KR101660068B1 - 기생충 감염 치료를 위한 1-아릴피라졸 단독 또는 포름아미딘과의 조합을 포함하는 조성물 - Google Patents

기생충 감염 치료를 위한 1-아릴피라졸 단독 또는 포름아미딘과의 조합을 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-아릴피라졸 화합물 단독 또는 포름아미딘 화합물과 조합되어 포함하는, 동물에서의 기생충을 박멸하기 위한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 박멸, 통제 및 예방을 위한 향상된 방법을 제공한다.

Description

기생충 감염 치료를 위한 1-아릴피라졸 단독 또는 포름아미딘과의 조합을 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING 1-ARYLPYRAZOLE ALONE OR IN COMBINATION WITH FORMAMIDINE FOR THE TREATMENT OF PARASITIC INFECTION}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2008 년 11 월 19 일에 출원된 미국 가출원 특허 번호 61/116,038; 2009 년 1 월 5 일에 출원된 61/142,561; 및 2009 년 4 월 7 일에 출원된 61/167,381 에 대한 우선권의 이점을 주장하고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
참조인용
임의 상기 명세서 및 그곳에 인용되거나 이들의 출원 중 모든 문헌 ("명세서 인용 문헌") 및 상기 명세서 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에 인용되거나 참조된 모든 문헌 ("본원 인용 문헌") 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 임의 제조 설명서, 해설서, 제품 시방서, 및 본원 또는 본원에 참조인용된 임의 문헌에 언급된 임의 제품에 대한 제품 시트는 여기 본원에 참조인용되고, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. Soll 등에 의한 미국 특허 공개 번호 US 2005/0234119; Soll 등에 의한 US 2008/0003282; Lee 등에 의한 US 2008/0031902; 및 2009 년 5 월 12 월에 등록된 미국 특허 번호 7,531,186 를 참조하고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
본 명세서의 임의 문헌의 인용문 또는 확인서는 용인되지 않고, 그러한 문헌은 본 발명의 종래 기술로서 이용가능하다.
발명의 분야
본 발명은 외부기생충 및/또는 내부기생충을 박멸하기 위한, 1-아릴피라졸 단독 또는 기타 활성제와의 조합을 포함하는 수의학적 조성물; 외부기생충 및/또는 내부기생충에 대한 상기 조성물의 용도, 본 발명의 진보적 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물의 기생충 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 또한 향상된 안정성을 나타내는 포름아미딘을 포함하는 조성물, 및 이중-공동 용기에 하나 이상의 1-아릴피라졸 및 하나 이상의 포름아미딘을 포함하는, 동물에서 기생충 감염을 치료 또는 예방하기 위한 키트를 제공한다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 보통 기생충 감염/전염에 민감하다. 이러한 기생충는 곤충과 같은 외부기생충 및 사상충 및 기타 유충과 같은 내부기생충일 수 있다. 고양이 및 개와 같은 가축은 보통 하기 외부기생충 중 하나 이상이 들끓는다:
- 벼룩 (크테노세팔라이드 종 (Ctenocephalides spp.), 예컨대 고양이 벼룩 (Ctenocephalides felis ) 등),
- 진드기 (라이피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp.), 암블리오마 종 (Amblyoma spp.), 등),
- 응애 (데모덱스 종 (Demodex spp.), 사르콥테스 종 (Sarcoptes spp.), 옥토덱테스 종 (Otodectes spp.), 등),
- 이 (트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 종 (Cheyletiella spp.), 리노그나투스 종 (Linognathus spp.) 등),
- 모기 (에이디즈 종 (Aedes spp.), 큐렉스 종 (Culex spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.) 등) 및
- 파리 (해마토비아 종 (Heamatobia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 데마토비아 종 (Dematobia spp.), 코클리오미아 종 (Cochliomyia spp.) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 끼칠 뿐만 아니라 상당량의 정신적 스트레스를 일으키기 때문에 특히 문제이다. 게다가, 벼룩은 또한 동물, 예컨대 개조충 (디필리디움 카니눔, Dipylidium caninum), 및 인간에서 병원체의 매개체이다.
유사하게는, 진드기 또한 동물 또는 인간의 육체적 및 정신적 건강에 해롭다. 그러나, 진드기와 관련된 대부분은 심각한 문제는 인간 및 동물 둘 모두에서 병원체의 매개체인 것이다. 진드기에 의해 야기되는 주요 질병은 보렐리오제 (보렐리아 부르그도페리 (Borrelia burgdorferi) 에 의해 야기되는 라임병), 바베시오제 (또는 바베시아 종 (Babesia spp.) 에 의해 야기되는 피로플라즈마병) 및 리케트시오제 (또는 로키산 홍반열로 알려짐) 를 포함한다. 진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 일으키는 독소를 방출한다. 때때로, 이러한 독소는 숙주에 치명적이다.
게다가, 응애 및 이는, 특히 이러한 기생충에 작용하는 활성 물질이 거의 없고 잦은 치료를 필요로 하기 때문에 방지하기 어렵다.
마찬가지로, 가축은 또한 기생충 감염에 민감하다. 예를 들어, 소는 다수의 기생충에 의해 발병된다. 가축들 중에서 매우 일반적인 기생충는 진드기 속 부필러스 (Boophilus), 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (annulatus) 이다. 부필러스 미크로플루스 (Boophilus microplus) 와 같은 진드기는, 특히 가축이 방목하는 목초지에서 살기 때문에 제어하기 어렵다. 소 및 양의 다른 중요한 기생충는 하기 열거한다:
- 구데기증-유발 파리, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서는 베른으로서 알려짐) 및 코클리오미아 호미니보락스 (Cochlyomia hominivorax) (그린보틀); 양 구데기증-유발 파리, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 큐프리나 (Lucilia cuprina) (호주, 뉴질랜드 및 남아프리카에서는 블로우플라이 스트라이크(blowfly strike) 로 알려짐). 이들 파리의 유충은 동물 기생충을 구성한다;
- 적절한 파리, 즉 파리 성충은 기생충, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리)를 구성한다;
- 이, 예컨대 리노그나투스 비툴로룸 (Linognathus vitulorum) 등; 및
- 응애, 예컨대 사르콥테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 소롭테스 오비스 (Psoroptes ovis).
화학물질 부류로서 1-아릴피라졸이 당업계에 잘 알려져 있고, 이 부류의 특정 화합물은 동물 및 식물에 다양한 범위의 해로운 해충 및 기생충에 대해 강력한 활성인 것을 밝혀내었다. 예를 들어, 1-아릴피라졸 유도체는 고양이, 개 및 소와 같은 포유동물에서의 외부기생충 감염을 예방, 치료 또는 조절하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 특정 1-아릴피라졸 및 이의 해충에 대한 사용이 미국 공개 번호 US 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; US 특허 번호 4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; 및 7,468,381 에 기술되어 있다. 또한 EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686, 및 EP 0 948 485 를 참조하고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조인용된다.
상기 특허에 정의되어 있는 군의 화합물은 매우 활성이고, 이들 화합물들 중 하나인 5-아미노-3-시아노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-트리플루오로메틸술피닐피라졸, 또는 피프로닐이 특히 벼룩 및 진드기를 포함하는 해충에 대해 효과적이다.
US 2008/031902 에는 알킬 또는 C1-C4 할로알킬기를 갖는 피라졸 고리의 5-위치에 치환된 1-아릴피라졸 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물이 특히 벼룩 및 진드기에 대해 효과적인 것으로 밝혀내었다.
이러한 화합물은 농업, 공중 위생 및 수의학적 약물과 같은 다양한 분야에서 곤충 및 진드기목을 포함하는 매우 다수의 기생충에 대한 활성을 갖는 것으로 제공된다. 상기 문헌의 일반적 교시는 상기 활성 화합물은 상이한 경로: 경구, 장관외, 경피 및 국소 경로를 통해 투여될 수 있음을 나타낸다. 국소 투여는 특히, 피부 용액 (푸어-온 (pour-on) 또는 스팟-온 (spot-on)), 스프레이, 관주 (drench), 배쓰, 샤워, 제트, 분말, 그리스, 샴푸, 크림 등을 포함한다. 푸어-온 유형의 피부 용액은 경피 투여를 위해 설계될 수 있다.
특정 기생충에 대한 특정 아릴피라졸 화합물의 효과성에도, 기생충에 대한 향상된 효능을 나타내는 약학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸을 포함하는 신규 제형에 대해 지속적으로 필요된다.
내부- 및 외부기생충 감염을 예방, 치료 또는 조절하는 것으로 알려진 다른 화합물은 16-원 매크로시클릭 고리를 함유하는 천연 또는 반합성 화합물인 밀베마이신 또는 아버멕틴 유도체를 포함한다. 화합물의 아버멕틴 및 밀베마이신 계열은 광범위한 내부 및 외부 기생충에 대한 강력한 회충제 및 항기생충제이다. 천연 생성물인 아버멕틴은 Albers-Schonberg 등에 의해 미국 특허 4,310,519 에 개시되어 있고, 22, 23-디히드로-아버멕틴 화합물은 Chabala 등에 의해 미국 특허 4,199,569 에 개시되어 있다. 인간 및 동물에 사용에 대한 논의를 포함하는 아버멕틴에 대한 일반적 논의에 대해, ["Ivermectin and Abamectin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)] 을 참조한다. 자연 발생 밀베마이신은 Aoki 등에 의해 미국 특허 번호 3,950,360 에 기재되어 있다.
다른 군의 구충제는 비제한적으로 아미트라즈 (MITABAN
Figure 112011046219413-pct00001
, Pfizer; POINT-GUARD
Figure 112011046219413-pct00002
, Intervet; PREVENTIC
Figure 112011046219413-pct00003
, Virbac; TAKTIC
Figure 112011046219413-pct00004
, Intervet), 클로르디메포름, 클로로메부포름, 포르메타네이트 및 포름파라네이트를 포함하는 포름아미딘이다. 아미트라즈는 살비제로서 및 진드기를 통제하기 위해 유용한 것으로 인정된 포름아미딘 군으로부터 잘 알려진 살비제/살충제이다. [Plumb's Veterinary Drug Handbook (Fifth Edition), ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pg. 34, (2005)] 참조. 포름아미딘 군의 화합물은 -N=CR-NR'-부분의 특징에 의해 구별된다. 아미트라즈는 포름아미딘 군의 다른 구성원과 다르고, 그 군에는 상기 화합물에서 2 종의 부분이 있다. 아미트라즈는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112011046219413-pct00005
아미트라즈를 포함하는 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물과 관계되는 하나의 문제는 특정 조건 하에서 장기간 안정성이 부족한 것이다. 예를 들어, 아미트라즈는 예를 들어, [E. Corta, A. Bakkali, L.A. Berrueta, B. Gallo, F. Vicente, "Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in Aqueous Media by HPLC 및 GC-MS", Talanta 48 (1999) 189-199] 에 기재된 바와 같이 특정 pH 범위에서 수용액에 분해되는 것을 나타냈다. 일부 아미트라즈 분해물 (degradate) 은 추가로 예를 들어, [Osborne, M. P., "Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamin and Related Compound Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect (Carausius morosus) and Sense Organs of Fly Larvae (Musca demstica, Calliphora erythrocephala)", Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204 (1985)] 에 기술된 바와 같이 살충 효능을 나타낸다.
따라서, 아미트라즈를 포함하는 포름아미딘 구충제가 기생충 감염을 치료하고 예방하기 위해 상당히 도움이 되지만, 시판되는 수의학적 약학적 제품에서 구충제로서 아미트라즈를 사용하는 것과 연관된 몇 가지 문제가 있다. 상기 문제는 하기를 포함한다: (1) 특정 pH 값에서의 불충분한 안정성: 아미트라즈가 높은 pH 값에서 안정하지만, 아미트라즈는 통상적으로 생리학적 사용과 연관된 pH 범위 (예, 약 5.0 내지 약 6.0 pH) 에서 경시적으로 가수분해되는 경향이 있다; (2) 아미트라즈는 벼룩의 통제를 위해 효과적이지 않다; 및 (3) 아미트라즈를 포함하는 조성물은 일부 항기생충제 및 특정 담체와의 혼합물에서 충분한 장기간의 유통 기한을 제공할 수 없다. 예를 들어, 아미트라즈를 함유하는 조성물은 조합될 수 있는 다른 항기생충제에 최적인 특정 용매계에서 충분한 장기간 안정성 (유통 기한) 을 가질 수 없다.
안정성 문제에 대해 가능성이 있는 용액은 약학적 또는 수의학적 사용에 부적합한 상기 용액을 월 1 회 제공하는 역반응 또는 오래 지속되는 냄새를 갖는 용액을 생성한다.
외부기생충에 대한 상승작용적 효능을 나타내는, 포름아미딘 화합물을 갖는 1-아릴-피라졸, 예, 아미트라즈를 갖는 피프로닐을 포함하는 조성물은 Boeckh 등에 의해 미국 특허 번호 7,531,186 에 기술되어 있다; 그러나 1-아릴피라졸 및 포름아미딘이 특정 담체 중에 함께 존재하는 상기 조성물의 특정 구현예는 충분히 오랜 저장 유통 기한을 가질 수 없다. 불충분한 장기 유통 기한에 대한 하나의 가능한 이유는 피프로닐이 약 5.0 내지 약 6.0 의 pH 에서 안정한 반면, 아미트라즈가 상기 pH 범위에서 분해되기 때문이다. 그리하여, 당업계에서는 기생충을 치료하기 위해 1-아릴-피라졸 및 포름아미딘을 상승작용적으로 활성인 제형으로서 제공하는 제형, 저장 방법 및 투여 방법에 대한 욕구가 남아 있다. 또한 1-아릴피라졸을 비롯한, 기타 활성제와 함께 강화된 안정성, 및 향상된 냄새 소멸을 제공하는 아미트라즈를 포함하는 조성물을 제공하는 것이 당업계에서 필요하다.
본 출원서에서 임의의 문헌의 인용 또는 증명이, 상기 문헌이 선행기술로서 본 발명에 적용가능한 것을 허용하는 것은 아니다.
발명의 요약
본 발명은 가축 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 비롯한 동물 (야생 또는 사육) 이 보통 접하는 기생충의 숙주를 제거하는 것을 목표로, 상기 동물의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한, 1-아릴피라졸 화합물 또는 포름아미딘 화합물과 조합된 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 제형 및 용도 또는 수의학적 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 1-아릴피라졸 또는 하나 이상의 포름아미딘 화합물과 조합한 1-아릴피라졸을 포함하는 조성물의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본원에 기술되는 본 발명의 조성물 및 제형이 당업계에 공지된 조성물에 비해 장기간 동안 유해한 기생충에 대한 상승작용적 효능 및 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 특히, 본 발명은 놀랍게도 용액 중의 포름아미딘의 불안정성과 관련된 문제 및 1-아릴피라졸 및 포름아미딘을 포함하는 용액의 불안정성과 관련한 문제를 극복하였다.
본 발명의 조성물 또는 제형은 스팟-온, 푸어-온 또는 스프레이 제형을 포함하고, 추가의 외부구충제, 예컨대 곤충 성장 조절제 (IGR), 아버멕틴 또는 밀베마이신 유도체, 살진드기제, 피레스로이드 살충제, 또는 회충제, 예컨대 벤즈이미다졸 또는 이미다조티아졸을 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 양상은 수의학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 하나 이상의 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 또는 1-아릴-5-할로알킬피라졸 화합물 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다:
Figure 112011046219413-pct00006
[식 중에서, 변수 R2a, R3a, R4a, R6a 및 R13a 는 하기 정의된 바와 같음].
본 발명의 다른 목적은 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물, 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물로서; 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 단리되고, 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 유체 연통되지 않는 조성물을 제공하는 것이다.
일부 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물은 하기 화학식 (IB) 을 갖는다;
Figure 112011046219413-pct00007
[식 중에서, 변수 R2b, R3b, R4b, R6b 및 Z 가 하기 기술되는 바와 같음].
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 포름아미딘 화합물은 하기 화학식 (II) 을 갖는다:
Figure 112011046219413-pct00008
[식 중에서, 변수 R14, R15, R16, R17 및 x 는 하기 기술되는 바와 같음].
일부 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물 및 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물 및 방법으로서, 상기 화합물 및 수의학적으로 허용가능한 담체가 저장되고 이중-공동 용기로부터 투여되는 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 방법 및 조성물은 기생충에 대해 우수한 활성을 갖는 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 안정한 상승작용적 조성물에 사용가능하다. 바람직한 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물은 피프로닐이고, 포름아미딘 화합물은 아미트라즈이다. 일부 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 상응하는 담체가 제 2 담체 중의 포름아미딘 화합물(들) 과 동시에 투여된다.
특정 담체 중의 안정한 포름아미딘 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 담체는 약학적 및/또는 수의학적 용도에 허용가능한, 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매를 포함한다. 다른 구현예에서, 담체는 비양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 비양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 두 가지 이상의 용매의 혼합물을 포함하는 포름아미딘 조성물은 놀랍게도 종래 조성물에 비해 향상된 냄새 소멸을 나타낸다.
본 발명은 또한 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물, 및 다중-공동 용기를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트로서, 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 다중-공동 용기의 제 1 공동에 있고, 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 다중-공동 용기의 제 2 공동에 있는 키트를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 본 출원이 권리를 가지도록 임의의 앞서 공지된 생성물, 생성물의 제조 공정, 또는 생성물의 사용 방법을 본 발명에 포함하지 않아, 임의의 앞서 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 면책조항을 개시한다. 출원인(들)이 권리를 보유하고 이에 의해 이미 공지된 임의의 생성물, 생성물의 제조 방법 또는 생성물의 사용 방법의 포기를 개시하는, USPTO (35 U.S.C. 112, 제 1 단락)　또는 EPO (EPC 제 83 조) 의 명시적 기재 및 실시 가능 요건을 충족시키는, 이미 개시된 임의의 화합물, 생성물, 생성물 제조 방법 또는 생성물 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함시키는 의도가 아님이 추가로 주목된다.
이러한 및 다른 구현예가 개시되거나 하기 상세한 설명으로부터 명백하거나 상세한 설명에 의해 포함된다.
도 1 은 용기 구현예의 측면도이다.
도 2 는 용기 구현예의 측면도이다.
도 3 은 용기 구현예의 측면도이다.
도 4 는 용기 구현예의 측면도이다.
도 5 는 용기 구현예의 상면도이다.
도 6 은 용기 구현예의 상면도이다.
도 7 은 3 개 용기의 스트립의 구현예의 상면도이다.
도 8 은 개별 작은 용기의 구현예의 3CAD 상면도이다.
도 9a 및 9b 는 개별 큰 용기의 구현예의 3CAD 그림이다.
도 10 은 경시적으로 진드기 운동성의 기하 평균에 대한 피프로닐 단독, 아미트라즈 단독 및 피프로닐/아미트라즈 조합의 효과를 보여준다.
도 11 은 개에서의 벼룩에 대한 본 발명의 다양한 조성물의 효능 % 를 보여준다.
도 12 는 고양이에서의 벼룩에 대한 본 발명의 다양한 조성물의 효능 % 를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물 단독, 또는 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 과의 조합, 및 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 신규하고 진보적인 조성물 및 제형물을 제공한다. 또한 본 발명의 조성물의 유효량을 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 전염 및 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 용도를 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의, 1-아릴피라졸 화합물 단독 또는 포름아미딘 화합물과의 조합을 포함하는 조성물 및 제형물이 우수한 안정성, 및 일부 구현예에서 해로운 기생충에 대한 상승작용적 효능을 포함하는 효능을 나타내는 것을 밝혀내었다. 특히, 본 발명은 놀랍게도 용액에서의 포름아미딘의 장기간 안정성의 부족과 연관된 문제 및 특정 담체에 1-아릴피라졸 및 포름아미딘을 포함하는 조성물의 불충분한 유통 기간과 연관된 문제를 극복하였다.
본 발명은 하나 이상의 하기 구조를 포함한다:
(a) 하나의 구현예에서, 본 발명은 동물 기생충에 대한 우수한 활성 및 향상된 안정성을 나타내는, 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염, 및 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 신규 조성물을 제공한다;
(b) 향상된 안정성을 나타내는, 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염, 및 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 수의학적 조성물;
(c) 동물 기생충에 대한 상승효과적인 효능 및 향상된 안정성을 나타내는, 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸 및 화학식 (II) 의 포름아미딘, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체(들) 또는 희석제(들) 을 포함하는 수의학적 조성물;
(d) 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법;
(e) 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중의 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 포름아미딘은 용액 중의 우수한 안정을 나타냄;
(f) 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸 및 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 1-아릴피라졸(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 이 개별 담체에서 투여됨;
(g) 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸 및 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 1-아릴피라졸(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 이 동시에 투여됨;
(h) 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸 및 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 1-아릴피라졸(들) 및 포름아미딘(들) 이 동시에 투여되고, 1-아릴피라졸(들) 및 포름아미딘(들) 이 개별 담체에 존재함;
(i) 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 하나 이상의 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸 및 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 1-아릴피라졸(들) 및 포름아미딘(들) 이 개별 담체 중의 1-아릴피라졸 및 포름아미딘을 담고 있는 이중-공동 용기를 이용하여 동시에 투여됨;
(j) 앞벽 및 분할벽에 의해 규정되는 제 1 공동, 및 뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 제 2 공동을 포함하는, 본 발명의 조성물을 저장하고 투여하는 이중-공동 용기.
본 개시 및 청구범위에서, "함유한다", "함유하는", "갖는" 등과 같은 용어가 미국 특허법에 귀속되는 의미를 가질 수 있고; "포함한다", "포함하는" 등을 의미할 수 있음; 그리고 "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어가 미국 특허법에 귀속되는 의미를 갖고, 예를 들어, 구성요소가 명백하게 재인용되지 않지만, 선행 기술에서 발견되거나 또는 본 발명의 기본적인 또는 새로운 특징을 주는 구성요소를 배제함이 주목된다.
본 개시물 및 청구항 및/또는 문단에서 본 발명의 화합물이 이의 모든 입체이성질체 및 결정질 형태 (수화 형태, 다형체 및 비결정질 형태 및 15 중량% 이하의 결정질 구조를 포함함) 를 포함하는 것으로 의도되는 것을 주목한다.
정의
본원에 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한 당업계에서의 통상적인 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 또는 (II) 의 변수의 정의에 언급되는 유기 부분은 - 용어 할로겐과 같은 - 개별적 기 구성원의 개별적 나열을 위한 집합적인 용어이다. 접두사 Cn-Cm 은 기에서 가능한 수의 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "동물" 은 모든 포유류, 조류 및 어류를 포함하고, 또한 인간을 포함하는 모든 척추동물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 동물은 비제한적으로, 인간, 고양이, 개, 소, 닭, 암소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 또한, 배아기 및 태아기를 비롯한 모든 성장기의 개별 동물을 포함한다.
용어 "알킬" 은 원자수 1 내지 20 의 것을 포함하는 치환된 선형, 분지형, 시클릭, 1 차, 2 차, 3 차 탄화수소를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함한다. C1-C10 알킬의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실 및 이들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 의해 에워싸인 시클릭 알킬기는 "시클로알킬" 로서 지칭될 수 있고, 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 10 의 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에 기술되는 알킬 및 시클로알킬기는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모닐, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 나타내지 않는 임의의 다른 존립가능한 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어, 참조인용되는 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999] 에 교시된 바와 같이 당업자에게 알려진 바와 같이 필요시 비보호 또는 보호될 수 있다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬 모두를 지칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 C2-C20 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에서, 이중 결합의 수는 1-3 이고, 알케닐의 다른 구현예에서, 이중 결합의 수는 하나 또는 두 개이다. 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수는 분자에서 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"시클로알케닐" 은 축합 고리가, 부착 지점이 시클로알케닐 고리 원자에 부착된 경우 시클로알케닐일 수 있거나 없는 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는, 탄소수 4 내지 10, 바람직하게는 탄소수 5 내지 8 의 1가 시클릭 알케닐기를 지칭한다. 시클로알케닐기의 예는 시클로펜텐-4-일, 시클로옥텐-5-일 등을 포함한다. 알케닐 및 시클로알케닐기는 상기 알킬에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직선 또는 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 지칭한다. 알키닐의 하나의 구현예에서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 다른 구체현예에서, 삼중 결합의 수는 하나 또는 두 개 이다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 C2-C20 알키닐기를 포함한다. 다른 구현예에서, 알키닐기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소수가 또한 분자의 알케닐 부분의 위치에 따라 고려된다. 예를 들어, 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "C2-C10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은, 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-C4-할로알킬은 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체되는 알킬을 지칭하고, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
용어 "할로알케닐은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다.
용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐기를 지칭한다.
"알콕시" 는 알킬-O- (알킬은 상기 정의된 바와 같음) 을 의미한다. 유사하게는 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O-, 및 할로시클로알케닐-O- 기를 각각 의미하고, 상기 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬, 및 할로시클로알케닐은 상기 정의된 바와 같다. C1-C6-알콕시의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 6 내지 14 의 1가 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기는 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐-술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬-술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노, 또는 트리알킬실릴으로부터 선택되는 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 은 디라디칼 알킬렌 가교 (-CH2-)n [식 중에서, n 은 1-12 이고, "아릴" 은 상기 정의된 바와 같음] 을 통해 모 화합물과 결합되는 아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴" 은 고리에 하나 이상의 산소, 질소, 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 1가 방향족기를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 부착 위치가 헤테로아릴 고리 원자를 통하는 경우 단일 고리 (예,, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 벤조푸라닐, 및 벤조티오페닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로" 는 고리에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 완전한 포화 또는 불포화, 시클릭기, 예를 들어, 3 내지 7 원 모노시클릭 또는 4 내지 7 원 모노시클릭; 7 내지 11 원 바이시클릭, 또는 10 내지 15 원 트리시클릭 고리계를 의미한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있고, 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 부분에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예는 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기는 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 펜타트로리닐, 아크리디닐, 펜타트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-알킬 [식 중에서, 알콕시는 상기 정의된 바와 같음] 을 지칭한다;
할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" 의 정의 (예, 용어 할로알킬에서 설명된 바와 같음) 는 단일 치환에서부터 퍼할로 치환까지의 모든 치환 정도를 의미한다 (예, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3)) 로서 메틸과 함께 설명됨 바와 같음).
입체이성질체 및 다형체
본 발명의 조성물 내의 화합물은 광학적 활성 및 라세미 형태로서 존재하고 단리될 수 있음은 당업자에게 당연한 것이다. 황 원자를 포함하는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물이 광학적으로 활성일 수 있고, 단일 거울상이성질체 또는 라세미 혼합물일 수 있음을 당업계에 잘 알려져 있다. 게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 이론적 수의 광학적 활성 이성질체를 생성하는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 n 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 화합물은 2n 광학 이성질체까지 포함할 수 있다. 본 발명은 각 화합물의 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체뿐만 아니라, 본원에 기술되는 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 상이한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 광학적 활성 형태는 선택적 결정화 기술, 광학적 활성 전구체로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 분리 또는 효소적 분할에 의한 라세미 형태의 분할에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태와 같은 상이한 고체 형태 또는 비결정질 고체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 상이한 결정질 형태뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 비결정질 형태를 포함한다.
게다가, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 특정 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 결합된다. 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 수화물 및 용매화물이 또한 본 발명의 요지이다.
염
또한 본 발명의 범주 내에서, 적용가능한 경우 본원에 제공되는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염이 고려된다.
용어 "산" 은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 모두를 고려한다. 무기산은 광물산, 예컨대 브롬화수소산 및 염산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 질산을 포함한다. 유기산은 약학적으로 허용가능한 모든 지방족, 지방족시클릭 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 하나의 구현예에서, 산은 임의로 할로겐 또는 히드록실 기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산, 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 이러한 산의 예는 카르본산, 포름산, 아세트산, 프로피오산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산, 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 모든 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족의 탄소수 4 내지 24 의 카르복실산을 포함한다. 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 및 페닐스테아르산을 포함한다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기" 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트를 포함하는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 모든 무기 또는 유기 염기를 고려한다. 상기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 비제한적으로, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염으로서 포함하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 포함한다. 유기 염기를 사용하여 형성된 염은 예를 들어, 암모늄 염 (NH4+), 알킬- 및 디알킬암모늄 염, 및 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 시클릭 아민의 염을 포함하는 통상의 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민 염을 포함한다.
본 발명의 제 1 양상은 하기를 포함하는, 외부기생충 및/또는 내부기생충에 감염된 동물의 치료 및 예방을 위한 향상된 안정성 및/또는 효능을 갖는 제형을 제공한다:
(a) 화학식 (I) 의 1-아릴 피라졸 화합물 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염 또는 이의 염:
Figure 112011046219413-pct00009
[식 중에서,
R1 은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, R3, R8, 포르밀, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 이고;
R2 는 R8, 할로겐, 시아노, 니트로, -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 알킬, 할로알킬, OH, 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이며;
R6 은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알킬옥시, 시아노, 니트로, -C(O)R12, -S(O)nR12 또는 SF5 이고;
Z 는 질소 원자 또는 C-R13 이며;
R8 은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 할로시클로알킬이고;
R9 는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 알콕시이며;
R10 은 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 -C(O)R8 이고;
상기 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 -C(O)R8 기는 임의로 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환되며; 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 임의로 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 할로겐, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R9, -C(들)NH2, 또는 -S(O)mR11 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R11 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐 또는 시클로알킬이며;
R12 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R13 은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이며;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임];
(b) 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염 비히클; 및
(c) 임의로, 결정화 억제제.
화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,096,329; 6,395,765; 6,685,954; 6,867,229; EP 0 205 117 및 WO 87/03781 에 기술되어 있고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조인용된다.
본 발명의 제 2 양상은 향상된 효능 및 안정성을 나타내는 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형을 제공하는 것이다. 놀랍게도 특정 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물의 스팟-온, 푸어-온 또는 스프레이온 제형이 선행 기술의 1-아릴피라졸의 제형에 비해 외부기생충 및/또는 내부기생충에 대해 강화된 안정성 및/또는 효능을 나타내는 것을 밝혀내었다.
하나의 구현예에서, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230 으로도 공지됨), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 아미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 제형의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (아세테이트, 에컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등을 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르 (예, 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예, 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예, 트리아세틴과 같은 트리글리세리드), 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르 또는 글리콜 카르보네이트, 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 모노에테르, 디에테르, 모노에스테르 또는 이의 디에스테르 (예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 담체는 디이소프로필 아디페이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 올레산, 또는 상기 2 종 이상의 용매의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 담체는 트리아세틴 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양상은 외부기생충, 예컨대 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리 및 이에 대한 강화된 효능을 갖는 제형을 제공하는 것이다. 본 발명은 동물 및 인간의 소화관의 내부기생충, 촌충, 선충, 예컨대 사상충, 및 회충에 대해 효과적일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 제형 업계에서 통상적으로 사용되는 유기 용매이다. 이러한 유기 용매는 예를 들어, [Remington Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1986)] 에서 찾을 수 있다. 이러한 용매는 예를 들어, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨), 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 아세테이트 of C1-C10 알코올, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 이러한 용매는 원하는 상의 특성에 따라 다양한 부형제, 예컨대 C8-C10 카프릴/카프릭 트리글리세리드 (ESTASAN 또는 MIGLYOL 812), 올레산 또는 프로필렌 글리콜에 의해 보충될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 R1 이 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 이고, 모든 다른 변수가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 R3 이 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 이고,
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 임.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 알킬 또는 할로알킬임.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이며;
Z 는 C-R13 임.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R6 은 할로겐, 할로알킬 또는 SF5 이며;
Z 는 C-R13 임.
하나의 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이며;
R6 은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
Z 는 C-R13 이며;
R13 은 할로겐 또는 C1-C4할로알킬임.
제형의 다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸은 식 중에서 하기를 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 C1-C4할로알킬이고;
R4 는 할로겐이며;
R5 및 R7 은 수소이고;
R6 은 C1-C4할로알킬이며;
Z 는 C-R13 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2, 또는 CFCl2 이며;
R13 는 할로겐임.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함하는 제형을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 메틸 또는 에틸이고;
R4 는 클로로 또는 플루오로이며;
R5 및 R7 은 수소이고;
R6 은 -CF3 이며;
Z 는 C-R13 이고;
R11 은 -CFCl2 이며;
R13 은 클로로 또는 플루오로임.
다른 구현예에서, 본 발명은 수의학적으로 허용가능한 담체와 조합되는, 하기 화학식 (IA) 의 구조를 갖는 화학식 (I) 의 1-아릴-알킬 또는 5-할로알킬피라졸 또는 이의 염 및 임의로 결정화 억제제를 포함하는 제형을 제공한다:
Figure 112011046219413-pct00010
[식 중에서,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 알킬 또는 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 C1-C4 할로알킬이며;
m 은 0, 1 또는 2 임].
화학식 (IA) 의 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 공정이 Lee 등에 의해 US 2008/0031902 A1 에 기술되어 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 제형을 제공한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이며;
m 은 0, 1 또는 2 임.
다른 구현예에서, 본 발명은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 제형을 제공한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이며;
m 은 0, 1 또는 2 임].
본 발명의 또 다른 구현예에서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함하는 제형을 제공한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸이며;
R4a 는 -Cl 이고;
R6a 는 -CF3 이며;
R13a 는 -F 이고;
R11a 는 -CFCl2 이며;
m 은 0, 1 또는 2 임.
다른 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸 (화합물 1) 및 임의로 결정화 억제제를 포함하는 제형을 제공한다.
놀랍게도 1-아릴-5-알킬 또는 5-할로알킬 피라졸 화합물이 외부기생충에 대해 매우 효과적이고, 30 일 이상, 40 일 이상 또는 60 일 이상 동안 외부기생충에 대해 오래 지속되는 보호를 제공한다는 것을 밝혀내었다. 그리하여, 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 또는 5-할로알킬 피라졸은 매우 유용하고, 다른 구충제 화합물에 실질적인 장점을 제공한다. 게다가, 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 또는 5-할로알킬 피라졸 화합물이 다른 구충제보다 더욱 신속히 동물에서 기생충, 특히 벼룩 및 진드기를 박멸할 수 있는 것을 밝혀내었다.
본 발명의 제 3 양상은 향상된 안정성을 나타내는, 비제한적으로 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘 화합물을 하나 이상 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 포름아미딘 조성물은 전형적으로 비양성자성 용매와 조합하여 아미트라즈를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 극성 비양성자성 용매와 조합하여 포름아미딘의 수의학적 유용량을 포함한다. 비양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매는 당업계에 잘 알려져 있고, 본 발명은 사용될 수 있는 포름아미딘 화합물에 대한 충분한 용해도를 제공하는 임의의 수의학적으로 허용가능한 비양성자성 또는 극성 비양성자성 용매를 포함하는 조성물을 제공한다. 특히 바람직한 극성 비양성자성 용매는 카르복실산 에스테르, 케톤 및 아릴 에테르를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 안정한 포름아미딘 조성물은 수의학적 유효량의 하나 이상의 포름아미딘 화합물 및 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명의 안정한 포름아미딘 조성물은 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 비양성자성 용매를 포함한다. 일부 더 더욱 바람직한 구현예에서, 안정한 포름아미딘 조성물은 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 극성 비양성자성 용매를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 40, 2 내지 약 20, 5 내지 약 30, 또는 10 내지 약 30 인 용매를 포함한다. 바람직하게는, 유전 상수가 약 2 내지 약 40 인 용매는 비양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매이다.
다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 15 또는 약 3 내지 약 10 인 용매를 하나 이상 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 용매의 유전 상수는 약 3.5 내지 약 10 이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 용매의 유전 상수는 약 4 내지 약 6.5 이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 40, 2 내지 약 20, 5 내지 약 30, 또는 10 내지 약 30 인 비양성자성 용매를 하나 이상 포함한다.
다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 15 또는 약 3 내지 약 10 인 비양성자성 용매를 하나 이상 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 비양성자성 용매의 유전 상수는 약 3.5 내지 약 10 이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 비양성자성 용매의 유전 상수는 약 4 내지 약 6.5 이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 40, 2 내지 약 20, 5 내지 약 30, 또는 10 내지 약 30 인 극성 비양성자성 용매를 하나 이상 포함한다.
다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 15 또는 약 3 내지 약 10 인 극성 비양성자성 용매를 하나 이상 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 유전 상수는 약 3.5 내지 약 10 이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 유전 상수는 약 4 내지 약 6.5 이다.
하나의 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 단일 용매를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인, 바람직하게는 비양성자성 또는 극성 비양성자성일 수 있는 용매 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 이 아닌 용매 하나 이상과 조합하여 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매를 포함한다.
다른 구현예에서, 안정한 포름아미딘 조성물에서의 용매는 약 0.5 %(w/w) 미만 또는 약 0.3 %(w/w) 미만의 물을 함유한다. 다른 구현예에서, 용매는 전형적으로 0.2 %(w/w) 미만의 물을 함유한다. 바람직하게는, 용매는 약 0.1 %(w/w) 미만, 또는 약 0.05 %(w/w) 미만 또는 약 0.025 %(w/w) 미만의 물을 함유한다. 다른 구현예에서, 용매는 약 0.0001 %(w/w) 내지 약 0.5 %(w/w) 의 물을 함유한다. 더욱 전형적으로, 용매는 약 0.0001 %(w/w) 내지 약 0.3 %(w/w), 약 0.001 %(w/w) 내지 약 0.3 %(w/w), 약 0.001 %(w/w) 내지 약 0.1 %(w/w) 또는 약 0.001 %(w/w) 내지 약 0.05 %(w/w) 의 물을 함유한다. 바람직하게는, 용매는 약 0.001 %(w/w) 내지 약 0.025 %(w/w) 의 물을 함유한다. 상기 논의된 바와 같이, 아미트라즈는 특정 pH 범위의 수용액 중에 불안정하거나, 특정 pH 범위의 충분량의 물을 함유하는 용액인 것을 나타냈다.
게다가, 포름아미딘 화합물 및 아미트라즈가 특히, 특정 용매계에서 충분히 오랜 기간 안정성을 가질 수 없는 것을 발견하였다. 예를 들어, 특정 용매계에서 아미트라즈는 시판되는 수의학적 약학적 생성물로서 사용하기 위한 충분한 유통 기한을 제공하지 못할 수 있다. 따라서, 향상된 안정성을 나타내는 특정 담체 중의 포름아미딘의 조성물이 매우 바람직하다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 약 2 개월까지 약 50℃ 에서 안정한 담체와 조합하여 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 바와 같은 포름아미딘을 포함하는 안정한 조성물이, 소정의 기간 동안 적합한 안정성-표시 방법에 의해 시험되는 바와 같이, 순도 또는 농도의 초기 측정과 관련하여 지시된 조건 (온도 및 상대 습도) 에서 포름아미딘 화합물의 약 5 % 미만의 분해를 보여주는 것을 당업자에게는 당연할 것이다. 바람직하게는, 제형의 안정성은 대비 표준에 대해 경시적으로 제형에서의 활성의 농도에서의 변화를 측정함으로써 HPLC 에 의해 평가된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 약 50℃ 에서 약 3 개월 이상 동안 안정한, 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 약 50℃ 에서 약 4 개월 이상, 약 5 개월 이상 또는 약 6 개월 이상 동안 안정한, 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 약 40℃ 및 약 75 % 상대 습도 (RH) 에서 약 3 개월 이상 동안 안정한, 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘을 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 40℃ 및 약 75 % RH 에서 6 개월 이상 동안 안정하다. 또 다른 구현예에서, 포름아미딘을 포함하는 조성물은 약 40℃ 및 75 % RH 에서 9 개월 동안 안정하다.
다른 구현예에서, 본 발명은 약 25℃ 및 약 60 % RH 에서 약 12 개월 이상 동안 안정한, 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 구현예에서, 아미트라즈를 비롯한 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 약 25℃ 및 약 60 % RH 에서 약 18 개월 이상, 약 24 개월 이상 또는 약 36 개월 이상 동안 안정하다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등을 비롯한 아미드; 하나 이상의, 디메틸 술폭시드 등을 비롯한 술폭시드; 및 이들이 조합과 조합하여 포름아미딘을 포함하는 안정한 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 용매는 알콕시벤젠 화합물을 비롯한 아릴 에테르; 지방족 및 방향족 카르복실산을 비롯한 카르복실산 에스테르, 예컨대 벤조산 에스테르, 및 다중 카르복실레이트기를 갖는 화합물; 지방족 케톤, 포화 지방족 케톤, 시클릭 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 용매는 C1-C10 카르복실산 에스테르, 페닐 카르복실산 에스테르, 카르복실산 벤질 에스테르, 벤조산 C1-C4 알킬 에스테르, C1-C6 포화 지방족 케톤, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
카르복실산 에스테르의 예는 비제한적으로 알칸산의 C1-C20 알킬 에스테르를 포함한다. 하나의 구현예에서, 용매는 C1-C12 알칸산의 C1-C20 알킬 에스테르를 포함한다. 다른 구현예에서, 용매는 C1-C12 알칸산의 C1-C12 알킬 에스테르, C1-C10 알칸산의 C1-C12 알킬 에스테르, C1-C8 알칸산의 C1-C12 알킬 에스테르, C1-C6 알칸산의 C1-C12 알킬 에스테르 또는 C1-C4 알칸산의 C1-C12 알킬 에스테르를 포함한다. 다양한 구현예에서, 용매는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 펜탄산, 이소부탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산 등의 C1-C12 알킬 에스테르를 포함한다.
알킬 카르복실산의 페닐 및 벤질 에스테르가 본 발명에 또한 포함된다. 기타 카르복실산 에스테르는 비제한적으로, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 시트르산 등을 포함하는 디-카르복실산 및 트리-카르복실산의 C1-C20 알킬 에스테르를 포함한다.
방향족 카르복실산의 C1-C20 알킬 에스테르뿐만 아니라, 방향족 카르복실산의 벤질 에스테르를 포함하는 방향족 카르복실산 에스테르가 또한 고려된다. 방향족 카르복실산의 비제한적인 예는 벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 만델산, 프탈산, 신남산, 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
수의학적 제형을 위한 용매로서 사용될 수 있는 지방족 케톤은 당업계에 잘 알려져 있고, 비제한적으로, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 2-부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 2-헥사논, 3-헥사논, 등을 포함한다.
사용될 수 있는 아릴 에테르는 비제한적으로, C1-C12 알킬-아릴 에테르, 예컨대 아니솔 및 아니솔의 유도체, 에틸 페닐 에테르 (페네톨), 프로필 페닐 에테르, 부틸 페닐 에테르, 등을 포함한다.
본 발명의 제 3 양상의 또 다른 구현예에서, 안정한 포름아미딘 조성물의 용매는 C1-C4-알콕시벤젠, C1-C10 카르복실산 에스테르, 페닐 카르복실산 에스테르, 카르복실산 벤질 에스테르, C1-C6 포화 지방족 케톤, 벤조산 C1-C4 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 용매는 메톡시벤젠 (4.33), 부틸 아세테이트 (5.0), 벤질 아세테이트 (5.0), 메틸 이소부틸 케톤 (13.1), 에틸 벤조에이트 (6.02), 벤질 벤조에이트 (4.8), 옥틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다. (괄호 안은 유전 상수임)
하나의 구현예에서, 용매는 부틸 아세테이트와 아니솔의 혼합물 또는 부틸 아세테이트와 메틸 이소부틸 케톤의 혼합물이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 용매는 옥틸 아세테이트이다. 다른 구현예에서, 담체는 옥틸 아세테이트와 다른 비양성자성 용매 또는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 용매는 용매 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 극성 비양성자성이다. 또 다른 구현예에서, 담체는 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤 또는 아니솔 중 하나 이상과 옥틸 아세테이트의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 실온에서 용매 중 아미트라즈의 [중량/부피] % 용해도는 약 20 % 내지 약 50 % 이다. 다른 구현예에서, 실온에서 아미트라즈의 [중량/부피] % 용해도는 약 24 % 내지 약 46 % 이다. 또 다른 구현예에서, 실온에서 용매 중 아미트라즈의 [중량/부피] % 용해도는 약 10 % 내지 약 60 %, 약 20 % 내지 약 60 %, 또는 약 10 % 내지 약 50 % 이다.
본 발명의 제 4 양상은 수의학적 유효량의 포름아미딘 및 1 종 또는 2 종 이상의 비양성자성 용매, 바람직하게는 2 종 이상의 극성 비양성자성 용매, 또는 상술된 용매를 비롯하여 유전 상수가 각각 약 2 내지 약 30 인 2 종 이상의 용매를 포함하는 포름아미딘 조성물 (예, 아미트라즈) 을 적용 또는 투여 후 강화된 냄새 소멸을 갖는 조성물을 제공한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 강화된 냄새 소멸은 선행 기술의 제형에 의한 냄새 소멸에 필요한 시간에 비해 더 빠른 기간 이내에 제형에 의해 나타나는 초기 냄새의 소멸을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 제 5 양상의 하나의 구현예에서, 냄새 소멸는 약 5 내지 약 25 분 이내에 일어난다. 다른 구현예에서, 냄새 소멸은 약 10 내지 약 15 분 이내에 일어난다. 또 다른 구현예에서, 냄새 소멸은 약 5 분 내지 약 15 분 이내, 약 10 분 내지 약 25 분 이내 또는 15 분 내지 약 25 분 이내에 일어난다. 대조적으로, 선행 기술의 포름아미딘 제형은 25 분 이내에 냄새를 소멸시키지 않는다.
다른 구현예에서, 향상된 냄새 소멸 특성을 갖는 포름아미딘 조성물은 유전 상수가 약 2 내지 약 20, 약 5 내지 약 30, 또는 약 10 내지 약 30 인 하나 이상의 용매를 포함한다. 더욱 전형적으로, 하나 이상의 용매의 유전 상수는 약 2 내지 약 15 또는 약 2 내지 약 10 이다.
다른 구현예에서, 향상된 냄새 소멸 특성을 갖는 포름아미딘 조성물은 유전 상수가 약 2 내지 약 20, 약 5 내지 약 30, 또는 약 10 내지 약 30 인 하나 이상의 비양성자성 용매, 바람직하게는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 더욱 전형적으로, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 유전 상수는 약 2 내지 약 15 또는 약 2 내지 약 10 이다.
하나의 구현예에서, 포름아미딘 조성물의 냄새 소멸을 향상시키는 1 종 또는 2 종 이상의 용매는 비제한적으로, 알콕시벤젠, 카르복실산 에스테르, 지방족 케톤, 포화 지방족 케톤, 벤조산 에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 포름아미딘 조성물의 냄새 소멸을 향상시키는 하나 이상의 용매는 비제한적으로, 알콕시벤젠 화합물을 포함하는 아릴 에테르; 지방족 및 방향족 카르복실산 및 카르복실레이트기를 갖는 화합물의 에스테르를 포함하는 카르복실산 에스테르, 예컨대 벤조산 에스테르; 지방족 케톤, 시클릭 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 구현예에서, 포름아미딘 조성물의 냄새 소멸을 향상시키는 1 종 또는 2 종 이상의 용매는 C1-C4-알콕시벤젠, C1-C10 카르복실산 에스테르, 페닐 카르복실산 에스테르, 카르복실산 벤질 에스테르, 카르복실산 페닐 에스테르, 벤질 카르복실산 에스테르, C1-C6 포화 지방족 케톤, C1-C4 벤조산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가적 구현예에서, 향상된 냄새 소멸을 갖는 포름아미딘 조성물은 유전 상수가 각각 약 2 내지 약 15 인 1 종 또는 2 종 이상의 비양성자성 용매를 포함하고, 비제한적으로, 메톡시벤젠 (4.33), 부틸 아세테이트 (5.0), 벤질 아세테이트 (5.0), 메틸 이소부틸 케톤 (13.1), 에틸 벤조에이트 (6.02), 벤질 벤조에이트 (4.8), 옥틸 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. (괄호는 유전 상수임)
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 용매의 유전 상수는 약 3 내지 약 10, 약 3.5 내지 약 10, 또는 약 4 내지 약 6.5 이다.
바람직한 구현예에서, 용매는 옥틸 아세테이트이다.
다른 바람직한 구현예에서, 향상된 냄새 소멸을 갖는 포름아미딘 조성물에서 2 종 이상의 용매는 부틸 아세테이트 및 아니솔의 혼합물 또는 부틸 아세테이트 및 메틸 이소부틸 케톤의 혼합물이다.
본 발명의 제 5 양상은 하나 이상의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체(들) 와 조합하여 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 및 임의로 결정화 억제제를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 조성물로서, 상기 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 은 동일한 담체에서 함께 있을 수 있거나, 각 활성 화합물이 개별 담체에 있을 수 있는 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 은 제 1 담체이고, 포름아미딘 화합물(들) 은 제 2 담체이며, 상기 화합물 및 제 1 및 제 2 담체는 서로 분리되어 구분되고, 투여 전에 유체 연통되지 않는다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 은 하나의 통상의 담체에 존재한다.
제 1 담체 및 제 2 담체는 동일하거나 상이할 수 있음은 당업자에게 당연할 것이다. 예를 들어, 제 1 및 제 2 담체는 동일한 용매를 포함할 수 있거나, 상이한 용매 또는 용매의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 제 5 양상의 하나의 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
(a) 하나 이상의 화학식 (IB) 의 1-아릴피라졸 화합물:
Figure 112011046219413-pct00011
[식 중에서,
R1b 는 알킬, CN 또는 할로겐이고;
R2b 는 S(O)nR14b 또는 4,5-디시아노이미다졸-2-일 또는 할로알킬이며;
R14b 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R3b 는 수소, 할로겐, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, 알킬, 할로알킬, -OR10b 또는 -N=C(R11b)(R12b) 이며;
R6b 는 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, S(O)qCF3 또는 SF5 기이고;
R7B 및 R8B 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)rCF3, 아실 또는 알콕시카르보닐을 나타내거나;
R7b 및 R8b 는 함께 하나 또는 두 개의 2가 헤테로원자가 임의로 삽입된 2가 알킬렌 라디칼을 형성할 수 있으며;
R9b 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10b 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며;
R11b 는 수소 또는 알킬 라디칼이고;
R12b 는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이며;
R4b 및 R13b 는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐 CN 또는 NO2 를 나타내고;
m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2 와 동일한 정수를 나타내며;
Z 는 3가 질소 원자 또는 C-R13b 라디칼을 나타내고, 3 개의 다른 원자가의 탄소 원자는 방향족 고리의 일부를 형성함];
(b) 하나 이상의 포름아미딘 화합물은 하나 이상의 화학식 (II) 의 화합물을 포함한다:
Figure 112011046219413-pct00012
[식 중에서,
x 는 0-5 의 정수이고;
R14 는 알킬, 할로겐 또는 -OC(=O)NRaRb 이며, 상기 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R15 는 수소 또는 알킬이며;
R16 는 수소 또는 알킬이고;
R17 은 수소, 알킬 또는
Figure 112011046219413-pct00013
임];
(c) 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체(들); 및
(d) 임의로, 하나 이상의 결정화 억제제.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸(들) 은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (IB) 의 화합물이다:
R1b 는 메틸, CN 또는 할로겐이고;
R14b 는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬이며;
R3b 는 수소, 할로겐, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OR10b 또는 -N=C(R11b)(R12b) 이고;
R7b 및 R8b 는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -S(O)rCF3, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알콕시카르보닐 라디칼을 나타내거나;
R7b 및 R8b 는 함께 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 2가 헤테로원자에 의해 삽입될 수 있는 2가 알킬렌 라디칼을 형성할 수 있으며;
R9b 는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 라디칼이고;
R10b 는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬 라디칼 또는 수소 원자이며;
R11b 는 C1-C6-알킬 라디칼 또는 수소 원자이고;
R12b 는 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기 (상기 치환기는 할로겐, -OH, -O-C1-C6-알킬, -S-C1-C6-알킬, 시아노 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨) 이며;
R6b 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, S(O)qCF3 또는 SF5 기이고;
Z 는 C-R13b 라디칼임.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸(들) 은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (IB) 의 화합물이다:
R1b 는 메틸, CN 또는 할로겐이고;
R2b 는 S(O)nR14b 이며;
R14b 는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬이고;
R3b 는 -NR7bR8b 이며;
R7b 및 R8b 는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -S(O)rCF3, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고;
R6b 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, 또는 C1-C6-할로알콕시이며;
m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0 또는 1 과 동일한 정수를 나타내고;
Z 는 C-R13b 라디칼임.
본 발명의 제 5 양상의 또 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸(들) 은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (IB) 의 화합물이다:
R1b 는 CN 이고;
R2b 는 S(O)nR14b 이며;
R14b 는 CF3 이고;
R3b 는 NR7bR8b 이며;
R7b 및 R8b 는 수소이고;
R4b 및 R13b 는 각각 Cl 이며;
R6b 는 CF3 임.
(상기 화합물은 피프로닐 또는 1-[2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸 페닐]-3-시아노-4-트리플루오로메틸술피닐-5-아미노 피라졸로도 공지되어 있음).
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의 포름아미딘 화합물 및 하나 이상의 상술된 바와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들), 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함한다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의 상술된 바와 같은 화학식 (II) 의 포름아미딘 화합물 및 하나 이상의 상술된 바와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체(들), 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함한다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의, 식 중에서 R1 이 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 인 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸을 포함한다.
제형의 다른 구현예에서, 식 중에서 R3 이 알킬 또는 할로알킬인 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 제공한다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 제공한다:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 임.
제형의 다른 구현예에서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 제공한다:
R1 은 시아노, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), 또는 -C(들)NH2 이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 알킬 또는 할로알킬임.
본 발명의 제 5 양상의 또 다른 구현예에서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 제공한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 알킬 또는 할로알킬이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이며;
Z 는 C-R13 임.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 포함하는 제형은 식 중에서 하기와 같다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -SCN, 4-5-디시아노이미다졸-2-일, 또는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R6 는 할로겐, 할로알킬 또는 SF5 이며;
Z 는 C-R13 임].
본 발명의 제 5 양상의 하나의 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 포함한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 NR9R10 이고;
R4, R5 및 R7 은 독립적으로 수소, 또는 할로겐이며;
R6 은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, 또는 SF5 이고;
Z 는 C-R13 이며;
R13 은 할로겐 또는 C1-C4할로알킬임.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 포함한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 C1-C4할로알킬이고;
R4 는 할로겐이며;
R5 및 R7 은 수소이고;
R6 은 C1-C4할로알킬이며;
Z 는 C-R13 이고;
R11 은 -CF3, -CClF2, 또는 CFCl2 이며;
R13 은 할로겐임.
본 발명의 제 5 양상의 또 다른 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (I) 의 1-아릴피라졸(들) 을 포함한다:
R1 은 시아노이고;
R2 는 -S(O)mR11 이며;
R3 은 메틸 또는 에틸이고;
R4 는 클로로 또는 플루오로이며;
R5 및 R7 은 수소이고;
R6 은 -CF3 이며;
Z 는 C-R13 이고;
R11 은 -CFCl2 이고;
R13 는 클로로 또는 플루오로임.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 및 하나 이상의 포름아미딘 화합물을 포함하는 제형은 하나 이상의 상술된 바와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸, 또는 이의 염, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함한다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 하나 이상의 상술된 바와 같은 화학식 (II) 의 포름아미딘 및 하나 이상의 상술된 바와 같은 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸, 또는 이의 염, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함한다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 하나 이상의 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이며;
m 은 0, 1 또는 2 임.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 하나 이상의 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물을 포함한다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 또는 에틸이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 -CF3, -CClF2, 또는 -CFCl2 이며;
m 은 0, 1 또는 2 임.
본 발명의 제 5 양상의 또 다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 화합물(들) 은 식 중에서 하기와 같은 화합물이다:
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸이며;
R4a 는 -Cl 이고;
R6a 는 -CF3 이며;
R13a 는 -F 이고;
R11a 는 -CFCl2 이며;
m 은 0, 1 또는 2 임.
또 본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 제형에서 포름아미딘 화합물(들) 은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (II) 의 화합물이다:
x 는 1 내지 3 의 정수이고;
R14 는 C1-C4 알킬, 플루오로, 클로로 또는 브로모 또는 -OC(=O)NRaRb 이며;
상기 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R15 는 수소 또는 C1-C4 알킬이며;
R16 은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R17 은 수소, C1-C4 알킬이거나;
Figure 112011046219413-pct00014
임.
다른 구현예에서, 포름아미딘 화합물(들) 은 식 중에서 하기와 같은 화학식 (II) 의 화합물이다:
x 는 1 내지 2 의 정수이고;
R14 는 메틸, 클로로 또는 또는 -OC(=O)NRaRb 이며;
상기 Ra 는 수소이고, Rb 는 메틸이며;
R15 는 수소 또는 메틸이고;
R16 은 수소 또는 메틸이며;
R17 은 수소, 메틸; 또는
Figure 112011046219413-pct00015
임.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 포름아미딘 화합물(들) 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112011046219413-pct00016
및 이들의 혼합물.
본 발명의 제 5 양상의 다른 구현예에서, 포름아미딘 화합물은 하기이다:
Figure 112011046219413-pct00017
.
본 발명의 제 5 양상의 바람직한 구현예에서, 1-아릴피라졸은 피프로닐이고, 포름아미딘 화합물은 아미트라즈이다.
본 발명의 제 5 양상의 다른 바람직한 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 은 하나의 담체계이고, 포름아미딘 화합물(들) 은 별도의 제 2 담체계이다.
본 발명의 제 6 양상은 하기를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 동물에서의 기생충의 치료 및 예방을 위한 조성물을 제공한다:
(a) 하나 이상의 화학식 (II) 의 포름아미딘 화합물:
Figure 112011046219413-pct00018
[식 중에서,
x 는 0-5 의 정수이고;
R14 는 알킬, 할로겐 또는 -OC(=O)NRaRb 이며, 상기 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R15 는 수소 또는 알킬이며;
R16 는 수소 또는 알킬이고;
R17 은 수소, 알킬 또는
Figure 112011046219413-pct00019
임] 및
(b) 수의학적으로 허용가능한 담체.
본 발명의 제 6 양상의 하나의 구현예에서, 식 중에서 하기와 같은 화학식 (II) 의 포름아미딘(들) 이 제공된다:
R14 는 C1-C4알킬 또는 할로겐이고;
R15 는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R16 은 수소 또는 C1-C4알킬임.
본 발명의 제 6 양상의 다른 구현예에서, R17 이
Figure 112011046219413-pct00020
인 화학식 (II) 의 포름아미딘(들) 이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 제형은 식 중에서 하기와 같은 포름아미딘 화합물(들) 을 포함한다:
x 는 1, 2 또는 3 의 정수이고;
R14 는 C1-C4알킬, 할로겐 또는 -OC(=O)NRaRb 이며,
상기 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬 이고;
R15 는 수소 또는 C1-C4알킬이며;
R16 은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R17 은 수소, C1-C4알킬 또는
Figure 112011046219413-pct00021
임].
본 발명의 제 6 양상의 다른 구현예에서, 조성물은 적용 또는 투여 후 냄새 소멸이 향상된다.
본 발명의 제 6 양상의 또 다른 구현예에서, 조성물은 선행 기술의 포름아미딘을 포함하는 조성물에 비해 향상된 안정성을 갖는다.
본 발명의 제 6 양상의 다른 구현예에서, 조성물은 유전 상수가 각각 약 2 내지 약 30 인 1 종 또는 2 종 이상의 비양성자성 용매를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 옥틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 제 6 양상의 다른 바람직한 구현예에서, 조성물은 부틸 아세테이트 및 아니솔의 혼합물 또는 부틸 아세테이트 및 메틸 이소부틸 케톤의 혼합물의 2 종 이상의 용매를 포함한다.
본 발명의 제 6 양상의 다른 바람직한 구현예에서, 포름아미딘 화합물 (a) 은 아미트라즈이다.
치료 방법
본 발명의 제 7 양상에서, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 하나 이상의 화학식 (I), (IA) 또는 (IB) 의 1-아릴피라졸 화합물, 및 임의로 결정화 억제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염/전염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물 또는 제형은 벼룩 및 진드기에 대해 오래 지속되는 효능을 갖고, 또한 벼룩 및 진드기 감염을 신속히 박멸할 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료하다" 또는 "치료" 는 본 발명의 조성물을 치료 중인 동물에서 감염된 기생충의 박멸 또는 기생충 수의 감소를 위해, 기생충에 감염된 동물에 본 발명의 조성물을 적용하거나 투여하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조성물이 기생충 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있음이 주목된다.
하나의 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 적용 30 일 후 벼룩에 대해 약 90 % 이상의 효능을 갖는다. 다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 적용 51 일 또는 58 일 후 벼룩에 대해 약 90 % 이상의 효능을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 적용 23 일 후 진드기에 대해 약 85 % 이상의 효능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 적용 44 일 또는 58 일 후 진드기에 대해 약 90 % 이상의 효능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 적용 58 일 후 진드기에 대해 약 99 % 이상의 효능을 갖는다.
다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 선행 기술의 1-아릴피라졸 화합물보다 더 신속히 벼룩 감염을 박멸할 수 있다 (본원의 실시예에서 시험된 바와 같음). 하나의 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물은 적용 후 10 시간 미만 또는 9 시간 미만 이내에 벼룩 감염을 박멸할 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물을 포함하는 제형은 적용 후 20 시간 미만 이내에 진드기 감염을 박멸할 수 있다 (본원의 실시예에서 시험된 바와 같음).
하나의 구현예에서, 본 발명은 동물에서의 외부기생충 감염/전염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 동물에서의 내부기생충 감염/전염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 내부기생충 감염을 치료하기 위한 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 추가의 회충제를 포함할 수 있다.
방법의 하나의 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 담체를 포함하는 조성물은 향상된 안정성 및/또는 향상된 효능을 나타낸다.
본 발명의 제 8 의 양상은 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 포름아미딘 화합물 또는 하나 이상의 포름아미드 화합물, 또는 이들의 조합, 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제를 포함하는 본 발명의 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다; 상기 1-아릴피라졸은 제 1 담체에서 투여되고, 포름아미딘 화합물은 제 2 담체에서 투여되며, 상기 제 1 담체는 제 2 담체로부터 단리되고, 투여 장치에서 제 2 담체와 유체 연통되지 않는다.
본 발명의 제 8 의 양상의 하나의 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 은 화학식 (I), (IA) 또는 (IB) 의 화합물이다. 본 발명의 제 8 의 양상의 다른 구현예에서, 포름아미딘 화합물(들) 은 화학식 (II) 의 포름아미딘 화합물이다.
본 발명의 방법이 포름아미딘 화합물과 별도로 1-아릴피라졸 화합물(들) 을 투여할 뿐만 아니라, 2 종의 화합물이 별개의 담체에 담겨 있을 수 있더라도 포름아미딘 화합물(들) 과 함께 1-아릴피라졸 화합물(들) 을 투여하는 것을 포함하는 것은 당업자에게 당연할 것이다. 예를 들어, 1-아릴피라졸 화합물(들) 은 포름아미딘 화합물(들) 로서 동물의 동일한 위치에 투여될 수 있거나, 1-아릴피라졸 화합물(들) 은 동물의 상이한 위치에 투여될 수 있다. 게다가, 1-아릴피라졸 화합물(들) 은 투여 방식 (예, 국소, 경구, 장관외 등) 중 하나의 방식에 의해 투여되는 반면, 포름아미딘 화합물(들) 은 상이한 방식의 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 포름아미딘 화합물(들) 과 동시에 또는 포름아미딘 화합물(들) 과 순차적으로 (즉, 상이한 시간에) 1-아릴피라졸 화합물(들) 의 투여를 포함한다.
하나의 구현예에서, 제 1 담체는 제 1 용매계를 포함하고, 제 2 담체는 제 1 용매계와 상이한 제 2 용매계를 포함한다.
본 발명의 제 8 양상의 하나의 구현예에서, 방법은 포름아미딘 화합물(들) 과 별도로 1-아릴피라졸(들) 을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 1-아릴피라졸(들) 은 포름아미딘 화합물(들) 과 동시에 투여된다.
본 발명의 제 8 양상의 하나의 또 다른 구현예에서, 아릴피라졸(들) 은 포름아미딘 화합물(들) 과 별도 및 동시에 투여된다.
본 발명의 제 9 양상에서, 유효량의 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물 및 유효량의 하나 이상의 포름아미딘 또는 포름아미드 화합물을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 화합물이 다중-공동 용기를 통해 투여되고, 제 1 공동이 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 수의학적 유효량의 하나 이상의 포름아미딘 화합물, 포름아미드 화합물, 또는 이들의 혼합물을 저장하고, 이들로부터 동물에 조성물을 투여하는데 사용되며, 제 2 공동은 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 수의학적 유효량의 1-아릴피라졸 화합물을 저장하고, 이들로부터 동물에 조성물을 투여하는데 사용된다. 다중-공동 용기는 상이한 활성제 및 상이한 담체를 함유할 수 있는 2 종 이상의 공동을 가질 수 있다. 대안적으로, 다중-공동 용기는 용이한 투여를 위해 동일한 활성제의 다중 투여를 포함하는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 다중-공동 용기는 이중-공동 용기이다. 다른 구현에는 3 개, 4 개 또는 그 이상의 공동을 갖는 다중-공동 용기를 포함한다. 하기에서 논의되는 바와 같이, 다중-공동 용기는 조성물을 투여하기 위한 전달 포트를 포함한다.
하나의 구현예에서, 다중-공동 용기는 하기를 포함하는 이중-공동 용기이다:
앞벽 및 분할벽에 의해 규정되는 제 1 공동; 및
뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 제 2 공동;
상기 제 1 공동은 수의학적 유효량의 하나 이상의 포름아미딘 화합물, 하나 이상의 포름아미드 화합물, 또는 이들의 혼합물을 저장하고 투여하는데 사용되고; 제 2 공동은 수의학적 유효량의 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물을 저장하고 투여하는데 사용된다.
본 발명의 제 9 양상의 하나의 구현예에서, 본 발명의 활성 화합물의 유효량이 하기를 포함하는 이중-공동 용기를 통해 투여된다:
앞벽 및 분할벽에 의해 규정되는 제 1 공동; 및
뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 제 2 공동;
수의학적 유효량의 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물은 제 1 공동을 통해 투여되고; 수의학적 유효량의 하나 이상의 포름아미딘 화합물은 제 2 공동을 통해 투여된다.
본 발명의 제 9 양상의 다른 구현예에서, 유효량의 피프로닐이 다중-공동 용기의 제 1 공동을 통해 투여되고, 유효량의 포름아미딘 화합물이 다중-공동 용기의 제 2 공동을 통해 투여되는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 9 양상의 또 다른 구현예에서, 유효량의 화학식 (I), (IA) 또는 (IB) 의 1-아릴피라졸 화합물이 이중-공동 용기의 제 1 공동을 통해 투여되고, 유효량의 화학식 (II) 의 포름아미딘이 이중-공동 용기의 제 2 공동을 통해 투여되는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 9 양상의 또 다른 구현예에, 유효량의 피프로닐이 이중-공동 용기의 제 1 공동을 통해 동물에 투여되고, 유효량의 아미트라즈가 이중-공동 용기의 제 2 공동을 통해 투여되는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 9 양상의 또 다른 구현예에서, 유효량의 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물이 이중-공동 용기의 제 1 공동을 통해 동물에 투여되고, 유효량의 아미트라즈가 이중-공동 용기의 제 2 공동을 통해 투여되는 방법을 제공한다.
본 발명에 포함될 수 있는 이중 챔버 디스펜서는 비제한적으로 미국 특허 5,318,203; 5,353,961; 6,161729; 6,230,935, 6,883,295 및 미국 의장 특허 404,972 에 인용된 디스펜서를 포함하고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 2 개 이상의 공동을 갖는 용기로부터 전달될 수 있다. 각 공동은 조성물의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용기는 2 개의 별개의 공동, 3 개의 별개의 공동 또는 그 이상을 포함한다. 각 공동은 동일하거나 상이한 담체일 수 있는 조성물의 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 양상은 동일한 담체에서 함께 화합될 수 없는 활성 화합물의 조합의 투여, 또는 충분한 안정성 및/또는 효능을 제공하는 상이한 담체 및/또는 부형제를 필요로 하는 화합물의 투여를 허용한다.
상기 논의된 바와 같이, 특정 담체에 함께 존재하는 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 제형이 충분한 저장 유통 기한을 가질 수 없다는 것을 발견하였다. 이러한 상황은 연장된 기간 (수개월 내지 수년) 동안 주위 조건에서 저장될 수 있는 시판 제품에 경우 문제이다. 따라서, 이중-공동 용기를 통한 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물의 투여를 위해 제공되는 본 발명의 조성물 및 방법은, 기생충 감염 치료를 위한 매우 효과적인 조성물의 투여를 허용하고, 또한 연장된 저장 유통 기한을 제공하기 때문에 특히 유용하다.
도 1 에서 보는 바와 같이, 이중-공동 용기의 일부 구현예는 열성형된 이중 공동, 상부 공동 (12) 및 하부 공동 (14) 을 갖는 용기 (10) 를 포함할 수 있다. 용기 (10) 는 앞벽 (16), 뒷벽 (18), 및 용기의 공동을 규정하는 분할벽 (20) 을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 1 에서 보는 바와 같이, 앞벽, 뒷벽 및 분할벽은 이중-공동 용기를 규정한다.
일부 구현예에서, 분할벽 (20) 은 앞벽 (16) 또는 뒷벽 (18) 보다 얇을 수 있다. 예를 들어, 분할벽 (20) 은 뒷벽 또는 앞벽의 약 5 % 내지 약 80 % 범위의 두께를 가질 수 있다. 일부 구현예는 뒷벽 또는 앞벽의 약 20 % 내지 약 70 % 범위의 두께를 갖는 분할벽을 포함할 수 있다. 전형적으로, 분할벽은 앞벽 또는 뒷벽의 약 30 % 내지 약 70 % 또는 약 40 % 내지 약 60 % 의 두께를 가진다. 다른 구현예에서, 분할벽은 뒷벽 또는 앞벽의 약 10 % 내지 약 40 % 의 두께를 갖는다. 대안적으로, 일부 구현예는 앞벽, 뒷벽 및/또는 앞벽 및 뒷벽 둘 모두의 것보다 두꺼운 두께를 갖는 분할벽을 포함할 수 있다.
앞벽 및 뒷벽은 비제한적으로 필름, 경질의 단분자막, 라미네이트 경질 필름 및/또는 당업계에 공지된 임의의 재료를 비롯한 재료로 구성될 수 있다. 예를 들어, 적합한 재료는 비제한적으로, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 비결정질 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (APET), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜 (PETG) 또는 결정질 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (CPET), 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 폴리프로필렌 (PP) 폴리에틸렌 (PE), 폴리아미드 (PA), 시클로올레핀 중합체, 에컨대 상표명 COC
Figure 112011046219413-pct00022
로 공지된 것, 폴리 아크릴로니트릴 (PAN), 예컨대 상표명 BAREX
Figure 112011046219413-pct00023
으로 공지된 것, 및 플루오로중합체 또는 폴리 클로로트리플루오로에틸렌 (PCTFE, 예컨대 상표명 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00024
로 공지됨) 을 포함한다.
분할벽은 비제한적으로 차단성 필름, 유연한 단분자막, 라미네이트 유연한 필름 및/또는 당업계에 공지된 임의의 재료를 비롯한 재료로 구성될 수 있다. 예를 들어, 폴리에스테르 (PET), 폴리프로필렌 (PP) 폴리에틸렌 (PE), 에틸 비닐 알코올 (EVOH), 에틸 비닐 아세테이트 (EVA), 폴리아미드 (PA), 폴리 아크릴로니트릴 (PAN), 에컨대 상표명 BAREX
Figure 112011046219413-pct00025
으로 공지된 것, 플루오로중합체 또는 폴리 클로로트리플루오로에틸렌 (PCTFE, 예컨대 상표명 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00026
으로 공지된 것) 및 알루미늄 호일을 포함한다. 바람직하게는, 알루미늄 호일은 60 ㎛ 미만의 두께를 갖는다.
전문이 본원에 참조인용되는 Fuquen 에 의한 미국 특허 번호 6,260,735, 및 공개 국제 출원 WO 2001/087736 에는, 이중 챔버 사쉐를 위한 적합한 구성 재료의 조합이 기술되어 있다. 이러한 재료는 또한 본 출원의 다중-공동 용기에 적합하다. 특히, 상기 공개문헌에는 앞벽 및 뒷벽을 위한 구성 재료의 적합한 조합이 PET/알루미늄 호일/폴리아크릴로니트릴 (BAREX
Figure 112011046219413-pct00027
), PET/알루미늄 호일/저밀도 폴리에틸렌 (LDPE), 쌍배향 (Bi-Orientated) 폴리프로필렌 (BOPP)/알루미늄 호일 /BAREX
Figure 112011046219413-pct00028
, BOPP/알루미늄 호일/LDPE 및 LDPE/에틸렌-비닐 알코올 중합체 (EVOH)/LDPE, PET/EVOH/LDPE, BOPP/EVOH/LPDE, LPDE 기재 단분자막 또는 폴리에핀 배합물, 밀봉가능한 PET 기재 단분자막, PET/PE/밀봉가능한 PET, PET/호일/ 밀봉가능한 PET, 나일론/호일/PE, 및 나일론/PE/밀봉가능한 PET 를 포함하는 것이 기술되어 있다.
상술된 재료 조합 이외에, 본 발명의 다중 용기를 위한 구성 재료의 적합한 조합은 비제한적으로, PP/PE 및 PP/PE-EVOH-PE 및 PP/PP 및 PP/BAREX
Figure 112011046219413-pct00029
및 COC
Figure 112011046219413-pct00030
/PE 및 COC
Figure 112011046219413-pct00031
/PE-EVOH-PE 및 COC
Figure 112011046219413-pct00032
/PP 및 COC/BAREX
Figure 112011046219413-pct00033
및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00034
/APET/PE 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00035
/APET/PE-EVOH-PE 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00036
/APET/PP 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00037
/APET/BAREX
Figure 112011046219413-pct00038
및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00039
/PETG/PE 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00040
/PETG/PE-EVOH-PE 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00041
/PETG/PP 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00042
/PETG/BAREX
Figure 112011046219413-pct00043
및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00044
/PVC/PE 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00045
/PVC/PE-EVOH-PE 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00046
/PVC/PP 및 ACLAR
Figure 112011046219413-pct00047
/PVC/BAREX
Figure 112011046219413-pct00048
을 포함한다.
분할벽에 대해서, US 6,260,735 에는 하기 재료 조합이 기술되어 있다: LPDE 기재 또는 폴리에핀 배합물 단분자막, BAREX
Figure 112011046219413-pct00049
단분자막, LDPE/알루미늄 호일 /LDPE, BAREX
Figure 112011046219413-pct00050
/알루미늄 호일/BAREX
Figure 112011046219413-pct00051
LDPE/EVOH/LDPE, 밀봉가능한 PET/PE/밀봉가능한 PET, 밀봉가능한 PET/호일/밀봉가능한 PET, 및 PE/나일론/PE. 본 발명의 용기의 분할벽에 적합한 재료의 추가 조합은 비제한적으로, PE-EVOH-PE:알루 호일/PE-EVOH-PE 및 PE-EVOH-EVA-PE/알루 호일/PE-EVA-EVOH-PE 및 PP/알루 호일 /PP 및 PP/PE/알루 호일/PE/PP 및 PE/ACLAR
Figure 112011046219413-pct00052
/PE 및 PP/ACLAR
Figure 112011046219413-pct00053
/PP 및 BAREX
Figure 112011046219413-pct00054
/ ACLAR
Figure 112011046219413-pct00055
/BAREX
Figure 112011046219413-pct00056
및 PE-EVOH-PE/PA/PE-EVOH-PE 를 포함한다.
벽들은 공동을 규정하기 위한 페리미터의 일부에 따라 연결될 수 있다. 예를 들어, 벽은 페리미터에 따라 함께 결합될 수 있다.
도 1 은 실질적으로 동일한 근부 말단 (22) 및 원위 말단 (24) 를 갖는 상부 공동 (12) 및 하부 공동 (14) 을 나타낸다. 대안적으로, 일부 구현예는 다양한 말단을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 2 는 상부 공동 (12) 이 하부 공동 (14) 의 원위 말단 (24') 보다 짧은 원위 말단 (24) 에 있는 것을 나타낸다.
도 1-4 에서 보는 바와 같이, 공동 (12), (14) 는 상이한 부피를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 2 는 하부 공동 (14) 보다 더 작은 부피를 갖는 상부 공동 (12) 을 나타낸다.
일부 구현예에서, 다중-공동 용기는 액체, 페이스트, 크림, 분말 및/또는 과립을 전달하는데 사용될 수 있다. 다중-공동 용기는 약물, 화장품, 식품, 가정용품, 샴푸, 컨디셔너, 세제, 및/또는 접착제를 전달할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 2 종 이상의 성분은 다중-공동 용기의 외부벽을 스퀴징하거나 프레스함으로써 전달될 수 있다. 공동에서의 성분은 상이할 수 있다. 예를 들어, 도 1-4 에서, 상부 공동 (12) 은 하부 공동 (14) 과 상이한 성분을 포함할 수 있다. 대안적인 구현예에서, 상부 공동 (12) 및 하부 공동 (14) 은 실질적으로 유사한 성분을 포함할 수 있다.
도 2 에서 보는 바와 같이, 용기 (10) 는 인덴쳐 (indenture) (26) 을 포함할 수 있다. 인덴쳐 (26) 는 성분의 균일한 전달을 가능하도록 배치될 수 있다. 예를 들어, 인덴쳐 (26) 는 상부 공동 (12) 으로 규정되는 앞벽 (16) 에 배치될 수 있다. 일부 구현예에서, 이들은 앞벽 및 뒷벽 둘 모두에 배치된 인덴트 (indent) 일 수 있다. 인덴쳐는 손가락에 맞는 형태일 수 있다. 인덴쳐는 또한 엄지에 맞는 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 인덴쳐는 잡는 느낌을 향상시킬 수 있다.
용기 (10) 는 투명한 외부벽을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 앞벽 및 뒷벽은 정확하고 전체적인 스퀴징이 가능하도록 배열될 수 있다. 일부 구현예에서, 다중-공동 용기는 임의의 개봉 후 틸트, 벤드 및/또는 무브먼트 없이 분배하도록 배열될 수 있다.
도 5 는 개방 장치 (28) 를 나타낸다. 개방 장치 (28) 는 비제한적으로 파단선 (32), 다이컷 (die cut), 천공 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 디자인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 도 5 에 나타낸 바와 같이, 개방 장치는 다이컷일 수 있다. 개방 장치 (28) 는 하나의 반달 형상 (31) 을 포함할 수 있다. 예를 들어, 반달 형상의 다이컷이 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 두 개의 반달 형상의 다이컷 (31) 및 (31') 이 파단선 (32) 에 수직으로 제조될 수 있다.
대안적으로, 개방 장치는 비제한적으로 선, 곡선, 또는 당업계에 공지된 임의의 기하학적 구조를 비롯한 임의의 기하학적 구조를 가질 수 있다. 개방 장치는 늘어나지 않는 분할벽을 찢을 수 있다. 또한, 개방 장치는 경질의 앞벽/뒷벽의 파단선 및 페리미터 사이의 표준 수직 연결부위에 대한 날까로운 가장자리가 없도록 배열될 수 있다. 예를 들어, 도 6 은 선으로서 개방 장치 (28) 를 나타냈다. 도 6-8 에서 보는 바와 같이, 일부 구현예는 개방 장치 (28) 에 따라 비틀어 떼어낼 수 있는 끝 (30) 을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 다중-공동 용기는 개봉 후 임의의 틸트, 벤드 및/또는 무브먼트 없이 분포되도록 배열될 수 있다.
일부 구현예는 연결되기 전의 앞벽 및 뒷벽 위치에 마크를 포함할 수 있다. 예를 들어, 벽 구성을 위한 재료는 완전히 배치된 각 측면에 인쇄 마크를 이용하여 미리 인쇄될 수 있다.
도 7 에서 보는 바와 같이, 용기의 스트립은 사용 전에 연결될 수 있다.
용기는 분할벽을 위한 중앙 리본 및 앞벽 및 뒷벽을 위한 외부 리본으로 구성될 있다. 열성형부는 중앙 리본을 전달하는 공급부 이전에 앞벽 및 뒷벽을 형성할 수 있다. 그리고 나서, 벽 페리미터가 함께 예를 들어, 결합 또는 용접에 의해 연결될 수 있다. 열성형 공정은 매우 잘 알려진 공정이고, 미국 특허 번호 5,223,073, 6,883,295 및 국제 출원 공개 번호 WO 2004/069658 A2, WO 2005/094330 및 WO 2008/065512 에 기술되어 있으며, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다. 추가로, 일부 구현예는 벽 페리미터를 연결하기 전에 열성형부에서 냉각 기간을 포함할 수 있다.
일부 구현예는 외부 리본 넘어로 확장된 중앙 리본을 배치하는 하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 리본을 배치하는 것은 공동들 사이에 완전한 밀봉을 보장할 수 있다.
본 발명의 제 10 양상은 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물, 및 다중-공동 용기를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트로서, 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 다중-공동 용기의 제 1 공동에 있고, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물(들) 이 다중-공동 용기의 제 2 공동에 있으며; 제 1 공동은 앞벽 및 분할벽에 의해 규정되고; 제 2 공동은 뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 키트이다.
상기 논의된 바와 같이, 놀랍게도 특정 용매 담체 중의 일부 1-아릴피라졸 화합물과 조합하여 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물이 통상적인 용도를 위한 충분한 저장 유통 기한을 갖지 못하는 것을 발견하였다. 본원에 기술된 본 발명의 키트는 1-아릴피라졸 및 포름아미딘을 포함하는 조성물의 장기간 저장 및 후속 투여를 허용한다. 게다가, 1-아릴피라졸 및 아미트라즈의 특정 상승작용적 조성물은 동물에서의 기생충을 우수하게 통제하고, 장기간 동안 분해 없이 키트를 사용하여 저장되고 투여될 수 있다.
상기 키트는 앞서 기술된 수의학적으로 허용가능한 담체 중 임의의 것을 포함하여, 공동 중 하나 이상에 상술된 1-아릴피라졸 조성물 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 과 조합되는 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체는 비제한적으로, C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등을 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 단일불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르 (예, 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예, 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예, 트리글리세리드, 예컨대 트리아세틴), 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르 또는 글리콜 카르보네이트, 다양한 부류의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 모노에테르, 디에테르, 모노에스테르 또는 이들의 디에스테르 (예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체는 비제한적으로, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230 으로도 공지됨), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 비롯한 아미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 비제한적으로, 알콕시벤젠 화합물을 포함하는 아릴 에테르; 지방족 및 방향족 카르복실산을 포함하는 카르복실산 에스테르, 예컨대 벤조산 에스테르, 및 복합 카르복실레이트기를 갖는 화합물; 지방족 케톤, 포화 지방족 케톤, 시클릭 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 비제한적으로, C1-C10 카르복실산 에스테르, 페닐 카르복실산 에스테르, 카르복실산 벤질 에스테르, 벤조산 C1-C4 알킬 에스테르, C1-C6 포화 지방족 케톤, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 비제한적으로, 메톡시벤젠, 부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 벤조에이트, 벤질 벤조에이트, 옥틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매(들) 를 하나 이상 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 40, 2 내지 약 20, 5 내지 약 30, 또는 10 내지 약 30 인 용매를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 15 또는 약 3 내지 약 10 인 용매를 하나 이상 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 용매의 유전 상수는 약 3.5 내지 약 10 이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 용매의 유전 상수는 약 4 내지 약 6.5 이다.
다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 비양성자성 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매를 하나 이상 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 하나 이상의 유전 상수가 약 2 내지 약 40, 2 내지 약 20, 5 내지 약 30, 또는 10 내지 약 30 인 비양성자성 용매(들) 를 하나 이상 포함한다.
또 다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 유전 상수가 약 2 내지 약 15 또는 약 3 내지 내지 약 10 인 비양성자성 용매(들) 를 하나 이상 포함한다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 비양성자성 용매(들) 의 유전 상수는 약 3.5 내지 약 10 이다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 비양성자성 용매(들) 의 유전 상수는 약 4 내지 약 6.5 이다. 일부 바람직한 구현예에서, 용매는 상술된 범위의 유전 상수를 갖는 극성 비양성자성 용매이다.
다른 구현예에서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체에 포함되는 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매(들) 은 약 0.5 % 미만 또는 약 0.3 % (w/w) 미만의 물을 함유한다. 다른 구현예에서, 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매는 전형적으로 0.2 % (w/w) 미만의 물을 함유한다. 바람직하게는, 용매는 약 0.1 % 미만, 또는 약 0.05 % 미만 또는 약 0.025 % (w/w) 미만의 물을 함유한다. 다른 구현예에서, 용매는 약 0.0001 % (w/w) 내지 약 0.5 % (w/w) 의 물을 함유한다. 더욱 전형적으로, 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 용매는 약 0.0001 % 내지 약 0.3 %, 약 0.001 % 내지 약 0.3 %, 약 0.001 % 내지 약 0.1 % 또는 약 0.001 % 내지 약 0.05 % (w/w) 의 물을 함유한다. 바람직하게는, 용매는 약 0.001 % 내지 약 0.025 % (w/w) 의 물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 비제한적으로, 경구 제형, 주사 제형, 및 국소, 진피 또는 피하 제형을 포함하는 상이한 투여 형태에 적합한 다양한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 미끼 (예, 미국 특허 번호 4,564,631 참조), 식이 보충제, 트로키, 로젠지, 츄어블, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 경구 물약 제형, 분산성 분말 또는 과립, 프리믹스, 시럽 또는 엘릭시르, 장용 제형 또는 페이스트일 수 있다. 경구용 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 고미제, 착향료, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유하여 약학적으로 우수하고 맛있는 제제를 제공할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성이고 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 혼합물에 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 내부 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있고, 정제는 비코팅될 수 있거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있고, 이로써 장기간 동안 지효 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874 (본원에 참조 인용됨) 에 기재된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기서 활성 성분은 내부 고형 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 여기서 활성 성분은 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 고미제, 착향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다. 마이크로에멀젼은 수성상, 유성상, 계면활성제 및 공계면활성제를 함유하는 4차계이다. 이는 반투명하고 등방성 액체이다. 마이크로에멀젼은 유성상 중 수성상의 미세 액적 또는 역으로 수상상 중 유성상의 미세 액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 이러한 미세 액적의 크기는 200 ㎚ 미만 (에멀젼에 대해 1000 내지 100,000 ㎚) 이다. 계면 필름은 계면 장력을 저하시킴으로써 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되는 표면활성 (SA) 및 공-표면활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성된다.
유성상의 한 구현예에서, 유성상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로는 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성상의 한 구현예에서, 유성상은 트리글리세리드를 포함하고; 유성상의 또다른 구현예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다. 또다른 구현예에서, 유성상은 마이크로에멀젼의 약 2 내지 약 15 %; 약 7 내지 약 10 %; 및 약 8 내지 약 9 %v/v 로 이루어진 군으로부터 선택되는 %v/v 범위를 나타낼 것이다.
수성상에는, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤이 포함된다. 글리콜 유도체의 한 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수성상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 4 %v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
마이크로에멀젼을 위한 계면활성제에는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트가 포함된다. 이러한 계면활성제에 더해, 공계면활성제에는 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올이 포함된다.
일부 화합물은 상기 논의된 3 가지 성분, 즉 수성상, 계면활성제 및 공계면활성제에 통상적이다. 그러나, 동일한 제형의 각 성분을 위해 상이한 화합물을 사용하는 것이 실시자들의 기술 수준 내에 있다. 계면활성제/공계면활성제의 양에 대한 한 구현예에서, 공계면활성제 대 계면활성제 비는 약 1/7 내지 약 1/2 일 것이다. 공계면활성제의 양에 대한 또다른 구현예에서, 약 25 내지 약 75 %v/v 의 계면활성제 및 약 10 내지 약 55 %v/v 의 공계면활성제가 마이크로에멀젼에 존재할 것이다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 감미제, 고미제 및 착향료를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제 또는 다른 알려진 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 갖는 혼합물에 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트랜거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대 상기 설명된 것을 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제를 갖는 혼합물에 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제에는 상기 언급된 것들이 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어, 감미제, 고미제, 착향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 착향료(들) 및/또는 착색제(들)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예의 예에는 미국 특허 번호 6,787,342 및 7,001,889 (이들 각각은 본원에 참조 인용됨) 에 기재된 것이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물에 더해, 페이스트는 또한 건식 실리카; 점도 개질제; 담체; 임의로, 흡착제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제 또는 보존제를 함유할 수 있다.
페이스트 제형의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 혼합에 의해 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물을 담체에 용해 또는 분산시키는 단계;
(b) 건식 실리카를 용해된 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물을 함유하는 담체에 첨가하고, 실리카가 담체에 분산될 때까지 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b) 동안 갇힌 공기가 빠져 나오는데 충분한 시간 동안 (b) 에서 형성된 중간체를 정체시키는 단계; 및
(d) 혼합 하에 점도 개질제를 중간체에 첨가하여 균일한 페이스트를 제조하는 단계.
상기 단계는 예시적이나 비제한적이다. 예를 들어, 단계 (a) 는 가장 마지막 단계일 수 있다.
제형의 한 구현예에서, 제형은 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 건식 실리카, 점도 개질제, 흡착제, 착색제; 및 트리아세틴, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드인 친수성 담체를 함유하는 페이스트이다. 페이스트는 또한 비제한적으로 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 (POLYSORBATE 80 또는 TWEEN 80) 및 폴리옥사머 (예, PLURONIC L 81) 를 포함하는 점도 개질제; 비제한적으로 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 전분 및 셀룰로오스 및 이의 유도체를 포함하는 흡착제를 포함할 수 있다.
착색제가 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 본 발명에 고려되는 착색제는 당업계에 통상적으로 공지된 것이다. 특정 착색제는 예를 들어 염료, FD&C 블루 #1 Aluminum Lake, 카라멜, 산화철 기재 착색제 또는 이들 중 임의의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직하게는, 유기 염료 및 이산화티탄이다. 바람직한 범위는 약 0.5 % 내지 약 25 % 범위를 포함한다.
조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급되어 있는 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 포르말 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매가 또한 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 보존제가 사용될 수 있다.
또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
국부, 피부 및 피하 제형에는 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어-온 (pour-on) 제형, 즉시 사용가능한 제형, 스팟-온 (spot-on) 용액 및 현탁액이 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 활성제(들) 중에서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 스팟-온 조성물의 국부 적용은 본 발명의 화합물이 동물의 샘 (예, 피지샘) 을 통해 분포되게 하고/하거나 활성제(들) 이 전신 작용 (혈장 농도) 또는 헤어코트 전체에 걸쳐 달성할 수 있게 한다. 화합물이 샘을 통해 분포되는 경우, 샘은 저장소로서 작용할 수 있고, 이로써 장기간 (예, 1-2 개월) 지속되는 효과가 존재할 수 있다. Cotchet 및 동료들은 스팟-온 투여 후 비글 개의 각질층, 존립가능한 표피 및 피지샘 및 표층에 피프로닐, 1-아릴피라졸 화합물을 분배하는 것을 기록하였다 (Cochet 등, Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet.., 1997, 22(3), 211-216 참조). 14C 방사성표지 약물을 사용하여,피프로닐이 적용 지점으로부터 떨어져 있고, 전체 피부에 분포되어, 처리 후 56 일까지 지속적으로 검출된 것을 공개적으로 입증하였다. 스팟-온 제형은 통상 동물 전체가 아닌 부분을 지칭하는 국소 영역에 적용된다. 국소 영역의 한 구현예에서, 위치는 어깨 사이이다. 다른 구현예에서, 국소 영역은 줄, 예를 들어 동물의 머리에서 꼬리까지의 줄이다.
푸어-온 제형은 예를 들어, 미국 특허 번호 6,010,710 에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조 인용된다. 푸어-온 제형은 유리하게는 유성일 수 있고, 일반적으로 희석제 또는 비히클, 및 또한 용매가 희석제에 가용성이 아닌 경우 활성 성분을 위한 용매 (예, 유기 용매) 를 포함한다. 푸어-온 제형은 소 및 양과 같은 가축 동물에 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 가축 동물이 비육장에 도착하기 전에 상기 동물에 용액을 적용하는 것을 포함하고, 동물이 도살되기 전에 마지막 동물에 적용하는 것이 가능하다.
본 발명의 조성물은 본원에 참조인용되는 미국 특허 5,885,607 에 기술된 바와 같은 목걸이로 성형될 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 목걸이를 제조하는데 보통 사용되는 매트릭스가 사용될 수 있다. 언급될 수 있는 목걸이의 하나의 구현예에서, 매트릭스는 미국 특허 번호 3,318,769; 3,852,416; 4,150,109 및 5,437,869 (모두 본원에 참조인용됨) 에 기술된 바와 같은 PVC (폴리비닐 클로라이드) 및 기타 비닐 중합체 기재 매트릭스이다.
가소제는 특히 아디페이트, 프탈레이트, 포스페이트 및 시트레이트로부터 선택될 수 있다. 목걸이의 다른 구현예에서, 하나 이상의 가소제가 또한 PVC 에 첨가되고, 상기 가소제는 특히 하기 화합물로부터 선택된다: 디에틸 프탈레이트, 디옥틸 세바케이트, 디옥틸 아디페이트, 디이소데실 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디에틸 헥실 프탈레이트, 디-n-부틸 프탈레이트, 벤질 부틸 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리크레실 포스페이트, 및 2-에틸헥실 디페닐 포스페이트.
목걸이의 다른 구현예에서, PVC 매트릭스는 특히 EP 0 539 295 및 EP 0 537 998 에 따라, 제 1 잔류 가소제 및 제 2 가소제의 존재 하에 사용된다.
제 2 가소제들 중에서, 하기 생성물이 언급될 수 있다: 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리페닐 포스페이트. 통상의 안정화제가 또한 이에 첨가될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 외부 장비는 목걸이로서 동일한 기능을 제공하기 위해 동물에 외부적으로 부착될 수 있는 임의의 장비를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 활성제는 약 0.05 %(w/v) 내지 약 40 %(w/v) 의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 활성제는 약 1 내지 약 30 %(w/v) 또는 약 1 내지 약 20 %(w/v) 의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 활성제는 약 5 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v) 의 농도로 제형에 존재한다. 또 본 발명의 다른 구현예에서, 활성제는 약 10 %(w/v), 약 20 %(w/v) 또는 약 30 %(w/v) 의 농도로 제형에 존재한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 1-아릴피라졸 및 포름아미딘의 조합은 약 2 %(w/v) 내지 약 55 %(w/v); 약 10 %(w/v) 내지 약 35 %(w/v); 또는 약 18 %(w/v) 내지 약 27 %(w/v) 의 농도로 제형에 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸의 양은 약 1 %(w/v) 내지 약 25 %(w/v); 약 5 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v); 또는 약 8 %(w/v) 내지 약 12 %(w/v) 의 농도로 제형에 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 제형에서의 포름아미딘의 양은 약 1 %(w/v) 내지 약 30 %(w/v); 약 5 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v); 또는 약 10 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v) 으로 존재한다.
수의학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 활성 성분이 수용성이 아니고, 안정하지 않거나, 희석제에서 분해되는 경우, 활성 성분을 위한 희석제 또는 비히클 및 또한 용매 (예, 유기 용매) 를 함유한다.
본 발명에 사용될 수 있는 유기 용매는 상술된 것을 포함하고, 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세틸트리부틸 시트레이트, 올레산, 디메틸 에스테르와 같은 지방산 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트 (CERAPHYL 230 로도 공지됨), 아세톤, 메틸이소부틸 케톤 (MIK) 및 메틸 에틸 케톤 등을 포함하는 케톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 메탄올, 에틸 알코올, 이소프로판올, 부탄올, 아니솔과 같은 방향족 에테르, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드를 포함하는 아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 카르복실산의 C1-C10 에스테르, 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 에틸 벤조에이트 등을 포함하는 아릴 에스테르, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 및 디에틸 프탈레이트, 또는 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 제형의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체는 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르 (아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등 포함), C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 모노불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르 (예, 모노글리세리드), 글리세롤 디에스테르 (예, 디글리세리드), 글리세롤 트리에스테르 (예, 트리아세틴과 같은 트리글리세리드), 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르 또는 글리콜 카르보네이트, 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 이의 모노에테르, 디에테르, 모노에스테르 또는 디에스테르 (예, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르), 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 유기 용매는 디이소프로필 아디페이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, N-메틸피롤리돈을 비롯한 2-피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 올레산 또는 이들 용매 중 2 종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 바람직한 용매는 카르복실산의 C1-C10 에스테르, 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트를 포함한다.
특히 바람직한 용매는 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트 및 옥틸 아세테이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 유기 용매는 약 2 내지 약 35, 약 10 내지 약 35 또는 약 20 내지 약 30 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 범위의 유전 상수를 가진다. 다른 구현예에서, 용매는 약 2 내지 약 20, 또는 약 2 내지 약 10 의 유전 상수를 가질 것이다. 전체 조성물 중 이러한 유기 용매의 함량은 100 % 의 조성물에 대한 보충을 나타낸다. 상기 논의된 바와 같이, 상기 범위의 유전 상수를 갖는 유기 용매는 전형적으로 비양성자성 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매이다.
담체는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제형은 유기 용매 및 유기 공용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 비점이 약 300℃ 미만 또는 약 250℃ 미만인 공용매를 포함한다. 다른 구현예에서, 공용매는 약 200℃ 미만, 또는 약 130℃ 미만의 비점을 갖는다. 다른 구현예에서, 공용매는 유전 상수가 약 2 내지 약 40, 또는 약 10 내지 약 40 이다. 다른 구현예에서, 공용매는 유전 상수가 약 20 내지 약 30 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 공용매는 유전 상수가 약 2 내지 약 10 이다.
상기 제형이 유기 용매 및 공용매를 포함하는 경우, 일부 구현예에서 공용매는 약 1/15 내지 약 1/2 의 유기 공용매/유기 용매 중량/중량 (W/W) 비로 조성물에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 공용매는 건조 촉진제로서 작용하도록 휘발성이고, 유기 용매와 혼화성이고, 물과는 혼화성일 수 있거나 혼화성이지 않을 수 있다.
용매는 활성제 화합물의 농도 및 상기 용매 중의 이의 용해도와의 비율로 사용된다. 최저 가능한 부피를 갖는 것을 추구한다. 비히클이 나머지를 100 % 로 채운다.
비히클 또는 희석제는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 글리콜 유도체, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤일 수 있다. 비히클 또는 희석제로서, 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면유 (cotton oil), 올리브유, 포도씨유, 해바라기유, 코코넛유 등과 같으나 이에 제한되지 않는 식물성 유; 페트롤레이텀, 파라핀, 실리콘 등과 같으나 이에 제한되지 않는 미네랄 오일; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로는 예를 들어 중쇄 (예컨대 C8 내지 C12) 트리글리세리드가 언급될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름형성제가 첨가될 것이다. 연화제 및/또는 확산제 및/또는 필름형성제의 한 구현예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용제이다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어 실란올 관능성을 함유하는 것, 또는 45V2 오일,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트); 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일로부터 유도된 것),
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 은 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온이다) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에 있다,
(d) 화학식 N+ R'R"R'" (식중, 라디칼 R 은 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이다) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에 있다,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대, 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알콜, 예컨대, 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 작용제의 2종 이상의 혼합물.
연화제 양의 하나의 구현예에 있어서, 연화제는 0.1 내지 10 부피% 및 0.25 내지 5 부피% 로 이루어진 군으로부터 선택된 비율로 사용된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 조성물은 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 번호 6,395,765 에 기재된 바와 같이 즉석식 용액 형태일 수 있다. 아릴로아졸-2-일-시아노에틸아미노 화합물 이외에, 즉석식 용액은 결정화 억제제, 유기 용매 및 유기 보조용매를 함유할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 결정화 억제제는 약 1 내지 약 30 %(w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 전형적으로, 결정화 억제제는 약 1 %(w/v) 내지 약 20 %(w/v) 또는 약 5 %(w/v) 내지 약 15 %(w/v) 의 비율로 존재할 수 있다. 허용가능한 억제제는 첨가됨으로써 제형 적용되는 경우 결정의 형성을 억제하는 억제제이다. 일부 구현예에서, 제형은 본원에 열거된 것 이외에 결정화 억제제로서 기능을 하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 결정화 억제제의 적합성은 결정의 형성을 충분히 억제하여, 결정화 억제제 10 %(w/v) 와 함께 상술된 용매 중의 1-아릴피라졸 10 %(w/v) 를 함유하는 시료가 24 시간 동안 20℃ 에서 유리 슬라이드에 위치되는 경우 20 개 미만, 바람직하게는 10 개 미만의 결정을 생성하는 경우 시험에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에 유용한 결정화 억제제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대, 메타크릴레이트 및 아크릴 단량체로부터 유도되는 중합체, 활성제의 결정화를 억제하는 본원에 기술되는 바와 같은 용매 등;
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 알칼리성 스테아레이트 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 비제한적으로 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트를 포함하는 알킬 술페이트; 나트륨 도데실벤젠술포네이트 또는 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일);
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대, 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온이다) 의 수용성 4차 암모늄 염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이다;
(d) 화학식 N+ R'R"R'" (식중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의로 히드록시화된 탄화수소 라디칼이다) 의 아민 염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나이다;
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대, 임의로 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알콜, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체;
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대, 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는
(g) 상기 (a)-(f) 에 나열된 화합물의 2 종 이상의 혼합물.
결정화 억제제의 하나의 구현예에 있어서, 결정화 억제제 쌍이 사용될 것이다. 상기 쌍은, 예를 들어, 중합체 형태의 필름 형성제와 계면활성제의 조합을 포함한다. 상기 작용제는 결정화 억제제로서 상기 언급된 화합물로부터 선택될 것이다.
필름 형성제의 하나의 구현예에 있어서, 작용제는 비제한적으로 각종 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체를 포함하는 중합체 형태이다.
계면활성제의 하나의 구현예에 있어서, 작용제는 비제한적으로 비이온성 계면활성제로 구성된 것을 포함하고; 계면활성제의 다른 구현예에 있어서, 제제는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이고, 계면활성제의 또다른 구현예에 있어서, 제제는 각종 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 필름 형성제 및 계면활성제는 다른 경우에 언급된 결정화 억제제의 총량의 한계 내에서 유사 또는 동일 양으로 포함될 수 있다.
상기 구성된 쌍은, 주목할만한 방식으로, 활성 물질의 고농도에도 불구하고, 점착 또는 점착성 외관에 대한 경향 없이, 외피의 결정화 부재 목적 및 외피 또는 깃털의 미용 외관의 유지 목적을 보장한다.
제형은 또한 공기 중의 산화를 억제하는 산화방지제를 포함할 수 있고, 상기 산화방지제는 약 0.005 내지 약 1 %(w/v), 및 약 0.01 내지 약 0.05 %(w/v) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 비율로 존재한다.
산화방지제의 한 구현예에 있어서, 작용제는 통상 종래 기술의 것이고 비제한적으로 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 티오술페이트 또는 상기 2 종 이하의 혼합물을 포함한다.
상기 논의된 제형 보조제는 당 업계에서 사용자에게 널리 공지된 것이고, 상업적으로 또는 공지된 기술을 통해 수득될 수 있다. 상기 농축 조성물은 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 구성성분의 단순 혼합으로 제조된다. 유리하게는, 출발 시점은 주 용매 중에 활성 물질을 혼합하고 이어서 기타 구성성분 또는 보조제를 첨가하는 것이다.
적용되는 부피는 투여되는 물질의 양이 안전 및 효능을 나타내는 한 제한되지 않는다. 전형적으로, 적용되는 부피는 동물의 크기 및 중량, 활성제의 농도, 기생충 감염 정도 및 투여 형태에 따라 다르다. 적용되는 부피는 전형적으로 약 0.3 내지 약 1 ㎖, 또는 약 0.3 ㎖ 내지 약 5 ㎖, 또는 약 0.3 ㎖ 내지 약 10 ㎖ 일 수 있다. 다른 구현예에서, 부피는 약 4 ㎖ 내지 약 7 ㎖ 일 수 있다. 큰 동물의 경우, 부피는 비제한적으로, 10 ㎖ 까지, 20 ㎖ 까지 또는 30 ㎖ 까지, 또는 그 이상까지 포함하여 높아질 수 있다. 부피에 대한 하나의 구현예에 있어서, 부피는 동물의 체중에 따라 고양이에 대해 약 0.5 ㎖ 내지 약 1 ㎖ 정도 및 개에 대해 약 0.3 내지 약 3 ㎖ 또는 4 ㎖ 정도이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 스팟-온 제형의 적용은 또한 용액이 포유류 또는 조류에 적용되는 경우 장기 지속성 및 광범위 효능을 제공할 수 있다. 스팟-온 제형은, 일반적으로 두 어깨 사이인 동물의 스팟에 간헐적 적용 (스팟-온 형태의 용액) 을 위해 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 에멀젼의 국소 투여로 제공된다.
스팟-온 제형은 숙주의 제한적인 구역에 항기생충제를 국소적으로 전달하기 위한 잘 알려진 기술이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,045,536 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; 및 6,998,131, (본원에서 참고로 포함됨) 에는 스팟-온 제형이 기술되어 있다. 본원에 참조인용된 WO 01/957715 에는 또한 설치류의 피부 또는 털에 스팟-온 조성물과 같은 국소 제형을 적용하는 것을 포함하는, 작은 설치류에서 외부기생충을 통제할 뿐만 아니라 절지동물 또는 작은 설치류에 의해 야기되는 질병 방지하거나 예방하는 방법이 기술되어 있다.
스팟-온 제형을 위해, 담체는, 미국 특허 번호 6,426,333 (본원에서 참고로 포함됨) 에 기술된 바와 같은 액체 담체 운반체일 수 있다. 스팟-온 제형을 위한 액상 담체는 당업계에 공지된 다른 용매 중에서 상술된 유기 용매 및 공용매를 포함한다.
액상 담체 비히클은 임의로 결정화 억제제, 예컨대 상술된 결정화 억제제, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
예를 들어 미국 특허 번호 7,262,214 (본원에 참조인용됨) 에 기술된 스팟-온 제형은 약학적으로 또는 수의학적 허용가능한 비히클에 활성 성분을 용해함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 스팟-온 제형은 동물의 표면에 치료제의 잔여물을 남기기 위해 활성 성분을 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 이러한 제형은 치료되는 숙주 동물의 종류, 전염의 심각성 및 유형, 및 숙주의 체중에 따라 조합물로 치료제의 중량과 관련하여 다양하다.
투여 형태는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 형태의 하나의 구현예에서, 투여량은 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 의 활성제, 전형적으로, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 800 ㎎, 또는 약 1000 ㎎ 이다.
추가 수의학적/약학적 활성 성분은 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 활성제는 비제한적으로, 살진드기제, 구충제, 항기생충제 및 살충제를 포함할 수 있다. 항기생충제는 외부기생충제 및 내부기생충제 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약학적 작용제는 당업게에 잘 알려져 있고 (예, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참조), 비제한적으로 아카르보스(acarbose), 아세프로마진(acepromazine) 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세트아졸아미드, 아세트아졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴(acitretin), 아시클로비르(acyclovir), 알벤다졸(albendazole), 알부테롤(albuterol) 술페이트, 알펜타닐(alfentanil) HCl, 알로푸리놀(allopurinol), 알프라졸람(alprazolam), 알트레노게스트(altrenogest), 아만타디온(amantadine) HCl, 아미카신(amikacin) 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜트아미드 수소 술페이트, 아미노필린(aminophylline)/테오필린(theophylline), 아미오다론(amiodarone), 아미트립틸린(amitriptyline), 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate), 암모늄 클로라이드, 암모늄 몰리브데네이트, 아목시실린(amoxicillin), 클라불라네이트(clavulanate) 칼륨, 암모테리신(amphotericin) B 데속시콜레이트(desoxycholate), 암모테리신 B 지질계, 암피실린(ampicillin), 암프롤륨(amprolium), 안타시드(antacid) (경구), 안티베닌(antivenin), 아포모르피온(apomorphione), 아프라마이신(apramycin) 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링(aspiring), 아테놀롤(atenolol), 아티파메졸(atipamezole), 아트라쿠륨(atracurium) 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우르노핀(aurnofin), 아우로티오글루코오스(aurothioglucose), 아자페론(azaperone), 아자티오프린(azathioprine), 아지트로마이신(azithromycin), 바클로펜(baclofen), 바르비투에이트(barbituates), 베나제프릴(benazepril), 베타메타손(betamethasone), 베타네콜(bethanechol) 클로라이드, 비사코딜(bisacodyl), 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논(boldenone) 운데실레네이트, 브로미드, 브로모크립틴(bromocriptine) 메실레이트, 부데노시드(budenoside), 부프레노르핀(buprenorphine), 부스피론(buspirone), 부술판(busulfan), 부토르파놀(butorphanol) 타르트레이트, 카베르골린(cabergoline), 칼시토닌 살몬(calcitonin salmon), 칼시트롤, 칼슘 염, 캅토프릴(captopril), 카르베니실린(carbenicillin) 인다닐 나트륨, 카르비마졸(carbimazole), 카르보플라틴(carboplatin), 카르니틴, 카프로펜, 카르베딜롤(carvedilol), 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin) 나트륨, 세픽심(cefixime), 클로르술폰, 세포페라존(cefoperazone) 나트륨, 세포탁심(cefotaxime) 나트륨, 세포테탄(cefotetan) 디나트륨, 세폭시틴(cefoxitin) 나트륨, 세프포독심 프록세틸(cefpodoxime proxetil), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티오푸르(ceftiofur) 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손(ceftiaxone) 나트륨, 세팔렉신(cephalexin), 세팔로스포린스(cephalosporins), 세파피린(cephapirin), 목탄 (활성), 클로람부실(chlorambucil), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide) +/- 클리디늄(clidinium) 브로미드, 클로로티아지드, 클로르페니라민(chlorpheniramine) 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드(chlorpropamide), 클로르테트라시클린, 융모막 성 생식선 자극 호르몬(chorionic gonadotropin) (HCG), 크로뮴, 시메티딘(cimetidine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 시스아프리드(cisapride), 시스플라틴(cisplatin), 시트레이트 염, 클라리트로마이신(clarithromycin), 클레마스틴(clemastine) 푸마레이트, 클렌부테롤(clenbuterol), 클린다마이신(clindamycin), 클로파지민(clofazimine), 클로미프라민(clomipramine), 클라오나제팜(claonazepam), 클로니딘(clonidine), 클로프로스테놀(cloprostenol) 나트륨, 클로라제페이트(clorazepate) 2칼륨, 클로르술론(clorsulon), 클록사실린(cloxacillin), 코데인(codeine) 포스페이트, 콜키신(colchicine), 코르티코트로핀(corticotropin) (ACTH), 코신트로핀(cosyntropin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 시클로스포린(cyclosporine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin)/악티노마이신(actinomycin) D, 달테파린(dalteparin) 나트륨, 다나졸(danazol), 단트롤렌(dantrolene) 나트륨, 답손(dapsone), 데코퀴네이트(decoquinate), 데페록사민(deferoxamine) 메실레이트, 데라콕시브(deracoxib), 데슬로렐린(deslorelin) 아세테이트, 데스모프레스신(desmopressin) 아세테이트, 데속시코르티코스테론(desoxycorticosterone) 피발레이트, 데토미딘(detomidine), 덱사메타손(dexamethasone), 덱스판테놀(dexpanthenol), 덱스라아족산(dexraazoxane), 덱스트란(dextran), 디아제팜(diazepam), 디아족시드(diazoxide) (경구), 디클로르펜아미드(dichlorphenamide), 디클로페낙(diclofenac) 나트륨, 디클록사실린(dicloxacillin), 디에틸카르바마진(diethylcarbamazine) 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol) (DES), 디플록사신(difloxacin), 디곡신(digoxin), 디히드로타키스테롤(dihydrotachysterol) (DHT), 딜티아젬(diltiazem), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디메르카프롤(dimercaprol)/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민(dinoprost tromethamine), 디페닐히드라민, 디소피라미드(disopyramide) 포스페이트, 도부타민(dobutamine), 도쿠세이트(docusate)/DSS, 돌라세트론(dolasetron) 메실레이트, 돔페리돈(domperidone), 도파민, 도라멕틴(doramectin), 독사프람(doxapram), 독세핀(doxepin), 독소루비신(doxorubicin), 독시시클린(doxycycline), 에데테이트 칼슘 디나트륨, 칼슘 EDTA, 에드로포늄(edrophonium) 클로라이드, 에날라프릴(enalapril)/에날라프릴라트(enalaprilat), 에녹사파린(enoxaparin) 나트륨, 엔로플록사신(enrofloxacin), 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴(epoetin)/에리트로포이에틴(erythropoietin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 엡시프란텔(epsiprantel), 에리트로마이신(erythromycin), 에스몰롤(esmolol), 에스트라디올 시피오네이트(estradiol cypionate), 에타크린산(ethacrynic acid)/에타크리네이트(ethacrynate) 나트륨, 에탄올 (알콜), 에티드로네이트(etidronate) 나트륨, 에토돌락(etodolac), 에토미데이트(etomidate), 안락사 제제(euthanasia agents) w/펜토바르비탈(pentobarbital), 파모티딘(famotidine), 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트(felbamate), 펜벤다졸(fenbendazole), 펜타닐(fentanyl), 황산제1철, 필그라스팀(filgrastim), 피나스테리드(finasteride), 피프로닐, 플로르페니콜(florfenicol), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 플루드로코르티손(fludrocortisone) 아세테이트, 플루마제닐(flumazenil), 플루메타손(flumethasone), 플루닉신 메글루민(flunixin meglumine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 플루복사민(fluvoxamine) 말레에이트, 포메피졸(fomepizole) (4-MP), 푸라졸리돈(furazolidone), 푸로세미드(furosemide), 가바펜틴(gabapentin), 겜시타빈(gemcitabine), 겐타미신(gentamicin) 술페이트, 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글루카곤(glucagon), 글루코코르티토이드제(glucocorticoid agents), 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드(glyburide), 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 고나도렐린(gonadorelin), 그리스세오풀빈(grisseofulvin), 구아이페네신(guaifenesin), 할로탄(halothane), 헤모글로빈 글루타머(glutamer)-200 (oxyglobin®), 헤파린, 헤타스타치(hetastarch), 히알루로네이트(hyaluronate) 나트륨, 히드라잘린(hydrazaline), 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시우레아, 히드록시진(hydroxyzine), 이포스파미드(ifosfamide), 이미다클로프리드, 이미도카르브(imidocarb) 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴(impenem-cilastatin) 나트륨, 이미프라민(imipramine), 이남리논(inamrinone) 락테이트, 인술린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오드화물 (나트륨/칼륨), 토근(ipecac) (시럽), 이포데이트(ipodate) 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀(isoproterenol), 이소트레티노인(isotretinoin), 이속수프린(isoxsuprine), 이트라코나졸(itraconazole), 이버멕틴(ivermectin), 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine), 락툴로오스(lactulose), 류프롤리드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 레베티라세탐(levetiracetam), 레보티록신(levothyroxine) 나트륨, 리도카인, 린코마이신(lincomycin), 리오티로닌(liothyronine) 나트륨, 리시노프릴(lisinopril), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 루페누론(lufenuron), 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신(marbofloxacin), 메클로레타민(mechlorethamine), 메클리진(meclizine), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메데토미딘(medetomidine), 중급 사슬 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone) 아세테이트, 메게스트롤(megestrol) 아세테이트, 멜라르소민(melarsomine), 멜라토닌, 멜록시칸(meloxican), 말팔란(melphalan), 메페리딘(meperidine), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 메로페넴(meropenem), 메트포민(metformin), 메타돈(methadone), 메타졸아미드(methazolamide), 메텐아민 만델레이트/히푸레이트(hippurate), 메티마졸(methimazole), 메티오닌, 메토카르바몰(methocarbamol), 메토헥시탈(methohexital) 나트륨, 메토트렉세이트(methotrexate), 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트(methylphenidate), 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤(metoprolol), 메트로니닥솔(metronidaxole), 멕실레틴(mexiletine), 미볼레를론(mibolerlone), 미다졸람(midazolam) 밀베마이신 옥심, 미네랄 오일, 미노시클린(minocycline), 미소프로스톨(misoprostol), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손(naloxone), 만드롤론(mandrolone) 데카노에이트, 나프록센(naproxen), 마취용 (아편) 아고니스트 마취제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민(neostigmine), 니아신아미드(niacinamide), 니타족사니드(nitazoxanide), 니텐피람(nitenpyram), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 니트로글리세린, 니트로프루시드(nitroprusside) 나트륨, 니자티딘(nizatidine), 노보비오신(novobiocin) 나트륨, 니스타틴(nystatin), 옥트레오티드(octreotide) 아세테이트, 올살라진(olsalazine) 나트륨, 오메프로졸(omeprozole), 온단세트론(ondansetron), 아편 지사제(antidiarrheals), 오르비플록사신(orbifloxacin), 옥사실린(oxacillin) 나트륨, 옥사제팜(oxazepam), 옥시부티닌(oxibutynin) 클로라이드, 옥시모르폰(oxymorphone), 옥시트레트라시클린(oxytretracycline), 옥시토신, 파미드로네이트(pamidronate) 디나트륨, 판크레플리파아제(pancreplipase), 판크로늄(pancuronium) 브로미드, 파로모마이신(paromomycin) 술페이트, 파로제틴(parozetine), 펜실라민(pencillamine), 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신(pentazocine), 펜토바르비톨(pentobarbital) 나트륨, 펜토산(pentosan) 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린(pentoxifylline), 페르골리드(pergolide) 메실레이트, 페노바르비톨(phenobarbital), 페녹시벤즈아민, 페닐부타존(pheylbutazone), 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인(phenytoin) 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온(phytonadione)/비타민 K-1, 피모벤단(pimobendan), 피페라진, 피를리마이신(pirlimycin), 피록시캄(piroxicam), 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan), 포나주릴(ponazuril), 칼륨 클로라이드, 프랄리독심(pralidoxime) 클로라이드, 프라조신(prazosin), 프레드니솔론(prednisolone)/프레드니손(prednisone), 프리미돈(primidone), 프로카인아미드(procainamide), 프로카르바진(procarbazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로판텔린(propantheline) 브로미드, 프로피오니박테륨 아크네스(propionibacterium acnes) 주입, 프로포폴(propofol), 프로프라놀롤(propranolol), 프로타민(protamine) 술페이트, 슈도에페드린, 입실륨(psyllium) 친수성 무실로이드(mucilloid), 피리도스티그민(pyridostigmine) 브로미드, 피릴라민(pyrilamine) 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린(quinacrine), 퀴니딘(quinidine), 라니티딘(ranitidine), 리팜핀(rifampin), s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고삼투암 설사제, 셀라멕틴(selamectin), 셀레길린(selegiline) HCL/1-데프레닐(deprenyl), 세르트랄린(sertraline), 세벨라머(sevelamer), 세보플루란(sevoflurane), 실리마린(silymarin)/큰엉겅퀴(milk thistle), 나트륨 비카르보네이트, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트(stibogluconate), 나트륨 술페이트, 티오황산나트륨, 소마토트로핀(somatotropin), 소탈롤(sotalol), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스피로놀락톤(spironolactone), 스타노졸롤(stanozolol), 스트렙토키나아제(streptokinase), 스트렙토조신(streptozocin), 숙시머(succimer), 숙시닐콜린(succinylcholine) 클로라이드, 수크랄페이트(sucralfate), 수펜타닐(sufentanil) 시트레이트, 술파클로르피리다진(sulfachlorpyridazine) 나트륨, 술파디아진(sulfadiazine)/트리메트로프림(trimethroprim), 술파메톡사졸(sulfamethoxazole)/트리메토프림(trimethoprim), 술파디멘톡신(sulfadimentoxine), 술파디메톡신(sulfadimethoxine)/오르메토프림(ormetoprim), 술파살라진(sulfasalazine), 타우린, 테폭살린(tepoxaline), 테르비나플린(terbinafline), 테르부탈린(terbutaline) 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아벤다졸(thiabendazole), 티아세타르사미드(thiacetarsamide) 나트륨, 티아민, 티오구아닌(thioguanine), 티오펜탈(thiopental) 나트륨, 티오테파(thiotepa), 티로트로핀(thyrotropin), 티아물린(tiamulin), 티카르실린(ticarcilin) 디나트륨, 틸레타민(tiletamine)/졸라제팜(zolazepam), 틸목신(tilmocsin), 티오프로닌(tiopronin), 토브라마이신(tobramycin) 술페이트, 토카이니드(tocainide), 톨라졸린(tolazoline), 텔페남산(telfenamic acid), 토피라메이트(topiramate), 트라마돌(tramadol), 트림시놀론 아세토니드(trimcinolone acetonide), 트리엔틴(trientine), 트릴로스탄(trilostane), 트리메프락신(trimepraxine) 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌아민(tripelennamine), 틸로신(tylosin), 우르도시올(urdosiol), 발브로산(valproic acid), 바나듐, 반코마이신(vancomycin), 바소프레신(vasopressin), 베쿠로늄(vecuronium) 브로미드, 베라파밀(verapamil), 빈블라스틴(vinblastine) 술페이트, 빈크리스틴(vincristine) 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린(warfarin) 나트륨, 크실라진, 이오힘빈(yohimbine), 자피를루카스트(zafirlukast), 지도부딘(zidovudine) (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드(zonisamide) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 배경기술에 상기 기술된 페닐피라졸과 같은 기타 아릴피라졸 화합물은 본 발명의 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물과의 조합에 적합하다. 상기 아릴피라졸 화합물의 예는 비제한적으로 미국 특허 번호 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 및 6,998,131 (각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 살진드기제, 구충제 및 살충제로서 작용하는 하나 이상의 매크로시클릭 락톤은 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
매크로시클릭 락톤은 또한, 비제한적으로, 아버멕틴, 예컨대, 아바멕틴(abamectin), 디마멕틴(dimadectin), 도라멕틴(doramectin), 에마멕틴(emamectin), 에프리노멕틴(eprinomectin), 이버멕틴, 라티덱틴(latidectin), 레피멕틴(lepimectin), 셀라멕틴(selamectin), ML-1,694,554 및 밀베마이신, 예컨대, 밀베멕틴(milbemectin), 밀베마이신 D, 목시덱틴 및 네마덱틴(nemadectin)을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다. 아릴피라졸 화합물과 매크로시클릭 락톤과의 조합예는 비제한적으로 미국 특허 번호 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 및 6,998,131 (각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재된 것을 포함한다.
매크로시클릭 락톤 화합물은 종래 기술에 공지되고 상업적으로 또는 종래 기술에 공지된 합성 기술을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 널리 이용가능한 기술적 및 상업적 문헌이 참고된다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아바멕틴에 대해, 예를 들어, 하기 문헌이 참고된다: "Ivermectin 및 Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., 또는 Albers-Schoeberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. 도라멕틴에 대해, 문헌 "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 가 참고될 수 있다. 밀베마이신에 대해, 특히, Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 가 참고될 수 있다.
매크로시클릭 락톤은 천연 생성물이거나 또는 이의 반합성 유도체이다. 아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는, 예를 들어, 착물 16원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써 밀접하게 관련된다. 천연 생성물 아버멕틴은 미국 특허 번호 4,310,519 에 개시되어 있고, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 미국 특허 번호 4,199,569 에 개시되어 있다. 또한, 특히, 미국 특허 번호 4,468,390 (Kitano), 미국 특허 번호 5,824,653, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 명세서 1 390 336, EP 0 002 916 (Beuvry et al.) 및 뉴질랜드 특허 번호 237 086 (Ancare) 이 언급된다. 자연 발생 밀베마이신은 미국 특허 번호 3,950,360 (Aoki et al.) 뿐만 아니라 "The Merck Index", 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에 인용된 각종 참고문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003) 에 기재되어 있다. 상기 종류의 화합물의 반합성 유도체는 종래 기술에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 곤충 성장 조절제 (IGR) 로서 공지된 종류의 살진드기제 또는 살충제 부류가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 군에 속하는 화합물은 사용자에게 널리 공지되어 있고 광범위 상이한 화학 부류를 나타낸다. 상기 화합물은 모두 해충의 진화 또는 성장을 간섭하는 작용을 한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들어, 미국 특허 번호3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 (모두 Merial Ltd., Duluth, GA 에 양도됨) 에 기재되어 있다. 사용에 적합한 IGR 의 예는 비제한적으로 메토프렌(methoprene), 피리프록시펜(pyriproxyfen), 히드로프렌(hydroprene), 시로마진(cyromazine), 플루아주론, 루페누론, 노발루론, 피레트로이드, 포름아미딘 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아 및 노발루론을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 살충제 및 살진드기제는 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들은 피페트린 (시네린 I, 시네린 II, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 피페트린 I, 피페트린 II 및 이들의 혼합물을 포함함) 및 피레트로이드 및 카르바메이트 (비제한적으로 베노밀, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 메트티오카르브, 메톨카르브, 프로마실, 프로폭서, 알디카르브, 부토카르복심, 옥사밀, 티오카르복심 및 티오파녹스를 포함)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 오르가노포스페이트 종류의 화합물 중 활성제를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 페반텔, 티오페네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체가 포함되나 이에 제한되지 않는 벤즈이미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, 조성물은 비제한적으로, 테트라미졸, 레바미졸 및 부타미졸을 비롯한 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 비제한적으로, 피란텔, 옥산텔 및 모란텔을 비롯한 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 오르가노포스페이트 활성제는 비제한적으로, 코우마포스, 트리클로르폰, 할옥손, 나프탈로포스 및 디클로르보스, 헵테노포스, 메빈포스, 모노크로토포스, TEPP, 및 테트라클로르빈포스를 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은 중성 화합물로서 항선충 화합물 페노티아진, 피페라진 및 다양한 염 형태, 디에틸카르바마진, 페놀, 예컨대 디소페놀, 비소제, 예컨대 아르센아미드, 에탄올아민, 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트 및 메티리딘; 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드를 비롯한 시아닌 염료; 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로핀을 비롯한 이소티오시아네이트, 및 히그로마이신 B, α-산토닌 및 카인산이 포함되나 이에 제한되지 않는 다양한 천연 생성물을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제에는 미라실, 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지퀀텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트록시닐, 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 설폭사이드 및 메니클로폴란을 비롯한 당업계에 알려진 다양한 비스페놀 화합물; 트리브롬살란, 옥시클로자니드, 클리옥사니드, 라폭사니드, 브로티아니드, 브로목사니드 및 클로산텔을 비롯한 다양한 살리실아닐리드 화합물; 트리클라벤다졸, 디암페네티드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다양한 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사미드, 니트로스카네이트, 파로모마이신 및 파로모마이신 Ⅱ 가 포함되나 이에 제한되지 않는 항촌충 화합물이 또한 유리하게는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
또한 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 절지동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제에는 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도설판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로렌티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 론넬, 스티로포스, 카르브아릴, 프로마실, 프로폭수르, 알레트린, 시할로트린, 시퍼메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 퍼메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 아미트라즈, 벤질 벤조에이트, 이황화탄소, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디설피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 메트로프렌, 모노설피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐주석 아세테이트, 트리페닐주석 히드록시드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
조성물을 형성할 수 있는 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 항기생충제는 기생충의 마비 및 사멸을 일으키는 세크레틴 수용체 군에 속하는 시냅스전 수용체를 자극함으로써 신경근 접합에서 작용하는 뎁시펩티드를 비제한적으로 포함하는 생물학적으로 활성인 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드의 하나의 구현예에서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다 (Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86 을 참조).
조성물을 형성할 수 있는 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 살충제는 이미다클로프리드와 같은 치환된 피리딜메틸 유도체 화합물일 수 있다. 이러한 부류의 작용제는 상기 및 예를 들어, 미국 특허 번호. 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에기술되어 있다. 당업자의 기술 수준 내에서 개별 화합물이 본 발명의 제형에 사용되어 특정 전염을 치료할 수 있다는 것을 잘 결정할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 살충제는 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유리하게는 하나 이상의 이속사졸린 부류의 화합물의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 활성제는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 에 기술되어 있고, 상기 특허들은 그 전문이 본원에 참조인용된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 노둘리스포르산 및 이의 유도체 (알려진 살비제, 회충제, 항기생충제 및 살충제의 종류) 는 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물을 사용하여 인간 및 동물에서 감염을 치료 또는 예방하고, 상기 화합물은 예를 들어 미국 특허 번호 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 에 기재되어 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다. 조성물은 상기 언급된 문헌에 기재되어 있는 화합물과 같은 모든 입체이성질체를 비롯한 당업계에 알려진 노둘리스포르산 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 모네판텔 (ZOLVIX) 등과 같은 이미노 아세토니트릴 종류 (AAD) 의 화합물 중 구충제 화합물이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 WO 2004/024704; [Sager 등, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54]; [Kaminsky 등, Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181] 에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물은 또한 본원에 참조인용된 Soll 등에 의한 US 2008/0312272 에 기술된 바와 같은 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 및 본원에 참조인용된 2009 년 10 월 20 일에 출원된 미국 특허 출원 번호 12/582,486 에 기술된 바와 같은 상기 화합물의 티오아미드 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 더퀀텔 ([Ostlind 등, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61]; 및 [Ostlind 등, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408]) 을 비롯한 파라헤르큐아미드 화합물 및 이러한 화합물의 유도체와 조합될 수 있다. 파라헤르큐아미드 계열의 화합물은 특정 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 알려진 종류의 화합물이다 ([Tet . Lett . 1981, 22, 135]; [J. Antibiotics 1990, 43, 1380], 및 [J. Antibiotics 1991, 44, 492] 참조). 또한, 구조적으로 관련된 마크포르틴 계열의 화합물, 예컨대 마크포르틴 A-C 가 또한 알려져 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 ([J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601] 및 [Tet. Lett. 1981, 22, 1977] 참조). 파라헤르큐아미드 유도체에 대한 추가 참고는, 예를 들어, WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 에서 찾을 수 있고, 상기 문헌들은 그 전문이 본원에 참조 인용된다.
일반적으로, 추가 활성제는 약 0.1 ㎍ 내지 약 1000 ㎎ 의 용량으로 포함된다. 더욱 전형적으로, 추가 활성제는 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 용량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 추가 활성제는 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎ 의 용량으로 포함된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 추가 활성제는 동물 중량 당 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 의 용량으로 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 추가 활성제는 동물 중량 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 추가 활성제는 동물 중량 당 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎍/㎏ 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 존재할 수 있다. 또 본 발명의 다른 구현예에서, 추가 활성제는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 의 용량으로 포함된다.
N-아릴-피라졸 화합물/포름아미딘 화합물 및 추가 활성제의 조합의 중량 비율은 예를 들어 약 1/10,000 내지 약 10,000/1 이다. 더욱 전형적으로, 비율은 약 1/100 내지 약 10,000/1, 약 1/1 내지 약 10,00/1, 또는 약 5/1 내지 약 10,000/1, 또는 약 바람직하게는 약 5/1 내지 약 1000/1 의 중량 비율이다. 그러나, 당업계의 보통의 기술 중 하나는 목적으로 하는 숙주에 대한 N-아릴-피라졸 화합물/포름아미딘 화합물의 적절한 비 및 이의 용도를 선택할 수 있다.
임의로, 향료가 본 발명의 조성물 중 임의의 것에 첨가될 수 있다. 본 발명에 유용한 향료는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 카르복실산 에스테르, 예컨대 옥틸 아세테이트, 이소아밀 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트;
(ii) 항료 오일, 예컨대 라벤더 오일.
본 발명의 조성물은 N-아릴-피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물, 수의학적으로 허용가능한 용매 및 임의로 결정화 억제제, 필름 형성제, 냄새 소멸 증강제 등의 적절한 양을 혼합함으로써 제조되어 본 발명의 조성물을 형성한다. 상기 조성물의 다양한 형태 (예, 정제, 페이스트, 푸어-온, 스팟-온, 목걸이 등) 는 당업계에서 예를 들어 [Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) 및 Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms 및 Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005)] 에 공지된 일반적 제형 문맥에서 발견되는 형태를 제조하는 설명에 의한 상술된 형태의 제조 방법에 따라 수득될 수 있다.
본 발명의 제형은 산화방지제, 보존제 또는 pH 안정화제와 같은 기타 비활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 제형 분야에 잘 알려져 있다. 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스크로빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타바이술페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔) 모노티오글리세롤 등과 같은 산화방지제는 본 제형에 첨가될 수 있다. 산화방지제는 일반적으로 제형의 전체 중량에 대해 약 0.01 내지 약 2.0 % 의 양으로 제형에 첨가될 수 있고, 약 0.05 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다. 파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤) 과 같은 보존제는 적합하게는 약 0.01 내지 약 2.0 % 범위의 양으로 제형에 사용되고, 약 0.05 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다. 다른 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 크레솔, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐메르쿠릭 아세테이트, 페닐메르쿠릭 보레이트, 페닐메르쿠릭 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티머로살, 등을 포함한다. 상기 화합물의 바람직한 범위는 약 0.01 내지 약 5 % 를 포함한다.
제형의 pH 를 안정화시키는 화합물이 또한 고려된다. 재차, 상기 화합물뿐만 아니라 이러한 화합물의 사용 방법은 당업자에 잘 알려져 있다. 완충계는 예를 들어, 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시메이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 계를 포함한다.
본 발명의 조성물은 투여 경로, 예, 경구, 장관외, 국소 등에 의해 측정되는 항기생충 효과량으로 투여된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 푸어-온 또는 스팟-온 제형으로서 적용된다.
본 발명의 각 양상에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 대해 적용될 수 있다.
1-아릴피라졸 화합물을, 임의로 포름아미딘 화합물과 조합하여 함유하는 본 발명의 조성물은 치료 또는 예방을 위해, 공지된 방법에 의해 연속적으로 투여될 수 있다. 이러한 방식에서, 유효량의 화합물은 이를 필요로 하는 동물에 투여된다. "유효량" 은 동물을 감염시킨 기생충의 수를 박멸하거나 감소시키기 위한 본 발명의 조성물의 충분량을 의미한다. 일반적으로, 1 내지 5 일의 기간 동안 단일 용량 또는 분할 용량으로서 소정의 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100 ㎎ 의 용량이 만족스럽지만, 물론 본 발명의 범주 내에서 많거나 적은 용량 범위가 지시되는 예가 있을 수 있다. 당업자의 일반 기술 내에서 특정 숙주 및 기생충에 대한 특정 용량 요법을 잘 결정한다.
하나의 치료 구현예에서, 치료는 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏ 의 1-아릴피라졸 화합물을 함유하는 용량을 단일 경우에, 동물에 투여하도록 수행된다. 다른 치료 구현예에서, 치료는 직접 국소 투여, 예컨대 푸어-온, 즉시 사용가능한, 스팟-온, 스프레이 등 유형의 제형을 통해 한다. 동물에서의 매우 지연된 방출 또는 동물의 체중에 대해 제공될 수 있다. 다른 치료 구현예에서, 크기가 작은 조류 및 다른 동물에 대한 1-아릴피라졸 화합물의 양은 약 0.01 ㎎/㎏ 초과이고, 크기가 작은 조류 및 다른 동물에 대한 다른 구현예에서, 1-아릴-5-알킬 피라졸 화합물의 양은 동물의 체중에 대해 약 1 및 약 100 ㎎/㎏ 이다.
본 발명에 따른 용액은 그 자체로 알려진 수단, 예 어플리케이터 건 또는 계량 플라스크를 사용하여 적용될 수 있다.
조성물의 푸어-온 형태의 경우, 적용되는 부피는 약 0.3 내지 약 100 ㎖ 일 수 있다. 다른 구현예에서, 푸어-온 제형의 적용되는 부피는 약 1 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 또는 약 1 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 부피는 약 5 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 또는 약 10 ㎖ 내지 약 100 ㎖ 일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 스팟-온 제형의 적용은, 용액이 동물 또는 새에 적용되는 경우, 또한 오래 지속되고 폭넓은 효능을 제공할 수 있다. 스팟-온 제형은 동물의 스팟, 일반적으로 양쪽 어깨 사이에 간헐적인 적용을 위한 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 에멀젼의 국소 투여를 제공한다 (스팟-온 유형의 용액).
다른 구현예에서, 2 종의 활성제, N-아릴-피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물의 적용은 이중-공동 용기의 별도의 칸으로부터 함께 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, N-아릴-피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물은 동일한 용매계에서 조합될 수 있다.
N-아릴-피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물의 적용은 벼룩, 진드기 및 응애를 비롯한 다양한 범위의 기생충에 대한 효능을 갖는 것으로 예상된다. 놀랍게도 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물의 적용이, 동일한 용매계로부터 적용되든지 상이한 용매계로부터 적용되는지, 벼룩 및 진드기에 대한 효능에 대한 상승작용적 효과를 유도하였다. 또한 놀랍게도, 1-아릴피라졸 화합물의 존재하에 분해될 수 있는 것을 관찰하였기 때문에 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물이 조합될 수 있는 있었다.
사용 방법의 하나의 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 37 일 이상 동안 약 80.0 % 이상의 진드기에 대한 효능을 갖는다. 상기 사용 방법의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 37 일 이상 동안 약 90.0 % 이상의 진드기에 대한 효능을 갖는다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 37 일 이상, 약 44 일 이상, 약 51 일 이상 또는 약 58 일 이상 동안 약 95 % 이상의 효능을 갖는다. 또 본 발명의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 51 일 이상 또는 약 58 일 이상 동안 약 99 % 이상의 효능을 갖는다. 진드기에 대한 사용의 상기 구현예들 중 각각에서, 본 발명의 추가 구현예는 1-아릴피라졸 화합물이 피프로닐인 경우, 포름아미딘 화합물이 아미트라즈이다. 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물이 5-알킬 치환된 1-아릴피라졸 화합물이고, 포름아미딘 화합물이 아미트라즈이다.
사용 방법의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 37 이상 동안 약 98.5 % 이상의 벼룩에 대한 효능을 갖는다. 상기 사용 방법의 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 37 일 이상 또는 약 44 일 이상 동안 약 98.5 % 이상의 진드기에 대한 효능을 갖는다. 상기 사용 방법의 또 다른 구현예에서, 1-아릴-피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 51 일 이상 동안 약 95.0 % 이상의 진드기에 대한 효능을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물 및 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물은 약 58 일 이상 동안 약 99 % 이상의 효능을 갖는다. 진드기에 대한 사용의 상기 구현예들 중 각각에서, 본 발명의 추가 구현예는 1-아릴피라졸 화합물이 피프로닐인 경우, 포름아미딘 화합물이 아미트라즈이다. 다른 구현예에서, 1-아릴피라졸 화합물이 5-알킬 치환된 1-아릴피라졸 화합물이고, 포름아미딘 화합물이 아미트라즈이다.
각 1-아릴피라졸 및 포름아미딘에 대해 동일한 용매계로부터 적용되거나 상이한 용매계로부터 적용되는 구현예의 조성물의 상승작용적이면서 오래 지속되는 효과에는 전달가능한 형태로 조성물의 1 개월 (30 일 또는 한 달) 의 한번 또는 매 2 개월 (60 일 또는 두 달) 에 한번 적용이 적합하다.
본 발명의 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 동물은 비제한적으로 조류 및 포유류 (야생 또는 사육), 예를 들어 가축 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 포유류는 고양이 또는 개이다.
투여 위치에 대한 하나의 구현예에서, 실질적인 액상 담체에 활성제를 함유하는 단일 제형, 및 단일 적용 또는 적은 횟수로 반복되는 적용을 가능하게 하는 형태는 동물의 국소 영역, 예를 들어 양쪽 어께 사이의 동물에 투여된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 국소 영역은 약 10 ㎠ 이상의 표면적을 갖는다. 본 발명의 다른 구현예에서, 국소 영역은 약 5 내지 약 10 ㎠ 구역의 면적을 갖는다.
실시예
본 발명은 본 발명을 추가로 설명하는 하기 비제한적인 실시에에 의해 추가로 기술되고, 하기 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않아야 한다.
실시예 1: 1- 아릴피라졸 제형의 안정성
화합물 1 (3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸) 를 10 %w/w 로 용매 또는 2 종 이상의 용매의 조합에서 용해하였다. 그리하여 제조된 제형을 HPLC 를 이용하여, 초기 시점 판독으로서 화합물 1 의 내용물에 대해 분석하였다. 그리고 나서 모든 제형을 50℃ 에 놓아두고, 이들 각각에서 화합물 1 의 내용물을 2 주, 4 주, 6 주, 일부 경우 10 주 시점에서 분석하였다. 화합물 1 은 하기 표 1 에 나타낸 바와 같이, 용매 또는 용매의 조합에서 양호한 안정성을 나타냈다. 그리하여 하기 확인된 용매/담체 중의 화합물 1 의 제형은 충분히 안정한 것으로 나타났다.
화합물 1 을 포함하는 제형의 안정성
제형의 안정성 평가
(50℃ 에서 촉진됨)
제형 # 담체 종류 화합물 1 (%, w/w)
초기 2 주 4 주 6 주 10 주
A N-메틸피롤리돈 8.80 8.78 8.72 9.19 8.80
B 부틸 아세테이트 /옥틸 아세테이트 10.41 10.51 10.42 10.32 10.41
C N-메틸피롤리돈/올레산 8.70 8.95 8.83 9.26 9.25
D 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르/N-메틸피롤리돈 9.10 9.10 8.93 8.99 9.20
E 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르/부틸 아세테이트 9.65 9.60 9.62 9.58 9.62
F 디이소프로필 아디페이트 9.36 9.55 9.44 9.63 9.71
G 부틸 아세테이트/옥틸 아세테이트/올레산 10.54 10.58 10.41 10.32 10.32
H 프로필렌 카르보네이트 8.20 8.30 8.50 8.36 　
I 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 9.88 9.95 10.06 9.95 　
J 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르 10.45 10.57 10.54 10.81 　
K 트리아세틴 8.49 8.68 8.93 8.90 　
실시예 2: 개에서 벼룩 및 진드기에 대한 1- 아릴피라졸 제형의 효능: 연구 A
다양한 시험 제형에서 진드기 및 벼룩에 대한 화합물 1 (3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸) 의 효능을 시험하기 위해 초기 임상 연구를 수행하였다. 5 개의 시험군 및 미처리 대조군을 평가하였다. 각 시험군은 6 마리의 개를 포함하였다. 화합물을 10 % w/w 로 용매 또는 2 종 이상의 용매의 조합에서 용해하였다. 시험 품목을 상술된 용매 또는 용매의 조합 중에 화합물 1 을 10 %w/v 로 함유하는 국소 스팟-온 용액으로서 제형화하였다. 개에 약 50 마리의 진드기 (갈색개 진드기) 를 -1, 7, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 감염시켰다. 개에 또한 약 100 마리의 벼룩 (고양이 벼룩) 을 -1, 8, 15, 22, 29, 36, 및 43 일에 감염시켰다. 가르마를 타고, 두개저 및 견갑골 사이의 목 중간에 한 스팟에 피부에 직접 제형을 적용하여 치료를 적용하였다. 국소 용액의 각 투여정도는 0.1 ㎖/체중㎏ (10 ㎎/체중㎏) 이었다. 다양한 제형에서 화합물 1 의 효능은 하기 표 2 에 나타내었다. 벼룩 및 진드기 효능 기간을 하기 표 3 및 4 에 나타내었다. 하기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 트리아세틴 제형에 화합물 1 을 포함하는 제형은 본 연구에서 벼룩 및 진드기에 대한 향상된 효능을 제공한다.
벼룩 및 진드기에 대한 다양한 제형에서 화합물 1 의 효능.
처리 군 약물 투여량
부피/㎎/㎏ 		용매(들) 30 일째 벼룩에 대한 효능 (%) 44 일째 벼룩에 대한 효능 (%) 44 일째 진드기에 대한 효능 (%)
1 미처리 투여되지 않음 시판 FRONTLINE 비히클
2 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 부틸 아세테이트/옥틸 아세테이트 94.5 46.9 -8.6
3 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨)/N-메틸-2-피롤리돈 91.4 38.9 -10.8
4 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르/부틸 아세테이트 83.2 31.1 -29.9
5 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 디이소프로필 아디페이트 92.9 40.3 0.3
6 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 트리아세틴 99.7 93.0 47.8
벼룩에 대한 다양한 제형에서의 화합물 1 의 효능 기간 (각 매주 감염 24 시간 후 측정되는 벼룩에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 따른 효능 %
처리군 2 일 9 일 16 일 23 일 30 일 37 일 44 일
1
(대조군)		 0 0 0 0 0 0 0
2 99.6 100 100 99.4 94.5 80.4 46.9
3 96.0 100 99.8 98.8 91.4 85.3 38.9
4 100 100 100 99.5 83.2 76.5 31.1
5 100 100 100 100 92.9 69.1 40.3
6 98.0 100 100 100 99.7 98.9 93.0
표 3 에서 처리군은 표 2 에 표시된 바와 같은 약물, 투여량 및 용매 제형을 사용하여 처리하였다.
다양한 제형에서 화합물 1 의 효능 기간 (각 매주 감염 24 시간 후 측정되는 벼룩에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 따른 효능 %
처리군 1 일 2 일 9 일 16 일 23 일 30 일 44 일
1
(대조군)		 0 0 0 0 0 0 0
2 48.6 67.6 88.1 88.7 41.1 64.0 -8.6
3 59.0 60.8 78.1 81.4 52.2 45.9 -10.8
4 71.5 72.0 71.2 90.5 38.4 71.7 -29.9
5 71.5 86.0 90.4 83.2 20.4 78.2 0.3
6 80.7 79.2 83.1 91.7 89.1 72.3 47.8
표 5 의 처리군은 표 2 에 표시된 바와 같은 약물, 투여량 및 용매 제형을 사용하여 처리하였다. 음수값은 대조군에 비해 진드기에 % 향상을 나타냈다.
실시예 3: 개에서 벼룩 및 진드기에 대한 1- 아릴피라졸 제형의 효능: 연구 B
개에서의 개별 임상적 효능 연구는 미처리 대조군 및 화합물 1 이 처리된 5 개의 시험군을 이용하여 설계하였다. 각 군에서 6 마리의 개를 이용하였다. 시험 품목은 상술된 용매 또는 용매의 조합 중에 화합물 1 을 10-20 %w/v 로 함유하는 국소 스팟-온 용액으로서 제형화하였다. 개에 약 50 마리의 진드기 (갈색개 진드기) 를 -1, 7, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 감염시켰다. 개에 또한 약 100 마리의 벼룩 (고양이 벼룩) 을 -1, 8, 15, 22, 29, 36, 및 43 일에 감염시켰다. 가르마를 타고, 두개저 및 견갑골 사이의 목 중간의 한 스팟에 피부에 직접 제형을 적용하여 처리를 적용하였다. 국소 용액의 각 투여량은 0.2 ㎖/체중㎏ (20 ㎎/체중㎏) 을 받은 처리군 4 를 제외하고는 0.1 ㎖/체중㎏ (10 ㎎/체중㎏) 이었다. 화합물 1 의 효능을 하기 표 5 에 나타내었다. 벼룩 및 진드기 효능 기간을 하기 표 6 및 7 에 나타내었다. 하기 표에서 볼 수 있는 바와 같이, 트랜스큐톨은 화합물 1 에 우수한 효능을 제공하였다. 연구 A 및 연구 B 가 상이한 시간 및 위치에서 수행하였고, 각 임상 연구의 결과가 다양한 환경적 요인에 기초하여 서로 상이할 수 있는 것을 주목해야 한다. 그리하여, 하나의 임상 연구에 대한 결과는 상기 요인들 때문에 다른 것의 결과와 비교되어서는 안 된다.
벼룩 및 진드기에 대한 다양한 제형에서의 화합물 1 의 효능
처리군 약물 투여량 용매(들) 58 일째 벼룩에 대한 효능 (%) 58 일째 진드기에 대한 효능 (%)
1 미처리 투여되지 않음 시판 FRONTLINE 비히클
2 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 트리아세틴 99.6 74.6
3 화합물 1 0.2 ㎖/㎏ (20 ㎎/㎏) 트리아세틴 99.0 97.6
4 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 디이소프로필 아디페이트 96.7 89.5
5 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨) 100 94.1
6 화합물 1 0.1 ㎖/㎏ (10 ㎎/㎏) 트리아세틴/디이소프로필 아디페이트 98.8 88.1
벼룩에 대한 다양한 제형에서의 화합물 1 의 효능 기간 (각 매주 감염 24 시간 후 측정되는 벼룩에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 다른 효능 %
처리군 2 일 9 일 16 일 23 일 30 일 37 일 44 일 51 일 58 일
1
(대조군)
2 100 100 100 99.8 99.7 99.8 100 99.8 99.6
3 100 100 100 99.8 100 100 100 99.7 99.0
4 100 100 100 100 100 98.9 99.6 98.5 96.7
5 100 100 100 99.8 100 100 100 100 100
6 100 100 100 99.8 100 100 100 100 98.8
표 6 의 처리군은 표 5 에 표시된 바와 같은 약물, 투여량 및 용매 제형을 사용하여 처리하였다.
진드기에 대한 다양한 제형에서의 화합물 1 의 효능 기간 (각 매주 감염 24 시간 후 측정되는 진드기에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 다른 효능 %
처리군 1 일 2 일 9 일 16 일 23 일 30 일 44 일 51 일 58 일
1
(대조군)
2 94.8 99.6 100 100 100 98.8 94.5 90.8 74.6
3 93.9 98.9 100 100 100 100 99.4 99.3 97.6
4 95.6 98.9 100 100 99.1 99.1 93.4 87.9 89.5
5 87.4 98.5 100 100 100 98.8 98.5 98.9 94.1
6 94.8 99.6 100 100 100 98.8 96.6 91.6 88.1
표 7 의 처리군은 표 5 에 표시된 바와 같은 약물, 투여량 및 용매 제형을 사용하여 처리하였다.
실시예 4: 개에서 벼룩 및 진드기에 대한 1- 아릴피라졸 제형의 효능: 연구 C
화합물 1 단독, 피프로닐 단독, 아미트라즈와 조합한 화합물 1, 또는 아미트라즈와 조합한 피프로닐의 유효성은, 갈색개 진드기 및 고양이 벼룩의 유발된 감염에 대해 개에 국소 용액으로서 한번 투여되는 경우, 제 3 임상 연구에서 측정하였다. 36 마리의 비글 (18 숫컷 및 18 암컷) 을 연구를 위해 선별하였다. 6 마리 동물의 6 반복물을 형성하였다. 처리군 1 의 개에 위약을 처리하였다. 처리군 2, 3, 4, 5 및 6 에는 제 0 일에 1 회 국소 스팟-온 적용으로서 각각 처리를 수행하였다. 각 제형은 담체로서 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (트랜스큐톨) 를 포함하였다. 처리군은 하기와 같았다: 처리군 2: 0.1 ㎖/체중㎏ (10 ㎎/체중㎏) 의 피프로닐; 처리군 3: 0.1 ㎖/체중㎏ (10 ㎎/체중㎏) 의 화합물 1; 처리군 4: 0.2 ㎖/체중㎏ (20 ㎎/체중㎏) 의 화합물 1; 처리군 5: 0.1 ㎖/체중㎏ (10 ㎎/체중㎏) 의 화합물 1 + 0.04 ㎖/체중㎏ (8 ㎎/체중㎏) 의 아미트라즈; 처리군 6: 0.1 ㎖/체중㎏ (10 ㎎/체중㎏) 의 피프로닐 + 0.04 ㎖/체중㎏ (8 ㎎/체중㎏) 의 아미트라즈. 가르마를 타고, 두개저 및 견갑골 사이의 한 스팟 및 견갑골 앞부분에서 한 스팟인 두 스팟에 대략 동등한 부피로 적용되는 군 4, 5 및 6 을 제외하고는, 목 중간에 한 스팟에 피부에 직접 제형(들)을 적용하여 처리를 적용하였다.
모든 개에 약 50 마리의 갈색진드기를 -1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 및 56 일에 감염시켰다. 개에 또한 약 100 마리의 벼룩 (고양이 벼룩) 을 -1, 8, 15, 22, 29, 36, 및 43 일에 감염시켰다. 외부기생충을 제거하고, 제 2 일, 처리 약 48 시간 후 및 제 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51 및 58 일, 벼룩 감염 24 시간 후및 진드기 감염 48 시간 후 숫자를 세었다. 하기 표 8 및 9 은 피프로닐 0.1 ㎖/체중㎏, 화합물 1 10 ㎖/체중㎏ 및 20 ㎖/체중㎏, 및 아미트라즈 0.04 ㎖/체중㎏ 와 조합되는 피프로닐 및 화합물 1 둘 모두 10 ㎖/체중㎏ 을 포함하는 제형의 효능 % 을 활성 화합물이 없는 대조군과 비교하여 나타냈다. 연구에 따라 대조군에 대해 처리군의 벼룩 수의 백분율 감소가 도 14 에 나타났다.
벼룩에 대한 화합물 1 및 피프로닐 단독 및 아미트라즈와의 효능 기간 (각 매주 감염 24 시간 후 측정되는 벼룩에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 다른 효능 %
처리군 약물 2 일 9 일 16 일 23 일 30 일 37 일 44 일 51 일 58 일
1
(대조군)
2 피프로닐
10 ㎎/㎏		 100 100 100 100 100 100 99.8 100 99.1
3 화합물 1
10 ㎎/㎏		 100 100 100 100 99.8 99.4 98.6 98.5 94.6
4 화합물 1
20 ㎎/㎏		 100 100 100 100 100 100 100 99.8 100
5 화합물 1, 10㎎/㎏ +
아미트라즈 8㎎/㎏		 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6 피프로닐 10㎎/㎏ +
아미트라즈 8 ㎎/㎏		 100 100 100 100 100 100 100 100 100
진드기에 대한 화합물 1 및 피프로닐 단독 및 아미트라즈와의 효능 기간 (각 매주 감염 48 시간 후 측정되는 진드기에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 다른 효능 %
처리군 1 일 2 일 8 일 9 일 15 일 16 일 23 일 30 일 37 일 44 일 51 일 58 일
1
(대조군)
2 88.6 90.9 99.4 100 100 100 98.8 100 99 98.2 92.8 82.7
3 88.1 96.8 93.5 97.7 98.5 100 98.4 99 94.3 92.4 84.7 83.1
4 98.6 98.9 98.6 100 99.3 100 100 99.5 98.6 92.3 86.5 87.4
5 90 100 100 100 100 100 99.4 100 100 99.6 97 72.9
6 87.9 98.9 100 100 100 100 100 100 100 100 100 99.5
처리군 2: 피프로닐 10 ㎎/㎏; 처리군 3: 화합물 1 10 ㎎/㎏; 처리군 4: 화합물 1 20 ㎎/㎏; 처리군 5: 화합물 1 (10 ㎎/㎏) + 아미트라즈 (8 ㎎/㎏); 처리군 6: 피프로닐 (10 ㎎/㎏) + 아미트라즈 (8 ㎎/㎏)
실시예 5: 고양이에서의 벼룩에 대한 1- 아릴피라졸 제형의 효능: 연구 D
고양이에서 고양이 벼룩의 유도된 전염에 대한, 국소 투여된 화합물 1 및 피프로닐의 효능을 측정하기 위해 제 4 임상 연구를 수행하였다. 24 마리의 고양이 (17 숫컷, 7 암컷) 을 본 연구에 포함하였다. 제 -5 일 벼룩 수가 감소하는 것을 기준으로 4 마리 고양이의 6 반복물을 형성시켰다. 반복물 내에서, 다이를 이용함으로써 고양이를 랜덤하게 처리군 1, 2, 3 또는 4 에 각각 배분하였다: 군 1 - 미처리 (비히클 대조군); 군 2 - 화합물 1 (10 ㎎/㎏); 군 3 - 화합물 1 (20　㎎/㎏); 군 4 - 피프로닐 (10 ㎎/㎏). 가르마를 타고 한 스팟에서, 두개저 및 견갑골 사이의 목 중간에 제형의 구소 투여에 의해 처리를 수행하였다. 처리 후 약 4 시간 동안 경시적으로 동물을 관찰하였다.
배분 목적을 위한 제 -6 일 및 처리 효능 평가 목적을 위한 제 -1, 14, 21, 28, 35 및 42 일에 순응 동안 약 100 Ct. 펠리스 벼룩으로 고양이를 감염시켰다. 제 -1 일 감염을 제외한 각 감염 24 시간 후 각 고양이를 빗질한 후, 벼룩을 제거하고 제 1 일 (감염 후 ~48 시간) 에 수를 셌다. 하기 표 10 에는 대조군과 비교된 각 처리군의 효능% 를 나타내었다.
벼룩에 대한 화합물 1 및 피프로닐의 효능 기간 (각 매주 감염 24 시간 후 측정되는 벼룩에 대한 효능 %)
처리 후 일수에 다른 효능 %
처리군 1 일 15 일 22 일 29 일 36 일 43 일
1
(대조군)
2 99.84 99.81 100 100 99.43 97.28
3 100 100 100 100 100 100
4 97.96 100 100 95.59 99.24 97.81
처리군 2: 화합물 1 10 ㎎/㎏; 군 3: 화합물 1 20 ㎎/㎏; 군 4: 피프로닐 (10 ㎎/㎏)
제 1, 15, 22, 29, 36 및 43 일에 벼룩 수는 군 2 및 4 동물에서 C. 펠리스에 대한 97 % 효능을 나타냈다. 군 3 동물의 벼룩 수는 모든 시점에서 C. 펠리스에 대해 100 % 효능을 나타냈다. 연구는 고양이에서의 벼룩에 대한 화합물 1 의 우수한 효능은 10 ㎎/㎏ 및 20 ㎎/㎏ 에서 입증하였다. 도면
실시예 6: 아미트라즈를 포함하는 안정한 제형
상이한 담체/용매에 아미트라즈를 포함하는 몇몇 제형을 하기 절차에 따라 제조하여 제형에서의 아미트라즈의 안정성을 평가하고 아미트라즈가 제형에서 충분히 용해하는지 측정하였다.
제형 L
아니솔을 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 아미트라즈를 아니솔 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 아니솔을 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00057
제형 M
부틸 아세테이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 아미트라즈를 부틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 부틸 아세테이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00058
제형 N
에틸 벤조에이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 아미트라즈를 에틸 벤조에이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 에틸 벤조에이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00059
제형 O
벤질 벤조에이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 아미트라즈를 벤질 벤조에이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 벤질 벤조에이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00060
제형 P
부틸 아세테이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 아니솔을 부틸 아세테이트 용액에 첨가하고 혼합하였다. 그리고 나서 아미트라즈를 아니솔/부틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 부틸 아세테이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00061
제형 Q
부틸 아세테이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 메틸 이소부틸 케톤을 부틸 아세테이트 용액에 첨가하고 혼합하였다. 그리고 나서 아미트라즈를 메틸 이소부틸 케톤/부틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 부틸 아세테이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00062
제형 R
부틸 아세테이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 벤질 벤조에이트를 부틸 아세테이트 용액에 첨가하고 혼합하였다. 그리고 나서 아미트라즈를 벤질 벤조에이트/부틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 부틸 아세테이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00063
제형 S
부틸 아세테이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 에틸 벤조에이트를 부틸 아세테이트 용액에 첨가하고 혼합하였다. 그리고 나서 아미트라즈를 에틸 벤조에이트/부틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 부틸 아세테이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00064
제형 T
부틸 아세테이트를 제조되는 부피의 약 50 % 의 양으로 마개가 있는 플라스크에 첨가하였다. 벤질 아세테이트를 부틸 아세테이트 용액에 첨가하고 혼합하였다. 그리고 나서 아미트라즈를 벤질 아세테이트/부틸 아세테이트 용액에 교반하면서 첨가하고, 아미트라즈가 완전히 용해될 때까지 교반을 지속하였다. 부틸 아세테이트를 사용하여 부피를 100 % 로 조절하였다.
Figure 112011046219413-pct00065
실시예 7 - 용액에서의 아미트라즈의 안정성
화합물 1 을 포함하는 제형에 대한 안정성 연구와 유사하게, 아니솔 (제형 L), 부틸 아세테이트 (제형 M), 메틸 이소부틸 케톤 및 에틸 벤조에이트에 아미트라즈를 포함하는 제형을 HPLC 에 의해 안정성에 대해 평가하였다. 그리하여, 제형을 초기 농도의 아미트라즈 %(w/v) 에 대해 시험하고, 3 개월 동안 50℃ 에서 숙성시켰다. 각 제형에서의 아미트라즈의 농도를 1 개월, 2 개월 및 3 개월째에 측정하여 각 제형에서의 아미트라즈의 안정성을 측정하였다. 하기 표 11 에 나타낸 바와 같이, 아니솔, 부틸 아세테이트 및 메틸 이소부틸 케톤에서의 아미트라즈의 제형은 상기 조건에서 저하를 나타내지 않았다.
아미트라즈 제형의 안정성

제형 용매: 		아미트라즈 %(w/v) 이론적 %
1 개월 2 개월 3 개월
아니솔 (제형 L) 28 101 101 97
부틸 아세테이트 (제형 M) 25 104 102 105
메틸 이소부틸 케톤 (MIK) 28 93 98 100
에틸 벤조에이트 (제형N) 28 98 96 94
실시예 8 - 용액에서의 아미트라즈의 용해도
다양한 용매에서의 아미트라즈의 용해도를 하기 표 12 에 나타내었다. 특정 용매 중의 고농도의 아미트라즈 용액은 경시적으로 결정이 생성되었다. 예를 들어, 상기 제형 P 에는 주위 온도에서 1 주일 보관 후 소량의 결정이 형성되었다. 그러나, 상기 제형에서 아미트라즈의 농도가 20 % w/v 로 감소한 경우, 1 주일 보관 후 결정 형성이 관찰되지 않았다. 제형 Q 에는 1 주일 보관 후 결정화가 나타나지 않았다. 부틸 아세테이트에서의 아미트라즈의 용해도는 아니솔, MIK 및 에틸 벤조에이트에서 보다 낮았다. 임상 연구 동안 부틸 아세테이트에서의 아미트라즈 (25 %) 의 제형은 동물의 털에서 백색 결정을 생성시키는 것을 관찰하였고, 따라서 아미트라즈의 높은 용해도를 갖는 소량의 다른 용매를 첨가하였다. 추가적으로, 부틸 아세테이트 중의 아미트라즈 (25 %) 제형을 챔버에서 50℃ 에 보관한 경우, 약간 증발하였다. 실온으로 냉각시, 상기 용액은 결정을 침전시켰다. 재차, 20 % 로 농도를 감소시키고, 아미트라즈의 높은 용해도를 갖는 공용매를 첨가하는 것은 아미트라즈의 결정화를 방지하였다. 예기치 않게, 공용매의 첨가는 실시예 9 에서의 하기 기술되는 효과를 야기하였다.
아미트라즈의 용해도
용매 아미트라즈의 용해도
(실온, %)		 용매의 유전상수
아세톤 37.87 20.7
아니솔
(메톡시벤젠)		 45.54 4.33
벤질 벤조에이트 33.30 4.8
벤질 아세테이트 21.85 5.0
부틸 아세테이트 27.10 5.0
에틸 벤조에이트 39.43 6.02
메틸 이소부틸 케톤 36.72 13.1
실시예 9 - 냄새 및 냄새 소멸에 미치는 용매의 효과
단일 용매 중의 아미트라즈 용액은, 여과지에 적용한 경우 약 30 분 내지 약 90 분간 지속되는 불쾌한 냄새를 나타냈다. 그러나, 제형 P 및 Q 의 용액이 여과지에 적용되는 경우, 불과 약 10 내지 약 15 분 후 냄새가 사라졌다.
실시예 10 - 개에서 진드기에 대한 피프로닐과 아미트라즈의 조합의 효능
피프로닐 제형 (시판 제품) 을 준비하고 아미트라즈와 분리하여 보관하였다. 아미트라즈를 동일한 담체와 함게 제형화하였다. 용매(들) 중의 피프로닐 및 아미트라즈 둘을 분리하여 보관하고, 동시에 적용하였다. 적용되는 양은 적용되는 양으로 최종 제형에 각각 10 %(w/v) 및 활성제의 10 ㎎/㎏ BW 로 투여량을 유지하도록 계산하였다.
하기 표 13 은 아미트라즈 단독, 피프로닐 단독 또는 아미트라즈 및 피프로닐을 포함하는 제형을 개에 국소 적용 후 효능 백분율을 나타냈다. 간단하게, 가르마를 타고, 두개저와 견갑골 사이에서 목의 중간에 피부에 직접 제형을 발라 처리하였다.
진드기에 대한 아미트라즈 및 피프로닐을 포함하는 조성물의 효능
처리 후 일수
2 16 23 30 37 44
피프로닐 + 아미트라즈 98.8 98.4 100 97.7 94.2 79.5
비교예
피프로닐		 90.9 100 99.3 53.9 43.9 37.9
비교예
아미트라즈		 95.1 96.9 95.0 64.9 56.2 28.3
상기 데이타에서 보는 바와 같이, 피프로닐 및 아미트라즈의 조합은 피프로닐 또는 아미트라즈 단독을 사용하는 것보다 진드기에 대해 현저히 양호한 효능을 나타냈다. 피프로닐 및 아미트라즈는 동물에 동시에 투여되는 경우, 서로 화합되는 것을 발견하였다.
실시예 11 - 개에서 벼룩에 대한 피프로닐 및 아미트라즈의 조합의 효능
실시예 10 에 기술된 아미트라즈 및 피프로닐 조성물을 본 연구에 사용하였다. 하기 표 14 는 제형을 개에 국소 적용한 후 효능 백분율을 나타내었다. 가르마를 타고, 두개저와 견갑골 사이에서 목의 중간에 피부에 직접 제형을 발라 처리하였다.
벼룩에 대한 피프로닐 및 아미트라즈를 포함하는 조성물의 효능
처리 후 일수
2 16 23 30 37 44 51
피프로닐 +
아미트라즈		 99.6 100 100 100 100 98.2 95.7
비교예
피프로닐		 100 100 100 94.4 63.4 55.9 74.7
비교예
아미트라즈		 14.3 12.4 16.3 20.2 32.5 25.9 ---
상기 표 14 의 데이터에서 보는 바와 같이, 피프로닐 및 아미트라즈의 조합은 피프로닐 또는 아미트라즈 단독을 사용하는 것보다 벼룩에 대해 현저히 양호한 효능을 나타냈고, 피프로닐 및 아미트라즈가 서로 화합되는 것을 발견한 점에서 놀라웠다.
실시예 12 - 진드기 접촉 검정에 대한 아미트라즈를 갖는 피프로닐의 상승작용적 효과
트리톤 152 및 트리톤 172 (1:3, v/v) 의 0.019 % 혼합물 및 0.4 % DMSO 를 함유하는 아세톤 중에 피프로닐을 용해하고 원하는 농도를 달성하였다. 동일한 제형을 사용하여 투여량을 연속적으로 희석하였다. 아미트라즈를 함유하는 처리에 대해, 아미트라즈를 상기 용액에 첨가하여 원하는 농도를 달성하였다. 0.5 ㎖ 의 용액을 사용하여 뚜껑에 0.125" 구멍을 갖는 20 ㎖ 신틸레이션 바이알을 처리하였다. 이는 아세톤이 증발되어 실험 화합물(들) 로 코팅된 바이알의 벽을 떠날 때까지 뚜껑이 벗겨진 바이알을 롤링하면서 수행하였다. 동일한 용액을 사용하여 처리된 여과지를 처리된 바이알의 뚜껑 및 바닥에 위치시켰다. 바이알에 뚜껑을 닫고, 밤새 24℃ 및 95 % RH 에 유지시킨 후, 10 마리의 성체 갈색개진드기를 각 바이알에 넣었다. 바이알을 시험 동안 상술된 동일한 조건 하에 유지시켰다. 각 바이알에 살아 있는 진드기 및 사멸된 진드기의 수를 6 시간, 24 시간 및 48 시간째에 측정하였다. 하기 표 15 및 16 은 다양한 농도에서 피프로닐 단독 및 아미트라즈와 조합된 피프로닐의 효능을 나타냈다. 표 17 은 아미트라즈 및 피프로닐의 상승작용적 비를 나타냈고, 6 시간, 24 시간 및 48 시간째에 피프로닐 단독 및 피프로닐과 아미트라즈의 조합에 대해 계산된 EC50 및 EC90 을 나타냈다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 피프로닐의 효능
6 시간 사 충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도
ppm 		반복물 1 반복 물2 평균 사 충률 % 반복물1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
피프로닐 25 40 60 50 80 90 85 100 100 100
6.25 0 20 10 90 50 70 100 100 100
1.6 0 0 0 20 40 30 50 60 55
0.4 0 0 0 0 0 0 20 20 20
0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.025 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.006 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.0016 0 0 0 0 0 0 0 0 0
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리
대조군 		　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 아미트라즈를 갖는 피프로닐의 상승작용적 효능
6 시간 사충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도
ppm 		반복물1 반복 물2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
피프로닐 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6.25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
1.6 30 60 45 100 100 100 100 100 100
0.4 0 10 5 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 90 80 85 90 80 85
0.025 0 0 0 60 40 50 60 40 50
0.006 0 0 0 20 30 25 20 30 25
0.0016 0 0 0 0 0 0 0 0 0
아미트라즈 25 0 0 0 0 0 0 10 10 10
12.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 아미트라즈를 갖는 피프로닐의 효능의 EC50, EC90 및 상승작용적 비
6 시간 평가 24 시간 평가 48 시간 평가
화합물 EC50 EC90 EC50 EC90 EC50 EC90
피프로닐 25 >25 3.45 >25 1.24 5.17
피프로닐 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 1.7 3.7 0.022 0.16 0.022 0.16
피프로닐에 대한 상승작용적 비 14.7 >6.76 156.8 >156 56.4 32.3
상승작용적 비는 EC50 또는 EC90 단독을 아미트라즈를 갖는 EC50 또는 EC90 으로 나눈 것이다.
실시예 13 - 진드기 접촉 검정에서의 상이한 투여량의 아미트라즈를 갖는 피프로닐의 상승작용적 효과
하기 표 18 및 19 에 나타난 다른 연구는 추가로 피프로닐 및 아미트라즈의 상승작용적 효능을 입증하였다. 검정 프로토콜은 하기를 제외하고 실시예 12 의 프로토콜과 유사하였다: 1) 감염 4 시간, 24 시간 및 48 시간 후에 살아있는 / 사멸된 진드기에 대해 바이알을 육안으로 평가하고, 사충률 백분율을 측정하고, 2) 아미트라즈를 12.5 ppm, 6.25 ppm, 및 3.13 ppm 의 투여량으로 첨가하였다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 피프로닐의 효능
4 시간 사충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도 ppm 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
피프로닐 25 80 90 85 100 100 100 100 100 100
6.25 10 20 15 100 90 95 100 90 95
1.6 0 0 0 70 30 50 100 70 85
0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.025 0 0 0 0 0 0 0 0 0
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서의 상이한 투여량의 아미트라즈를 갖는 피프로닐의 상승작용적 효능
4 시간 사충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도 ppm 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
피프로닐 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6.25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
1.6 20 30 25 100 100 100 100 100 100
0.4 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 90 90 90 90 90 90
0.025 0 0 0 50 50 50 50 50 50
피프로닐 + 아미트라즈 (6.25 ppm) 25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6.25 80 70 75 100 100 100 100 100 100
1.6 10 0 5 100 100 100 100 100 100
0.4 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 90 90 90 90 100 95
0.025 0 0 0 60 40 50 60 60 60
피프로닐 + 아미트라즈 (3.13ppm) 25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6.25 40 30 35 100 100 100 100 100 100
1.6 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.4 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.025 0 0 0 60 60 60 60 60 60
아미트라즈 25 0 0 0 0 0 0 0 0 0
12.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3.13 0 0 0 0 0 0 0 0 0
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리 대조군 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
하기 표 20 은 피프로닐 단독, 및 피프로닐과 아미트라즈의 상이한 3 개의 조합에 대한 본 연구에 대한 계산된 EC50 및 EC90 값을 나타냈다. 표에서 보는 바와 같이, 피프로닐과 아미트라즈의 조합은 투여 4 시간 직후 피프로닐 단독보다 더욱 충분히 강했다.
진드기 접촉 시험에서 상이한 투여량 아미트라즈를 갖는 피프로닐의 EC50, EC90 및 상승작용적 비
4 시간 평가 24 시간 평가 48 시간 평가
화합물 EC50 EC90 EC50 EC90 EC50 EC90
피프로닐 12.5 >25 1.61 3.7 1.19 1.73
피프로닐 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 1.7 1.91 0.025 0.098 0.025 0.098
피프로닐+ 아미트라즈 (6.25 ppm) 4.31 9.03 0.025 0.098 <0.025 0.066
피프로닐 + 아미트라즈 (3.13 ppm) 6.48 7.31 <0.025 0.031 <0.025 0.031
상승작용적 비
12.5 ppm 의 아미트라즈를 갖는 피프로닐 7.35 >13 64.4 37.8 47.6 17.7
6.25 ppm 의 아미트라즈를 갖는 피프로닐 2.9 >2.8 64.4 37.8 >47.6 26.2
3.13 ppm 의 아미트라즈를 갖는 피프로닐 1.9 >3.4 >64.4 119.4 >47.6 55.8
상승작용적 비는 EC50 또는 EC90 단독을 아미트라즈를 갖는 EC50 또는 EC90 으로 나눈 것이다.
실시예 14: 아미트라즈 및 피프로닐을 포함하는 상승작용적 제형의 진드기 운동성
피프로닐 단독, 아미트라즈 단독 또는 피프로닐과 아미트라즈의 조합의 상이한 양을 함유하는 환경에 노출된 진드기의 운동성을 측정함으로써 피프로닐 및 아미트라즈의 조합의 상승작용적 효능을 입증하였다. 아미트라즈 및 피프로닐 처리에 반응하는 진드기 운동성의 자동 분석에 대한 영상 시스템을 사용하여 수동 시험 평가의 주관적 해석을 배제하였다. 경시적으로 진드기의 운동성에 대한, 아미트라즈 및 피프로닐 단독 및 이들이 조합의 영향을 평가하기 위해 대조군과 비교하여 연구를 설계하였다.
영상 시스템을 사용하는 페트리 접시에서 아미트라즈-단독, 피프로닐-단독 및 피프로닐과 아미트라즈의 조합에 대한 성충 갈색개 진드기의 운동성을 비교하였다. 아미트라즈의 고정 희석 (0.32 ug/㎠), 피프로닐의 단계 희석 (1.3, 0.33, 0.08, 0.02, 또는 0.005 ug/㎠) 단독 및 아미트라즈의 고정 희석과 병용하여 분석을 수행하였다. 6 독립적인 반복물에서 수행하였다.
4 개의 페트리 접시를 고정시키는 플레이트를 영상 시스템을 위해 주문 제작하였다. 각 시점에서, 4 개의 페트리 접시를 고정시키는 플레이트를 영상 시스템에 위치시켜 운동성에 대해 평가하였다. 각 평가를 위한 플레이트의 설정을 하기 표 21 에 설명하였다.
진드기 운동성 설정
페트리 접시 지정 플레이트 1 플레이트 2 플레이트 3 플레이트 4 플레이트 5
A1 에탄올
대조군		 에탄올
대조군		 에탄올
대조군		 에탄올
대조군		 에탄올
대조군
A2 아미트라즈 0.32 ㎍/㎠ 아미트라즈 0.32 ㎍/㎠ 아미트라즈 0.32 ㎍/㎠ 아미트라즈 0.32 ㎍/㎠ 아미트라즈 0.32 ㎍/㎠
B1 피프로닐 1.3 ㎍/㎠
+
아미트라즈
0.32 ㎍/㎠		 피프로닐 0.33 ㎍/㎠
+
아미트라즈 0.32 ㎍/㎠		 피프로닐 0.08 ㎍/㎠
+
아미트라즈 0.32 ㎍/㎠		 피프로닐 0.02 ㎍/㎠
+
아미트라즈 0.32 ㎍/㎠		 피프로닐 0.005 ㎍/㎠
+
아미트라즈 0.32 ㎍/㎠
B2 피프로닐 1.3 ㎍/㎠ 피프로닐 0.33 ㎍/㎠ 피프로닐 0.08 ㎍/㎠ 피프로닐 0.02 ㎍/㎠ 피프로닐 0.005 ㎍/㎠
접시 A1 의 경우, 부피 625 ㎕ 의 에탄올을 사용하여 페트리 접시 상부를 처리하고, 625 ㎕ 를 사용하여 페트리 접시 하부를 처리하였다. 모든 용액은 100 % 에탄올로 제형화하였다. 접시 A2 의 경우, 부피 125 ㎕ 의 25 ppm 아미트라즈 용액을 사용하여 페트리 접시 상부를 처리하고, 125 ㎕ 를 사용하여 페트리 접시 바닥을 처리하였다. 접시 B1 의 경우, 페트리 접시의 상부 및 하부는 500 ㎕ 의 25 ppm 피프로닐 용액 (각 플레이트 1-5 에 대해 연속적으로 희석됨) 및 125 ㎕ 의 25 ppm 아미트라즈 용액을 사용하여 각각 처리하였다. 접시 B2 의 경우, 페트리 접시의 상부 및 하부 각각을 500 ㎕ 의 25　ppm 피프로닐 용액 (각 플레이트 1-5 에 대해 연속적으로 희석됨) 을 사용하여 처리하였다. 페트리 접시에 상응하는 용액을 적용한 후, 페트리 접시를 선풍기 하에 개봉된 채로 두고, 1 시간 동안 건조시켰다. 건조 후, 접시에 10 마리의 성충 갈색개 진드기 (Ecto Services, Inc. Henderson, NC 에서 공급받음) 로 감염시켰다. 영상 시스템에서 평가 1 시간 전 동안 진드기를 가만히 방치시켰다. 평가들 간에 진드기를 약 21℃ 및 60 % RH 에 유지시켰다.
초기 시간 후, 평가를 위한 영상 시스템에 각 플레이트 1-5 를 순차적으로 위치시켰다. 영상 처리는 각 영상들 사이에서 진드기의 움직임의 변화를 계산하였다. 생성된 값은 영상 시간 동안 각 페트리 접시에서의 움직임과 동일하였다. 각 개별 페트리 접시에서의 호흡/숨을 내쉬면서 진드기를 자극하여 움직이게 하였다. 자극 후, 다른 평가를 위해 플레이트를 영상 시스템으로 뒤에 위치시켜, 처리가 진드기의 움직이는 능력에 영향을 주는지 측정하였다. 예비 자극 평가에서 영상 취득을 반복하였다.
3 개의 시험에 대해 감염 후 1, 4, 18, 및 24 시간 (hpi) 에 평가를 수행하였다. 3 개의 시험에 대해 4 시간 평가를 수행하지 않았고, 3 개의 시험에 대해 제 3 평가를 21 내지 22 시간에 수행하였다. 영상 시스템으로부터 미가공 데이터 값을 기록하고 경시적 처리 비교 분석을 수행하였다. 전 시점에서 자극된 진드기에 대한 운동성 값의 기하 평균을 하기 표 22 에 나타내었다.
전 시점에서 자극된 진드기에 대한 운동성 값의 기하 평균
감염 후
시간 		처리군 기하 평균
1 대조군 43,300
1 아미트라즈 56,900
1 피프로닐+아미트라즈 59,400
1 피프로닐 51,000
4 대조군 30,600
4 아미트라즈 44,300
4 피프로닐+아미트라즈 38,500
4 피프로닐 29,000
18 대조군 30,400
18 아미트라즈 33,200
18 피프로닐+아미트라즈 3,700
18 피프로닐 17,400
21-22 대조군 25,000
21-22 아미트라즈 30,300
21-22 피프로닐+아미트라즈 1,990
21-22 피프로닐 21,200
24 대조군 27,600
24 아미트라즈 34,300
24 피프로닐+아미트라즈 598
24 피프로닐 19,700
전형적으로 성충 갈색개진드기에 움직임 또는 CO2 와 같은 자극이 없는 한 방치하였다. 아미트라즈-단독 처리된 진드기는 용매 대조군 처리된 진드기에 비해 경시적으로 운동성이 증가하였다 (도 11). 피프로닐-단독 처리된 진드기는 경시적으로 용량 반응에 직접 연관되는 운동성의 감소를 나타냈다. 18 및 21 hpi 에서 피프로닐과 아미트라즈의 조합에서 0.08 ㎍/㎠ 의 피프로닐 만큼 낮은 용량은 운동성에서 최고 감소를 나타냈다. 피프로닐 처리군에서 진드기는 상기 방식에서 영향을 받지 않았다. 18, 21-22, 및 24 hpi 평가의 경우, 오로지 최고 용량의 피프로닐 (1.3 ㎍/㎠) 만이 자극 후 지속적으로 낮은 운동성 값을 나타냈다. 피프로닐, 및 피프로닐 + 아미트라즈에 대한 용량 반응에서의 차이는 적은량의 피프로닐이 아미트라즈와 조합했을 때 진드기의 운동성이 없도록 하는데 충분한 것을 설명하였다. 피프로닐 + 아미트라즈에 대한 운동성에서의 상당한 감소는 또한 24 hpi 시점에서 시험되는 피프로닐의 0.02 ㎍/㎠ 용량 미만에서 측정되었다. 이러한 결과를 바탕으로, 피프로닐 및 아미트라즈의 조합은 나중 시점에서 운동성의 상당한 감소를 유도하였다 (도 11). 이는 피프로닐 및 아미트라즈 사이에 상승작용적 효과를 유도하였다.
실시예 15: 진드기에 대한 아미트라즈 및 화합물 1 을 포함하는 상승작용적 제형의 효능 - 진드기 DMSO 접촉 검정
상기 실시예 12 에 기재된 동일한 절차를 이용하여 시판 및 실험 화합물을 사용하여 신틸레이션 바이알을 처리하였다. 처리된 바이알을 사용하여 성충 갈색개 진드기에 대한 화합물의 접촉 독성을 측정하였다. 진드기는 Ecto Services Inc. Henderson, NC 로부터 공급받았다.
공급받지 못한 성충 진드기는 금속 팬에 방출하고, 10 마리의 살아있는 진드기를 각 바이알로 흡입시켰다. 바이알은 살아있는 / 사멸된 진드기에 대한 감염 6, 24 및 48 시간 후 에 육안으로 평가하고, 사충률 % 를 측정하였다. 2 반복물을 각 처리에 대해 시험하고, 결과를 평균화하였다. 바이알에 조심히 숨을 내쉬면서 진드기를 자극하였다. 화합물 1 단독의 효능을 하기 표 23 에 나타내었다. 화합물 1 과 아미트라즈의 상승작용적 효능은 하기 표 24 에 나타내었다. 동일한 시간 내에, 아미트라즈를 동일한 용량의 화합물 1 에 첨가하여 평균 사충률을 증가시켰다. EC50 및 EC90 값, 및 화합물 1 및 화합물 1 과 아미트라즈의 상승작용적 비를 하기 표 25 에 나타내었다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 화합물 1 의 효능. 정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
6 시간 사충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도 ppm 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
1 25 80 60 70 90 100 95 100 100 100
6.25 10 10 10 50 100 75 70 100 85
1.6 0 0 0 30 40 35 30 40 35
0.4 0 0 0 30 0 15 30 0 15
0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.025 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.006 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.0016 0 0 0 0 0 0 0 0 0
　
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리 대조군 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 아미트라즈를 갖는 화합물 1 의 상승작용적 효능.
6 시간 평가 24 시간 평가 48 시간 평가
화합물 정도 ppm 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
1 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6.25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
1.6 50 50 50 100 100 100 100 100 100
0.4 20 0 10 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 90 80 85 90 80 85
0.025 0 0 0 40 70 55 40 70 55
0.006 0 0 0 20 40 30 20 40 30
0.0016 0 0 0 0 0 0 10 20 15
아미트라즈 25 0 0 0 0 0 0 10 10 10
12.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0
　
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
DMSO 접촉 시험에서 아미트라즈를 갖는 화합물 1 의 제형의 진드기 효능의 EC50, EC90 및 상승작용적 비
6 시간 평가 24 시간 평가 48 시간 평가
화합물 EC50 EC90 EC50 EC90 EC50 EC90
1 17 >25 2.49 16.6 2.17 9.71
1 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 1.54 4.37 0.0184 0.149 0.0163 0.193
화합물 1 에 대한 상승작용적 비 11 >5.72 135.3 111.4 133.1 50.3
상승작용적 비는 EC50 또는 EC90 단독을 아미트라즈를 갖는 EC50 또는 EC90 으로 나눈 것이다.
저농도의 아미트라즈를 갖는 화합물 1 의 제형은 또한 상승작용적 활성을 나타냈다. 실시예 16 은 저농도의 아미트라즈를 갖는 화합물 1 의 뜻밖이면서 향상된 효능을 제공하였다. EC90 값은 화합물 1 을 사용하여 실질적으로 향상되었다.
실시예 16: 진드기에 대한 살진드기제의 감소된 투여량을 갖는 제형의 상승작용적 효과 - 진드기 DMSO 접촉 검정
검정 프로토콜은 하기를 제외하고는 실시예 15 이 프로토콜과 유사하였다: 1) 감염 4, 24 및 48 시간 후 에 살아있는 / 사멸 진드기에 대해 바이알을 육안으로 평가하고, 사충률 % 를 측정하며, 및 2) 살진드기제 (아미트라즈) 를 12.5 ppm, 6.25 ppm, 및 3.13 ppm 의 용량으로 첨가하였다.
화합물 1 단독의 효능을 하기 표 26 에 나타내었다. 화합물 1 및 상이한 용량의 아미트라즈의 상승작용적 효능을 하기 표 27 에 나타내었다. 동일한 기간 이내에, 아미트라즈를 동일한 용량의 화합물 1 에 첨가하여 평균 사충률을 증가시켰다. 화합물 1 및 화합물 1 과 상이한 용량의 아미트라즈의 EC50 및 EC90 를 하기 표 28 에 나타내었고, 이는 명백히 우수한 효능을 나타냈다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 화합물 1 의 효능
4 시간 사충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도
ppm 		반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 % 반복물 1 반복물 2 평균 사충률 %
1 25 90 70 80 100 100 100 100 100 100
6.25 40 70 55 100 100 100 100 100 100
1.6 30 20 25 100 30 65 100 100 100
0.4 0 0 0 0 0 0 20 0 10
0.1 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.025 0 0 0 0 0 0 0 0 0
　
용매
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
미처리
대조군		 　 0 0 0 0 0 0 0 0 0
정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
진드기에 대한 DMSO 접촉 시험에서 상이한 투여량의 아미트라즈를 갖는 화합물 1 의 상승작용적 효능
4 시간 사충률 % 24 시간 사충률 % 48 시간 사충률 %
화합물 정도 ppm 반복 물 1 반복물 2 평균 %
사충률 		반복물 1 반복물 2 평균 %
사충률 		반복물 1 반복물 2 평균 %
사충률
1 + 아미트라즈
(12.5 ppm)		 25 100 90 95 100 100 100 100 100 100
6.25 90 90 90 100 100 100 100 100 100
1.6 60 50 55 100 100 100 100 100 100
0.4 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 90 100 95 90 100 95
0.025 0 0 0 80 60 70 80 60 70
1 + 아미트라즈
(6.25 ppm)		 25 90 100 95 100 100 100 100 100 100
6.25 80 90 85 100 100 100 100 100 100
1.6 30 70 50 100 100 100 100 100 100
0.4 10 30 20 100 100 100 100 100 100
0.1 0 10 5 100 100 100 100 100 100
0.025 0 0 0 80 80 80 80 80 80
1 + 아미트라즈
(3.13ppm)		 25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
6.25 100 100 100 100 100 100 100 100 100
1.6 40 70 55 100 100 100 100 100 100
0.4 0 10 5 100 100 100 100 100 100
0.1 0 0 0 100 100 100 100 100 100
0.025 0 0 0 80 50 65 80 80 80
아미트라즈 12.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6.25 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3.13 0 0 0 0 0 0 0 0 0
정도는 바이알을 처리하기 위해 사용된 용액의 ppm 이다.
DMSO 접촉 시험에서 상이한 투여량의 아미트라즈를 갖는 화합물 1 의 제형의 진드기 효능의 EC50, EC90 및 상승작용적 비
4 시간 평가 24 시간 평가 48 시간 평가
화합물 EC50 EC90 EC50 EC90 EC50 EC90
1 5.42 >25 1.54 1.75 0.45 0.51
1 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 1.51 4.13 <0.025 0.06 <0.025 0.06
1 + 아미트라즈 (6.25 ppm) 1.50 10.78 <0.025 0.026 <0.025 0.026
1 + 아미트라즈 (3.13 ppm) 1.47 3.45 <0.025 0.03 <0.025 0.026
상승작용적 비
1 + 아미트라즈 (12.5 ppm) 3.59 >6.05 >61.6 29.2 >18 8.5
1 + 아미트라즈 (6.25 ppm) 3.61 >2.3 >61.6 67.3 >18 19.6
1 + 아미트라즈 (3.13 ppm) 3.69 >7.25 >61.6 58.3 >18 19.6
상승작용적 비는 EC50 또는 EC90 단독을 아미트라즈를 갖는 EC50 또는 EC90 으로 나눈 것이다.
실시예 17 - 이중-공동 용기에 대한 제형
상기 실시예에서 기술되는 바와 같은 활성 성분의 본 발명의 조합을 국소 전달하기 위한 하나의 수단은 이중-공동 용기를 이용하는 것이다.
이중-공동 용기를 사용하는 하나의 구현예에서, 이중-공동 용기의 제 1 공동은 아미트라즈 및 용매로서 옥틸 벤조에이트로 이루어진 투명한 무색/옅은 황색 조성물을 함유한다.
Figure 112011046219413-pct00066
상기 조성물은 또한 2,4-디메틸아닐린, 포름아미딘-2', 4'-자일리디드, N-메틸-N' (2,4-자일릴) 포름아미딘, 및/또는 N,N'-비스 (2,4-자일릴) 포름아미딘을, 예를 들어, 20 %w/v 의 약 0.1 % 내지 약 8 % 범위의 양으로 포함할 수 있다. 상기 조성물의 하나의 구현예에서, 물은 예를 들어,　약 0.06 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다.　 상기 조성물의 다른 구현예에서, 물은 약 0.4 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 또한 약 0.14 의 최대 산가를 가질 수 있다.
이중-공동 용기의 제 2 공동에는 피프로닐 및 s-메토프렌을 포함하는 투명한 호박색 조성물이 담겨있다.
Figure 112011046219413-pct00067
상기 조성물은 또한 산화방지제 BHA 및 BHT 를 포함할 수 있다. BHA 의 양은 존재하는 경우 0.016 - 0.022 %w/v 범위이고, BHT 의 양은 존재하는 경우 0.008 - 0.011 %w/v 범위이다. 상기 조성물의 하나의 구현예에서, 물은 1.5 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다. 상기 조성물의 다른 구현예에서, 물은 10 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다.
이중-공동 용기를 사용하는 다른 구현예에서, 이중-공동 용기의 제 1 공동은 아미트라즈 및 용매로서 옥틸 벤조에이트를 포함하는 투명한 무색/옅은 황색 조성물을 함유한다.
Figure 112011046219413-pct00068
상기 조성물은 또한 2,4-디메틸아닐린, 포름아미딘-2', 4'-자일리디드, N-메틸-N' (2,4-자일릴) 포름아미딘, 및/또는 N,N'-비스 (2,4-자일릴) 포름아미딘을, 예를 들어, 20 %w/v 의 약 0.1 % 내지 약 8 % 범위의 양으로 포함할 수 있다. 상기 조성물의 하나의 구현예에서, 물은 예를 들어,　약 0.06 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다.　 상기 조성물의 다른 구현예에서, 물은 약 0.4 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 또한 약 0.14 의 최대 산가를 가질 수 있다.
이중-공동 용기의 제 2 공동에는 피프로닐 및 s-메토프렌을 포함하는 투명한 호박색 조성물이 담겨있다.
Figure 112011046219413-pct00069
상기 조성물은 또한 산화방지제 BHA 및 BHT 를 포함할 수 있다. BHA 의 양은 존재하는 경우 0.001 - 0.03 %w/v 범위이고, BHT 의 양은 존재하는 경우 0.002 - 0.018 %w/v 범위이다. 상기 조성물의 하나의 구현예에서, 물은 1.5 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다. 상기 조성물의 다른 구현예에서, 물은 10 %w/w 이하의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 순서의 항목에 의해 기술된다:
1. 하기를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염을 치료하거나 예방하기 위한 수의학적 제형:
(a) 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴-5-알킬 또는 5-할로알킬피라졸 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염,
Figure 112011046219413-pct00070
[식 중에서,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 알킬 또는 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 C1-C4 할로알킬이며;
m 은 0, 1 또는 2 임];
(b) 수의학적으로 허용가능한 담체; 및
(c) 임의로 결정화 억제제.
2. 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물, 및 임의로 하나 이상의 결정화 억제제(들) 를 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물로서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 단리되고 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 유체 연통되지 않는 조성물.
3. 제 2 항목에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 1 공동에 있고, 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 2 공동에 있으며, 제 1 공동은 앞벽 및 분할벽에 의해 규정되고, 제 2 공동은 뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 조성물.
4. 제 2 항목 또는 제 3 항목에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물이 하기 화학식 (IB) 을 갖는 조성물:
Figure 112011046219413-pct00071
[식 중에서,
R1b 는 알킬, CN 또는 할로겐이고;
R2b 는 S(O)nR14b 또는 4,5-디시아노이미다졸-2-일 또는 할로알킬이며;
R14b 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R3b 는 수소, 할로겐, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, 알킬, 할로알킬, -OR10b 또는 -N=C(R11b)(R12b) 이며;
R6b 는 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, S(O)qCF3 또는 SF5 기이고;
R7B 및 R8B 는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, -C(O)알킬, -S(O)rCF3, 아실 또는 알콕시카르보닐을 나타내거나;
R7b 및 R8b 는 함께 하나 또는 두 개의 2가 헤테로원자가 임의로 삽입된 2가 알킬렌 라디칼을 형성할 수 있으며;
R9b 는 알킬 또는 할로알킬이고;
R10b 는 수소, 알킬 또는 할로알킬이며;
R11b 는 수소 또는 알킬 라디칼이고;
R12b 는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴기이며;
R4b 및 R13b 는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, CN 또는 NO2 를 나타내고;
m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2 와 동일한 정수를 나타내며;
Z 는 3가 질소 원자 또는 C-R13b 라디칼을 나타내고, 3 개의 다른 원자가의 탄소 원자는 방향족 고리의 일부를 형성함].
5. 제 4 항목에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 조성물:
R1b 는 메틸, CN 또는 할로겐이고;
R2b 는 S(O)nR14b 이며;
R14b 는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬이고;
R3b 는 -NR7bR8b 이며;
R7b 및 R8b 는 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -S(O)rCF3, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고;
R6b 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, 또는 C1-C6-할로알콕시이며;
m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0 또는 1 과 동일한 정수를 나타내고;
Z 는 C-R13b 라디칼임].
6. 제 4 항목에 있어서, 식 중에서 하기와 같은 조성물:
R1b 는 메틸, CN 또는 할로겐이고;
R2b 는 S(O)nR14b 이며;
R14b 는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-할로알킬이고;
R3b 는 알킬 또는 할로알킬이며;
R6b 는 할로겐, C1-C6-할로알킬, 또는 C1-C6-할로알콕시이고;
m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0 또는 1 과 동일한 정수를 나타내며;
Z 는 C-R13b 라디칼임].
7. 제 2 항목에 있어서, 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 조성물.
8. 제 2 항목에 있어서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 아릴 에테르, 알콕시벤젠 화합물, 지방족 카르복실산 에스테르, 방향족 카르복실산 에스테르, 지방족 케톤, 시클릭 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
9. 제 2 항목에 있어서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 메톡시벤젠, 부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 벤조에이트, 벤질 벤조에이트, 옥틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
10. 제 2 항목에 있어서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 약 2 내지 약 30 의 유전 상수를 갖는 비양성자성 용매를 포함하는 조성물.
11. 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들), 하나 이상의 하기 화학식 (IA) 의 1-아릴피라졸 화합물(들), 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 수의학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 결정화 억제제를 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물:
Figure 112011046219413-pct00072
[식 중에서,
R2a 는 -S(O)mR11a 이고;
R3a 는 메틸, 에틸 또는 C1-C4 할로알킬이며;
R4a 는 할로겐이고;
R6a 는 C1-C4 알킬 또는 할로알킬이며;
R13a 는 할로겐이고;
R11a 는 C1-C4 할로알킬이며;
m 은 0, 1 또는 2 임].
12. 제 2 항목 또는 제 11 항목에 있어서, 하나 이상의 포름아미딘 화합물이 하기 화학식 (II) 을 갖는 조성물:
Figure 112011046219413-pct00073
[식 중에서,
x 는 0-5 의 정수이고;
R14 는 알킬, 할로겐 또는 -OC(=O)NRaRb 이며, 상기 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R15 는 수소 또는 알킬이며;
R16 는 수소 또는 알킬이고;
R17 은 수소, 알킬 또는
Figure 112011046219413-pct00074
임]
13. 제 2 항목 또는 제 11 항목에 있어서, 하나 이상의 포름아미딘 화합물이 아미트라즈, 포르메타네이트, 클로로메부포름, 포름파라네이트 또는 클로디메포름을 포함하는 조성물.
14. 제 2 항목 또는 제 11 항목에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체와 조합되고, 하나 이상의 포름아미딘 화합물이 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 조합되며; 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 함께 구분되고, 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 유체 연통되지 않는 조성물.
15. 하나 이상의 포름아미딘 화합물 및 유전 상수가 약 2 내지 약 30 인 하나 이상의 비양자성 용매(들) 를 포함하고, 25℃ 에서 24 개월 이상 동안 안정한, 동물에서의 기생충 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물.
16. 제 15 항목에 있어서, 하나 이상의 포름아미딘 화합물이 아미트라즈인 조성물.
17. 제 15 항목에 있어서, 약 2 내지 약 30 인 유전 상수를 갖는 비양성자성 용매(들) 가 약 0.05 % (w/w) 미만의 물 함량을 갖는 조성물.
18. 제 15 항목에 있어서, 약 2 내지 약 30 인 유전 상수를 갖는 하나 이상의 비양성자성 용매(들) 가 C1-C10 카르복실산 에스테르, 페닐 카르복실산 에스테르, 카르복실산 벤질 에스테르, 벤조산 C1-C4 알킬 에스테르, C1-C6 포화 지방족 케톤, 또는 이들의 혼합물인 조성물.
19. 제 15 항목에 있어서, 약 2 내지 약 30 인 유전 상수를 갖는 2 종 이상의 비양성자성 용매를 포함하는 조성물로부터의 불쾌한 냄새의 소멸이 적용 후 약 5 분 내지 약 25 분 이내에 일어나는 조성물.
20. 제 2 항목 또는 제 11 항목의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법.
21. 제 20 항목에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물이 피프로닐인 방법.
22. 제 20 항목에 있어서, 하나 이상의 포름아미딘 화합물이 아미트라즈인 방법.
23. 제 20 항목에 있어서, 조성물이 이중-공동 용기를 사용하여 투여되고, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 1 공동으로부터 투여되고, 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 2 공동으로부터 투여되는 방법.
24. 제 22 항목에 있어서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 이 동시에 투여되는 방법.
25. 제 11 항목의 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법.
26. 제 25 항목에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중에 있고, 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 이 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중에 있으며, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 함께 구분되고, 포름아미딘 화합물(들) 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 유체 연통되지 않는 방법.
27. 제 26 항목에 있어서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 이 동시에 투여되는 방법.
28. 제 25 항목에 있어서, 하나 이상의 포름아미딘 화합물이 아미트라즈인 방법.
29. 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물 및 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이중-공동 용기로부터 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 하나의 공동에 있고, 하나 이상의 포름아미딘 화합물 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 2 공동에 있으며, 제 1 공동은 앞벽 및 분할벽에 의해 규정되고, 제 2 공동은 뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 방법.
30. 제 29 항목에 있어서, 하나 이상의 1-아릴피라졸 화합물이 피프로닐인 방법.
31.제 29 항목에 있어서, 하나 이상의 포름아미딘 화합물(들) 이 아미트라즈인 방법.
32. 제 29 항목에 있어서, 1-아릴피라졸 화합물(들) 및 포름아미딘 화합물(들) 이 동시에 투여되는 방법.
33. 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물, 및 다중-공동 용기를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트로서, 하나 이상의 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 1-아릴피라졸 화합물(들) 이 다중-공동 용기의 제 1 공동에 있고, 하나 이상의 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 포름아미딘 화합물(들) 이 다중-공동 용기의 제 2 공동에 있으며, 제 1 공동은 앞벽 및 분할벽에 의해 규정되고, 제 2 공동은 뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되는 키트.
***
본 발명의 각종 구현예를 상세하게 기재함으로써, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명이, 본 발명의 취지 또는 범위로부터의 이탈 없이 본 발명의 명백한 다수 변형이 가능하기 때문에, 상기 상세한 설명에 설정된 특정 세부사항으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (43)

  1. 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 피프로닐 또는 3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 아미트라즈의 유효량을 동물에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서;
    상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체는 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 이들의 조합을 포함하고;
    상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체는 메톡시벤젠, 부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 벤조에이트, 옥틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하고;
    상기 피프로닐 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체는 함께 구분되어, 아미트라즈 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 유체 연통되지 않는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 피프로닐이 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체에서 동물에 투여되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 조성물이 이중-공동 용기를 사용하여 투여되고, 피프로닐 또는 3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 1 공동으로부터 투여되고, 아미트라즈 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 이중-공동 용기의 제 2 공동으로부터 투여되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 피프로닐 또는 3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸 및 아미트라즈가 동시에 투여되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 옥틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 포함하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 피프로닐 또는 3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸의 농도가 1 내지 25 % (w/v) 인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 피프로닐 또는 3-시아노-1-(2-클로로-6-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-디클로로플루오로메틸술피닐-5-메틸-1H-피라졸의 농도가 5 내지 15 % (w/v) 인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미트라즈의 농도가 1 내지 30 % (w/v) 인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 아미트라즈의 농도가 5 내지 20 % (w/v) 인 방법.
  11. 하기를 포함하는, 인간을 제외한 동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트로서:
    (i) 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 피프로닐,
    (ii) 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 아미트라즈,
    (iii) 다중-공동 용기;
    상기 다중-용기는 앞벽, 분할벽, 뒷벽 및 개방 장치를 포함하고; 이중-공동 용기의 제 1 공동은 앞벽 및 분할벽에 의해 규정되고; 이중-공동 용기의 제 2 공동은 뒷벽 및 분할벽에 의해 규정되고; 상기 앞벽, 분할벽 및 뒷벽은 두 공동을 규정하기 위하여 그들의 페리미터 부분을 따라 연결되고; 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 피프로닐이 이중-공동 용기의 제 1 공동에 있고, 상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체 중의 아미트라즈가 이중-공동 용기의 제 2 공동에 있으며; 피프로닐 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체는 투여 이전에 아미트라즈 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체와 유체 연통되지 않는 키트.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 C1-C10 알코올 또는 이의 에스테르, C10-C18 포화 지방산 또는 이의 에스테르, C10-C18 모노불포화 지방산 또는 이의 에스테르, 지방족 이산의 모노에스테르 또는 디에스테르, 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르, 글리세롤 트리에스테르, 글리콜, 글리콜 에테르, 글리콜 에스테르, 글리콜 카르보네이트; 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 모노에테르, 디에테르, 모노에스테르, 또는 디에스테르; 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 C1-C10 알코올, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜 디에테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에탄올, 이소프로판올, 디이소부틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, 부틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
  15. 제 11 항에 있어서, 상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 아릴 에테르, 알콕시벤젠 화합물, 지방족 카르복실산 에스테르, 방향족 카르복실산 에스테르, 지방족 케톤 또는 시클릭 케톤, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트.
  16. 제 11 항에 있어서, 상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 메톡시벤젠, 부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 벤조에이트, 벤질 벤조에이트 또는 옥틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트.
  17. 제 11 항에 있어서, 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 아민 염, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 아크릴 단량체로부터 유도된 중합체, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 1 % 내지 20 % (w/v) 의 결정화 억제제를 추가로 포함하는 키트.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 결정화 억제제가 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 또는 비이온성 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함하는 키트.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체인 키트.
  20. 제 11 항에 있어서, 피프로닐 및 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 및/또는 아미트라즈 및 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 0.01 내지 0.05 % (w/v) 의 산화방지제를 추가로 포함하는 키트.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 산화방지제가 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트 또는 나트륨 티오술페이트 또는 이들의 혼합물인 키트.
  22. 제 11 항에 있어서, 피프로닐이 5 % (w/v) 내지 15 % (w/v) 의 농도로 존재하는 키트.
  23. 제 11 항에 있어서, 아미트라즈가 1 % (w/v) 내지 30 % (w/v) 의 농도로 존재하는 키트.
  24. 제 11 항에 있어서, 피프로닐이 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체에 5 % (w/v) 내지 15 % (w/v) 의 농도로 존재하고, 아미트라즈가 상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체에 5 % (w/v) 내지 20 % (w/v) 의 농도로 존재하는 키트.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가 에탄올, 이소프로판올, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, N-메틸피롤리돈, 또는 이들의 혼합물을 포함하고; 상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 메톡시벤젠, 부틸 아세테이트, 벤질 아세테이트, 에틸 벤조에이트, 벤질 벤조에이트 또는 옥틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 키트.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 옥틸 아세테이트를 포함하는 키트.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체가, 비이온성 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 소르비톨, 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 1 % 내지 20 % (w/v) 의 결정화 억제제를 추가로 포함하는 키트.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르가 폴리소르베이트 80 인 키트.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 결정화 억제제가 폴리비닐피롤리돈 및 폴리소르베이트 80 의 혼합물인 키트.
  30. 제 11 항에 있어서, 제 1 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 제 2 수의학적으로 허용가능한 담체가 추가 항기생충 활성제를 추가로 포함하는 키트.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 추가 항기생충 활성제가 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물, 곤충 생장 조절제, 피레트로이드, 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 프라지퀀텔, 이속사졸린 화합물, 아미노 아세토니트릴 화합물 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물인 키트.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 곤충 생장 조절제가 메토프렌, 피리프록시펜, 히드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론 또는 노발루론인 키트.
  33. 제 31 항에 있어서, 상기 아버멕틴 또는 밀베마이신 화합물이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴, 네마덱틴 또는 밀베마이신의 5-옥심 유도체인 키트.
  34. 제 11 항에 있어서, 상기 분할벽이 앞벽 또는 뒷벽의 10 % 내지 40 % 의 두께를 갖는 키트.
  35. 제 11 항에 있어서, 상기 분할벽이 앞벽 또는 뒷벽의 30 % 내지 70 % 의 두께를 갖는 키트.
  36. 제 11 항에 있어서, 상기 분할벽이 앞벽 또는 뒷벽의 40 % 내지 60 % 의 두께를 갖는 키트.
  37. 제 11 항에 있어서, 상기 분할벽이 유연한 (flexible) 단층 필름 또는 라미네이트 유연한 (flexible) 필름으로부터 선택되는 차단성 필름을 포함하는 키트.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 분할벽이, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 에틸 비닐 알코올, 에틸 비닐 아세테이트, 폴리아미드, 폴리 아크릴로니트릴, 플루오로중합체, 폴리 클로로트리플루오로에틸렌 및 알루미늄 호일로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료를 포함하는 키트.
  39. 제 11 항에 있어서, 상기 앞벽 및 상기 뒷벽이 경질의 단층 필름 또는 라미네이트 경질 필름으로부터 선택된 필름을 포함하는 키트.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 앞벽 및 상기 뒷벽이, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 비결정질 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 글리콜, 결정질 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 시클로올레핀 공중합체, 폴리 아크릴로니트릴, 플루오로중합체 및 폴리 클로로트리플루오로에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 재료를 포함하는 키트.
  41. 제 11 항에 있어서, 상기 개방 장치가 파단선, 다이컷 또는 천공, 또는 이들의 조합을 용기의 한 쪽 말단에 포함하는 키트.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 개방 장치가 다이컷인 키트.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 개방 장치가, 파단선에 인접한 두 개의 반달 형상의 다이컷을 포함하는 키트.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531186B2 (en) * 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
FR2909975B1 (fr) * 2006-12-13 2009-04-17 Eskiss Packaging Soc Par Actio Flacon destine a recevoir une dose determinee d'un liquide
RU2497364C2 (ru) * 2007-11-26 2013-11-10 Мериал Лимитед Системы растворителей для жидких наружных композиций для борьбы с паразитами
WO2010059529A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof
US9173728B2 (en) * 2008-11-19 2015-11-03 Merial Inc. Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids
WO2010106325A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Omnipharm Limited Parasiticidal formulation
JP2011153129A (ja) * 2009-12-28 2011-08-11 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除組成物
UY33443A (es) * 2010-06-19 2012-01-31 Bayer Animal Health Gmbh Preparacion que contiene ectoparasiticida para la formacion de emulsion espontanea
CA2832801C (en) * 2011-04-15 2015-07-07 Douglas J. Hohlbein Oral care kit
CH705153A1 (fr) * 2011-06-24 2012-12-31 Heidi Hall Mors et système pour envoyer une substance visqueuse et/ou liquide dans la bouche d'un animal.
US9034912B1 (en) * 2012-03-23 2015-05-19 Jugal K. Taneja Veterinary composition and method
EP2833867B2 (en) 2012-04-04 2023-05-10 Intervet International B.V. Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds
US20130292414A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Spencer D. Sutherland Dispensing Device
EP2916810A4 (en) 2012-10-16 2016-06-01 Solano S P Ltd TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PARASITIC INFESTATIONS
WO2015007923A1 (es) * 2013-07-18 2015-01-22 König Lab, S.L. Procedimiento de desparasitación de animales mediante la aplicación simultánea de dos o más agentes parasiticidas por vía dérmica y dispositivo para su puesta en práctica
HUE066811T2 (hu) * 2013-12-20 2024-09-28 Intervet Int Bv Izoxazolin kompozíciók és azok felhasználása parazitafertõzések megelõzésében és kezelésében állatokban
BR112016014216B1 (pt) 2013-12-20 2022-08-30 Intervet International B.V. Usos de um composto isoxazolina
USD765520S1 (en) * 2014-01-07 2016-09-06 The Coca-Cola Company Blister package
JP6722464B2 (ja) * 2016-01-28 2020-07-15 株式会社大阪製薬 動物用害虫防除具
US10512628B2 (en) 2016-04-24 2019-12-24 Solano S.P. Ltd. Dinotefuran liquid flea and tick treatment
US11173022B2 (en) * 2017-02-13 2021-11-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Liquid applicator for delivering vaccines
IL275339B2 (en) 2017-12-15 2024-03-01 Tarsus Pharmaceuticals Inc Parasitic formulations containing isoxazoline and methods for treating blepharitis
EP3772919A4 (en) * 2018-04-12 2021-12-22 Glenn Andrew Bradshaw ANIMAL TREATMENT DEVICE, BLOCK AND METHOD OF USE
JP7199653B2 (ja) * 2018-08-17 2023-01-06 住化エンバイロメンタルサイエンス株式会社 樹脂製容器入り外部寄生虫駆除剤
KR102056732B1 (ko) * 2019-07-10 2019-12-17 (주)알메디카 환자 맞춤형 약액을 수용하기 위한 일회용 약액 용기, 이를 제작하는 장치, 및 제작 방법
US20230312207A1 (en) * 2022-02-17 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method and system for providing a fluid product mailer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087736A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Colgate-Palmolive Company Uniform dispensing dual chamber sachet

Family Cites Families (157)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US404972A (en) 1889-06-11 howard
DE404972C (de) * 1921-06-17 1924-10-28 Otto Zinsheimer Aufzugsgeruest, insbesondere fuer Dachdeckerarbeiten
US3318769A (en) 1963-05-31 1967-05-09 Shell Oil Co Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides
US3781355A (en) 1969-12-12 1973-12-25 Boots Pure Drug Co Ltd Pesticidal compounds and compositions
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3864497A (en) 1970-12-01 1975-02-04 Boots Pure Drug Co Ltd Acaricidal and insecticidal 1,5-diphenyl-3-methyl-1,3,5-triazapenta-1,4-diener
US3852416A (en) 1971-05-27 1974-12-03 L Grubb Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide
JPS4914624A (ko) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
US4150109A (en) 1974-05-07 1979-04-17 Dick Pierre R G Devices for protecting animals from ectoparasites
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
CH604517A5 (ko) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
JPS5338621A (en) 1976-09-16 1978-04-08 Nissan Chem Ind Ltd Miticidal composition
JPS5341428A (en) 1976-09-27 1978-04-14 Nissan Chem Ind Ltd Miticidal composition
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
GB1576393A (en) 1977-07-01 1980-10-08 Boots Co Ltd Pesticidal compositions
JPS5444021A (en) 1977-09-10 1979-04-07 Nissan Chem Ind Ltd Miticidal composition
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
JPS54101426A (en) 1978-01-24 1979-08-10 Nissan Chem Ind Ltd Miticidal composition
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
DE3235931A1 (de) 1982-09-29 1984-03-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Koeder zur bekaempfung von ungeziefer
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
US4620057A (en) 1985-06-07 1986-10-28 Phillips Petroleum Company Methane conversion
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
US5547974A (en) 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
DE3600287A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag 1-arylpyrazole
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
AR243191A1 (es) 1986-03-25 1993-07-30 Sankyo Co Procedimiento para preparar compuestos de macrolida
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
GB2220856A (en) 1988-07-18 1990-01-24 Merck & Co Inc Novel synergistic agricultural insecticidal and acaricidal combinations containing avermectin derivatives
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
US4918085A (en) * 1989-03-02 1990-04-17 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 3-cyano-5-alkoxy-1-arylpyrazoles, compositions and use
AU631259B2 (en) 1989-12-18 1992-11-19 Ciba-Geigy Ag Formulations of benzoylphenyl ureas for combating ectoparasites
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036147A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
IT1243064B (it) 1990-10-02 1994-05-23 Sarong Spa Apparecchiatura per la formatura di alveoli in nastri senza soluzione di continuita', in particolare per il confezionamento di prodotti iniettabili come supposte, ovuli o simili
NO179282C (no) 1991-01-18 1996-09-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5246255A (en) 1991-06-24 1993-09-21 Forbes Christopher B Repair flange
US5411737A (en) 1991-10-15 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Slow release syneresing polymeric drug delivery device
MX9206034A (es) 1991-10-24 1993-05-01 Roussel Uclaf Sistema para el control de plagas.
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
CN1079776A (zh) 1993-01-03 1993-12-22 苏州市畜牧兽医站 犬、猫专用药物洗涤剂
US5353961A (en) 1993-01-15 1994-10-11 Reseal International Limited Partnership Dual chamber dispenser
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5318203A (en) 1993-07-01 1994-06-07 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Dual chamber dispenser
US5714919A (en) * 1993-10-12 1998-02-03 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Dielectric notch resonator and filter having preadjusted degree of coupling
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
TW334436B (en) 1995-07-21 1998-06-21 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US6230935B1 (en) 1995-07-28 2001-05-15 Colgate-Palmolive Company Dual chamber pump dispenser
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
ATE236883T1 (de) 1995-12-19 2003-04-15 Bayer Cropscience Sa Neue 1-aryl pyrazol derivate und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
SE517612C2 (sv) 1995-12-20 2002-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider
DE19548872A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Bayer Ag Synergistische insektizide Mischungen
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
DE69734405T2 (de) * 1996-07-15 2006-08-03 Sankyo Co., Ltd. Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
JP4126621B2 (ja) 1996-11-25 2008-07-30 日本農薬株式会社 殺虫・殺ダニ剤
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
SK285866B6 (sk) 1996-12-24 2007-10-04 Rhone-Poulenc Agro 1-Arylpyrazolové zlúčeniny, pesticídne prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny ako účinné látky a spôsob ničenia škodcov
AU6826898A (en) 1997-03-11 1998-09-29 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal combination
ATE433442T1 (de) 1997-04-07 2009-06-15 Nihon Nohyaku Co Ltd Pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und schädlingsbekämpfungsmittel, das diese als aktiven bestandteil enthält
JPH10324605A (ja) 1997-05-22 1998-12-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 殺ダニ剤組成物及びその使用方法
USD404972S (en) 1997-06-09 1999-02-02 Rodgers Jr Garnett J Reusable dual chamber dispenser
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
US6057355A (en) 1997-08-05 2000-05-02 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal combination
CN1159012C (zh) * 1997-08-26 2004-07-28 阿旺蒂斯制药公司 用于组合哌啶子基烷醇-减充血剂的药物组合物
KR100499438B1 (ko) * 1997-12-03 2005-07-07 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 수소화 피마자유를 함유하는 지속성 주사제
AUPP105597A0 (en) 1997-12-19 1998-01-15 Schering-Plough Animal Health Limited Solvent/surfactant insecticidal pour-on formulation
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
CO5210925A1 (es) 1998-11-17 2002-10-30 Novartis Ag Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos
US6161729A (en) 1998-12-14 2000-12-19 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco Dual chamber dispenser
WO2000035844A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 The Dow Chemical Company Process for making 2,3-dihalopropanols
AU765767B2 (en) 1999-03-12 2003-09-25 Basf Aktiengesellschaft Synergistic insecticidal compositions
ATE343468T1 (de) 1999-05-28 2006-11-15 Sarong Spa Verfahren und anlage zum herstellen von zweikammerbehältern
GB9916052D0 (en) 1999-07-08 1999-09-08 Pfizer Ltd Anthelmintic compositions
FR2800375B1 (fr) 1999-11-03 2004-07-23 Sanofi Synthelabo Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2393197C (en) 1999-12-02 2009-03-03 Aventis Cropscience S.A. Control of arthropods in animals with 1-arylpyrazoles
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
CA2311862C (en) 2000-06-16 2006-10-10 Gary O. Maupin Control of arthropod vectors of parasitic diseases
CA2311881C (en) 2000-06-16 2007-08-28 Gary O. Maupin Control of arthropods in rodents
EP1304036B1 (en) * 2000-07-06 2007-01-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Insecticides
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
NZ505779A (en) 2000-07-14 2003-06-30 Akzo Nobel Nv Pesticidal composition containing insect growth regulating (IGR) insecticide in an aromatic hydrocarbon and/or pyrrolidone and/or propylene glycol monoalkyl ether solvent system
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
EP1353662B1 (en) 2001-01-26 2007-04-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for the treatment of diseases using malonyl-coa decarbox ylase inhibitors
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
CA2471885A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
MXPA04008547A (es) 2002-03-05 2004-12-06 Bayer Cropscience Sa Derivados de alquilaminopirazol 5-sustituidos como plaguicidas.
US7001889B2 (en) 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7345092B2 (en) 2002-09-12 2008-03-18 Summit Vetpharm, Llc High concentration topical insecticides containing pyrethroids
US7368435B2 (en) 2002-09-12 2008-05-06 Summit Vetpharm, Llc Topical endoparasiticide and ectoparasiticide formulations
US7906128B2 (en) 2002-10-21 2011-03-15 Wyeth Llc Use of neuronal sodium channel antagonists for the control of ectoparasites in homeothermic animals
NZ540462A (en) 2002-12-03 2008-03-28 Bayer Cropscience Sa Pesticidal 5-(acylamino) pyrazole derivatives
ITMO20030030A1 (it) 2003-02-07 2004-08-08 Sarong Spa Apparati e metodi per ottenere contenitori, e contenitore
US7262214B2 (en) 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US6883195B1 (en) * 2003-12-11 2005-04-26 Hans P. Gustavsen Removable rescue board patient support
US7531186B2 (en) * 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
DK1731512T3 (en) 2004-03-05 2015-01-05 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide AND INSTRUMENTS FOR COMBATING HARMFUL ORGANISMS
WO2005094330A2 (en) 2004-03-29 2005-10-13 Merial Limited Pipette/applicator
US20050234119A1 (en) 2004-04-16 2005-10-20 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
TWI350728B (en) * 2004-10-08 2011-10-21 Wyeth Corp Amitraz compositions
CA2587429C (en) 2004-12-07 2013-03-05 Merial Limited 5-aminopyrazole derivatives as pesticidal compounds
US20080003282A1 (en) 2005-04-18 2008-01-03 Soll Mark D Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals
EP1764095A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-21 Revotar Biopharmaceuticals AG Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity
WO2007070606A2 (en) 2005-12-14 2007-06-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
EP2465851A1 (en) * 2006-07-05 2012-06-20 Aventis Agriculture 1-Aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
ITMO20060395A1 (it) 2006-11-29 2008-05-30 Sarong Spa Contenitore, apparato e metoo per la sua produzione
TW200846029A (en) 2007-02-09 2008-12-01 Wyeth Corp High dose, long-acting ectoparasiticide for extended control
MY146638A (en) 2007-04-10 2012-09-14 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
RS58416B1 (sr) 2007-05-15 2019-04-30 Merial Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
MX368680B (es) 2007-06-27 2019-10-11 Du Pont Administración subcutánea de un derivado de isoxazol-benzamida para usarse en un método para proteger un mamífero de una pulga.
AU2008272646B2 (en) 2007-06-29 2013-08-22 Zoetis Services Llc Anthelmintic combination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
WO2010059529A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Merial Limited Compositions comprising an aryl pyrazole and/or a formamidine, methods and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087736A2 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Colgate-Palmolive Company Uniform dispensing dual chamber sachet

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