术语卤代烷基中所例证的)表示从单取代到全卤取代的所有取代程度(例如，以甲基为例，氯甲基(-CH2Cl)、二氯甲基(-CHCl2)、三氯甲基(-CCl3))。
立体异构体和多晶型
本领域技术人员会理解，在本发明的组合物内的化合物可以作为旋光的和外消旋的形式存在，且可以被分离。具有一个或多个手性中心(包括在硫原子处)的化合物可以作为单个对映异构体或非对映异构体或作为对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。例如，本领域众所周知，亚砜化合物可以是旋光的，且可以作为单个对映异构体或外消旋混合物存在。另外，在本发明的组合物内的化合物可以包括一个或多个手性中心，其产生理论数目的旋光异构体。当在本发明的组合物内的化合物包括n个手性中心时，所述化合物可以包含多达2n个光学异构体。本发明包括每种化合物的具体对映异构体或非对映异构体以及具有本文所述的有用性质的本发明化合物的不同对映异构体和/或非对映异构体的混合物。可以如下制备旋光形式：例如，通过选择性结晶技术来拆分外消旋形式，通过从旋光前体合成，通过手性合成，通过使用手性固定相的色谱分离，或通过酶法拆分。
在本发明的组合物内的化合物还可以以不同的固体形式(诸如不同的结晶形式)或以无定形体形式存在。本发明包括本发明化合物的不同结晶形式以及无定形形式。
另外，在本发明的组合物内的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中特定化学计算量的水或溶剂与结晶形式的分子结合。式(I)或(II)的化合物的水合物和溶剂化物也是本发明的主题。
盐
在本发明的范围内也预见到本文提供的本发明化合物的酸或碱式盐(在适当时)。
术语“酸”关注的是所有药学上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿物酸(mineral acid)，诸如氢卤酸，诸如氢溴酸和盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂族、脂环族和芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。在酸的一个实施方案中，所述酸是任选被卤素或被羟基取代的直链或支链的饱和或不饱和C1-C20脂族羧酸，或C6-C12芳族羧酸。这类酸的实例为碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸诸如乙醇酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸。三羧酸的实例为柠檬酸。脂肪酸包括所有药学或兽药学上可接受的带有4-24个碳原子的饱和或不饱和脂族或芳族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸和乳糖酸。
术语“碱”关注的是所有药学或兽药学上可接受的无机碱或有机碱，包括碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。用这类碱形成的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，包括但不限于锂、钠、钾、镁或钙的盐。用有机碱形成的盐包括常用的烃和杂环胺盐，它们包括例如铵盐(NH4+)、烷基-和二烷基铵盐、和环胺的盐，诸如吗啉和哌啶盐。
本发明的第一个方面提供了制剂，其具有增加的稳定性和/或治疗或预防动物的外寄生物和/或内寄生物侵扰的效力，其包含：
(a)式(I)的1-芳基吡唑化合物或其兽药学上可接受的盐：
其中：
R1是氢、氰基、硝基、卤素、R3、R8、甲酰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2；
R2是R8、卤素、氰基、硝基、-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；
R3是烷基、卤代烷基、OH或NR9R10；
R4、R5和R7独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基或硝基；
R6是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R12、-S(O)nR12或SF5；
Z是氮原子或C-R13；
R8是烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；
R9是氢、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R10是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基或-C(O)R8；
其中所述烷基、卤代烷基、烷氧基或-C(O)R8基团任选地被下述取代基取代：烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自下述的基团取代：烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、卤素、C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R9、-C(S)NH2或-S(O)mR11
R11是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基或环烷基；
R12是烷基或卤代烷基；
R13是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；
m是0、1或2；且
n是0、1或2；或
其盐；
(b)药学或兽药学上可接受的载体媒介物；和
(c)任选的结晶抑制剂。
式(I)的化合物和制备所述化合物的方法描述在例如美国专利号6,096,329、6,395,765、6,685,954、6,867,229、EP 0 205 117和WO 87/03781中，它们都通过引用整体并入本文。
本发明的第二个方面是，提供包含1-芳基吡唑化合物的制剂，其表现出提高的效力和/或稳定性。已经令人惊奇地发现，与现有技术的1-芳基吡唑制剂相比，1-芳基吡唑化合物在某些载体中的滴涂、浇淋或喷洒(spary-on)制剂表现出增强的稳定性和/或抗外寄生物和/或内寄生物的效力。
在一个实施方案中，所述药学或兽药学上可接受的载体包括丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、异丙醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称作CERAPHYL 230)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇(polyoxyethyleneglycols)、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、酰胺(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)或它们的任意组合。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述制剂的药学或兽药学上可接受的载体包括C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、C10-C18饱和脂肪酸或其酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯(例如单酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯诸如三醋汀)、二醇类、乙二醇醚(glycol ethers)、乙二醇酯(glycol esters)或乙二醇碳酸酯、各种级别的聚乙二醇(PEG)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二乙二醇单乙醚)或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述载体可以包括己二酸二异丙酯、二丙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、油酸或至少两种这样的溶剂的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述载体可以包括三醋汀或二乙二醇单乙醚。
本发明的另一个方面是，提供制剂，其具有增强的抗外寄生物的效力，所述外寄生物诸如蚤、蜱、螨、蚊、蝇和虱。本发明也可以有效地抗动物和人的消化道的内寄生物、绦虫、线虫、诸如丝虫和蛔虫。
在本发明的另一个实施方案中，所述药学或兽药学上可接受的载体是在制剂领域中常用的有机溶剂。这些有机溶剂可以参见，例如，RemingtonPharmaceutical Science，第16版(1986)。这些溶剂包括，例如，丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二乙二醇单乙醚(TRANSCUTOL)、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(CERAPHYL230)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、三醋汀、C1-C10醇的乙酸酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯或它们的任意组合。根据所需相的性质，可以用各种赋形剂补充这些溶剂，诸如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯(ESTASAN或MIGLYOL 812)、油酸或丙二醇。
在一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中R1是氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2，且所有其它变量如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中R3是烷基或卤代烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2；且
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2；
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；且
R3是烷基或卤代烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；
R3是烷基或卤代烷基；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；且
Z是C-R13。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；
R3是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R6是卤素、卤代烷基或SF5；且
Z是C-R13。
在一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或NR9R10；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或SF5；
Z是C-R13；且
R13是卤素或C1-C4卤代烷基。
在另一个实施方案中，提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基、丙基或C1-C4卤代烷基；
R4是卤素；
R5和R7是氢；
R6是C1-C4卤代烷基；
Z是C-R13；
R11是-CF3、-CClF2或CFCl2；且
R13是卤素。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基；
R4是氯或氟；
R5和R7是氢；
R6是-CF3；
Z是C-R13；
R11是-CFCl2；且
R13是氯或氟。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含具有下面式(lA)结构的式(I)的1-芳基-烷基或5-卤代烷基吡唑与兽药学上可接受的载体的组合和任选的结晶抑制剂：
或其盐，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4烷基或卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是C1-C4卤代烷基；且
m是0、1或2。
式(IA)的化合物以及这些化合物的制备方法描述在Lee等人的US2008/0031902A1中，它通过引用整体并入本文。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基或乙基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是-CF3、-CClF2或-CFCl2；且
m是0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基或乙基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是-CF3、-CClF2或-CFCl2；且
m是0、1或2。
在本发明的另一个实施方案中，提供了制剂，其包含式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基；
R4a是-Cl；
R6a是-CF3；
R13a是-F；
R11a是-CFCl2；且
m是0、1或2。
在另一个实施方案中，本发明提供了制剂，其包含3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基-1H-吡唑(化合物1)与药学或兽药学上可接受的载体的组合和任选的结晶抑制剂。
已经令人惊奇地发现，1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑化合物可非常有效地抗外寄生物，并提供抗外寄生物的持久保护至少30天、至少40天或至少60天。因而，式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑是非常有用的，并赋予其它杀寄生物化合物实质优点。此外，已经发现，式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑化合物能比其它杀寄生物药更快速地根除动物的寄生物(尤其是蚤和蜱)。
本发明的第三个方面提供了组合物，其包含一种或多种表现出增强的稳定性的甲脒化合物，包括，但不限于双甲脒。本发明的甲脒组合物通常包含双甲脒与非质子溶剂的组合。在优选的实施方案中，所述组合物包含兽药学上有效量的甲脒与极性非质子溶剂的组合。非质子溶剂和极性非质子溶剂是本领域众所周知的，本发明提供了包含任意兽药学上可接受的非质子或极性非质子溶剂的组合物，所述溶剂为可以使用的甲脒化合物提供足够的溶解度。特别优选的极性非质子溶剂包括羧酸酯、酮和芳基醚。
在其它实施方案中，本发明的稳定的甲脒组合物包含兽药学上有效量的一种或多种甲脒化合物和介电常数为约2至约30的溶剂。在有些优选的实施方案中，本发明的稳定的甲脒组合物包含介电常数为约2至约30的非质子溶剂。在更优选的实施方案中，稳定的甲脒组合物包含介电常数为约2至约30的极性非质子溶剂。
在本发明的其它实施方案中，所述载体包括介电常数为约2至约40、2至约20、5至约30或10至约30的溶剂。优选地，介电常数为约2至约40的溶剂是非质子溶剂或极性非质子溶剂。
在其它实施方案中，所述载体包括一种或多种介电常数为约2至约15或约3至约10的溶剂。在另一个实施方案中，一种或多种溶剂的介电常数是约3.5至约10。在另一个实施方案中，一种或多种溶剂的介电常数是约4至约6.5。
在本发明的其它实施方案中，所述载体包括一种或多种介电常数为约2至约40、2至约20、5至约30或10至约30的非质子溶剂。
在其它实施方案中，所述载体包括一种或多种介电常数为约2至约15或约3至约10的非质子溶剂。在另一个实施方案中，一种或多种非质子溶剂的介电常数是约3.5至约10。在另一个实施方案中，一种或多种非质子溶剂的介电常数是约4至约6.5。
在本发明的其它实施方案中，所述载体包括一种或多种介电常数为约2至约40、2至约20、5至约30或10至约30的极性非质子溶剂。
在其它实施方案中，所述载体包括一种或多种介电常数为约2至约15或约3至约10的极性非质子溶剂。在另一个实施方案中，一种或多种极性非质子溶剂的介电常数是约3.5至约10。在另一个实施方案中，一种或多种极性非质子溶剂的介电常数是约4至约6.5。
在一个实施方案中，所述载体包括介电常数为约2至约30的单一溶剂。在另一个实施方案中，所述载体包括两种或更多种介电常数为约2至约30的溶剂的混合物，它们可以优选地是质子惰性的(aprotic)或极性质子惰性的。
在另一个实施方案中，所述载体包括介电常数为约2至约30的溶剂与一种或多种不具有约2至约30的介电常数的溶剂的组合。
在其它实施方案中，在稳定的甲脒组合物中的溶剂含有小于约0.5％或小于约0.3％(w/w)的水。在其它实施方案中，所述溶剂通常含有小于0.2％(w/w)的水。优选地，所述溶剂含有小于约0.1％或小于约0.05％或小于约0.025％(w/w)的水。在其它实施方案中，所述溶剂含有约0.0001％(w/w)至约0.5％(w/w)的水。更通常地，所述溶剂含有约0.0001％至约0.3％、约0.001％至约0.3％、约0.001％至约0.1％或约0.001％至约0.05％(w/w)的水。优选地，所述溶剂含有约0.001％至约0.025％(w/w)的水。如上面所讨论的，已经证实双甲脒在处于特定pH范围的水溶液中或在处于特定pH范围的含有大量水的溶液中是不稳定的。
此外，已经发现，甲脒化合物和具体的双甲脒在某些溶剂系统中可能不具有足够的长期稳定性。例如，在某些溶剂系统中，双甲脒不能提供足以用作商业兽药产品的贮存期限。因此，非常需要表现出增强的稳定性的甲脒在某些载体中的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含甲脒(包括双甲脒)与合适的载体的组合，其在约50℃能稳定多达约2个月。本领域技术人员会理解，通过合适的稳定性指示法测试给定的时间段后，相对于纯度或浓度的起始测量，本文所述的包含甲脒的稳定的组合物在指定的条件(温度和相对湿度)下会表现出小于约5％的甲脒化合物降解。优选地，通过HPLC评价制剂的稳定性，其中测量制剂中活性物质的浓度相对于参照标准品随时间的变化。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含甲脒(包括双甲脒)的组合物，其在约50℃稳定至少约3个月。在其它实施方案中，本发明提供了包含甲脒(包括双甲脒)的组合物，其在约50℃稳定至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含甲脒化合物(包括双甲脒)的组合物，其在约40℃和约75％相对湿度(RH)稳定至少3个月。在另一个实施方案中，包含甲脒化合物的组合物在约40℃和75％RH稳定至少6个月。在另一个实施方案中，包含甲脒的组合物在约40℃和75％RH稳定至少9个月。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含甲脒(包括双甲脒)的组合物，其在约25℃和约60％RH稳定至少约12个月。在其它实施方案中，本发明提供了一种包含甲脒(包括双甲脒)的组合物，其在约25℃和约60％RH稳定至少约18个月、约24个月或约36个月。
在有些实施方案中，本发明提供了稳定的组合物，其包含甲脒与下述物质的组合：一种或多种酰胺，包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；一种或多种亚砜，包括二甲基亚砜等；和它们的组合。
在一个实施方案中，所述溶剂包括：芳基醚，包括烷氧基苯化合物；羧酸酯，包括脂族和芳族羧酸(诸如苯甲酸酯)和具有多个羧基(carboxylategroup)的化合物；脂族酮、饱和的脂族酮、环酮或它们的混合物。
在另一个实施方案中，所述溶剂包括：C1-C10羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸苄基酯、苯甲酸C1-C4烷基酯、C1-C6饱和的脂族酮、及其混合物。
羧酸酯的实例包括，但不限于，链烷酸的C1-C20烷基酯。在一个实施方案中，所述溶剂包括C1-C12链烷酸的C1-C20烷基酯。在其它实施方案中，所述溶剂包括C1-C12链烷酸的C1-C12烷基酯、C1-C10链烷酸的C1-C12烷基酯、C1-C8链烷酸的C1-C12烷基酯、C1-C6链烷酸的C1-C12烷基酯或C1-C4链烷酸的C1-C12烷基酯。在不同的实施方案中，所述溶剂包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、异丁酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸等的C1-C12烷基酯。
本发明也包括烷基羧酸的苯基和苄基酯。其它羧酸酯包括二羧酸和三羧酸的C1-C20烷基酯，所述羧酸包括但不限于、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸等。
也预见到芳族羧酸酯，包括芳族羧酸的C1-C20烷基酯以及芳族羧酸的苄基酯。芳族羧酸的非限制性实例包括、但不限于：苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、扁桃酸、酞酸、肉桂酸等。
可以用作兽药制剂的溶剂的脂族酮是本领域众所周知的，包括、但不限于：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基甲酮、甲基异丙基甲酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、3-己酮等。
可以使用的芳基醚包括、但不限于：C1-C12烷基-芳基醚诸如茴香醚和茴香醚的衍生物、乙基苯基醚(苯乙醚)、丙基苯基醚、丁基苯基醚等。
在本发明第三个方面的另一个实施方案中，稳定的甲脒组合物的溶剂包括C1-C4-烷氧基苯、C1-C10羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸苄基酯、C1-C6饱和的脂族酮、苯甲酸C1-C4酯或它们的混合物。
在其它实施方案中，所述溶剂包括甲氧基苯(4.33)、乙酸丁酯(5.0)、乙酸苄酯(5.0)、甲基异丁基甲酮(13.1)、苯甲酸乙酯(6.02)、苯甲酸苄酯(4.8)、乙酸辛酯或它们的混合物。(介电常数在括号中)
在一个实施方案中，所述溶剂是乙酸丁酯和茴香醚的混合物，或乙酸丁酯和甲基异丁基甲酮的混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述溶剂是乙酸辛酯。在另一个实施方案中，所述载体包括乙酸辛酯与另一种非质子溶剂或与介电常数为约2至约30的溶剂的混合物。在一个优选的实施方案中，所述溶剂是介电常数为约2至约30的极性非质子溶剂。在另一个实施方案中，所述载体包括乙酸辛酯与下述一种或多种的混合物：乙酸丁酯、甲基异丁基甲酮或茴香醚。
在本发明的一个实施方案中，双甲脒在室温在溶剂中的[重量/体积]％溶解度是约20％至约50％。在另一个实施方案中，双甲脒在室温的[重量/体积]％溶解度是约24％至约46％。在其它实施方案中，双甲脒在室温在所述溶剂中的[重量/体积]％溶解度是约10％至约60％、约20％至约60％或约10％至约50％。
本发明的第四个方面提供了甲脒组合物(例如双甲脒)，其在应用或施用后具有增强的气味消散，该组合物包含兽药学上有效量的甲脒和一种或至少两种非质子溶剂、优选至少两种极性非质子溶剂或至少两种各自的介电常数为约2至约30的溶剂，包括上述的溶剂。本文使用的“增强的气味消散”表示，与现有技术的制剂的气味消散所需的时间相比，所述制剂在该时间段内表现出更快的起始气味消散。例如，在本发明的第五个方面的一个实施方案中，气味消散发生在约5至约25分钟内。在另一个实施方案中，所述气味消散发生在约10至约15分钟内。在另一个实施方案中，所述气味消散发生在约5分钟至约15分钟内、约10分钟至约25分钟内、或15分钟至约25分钟内。与此相比，现有技术的甲脒制剂表现出在25分钟内不消散的气味。
在其它实施方案中，具有增强的气味消散性质的甲脒组合物包含一种或多种介电常数为约2至约20、约5至约30或约10至约30的溶剂。更通常地，一种或多种溶剂的介电常数是在约2至约15或约2至约10之间。
在其它实施方案中，具有增强的气味消散性质的甲脒组合物包含一种或多种非质子溶剂、优选一种或多种极性非质子溶剂，其介电常数为约2至约20、约5至约30或约10至约30。更通常地，一种或多种极性非质子溶剂的介电常数是在约2至约15或约2至约10之间。
在一个实施方案中，提高甲脒组合物的气味消散的一种或至少两种溶剂包括、但不限于：烷氧基苯、羧酸酯、脂族酮、饱和的脂族酮、苯甲酸酯或它们的混合物。
在另一个实施方案中，提高甲脒组合物的气味消散的一种或多种溶剂包括、但不限于：芳基醚，包括烷氧基苯化合物；羧酸酯，包括脂族和芳族羧酸的酯，诸如苯甲酸酯，和具有多个羧基的化合物；脂族酮、环酮或它们的混合物。
在一个实施方案中，提高甲脒组合物的气味消散的一种或至少两种溶剂包括：C1-C4-烷氧基苯、C1-C10羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸苄基酯、羧酸苯基酯、苄基羧酸酯、C1-C6饱和的脂族酮、C1-C4苯甲酸酯及其混合物。
在本发明的其它实施方案中，具有提高的气味消散的甲脒组合物包含一种或至少两种各自介电常数为约2至约15的非质子溶剂，包括，但不限于，甲氧基苯(4.33)、乙酸丁酯(5.0)、乙酸苄酯(5.0)、甲基异丁基甲酮(13.1)、苯甲酸乙酯(6.02)、苯甲酸苄酯(4.8)、乙酸辛酯及其混合物(介电常数在括号中)。
在其它实施方案中，一种或多种溶剂的介电常数是约3至约10、约3.5至约10或约4至约6.5。
在一个优选的实施方案中，所述溶剂是乙酸辛酯。
在另一个优选的实施方案中，具有提高的气味消散的甲脒组合物中的至少两种溶剂是乙酸丁酯和茴香醚的混合物，或乙酸丁酯和甲基异丁基甲酮的混合物。
本发明的第五个方面提供了用于治疗和/或预防动物中的寄生物侵扰的组合物，其包含至少一种(即一种或多种)1-芳基吡唑化合物和至少一种甲脒化合物与一种或多种药学或兽药学上可接受的载体的组合和任选的结晶抑制剂，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物可以一起在相同载体中，或每种活性化合物可以在单独的载体中。
在一个实施方案中，一种或多种1-芳基吡唑化合物是在第一载体中，且甲脒化合物是在第二载体中，其中所述化合物和第一和第二载体被彼此隔开(compartmentalized)，且在施用之前不成流体连通。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，一种或多种1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物是在一种共同载体中。
本领域技术人员会理解，第一载体和第二载体可以是相同的或不同的。例如，第一和第二载体可以包含相同的溶剂，或可以包含不同的溶剂或溶剂组合。
在本发明第五个方面的一个实施方案中，所述组合物包含：
(a)至少一种式(IB)的1-芳基吡唑化合物：
其中：
R1b是烷基、CN或卤素；
R2b是S(O)nR14b或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；
R14b是烷基或卤代烷基；
R3b是氢、卤素、-NR7bR8b、-S(O)mR9b、-C(O)R9b、-C(O)OR9b、烷基、卤代烷基、-OR10b或-N＝C(R11b)(R12b)；
R6b是卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)qCF3或SF5基团；
R7B和R8B独立地表示氢、烷基、卤代烷基、-C(O)烷基、-S(O)rCF3、酰基或烷氧基羰基；或
R7b和R8b可以一起形成二价亚烷基基团，其任选地被一个或两个二价杂原子隔开(interrupted)；
R9b是烷基或卤代烷基；
R10b是氢、烷基或卤代烷基；
R11b是氢或烷基基团；
R12b是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
R4b和R13b彼此独立地表示氢、卤素、CN或NO2；
m、n、q和r彼此独立地表示等于0、1或2的整数；
Z表示三价氮原子或C-R13b基团，碳原子的三个其它化合价形成芳族环的一部分；和
(b)至少一种甲脒化合物，包含至少一种式(II)化合物：
其中：
x是0-5的整数；
R14是烷基、卤素或-OC(＝O)NRaRb，
其中Ra和Rb独立地是氢或烷基；
R15是氢或烷基；
R16是氢或烷基；
R17是氢、烷基或
(c)一种或多种兽药学上可接受的载体；和
(d)任选地，至少一种结晶抑制剂。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，1-芳基吡唑是式(IB)的化合物，其中
R1b是甲基、CN或卤素；
R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
R3b是氢、卤素、-NR7bR8b、-S(O)mR9b、-C(O)R9b、-C(O)OR9b、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR10b或-N＝C(R11b)(R12b)；
R7b和R8b独立地表示氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-S(O)rCF3、C1-C6-酰基或C1-C6-烷氧基羰基基团；或
R7b和R8b可以一起形成二价亚烷基基团，其可以被一个或两个选自氧或硫的二价杂原子隔开；
R9b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基基团；
R10b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基基团或氢原子；
R11b是C1-C6-烷基基团或氢原子；
R12b是任选地取代的苯基或任选地取代的杂芳基，其中所述取代基选自：卤素、-OH、-O-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、氰基和C1-C6-烷基；
R6b是卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)qCF3或SF5基团；且
Z是C-R13b基团。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，1-芳基吡唑是式(IB)的化合物，其中
R1b是甲基、CN或卤素；
R2b是S(O)nR14b；
R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
R3b是-NR7bR8b，
R7b和R8b独立地表示氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-S(O)rCF3、C1-C6-酰基或C1-C6-烷氧基羰基基团；
R6b是卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m、n、q和r彼此独立地表示等于0或1的整数；且
Z是C-R13b基团。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，1-芳基吡唑是式(IB)的化合物，其中
R1b是CN；
R2b是S(O)nR14b；
R14b是CF3；
R3b是NR7bR8b；
R7b和R8b是氢；
R4b和R13b各自是Cl；
R6b是CF3。
(该化合物也称作氟虫腈或1-[2，6-二氯-4-三氟甲基苯基]-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-氨基吡唑)。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种甲脒化合物和至少一种上述的式(I)的1-芳基吡唑、一种或多种药学上可接受的载体、和任选的一种或多种结晶抑制剂。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种上述的式(II)的甲脒化合物和至少一种上述的式(I)的1-芳基吡唑化合物、一种或多种药学上可接受的载体、和任选的一种或多种结晶抑制剂。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑，其中R1是氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2。
在所述制剂的另一个实施方案中，提供了式(I)的1-芳基吡唑，其中R3是烷基或卤代烷基。
在本发明第五个方面的一个实施方案中，所述制剂包含式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2；且
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11。
在所述制剂的另一个实施方案中，提供了式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-C(＝NOH)NH2、-C(＝NNH2)或-C(S)NH2；
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；且
R3是烷基或卤代烷基。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，提供了式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；
R3是烷基或卤代烷基；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；且
Z是C-R13。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-SCN、4-5-二氰基咪唑-2-基或-S(O)mR11；
R3是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R6是卤素、卤代烷基或SF5；且
Z是C-R13。
在本发明第五个方面的一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或NR9R10；
R4、R5和R7独立地是氢或卤素；
R6是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或SF5；
Z是C-R13；且
R13是卤素或C1-C4卤代烷基。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基、乙基、丙基或C1-C4卤代烷基；
R4是卤素；
R5和R7是氢；
R6是C1-C4卤代烷基；
Z是C-R13；
R11是-CF3、-CClF2或CFCl2；且
R13是卤素。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(I)的1-芳基吡唑，其中：
R1是氰基；
R2是-S(O)mR11；
R3是甲基或乙基；
R4是氯或氟；
R5和R7是氢；
R6是-CF3；
Z是C-R13；
R11是-CFCl2；且
R13是氯或氟。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，包含至少一种1-芳基吡唑和至少一种甲脒化合物的制剂包含至少一种上述式(IA)的1-芳基吡唑或其盐、药学或兽药学上可接受的载体、和任选的至少一种结晶抑制剂。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种上述的式(II)的甲脒和至少一种上述的式(IA)的1-芳基吡唑化合物、或其盐、药学或兽药学上可接受的载体、和任选的至少一种结晶抑制剂。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基或乙基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是-CF3、-CClF2或-CFCl2；且
m是0、1或2。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂包含至少一种式(IA)的1-芳基-5-烷基吡唑化合物，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基或乙基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是-CF3、-CClF2或-CFCl2；且
m是0、1或2。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，式(IA)的化合物是这样的化合物，其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基；
R4a是-Cl；
R6a是-CF3；
R13a是-F；
R11a是-CFCl2；且
m是0、1或2。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述制剂中的甲脒化合物是式(II)的化合物，其中
x是1-3的整数；
R14是C1-C4烷基、氟、氯或溴或-OC(＝O)NRaRb，
其中Ra和Rb独立地是氢或C1-C4烷基；
R15是氢或C1-C4烷基；
R16是氢或C1-C4烷基；
R17是氢、C1-C4烷基；或
在另一个实施方案中，所述甲脒化合物是式(II)的化合物，其中x是1-2的整数；
R14是甲基、氯或-OC(＝O)NRaRb，
其中Ra是氢和Rb是甲基；
R15是氢或甲基；
R16是氢或甲基；
R17是氢、甲基；或
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述甲脒化合物选自：
及其混合物。
在本发明第五个方面的另一个实施方案中，所述甲脒化合物是：
在本发明第五个方面的一个优选实施方案中，所述1-芳基吡唑是氟虫腈，且所述甲脒化合物是双甲脒。
在本发明第五个方面的另一个优选实施方案中，所述1-芳基吡唑化合物是在一种载体系统中，且所述甲脒化合物是在单独的第二种载体系统中。
本发明的第六个方面提供了组合物，其治疗和预防有此需要的动物的寄生物，所述组合物包含：
(a)至少一种式(II)的甲脒化合物：
其中：
x是0-5的整数；
R14是烷基、卤素或-OC(＝O)NRaRb，
其中Ra和Rb独立地是氢或烷基；
R15是氢或烷基；
R16是氢或烷基；
R17是氢、烷基或
；和
(b)兽药学上可接受的载体。
在本发明第六个方面的一个实施方案中，提供了式(II)的甲脒，其中：
R14是C1-C4烷基或卤素；
R15是氢或C1-C4烷基；且
R16是氢或C1-C4烷基。
在本发明第六个方面的另一个实施方案中，提供了式(II)的甲脒，其中R17是
在另一个实施方案中，所述制剂包含甲脒化合物，其中：
x是1、2或3的整数；
R14是C1-C4烷基、卤素或-OC(＝O)NRaRb，
其中Ra和Rb独立地是氢或C1-C4烷基；
R15是氢或C1-C4烷基；
R16是氢或C1-C4烷基；
R17是氢、C1-C4烷基或
在本发明第六个方面的另一个实施方案中，所述组合物在应用或施用后具有增强的气味消散。
在本发明第六个方面的另一个实施方案中，与现有技术的包含甲脒的组合物相比，所述组合物具有增强的稳定性。
在本发明第六个方面的另一个实施方案中，所述组合物包含一种或至少两种各自介电常数为约2至约30的非质子溶剂。
在一个优选的实施方案中，所述组合物包含乙酸辛酯。
在本发明第六个方面的另一个优选实施方案中，所述组合物包含至少两种溶剂，所述溶剂在乙酸丁酯和茴香醚的混合物中，或在乙酸丁酯和甲基异丁基甲酮的混合物中。
在本发明第六个方面的另一个优选实施方案中，所述甲脒化合物(a)是双甲脒。
治疗方法
在本发明的第七个方面，提供了用于预防或治疗动物中的寄生物侵扰/感染的方法，所述方法包括，施用组合物，所述组合物包含有效量的至少一种式(I)、(IA)或(IB)的1-芳基吡唑化合物以及药学或兽药学上可接受的载体和任选的结晶抑制剂。本发明的组合物或制剂具有持久的抗蚤和蜱的效力，且也能快速地根除蚤和蜱侵扰。
“治疗”是指，将本发明的组合物应用或施用于具有寄生物侵扰的动物，以根除侵扰接受治疗的动物的寄生物或减少寄生物的数目。应当指出，本发明的组合物可以用于预防这样的寄生物侵扰。
在一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑化合物的制剂在应用后30天具有约90％或更大的抗蚤效力。在另一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑化合物的制剂在应用后51天或58天具有约99％或更大的抗蚤效力。
在另一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑化合物的制剂在应用后23天具有约85％或更大的抗蜱效力。在另一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑化合物的制剂在应用后44天或58天具有约90％或更大的抗蜱效力。在另一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑化合物的制剂在应用后58天具有约99％或更大的抗蜱效力。
在另一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑的制剂能比现有技术的1-芳基吡唑化合物更快速地根除蚤侵扰(如在本文的实施例中所测试的)。在一个实施方案中，1-芳基吡唑化合物在应用后小于10小时或小于9小时能根除蚤侵扰。在另一个实施方案中，包含式(IA)的1-芳基吡唑的制剂在应用后小于20小时能根除蜱侵扰(如在本文的实施例中所测试的)。
在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗动物中的外寄生物侵扰/感染的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗动物中的内寄生物侵扰/感染的方法。在某些治疗内寄生物侵扰的实施方案中，本发明的组合物可以包括额外的抗蠕虫药。
在所述方法的一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和载体的组合物表现出增强的稳定性和/或增强的效力。
本发明的第八个方面提供了用于治疗或预防有此需要的动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，给所述动物施用有效量的本发明组合物，所述组合物包含至少一种1-芳基吡唑化合物、至少一种甲脒化合物、或至少一种甲酰胺化合物或它们的组合、和任选的至少一种结晶抑制剂；其中所述1-芳基吡唑是在第一载体中施用，所述甲脒化合物是在第二载体中施用，且其中第一载体与第二载体分离，且不在施用装置内与第二载体成流体连通。
在本发明第八个方面的一个实施方案中，所述1-芳基吡唑化合物是式(I)、(IA)或(IB)的化合物。在本发明第八个方面的另一个实施方案中，所述甲脒化合物是式(II)的甲脒化合物。
本领域技术人员会理解，本发明的方法包括，与甲脒化合物分开地施用1-芳基吡唑化合物，以及与甲脒化合物一起施用1-芳基吡唑化合物，尽管所述两种化合物可以是在单独的载体中。例如，1-芳基吡唑化合物可以施用于与甲脒化合物相同的动物位置，或1-芳基吡唑化合物可以施用于动物的不同位置。此外，1-芳基吡唑化合物可以通过一种给药模式(例如局部、口服、胃肠外等)来施用，而甲脒化合物可以通过不同的给药模式来施用。本发明的方法也包括与甲脒化合物同时地或与甲脒化合物相继地(即在不同时间)施用1-芳基吡唑化合物。
在一个实施方案中，第一载体包括第一溶剂系统，且第二载体包括不同于第一溶剂系统的第二溶剂系统。
在本发明第八个方面的一个实施方案中，所述方法包括，与甲脒化合物分开地施用1-芳基吡唑。
在另一个实施方案中，所述1-芳基吡唑与甲脒化合物同时施用。
在本发明第八个方面的另一个实施方案中，所述芳基吡唑与甲脒化合物分开且同时施用。
在本发明的第九个方面，提供了用于预防或治疗动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，给有此需要的动物施用有效量的至少一种1-芳基吡唑化合物和有效量的至少一种甲脒或甲酰胺化合物，其中所述化合物通过多腔容器来施用，其中第一个腔用于储存在第一兽药学上可接受的载体中的兽药学上有效量的一种或多种甲脒化合物、甲酰胺化合物或它们的混合物，并将该组合物从它施用给动物；且其中第二个腔用于储存在第二兽药学上可接受的载体中的兽药学上有效量的1-芳基吡唑化合物，并将该组合物从它施用给动物。多腔容器可以具有两个或多个腔，它们可以含有不同的活性剂和不同的载体。或者，多腔容器可以用于包括多剂量的相同的活性剂，以易于施用。在一个实施方案中，所述多腔容器是双腔容器。其它实施方案包括具有三、四或更多个腔的多腔容器。如下面讨论的，多腔容器包含用于施用组合物的递送孔。
在一个实施方案中，所述多腔容器是双腔容器，其包含：
由前壁和分隔壁限定的第一个腔；和
由后壁和分隔壁限定的第二个腔；
其中第一个腔用于储存和施用兽药学上有效量的至少一种甲脒化合物、至少一种甲酰胺化合物、或它们的混合物；且其中第二个腔用于储存和施用兽药学上有效量的至少一种1-芳基吡唑化合物。
在本发明第九个方面的一个实施方案中，通过双腔容器，施用有效量的本发明的活性化合物，所述双腔容器包括：
由前壁和分隔壁限定的第一个腔；
由后壁和分隔壁限定的第二个腔；
其中兽药学上有效量的至少一种1-芳基吡唑化合物通过第一个腔来施用；且其中兽药学上有效量的至少一种甲脒化合物通过第二个腔来施用。
在本发明第九个方面的另一个实施方案中，提供了方法，其中有效量的氟虫腈通过多腔容器的第一个腔来施用，有效量的甲脒化合物通过多腔容器的第二个腔来施用。
在本发明第九个方面的另一个实施方案中，提供了方法，其中有效量的式(I)、(IA)或(IB)的1-芳基吡唑化合物通过双腔容器的第一个腔来施用，有效量的式(II)的甲脒通过双腔容器的第二个腔来施用。
在本发明第九个方面的另一个实施方案中，提供了方法，其中有效量的氟虫腈通过双腔容器的第一个腔施用给动物，且有效量的双甲脒通过双腔容器的第二个腔来施用。
在本发明第九个方面的另一个实施方案中，提供了方法，其中有效量的式(IA)的1-芳基吡唑化合物通过双腔容器的第一个腔施用给动物，有效量的双甲脒通过双腔容器的第二个腔来施用。
可以包含进本发明中的其它双室分配器(dispenser)包括、但不限于，在美国专利5,318,203、5,353,961、6,161729、6,230,935、6,883,295和美国设计专利404,972中提及的分配器，它们的公开内容通过引用整体并入本文。
在有些实施方案中，本发明的组合物可以从具有两个或更多个腔的容器递送。每个腔可以包含组合物的组分。例如，容器可以包括两个不同的腔、三个不同的腔或更多。每个腔可以包括一种或多种组合物组分，它们可以是在相同或不同的载体中。本发明的该方面允许施用，在相同载体中在一起可能不相容的活性化合物的组合，或施用需要不同的载体和/或赋形剂来提供足够的稳定性和/或效力的化合物。
如上面所讨论的，已经发现，包含一起存在于某些载体中的1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的制剂可能不具有足够的储存贮存期限。这种情形对于可能在环境条件储存延长的时间段(数月至数年)的商业产品而言是有问题的。因此，通过双腔容器来施用1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的本发明的组合物和方法是特别有用的，因为它们允许施用非常有效的组合物来治疗寄生物侵扰，且还提供了延长的储存贮存期限。
如图1所示，双腔容器的有些实施方案可以包括容器10，其具有热成形的双腔：上腔12和下腔14。容器10可以包括前壁16、后壁18和分隔壁20，它们可以限定容器的腔。例如，如图1所示，前壁、后壁和分隔壁限定双腔容器。
在有些实施方案中，分隔壁20可以比前壁16或后壁18更薄。例如，分隔壁20的厚度可以是在后壁或前壁的约5％至约80％的范围内。有些实施方案中，可以包括这样的分隔壁，其厚度是在后壁或前壁的约20％至约70％的范围内。通常，分隔壁的厚度是在前壁或后壁的约30％至约70％或约40％至约60％的范围内。在另一个实施方案中，分隔壁的厚度是后壁或前壁的约10％至约40％。或者，有些实施方案可以包括这样的分隔壁，其厚度大于前壁、后壁和/或前壁和后壁二者。
前壁和后壁可以由下述材料构成，包括，但不限于膜、硬单层、层压硬膜和/或本领域已知的任意材料。例如，合适的材料包括、但不限于：聚对苯二甲酸乙酯(PET)、无定形聚对苯二甲酸乙酯(APET)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate glycol)(PETG)或晶体聚对苯二甲酸乙酯(CPET)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)聚乙烯(PE)、聚酰胺(PA)、环烯烃共聚物诸如在商业名称下已知的那些、聚丙烯腈(PAN)诸如在商业名称下已知的那些、和氟聚合物或聚氯三氟乙烯(PCTFE)诸如在商业名称下已知的那些。
分隔壁可以由下述材料构成，包括，但不限于隔离膜、柔性单层、层压柔性膜和/或本领域已知的任意材料。例如，它包括聚酯(PET)、聚丙烯(PP)聚乙烯(PE)、乙基乙烯醇(EVOH)、乙基乙酸乙烯酯(EVA)、聚酰胺(PA)、聚丙烯腈(PAN)诸如在商业名称下已知的那些、氟聚合物或聚氯三氟乙烯(PCTFE)诸如在商业名称下已知的那些和铝箔。优选地，铝箔具有小于60μm的厚度。
Fuquen的美国专利号6,260,735和公开的国际申请WO 2001/087736(通过引用整体并入本文)描述了双室药囊的适当结构材料的组合。这些材料也适用于本申请的多腔容器。具体地，该公开描述了前壁和后壁的构造材料的适当组合，包括PET/铝箔/聚丙烯腈PET/铝箔/低密度聚乙烯(LDPE)、双朝向的聚丙烯(BOPP)/铝箔/BOPP/铝箔/LDPE和LDPE/乙烯-乙烯基醇聚合物(EVOH)/LDPE、PET/EVOH/LDPE、BOPP/EVOH/LPDE、基于LPDE的单层或聚烯烃混合物、可密封的基于PET的单层、PET/PE/可密封的PET、PET/箔/可密封的PET、尼龙/箔/PE和尼龙/PE/可密封的PET。
除了上述的材料组合以外，本发明的多个容器的构造材料的其它合适的组合包括、但不限于：PP/PE和PP/PE-EVOH-PE和PP/PP和PP/和/PE和/PE-EVOH-PE和/PP和COC/和/APET/PE和/APET/PE-EVOH-PE和/APET/PP和/APET/和/PETG/PE和/PETG/PE-EVOH-PE和/PETG/PP和/PETG/和/PVC/PE和/PVC/PE-EVOH-PE和/PVC/PP和/PVC/
关于分隔壁，US 6,260,735描述了下述材料组合：基于LPDE的或聚烯烃混合物单层、单层、LDPE/铝箔/LDPE、/铝箔/LDPE/EVOH/LDPE、可密封的PET/PE/可密封的PET、可密封的PET/箔/可密封的PET和PE/尼龙/PE。适合本发明容器的分隔壁的材料的其它组合包括、但不限于：PE-EVOH-PE：铝箔/PE-EVOH-PE和PE-EVOH-EVA-PE/铝箔/PE-EVA-EVOH-PE和PP/铝箔/PP和PP/PE/铝箔/PE/PP和PE//PE和PP//PP和//和PE-EVOH-PE/PA/PE-EVOH-PE。
所述壁可以沿着它们的周边的一部分偶联，以限定腔。例如，所述壁可以沿着周边连接到一起。
图1描述了具有基本上相同的近端22和远端24的上腔12和下腔14。或者，有些实施方案可以包括变化的末端。例如，图2显示，上腔12在远端24处比下腔14的远端24’更短。
如图1-4所示，腔12、14可以具有不同的体积。例如，图2描述，上腔12的体积小于下腔14。
在有些实施方案中，多腔容器可以用于递送液体、糊剂、乳膏剂、散剂和/或颗粒。多腔容器可以用于递送药物、化妆品、食物、家庭供应(household supplies)、香波、调节剂、去污剂和/或粘着剂。在一个替代实施方案中，通过挤压或压迫多腔容器的外壁，可以递送两种或更多种组分。腔内的组分可以不同。例如，在图1-4中，上腔12可以包括不同于下腔14的组分。在替代实施方案中，上腔12和下腔14可以包括基本上类似的组分。
如图2所示，容器10可以包括凹陷26。凹陷26可以安置成允许均匀地递送组分。例如，凹陷26可以位于限定上腔12的前壁16上。在有些实施方案中，可以存在位于前壁和后壁上的凹陷。凹陷可以形成适应手指的形状。凹陷也可以形成适应拇指的形状。在有些实施方案中，凹陷可以允许提高的紧握。
容器10可以包括透明的外壁。在有些实施方案中，前壁和后壁可以构造成允许准确和充分的挤压。在有些实施方案中，多腔容器可以构造成，在打开后没有任何倾斜、弯曲和/或移动地分配。
图5描述了打开机制(mechanism)28。打开机制28可以包括但不限于破裂线32、模铸切口(die cut)、穿孔或本领域已知的任意其它设计。在图5所示的有些实施方案中，打开机制可以是模铸切口。打开机制28可以包括一个半月形31。例如，可以制造半月形状的模铸切口。在有些实施方案中，可以与破裂线32垂直地制造2个半月形状的模铸切口31和31’。
或者，打开机制可以具有任意的几何形状，包括但不限于线、曲线或本领域已知的任意几何形状。打开机制可以没有延伸地撕开分隔壁。此外，打开机制可以构造成，没有在破裂线和硬前壁/后壁周边之间的标准垂直连接的锐边。例如，图6描述了作为线的打开机制28。如图6-8所示，有些实施方案可以包括尖30，其可以沿着打开机制28拧断。
在有些实施方案中，多腔容器可以构造成，在打开后没有任何倾斜、弯曲和/或移动地分配。
有些实施方案可以包括标志，以在偶联之前定位前壁和后壁。例如，可以给壁的构造材料预印上印刷标志，以定制在每一侧的精确定位。
如图7所示，在使用之前，可以连接一条容器。
容器可以由分隔壁的中央条带和前壁和后壁的外条带构成。在递送中央条带的进料位置之前，热成形位置可以形成前壁和后壁。然后，壁周边可以偶联到一起，例如，通过粘合或焊接。热成形方法是非常熟知的已知方法，且已经描述在美国专利号5,223,073、6,883,295和国际申请公开号WO 2004/069658A2、WO 2005/094330和WO 2008/065512中，它们都通过引用整体并入本文。另外，有些实施方案可以包括在热成形位置的冷却阶段，然后偶联壁周边。
有些实施方案可以包括定位中央条带，以伸展超过外条带。以此方式定位条带可以确保腔之间的完全密封。
本发明的第十个方面是用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的试剂盒，其包含：在第一兽药学上可接受的载体中的一种或多种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的一种或多种甲脒化合物、和多腔容器；其中在第一兽药学上可接受的载体中的一种或多种1-芳基吡唑化合物是在多腔容器的第一个腔中，且在第二兽药学上可接受的载体中的一种或多种甲脒化合物是在多腔容器的第二个腔中；且其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且第二个腔是由后壁和分隔壁限定。
如上面所讨论的，已经令人惊奇地发现，包含在某些溶剂载体中的甲脒化合物与有些1-芳基吡唑化合物的组合的组合物不具有足以用于商业用途的储存搁置寿命。本文所述的本发明的试剂盒允许长期储存并随后施用包含1-芳基吡唑和甲脒的组合物。此外，使用所述试剂盒，可以没有降解地长时间储存和施用1-芳基吡唑和双甲脒的某些协同组合物，实现对动物中的寄生物的优良控制。
所述试剂盒可以包括在一个或多个腔中的任意上述的1-芳基吡唑组合物，包括任意前述的兽药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，与1-芳基吡唑化合物组合的第一兽药学上可接受的载体包括、但不限于，C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、C10-C18饱和脂肪酸或其酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯(例如单酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯诸如三醋汀)、二醇类、乙二醇醚、乙二醇酯或乙二醇碳酸酯、各种级别的聚乙二醇(PEG)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二乙二醇单乙醚)或其混合物。
在另一个实施方案中，所述第一兽药学上可接受的载体包括、但不限于，丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、异丙醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称作CERAPHYL 230)、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、酰胺(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，所述第二兽药学上可接受的载体包括、但不限于：芳基醚，包括烷氧基苯化合物；羧酸酯，包括脂族和芳族羧酸诸如苯甲酸酯、和具有多个羧基的化合物；脂族酮、饱和的脂族酮、环酮或它们的混合物。
在另一个实施方案中，所述第二兽药学上可接受的载体包括、但不限于，C1-C10羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸苄基酯、苯甲酸C1-C4烷基酯、C1-C6饱和的脂族酮、及其混合物。
在另一个实施方案中，所述第二兽药学上可接受的载体包括、但不限于，甲氧基苯、乙酸丁酯、乙酸苄酯、甲基异丁基甲酮、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、乙酸辛酯或它们的混合物。
在另一个实施方案中，所述第二兽药学上可接受的载体包括一种或多种介电常数为约2至约30的溶剂。在本发明的其它实施方案中，第二兽药学上可接受的载体包括介电常数为约2至约40、2至约20、5至约30或10至约30的溶剂。
在其它实施方案中，第二兽药学上可接受的载体包括一种或多种介电常数为约2至约15或约3至约10的溶剂。在另一个实施方案中，一种或多种溶剂的介电常数是约3.5至约10。在另一个实施方案中，一种或多种溶剂的介电常数是约4至约6.5。
在另一个实施方案中，所述第二兽药学上可接受的载体包括一种或多种非质子溶剂、优选介电常数为约2至约30的极性非质子溶剂。在本发明的其它实施方案中，第二兽药学上可接受的载体包括一种或多种介电常数为约2至约40、2至约20、5至约30或10至约30的非质子溶剂。
在其它实施方案中，第二兽药学上可接受的载体包括一种或多种介电常数为约2至约15或约3至约10的非质子溶剂。在另一个实施方案中，一种或多种非质子溶剂的介电常数是约3.5至约10。在另一个实施方案中，一种或多种非质子溶剂的介电常数是约4至约6.5。在有些优选的实施方案中，所述溶剂是具有在上述范围内的介电常数的极性非质子溶剂。
在另一个实施方案中，第二兽药学上可接受的载体包括的介电常数为约2至约30的溶剂含有小于约0.5％或小于约0.3％(w/w)的水。在其它实施方案中，所述介电常数为约2至约30的溶剂通常含有小于0.2％(w/w)的水。优选地，所述溶剂含有小于约0.1％或小于约0.05％或小于约0.025％(w/w)的水。在其它实施方案中，所述溶剂含有约0.0001％(w/w)至约0.5％(w/w)的水。更通常地，所述介电常数为约2至约30的溶剂含有约0.0001％至约0.3％、约0.001％至约0.3％、约0.001％至约0.1％、或约0.001％至约0.05％(w/w)的水。优选地，所述溶剂含有约0.001％至约0.025％(w/w)的水。
本发明的组合物可以是适合不同给药形式的多种形式，包括，但不限于，口服制剂、注射制剂和局部制剂、真皮制剂或皮下制剂。
本发明的组合物可以是适合口服施用的形式，例如，作为诱饵(参见，例如，美国专利号4,564,631，通过引用并入本文)、食品添加物、糖锭、锭剂、咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊剂、乳剂、水性或油性悬浮液、水性或油性溶液、口腔灌服制剂、可分散的散剂或颗粒、糖浆剂或酏剂、肠制剂(enteric formulation)或糊剂。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任何方法，可以制备旨在用于口服使用的组合物，这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的药剂，以提供药学上美观且可口的制剂。
片剂可以含有与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者可通过已知技术将其包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可使用时间延迟的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过在美国专利号4,256,108、4,166,452、和4,265,874(它们通过引用整体并入本文)中所述的技术进行包衣，以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊剂，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或白陶土)相混合。胶囊剂也可以是软明胶胶囊剂，其中将活性成分与水或可混溶的溶剂(诸如丙二醇、PEG和乙醇)或油介质(例如花生油、液状石蜡或橄榄油)相混合。
本发明的组合物也可以是水包油或油包水乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液状石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然磷脂(例如，大豆、卵磷脂)，和源自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，山梨醇酐单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂和/或防腐剂。
在制剂的一个实施方案中，本发明的组合物是微乳的形式。微乳非常适合于用作液体载体媒介物。微乳是包括水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明和各向同性液体。微乳由在油相中的水相微滴或相反在水相中的油相微滴的稳定分散体组成。这些微滴的大小低于200nm(对于乳剂为1000-100,000nm)。界面膜由交替的表面活性(SA)和辅助-表面-活性(Co-SA)分子组成，它可以通过降低界面张力使微乳自发形成。
在油相的一个实施方案中，所述油相可以由下述油形成：矿物油或植物油，不饱和聚糖基化甘油，或甘油三酯，或这些化合物的混合物。在油相的一个实施方案中，所述油相含有甘油三酯。在油相的另一个实施方案中，所述甘油三酯是中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。油相的另一个实施方案占微乳的％v/v范围是选自：约2至约15％、约7至约10％、和约8至约9％。
水相包括：例如水或二醇衍生物，诸如丙二醇、二醇醚类、聚乙二醇类或甘油。在二醇衍生物的一个实施方案中，所述二醇选自：丙二醇、二甘醇一乙醚和二丙二醇一乙醚及其混合物。一般来说，水相在微乳中所占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳的表面活性剂包括二甘醇一乙醚、二丙二醇一甲醚、聚糖基化C8-C10甘油酯类或聚甘油基-6二油酸酯。除这些表面活性剂外，助表面活性剂包括短链醇类，诸如乙醇和丙醇。
某些化合物对上述三种成分而言是通用的，即水相、表面活性剂和助表面活性剂。但是，在本领域技术人员水平范围内，可以将不同的化合物用于相同制剂中的每种成分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂之比将是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案，该比例是，在微乳中优选存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
可通过将活性成分混悬于下述物质中而配制油混悬剂：植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；矿物油诸如液体石蜡。油混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(诸如蔗糖、糖精或阿司帕坦)、苦味剂和矫味剂，以提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸或其它已知的防腐剂，可以保存这些组合物。
水性混悬剂可以含有与适用于生产水性混悬剂的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂、以及一种或多种甜味剂和/或苦味剂(诸如上述的那些)。
可分散的散剂和颗粒适合通过加水而制备水性混悬剂，以提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。上面已经提及的那些例证了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。
可利用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是糊剂形式。糊剂形式的实施方案的实例包括、但不限于，在美国专利号6,787,342和7,001,889(它们二者通过引用并入本文)中所述的那些。除了本发明的活性剂以外，糊剂也可以含有烟雾硅胶；粘度改进剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。
用于制备糊剂制剂的方法包括下述步骤：
(a)通过混合，将活性剂溶解或分散在载体中；
(b)将烟雾硅胶加入含有溶解的活性剂化合物的载体中，并混合，直到硅胶分散在载体中；
(c)使在(b)中形成的中间体沉降足够的时间，以便使在步骤(b)过程中包裹的空气脱离；和
(d)在混合下，将粘度改进剂加入该中间体中，生成均匀的糊剂。
上述步骤是示例性的，而不是限制性的。例如，步骤(a)可以是最后一步。
在制剂的一个实施方案中，所述制剂是含有下述物质的糊剂：活性剂化合物、烟雾硅胶、粘度改进剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，它是三醋汀、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。糊剂还可以包括：粘度改进剂，包括但不限于PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、单乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)或泊洛沙姆(例如，Pluronic L 81)；吸收剂，包括但不限于碳酸镁、碳酸钙、淀粉或纤维素和它的衍生物。
可以将着色剂加入本发明的制剂中。本发明预见到的着色剂是本领域普遍已知的那些。具体的着色剂包括，例如，染料、食品和化妆品蓝1号铝色淀(FD&C Blue#1Aluminum Lake)、焦糖、基于氧化铁的着色剂或前述任一种的混合物。特别优选的是有机染料和二氧化钛。优选的范围包括约0.5％至约25％。
组合物可以是无菌注射溶液或水性混悬剂或油混悬剂的形式。根据现有技术，利用上述那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，可以配制这些混悬剂。所述无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂，诸如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。可以使用防腐剂，诸如苯酚或苯甲醇。
此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)也可用于制备注射剂。
局部的、真皮的和皮下的制剂可以包括乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、糊剂、散剂、洗发剂、浇淋制剂、随时可用的制剂、滴涂溶液和悬浮液。化合物或在其中的活性剂中包含至少一种本发明化合物的组合物(滴涂组合物)的局部施用，可以允许本发明的化合物通过动物的腺(例如皮脂腺)进行分布，和/或允许活性剂实现全身作用(血浆浓度)，或遍布于毛发层中。当化合物通过腺进行分布时，所述腺可以作为贮库，由此实现持续的例如1-2个月的作用或更久。Cotchet和同事报道了在滴涂施用后氟虫腈(一种1-芳基吡唑化合物)向小猎犬的角质层、有活力的表皮、和皮脂腺和上皮层的分布(参见Cochet等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet..，1997，22(3)，211-216)。使用14C放射性标记的药物，该出版物证实了，氟虫腈从施用点转移并分布到整个皮肤，它在治疗后多达56天可持续检出。滴涂制剂通常施用于局部区域，这表示除了整个动物以外的区域。在局部区域的一个实施方案中，所述部位是双肩之间。在另一个实施方案中，所述局部区域是条纹，例如从动物的头到尾的条纹。
浇淋制剂描述在例如美国专利号6,010,710(它通过引用并入本文)中。浇淋制剂有利地是油性的，通常包含稀释剂或媒介物，和活性成分的溶剂(例如有机溶剂)(如果活性成分不溶于稀释剂的话)。浇淋制剂可以施用给家畜动物诸如牛和绵羊。在一个实施方案中，该方法包括，在它们到达饲育场之前，将溶液施用于家畜动物，该施用可能是屠杀动物之前的最后施用。
本发明的组合物也可以形成在项圈中，诸如在美国专利5,885,607(它通过引用并入本文)中所述的那些。在本发明的范围内，可以使用常用于制造项圈的基质。在项圈的一个实施方案中，可以提及的基质是描述在美国专利号3,318,769、3,852,416、4,150,109和5,437,869(都通过引用并入)中的基于PVC(聚氯乙烯)的基质和其它乙烯基聚合物。
塑化剂可以具体地选自己二酸酯、邻苯二甲酸酯、磷酸酯和柠檬酸酯。在项圈的另一个实施方案中，也可以将一种或多种塑化剂加入PVC中，这些塑化剂具体地选自下述化合物：邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正丁酯、邻苯二甲酸苄基丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、磷酸三甲苯酯和2-乙基己基二苯基磷酸酯。
在项圈的另一个实施方案中，在有主要的残余塑化剂和次要(secondary)塑化剂(具体地根据EP 0 539 295和EP 0 537 998)存在下，使用PVC基质。
在次要塑化剂中，可以提及下述产品：柠檬酸乙酰三乙酯、柠檬酸三乙酯、三醋汀、二乙二醇单乙醚、三苯基磷酸酯。也可以向其中加入普通的稳定剂。
为了本发明的目的，术语外部装置应当理解为表示，可以在外部连接给动物，以便提供与项圈相同的功能的任意装置。
在本发明的一个实施方案中，所述活性剂以约0.05至约40％(w/v)的浓度存在于所述制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约1至约30％或约1至约20％(w/v)的浓度存在于所述制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约5至约15％(w/v)的浓度存在于所述制剂中。在本发明的另一个实施方案中，所述活性剂以约10％(w/v)、约20％(w/v)或约30％(w/v)的浓度存在于所述制剂中。
在本发明的一个实施方案中，1-芳基吡唑和甲脒的组合以下述浓度存在于所述制剂中：约2％至约55％(w/v)、约10％至约35％w/v、或约18％至约27％w/v。在本发明的另一个实施方案中，1-芳基吡唑以下述浓度存在于所述制剂中：约1％至约25％(w/v)、约5％至约15％(w/v)、或约8％至约12％(w/v)。
在本发明的另一个实施方案中，所述制剂中甲脒的量是约1％至约30(w/v)、约5％至约20％(w/v)、或约10％至约15％(w/v)。
兽药学上可接受的载体通常包含稀释剂或媒介物以及活性成分的溶剂(例如有机溶剂)(如果活性成分不溶于稀释剂、在稀释剂中不稳定或降解的话)。
可以用于本发明的有机溶剂包括上述的那些，包括、但不限于：柠檬酸乙酰基三丁酯，油酸、脂肪酸酯，例如二甲酯、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称作CERAPHYL 230)，酮类包括丙酮、甲基异丁基酮(MIK)和甲乙酮等，乙腈、苯甲醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、芳族醚诸如茴香醚、丁基二甘醇，酰胺(包括二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺)，二甲基亚砜、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)，二乙二醇单乙醚、乙二醇、三醋汀、羧酸的C1-C10酯诸如乙酸丁酯或乙酸辛酯、乙酸苄酯，芳基酯(包括苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯等)，碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯和邻苯二甲酸二乙酯或至少两种这样的溶剂的混合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述制剂的药学上或兽药学上可接受的载体包括C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯，诸如乙酸乙酯等)、C10-C18饱和脂肪酸或其酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯(例如单酸甘油酯)、甘油二酯(例如二酸甘油酯)、甘油三酯(例如三酸甘油酯诸如三醋汀)、二醇类、乙二醇醚、乙二醇酯或乙二醇碳酸酯、各种级别的聚乙二醇(PEG)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二乙二醇单乙醚)或其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述有机溶剂可以包括己二酸二异丙酯、二丙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、油酸或至少两种这样的溶剂的混合物。
在一个实施方案中，优选的溶剂包括羧酸的C1-C10酯诸如乙酸丁酯或乙酸辛酯。
特别优选的溶剂包括二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯和乙酸辛酯、及其混合物。
在有些实施方案中，所述有机溶剂具有约2至约35、约10至约35、或约20至约30的介电常数。在其它实施方案中，所述溶剂具有约2至约20、或约2至约10的介电常数。总组合物中该有机溶剂的含量表示组合物的100％余量。如上面所讨论的，具有在这些范围内的介电常数的有机溶剂通常是非质子溶剂、优选极性非质子溶剂。
所述载体可以包含溶剂的混合物。在一个实施方案中，所述制剂包含有机溶剂和有机共溶剂。在有些实施方案中，所述制剂包含沸点低于约300℃或低于约250℃的共溶剂。在其它实施方案中，所述共溶剂具有低于约200℃或低于约130℃的沸点。在其它实施方案中，所述共溶剂具有约2至约40、或约10至约40的介电常数。在其它实施方案中，所述共溶剂具有约20至约30的介电常数。在本发明的另一个实施方案中，所述共溶剂具有约2至约10的介电常数。
当所述制剂包含有机溶剂和共溶剂时，在有些实施方案中，共溶剂可以以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(W/W)比存在于组合物中。在有些实施方案中，所述共溶剂是挥发性的，从而起干燥促进剂的作用，且可与有机溶剂混溶，可以与水混溶或不混溶。
将与活性剂化合物的浓度和它在该溶剂中的溶解度成比例地使用溶剂。尽力具有最小的可能的体积。媒介物补足差异至100％。
媒介物或稀释剂可以是二甲基亚砜(DMSO)、二醇衍生物例如丙二醇、二醇醚、聚乙二醇或甘油。作为媒介物或稀释剂，还可以提及：植物油例如但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、葵花子油等；矿物油例如但不限于矿脂、石蜡、有机硅等；脂族或环烃，或者，例如，中链(诸如C8至C12)甘油三酯。
在本发明的另一个实施方案中，加入软化剂和/或铺展剂(spreadingagent)和/或成膜剂。软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂的一个实施方案是选自下述的那些药剂：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油(诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如包含硅烷醇官能团的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂，例如式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中，R基团是任选羟基化的烃基，和Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+R′R″R″′的胺盐，其中，R基团是任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂，例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯(例如聚山梨酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化(polyoxypropylated)脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，
(f)两性表面活性剂，例如月桂基取代的甜菜碱化合物，和
(g)至少两种这些药剂的混合物。
在软化剂的量的一个实施方案中，以选自约0.1-约10％和约0.25-约5％体积的比例使用软化剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以是随时可用的溶液形式，该形式描述在例如美国专利号6,395,765(它通过引用并入本文)中。除了活性剂化合物以外，该随时可用的溶液可以含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。
在有些实施方案中，结晶抑制剂可以以约1至约30％(w/v)的比例存在。通常，结晶抑制剂可以以约1％至约20％(w/v)或约5％至约15％(w/v)的比例存在。可接受的抑制剂是这样的抑制剂，其向制剂中的加入会抑制在施用制剂时的结晶形成。在有些实施方案中，制剂可以包括除了本文列出的那些以外起结晶抑制剂功能的化合物。在这些实施方案中，可以如下确定结晶抑制剂的适应性：通过测试当在载玻片上在20℃放置24小时时，它是否充分抑制结晶形成，使得含有在上述溶剂中的10％(w/v)1-芳基吡唑和10％(w/v)结晶抑制剂的样品会产生小于20、优选小于10个结晶。
可以用于本发明的结晶抑制剂包括、但不限于：
(a)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二甲基亚砜、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，诸如甲基丙烯酸酯类和从丙烯酸单体衍生出的聚合物，本文所述的抑制活性剂结晶的溶剂，以及其它；
(b)阴离子型表面活性剂，诸如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵)；硬脂酸钙或三乙醇胺硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐，包括、但不限于，十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子型表面活性剂，诸如通式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基且Y-为强酸的阴离子，诸如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化鲸蜡基三甲基铵是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(d)通式N+R′R″R″′的胺盐，其中基团R为相同或不同的任选羟基化的烃基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子型表面活性剂之一；
(e)非离子型表面活性剂，诸如：任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯类，例如聚山梨醇酯80；或聚氧乙烯化烷基醚类；聚乙二醇硬脂酸酯；蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物；聚甘油酯类；聚氧乙烯化脂肪醇类；聚氧乙烯化脂肪酸类；或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，诸如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或
(g)或在上面(a)-(f)中列出的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一个实施方案中，将可以使用结晶抑制剂对。这类对包括：例如聚合型成膜剂与表面活性剂的组合。这些药剂可以选自上述作为结晶抑制剂的化合物。
在成膜剂的一个实施方案中，聚合型成膜剂包括、但不限于，各种级别的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括、但不限于，那些由非离子型表面活性剂制成的表面活性剂。在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂是聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯。在表面活性剂的一个实施方案中，所述表面活性剂包括各级聚山梨醇酯类，例如聚山梨醇酯80。
在本发明的另一个实施方案中，所述成膜剂和表面活性剂可以在上述结晶抑制剂总量限度内以相似或相同量混入。
由此构成的对以显著的方式确保了在皮毛上不存在结晶并维持皮毛美观的目的，即尽管活性物质的浓度较高，但是不会倾向于粘结或倾向于粘性外观。
所述制剂也可以包含旨在用于抑制在空气中氧化的抗氧化剂，所述抗氧化剂以选自约0.005至约1％(w/v)和约0.01至约0.05％(w/v)的范围的比例存在。
在抗氧化剂的一个实施方案中，所述抗氧化剂是那些本领域中常规的，且包括、但不限于：丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或它们中不超过两种物质的混合物。
制剂佐剂是本领域技术人员众所周知的，且可以通过商购或通过已知技术得到。一般通过将上述的成分简单混合，制备这些浓组合物；有利的是，起点为在主要溶剂中混合活性物质，然后加入其它组分或佐剂。
施用的体积没有限制，只要施用的物质的量被证实是安全且有效的。通常，施用的体积取决于动物的大小和重量以及活性物质的浓度、寄生物的侵扰程度和给药类型。施用的体积通常是约0.3至约1ml、或约0.3ml至约5ml、或约0.3ml至约10ml量级。在其它实施方案中，所述体积对猫而言为约4ml至约7ml。对于更大的动物，体积可以更大，包括，但不限于，多达10ml、多达20ml或多达30ml或更大。在体积的一个实施方案中，所述体积对猫而言为约0.5ml至约1ml量级，且对狗而言为约0.3至约3ml或4ml量级，取决于动物体重。
在本发明的另一个实施方案中，当所述溶液施用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的滴涂制剂的应用还可以提供持久且广谱的效力。所述滴涂制剂会提供浓缩溶液、悬浮液、微乳或乳剂的局部给药，用于间隔应用于滴涂动物，通常在两肩之间(滴涂类型的溶液)。
滴涂制剂是众所周知的用于局部地递送抗寄生物药至宿主的有限区域的技术。例如，美国专利号5,045,536、6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(都通过引用并入本文)描述了滴涂制剂。WO 01/957715(也通过引用并入本文)描述了控制小啮齿类动物中的外寄生物的方法，以及阻断或预防由节肢动物或小啮齿类动物造成的疾病的方法，所述方法包括，施用局部制剂(诸如滴涂组合物)到啮齿类动物的皮肤或毛上。
对于滴涂制剂，载体可以是例如在美国专利号6,426,333中所述的液体载体媒介物。滴涂制剂的液体载体包括上述的有机溶剂和共溶剂，以及本领域已知的其它溶剂。
液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，诸如上述的结晶抑制剂或它们的混合物。
通过将活性成分溶解在药学上或兽药学可接受的媒介物中，可以制备例如在美国专利号7,262,214(通过引用并入本文)中所述的滴涂制剂。或者，通过包囊活性成分，使治疗剂残余物保留在动物表面上，可以制备滴涂制剂。这些制剂随治疗剂的重量以及要治疗的宿主动物的物种、感染的严重性和类型、和宿主的体重而变化。
剂型可以含有约0.5mg至约5g活性剂。在剂型的一个实施方案中，剂量是约1mg至约500mg活性剂，通常是约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg。
其它兽药/药学的活性成分可以与本发明的组合物一起施用。在有些实施方案中，其它活性剂可以包括、但不限于：杀螨药、抗蠕虫药、抗寄生物药和杀昆虫剂。抗寄生物药可以包括杀外寄生物药和杀内寄生物药。
可以包含在本发明的组合物中的兽药药剂是本领域众所周知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook，第5版，Donald C.Plumb编，Blackwell Publishing，(2005)或The Merck Veterinary Manual，第9版，(January 2005))，包括、但不限于：阿卡波糖、乙酰丙嗪马来酸酯、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、沙丁胺醇硫酸酯、阿芬太尼、别嘌醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、阿米卡星硫酸盐、氨基己酸、氨戊酰胺氢硫酸盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B脱氧胆酸盐、基于脂质的两性霉素B、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、阿扑吗啡、安普霉素硫酸盐、维生素C、天冬酰胺酶、阿司匹林、阿替洛尔、阿替美唑、苯磺阿曲库铵、阿托品硫酸盐、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥酸盐、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、碱式水杨酸、博来霉素硫酸盐、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、budenoside、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑鱼降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠、卡比马唑、卡铂、卡尼汀、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、chlorsulon、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢三嗪钠、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、炭(活化的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮氯氮+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒促性素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙必利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、氯马斯汀富马酸盐、克仑特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、氯前列醇钠、二钾氯氮氯舒隆、氯唑西林、可待因磷酸盐、秋水仙碱、促皮质激素(ACTH)、替可克肽、环磷酰胺、环胞素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D/放线菌素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氨苯砜、地考喹酯、去铁胺甲磺酸盐、地拉考昔、地洛瑞林乙酸盐、去氨加压素乙酸盐、去氧皮质酮特戊酸盐、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右雷佐生、右旋糖酐、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、柠檬酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、双氢速甾醇(DHT)、地尔硫茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲基亚砜、地诺前列素氨丁三醇、二苯基羟基胺、丙吡胺磷酸盐、多巴酚丁胺、多库酯/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克丁、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多西环素、依地酸盐钙二钠、乙二胺四乙酸钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、依泊汀/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、环戊丙酸雌二醇、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(乙醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氢可的松乙酸盐、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙醋氟替卡松、氟伏沙明马来酸盐、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、庆大霉素硫酸盐、格列美脲、格列吡嗪、高血糖素、糖皮质类固醇试剂、氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐、谷氨酰胺、格列本脲、甘油(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林、灰黄霉素、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白-200肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氢可酮二酒石酸盐、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、咪多卡二丙酸盐、亚胺硫霉素-西司他丁钠、丙米嗪、氨力农乳酸盐、胰岛素、干扰素α-2a(人类重组)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒令、伊曲康唑、依维菌素、白陶土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙立德、保松噻、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、碘塞罗宁钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、虱螨脲、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油三酯、乙酸甲羟孕酮、甲地孕酮乙酸盐、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、麦啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐、甲巯咪唑、甲硫氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑密比霉素(milbemycin)肟、矿物质油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、吗啡硫酸盐、莫昔克丁(moxidectin)、纳洛酮、癸酸诺龙、萘普生、麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药、新霉素硫酸盐、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、烯啶虫胺、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽乙酸盐、奥沙拉秦钠、奥美拉唑、昂丹司琼、鸦片止泻药、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁氯化物、羟吗啡酮、氧四环素、缩宫素、帕米膦酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、巴龙霉素硫酸盐、帕罗西汀、青霉胺、一般信息青霉素类、青霉素、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、木聚硫钠、己酮可可碱、培高利特甲磺酸酯、苯巴比妥、酚苄明、保泰松、去氧肾上腺素、苯基丙醇胺、苯妥英钠、信息素类、非经肠道磷酸、维生素K1/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、聚硫酸化的糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、泼尼松龙/泼尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、疮疱丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)注射剂、丙泊酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、伪麻黄碱、欧车前亲水胶、溴吡斯的明、美吡拉敏马来酸盐、乙胺嘧啶、米帕林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)、盐水/高渗性泻药、司拉克丁(selamectin)、司来吉兰/l-得普尼林、舍曲林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/水飞蓟、碳酸氢钠、聚磺苯乙烯钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠、垂体生长激素、索他洛尔、大观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链佐星、二巯丁二酸、琥珀酰氯化胆碱、硫糖铝、舒芬太尼柠檬酸盐、磺胺氯达嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲唑/甲氧苄啶、磺胺地索辛(sulfadimentoxine)、磺胺地索辛/奥美普林、柳氮磺吡啶、牛磺酸、替泊沙林、特比萘芬、特布他林硫酸盐、睾酮、四环素、硫胂胺钠、维生素B1、硫鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠、替来他明/唑拉西泮、替米考星、硫普罗宁、妥布霉素硫酸盐、妥卡尼、妥拉唑林、托芬那酸、托吡酯、曲马多、曲安奈德、曲恩汀、曲洛司坦、阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、长春碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、维生素E/硒、华法林钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁司特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，诸如上面在背景技术中所述的苯基吡唑等其它芳基吡唑化合物是本领域已知的，且适用于与本发明的1-芳基-5-烷基吡唑化合物相组合。这样的芳基吡唑化合物的实例包括、但不限于，在美国专利号6,001,384、6,010,710、6,083,519、6,096,329、6,174,540、6,685,954和6,998,131(它们都通过引用并入本文，各自授权给Merial，Ltd.，Duluth，GA)中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，可以向本发明的组合物中加入一种或多种大环内酯或内酰胺，其作为杀螨药、抗蠕虫药和杀昆虫剂。
所述大环内酯包括、但不限于：阿佛菌素、诸如阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁(latidectin)、lepimectin、司拉克丁、ML-1,694,554和米尔倍霉素、诸如弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁。还包括所述阿佛菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的实例包括、但不限于，在美国专利号6,426,333、6,482,425、6,962,713和6,998,131(都通过引用并入本文，各自授权给Merial，Ltd.，Duluth，GA)中描述的那些。
大环内酯化合物是本领域已知的，且可以容易地商业上得到，或通过本领域已知的合成技术得到。可以参考可广泛得到的技术和商业文献。对于阿佛菌素、伊维菌素和阿巴克丁，可以参考例如，M.H.Fischer和H.Mrozik，William C.Campbell的著作“Ivermectin and Abamectin”，1989(由Springer Verlag.出版)或Albers-等人(1981)，“AvermectinsStructure Determination”，J.Am.Chem.Soc.，103，4216-4221。对于多拉克汀，可以查阅“Veterinary Parasitology”，vol.49，No.1，July 1993，5-15。对于米尔倍霉素，除了别的以外，可以参考Davies H.G.等人，1986，“Avermectins and Milbemycins”，Nat.Prod.Rep.，3，87-121，Mrozik H.等人，1983，Synthesis of Milbemycins from Avermectins，Tetrahedron Lett.，24，5333-5336，美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物，或是其半-合成衍生物。阿佛菌素和米尔倍霉素的结构是密切相关的，例如，通过具有复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿佛菌素公开在美国专利号4,310,519中，且22，23-二氢阿佛菌素化合物公开在美国专利号4,199,569中。除了别的以外，也提及美国专利号4,468,390、5,824,653、EP 0 007 812 A1、英国专利说明书1 390 336、EP 0002 916、和新西兰专利号237 086。天然存在的米尔倍霉素描述在美国专利号3,950,360以及在“The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的不同参考文献中。拉替待克丁描述在“International Nonproprietary Names forPharmaceutical Substances(INN)”，WHO Drug Information，vol.17，no.4，第263-286页，(2003)中。这些化合物类别的半合成衍生物是本领域众所周知的，且描述在例如美国专利号5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054中。
在本发明的另一个实施方案中，已知作为昆虫生长调节剂(IGR)的杀螨药或杀昆虫剂类别也可以加入本发明的组合物中。属于该组的化合物是从业人员众所周知的，且代表广范围的不同化学类别。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利号3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(都通过引用并入本文)中。适合使用的IGR的实例包括、但不限于，烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲(novaluron)、拟除虫菊酯、甲脒诸如双甲脒、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲和novaluron。
在本发明的另一个实施方案中，杀成虫的杀昆虫剂和杀螨药也可以加入本发明的组合物中。这些包括除虫菊素类(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉酮菊素I、茉酮菊素II、除虫菊素I、除虫菊素II及其混合物)和拟除虫菊酯类和氨基甲酸酯类(其包括、但不限于，苯菌灵、苯胺灵(carbanolate)、甲萘威、克百威、灭虫威(meththiocarb)、速灭威、蜱虱威、甲基邻异丙氧基氨基甲酸苯酯、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威)。
在有些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种或多种抗线虫药(antinematodal agent)，包括、但不限于，苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸盐类化合物中的活性剂。在有些实施方案中，在组合物中可以包含苯并咪唑，包括、但不限于噻苯哒唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环苯达唑、非班太尔、硫芬酯和它的o，o-二甲基类似物。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括、但不限于四米唑、左旋咪唑和布他米唑。在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括、但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸盐活性剂包括、但不限于库马磷、敌百虫、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP和司替罗磷。
在其它实施方案中，所述组合物可以包括抗线虫化合物吩噻嗪、哌嗪(它们作为中性化合物和不同的盐形式)、乙胺嗪、苯酚(诸如二碘硝酚)、砷剂(诸如砷酰胺)、乙醇胺(诸如酚乙铵、氯苯磺酸噻苯氧铵和美替立啶)；菁染料染料(包括吡维氯铵、恩波吡维铵和碘二噻宁)；异硫氰酸酯(包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯)和不同的天然产物(包括、但不限于、潮霉素B、α-山道年和卡英酸)。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括抗吸虫药。合适的抗吸虫药包括、但不限于：竹桃霉素诸如米列西D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫蒽酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝碘酚腈、本领域已知的各种双酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨苯胺化合物(包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙尼、雷复尼特、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太尔)；三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。
抗绦虫化合物也可以有利地用于本发明的组合物中，包括、但不限于，不同盐形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以包括对节肢动物(artropod)寄生物有效的其它活性剂。合适的活性剂包括、但不限于：溴烯杀、氯丹、DDT、硫丹、林旦、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、乙基溴硫磷、卡波硫磷、氯芬磷、毒死蜱、巴毒磷、畜蜱磷、敌匹硫磷、除线磷(dichlorenthion)、乐果(diemthoate)、敌磷、乙硫磷、伐灭磷、杀螟硫磷、倍硫磷、福司吡酯、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、肟硫磷、胺丙畏、皮蝇磷、司替罗磷、烯丙菊酯、氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰戊菊酯、扑灭司林、苯氧司林、除虫菊酯、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、除虫脲、二苯胺、双硫仑、氰硫基乙酸异冰片酯、烯虫酯、舒非仑、增效醚、鱼藤酮、乙酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、酞酸二甲酯和化合物1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a，4，7，7a-四氢-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2，5-吡啶二羧化物(MGK-326)和2-(辛基硫)乙醇(MGK-874)。
可以与本发明的化合物组合形成组合物的抗寄生物药可以是生物活性肽或蛋白，包括，但不限于，缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体家族的突触前受体，作用于神经肌肉接头，导致寄生物麻痹和死亡。在缩肽的一个实施方案中，所述缩肽是emodepside(参见Willson等人，Parasitology，Jan.2003，126(Pt 1)：79-86)。
可以与本发明的化合物组合形成组合物的杀昆虫药可以是取代的吡啶基甲基衍生物化合物诸如吡虫啉。这类药描述在上面例如美国专利号4,742,060或EP 0 892 060中。确定哪种单个化合物可以用于本发明的制剂中用于治疗特定昆虫感染，是在从业人员的技能水平内。
在某些实施方案中，可以与本发明的组合物相组合的杀昆虫药是缩氨基脲、诸如氰氟虫腙。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可以有利地包括异唑啉类化合物中的一种或多种化合物。这些活性剂描述在WO 2007/079162、WO2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216和US 2007/0066617和WO 2008/122375中，它们都通过引用整体并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，可以将球孢子酸和它的衍生物(一类已知的杀螨的、抗蠕虫的、抗寄生物的和杀昆虫的药)加入本发明的组合物中。这些化合物可用于治疗或预防人和动物的感染，且描述在例如，美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786中，它们都通过引用整体并入本文。所述组合物可以包括一种或多种本领域已知的球孢子酸衍生物，包括所有立体异构体，诸如在上面引用的文献中所述的那些。
在另一个实施方案中，可以将氨基乙腈类(AAD)化合物的抗蠕虫化合物诸如莫奈太尔(monepantel)(ZOLVIX)等加入本发明的组合物中。这些化合物描述在例如WO 2004/024704；Sager等人，Veterinary Parasitology，2009，159，49-54；Kaminsky等人，Nature vol.452，2008年3月13日，176-181中。本发明的组合物还可以包括芳基唑(aryloazol)-2-基氰基乙氨基化合物，诸如在Soll等人的US 2008/0312272(它整体并入本文)中所述的那些，和在2009年10月20日提交的美国专利申请号12/582,486(它通过引用并入本文)中所述的这些化合物的硫代酰胺衍生物。
本发明的组合物也可以与对郝青酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括德奎太尔(derquantel)(参见Ostlind等人，Research in Veterinary Science，1990，48，260-61；和Ostlind等人，Medical and Veterinary Entomology，1997，11，407-408)。对郝青酰胺家族的化合物是已知的化合物类别，其包括具有针对某些寄生物的活性的螺环二氧杂并(dioxepino)吲哚核心(参见Tet.Lett.1981，22，135；J.Antibiotics1990，43，1380，和J.Antibiotics 1991，44，492)。另外，结构上有关的马可福胺(marcfortine)家族的化合物，诸如马可福胺A-C，也是已知的，且可以与本发明的制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980，601和Tet.Lett.1981，22，1977)。关于对郝青酰胺衍生物的其它参考，可以参见例如WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO09/004432、美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，它们都通过引用整体并入本文。
一般而言，包含约0.1μg至约1000mg的剂量的其它活性剂。更通常地，包含约10μg至约500mg、约1mg至约300mg、约10mg至约200mg、或约10mg至约100mg的剂量的其它活性剂。在本发明的一个实施方案中，包含约1μg至约10mg的剂量的其它活性剂。在本发明的其它实施方案中，可以包含约5μg/kg至约50mg/kg动物重量的剂量的其它活性剂。在其它实施方案中，其它活性剂可以以约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.1mg/kg至约20mg/kg、或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物重量的剂量存在。在其它实施方案中，其它活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg、或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物重量的剂量存在。在本发明的另一个实施方案中，包含约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量的其它活性剂。
按重量计算，N-芳基-吡唑化合物/甲脒化合物的组合与其它活性剂的比例是在例如约1/10,000至约10,000/1之间。更通常地，所述比例是约1/100至约10,000/1、约1/1至约10,00/1、或约5/1至约10,000/1、或优选约5/1至约1000/1(按重量计算)的比例。但是，本领域普通技术人员能够为目标宿主及其应用选择N-芳基-吡唑化合物/甲脒化合物和其它活性剂的适当比例。
任选地，可以将芳香剂加入本发明的任意组合物中。可用于本发明的芳香剂包括、但不限于：
(i)羧酸酯诸如乙酸辛酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯和乙酸异丁酯；
(ii)芳香油诸如熏衣草油。
可以如下制备本发明的组合物：通过混合适当量的N-芳基-吡唑化合物和甲脒化合物、兽药学上可接受的溶剂和任选的结晶抑制剂、膜形成剂、气味消散增强剂等，形成本发明的组合物。组合物的不同形式(例如片剂、糊剂、浇淋剂、滴涂剂、项圈等)可以通过遵循制备上述这些形式的方法来得到，制备这些形式的描述参见本领域技术已知的一般制剂教科书，例如Remington-The Science and Practice of Pharmacy(第21版)(2005)，Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版)(2005)和Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(第8版)，Allen等人编，Lippincott Williams & Wilkins，(2005)。
本发明的制剂可以含有其它惰性成分诸如抗氧化剂、防腐剂或pH稳定剂。这些化合物是制剂领域众所周知的。可以将诸如α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸钠、没食子酸正丙酯、BHA(丁酸酯化的羟基茴香醚)、BHT(丁羟甲苯)单硫代甘油等抗氧化剂加入本制剂中。抗氧化剂通常以约0.01至约2.0％(基于制剂的总重量)的量加入制剂中，约0.05至约1.0％是特别优选的。诸如对羟基苯甲酸酯(羟苯甲酯和/或羟苯丙酯)等防腐剂适合以约0.01至约2.0％的量用于制剂中，约0.05至约1.0％是特别优选的。其它防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯己定、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、羟苯乙酯、咪脲、羟苯甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞等。这些化合物的优选范围包括约0.01至约5％。
也预见到稳定化制剂的pH的化合物。另外，这样的化合物以及如何使用这些化合物是本领域从业人员众所周知的。缓冲系统包括，例如，选自下述的系统：乙酸/乙酸盐、苹果酸/苹果酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、酒石酸/酒石酸盐、乳酸/乳酸盐、磷酸/磷酸盐、甘氨酸/甘氨酸盐、tris、谷氨酸/谷氨酸盐和碳酸钠。
以抗寄生虫有效量施用本发明的组合物，所述有效量由施用途径决定，例如口服、胃肠外、局部等。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物作为浇淋或滴涂制剂来施用。
在本发明的每个方面，可以针对单一害虫或其组合，施用本发明的化合物和组合物。
通过已知的方法，可以连续施用含有1-芳基吡唑化合物(任选地与甲脒化合物相组合)的本发明组合物，用于治疗或预防。以此方式，将有效量的化合物施用给有此需要的动物。“有效量”意在表示足以根除或减少侵扰动物的寄生物的数目的本发明组合物的量。一般而言，作为单次剂量或分份剂量施用1-5天的时段的约0.001至约100mg/kg体重的剂量会是令人满意的，但是，当然，可能存在指示更高或更低剂量范围的情况，这是在本发明范围内。确定特定宿主和寄生物的具体给药方案，属于从业人员的常规技能。
在一个治疗实施方案中，进行治疗，从而在单个位置给动物施用含有约0.001至约100mg/kg的1-芳基吡唑化合物的剂量。在另一个治疗实施方案中，所述治疗是通过直接局部施用，诸如浇淋、随时可用的、滴涂、喷雾等类型制剂。可以提供更高量，用于在动物体内或体表上非常持久的释放。在另一个治疗实施方案中，用于尺寸较小的禽类和其它动物的1-芳基吡唑化合物的量是大于约0.01mg/kg，且在用于治疗小尺寸的禽类和其它动物的另一个实施方案中，1-芳基-5-烷基吡唑化合物的量是约1至约100mg/kg动物重量。
使用本身已知的任意装置，例如使用敷料枪或计量瓶，可以施用根据本发明的溶液。
对于浇淋形式的组合物，施用的体积可以是约0.3至约100mL的量级。在其它实施方案中，浇淋制剂的施用体积可以是约1ml至约100ml、或约1ml至约50ml。在其它实施方案中，所述体积可以是约5ml至约50ml、或约10ml至约100ml。
在本发明的另一个实施方案中，当将溶液施用于哺乳动物或禽类时，根据本发明的滴涂制剂的施用也可以提供持久的且广谱的效力。滴涂制剂提供浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳剂的局部施用，用于间歇性地施用于动物上的斑点(spot)，通常是在双肩之间(滴涂类型的溶液)。
在另一个实施方案中，两种活性剂N-芳基-吡唑化合物和甲脒化合物的应用，可以从双腔容器的单独隔室一起施用。在另一个实施方案中，N-芳基-吡唑化合物和甲脒化合物可以组合在相同的溶剂系统中。
预期N-芳基-吡唑化合物和甲脒化合物的应用具有抗广范围的寄生物(包括蚤、蜱和螨)的效力。令人惊奇的是，1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的应用(无论是从相同的溶剂系统还是从不同的溶剂系统应用)，会在抗蚤和蜱的效力方面产生协同效应。还令人惊奇的是，可以组合1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物，因为已经观察到，在有1-芳基吡唑化合物存在下，甲脒化合物可能降解。
在使用方法的一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有针对蜱的约80.0％或更高的效力至少约37天。在该使用方法的另一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有针对蜱的约90.0％或更高的效力至少约37天。在本发明的另一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有约95％或更高的效力约37天或更久、约44天或更久、约51天或更久、或约58天或更久。在本发明的另一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有约99％或更高的效力约51天或更久、或约58天或更久。在每个这些针对蜱的使用实施方案中，本发明的进一步的实施方案是这样的，其中1-芳基吡唑化合物是氟虫腈；甲脒化合物是双甲脒。在另一个实施方案中，1-芳基吡唑化合物是5-烷基取代的1-芳基吡唑化合物，且甲脒化合物是双甲脒。
在使用方法的另一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有针对蚤的约98.5％或更高的效力约37天或更久。在该使用方法的另一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有针对蜱的约98.5％或更高的效力约37天或更久、或约44天或更久。在该使用方法的另一个实施方案中，包含1-芳基-吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有针对蜱的约95.0％或更高的效力约51天或更久。在另一个实施方案中，包含1-芳基吡唑化合物和甲脒化合物的组合物具有约99％或更高的效力约58天或更久。在每个这些针对蜱的使用实施方案中，本发明的进一步的实施方案是这样的，其中1-芳基吡唑化合物是氟虫腈；甲脒化合物是双甲脒。在另一个实施方案中，1-芳基吡唑化合物是5-烷基取代的1-芳基吡唑化合物，且甲脒化合物是双甲脒。
实施方案的组合物的协同的且持久的作用(每种1-芳基吡唑和甲脒从相同溶剂系统施用或从不同溶剂系统施用)使得它们适合每月一次(30天或日历月)或每2个月一次(60天或2个日历月)施用处于它的可递送形式的组合物。
使用本发明的组合物可以治疗的动物包括、但不限于，禽类和哺乳动物(野生的或家养的)，例如，家畜和伴侣动物诸如猫、狗、马、鸡、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛。在本发明的一个实施方案中，所述哺乳动物是猫或狗。
在施用位置的一个实施方案中，在动物的局部区域，例如在两肩之间，将单个制剂施用给动物，所述单个制剂含有在基本上液体载体中的活性剂，且是可能进行单次施用，或将施用重复少量几次的形式。在本发明的一个实施方案中，所述局部区域具有约10cm2或更大的表面积。在本发明的另一个实施方案中，所述局部区域具有约5至约10cm2的表面积。
实施例
通过下面的非限制性实施例，进一步描述了本发明，所述实施例进一步例证本发明，且无意也不应当解释为限制本发明的范围。
实施例1：1-芳基吡唑制剂的稳定性
在10％w/w，将化合物1(3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基-1H-吡唑)溶解在溶剂或两种或更多种溶剂的组合中。使用HPLC，分析如此制备的制剂的化合物1含量，作为最初时间点读数。然后，将所有制剂放在50℃，并在第2、4、6和(在某些情况下)10周的时间点，分析它们各自的化合物1含量。化合物1在下面表1中的溶剂或溶剂组合中表现出良好的稳定性。因而，在下面鉴别出的溶剂/载体中的化合物1的制剂被证实是足够稳定的。
表1：包含化合物1的制剂的稳定性
实施例2：1-芳基吡唑制剂对狗中的蚤和蜱的效力：研究A
进行最初的临床研究，以测试在不同的实验制剂中的化合物1(3-氰基-1-(2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基)-4-二氯氟甲基亚磺酰基-5-甲基-1H-吡唑)对蜱和蚤的效力。评价了五个实验组和一个未治疗的对照。每个实验组包括6只狗。在10％w/w，将化合物溶解在溶剂或两种或更多种溶剂的组合中。将实验物配制成局部滴涂溶液，其含有10％w/v的在上述溶剂或溶剂组合中的化合物1。在第-1、7、14、21、28、35和42天，用大约50个蜱(血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus))侵扰狗。还在第-1、8、15、22、29、36和43天，用大约100个蚤(猫栉头蚤)侵扰狗。如下施加治疗：分开毛，并在颈中线的颅底和肩胛骨之间处的一个点上，将所述制剂直接地施用于皮肤上。每种局部溶液的给药速度是0.1ml/kg(10mg/kg)体重。在下面的表2中显示了不同制剂中的化合物1的效力。在下面的表3和4中显示了抗蚤和蜱效力的持续时间。从下面的表可以看出，包含在三醋汀制剂中的化合物1的制剂在该研究中会提供提高的针对蚤和蜱的效力。
表2.不同制剂中的化合物1的抗蚤和蜱效力
表3.不同制剂中的化合物1的抗蚤效力持续时间。
(在每周侵扰后24小时，测量抗蚤的％效力)
用在表2中指示的药物、剂量和溶剂制剂，治疗表3中的治疗组。
表4.不同制剂中的化合物1的抗蜱效力持续时间。
(在每周侵扰后24小时，测量抗蜱的％效力)
用在表2中指示的药物、剂量和溶剂制剂，治疗表4中的治疗组。负值指示与对照相比蜱计数的增加百分比。
实施例3：1-芳基吡唑制剂对狗中的蚤和蜱的效力：研究B
设计了一个单独的在狗中的临床效力研究，其中使用一个未治疗的对照组和五个用化合物1治疗的实验组。每个组具有6只狗。将实验物配制成局部滴涂溶液，其含有10-20％w/v的在上述溶剂或溶剂组合中的化合物1。在第-1、7、14、21、28、35和42天，用大约50个蜱(血红扇头蜱)侵扰狗。还在第-1、8、15、22、29、36和43天，用大约100个蚤(猫栉头蚤)侵扰狗。如下施加治疗：分开毛，并在颈中线的颅底和肩胛骨之间处的一个点上，将所述制剂直接地施用于皮肤上。每种局部溶液的给药速度是0.1ml/kg(10mg/kg)体重，治疗组4除外，它接受0.2ml/kg(20mg/kg)。在下面的表5中显示了化合物1的效力。在下面的表6和7中显示了抗蚤和蜱效力的持续时间。从下面的表可以看出，transcutol赋予化合物1优良的效力。应当指出，在不同的时间和地点进行研究A和研究B，基于不同的环境因素，每个临床研究的结果可能彼此不同。因而，由于这些因素，一个临床研究的结果不应当与另一个临床研究的结果相对比。
表5.不同制剂中的化合物1的抗蚤和蜱效力
表6.不同制剂中的化合物1的抗蚤效力持续时间。
(在每周侵扰后24小时，测量抗蚤的％效力)
用在表5中指示的药物、剂量和溶剂制剂，治疗表6中的治疗组。
表7.不同制剂中的化合物1的抗蜱效力持续时间。
(在每周侵扰后24小时，测量抗蜱的％效力)
用在表5中指示的药物、剂量和溶剂制剂，治疗表7中的治疗组。
实施例4：1-芳基吡唑制剂对狗中的蚤和蜱的效力：研究C
在第3个临床研究中，测定了当作为局部溶液施用给狗1次时，单独的化合物1、单独的氟虫腈、与双甲脒组合的化合物1、与双甲脒组合的氟虫腈的针对诱导的血红扇头蜱和猫栉头蚤侵扰的有效性。选择36只小猎犬(18雄性和18雌性)用于该研究。形成6组，每组6只动物。治疗组1的狗接受安慰剂治疗。治疗组2、3、4、5和6接受它们各自的治疗，作为在第0天的局部滴涂施用1次。每个制剂包含二乙二醇单乙醚(transcutol)作为载体。治疗组是：治疗组2：0.1mL/kg(10mg/kg)体重的氟虫腈；治疗组3：0.1mL/kg(10mg/kg)体重的化合物1；治疗组4：0.2mL/kg(20mg/kg)体重的化合物1；治疗组5：0.1mL/kg(10mg/kg)体重的化合物1+0.04mL/kg(8mg/kg)体重的双甲脒；治疗组6：0.1mL/kg(10mg/kg)体重的氟虫腈+0.04mL/kg(8mg/kg)体重的双甲脒。如下施加治疗：分开毛，并在颈中线处的一个点上，将所述制剂直接地施用于皮肤上，组4、5和6除外，它们以大约等体积施用于2个点上，一个点在颅底和肩胛骨之间，另一个点在肩胛骨前面。
在第-1、7、14、21、28、35、42、49和56天，用大约50个血红扇头蜱侵扰所有狗。还在第-1、8、15、22、29、36、43、50和57天，用大约100个猫栉头蚤侵扰狗。在第2天、治疗后大约48小时，在第9、16、23、30、37、44、51和58天、蚤侵扰后大约24小时和蜱侵扰48小时，取下外寄生物，并计数。下面的表8和9显示了制剂与不含有活性化合物的对照组相比的％效力，所述制剂包含：0.1ml/kg体重的氟虫腈，10ml/kg和20ml/kg的化合物1，和10ml/kg的氟虫腈和化合物1与0.04ml/kg体重的双甲脒的组合。在图14中，显示了在研究中治疗组的蚤计数相对于对照组的减少百分比。
表8.单独的和与双甲脒组合的化合物1和氟虫腈的抗蚤效力持续时间(在每周侵扰后24小时，测量抗蚤的％效力)
表9.单独的和与双甲脒组合的化合物1和氟虫腈的抗蜱效力持续时间(在每周侵扰后48小时，测量抗蜱的％效力)
治疗组2：氟虫腈10mg/kg；组3：化合物110mg/kg；组4：化合物120mg/kg；组5：化合物1(10mg/kg)+双甲脒(8mg/kg)；组6：氟虫腈(10mg/kg)+双甲脒(8mg/kg)
实施例5：1-芳基吡唑制剂对猫中的蚤的效力：研究D
进行第四个临床研究，以确定局部施用的化合物1和氟虫腈针对在猫中诱导的猫栉头蚤感染的效力。在该研究中包括24只猫(17雄性，7雌性)。基于递减的第-5天蚤计数，形成6组，每组4只猫。在每个组内，通过使用饮食，使猫分别随机地分配给治疗组1、2、3或4：组1-未治疗(媒介物对照)；组2-化合物1(10mg/kg)；组3-化合物1(20mg/kg)；组4-氟虫腈(10mg/kg)。如下施加治疗：分开毛，在颈中线的颅底和肩胛骨之间处的一个点上，局部地施用所述制剂。在治疗后，每小时观察动物，持续大约4小时。
在适应期间，在第-6天(对于分配目的)和第-1、14、21、28、35和42天(对于治疗效力评价目的)，各用大约100猫栉头蚤侵扰猫。在每次侵扰后大约24小时，通过给每只猫梳毛，取下蚤，但是第-1天侵扰除外，它是在第1天(侵扰后～48小时)取下蚤并计数。下面的表10显示了每个治疗组相对于对照组的％效力。
表10.化合物1和氟虫腈的抗蚤效力的持续时间
(在每周侵扰后24小时，测量抗蚤的％效力)
治疗组2：化合物110mg/kg；组3：化合物120mg/kg；组5：氟虫腈(10mg/kg)
在第1、15、22、29、36和43天的蚤计数指示组2和4动物中抗猫栉头蚤的＞97％效力。组3动物的蚤计数指示在所有时间点处抗猫栉头蚤的100％效力。该研究证实了在10mg/kg和20mg/kg的化合物1针对猫中的蚤的优良效力。图
实施例6：包含双甲脒的稳定制剂
根据下述操作，制备了包含在不同的载体/溶剂中的双甲脒的几种制剂，以评价双甲脒在制剂中的稳定性，并测定双甲脒是否在制剂中充分溶解。
制剂L
以要制备的体积的约50％的量，将茴香醚加入具有塞子的烧瓶中。在搅拌下，将双甲脒加入茴香醚溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用茴香醚调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   28.0w/v
  茴香醚   溶剂   补足至100
制剂M
以要制备的体积的约50％的量，将乙酸丁酯加入具有塞子的烧瓶中。在搅拌下，将双甲脒加入乙酸丁酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用乙酸丁酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   25.0w/v
  乙酸丁酯   溶剂   补足至100
制剂N
以要制备的体积的约50％的量，将苯甲酸乙酯加入具有塞子的烧瓶中。在搅拌下，将双甲脒加入苯甲酸乙酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用苯甲酸乙酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   28.0w/v
  苯甲酸乙酯   溶剂   补足至100
制剂O
以要制备的体积的约50％的量，将苯甲酸苄酯加入具有塞子的烧瓶中。在搅拌下，将双甲脒加入苯甲酸苄酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用苯甲酸苄酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   25.0w/v
  苯甲酸苄酯   溶剂   补足至100
制剂P
以要制备的体积的约50％的量，将乙酸丁酯加入具有塞子的烧瓶中。将茴香醚加入乙酸丁酯溶液中，并混合。然后在搅拌下，将双甲脒加入茴香醚/乙酸丁酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用乙酸丁酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   25.0w/v
  茴香醚   溶剂   10.0v/v
  乙酸丁酯   溶剂   补足至100
制剂Q
以要制备的体积的约50％的量，将乙酸丁酯加入具有塞子的烧瓶中。将甲基异丁基甲酮加入乙酸丁酯溶液中，并混合。然后在搅拌下，将双甲脒加入甲基异丁基甲酮/乙酸丁酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用乙酸丁酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   25.0w/v
  甲基异丁基甲酮   溶剂   10.0v/v
  乙酸丁酯   溶剂   补足至100
制剂R
以要制备的体积的约50％的量，将乙酸丁酯加入具有塞子的烧瓶中。将苯甲酸苄酯加入乙酸丁酯溶液中，并混合。然后在搅拌下，将双甲脒加入苯甲酸苄酯/乙酸丁酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用乙酸丁酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   25.0w/v
  苯甲酸苄酯   溶剂   5.0v/v
  乙酸丁酯   溶剂   补足至100
制剂S
以要制备的体积的约50％的量，将乙酸丁酯加入具有塞子的烧瓶中。将苯甲酸乙酯加入乙酸丁酯溶液中，并混合。然后在搅拌下，将双甲脒加入苯甲酸乙酯/乙酸丁酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用乙酸丁酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   25.0w/v
  苯甲酸乙酯   溶剂   5.0v/v
  乙酸丁酯   溶剂   补足至100
制剂T
以要制备的体积的约50％的量，将乙酸丁酯加入具有塞子的烧瓶中。将乙酸苄酯加入乙酸丁酯溶液中，并混合。然后在搅拌下，将双甲脒加入乙酸苄酯/乙酸丁酯溶液中，并继续搅拌，直到双甲脒完全溶解。用乙酸丁酯调节体积至100％。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   20.0w/v
  乙酸苄酯   溶剂   10.0v/v
  乙酸丁酯   溶剂   补足至100
实施例7-双甲脒在溶液中的稳定性
与包含化合物1的制剂的稳定性研究相类似，通过HPLC，评价了包含在茴香醚(制剂L)、乙酸丁酯(制剂M)、甲基异丁基甲酮和苯甲酸乙酯中的双甲脒的制剂的稳定性。因此，测试了制剂的最初双甲脒浓度％(w/v)，并在50℃老化3个月。在第1个月、第2个月和第3个月，测定每种制剂中的双甲脒浓度，以测定每种制剂中的双甲脒稳定性。如下面的表11所示，在茴香醚、乙酸丁酯和甲基异丁基甲酮中的双甲脒制剂在这些条件下没有表现出降解。
表11.双甲脒制剂的稳定性
实施例8-双甲脒在溶液中的溶解度
在下面的表12中，显示了双甲脒在不同溶剂中的溶解度。双甲脒在某些溶剂中的高浓度溶液导致结晶随时间而出现。例如，在环境温度储存1周后，上面的制剂P导致小量结晶形成。但是，当该制剂中的双甲脒浓度降低至20％w/v时，在储存1周后，没有观察到结晶形成。在储存1周后，制剂Q没有表现出结晶。双甲脒在乙酸丁酯中的溶解度低于在茴香醚、MIK和苯甲酸乙酯中的溶解度。在临床研究中已经观察到，在乙酸丁酯中的双甲脒(25％)制剂在动物毛上形成白色结晶，因此加入小量具有更高的双甲脒溶解度的其它溶剂。另外，当在50℃室中储存在乙酸丁酯中的双甲脒(25％)制剂时，它们轻微蒸发。在冷却至室温后，这些溶液沉淀出结晶。此外，降低浓度至20％和加入具有更高的双甲脒溶解度的共溶剂，会避免双甲脒结晶。意外地，共溶剂的这种加入会造成在下面实施例9中所述的影响。
表12.双甲脒的溶解度
实施例9-溶剂对气味和气味消散的影响
在单一溶剂中的双甲脒溶液表现出使人厌恶的气味，当应用于滤纸上时，该气味持续约30分钟至约90分钟。但是，当将制剂P和Q的溶液应用于滤纸上时，气味在仅约10至约15分钟后消失。
实施例10-氟虫腈和双甲脒的组合对狗上的蜱的效力
制备了氟虫腈制剂(商业产品)，并与双甲脒分开储存。用相同的载体，配制双甲脒。分别储存在溶剂中的两个组分氟虫腈和双甲脒，并同时施用。计算施用的量，以保持在最终制剂中的剂量各自在10％(w/v)，并施用10mg/kg体重的活性剂的量。
下面的表13显示了给狗局部施用包含单独的双甲脒、单独的氟虫腈、或双甲脒和氟虫腈以后的％效力。简而言之，如下施加治疗：分开毛，在颈中线上的颅底和肩胛骨之间处，将所述制剂直接地施用于皮肤上。
表13.包含双甲脒和氟虫腈的组合物的抗蜱效力
从上面的数据可以看出，与单独使用氟虫腈或双甲脒相比，氟虫腈和双甲脒的组合显示出显著更好的抗蜱效力。当同时施用给动物时，发现氟虫腈和双甲脒彼此相容。
实施例11-氟虫腈和双甲脒的组合抗狗上的蚤的效力
将在实施例10中所述的双甲脒和氟虫腈组合物用于该研究中。下面的表14显示了给狗局部施用所述制剂以后的％效力。如下施加治疗：分开毛，在颈中线上的颅底和肩胛骨之间处，将所述制剂直接地施用于皮肤上。
表14.包含氟虫腈和双甲脒的组合物的抗蚤效力
从上面表14的数据可以看出，与单独使用氟虫腈或双甲脒相比，氟虫腈和双甲脒的组合显示出显著更好的抗蚤效力，且从发现氟虫腈和双甲脒彼此相容的观点看也是令人惊奇的。
实施例12-氟虫腈和双甲脒在蜱接触试验中的协同效应
将氟虫腈溶解在含有0.019％的Triton152和Triton 172的混合物(1∶3，v/v)和0.4％DMSO的丙酮中，达到希望的浓度。使用该相同制剂，系列稀释剂量。对于含有双甲脒的治疗，将双甲脒加入上述溶液中，达到希望的浓度。使用0.5ml该溶液来处理20ml闪烁瓶，所述闪烁瓶的帽中具有0.125英寸孔。这如下实现：滚动去帽的瓶子，直到丙酮已经蒸发，从而使瓶壁包被实验化合物。将用该相同溶液处理的滤纸放入帽和处理过的瓶子的底部。给瓶子盖上帽，并在24℃和95％RH保持过夜，然后将10只成年血红扇头蜱放入每个瓶中。在实验期间，将瓶子保持在上述相同条件下。在第6、24和48小时，测定每个瓶中活的和死的蜱的数目。下面的表15和16显示了不同浓度的单独的氟虫腈以及与双甲脒组合的氟虫腈的效力。表17显示了双甲脒和氟虫腈的协同比(synergistic ratios)，并显示了单独的氟虫腈以及氟虫腈和双甲脒的组合在6小时、24小时和48小时时计算的EC50和EC90值。
表15.氟虫腈在DMSO接触试验中的抗蜱效力
Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表16.氟虫腈和双甲脒在DMSO接触试验中的协同抗蜱效力
Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表17.氟虫腈和双甲脒在DMSO接触试验中的抗蜱效力的EC50、EC90和协同比
协同比是单独的EC50或EC90除以与双甲脒一起的EC50或EC90。
实施例13-不同剂量的氟虫腈和双甲脒在蜱接触试验中的协同效应
在下面的表18和19中显示的另一个研究进一步证实了氟虫腈和双甲脒的协同效力。试验方案与实施例12的方案类似，具有下述例外：1)在侵扰后第4、24和48小时，在视觉上评价瓶子的活的/死的蜱，并测定死亡率百分比，和2)在12.5ppm、6.25ppm和3.13ppm的剂量，加入双甲脒。
表18.氟虫腈在DMSO接触试验中的抗蜱效力
Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表19.氟虫腈与不同剂量的双甲脒在DMSO接触试验中的协同抗蜱效力
下面的表20显示了用于该研究的单独的氟虫腈以及氟虫腈与双甲脒的3个不同组合所计算的EC50和EC90值。如表所示，在施用后甚至仅4小时，氟虫腈与双甲脒的组合比单独的氟虫腈明显更有效。
表20.氟虫腈与不同剂量的双甲脒在蜱接触试验中的EC50、EC90和协同比
协同比是单独的EC50或EC90除以与双甲脒一起的EC50或EC90。
实施例14：包含双甲脒和氟虫腈的协同制剂的抗蜱运动性
通过测量蜱的运动性，证实了氟虫腈和双甲脒的组合的协同效力，所述蜱暴露于含有不同量的单独的氟虫腈、单独的双甲脒、或氟虫腈和双甲脒的组合的环境。将成像系统用于响应于双甲脒和氟虫腈处理的蜱运动性的自动化分析，以去除手工试验评价的主观判读。将研究设计成评价单独的双甲脒和氟虫腈和它们的组合对蜱随时间的运动性的影响(与对照相比)。
使用该成像系统，对比了仅双甲脒、仅氟虫腈以及氟虫腈和双甲脒的组合在培养皿试验中对成年血红扇头蜱的运动性的影响。使用双甲脒的固定稀释液(0.32μg/cm2)、单独的和与双甲脒的固定稀释液相组合的氟虫腈系列稀释液(1.3、0.33、0.08、0.02或0.005μg/cm2)，进行试验。进行6个独立重复试验。
为成像系统定制容纳4个培养皿的平板。在每个时间点，将容纳4个培养皿的平板放在成像系统上，并评价运动性。在下面的表21中列出了每次评价的平板的设立(set up)。
表21.蜱运动性设立
对于皿A1，使用625μL体积的乙醇处理顶部，并使用625μL处理培养皿的底部。在100％乙醇中配制所有溶液。对于皿A2，使用125μL体积的25ppm双甲脒溶液处理顶部，并使用125μL处理培养皿的底部。对于皿B1，使用500μL 25ppm氟虫腈溶液(对于每个平板1-5，系列稀释)和125μL 25ppm双甲脒溶液各自处理培养皿的顶部和底部部分。且对于皿B2，用500μL 25ppm氟虫腈溶液(对于每个平板1-5，系列稀释)处理培养皿的每个顶部和底部部分。将对应的溶液施用于培养皿以后，将培养皿打开置于风扇下，干燥1小时。干燥后，用10个成年血红扇头蜱(由EctoServices，Inc.Henderson，NC提供)侵扰皿。使蜱安静1小时，然后在成像系统中评价。在评价之间，将蜱维持在大约21℃和60％RH。
在最初1小时后，将每个平板1-5连续地放入成像系统，进行评价。图像处理计算每个图像之间蜱运动的变化。产生的值等于在图像记录期间内每个培养皿中的运动。然后通过向平板中吹风/呼气，刺激每个单个培养皿中的蜱运动。刺激后，将平板放回成像系统，进行另一个评价，以确定处理是否影响蜱的运动能力。如在预刺激评价中一样，重复图像捕获。
在侵扰后1、4、18和24小时(hpi)，做出评价，进行3个试验。对于3个试验，没有做第4小时评价，且对于3个试验，在21-22小时做出第3个评价。从成像系统输出原始数据值，并进行处理随时间的对比分析。在表22中，显示了受刺激的蜱在所有时间点的运动值的几何平均值。
表22.受刺激的蜱在所有时间点的运动值的几何平均值。
通常，成年血红扇头蜱会静止，除非存在刺激源，诸如运动或CO2。与溶剂对照处理的蜱相比，仅双甲脒处理的蜱随时间具有运动性增加(图11)。仅氟虫腈处理的蜱表现出运动性减少，其与随时间的剂量响应直接相关。在侵扰后18和21小时，在氟虫腈+双甲脒组合中低至0.08μg/cm2的氟虫腈剂量表现出运动性的最大减少。在氟虫腈处理组中的蜱未受该方式的影响。对于侵扰后18、21-22和24小时，仅最高剂量的氟虫腈(1.3μg/cm2)评价在刺激后具有连贯的低运动性的值。对氟虫腈和氟虫腈+双甲脒的剂量响应的差异解释了，在与双甲脒的组合中，更低量的氟虫腈足以造成蜱变得无运动性。在低至0.02μg/cm2剂量的测试氟虫腈，在侵扰后24小时时间点，也测量到氟虫腈+双甲脒的这种运动性的更大减少。基于这些结果，氟虫腈和双甲脒的组合导致在以后的时间点运动性的更大减少(图11)。这导致氟虫腈和双甲脒之间的协同效应。
实施例15：包含双甲脒和化合物1的协同制剂的抗蜱效力-蜱DMSO接触试验
使用与上面实施例12所述相同的操作，用商业的和实验的化合物处理闪烁瓶。处理过的瓶子用于测定化合物针对成年褐色犬蜱(血红扇头蜱)的接触毒性。蜱由Ecto Services Inc.Henderson，NC提供。
将禁食的成年蜱放入金属盘中，向每个瓶中吸入10个活蜱。在侵扰后6、24和48小时，在视觉上评价瓶子的活/死蜱，并测定死亡率百分比。对于每种处理，测试2个重复实验，并取结果平均值。通过向瓶子中轻轻吹气，刺激蜱。在下面的表23中显示了单独的化合物1的效力。在表24中，显示了化合物1和双甲脒的协同效力。在相同的时段内，向等剂量的化合物1加入双甲脒，会增加平均死亡率。在表25中显示了化合物1和化合物1+双甲脒的EC50和EC90值和协同比。
表23.化合物1在DMSO接触试验中的抗蜱效力Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表24.化合物1和双甲脒在DMSO接触试验中的协同抗蜱效力
Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表25.化合物1和双甲脒的抗蜱效力制剂在DMSO接触试验中的EC50、EC90和协同比
协同比是单独的EC50或EC90除以与双甲脒一起的EC50或EC90。
化合物1和更低浓度的双甲脒的制剂也表现出协同活性。实施例16提供的数据证实了化合物1和低浓度双甲脒的意外的且提高的效力。使用化合物1，大幅提高了EC90值。
实施例16：含有减少剂量的杀螨药的协同制剂的抗蜱效力-蜱DMSO接触试验
试验方案与实施例15的方案类似，具有下述例外：1)在侵扰后4、24和48小时，在视觉上评价瓶子的活的/死的蜱，并测定死亡率百分比，和2)在12.5ppm、6.25ppm和3.13ppm的剂量，加入杀螨药(双甲脒)。
在下面的表26中，显示了单独的化合物1的效力。在表27中，显示了化合物1和不同剂量的双甲脒的协同效力。在相同的时段内，向等剂量的化合物1加入双甲脒，增加平均死亡率。在表28中显示了化合物1和化合物1与不同剂量的双甲脒的EC50和EC90值，其清楚地指示优良的效力。
表26.化合物1在DMSO接触试验中的抗蜱效力
Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表27.化合物1和不同剂量的双甲脒在DMSO接触试验中的协同抗蜱效力
Rate是用于处理瓶子的溶液的ppm。
表28.化合物1和不同剂量的双甲脒的抗蜱效力制剂在DMSO接触试验中的EC50、EC90和协同比
协同比是单独的EC50或EC90除以与双甲脒一起的EC50或EC90。
实施例17-双腔容器制剂
一种局部地递送本发明的活性成分组合(诸如在上面实施例中描述的那些)的方式是利用双腔容器。
在使用双腔容器的一个实施方案中，双腔容器的第一个腔含有澄清的无色/浅黄色组合物，其包含双甲脒和苯甲酸辛酯溶剂。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   20.0w/v
  苯甲酸辛酯   溶剂   补足至100
该组合物也可以包含2，4-二甲基苯胺、甲脒-2’，4’-二甲苯胺、N-甲基-N’-(2，4-二甲苯基)甲脒和/或N，N’-二(2，4-二甲苯基)甲脒；例如，其量在20％w/v的约0.1％至约8％的范围内。在该组合物的一个实施方案中，可以存在水；例如，其量为多达约0.06％w/w。在该组合物的另一个实施方案中，可以存在水，例如，其量为多达约0.4％w/w。所述组合物也可以具有约0.14的最大酸值。
在双腔容器的第二个腔中，是澄清的琥珀色组合物，其包含氟虫腈和s-烯虫酯。
  成分   功能   ％
  氟虫腈   活性剂   10.0w/v
  s-烯虫酯   活性剂   9.0w/v
  溶剂   溶剂   补足至100
该组合物也可以包括抗氧化剂BHA和BHT。BHA(如果存在)的量的范围是0.016-0.022％w/v，BHT(如果存在)的量的范围是0.008-0.011％w/v。在该组合物的一个实施方案中，可以存在水，其量多达1.5％w/w。在该组合物的另一个实施方案中，可以存在水，其量多达10％w/w。
在使用双腔容器的另一个实施方案中，双腔容器的第一个腔含有澄清的无色/浅黄色组合物，其包含双甲脒和苯甲酸辛酯溶剂。
  成分   功能   ％
  双甲脒   活性剂   20.0w/v
  苯甲酸辛酯   溶剂   补足至100
该组合物也可以包含2，4-二甲基苯胺、甲脒-2’，4’-二甲苯胺、N-甲基-N’-(2，4-二甲苯基)甲脒和/或N，N’-二(2，4-二甲苯基)甲脒；例如，其量在20％w/v的约0.1％至约8％的范围内。在该组合物的一个实施方案中，可以存在水；例如，其量为多达约0.06％w/w。在该组合物的另一个实施方案中，可以存在水，例如，其量为多达约0.4％w/w。所述组合物也可以具有约0.14的最大酸值。
在双腔容器的第二个腔中，是澄清的琥珀色组合物，其包含氟虫腈和s-烯虫酯
  成分   功能   ％
  氟虫腈   活性剂   9.8w/w
  s-烯虫酯   活性剂   8.82w/w
  溶剂   溶剂   补足至100
该组合物也可以包括抗氧化剂BHA和BHT。BHA(如果存在)的量的范围是0.001-0.03％w/v，BHT(如果存在)的量的范围是0.002-0.018％w/v。在该组合物的一个实施方案中，可以存在水，其量多达1.5％w/w。在该组合物的另一个实施方案中，可以存在水，其量多达10％w/w。
下面编号的段落进一步描述了本发明：
1.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的兽药制剂，其包含：
(a)式(IA)的1-芳基-5-烷基或5-卤代烷基吡唑或其兽药学上可接受的盐，
其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4烷基或卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是C1-C4卤代烷基；且
m是0、1或2；
(b)兽药学上可接受的载体；和
(c)任选的结晶抑制剂。
2.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的组合物，其包含：在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物、和任选的至少一种结晶抑制剂，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体与甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体隔开且不成流体连通。
3.如段落2所述的组合物，其中所述一种或多种1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体是在双腔容器的一个腔中，且所述一种或多种甲脒化合物和所述第二兽药学上可接受的载体是在双腔容器的第二个腔，其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二个腔由后壁和分隔壁限定。
4.如段落2或3所述的组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物具有式(IB)：
(IB)
其中：
R1b是烷基、CN或卤素；
R2b是S(O)nR14b或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；
R14b是烷基或卤代烷基；
R3b是氢、卤素、-NR7bR8b、-S(O)mR9b、-C(O)R9b、-C(O)OR9b、烷基、卤代烷基、-OR10b或-N＝C(R11b)(R12b)；
R6b是卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)qCF3或SF5基团；
R7B和R8B独立地表示氢、烷基、卤代烷基、-C(O)烷基、-S(O)rCF3、酰基或烷氧基羰基；或
R7b和R8b可以一起形成二价亚烷基基团，其任选地被一个或两个二价杂原子隔开；
R9b是烷基或卤代烷基；
R10b是氢、烷基或卤代烷基；
R11b是氢或烷基基团；
R12b是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；
R4b和R13b彼此独立地表示氢、卤素、CN或NO2；
m、n、q和r彼此独立地表示等于0、1或2的整数；且
Z表示三价氮原子或C-R13b基团，碳原子的三个其它化合价形成芳族环的一部分。
5.如段落4所述的组合物，其中：
R1b是甲基、CN或卤素；
R2b是S(O)nR14b；
R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
R3b是-NR7bR8b、
R7b和R8b独立地表示氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-S(O)rCF3、C1-C6-酰基或C1-C6-烷氧基羰基基团；
R6b是卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m、n、q和r彼此独立地表示等于0或1的整数；且
Z是C-R13b基团。
6.如段落4所述的组合物，其中：
R1b是甲基、CN或卤素；
R2b是S(O)nR14b；
R14b是C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
R3b是烷基或卤代烷基；
R6b是卤素、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基；
m、n、q和r彼此独立地表示等于0或1的整数；且
Z是C-R13b基团。
7.如段落2所述的组合物，其中所述第一兽药学上可接受的载体包括丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、异丙醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的任意组合。
8.如段落2所述的组合物，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括芳基醚、烷氧基苯化合物、脂族羧酸酯、芳族羧酸酯、脂族酮、环酮或它们的混合物。
9.如段落2所述的组合物，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括甲氧基苯、乙酸丁酯、乙酸苄酯、甲基异丁基甲酮、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、乙酸辛酯或它们的混合物。
10.如段落2所述的组合物，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括介电常数为约2至约30的非质子溶剂。
11.用于治疗和预防动物中的寄生物侵扰的组合物，所述组合物包含：至少一种甲脒化合物、至少一种式(IA)的1-芳基吡唑化合物或其兽药学上可接受的盐，
其中：
R2a是-S(O)mR11a；
R3a是甲基、乙基或C1-C4卤代烷基；
R4a是卤素；
R6a是C1-C4烷基或卤代烷基；
R13a是卤素；
R11a是C1-C4卤代烷基；且
m是0、1或2；
至少一种兽药学上可接受的载体；和
任选的结晶抑制剂。
12.如段落2或11所述的组合物，其中所述至少一种甲脒化合物具有式(II)：
其中：
x是0-5的整数；
R14是烷基、卤素或-OC(＝O)NRaRb，
其中Ra和Rb独立地是氢或烷基；
R15是氢或烷基；
R16是氢或烷基；且
R17是氢、烷基或
13.如段落2或11所述的组合物，其中所述至少一种甲脒化合物包含双甲脒、伐虫脒、灭螨眯、藻螨威或杀虫脒(chlodimeform)。
14.如段落2或11所述的组合物，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物与第一兽药学上可接受的载体相混合，且所述至少一种甲脒化合物与第二兽药学上可接受的载体相混合；且其中所述1-芳基吡唑化合物和第一兽药学上可接受的载体与所述至少一种甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体彼此隔开且不成流体连通。
15.用于治疗和预防动物中的寄生物侵扰的组合物，所述组合物包含：至少一种甲脒化合物和至少一种介电常数为约2至约30的非质子溶剂，其中所述组合物在25℃稳定至少24个月。
16.如段落15所述的组合物，其中所述至少一种甲脒化合物是双甲脒。
17.如段落15所述的组合物，其中所述介电常数为约2至约30的非质子溶剂具有小于约0.05％(w/w)的水含量。
18.如段落15所述的组合物，其中所述至少一种介电常数为约2至约30的非质子溶剂是C1-C10羧酸酯、苯基羧酸酯、羧酸苄基酯、苯甲酸C1-C4烷基酯、C1-C6饱和脂族酮或其混合物。
19.如段落15所述的组合物，其包含两种或更多种介电常数为约2至约30的非质子溶剂，其中来自组合物的使人厌恶的气味在施用后约5分钟内至约25分钟内消散。
20.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，将有效量的如段落2或11所述的组合物施用给有此需要的动物。
21.如段落20所述的方法，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物是氟虫腈。
22.如段落20所述的方法，其中所述至少一种甲脒化合物是双甲脒。
23.如段落20所述的方法，其中使用双腔容器施用所述组合物，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述第一兽药学上可接受的载体从双腔容器的第一个腔施用，且所述甲脒化合物和所述第二兽药学上可接受的载体从双腔容器的第二个腔施用。
24.如段落22所述的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同时施用。
25.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，将有效量的如段落11所述的组合物施用给有此需要的动物。
26.如段落25所述的方法，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物是在第一兽药学上可接受的载体中，且所述至少一种甲脒化合物是在第二兽药学上可接受的载体中；其中所述1-芳基吡唑化合物和第一兽药学上可接受的载体与所述甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体彼此隔开且不成流体连通。
27.如段落26所述的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同时施用。
28.如段落25所述的方法，其中所述至少一种甲脒化合物是双甲脒。
29.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的方法，所述方法包括，从双腔容器给所述动物施用有效量的组合物，所述组合物包含在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物和在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物；其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物和第一兽药学上可接受的载体是在双腔容器的一个腔中，且所述至少一种甲脒化合物和第二兽药学上可接受的载体是在双腔容器的第二个腔中；且其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二个腔由后壁和分隔壁限定。
30.如段落29所述的方法，其中所述至少一种1-芳基吡唑化合物是氟虫腈。
31.如段落29所述的方法，其中所述至少一种甲脒化合物是双甲脒。
32.如段落29所述的方法，其中所述1-芳基吡唑化合物和所述甲脒化合物同时施用。
33.一种用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的试剂盒，其包含：在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物、在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物、和多腔容器；其中在第一兽药学上可接受的载体中的至少一种1-芳基吡唑化合物是在多腔容器的第一个腔中，且在第二兽药学上可接受的载体中的至少一种甲脒化合物是在多腔容器的第二个腔中；且其中所述第一个腔由前壁和分隔壁限定；且所述第二个腔由后壁和分隔壁限定。
＊＊＊
因而已经详细描述了本发明的不同实施方案，应当理解，由上述段落定义的本发明不限于在上面的描述中阐述的具体细节，因为可以做出它的许多显而易见的变化，而不脱离本发明的精神或范围。

Claims (39)

1.在第一兽药学上可接受的载体中的氟虫腈和在第二兽药学上可接受的载体中的双甲脒在制备用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中使用双腔容器施用在所述第一兽药学上可接受的载体中的氟虫腈和在所述第二兽药学上可接受的载体中的双甲脒，其中氟虫腈和所述第一兽药学上可接受的载体从所述双腔容器的第一个腔施用，且双甲脒和所述第二兽药学上可接受的载体从所述双腔容器的第二个腔施用。
3.权利要求2的用途，其中氟虫腈和双甲脒同时施用。
4.用于治疗或预防动物中的寄生物侵扰的试剂盒，其包含：
(i)在第一兽药学上可接受的载体中的氟虫腈，
(ii)在第二兽药学上可接受的载体中的双甲脒，和
(iii)双腔容器；
其中所述双腔容器包含前壁、分隔壁、后壁和打开机制；
其中在第一兽药学上可接受的载体中的氟虫腈是在所述双腔容器的第一个腔中，且在第二兽药学上可接受的载体中的双甲脒是在所述双腔容器的第二个腔中；
其中所述双腔容器的所述第一个腔由前壁和分隔壁限定，所述双腔容器的所述第二个腔由后壁和分隔壁限定，且所述前壁、分隔壁和后壁沿着它们的周边的一部分偶联以限定该两个腔；并且
其中在第一兽药学上可接受的载体中的氟虫腈和在第二兽药学上可接受的载体中的双甲脒不成流体连通。
5.权利要求4的试剂盒，其中所述第一兽药学上可接受的载体包括C1-C10醇或其酯、C10-C18饱和脂肪酸或其酯、C10-C18单不饱和脂肪酸或其酯、脂族二酸的单酯或二酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、二醇类、乙二醇醚、乙二醇酯、乙二醇碳酸酯；或者聚乙二醇，或其单醚、二醚、单酯或二酯；或者它们的组合。
6.权利要求5的试剂盒，其中所述第一兽药学上可接受的载体包括C1-C10醇、乙二醇醚、聚乙二醇单醚、聚乙二醇二醚或其混和物。
7.权利要求4的试剂盒，其中所述第一兽药学上可接受的载体包括丙酮、乙腈、苯甲醇、乙醇、异丙醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯、丁基二甘醇、双丙二醇正丁基醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、液体聚氧化亚乙基二醇、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、三醋汀、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，或者它们的任意组合。
8.权利要求4的试剂盒，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括芳基醚、烷氧基苯化合物、脂族羧酸酯、芳族羧酸酯、脂族酮或环酮，或者它们的混合物。
9.权利要求4的试剂盒，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括甲氧基苯、乙酸丁酯、乙酸苄酯、甲基异丁基甲酮、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯或乙酸辛酯，或者它们的混合物。
10.权利要求4的试剂盒，其中所述第一兽药学上可接受的载体还包含1％w/v至20％w/v的结晶抑制剂，所述结晶抑制剂选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类、卵磷脂、羧甲基纤维素钠和从丙烯酸单体衍生出的聚合物，或者它们的混合物。
11.权利要求10的试剂盒，其中所述结晶抑制剂包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇或非离子表面活性剂，或者它们的组合。
12.权利要求10的试剂盒，其中所述非离子表面活性剂是聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯化烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。
13.权利要求4的试剂盒，其中所述试剂盒还包含0.01至0.05％w/v的抗氧化剂。
14.权利要求13的试剂盒，其中所述抗氧化剂是丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯或硫代硫酸钠，或者它们中不超过两种物质的混合物。
15.权利要求4的试剂盒，其中氟虫腈以5％w/v至15％w/v的浓度存在。
16.权利要求4的试剂盒，其中双甲脒以1％w/v至30％w/v的浓度存在。
17.权利要求4的试剂盒，其中氟虫腈以5％w/v至15％w/v的浓度存在于所述第一兽药学上可接受的载体中，且双甲脒以5％w/v至20％w/v的浓度存在于所述第二兽药学上可接受的载体中。
18.权利要求17的试剂盒，其中所述第一兽药学上可接受的载体包括乙醇、异丙醇、二乙二醇单乙醚或N-甲基吡咯烷酮，或者它们的混合物；并且所述第二兽药学上可接受的载体包括甲氧基苯、乙酸丁酯、乙酸苄酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯或乙酸辛酯，或者它们的混合物。
19.权利要求18的试剂盒，其中所述第二兽药学上可接受的载体包括乙酸辛酯。
20.权利要求18的试剂盒，其中所述第一兽药学上可接受的载体还包含1％w/v至20％w/v的结晶抑制剂，所述结晶抑制剂选自非离子表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇类、乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、甘露糖醇、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类，或者它们的混合物。
21.权利要求20的试剂盒，其中所述聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯类是聚山梨酯80。
22.权利要求21的试剂盒，其中所述结晶抑制剂是聚乙烯吡咯烷酮与聚山梨酯80的混合物。
23.权利要求4的试剂盒，其中所述试剂盒还包含另外的兽药/药学的活性成分。
24.权利要求23的试剂盒，其中所述另外的兽药/药学的活性成分是阿佛菌素或米尔倍霉素化合物、昆虫生长调节剂、拟除虫菊酯、苯并咪唑、咪唑并噻唑、吡喹酮、异唑啉类化合物、氨基乙腈类化合物或芳基唑-2-基氰基乙氨基化合物。
25.权利要求24的试剂盒，其中所述昆虫生长调节剂是烯虫酯、吡丙醚、烯虫乙酯、灭蝇胺、啶蜱脲、虱螨脲、氟酰脲。
26.权利要求24的试剂盒，其中所述阿佛菌素或米尔倍霉素化合物是阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁、lepimectin、司拉克丁、弥拜菌素、米尔倍霉素D、莫昔克丁、奈马克丁或米尔倍霉素的5-肟衍生物。
27.权利要求4的试剂盒，其中分隔壁的厚度是前壁或后壁的10％至40％。
28.权利要求4的试剂盒，其中分隔壁的厚度是前壁或后壁的30％至70％。
29.权利要求4的试剂盒，其中分隔壁的厚度是前壁或后壁的40％至60％。
30.权利要求4的试剂盒，其中所述分隔壁由选自隔离膜、柔性单层和层压柔性膜的材料构成。
31.权利要求30的试剂盒，其中所述分隔壁包括选自下列的材料：聚酯、聚丙烯、聚乙烯、乙基乙烯醇、乙基乙酸乙烯酯、聚酰胺、聚丙烯腈、氟聚合物、聚氯三氟乙烯和铝箔。
32.权利要求4的试剂盒，其中所述前壁和所述后壁包括选自硬单层膜或层压硬膜的膜。
33.权利要求32的试剂盒，其中所述前壁和所述后壁包括选自下列的材料：聚对苯二甲酸乙酯、无定形聚对苯二甲酸乙酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、晶体聚对苯二甲酸乙酯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、环烯烃共聚物、聚丙烯腈、氟聚合物和聚氯三氟乙烯。
34.权利要求4的试剂盒，其中所述打开机制包括破裂线、模铸切口或穿孔，或者它们的组合，其在所述容器的一个末端。
35.权利要求34的试剂盒，其中所述打开机制是模铸切口。
36.权利要求34的试剂盒，其中所述打开机制包括与破裂线垂直的2个半月形状的模铸切口。
37.权利要求4的试剂盒，其中所述第一个腔和第二个腔通过热成形方法来形成。
38.权利要求4的试剂盒，其中所述分隔壁由中央条带构成，并且所述前壁和后壁由外条带构成。
39.权利要求4的试剂盒，其中所述前壁、分隔壁和后壁通过将它们粘合或焊接在一起而沿着它们的周边的一部分偶联，以限定该两个腔。
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