RU2608906C2 - Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций - Google Patents
Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2608906C2 RU2608906C2 RU2013128359A RU2013128359A RU2608906C2 RU 2608906 C2 RU2608906 C2 RU 2608906C2 RU 2013128359 A RU2013128359 A RU 2013128359A RU 2013128359 A RU2013128359 A RU 2013128359A RU 2608906 C2 RU2608906 C2 RU 2608906C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- composition
- formamidine
- alkyl
- present
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 483
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 213
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 212
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 1-arylpyrazole compound Chemical class 0.000 claims description 377
- 229960002587 amitraz Drugs 0.000 claims description 183
- QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1/N=C/N(C)\C=N\C1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-ZIOPAAQOSA-N 0.000 claims description 183
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 claims description 139
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 claims description 139
- 125000004961 1-arylpyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 44
- YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N octyl acetate Chemical compound CCCCCCCCOC(C)=O YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 18
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 17
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 14
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 12
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 9
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZZXUZKXVROWEIF-UHFFFAOYSA-N 1,2-butylene carbonate Chemical compound CCC1COC(=O)O1 ZZXUZKXVROWEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 6
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 166
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 88
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 53
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 49
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 37
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 33
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 30
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 25
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 22
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 21
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 19
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 19
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 18
- 229920004439 Aclar® Polymers 0.000 description 17
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 15
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 14
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 12
- 229920001824 Barex® Polymers 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 11
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 11
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 10
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 10
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 9
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 9
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 9
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 9
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 8
- 241001481696 Rhipicephalus sanguineus Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 8
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 8
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 8
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920008790 Amorphous Polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 6
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 6
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 6
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 6
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 5
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 5
- IKZZIQXKLWDPCD-UHFFFAOYSA-N but-1-en-2-ol Chemical compound CCC(O)=C IKZZIQXKLWDPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 5
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 5
- 229920005644 polyethylene terephthalate glycol copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 4
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 4
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VECVSKFWRQYTAL-UHFFFAOYSA-N octyl benzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VECVSKFWRQYTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 4
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical class C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000000054 animal parasite Species 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCVXXVJJXJZII-QLETUHIQSA-N 1k1cu6363a Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/[C@@](C)([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@]1(C)[C@@H]2CC2=C1N1[C@@H](C(=C)C)C(=O)C3=C([C@@H](O)[C@@H]4C(OC(C)(C)C=C44)(C)C)C4=CC2=C31 UNCVXXVJJXJZII-QLETUHIQSA-N 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- WMDZKDKPYCNCDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound CCCCOC(C)COC(C)CO WMDZKDKPYCNCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXPXKNBDCUOENF-UHFFFAOYSA-N 2-(Octylthio)ethanol Chemical compound CCCCCCCCSCCO KXPXKNBDCUOENF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 2
- 229920008651 Crystalline Polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 241000258922 Ctenocephalides Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014143 Ectoparasitic Infestations Diseases 0.000 description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 241000239183 Filaria Species 0.000 description 2
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 2
- 208000006004 Flea Infestations Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000257229 Musca <genus> Species 0.000 description 2
- 208000006123 Myiasis Diseases 0.000 description 2
- JIIOLEGNERQDIP-UHFFFAOYSA-N N'-(2,4-dimethylphenyl)-N-methylformamidine Chemical compound CN=CNC1=CC=C(C)C=C1C JIIOLEGNERQDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238680 Rhipicephalus microplus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008361 aminoacetonitriles Chemical class 0.000 description 2
- QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N amitraz Chemical compound C=1C=C(C)C=C(C)C=1N=CN(C)C=NC1=CC=C(C)C=C1C QXAITBQSYVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088990 ammonium stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001679 anti-nematodal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IITCWRFYJWUUPC-UHFFFAOYSA-N dipropyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCCC)N=C1 IITCWRFYJWUUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 2
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004715 ethylene vinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003502 gasoline Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005291 haloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005292 haloalkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N hydron;octadecan-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] RNYJXPUAFDFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N isoamyl acetate Chemical compound CC(C)CCOC(C)=O MLFHJEHSLIIPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950000961 latidectin Drugs 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N monepantel Chemical compound C([C@@](C)(NC(=O)C=1C=CC(SC(F)(F)F)=CC=1)C#N)OC1=CC(C#N)=CC=C1C(F)(F)F WTERNLDOAPYGJD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- BWNKORZLHTWKHL-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(2,4-dimethylphenyl)methanimidamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC=NC1=CC=C(C)C=C1C BWNKORZLHTWKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical class CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ITCAUAYQCALGGV-XTICBAGASA-M sodium;(1r,4ar,4br,10ar)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,4b,5,6,10,10a-octahydrophenanthrene-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C([O-])=O ITCAUAYQCALGGV-XTICBAGASA-M 0.000 description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 2
- ZCVAOQKBXKSDMS-AQYZNVCMSA-N (+)-trans-allethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OC1C(C)=C(CC=C)C(=O)C1 ZCVAOQKBXKSDMS-AQYZNVCMSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SBLJHJFELRVSEP-UHFFFAOYSA-N (4,7,7-trimethyl-3-bicyclo[2.2.1]heptanyl) thiocyanate Chemical compound C1CC2(C)C(SC#N)CC1C2(C)C SBLJHJFELRVSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNYDVLIZWUPAW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) n-(4-methylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XUNYDVLIZWUPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N (R)-octopamine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005927 1,2,2-trimethylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006061 1,2-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006064 1,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOZZTWBWQMEPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxypropoxy)propan-2-ol Chemical compound CCOC(C)COCC(C)O QWOZZTWBWQMEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-methylthioxanthen-9-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006073 1-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006081 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 1-o-[(2r)-2-ethylhexyl] 2-o-[(2s)-2-ethylhexyl] benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC[C@H](CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FMTFEIJHMMQUJI-NJAFHUGGSA-N 102130-98-3 Natural products CC=CCC1=C(C)[C@H](CC1=O)OC(=O)[C@@H]1[C@@H](C=C(C)C)C1(C)C FMTFEIJHMMQUJI-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006068 2,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RPAJWWXZIQJVJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)sulfinylphenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O RPAJWWXZIQJVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKPXJMYIWJQON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxybutyl)-2H-pyren-1-one Chemical compound CCCC(C1C=C2C=CC3=C4C2=C(C1=O)C=CC4=CC=C3)O UTKPXJMYIWJQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKUGNXPCGVYRHO-UHFFFAOYSA-M 2-[2-(2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl)ethenyl]-n,n,1-trimethylquinolin-1-ium-6-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](C)=C1\C=C\C(=C1C)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1 IKUGNXPCGVYRHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006045 2-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWDWYOALXURQPZ-CYBMUJFWSA-N 2-methyl-n-[3-[(6s)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl]phenyl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC([C@@H]2N=C3SCCN3C2)=C1 YWDWYOALXURQPZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006087 2-oxopyrrolodinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- MKJHXLKVZNDNDB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyloctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MKJHXLKVZNDNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SWDPECKACXBPCX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-tris(4-chlorophenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)CC(C=1C=CC(Cl)=CC=1)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 SWDPECKACXBPCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006071 3,3-dimethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006072 3,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004610 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl group Chemical group O=C1NC(=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSYCALJZQGVLT-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)hexane-2,5-dione Chemical class CC(=O)C(O)(CO)C(O)(C(C)=O)C(C)=O TYSYCALJZQGVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNYGOEGATLFFOX-UHFFFAOYSA-N 4,5a,6,9,9a,9b-hexahydro-1h-dibenzofuran-4a-carbaldehyde Chemical compound C12CC=CCC2OC2(C=O)C1CC=CC2 XNYGOEGATLFFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-(1,2,2-trichloroethenyl)benzene-1,3-disulfonamide Chemical compound NC1=CC(C(Cl)=C(Cl)Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O QOVTVIYTBRHADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006047 4-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000256111 Aedes <genus> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYQDCVLCJXRDSK-UHFFFAOYSA-N Bromofos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Br)C=C1Cl NYQDCVLCJXRDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGUFOITWDSNQY-UHFFFAOYSA-N Bromophos-ethyl Chemical group CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(Cl)=C(Br)C=C1Cl KWGUFOITWDSNQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100327917 Caenorhabditis elegans chup-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000257163 Calliphora vicina Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000254000 Carausius morosus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N Carbophenothion Chemical compound CCOP(=S)(OCC)SCSC1=CC=C(Cl)C=C1 VEDTXTNSFWUXGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- STUSTWKEFDQFFZ-UHFFFAOYSA-N Chlordimeform Chemical compound CN(C)C=NC1=CC=C(Cl)C=C1C STUSTWKEFDQFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005944 Chlorpyrifos Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005946 Cypermethrin Substances 0.000 description 1
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005892 Deltamethrin Substances 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 241000202828 Dermatobia hominis Species 0.000 description 1
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N Diethylhexyl phthalate Natural products CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFDTKUVRCTHQE-UHFFFAOYSA-N Diisodecyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC(C)C ZVFDTKUVRCTHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000935792 Dipylidium caninum Species 0.000 description 1
- UVGTXNPVQOQFQW-UHFFFAOYSA-N Disophenol Chemical compound OC1=C(I)C=C([N+]([O-])=O)C=C1I UVGTXNPVQOQFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHJOOSLFWRRSGU-UHFFFAOYSA-N Fenchlorphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl JHJOOSLFWRRSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N Fenthion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(SC)C(C)=C1 PNVJTZOFSHSLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000027582 GPCRs class B Human genes 0.000 description 1
- 108091008883 GPCRs class B Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000257232 Haematobia irritans Species 0.000 description 1
- 101000834981 Homo sapiens Testis, prostate and placenta-expressed protein Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238889 Ixodidae Species 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241001113970 Linognathus Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257166 Lucilia cuprina Species 0.000 description 1
- 241000736227 Lucilia sericata Species 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005949 Malathion Substances 0.000 description 1
- 239000005914 Metaflumizone Substances 0.000 description 1
- MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N Metaflumizone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)N\N=C(C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)\CC1=CC=C(C#N)C=C1 MIFOMMKAVSCNKQ-HWIUFGAZSA-N 0.000 description 1
- 239000005951 Methiocarb Substances 0.000 description 1
- QRBVCAWHUSTDOT-UHFFFAOYSA-N Methyridine Chemical compound COCCC1=CC=CC=N1 QRBVCAWHUSTDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000403354 Microplus Species 0.000 description 1
- 239000005918 Milbemectin Substances 0.000 description 1
- PYCSFZRHAYWHQB-UHFFFAOYSA-N Mirasan Chemical compound CCN(CC)CCNC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 PYCSFZRHAYWHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N N-{5-chloro-4-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-2-methylphenyl}-2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound ClC=1C=C(NC(=O)C=2C(=C(I)C=C(I)C=2)O)C(C)=CC=1C(C#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMPFSEBWVLAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGSLYBDCEGBZCG-UHFFFAOYSA-N Octicizer Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(OCC(CC)CCCC)OC1=CC=CC=C1 CGSLYBDCEGBZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N Octopamine Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 QHGUCRYDKWKLMG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 241000790250 Otodectes Species 0.000 description 1
- 239000005950 Oxamyl Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-VZXHOKRSSA-N Paromomycin II Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-VZXHOKRSSA-N 0.000 description 1
- 241000253999 Phasmatodea Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102000004659 Presynaptic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010003717 Presynaptic Receptors Proteins 0.000 description 1
- GGRLUNQHANDPSC-UHFFFAOYSA-N Promacyl Chemical compound CCCC(=O)CNC(=O)OC1=CC(C)=CC(C(C)C)=C1 GGRLUNQHANDPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001649230 Psoroptes ovis Species 0.000 description 1
- VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N Pyrethrin I Natural products CC(=CC1CC1C(=O)OC2CC(=O)C(=C2C)CC=C/C=C)C VQXSOUPNOZTNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMORCWYWLVLMDG-YZGWKJHDSA-N Pyrethrin-II Natural products CC(=O)OC(=C[C@@H]1[C@H](C(=O)O[C@H]2CC(=O)C(=C2C)CC=CC=C)C1(C)C)C VMORCWYWLVLMDG-YZGWKJHDSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 1
- ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N Rhoden Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)C ISRUGXGCCGIOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001494139 Stomoxys Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N TEPP Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OP(=O)(OCC)OCC IDCBOTIENDVCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N TOTP Chemical compound CC1=CC=CC=C1OP(=O)(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C YSMRWXYRXBRSND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026164 Testis, prostate and placenta-expressed protein Human genes 0.000 description 1
- RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N Thermophillin Chemical compound COC1=CC(=O)C(OC)=CC1=O RMMPZDDLWLALLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N Toxaphene Natural products C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001259047 Trichodectes Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- GBAWQJNHVWMTLU-RQJHMYQMSA-N [(1R,5S)-7-chloro-6-bicyclo[3.2.0]hepta-2,6-dienyl] dimethyl phosphate Chemical compound C1=CC[C@@H]2C(OP(=O)(OC)OC)=C(Cl)[C@@H]21 GBAWQJNHVWMTLU-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- VXSIXFKKSNGRRO-MXOVTSAMSA-N [(1s)-2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-2,2-dimethyl-3-(2-methylprop-1-enyl)cyclopropane-1-carboxylate;[(1s)-2-methyl-4-oxo-3-[(2z)-penta-2,4-dienyl]cyclopent-2-en-1-yl] (1r,3r)-3-[(e)-3-methoxy-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl Chemical class CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1.CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VXSIXFKKSNGRRO-MXOVTSAMSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- FZSVSABTBYGOQH-XFFZJAGNSA-N [(e)-(3,3-dimethyl-1-methylsulfanylbutan-2-ylidene)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)O\N=C(C(C)(C)C)\CSC FZSVSABTBYGOQH-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- FSAVDKDHPDSCTO-WQLSENKSSA-N [(z)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl] diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)O\C(=C/Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FSAVDKDHPDSCTO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- ICKMASVVMCGZLR-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-chlorophenyl)carbamoyl]-4,6-diiodophenyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 ICKMASVVMCGZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNRKFGICFMITE-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F MCNRKFGICFMITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002506 adulticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N aldicarb Chemical compound CNC(=O)O\N=C\C(C)(C)SC QGLZXHRNAYXIBU-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024113 allethrin Drugs 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUFPZQHDPZYIEX-UHFFFAOYSA-N alpha-Santonin Natural products C1CC2(C)C=CC(=O)C=C2C2C1C(C)C(=O)O2 TUFPZQHDPZYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- XJHDMGJURBVLLE-BOCCBSBMSA-N alpha-santonin Chemical compound C([C@]1(C)CC2)=CC(=O)C(C)=C1[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C)C(=O)O1 XJHDMGJURBVLLE-BOCCBSBMSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DKVNAGXPRSYHLB-UHFFFAOYSA-N amoscanate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 DKVNAGXPRSYHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008286 amoscanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- KXADPELPQCWDHL-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1.COC1=CC=CC=C1 KXADPELPQCWDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001136 anti-cestodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- YBQWEUNEYYXYOI-UHFFFAOYSA-N arsenamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C([As](SCC(O)=O)SCC(O)=O)C=C1 YBQWEUNEYYXYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N benomyl Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NCCCC)C(NC(=O)OC)=NC2=C1 RIOXQFHNBCKOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N benzoxaprofen Natural products N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-(2-phenoxyethyl)azanium;3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 PMPQCPQAHTXCDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N biphenylene Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C2=C1 IFVTZJHWGZSXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) (3-chloro-4-methyl-2-oxochromen-7-yl) phosphate Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCCCl)OCCCl)C=CC2=C1OC(=O)C(Cl)=C2C KULDXINYXFTXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N bis(3,5-difluorophenyl)phosphane Chemical compound FC1=CC(F)=CC(PC=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1 ZFMQKOWCDKKBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical class C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229950007134 bromofos Drugs 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009518 bromoxanide Drugs 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229950004965 bunamidine Drugs 0.000 description 1
- 229950000536 butamisole Drugs 0.000 description 1
- HXKGYTBYPCVCJZ-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol;ethene Chemical compound C=C.OCCCCO HXKGYTBYPCVCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNPDDSJBGRXLW-UITAMQMPSA-N butocarboxim Chemical compound CNC(=O)O\N=C(\C)C(C)SC SFNPDDSJBGRXLW-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N butoxybenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1 YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003475 cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FNAAOMSRAVKQGQ-UHFFFAOYSA-N carbanolate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1Cl FNAAOMSRAVKQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005130 carbofenotion Drugs 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- BIWJNBZANLAXMG-YQELWRJZSA-N chloordaan Chemical compound ClC1=C(Cl)[C@@]2(Cl)C3CC(Cl)C(Cl)C3[C@]1(Cl)C2(Cl)Cl BIWJNBZANLAXMG-YQELWRJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N chlorpyrifos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N ciclobendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1CC1 OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001020 ciclobendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950010946 clioxanide Drugs 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000275 clorsulon Drugs 0.000 description 1
- 229950004178 closantel Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N coumaphos Chemical compound CC1=C(Cl)C(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 BXNANOICGRISHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 101150038956 cup-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960005424 cypermethrin Drugs 0.000 description 1
- KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N cypermethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KAATUXNTWXVJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000775 cyromazine Drugs 0.000 description 1
- BSBSDQUZDZXGFN-UHFFFAOYSA-N cythioate Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BSBSDQUZDZXGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002483 decamethrin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 1
- DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N derquantel Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 DYVLXWPZFQQUIU-WGNDVSEMSA-N 0.000 description 1
- 229950004278 derquantel Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001327 dichlorvos Drugs 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N diethylcarbamazine Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCN(C)CC1 RCKMWOKWVGPNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003974 diethylcarbamazine Drugs 0.000 description 1
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 description 1
- 125000004611 dihydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004609 dihydroquinazolinyl group Chemical group N1(CN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CMZOLQQGUABKKN-STGYROPVSA-N dimadectin Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@H](C)[C@@H](C(=C/C1)\C)OCOCCOC)[C@]12CC[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O1 CMZOLQQGUABKKN-STGYROPVSA-N 0.000 description 1
- 229950004439 dimadectin Drugs 0.000 description 1
- XCBOKUAJQWDYNI-UHFFFAOYSA-N dimethyl (3,5,6-trichloropyridin-2-yl) phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl XCBOKUAJQWDYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077445 dimethyl ether Drugs 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035422 diphenylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005765 dithiazanine iodide Drugs 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- GCKZANITAMOIAR-XWVCPFKXSA-N dsstox_cid_14566 Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]([NH2+]C)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 GCKZANITAMOIAR-XWVCPFKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N emodepside Chemical group C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](CC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 ZMQMTKVVAMWKNY-YSXLEBCMSA-N 0.000 description 1
- 108010056417 emodepside Proteins 0.000 description 1
- 229960001575 emodepside Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N endosulfan Chemical compound C([C@@H]12)OS(=O)OC[C@@H]1[C@]1(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]2(Cl)C1(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-SVWSLYAFSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 1
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPMUYAOHZTBEV-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-(2-hydroxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCC.OCCOCCO ZLPMUYAOHZTBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- JISACBWYRJHSMG-UHFFFAOYSA-N famphur Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1 JISACBWYRJHSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083280 fd&c blue #1 aluminum lake Drugs 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N fenitrothion Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 ZNOLGFHPUIJIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BFWMWWXRWVJXSE-UHFFFAOYSA-M fentin hydroxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 BFWMWWXRWVJXSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N fenvalerate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)C(=O)OC(C#N)C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006719 fluazuron Drugs 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- NPCUJHYOBSHUJJ-RIYZIHGNSA-N formparanate Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(\N=C\N(C)C)C(C)=C1 NPCUJHYOBSHUJJ-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 229950005302 fospirate Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004615 furo[2,3-b]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=NC=CC2)* 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 125000006086 furo[3,2-b]pyridinyl] group Chemical group 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Chemical compound Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Natural products ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-2,5-diol Chemical compound OC(=C)CCC(O)=C RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N hydroprene Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CCC(C)CCCC(C)C FYQGBXGJFWXIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000073 hydroprene Natural products 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- HICUREFSAIZXFQ-JOWPUVSESA-N i9z29i000j Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H](CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@H](OC(=O)C(=N/OC)\C=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 HICUREFSAIZXFQ-JOWPUVSESA-N 0.000 description 1
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 1
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117955 isoamyl acetate Drugs 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 1
- NZKIRHFOLVYKFT-VUMXUWRFSA-N jasmolin I Chemical compound C1C(=O)C(C\C=C/CC)=C(C)[C@H]1OC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1C=C(C)C NZKIRHFOLVYKFT-VUMXUWRFSA-N 0.000 description 1
- WKNSDDMJXANVMK-XIGJTORUSA-N jasmolin II Chemical compound C1C(=O)C(C\C=C/CC)=C(C)[C@H]1OC(=O)[C@H]1C(C)(C)[C@@H]1\C=C(/C)C(=O)OC WKNSDDMJXANVMK-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000171 lavandula angustifolia l. flower oil Substances 0.000 description 1
- 229960002809 lindane Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 229960000453 malathion Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N methiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(SC)C(C)=C1 YFBPRJGDJKVWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 description 1
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 description 1
- GEPDYQSQVLXLEU-AATRIKPKSA-N methyl (e)-3-dimethoxyphosphoryloxybut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC GEPDYQSQVLXLEU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- VOEYXMAFNDNNED-UHFFFAOYSA-N metolcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC(C)=C1 VOEYXMAFNDNNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940105585 mitaban Drugs 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-OTHKPKEBSA-N molport-035-783-878 Chemical compound C([C@H]1C=C2)[C@H]2C2C1C(=O)N(CC(CC)CCCC)C2=O WLLGXSLBOPFWQV-OTHKPKEBSA-N 0.000 description 1
- 229950003439 monepantel Drugs 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-hexoxynaphthalene-1-carboximidamide Chemical compound C1=CC=C2C(OCCCCCC)=CC=C(C(=N)N(CCCC)CCCC)C2=C1 FGGFIMIICGZCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRPRKPMHLLGGIZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3-tert-butyl-2-hydroxy-6-methyl-5-nitrobenzamide Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(C)(C)C)C(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F WRPRKPMHLLGGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- OUDYXRYNDPEKLK-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n'-(4-chloro-2-methylphenyl)-n-methylmethanimidamide Chemical compound CCCCN(C)C=NC1=CC=C(Cl)C=C1C OUDYXRYNDPEKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNSIFYWAPWSAIJ-UHFFFAOYSA-N naftalofos Chemical compound C1=CC(C(N(OP(=O)(OCC)OCC)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QNSIFYWAPWSAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N nitroxynil Chemical group OC1=C(I)C=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O SGKGVABHDAQAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187416 nodulisporic acid Natural products 0.000 description 1
- UNCVXXVJJXJZII-UHFFFAOYSA-N nodulisporic acid A Natural products C1CC2C(C)(C=CC=C(C)C(O)=O)C(O)CCC2(C)C2(C)C1CC1=C2N2C(C(=C)C)C(=O)C3=C(C(O)C4C(OC(C)(C)C=C44)(C)C)C4=CC1=C32 UNCVXXVJJXJZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001576 octopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005026 oriented polypropylene Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N oxamyl Chemical compound CNC(=O)ON=C(SC)C(=O)N(C)C KZAUOCCYDRDERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000535 oxantel Drugs 0.000 description 1
- VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N oxantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 VRYKTHBAWRESFI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 208000029380 parasitic ectoparasitic infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007337 parbendazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- IOUNQDKNJZEDEP-UHFFFAOYSA-N phosalone Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(=O)N(CSP(=S)(OCC)OCC)C2=C1 IOUNQDKNJZEDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N phosmet Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CSP(=S)(OC)OC)C(=O)C2=C1 LMNZTLDVJIUSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229940104257 polyglyceryl-6-dioleate Drugs 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009323 psychological health Effects 0.000 description 1
- 229960005134 pyrantel Drugs 0.000 description 1
- YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N pyrantel Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1 YSAUAVHXTIETRK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N pyrethrin Natural products CCC(=O)OC1CC(=C)C2CC3OC3(C)C2C2OC(=O)C(=C)C12 HYJYGLGUBUDSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROVGZAWFACYCSP-VUMXUWRFSA-N pyrethrin I Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 ROVGZAWFACYCSP-VUMXUWRFSA-N 0.000 description 1
- VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N pyrethrin II Chemical compound CC1(C)[C@H](/C=C(\C)C(=O)OC)[C@H]1C(=O)O[C@@H]1C(C)=C(C\C=C/C=C)C(=O)C1 VJFUPGQZSXIULQ-XIGJTORUSA-N 0.000 description 1
- 229940070846 pyrethrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007312 pyrvinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910002059 quaternary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N rafoxanide Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 NEMNPWINWMHUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002980 rafoxanide Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N salicylanilide Chemical class OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WKEDVNSFRWHDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- CTPKSRZFJSJGML-UHFFFAOYSA-N sulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SC(=S)N(CC)CC CTPKSRZFJSJGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008316 sulfiram Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N tetraethylthiuram disulfide Natural products CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003856 thermoforming Methods 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N thiophanate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OCC YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- OEJNXTAZZBRGDN-UHFFFAOYSA-N toxaphene Chemical compound ClC1C(Cl)C2(Cl)C(CCl)(CCl)C(=C)C1(Cl)C2(Cl)Cl OEJNXTAZZBRGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N tribromosalicylanilide Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 KVSKGMLNBAPGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical group [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61D—VETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
- A61D7/00—Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
- A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для уничтожения паразитов у животных. Заявленная композиция для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе и необязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вместе компартментализованы и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем. Заявлен способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение животному эффективного количества указанной выше композиции. Заявленная группа изобретений высокоэффективна для уничтожения, контроля и предотвращения паразитарной инвазии у животного. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 13 ил., 28 табл., 17 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящее изобретение заявляет приоритет предварительных заявок на изобретение США №61/116,038, от 19 ноября 2008; 61/142,561, от 5 января 2009; и 61/167,381, от 7 апреля 2009; раскрытие которых включено в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
Включение путем отсылки
Любые предшествующие заявки на изобретение и все документы, которые цитируются в настоящем изобретении или в процессе рассмотрения настоящего изобретения («документы, процитированные в заявке»), и все документы, процитированные или упомянутые в документах, процитированных в заявке, и все документы, процитированные или упомянутые здесь («упомянутые здесь документы»), и все документы, процитированные или упомянутые в процитированных здесь документах, вместе с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями продуктов и картами технологических процессов для любых продуктов, упомянутых в настоящем изобретении, включаются в него путем отсылки и могут применяться при воплощении изобретения. Сделаны ссылки на патенты США №2005/0234119, принадлежащий Soil et al.; US 2008/0003282, принадлежащий Soil et al.; US 2008/0031902, принадлежащий Lee et al.; и патент США №. 7,531,186 от 12 мая 2009, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
Цитирование или упоминание любого документа в данной заявке не является указанием на то, что такой документ является доступным в качестве «уровня техники» в отношении настоящего изобретения.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предоставляет ветеринарные композиции, включающие 1-арилпиразолы сами по себе или в комбинации с другими активными агентами, для уничтожения эктопаразитов и/или эндопаразитов, применение этих композиций против эктопаразитов и/или эндопаразитов и способы для предотвращения или лечения паразитарных инвазий животных, включающие введение животному композиции настоящего изобретения. Также предоставляются композиции, включающие формамидин, который имеет улучшенную стабильность, и набор для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, который включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол и, по меньшей мере, один формамидин в контейнере с двумя камерами.
Уровень техники
Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто являются восприимчивыми к паразитарным инвазиям/инфекциям. Эти паразиты могут быть эктопаразитами, такими как насекомые, и эндопаразитами, такими как филярии и другие черви. Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или более из следующих эктопаразитов:
- блохами (Ctenocephalid.es spp., такими как Ctenocephalid.es felis и тому подобное),
- иксодовыми клещами (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., и тому подобное),
- чесоточными клещами (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., и тому подобное),
- вшами (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp.и тому подобное),
- комарами (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp.и тому подобное) и
- мухами (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp.и тому подобное).
Блохи представляют собой серьезную проблему, поскольку они не только вредно влияют на здоровье животного или человека, но и вызывают серьезный психологический стресс. Более того, блохи также являются переносчиками патогенных агентов у животных, таких как собачий цепень (Dipylidium caninum), и у человека.
Подобно этому иксодовые клещи также являются вредными для физического и психологического здоровья животного или человека. Однако наиболее серьезной проблемой, связанной с иксодовыми клещами, является то, что они являются переносчиками патогенных агентов как людям, так и животным. Основные болезни, которые вызываются иксодовыми клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемую Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia spp.) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Иксодовые клещи также высвобождают токсины, которые вызывают воспаление или паралич у хозяина. Иногда эти токсины являются для хозяина смертельными.
Более того, борьба с чесоточными клещами и вшами является трудной, поскольку имеется всего несколько активных веществ, которые действуют на этих паразитов, и они требуют частой обработки.
Подобно этому сельскохозяйственные животные также восприимчивы к паразитарным инвазиям. Например, крупный рогатый скот поражается большим количеством паразитов. Паразитом, который наиболее распространен среди сельскохозяйственных животных, является иксодовый клещ рода Boophilus, особенно распространены представители видов microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и annulatus. Иксодовые клещи, такие как Boophilus microplus, особенно трудно поддаются контролю, поскольку они обитают на пастбищах, на которых выпасают сельскохозяйственных животных. Другими важными паразитами крупного рогатого скота и овец являются следующие паразиты:
- мухи, вызывающие миазы (энтомозы), такие как Dermatobia hominis (известная как Berne в Бразилии) и Cochlyomia hominivorax (зеленая муха); мухи, вызывающие миазы у овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известная как кусающая мясная муха в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Они являются мухами, личинки которых выступают в качестве паразитов животных;
- мухи сами по себе, а именно такие, которые являются паразитами во взрослом состоянии, такие как Haematobia irritans (малая коровья жигалка);
- вши, такие как Linognathus vitulorum, и т.д.; и
- чесоточные клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis.
1-Арилпиразолы как класс химических соединений хорошо известны в данной области техники, и было обнаружено, что некоторые соединения из этого класса являются потенциально активными против широкого круга вредителей и паразитов, которые являются опасными для животных и растений. Например, производные 1-арилпиразола известны в данной области техники как пригодные для предотвращения, лечения или контроля эктопаразитарных инвазий у млекопитающих, таких как кошки, собаки и крупный рогатый скот. Конкретные 1-арилпиразолы и их применение против вредителей описаны в патентах США №2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; в патентах США №№4,963,575; 5,122,530; 5,232,940; 5,236,938; 5,246,255; 5,547,974; 5,567,429; 5,576,429; 5,608,077; 5,714,191; 5,814,652; 5,885,607; 5,567,429; 5,817,688; 5,885,607; 5,916,618; 5,922,885; 5,994,386; 6,001,384; 6,010,710; 6,057,355; 6,069,157; 6,083,519; 6,090,751; 6,096,329; 6,124,339; 6,180,798; 6,335,357; 6,350,771; 6,372,774; 6,395,906; 6,413,542; 6,685,954; и 7,468,381. Смотри также: ЕР 0234119, ЕР 0295117, ЕР 0352944, ЕР 0500209, ЕР 0780378, ЕР 0846686, и ЕР 0948485, которые все включаются в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
Соединения из этого семейства определяются в этих патентах как в высшей степени активные, и одно из этих соединений, 5-амино-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-4-трифторметилсульфинилпиразол или фипронил (fipronil), является особенно эффективным против вредителей, включая блох и иксодовых клещей.
Патент US 2008/031902 описывает конкретные соединения 1-арилпиразола, которые являются замещенными по 5-му положению пиразольного кольца алкильными или C1-C4 галоалкильными группами. Было также установлено, что эти соединения являются особенно эффективными против блох и иксодовых клещей.
Данные соединения предоставляются как обладающие активностью против очень большого числа паразитов, включая насекомых и клещей, в таких областях, как сельское хозяйство, здравоохранение и ветеринарная медицина. Основные данные, представленные в этих документах, указывают, что эти активные соединения могут вводиться различными путями: перорально, парентерально, через кожу и местно (топически). Местное введение включает, в частности, растворы для кожи (для опрыскивания или намазывания конкретных участков), спреи, пропитки, ванны, душевые установки, струйные устройства, порошки, смазки, шампуни, кремы и т.д. Растворы для опрыскивания кожи могут быть предназначены для введения через кожу.
Несмотря на эффективность конкретных соединений арилпиразола в отношении определенных паразитов, по-прежнему существует потребность в новых композициях, включающих 1-арилпиразолы в фармацевтически приемлемых носителях, которые обладают улучшенной эффективностью против паразитов.
Другие соединения, которые известны в данной области техники для предотвращения, лечения или контролирования эндо- и эктопаразитических инфекций, включают производные милбемицина (milbemyctin) или авермектина (avermectin), которые являются природными или полусинтетическими соединениями, содержащими 16-членное макроциклическое кольцо. Серии соединений авермектина и милбемицина являются мощными противогельминтными и противопаразитными агентами в отношении широкого круга внутренних и наружных паразитов. Встречающиеся в природе авермектины раскрываются в патенте США 4,310,519, принадлежащем Albers-Schonberg et al., и соединения 22,23-дигидроавермектина раскрываются в Chabala et al., патент США 4,199,569. В качестве общего обзора свойств авермектинов, который включает обсуждение их применения на людях и животных, смотри "Ivermectin and Abamectin", W.C. Campbell, ed., Springer- Verlag, New York (1989). Встречающиеся в природе милбемицины описаны в Aoki et al., патент США №3,950,360.
Другим семейством средств для уничтожения паразитов являются формамидины, которые включают, но ими не ограничиваются, амитраз (amitraz) (MITABAN®, Pfizer; POINT-GUARD®, Intervet; PREVENTIC®, Virbac; TAKTIC®, Intervet), хлордимеформ, хлормебуформ, форметанат и формпаранат. Амитраз является хорошо известным акарицидом/инсектицидом из семейства формамидинов, который признан пригодным в качестве акарицидного агента и для контроля иксодовьгх клещей. Смотри Plumb’s Veterinary Drug Handbook (Fifth Edition), ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, pg. 34, (2005). Известно, что у соединений семейства формамидинов присутствует характерная группа -N=CR-NR’-. Амитраз отличается от других членов семейства формамидинов тем, что в этом соединении присутствуют две такие группы. Амитраз имеет следующую структуру:
Одной из проблем, связанных с композициями, содержащими формамидиновые соединения, включая амитраз, является отсутствие долговременной стабильности в определенных условиях. Например, было показано, что амитраз распадается в водных растворах в определенных диапазонах pH, как описано, например, в Е. Corta, A. Bakkali, L.A.Berrueta, В. Gallo, F. Vicente, "Kinetics and Mechanism of Amitraz Hydrolysis in Aqueous Media by HPLC and GC-MS", Talanta 48 (1999) 189-199. Было также показано, что некоторые продукты распада амитраза проявляют пестицидную активность, такую как описано, например, в Osborne, М. P., "Actions of Formamidines, Local Anesthetics, Octopamine and Related Compounds Upon the Electrical Activity of Neurohaemal Organs of the Stick Insect (Carausius morosus) and Sense Organs of Fly Larvae {Musca demstica, Calliphora erythrocephala)", Pesticide Biochemistry and Physiology 23, 190-204 (1985).
Таким образом, хотя формамидиновые средства против паразитов, включая амитраз, обладают значительными достоинствами как средства для лечения и предотвращения паразитарных инвазий, существует ряд проблем, связанных с применением амитраза в качестве средства против паразитов в коммерческом ветеринарном фармацевтическом продукте. Эти проблемы включают: (1) недостаточную стабильность при определенных значениях pH: хотя амитраз стабилен при высоких значениях pH, амитраз имеет тенденцию со временем гидролизоваться при значениях pH, обычно связанных с физиологическим применением (например, при pH примерно от 5,0 до примерно 6,0); (2) амитраз не является эффективным в борьбе с блохами; и (3) композиции, включающие амитраз, не обеспечивают достаточно длительного времени жизни в смесях с некоторыми антипаразитическими агентами и определенными носителями. Например, композиции, содержащие амитраз, могут не иметь достаточной долговременной стабильности (времени жизни) в определенных системах растворителей, которые являются оптимальными для других антипаразитических агентов, с которыми он может комбинироваться.
Возможные решения проблем со стабильностью часто заключаются в получении растворов со стойкими запахами или нежелательными свойствами, что делает такие растворы непригодными для применения один раз в месяц для фармацевтических или ветеринарных целей.
Композиция, включающая 1-арилпиразол с формамидиновым соединением, например, фипронил с амитразом, которые обладают синергетической эффективностью против эктопаразитов, описаны в Патенте США №7,531,186, принадлежащем Boeckh et al.; однако конкретные воплощения данной композиции, где 1-арилпиразол и формамидин присутствуют совместно в определенных носителях, могут не иметь достаточно длительного времени жизни при хранении. Одной из возможных причин для недостаточно длительного времени жизни является то, что фипронил стабилен при pH от примерно 5,0 до примерно 6,0, тогда как амитраз будет разлагаться в этом диапазоне значений pH. Таким образом, в данной области техники сохраняется потребность в композициях, способах хранения и способах введения, которые предоставляют 1-арилпиразолы и формамидины в синергетически активной композиции для борьбы с паразитами. Также в данной области техники существует потребность в предоставлении композиций, включающих амитраз, которые обеспечивают повышенную стабильность с другими активными агентами, включая 1-арилпиразолы, и улучшенное устранение запаха.
Цитирование или упоминание любого документа в настоящей заявке не является указанием на то, что такой документ является доступным в качестве «уровня техники» в отношении настоящего изобретения.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предоставляет композиции и составы, включающие соединение 1-арилпиразола или соединение 1-арилпиразола в комбинации с соединением формамидина, составы и их применения или ветеринарные применения для лечения или профилактики паразитарных инвазий животных (либо диких, либо одомашненных), включая поголовье скота и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот, с целью избавления этих хозяев от паразитов, обычно поражающих таких животных.
Настоящее изобретение также предоставляет способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один 1-арилпиразол или 1-арилпиразол в комбинации, по меньшей мере, с одним формамидиновым соединением. Неожиданно было обнаружено, что композиции и составы настоящего изобретения, описанные здесь, демонстрируют превосходную стабильность и синергетическую эффективность против вредных паразитов в течение более длительного времени по сравнению с композициями, известными в данной области техники. В частности, настоящее изобретение неожиданно преодолело проблемы, связанные с нестабильностью формамидина в растворе, и проблемы, связанные с нестабильностью раствора, включающего 1-арилпиразол и формамидин.
Композиции или составы настоящего изобретения включают композиции для опрыскивания, намазывания конкретных участков или спреи и могут включать другое средство от эктопаразитов, такое как регулятор роста насекомых (insect growth regulator, IGR), производное авермектина или милбемицина, акарицид, пиретроидный инсектицид или антигельминтный препарат, такой как бензимидазолы или имидазотиазолы.
Один аспект настоящего изобретения предоставляет композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкил- или 1-арил-5-галоалкилпиразола формулы (IA)
где переменные R2a, R3a, R4a, R6a и R13a являются такими, как определено ниже, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем, и не обязательно, по меньшей мере, с одним ингибитором кристаллизации.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление композиции для лечения и профилактики паразитарной инвазии у животных, включающей, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации;
где соединение(ия) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель отделены и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
В некоторых воплощениях соединения 1-арилпиразола имеют приведенную ниже формулу (IB), где переменные R2b, R3b, R4b, R5b и Z являются такими, как описано ниже.
В других воплощениях, соединения формамидина в композициях настоящего изобретения имеют приведенную ниже формулу (II), где переменные R14, R15, R16, R17 и x описаны ниже.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет композиции и способы, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе и, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, где соединения и ветеринарно приемлемые носители хранятся и вводятся из контейнеров с двумя камерами. Способы и композиции обеспечивают стабильные синергетические композиции, включающие соединения 1-арилпиразола и соединения формамидина, которые обладают превосходной активностью против паразитов. В предпочтительном воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил и соединение формамидина представляет собой амитраз. В некоторых воплощениях соединение(ия) 1-арилпиразола и соответствующий носитель вводятся одновременно с соединением(ями) формамидина во втором носителе.
Также предоставляются стабильные композиции формамидина в определенных носителях. В некоторых воплощениях носители включают растворители с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, что является приемлемым для фармацевтического и/или ветеринарного применения. В других воплощениях носители включают беспротонные растворители или полярные беспротонные растворители. В других дополнительных воплощениях носители включают беспротонные растворители или полярные беспротонные растворители с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В некоторых воплощениях композиции формамидина, включающие смесь, по меньшей мере, двух растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, обладают неожиданно улучшенным исчезновением запаха по сравнению с композициями, известными из уровня техники.
Настоящее изобретение также предоставляет набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, который включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и контейнер с несколькими камерами, в котором одно или более соединение(ий) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера, и одно или более соединение(ий) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере контейнера с несколькими камерами.
В соответствии с этим предмет настоящего изобретения не охватывается рамками изобретения, касающегося любого ранее известного продукта, способа получения такого продукта или способа применения такого продукта, так что настоящая заявка на изобретение признает права и, таким образом, отказывается от прав на любой ранее известный продукт, способ изготовления или способ применения. Необходимо также подчеркнуть, что настоящее изобретение не претендует на включение в рамки настоящего изобретения любого продукта, процесса или способа получения продукта или способа применения продукта, который не соответствует данному описанию и требованиям к снятию ограничений USPTO (35 U.S.С.$ 112, первый абзац) или ЕРО (Статья 83 из EPC), так что настоящая заявка на изобретение признает права и, таким образом, отказывается от прав на любой ранее описанный продукт, способ изготовления продукта или способ применения продукта.
Эти и другие воплощения раскрываются или являются очевидными из приведенного ниже раздела «Осуществление изобретения».
Краткое описание фигур
Фигура 1 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 2 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 3 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 4 показывает вид сбоку воплощения контейнера.
Фигура 5 показывает вид сверху воплощения контейнера.
Фигура 6 показывает вид сверху воплощения контейнера.
Фигура 7 показывает вид сверху воплощения ленты из трех контейнеров.
Фигура 8 показывает вид 3CAD вида сверху воплощения индивидуального маленького контейнера.
Фигуры 9a и 9b представляют собой виды 3CAD воплощения индивидуального большого контейнера.
Фигура 10 показывает действие фипронила самого по себе, амитраза самого по себе и комбинации фипронил/амитраз на среднее геометрическое значение подвижности клещей во времени.
Фигура 11 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у собак.
Фигура 12 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у кошек.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение предоставляет новые и обладающие признаками изобретения композиции и составы, включающие, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола само по себе или в комбинации с одним или более соединением(ями) формамидина и ветеринарно приемлемый носитель или растворитель. Также предоставляются способы и применения для лечения или профилактики паразитарных инфекций и инвазий животных, включающие введение животному эффективного количества композиции настоящего изобретения. Неожиданно было установлено, что описанные здесь композиции и составы настоящего изобретения, включающие соединение 1-арилпиразола само по себе или в комбинации с соединением формамидина обладают прекрасной стабильностью и эффективностью, включая синергетическую эффективность в некоторых воплощениях против вредных паразитов. В частности, настоящее изобретение неожиданно преодолело проблемы, связанные с отсутствием долговременной стабильности формамидина в растворе, и проблемы, связанные с недостаточным временем жизни композиции, включающей 1-арилпиразол и формамидин в определенных носителях.
Настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующие особенности:
(a) В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет новые композиции, включающие, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) или его ветеринарно приемлемую соль, вместе с ветеринарно приемлемым носителем или растворителем, которые обладают превосходной активностью против паразитов животных и улучшенной стабильностью;
(b) ветеринарные композиции, включающие, по меньшей мере, один формамидин формулы (II) или его ветеринарно приемлемую соль, вместе с ветеринарно приемлемым носителем или растворителем, которые обладают улучшенной стабильностью;
(c) ветеринарную композицию, включающую, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) и формамидин формулы (II) или их ветеринарно приемлемые соли, вместе с одним или более ветеринарно приемлемым носителем(ями) или растворителем(ями), которая обладает синергетической эффективностью против паразитов животных и улучшенной стабильностью;
(d) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животного, включающие введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) или его ветеринарно приемлемые соли, в ветеринарно приемлемом носителе или растворителе;
(e) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, один формамидин формулы (II) или его ветеринарно приемлемые соли, в ветеринарно приемлемом носителе или растворителе, где формамидин обладает превосходной стабильностью в растворе;
(f) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и соединение(ия) формамидина вводятся в отдельных носителях;
(g) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и соединение(ия) формамидина вводятся одновременно;
(h) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) вводятся одновременно и 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) находятся в разных носителях;
(i) способы для лечения или предотвращения паразитарных инвазий у животных, включающие введение эффективного количества, по меньшей мере, одного 1-арилпиразола формулы (I) и, по меньшей мере, одного формамидина формулы (II) или их ветеринарно приемлемых солей, вместе с ветеринарно приемлемыми носителями или растворителями, где 1-арилпиразол(ы) и формамидин(ы) вводятся одновременно с применением двухкамерного контейнера, который содержит 1-арилпиразол и формамидин в разных носителях; и
(j) двухкамерный контейнер для хранения и введения композиций настоящего изобретения, где контейнер включает первую камеру, ограниченную передней стенкой и разделительной стенкой, и вторую камеру, ограниченную задней стенкой и разделительной стенкой.
В разделах «Осуществление изобретения» и в «Формуле изобретения» термины, такие как «включает», «включающий», «содержащий» и «имеющий» и тому подобное могут иметь смысл, приписываемый им Патентным законом США, и могут означать «включает», «включающий» и тому подобное; «состоящий преимущественно» или «состоит, главным образом» также имеет смысл, приписываемый ему Патентным законом США, и данный термин является допускающим возможность расширения, допуская присутствие более чем одного соединения, которое в них указывается, до тех пор, пока основные или новые свойства соединения, которое в них указывается, сохраняются и не изменяются вследствие присутствия более чем одного соединения, которое в них указывается, что исключается из воплощений, известных из уровня техники.
Также необходимо отметить, что в этих разделах и/или в параграфах, соединения настоящего изобретения подразумевают включение всех их стереоизомеров и кристаллических форм (которые включают гидратированные формы, полиморфные формы и аморфные формы, имеющие до 15% (по весу) кристаллической структуры).
Определения
Используемые здесь термины будут иметь свое обычное значение, принятое в данной области техники, если не указано иначе. Органические остатки, упоминаемые в определениях переменных частей в формулах (I) или (II), являются, подобно термину «галоген», общими терминами для конкретного компонента, указанного в перечне индивидуальных членов группы. Приставка Cn-Cm в каждом случае указывает на возможное число атомов углерода в группе.
Термин «животное» применяется здесь для обозначения всех млекопитающих, птиц и рыб и также включает всех позвоночных животных, включая людей. Животные включают, но ими не ограничиваются, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. Термин также включает индивидуальное животное на всех стадиях развития, включая эмбриональные и зародышевые стадии.
Термин «алкил» обозначает насыщенные линейные, разветвленные, циклические, первичные, вторичные или третичные углеводороды, включая таковые, имеющие от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых воплощениях алкильные группы будут включать C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 или C1-C4 алкильные группы. Примеры C1-C10 алкилов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. C1-C4-алкил означает, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.
Циклические алкильные группы, которые входят в состав алкилов, могут обозначаться как «циклоалкил» и включают таковые с 3-10 атомами углерода, имеющие единственное кольцо или множественные конденсированные кольца. В некоторых воплощениях циклоалкильные группы включают C4-C7 или C3-C4 циклические алкильные группы. Нелимитирующие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное.
Алкильные и циклоалкильные группы, описанные здесь, могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, выбираемыми из группы, которая включает алкил, гало, галоалкил, гидроксил, карбоксил, ацил, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиол, имино, сульфоновую кислоту, сульфат, сульфонил, сульфанил, сульфинил, сульфамонил, эфир, фосфонил, фосфинил, фосфорил, фосфин, тиоэфир (сложный), тиоэфир (простой), галогенангидрид, ангидрид, оксим, гидразин, карбамат, фосфоновую кислоту, фосфат, фосфонат или любую другую подходящую функциональную группу, которая не ингибирует биологической активности соединений настоящего изобретения, либо незащищенную, либо защищенную как это необходимо, как известно специалистам в данной области техники, например, как описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, которая включается в настоящее изобретение путем отсылки.
Термин «алкенил» обозначает как линейные, так и разветвленные углеродные цепи, которые имеют, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. В некоторых воплощениях алкенильные группы могут включать C2-C20 алкенильные группы. В других воплощениях, алкенил включает C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C4 алкенильные группы. В одном воплощении алкенила число двойных связей составляет 1-3, в другом воплощении алкенила число двойных связей составляет одну или две. Другие наборы углерод-углеродных двойных связей и числа атомов углерода также возможны в зависимости от локализации алкенильного остатка в молекуле. «C2-C10-алкенильные» группы могут включать более чем одну двойную связь в цепи. Примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-этенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил- 1-пропенил, 1 -метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил; 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил, 1,2-диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил- 1-пентенил, 3-метил-1-пентенил, 4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3-бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил, 1,3-диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил, 1-этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил, 2-этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и 1-этил-2-метил-2-пропенил.
«Циклоалкенил» обозначает одновалентные циклические алкенильные группы, содержащие от 4 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 8 атомов углерода, имеющие единственное или множественные конденсированные кольца, в которых конденсированные кольца могут быть, а могут не быть циклоалкенилом, при условии того, что точка присоединения принадлежит атому циклоалкенильного кольца. Примеры циклоалкенильных групп включают, например, циклопентен-4-ил, циклооктен-5-ил и тому подобное. Алкенильные и циклоалкенильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, как выше описано для алкилов.
«Алкинил» обозначает как линейные, так и разветвленные углеродные цепи, которые содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. В одном воплощении алкинила число тройных связей составляет 1-3, в другом воплощении алкинила число тройных связей составляет одну или две. В некоторых воплощениях алкинильные группы включают C2-C20 алкинильные группы. В других воплощениях алкинильные группы могут включать C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 или C2-C4 алкинильные группы. Другие наборы углерод-углеродных тройных связей и числа атомов углерода также возможны в зависимости от локализации алкинильного остатка в молекуле. Например, термин «C2-C10-алкинил» используется здесь для обозначения линейной или разветвленной ненасыщенной углеводородной группы, состоящей из от 2 до 10 углеродных атомов и содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, такой как этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил, 3-метилбут-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил, 3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и тому подобное.
Термин «галоалкил» обозначает алкильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена. Например, C1-C4-галоалкил включает, но ими не ограничивается, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, пентафторэтил и тому подобное.
Термин «фторалкил» в используемом здесь значении обозначает алкил, в котором один или более атомов водорода замещены на атомы фтора, например, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил или пентафторэтил.
Термин «галоалкенил» обозначает алкенильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена.
Термин «галоалкинил» обозначает алкинильную группу, как определено выше, которая является замещенной одним или более атомами галогена.
«Алкокси» обозначает алкил-O-, где алкил является таким, как определено выше. Подобно этому, термины «алкенилокси», "алкинилокси," "галоалкокси," "галоалкенилокси," "галоалкинилокси," "циклоалкокси," "циклоалкенилокси," "галоциклоалкокси" и "галоциклоалкенилокси" обозначают группы алкенил-O-, алкинил-O-, галоалкил-O-, галоалкенил-O-, галоалкинил-О-, циклоалкил-O-, циклоалкенил-O-, галоциклоалкил-O, и галоциклоалкенил-O- соответственно, где алкенил, алкинил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоциклоалкил и галоциклоалкенил являются такими, как определено выше. Примеры C1-C6-алкокси включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, н-бутокси, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметил-пропокси, 1-этилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и тому подобное.
«Арил» обозначает одновалентную ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, имеющую одно кольцо или множественные конденсированные кольца. В некоторых воплощениях арильная группа включает C6-C10 арильные группы. Арильные группы включают, но ими не ограничиваются, фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, выбираемыми из: галоген, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, галоциклоалкил, галоциклоалкенил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоалкокси, галоалкенилокси, галоалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоциклоалкокси, галоциклоалкенилокси, алкилтио, галоалкилтио, циклоалкилтио, галоциклоалкилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, галоалкилсульфинил, галоалкенилсульфинил, галоалкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галоалкилсульфонил, галоалкенилсульфонил, галоалкинилсульфонил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино, или триалкилсилил.
Термин «аралкил» обозначает арильную группу, которая связана с материнским соединением дирадикальным алкиленовым мостиком, (-CH2-)n, где n равно 1-12 и где «арил» является таким, как определено выше.
«Гетероарил» обозначает одновалентную ароматическую группу, содержащую от 1 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, имеющую один или более гетероатомов кислорода, азота и серы в составе кольца, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы могут не обязательно быть окислены. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множественные конденсированные кольца, при условии того, что точка присоединения принадлежит атому гетероарильного кольца. Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, индолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиофенил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил и бензотиофенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или замещенными одним или более остатками, как это выше описано для арила.
«Гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикло» относятся к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, например, 3-7-членным моноциклическим или 4-7-членным моноциклическим, 7-11-членным бициклическим или 10-15-членным трициклическим системам колец, которые имеют один или более гетероатомов кислорода, серы или азота в кольце, предпочтительно от 1 до 4 или от 1 до 3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы могут не обязательно быть окислены и гетероатомы азота могут не обязательно быть четвертичными. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или системы колец и может быть незамещенной или замещенной одним или более остатками, как это выше описано для арильных групп.
Типичные моноциклические гетероциклические группы включают, но ими не ограничиваются, пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксэтанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил, и тому подобное.
Типичные бициклические гетероциклические группы включают, но ими не ограничиваются, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-c]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил] или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил и тому подобное.
Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и тому подобное.
Алкоксикарбонил обозначает -C(=O)-O-алкил, в котором алкокси является таким, как определено выше;
Галоген обозначает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение «гало» (например, как показано для термина галоалкил) относится ко всем степеням замещения от единственного замещения до пергало замещения (например, как показано для метила, то есть хлорметил (-CH2Cl), дихлорметил (-CHCl2), трихлорметил (-CCl3)).
Стереоизомеры и полиморфные формы
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что соединения в составе композиций настоящего изобретения могут присутствовать и быть выделены как оптически активные и рацематные формы. Соединения, имеющие один или более хиральных центров, включая атом серы, могут присутствовать как единственные энантиомеры или диастереомеры или как смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Например, в данной области хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать как единственные энантиомеры или рацематные смеси. Кроме того, соединения в составе композиций настоящего изобретения могут содержать один или более хиральных центров, что приводит к появлению теоретического числа оптически активных изомеров. Когда соединения в составе композиций настоящего изобретения содержат n хиральных центров, соединения могут включать до 2n оптических изомеров. Настоящее изобретение включает в свои рамки специфические энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений настоящего изобретения, которые обладают описанными здесь полезными свойствами. Оптически активные формы могут быть получены, например, разделением рацематных форм методами избирательной кристаллизации, синтезом из оптически активных предшественников, хиральным синтезом, хроматографическим разделением с применением хиральной неподвижной фазы или ферментативным разделением.
Соединения в составе композиций настоящего изобретения могут также присутствовать в различных твердых формах, таких как разные кристаллические формы, или в твердой аморфной форме. Настоящее изобретение включает в свои рамки разные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений настоящего изобретения.
Кроме того, соединения в составе композиций настоящего изобретения могут присутствовать как гидраты или сольваты, в которых определенное стехиометрическое количество воды или растворителя связано с молекулой в кристаллической форме. Гидраты и сольваты соединений формулы (I) или (II) также являются предметом настоящего изобретения.
Соли
В состав настоящего изобретения также входят соли кислот или оснований, где это применимо, соединений настоящего изобретения, предоставляемые для настоящего изобретения.
Термин «кислота» охватывает все фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включают минеральные кислоты, такие как галогенводородные кислоты, такие как бромистоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, фосфорные кислоты и азотная кислота. Органические кислоты включают все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. В одном воплощении кислот, кислоты представляют собой линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные C1-C20 алифатические карбоновые кислоты, которые являются не обязательно замещенными галогеном или гидроксильными группами, или C6-C12 ароматические карбоновые кислоты. Примерами таких кислот являются угольная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, изопропионовая кислота, валериановая кислота, α-гидрокси кислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусная кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота и салициловая кислота. Примерами дикарбоновых кислот являются щавелевая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота. Примером трикарбоновой кислоты является лимонная кислота. Жирные кислоты включают все фармацевтически или ветеринарно приемлемые насыщенные или ненасыщенные алифатические или ароматические карбоновые кислоты, содержащие от 4 до 24 атомов углерода. Примерами являются масляная кислота, изомасляная кислота, втор-масляная кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота и фенилстеариновая кислота. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, гликогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.
Термин «основание» охватывает все фармацевтически или ветеринарно приемлемые неорганические или органические основания, включая гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов или щелочноземельных металлов. Соли, образованные с такими основаниями, включают, например, соли щелочных и щелочноземельных металлов, включая, но ими не ограничиваясь, соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Соли, образованные с органическими основаниями, включают обычные соли углеводородных и гетероциклических аминов, которые включают, например, соли аммония ( ), соли алкил- и диалкиламмония и соли циклических аминов, такие как соли морфолина и пиперидина.
Первый аспект настоящего изобретения предоставляет композицию с повышенной стабильностью и/или эффективностью для лечения или предотвращения инвазии животного эктопаразитами и/или эндопаразитами, включающую:
(a) соединение 1-арилпиразола формулы (I) или его ветеринарно приемлемую соль:
где:
R1 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, R3, R8, формил, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), или -C(S)NH2;
R2 представляет собой R8, галоген, циано, нитро, -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11;
R3 представляет собой алкил, галоалкил, OH, или NR9R10;
R4, R5 и R7 представляют собой независимо друг от друга водород, галоген, алкил, галоалкил, циано или нитро;
R6 представляет собой галоген, алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, циано, нитро, -C(O)R12, -S(O)nR12 или SF5;
Z представляет собой атом азота или C-R13;
R8 представляет собой алкил, галоалкил, циклоалкил или галоциклоалкил;
R9 представляет собой водород, алкил, галоалкил или алкокси;
R10 представляет собой водород, алкил, галоалкил, алкокси, или -C(O)R8;
где указанные алкил, галоалкил, алкокси, или группы -C(O)R8 являются не обязательно замещенными алкилом, галоалкилом, циклоалкилом, алкокси, арилом или гетероарилом; где указанные арильные или гетероарильные группы являются не обязательно замещенными одной или более группами, выбираемыми из группы, которая состоит из алкила, циклоалкила, галоалкила, арила, галогена, C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R9, -C(S)NH2, или -S(O)mR11;
R11 представляет собой алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил или циклоалкил;
R12 представляет собой алкил или галоалкил;
R13 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, алкил, галоалкил, алкокси или галоалкокси;
m равно 0, 1 или 2; и
n равно 0, 1 или 2; или
его соль;
(b) фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель;
(c) не обязательно, ингибитор кристаллизации.
Соединения формулы (I) и способы получения этих соединений описаны, например, в Патентах США №№6,096,329; 6,395,765; 6,685,954; 6,867,229; EP 0205117 и WO 87/03781, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей их полноте.
Вторым аспектом настоящего изобретения является предоставление композиций, включающих соединения 1-арилпиразола, которые обладают улучшенной эффективностью и/или стабильностью. Неожиданно было обнаружено, что композиции соединений 1-арилпиразола для опрыскивания, намазывания или в виде спреев в определенных носителях обладают повышенной стабильностью и/или эффективностью против эктопаразитов и/или эндопаразитов по сравнению с композициями 1-арилпиразолов, известными из уровня техники.
В одном воплощении фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель включает ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как CERAPHYL 230), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, или любые их комбинации.
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель композиции включает C1-C10 спирты или их эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и тому подобное), C10-C18 насыщенные жирные кислоты или их эфиры; C10-C18 мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры; моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетилглицерол), гликоли, сложные эфиры гликолей, простые эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных степеней (PEGs, ПЭГи) или их моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), или их смеси.
В другом воплощении настоящего изобретения носитель может включать диизопропиладипат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, олеиновую кислоту или смесь, по меньшей мере, двух из этих растворителей.
В еще одном другом воплощении настоящего изобретения носитель может включать триацетилглицерол или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предоставляются композиции с повышенной эффективностью против эктопаразитов, таких как блохи, иксодовые клещи, чесоточные клещи, комары, мухи и вши. Настоящее изобретение может также быть эффективным против эндопаразитов, ленточных червей, круглых червей, таких как филярии, круглые черви пищеварительного тракта животных и людей.
В другом воплощении настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель представляет собой органический растворитель, обычно применяемый при приготовлении композиций в данной области техники. Органические растворители могут быть найдены, например, в Remington Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1986). Эти растворители включают, например, ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, дихлорметан или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (TRANSCUTOL), диизобутиладипат, диизопропиладипат (CERAPHYL 230), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, ацетаты C1-C10 спиртов, C10-C18 мононенасьпценные жирные кислоты или их эфиры, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, или любые их комбинации. Эти растворители могут дополняться различными добавками в соответствии с природой желаемых фаз, такими как C8-C10 каприловые/каприновые триглицериды (ESTASAN или MIGLYOL 812), олеиновая кислота или пропиленгликоль.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает 1-арилпиразол формулы (I), где R1 представляет собой циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), или -C(S)NH2, и все другие переменные являются такими, как определено выше.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), в которой R3 представляет собой алкил или галоалкил.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
R1 представляет собой циано -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2) или -C(S)NH2; и,
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
R1 представляет собой циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), или -C(S)NH2;
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11; и
R3 представляет собой алкил или галоалкил.
В еще одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I) где:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11;
R3 представляет собой алкил или галоалкил;
R4, R5 и R7 представляют собой независимо друг от друга водород, или галоген; и
Z представляет собой C-R13.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11;
R3 представляет собой C1-C4 алкил или C1-C4 галоалкил;
R6 is галоген, галоалкил или SF5; и
Z представляет собой C-R13.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -S(O)mR11;
R3 представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галоалкил, или NR9R10;
R4, R5 и R7 представляют собой независимо друг от друга водород или галоген;
R6 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галоалкил, или SF5;
Z представляет собой C-R13; и
R13 представляет собой галоген или C1-C4 галоалкил.
В другом воплощении композиции предоставляется 1-арилпиразол формулы (I),
где:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -S(O)mR11;
R3 представляет собой метил, этил, пропил, или C1-C4 галоалкил;
R4 представляет собой галоген;
R5 и R7 представляют собой водород;
R6 представляет собой C1-C4 галоалкил;
Z представляет собой C-R13;
R11 представляет собой -CF3, -CClF2, или CFCl2; и
R13 представляет собой галоген.
В еще одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилпиразол формулы (I), где:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой S(O)mR11;
R3 представляет собой метил или этил;
R4 представляет собой хлор или фтор;
R5 и R7 представляют собой водород;
R6 представляет собой -CF3;
Z представляет собой C-R13;
R11 представляет собой –CFCl2; и
R13 представляет собой хлор или фтор.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 1-арилалкил или 5-галоалкилпиразол формулы (I), который имеет структуру формулы (IA), приведенной ниже, в комбинации с ветеринарно приемлемым носителем и не обязательно с ингибитором кристаллизации:
или его соль, где:
R2a представляет собой S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил, этил или C1-C4 галоалкил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 алкил или галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой C1-C4 галоалкил;
и m равно 0, 1 или 2.
Соединения формулы (IA), а также способы получения этих соединений описаны в патенте США 2008/0031902 A1, принадлежащем Lee et al., который включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей его полноте.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает соединение 1-арил-5-алкил пиразола формулы (IA), где:
R2a представляет собой S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил или этил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой -CF3, -CClF2, или –CFCl2; и
m равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), где:
R2a представляет собой S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил или этил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой -CF3, -CClF2, или -CFCl2; и
m равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предоставляется композиция, которая включает соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), где:
R2a представляет собой S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил;
R4a представляет собой -O;
R6a представляет собой -CF3;
R13a представляет собой -F;
R11a представляет собой –CFCl2, и
m равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую 3-циано-1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-4-дихлорфторметил-сульфинил-5-метил-1H-пиразол (Соединение 1) в комбинации с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем, и не обязательно ингибитор кристаллизации.
Неожиданно было обнаружено, что соединения 1-арил-5-алкил- или 5-галоалкилпиразола являются высокоактивными против эктопаразитов и обеспечивают долговременную защиту против эктопаразитов в течение, по меньшей мере, 30, по меньшей мере, 40 или, по меньшей мере, 60 дней. Таким образом, 1-арил-5-алкил- или 5-галоалкилпиразолы формулы (IA) являются в высшей степени пригодными и обеспечивают значительные преимущества по отношению к другим средствам против паразитов. Кроме того, было обнаружено, что соединения 1-арил-5-алкил или 5-галоалкилпиразола формулы (IA) способны удалять паразитов, в частности блох и иксодовых клещей, из животных более быстро, чем другие средства против паразитов.
Третий аспект настоящего изобретения предоставляет композицию, включающую одно или более соединений формамидина, включая, но им не ограничиваясь, амитраз, который обладает повышенной стабильностью. Композиции формамидина настоящего изобретения, как правило, включают амитраз в комбинации с апротонным (беспротонным) растворителем. В предпочтительных воплощениях композиции включают ветеринарно эффективное количество формамидина в комбинации с полярным беспротонным растворителем. Беспротонные растворители и полярные беспротонные растворители хорошо известны в данной области техники, и настоящее изобретение предоставляет композиции, в которых может применяться любой ветеринарно приемлемый беспротонный или полярный беспротонный растворитель, который обеспечивает достаточную растворимость для соединения формамидина. Особенно предпочтительные полярные беспротонные растворители включают эфиры карбоновых кислот, кетоны и арилэфиры.
В других воплощениях стабильные композиции формамидина настоящего изобретения включают ветеринарно эффективное количество одного или более соединений формамидина и растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В некоторых предпочтительных воплощениях стабильные композиции формамидина настоящего изобретения включают беспротонные растворители, которые имеют диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30.
В дополнительных предпочтительных воплощениях стабильные композиции формамидина включают полярные беспротонные растворители, которые имеют диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30.
В других воплощениях настоящего изобретения носитель включает растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30. Предпочтительно растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40 представляет собой беспротонный растворитель или полярный беспротонный растворитель.
В других воплощениях носитель включает один или более растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В других воплощениях настоящего изобретения носитель включает один или более беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В других воплощениях носитель включает один или более беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонных растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонных растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В других воплощениях настоящего изобретения носитель включает один или более полярных беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В других воплощениях носитель включает один или более полярных беспротонных растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более полярных беспротонных растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более полярных беспротонных растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В одном воплощении носитель включает единственный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В еще одном воплощении носитель включает смесь двух или более растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, которые предпочтительно могут быть беспротонными или полярными беспротонными растворителями.
В еще одном воплощении носитель включает растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 в комбинации с одним или более растворителями, которые не имеют диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30.
В других воплощениях растворитель в стабильных композициях формамидина будет содержать меньше, чем примерно 0,5% или меньше, чем примерно 0,3% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель будет обычно содержать меньше, чем 0,2% (по весу) воды. Предпочтительно растворитель будет содержать меньше, чем примерно 0,1%, или меньше, чем примерно 0,05%, или меньше, чем примерно 0,025% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель будет содержать от примерно 0,0001% (по весу) до примерно 0,5% (по весу) воды. Более типично, растворитель будет содержать от примерно 0,0001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,1% или от примерно 0,001%) до примерно 0,05% (по весу) воды.
Предпочтительно растворитель будет содержать от примерно 0,001% до примерно 0,025% (по весу) воды. Как говорилось выше, было показано, что амитраз стабилен в водных растворах с определенными диапазонами значений pH или в растворах, содержащих значительное количество воды с определенными диапазонами значений pH.
Кроме того, было установлено, что соединения формамидина, и амитраз в частности, могут не обладать достаточно длительной стабильностью в определенных системах растворителей. Например, в определенных системах растворителей амитраз может не иметь достаточного времени жизни для применения в коммерческом ветеринарном фармацевтическом продукте. Таким образом, композиции формамидинов в определенных носителях, которые обладают повышенной стабильностью, являются очень востребованными.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, в комбинации с пригодным носителем, которая стабильна до примерно 2 месяцев при примерно 50°C. Специалисту в данной области техники будет понятно, что стабильная композиция, включающая формамидин, как здесь описано, будет демонстрировать меньше, чем примерно 5% деградацию соединения формамидина в указанных условиях (температура и относительная влажность) в отношении исходного уровня чистоты или концентрации, что определяется подходящим способом определения стабильности в течение данного периода времени. Предпочтительно стабильность композиции определяется методом ВЭЖХ путем измерения изменения концентрации активного соединения в композиции с течением времени против контрольного стандарта.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 3 месяцев при примерно 50°C. В других воплощениях настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 4 месяцев, по меньшей мере, примерно 5 месяцев или, по меньшей мере, примерно 6 месяцев при примерно 50°C.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую соединение формамидина, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, 3 месяцев при примерно 40°C и относительной влажности (relative humidity, RH) примерно 75%. В еще одном воплощении композиция, включающая соединение формамидина, будет стабильна в течение, по меньшей мере, 6 месяцев при примерно 40°C и 75% RH. В еще одном воплощении композиция, включающая формамидин, будет стабильна в течение, по меньшей мере, 9 месяцев при примерно 40°C и 75% RH.
В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 12 месяцев при примерно 25°C и примерно 60% RH. В других воплощениях, настоящее изобретение предоставляет композицию, включающую формамидин, включая амитраз, которая стабильна в течение, по меньшей мере, примерно 18 месяцев, примерно 24 месяца или примерно 36 месяцев при примерно 25°C и примерно 60% RH.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение предоставляет стабильные композиции, включающие формамидин в комбинации с одним или более амидами, включая диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное; одним или более сульфоксидами, включая диметилсульфоксид и тому подобное; и их комбинациями.
В одном воплощении растворитель включает арилэфиры, включая алкоксибензольные соединения, эфиры карбоновых кислот, включая алифатические и ароматические карбоновые кислоты, такие как эфиры бензойной кислоты, и соединения с множественными карбоксильными группами; алифатические кетоны, насыщенные алифатические кетоны, циклические кетоны, или их смести.
В другом воплощении растворитель включает эфиры C1-C10 карбоновых кислот, эфиры фенилкарбоновых кислот, бензиловые эфиры карбоновых кислот, C1-C4 алкилэфиры бензойной кислоты, C1-C6 насыщенные алифатические кетоны, и их смеси.
Примеры эфиров карбоновых кислот включают, но ими не ограничиваются, C1-C20 алкилэфиры карбоновых кислот. В одном воплощении растворитель включает C1-C20 алкилэфиры C1-C12 карбоновых кислот. В других воплощениях, растворитель включает C1-C12 алкилэфиры C1-C12 карбоновых кислот, C1-C12 алкилэфиры C1-C10 карбоновых кислот, C1-C12 алкилэфиры C1-C8 карбоновых кислот, C1-C12 алкилэфиры C1-C6 карбоновых кислот или C1-C12 алкилэфиры C1-C4 карбоновых кислот. В разных воплощения растворитель включает C1-C12 алкилэфиры муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты, валериановой кислоты, изомасляной кислоты, капроновой кислоты, гептановой кислоты, октановой кислоты, нонановой (пеларгоновой) кислоты, декановой кислоты и тому подобное.
Также в состав настоящего изобретения входят фениловые и бензиловые эфиры алкилкарбоновых кислот. Другие эфиры карбоновых кислот включают C1-C20 алкилэфиры дикарбоновых и трикарбоновых кислот, включая, но ими не ограничиваясь, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, лимонную кислоту и тому подобное.
Ароматические эфиры карбоновых кислот также входят в состав настоящего изобретения, включая C1-C20 алкилэфиры ароматических карбоновых кислот, а также бензиловые эфиры ароматических карбоновых кислот. Нелимитирующие примеры ароматических карбоновых кислот включают, но ими не ограничиваются, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, салициловую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, коричную кислоту и тому подобное.
Алифатические кетоны, которые могут применяться в качестве растворителей для ветеринарных композиций, хорошо известны в данной области техники и включают, но ими не ограничиваются, ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон, 2-бутанон, 2-пентанон, 3-пентанон, 2-гексанон, 3-гексанон и тому подобное.
Арилэфиры, которые могут применяться, включают, но ими не ограничиваются, C1-C12 алкил-арилэфиры, такие как анизол и производные анизола, этилфенилэфир (фенетол), пропилфенилэфир, бутилфенилэфир и тому подобное.
В еще одном воплощении третьего аспекта настоящего изобретения растворитель стабильных композиций формамидина включает C1-C4 алкоксибензол, эфиры C1-C10 карбоновых кислот, фенилэфиры карбоновых кислот, бензилэфиры карбоновых кислот, C1-C6 насыщенные алифатические кетоны, C1-C4 эфиры бензойной кислоты или их смеси.
В других воплощениях, растворитель включает метоксибензол (4,33), бутилацетат (5,0), бензилацетат (5,0), метилизобутилкетон (13,1), этилбензоат (6,02), бензилбензоат (4,8), октилацетат или их смеси. (В скобках указаны диэлектрические константы).
В одном воплощении растворитель представляет собой смесь бутилацетата и анизола или смесь бутилацетата и метилизобутилкетона.
В другом воплощении настоящего изобретения растворитель представляет собой октилацетат. В другом воплощении, носитель включает смесь октилацетата с другим беспротонным растворителем или с растворителем, имеющим диэлектрическую константу от примерно 2 до примерно 30. В предпочтительном воплощении растворителем будет полярный беспротонный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В еще одном воплощении носитель включает смесь октилацетата с одним или более из бутилацетата, метилизобутилкетона или анизола.
В одном воплощении настоящего изобретения растворимость амитраза в % (вес/объем) при комнатной температуре в растворителе составляет от примерно 20% до примерно 50%. В другом воплощении растворимость амитраза в % (вес/объем) при комнатной температуре составляет от примерно 24% до примерно 46%. В других воплощениях растворимость амитраза в % (вес/объем) при комнатной температуре в растворителе составляет от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 20% до примерно 60% или от примерно 10% до примерно 50%.
Четвертый аспект настоящего изобретения предоставляет композицию формамидина (например, амитраза) с усиленным исчезновением запаха после нанесения или введения, которая включает ветеринарно эффективное количество формамидина и один или, по меньшей мере, два беспротонных растворителя, предпочтительно, по меньшей мере, два полярных беспротонных растворителя, или, по меньшей мере, два растворителя, каждый с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, включая растворители, описанные выше. В используемом здесь значении усиленное исчезновение запаха обозначает более быстрое исчезновение исходного запаха, который имеет композиция, в течение определенного периода времени по сравнению со временем, которое необходимо для исчезновения запаха композиций, известных из уровня техники. Например, в одном воплощении четвертого аспекта настоящего изобретения исчезновение запаха происходит в течение от примерно 5 минут до примерно 25 минут. В другом воплощении исчезновение запаха происходит в течение от примерно 10 минут до примерно 15 минут. В еще одном воплощении исчезновение запаха происходит в течение от примерно 5 минут до примерно 15 минут, в течение от примерно 10 минут до примерно 25 минут или в течение от 15 минут до примерно 25 минут. Для сравнения, композиции формамидина, известные из уровня техники, имеют запах, который не исчезает в течение 25 минут.
В других воплощениях композиция формамидина со свойствами усиленного исчезновения запаха включает один или более растворителей с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 20, от примерно 5 до примерно 30 или от примерно 10 до примерно 30. Более обычно, диэлектрическая константа одного или более растворителей будет находиться между примерно 2 и примерно 15 или примерно 2 и примерно 10.
В других воплощениях композиция формамидина со свойствами усиленного исчезновения запаха включает один или более беспротонных растворителей, предпочтительно один или более полярных беспротонных растворителей, с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 20, от примерно 5 до примерно 30 или от примерно 10 до примерно 30. Более обычно, диэлектрическая константа одного или более полярных беспротонных растворителей будет находиться между примерно 2 и примерно 15 или примерно 2 и примерно 10.
В одном воплощении один или, по меньшей мере, два растворителя, которые улучшают исчезновение запаха композиций формамидина, включают, но ими не ограничиваются, алкоксибензол, эфиры карбоновых кислот, алифатические кетоны, насыщенные алифатические кетоны, эфиры бензойной кислоты, или их смеси.
В другом воплощении один или более растворителей, которые улучшают исчезновение запаха композиций формамидина, включают, но ими не ограничиваются, арилэфиры, включая соединения алкоксибензола; эфиры карбоновых кислот, включая эфиры алифатических и ароматических карбоновых кислот, такие как эфиры бензойной кислоты, и соединения с множественными карбоксильными группами; алифатические кетоны, циклические кетоны или их смеси.
В одном воплощении один или, по меньшей мере, два растворителя, которые улучшают исчезновение запаха композиций формамидина, включают C1-C4-алкоксибензол, C1-C10 эфиры карбоновых кислот, эфиры фенилкарбоновых кислот, бензиловые эфиры карбоновых кислот, фениловые эфиры карбоновых кислот, эфиры бензилкарбоновых кислот, C1-C6 насьпценные алифатические кетоны, C1-C4 эфиры бензойной кислоты и их смеси.
В дополнительном воплощении настоящего изобретения композиции формамидина с улучшенным исчезновением запаха включают один или, по меньшей мере, два беспротонных растворителя, каждый с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15, включая, но ими не ограничиваясь, метоксибензол (4,33), бутилацетат (5,0), бензилацетат (5,0), метилизобутилкетон (13,1), этилбензоат (6,02), бензилбензоат (4,8), октилацетат и их смеси, (диэлектрические константы указаны в скобках).
В других воплощениях диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 3 до примерно 10, от примерно 3,5 до примерно 10 или от примерно 4 до примерно 6,5.
В предпочтительном воплощении растворитель представляет собой октилацетат.
В другом предпочтительном воплощении, по меньшей мере, два растворителя в композициях формамидина с улучшенным исчезновением запаха представляют собой смесь бутилацетата и анизола или смесь бутилацетата и метилизобутилкетона.
Пятый аспект настоящего изобретения предоставляет композицию для лечения и/или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающую, по меньшей мере, одно (то есть, одно или более) соединение(ия) 1-арилпиразола и, по меньшей мере, одно соединение(ия) формамидина в комбинации с одним или более фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем(ями) и не обязательно ингибитором кристаллизации, где соединение(ия) 1-арилпиразола и соединение(ия) формамидина могут находиться вместе в одном и том же носителе или каждое активное соединение может находиться в отдельном носителе.
В одном воплощении одно или более соединение(ия) 1-арилпиразола находится в первом носителе и соединение(ия) формамидина находится во втором носителе, где соединения и первый и второй носители отделены друг от друга и не контактируют через жидкость до применения.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения одно или более соединение(ия) 1-арилпиразола и соединение(ия) формамидина находятся в одном общем носителе.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что первый носитель и второй носитель могут быть одинаковыми или разными. Например, первый и второй носители могут включать один и тот же растворитель или могут включать разные растворители или комбинации растворителей.
В одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает:
(a) по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола формулы (IB):
в которой
R1b представляет собой алкил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галоалкил;
R14b представляет собой алкил или галоалкил;
R3b представляет собой водород, галоген, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, алкил, галоалкил, -OR10b или -N=C(R11b) (R12b);
R6b представляет собой галоген, галоалкил, галоалкокси, S(CO)qCF3 или SF5 группу;
R7B и R8B независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, галоалкил, -C(O)алкил, -S(O)rCF3, ацил или алкоксикарбонил; или
R7b и R8b могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который не обязательно прерывается одним или двумя двухвалентными гетероатомами;
R9b представляет собой алкил или галоалкил;
R10b представляет собой водород, алкил или галоалкил;
R11b представляет собой водород или алкил радикал;
R12b представляет собой не обязательно замещенную арильную или не обязательно замещенную гетероарильную группу;
R4b и R13b представляют собой, независимо друг от друга, водород, галоген CN или NO2;
m, n, q и r представляет собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0, 1 или 2;
Z представляет собой трехвалентный атом азота или C-R13b радикал, три других валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца; и
(b) по меньшей мере, одно соединение формамидина включает, по меньшей мере, одно соединение формулы (II):
где:
x представляет собой целое число от 0 до 5;
R14 представляет собой алкил, галоген или -OC(=O)NRaRb,
где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, водород или алкил;
R15 представляет собой водород или алкил;
R16 представляет собой водород или алкил;
R17 представляет собой водород, алкил или
(c) один или более ветеринарно приемлемый носитель(и); и
(d) не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол(ы) представляет собой соединение формулы (IB), в котором
R1b представляет собой метил, CN или галоген;
R14b представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-галоалкил;
R3b представляет собой водород, галоген, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR10b, C1-C6 алкил, C1-C6 галоалкил, -OR10b или -N=C(R11b) (R12b);
R7b и R8b независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галоалкил, -C(O)C1-C6-алкил, -S(O)rCF3, C1-C6-ацил или C1-C6-алкоксикарбонильный радикал; или
R7b и R8b могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который может прерываться одним или двумя двухвалентными гетероатомами, выбираемыми из группы, состоящей из кислорода или серы;
R9b представляет собой C1-C6-алкильный или C1-C6-галоалкильный радикал;
R10b представляет собой C1-C6-алкильный или C1-C6-галоалкильный радикал или атом водорода;
R11b представляет собой C1-C6-алкильный радикал или атом водорода;
R12b представляет собой не обязательно замещенный фенил или не обязательно замещенную гетероарильную группу, где заместители выбираются из группы, состоящей из галогена, -OH, -O-C1-C6-алкила, -S-C1-C6-алкила, циано и C1-C6-алкила;
R6b представляет собой галоген, C1-C6-галоалкил, C1-C6-галоалкокси, S(O)qCF3 или SF5 группу; и
Z представляет собой C-R13b радикал.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол(ы) представляет собой соединение формулы (IB), в котором
R1b представляет собой метил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b;
R14b представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-галоалкил;
R3b представляет собой –NR7bR8b;
R7b и R8b независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галоалкил, -C(O)C1-C6-алкил, -S(O)rCF3, C1-C6-ацил или C1-C6-алкоксикарбонильный радикал;
R6b представляет собой галоген, C1-C6-галоалкил, или C1-C6-галоалкокси;
m, n, q и r представляют собой независимо друг от друга целое число, равное 0 или 1; и
Z представляет собой C-R13b радикал.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол(ы) представляет собой соединение формулы (IB), в котором
R1b представляет собой CN;
R2b представляет собой S(O)nR14b;
R14b представляет собой CF3;
R3b представляет собой NR7bR8b;
R7b и R8b представляют собой водород;
R4b и R13b представляют собой каждый Cl;
R6b представляет собой CF3.
(это соединение также известно как фипронил или 1-[2,6-дихлор-4-трифторметилфенил]-3-циано-4-трифторметилсульфинил-5-аминопиразол).
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение формамидина и, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I) как описано выше, один или более фармацевтически приемлемый носитель(и), и не обязательно один или более ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение формамидина формулы (II), описанной выше, и, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола формулы (I), описанной выше, один или более фармацевтически приемлемый носитель(и), и не обязательно один или более ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I), в котором
R1 представляет собой циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), или -C(S)NH2.
В другом воплощении композиции предоставляется 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором R3 представляет собой алкил или галоалкил.
В одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения, композиция включает 1 -арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), или -C(S)NH2; и
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11.
В другом воплощении композиции предоставляется 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2), или -C(S)NH2;
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11; и
R3 представляет собой алкил или галоалкил.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения предоставляется 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11;
R3 представляет собой алкил или галоалкил;
R4, R5 и R7 представляют собой независимо друг от друга водород или галоген; и
Z представляет собой C-R13.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения предоставляется композиция, которая включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -SCN, 4-5-дицианоимидазол-2-ил, или -S(O)mR11;
R3 представляет собой C1-C4 алкил или C1-C4 галоалкил;
R6 представляет собой галоген, галоалкил или SF5; и
Z представляет собой C-R13.
В одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол(ы) формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -S(O)mR11;
R3 представляет собой C1-C4 алкил, C1-C4 галоалкил или NR9R10;
R4, R5 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген;
R6 представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галоалкил или SF5;
Z представляет собой C-R13; и
R13 представляет собой галоген или C1-C4 галоалкил.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -S(O)mR11;
R3 представляет собой метил, этил, пропил или C1-C4 галоалкил;
R4 представляет собой галоген;
R5 и R7 представляют собой водород;
R6 представляет собой C1-C4 галоалкил;
Z представляет собой C-R13;
R11 представляет собой -CF3, -CClF2 или CFCl2; и
R13 представляет собой галоген.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (I), в котором:
R1 представляет собой циано;
R2 представляет собой -S(O)mR11;
R3 представляет собой метил или этил;
R4 представляет собой хлор или фтор;
R5 и R7 представляют собой водород;
R6 представляет собой -CF3;
Z представляет собой C-R13;
R11 представляет собой -CFCl2; и
R13 представляет собой хлор или фтор.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция, включающая, по меньшей мере, один 1-арилпиразол, и по меньшей мере, одно соединение формамидина, включает, по меньшей мере, один 1-арилпиразол формулы (IA), как описано выше, или его соль, фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, один формамидин формулы (II), описанной выше, и, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола формулы (IA), описанной выше, или их соли, фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), в котором:
R2a представляет собой -S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил или этил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой -CF3, -CClF2, или -CFCl2; и
m равно 0, 1 или 2.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арил-5-алкилпиразола формулы (IA), в котором:
R2a представляет собой -S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил или этил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой -CF3, -CClF2, или –CFCl2; и
m равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения, соединение(я) формулы (IA) представляет собой соединение, в котором:
R2a представляет собой -S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил;
R4a представляет собой -O;
R6a представляет собой -CF3;
R13a представляет собой -F;
R11a представляет собой -CFCl2; и
m равно 0, 1 или 2.
В еще одном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина в композиции представляет собой соединение формулы (II), в котором
x представляет собой целое число от 1 до 3;
R14 представляет собой C1-C4 алкил, фтор, хлор или бром или -OC(=O)NRaRb,
где Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C4 алкил;
R15 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
R16 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
R17 представляет собой водород, C1-C4 алкил; или
В другом воплощении соединение(я) формамидина представляет собой соединение формулы (II), в котором
x представляет собой целое число от 1 до 2;
R14 представляет собой метил, хлор или -OC(=O)NRaRb,
где Ra представляет собой водород и Rb представляет собой метил;
R15 представляет собой водород или метил;
R16 представляет собой водород или метил;
R17 представляет собой водород, метил; или
В дополнительном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина выбираются из группы, состоящей из:
форметаната и формпараната
и их смесей.
В другом воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение формамидина представляет собой:
В предпочтительном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения 1-арилпиразол представляет собой фипронил и соединение формамидина представляет собой амитраз.
В другом предпочтительном воплощении пятого аспекта настоящего изобретения соединение(я) 1-арилпиразола находится в одной системе носителей и соединение(я) формамидина находится в отдельной второй системе носителей.
Шестой аспект настоящего изобретения предоставляет композицию для лечения и предотвращения паразитов у животного, которое в этом нуждается, которая включает:
(a) по меньшей мере, одно соединение формамидина формулы (II):
в котором:
x представляет собой целое число от 0 до 5;
R14 представляет собой алкил, галоген или -OC(=O)NRaRb,
где Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
R15 представляет собой водород или алкил;
R16 представляет собой водород или алкил;
R17 представляет собой водород, алкил или
(b) ветеринарно приемлемый носитель.
В одном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения предоставляется формамидин(ы) формулы (II), в котором:
R14 представляет собой C1-C4 алкил или галоген;
R15 представляет собой водород или C1-C4 алкил; и
R16 представляет собой водород или C1-C4 алкил.
В другом воплощении шестого аспекта настоящего изобретения предоставляется формамидин(ы) формулы (II), в котором R17 представляет собой
В еще одном воплощении, композиция включает соединение(я) формамидина, в котором:
x представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;
R14 представляет собой C1-C4 алкил, галоген или -OC(=O)NRaRb,
где Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород или C1-C4 алкил;
R15 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
R16 представляет собой водород или C1-C4 алкил;
R17 представляет собой водород, C1-C4 алкил или
В другом воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция обладает улучшенным исчезновением запаха после нанесения или введения.
В еще одном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция обладает повышенной стабильностью по сравнению с композициями, включающими формамидины, известными из уровня техники.
В другом воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция включает один или, по меньшей мере, два беспротонных растворителя, каждый с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30.
В предпочтительном воплощении композиция включает октилацетат.
В другом предпочтительном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения композиция включает, по меньшей мере, два растворителя в смеси бутилацетата и анизола или смесь бутилацетата и метилизобутилкетона.
В другом предпочтительном воплощении шестого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина представляет собой амитраз.
Способы лечения
В седьмом аспекте настоящего изобретения предоставляется способ для предотвращения или лечения паразитарной инвазии/инфекции у животного, включающий введение композиции, включающей эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола формулы (I), (IA) или (IB) вместе с фармацевтически или ветеринарно приемлемым носителем и не обязательно ингибитором кристаллизации. Композиции или составы настоящего изобретения имеют долговременную эффективность против блох и иксодовых клещей и также являются способными быстро прекращать инвазии блох и клещей.
Термины «проводить лечение», «лечить» или «лечение» обозначают нанесение или введение композиции настоящего изобретения животному, у которого имеется паразитарная инвазия, для уничтожения паразита или для снижения количества паразитов, заражающих животное, получающее лечение. Необходимо отметить, что композиции настоящего изобретения могут применяться для предотвращения такой паразитарной инвазии.
В одном воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 90% или больше против блох через 30 дней после нанесения. В другом воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 99% или больше против блох через 51 день или 58 дней после нанесения.
В еще одном воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 85% или больше против иксодовых клещей через 23 дня после нанесения. В еще одном другом воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 90% или больше против иксодовых клещей через 44 дня или 58 дней после нанесения. В еще одном воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола формулы (IA), обладает эффективностью примерно 99% или больше против иксодовых клещей через 58 дней после нанесения.
В другом воплощении композиция, включающая 1-арилпиразол формулы (IA), способна уничтожать инвазию блох (как установлено в приведенных здесь примерах) более быстро, чем соединения 1-арилпиразола в предшествующем уровне техники. В одном воплощении соединение 1-арилпиразола способно уничтожать инвазию блох меньше, чем за 10 часов или меньше, чем за 9 часов после нанесения. В другом воплощении композиция, включающая 1-арилпиразол формулы (IA), способна уничтожать инвазию иксодовых клещей (как установлено в приведенных здесь примерах) меньше, чем за 20 часов после нанесения.
В одном воплощении настоящее изобретение предоставляет способ для предотвращения или лечения эктопаразитарной инвазии/инфекции у животного. В другом воплощении, настоящее изобретение предоставляет способ для предотвращения или лечения эндопаразитарной инвазии/инфекции у животного. В определенных воплощениях для лечения эндопаразитарной инвазии композиции настоящего изобретения могут включать дополнительный противогельминтный агент.
В одном воплощении способа композиция, включающая соединение(я) 1-арилпиразола и носитель, обладает повышенной стабильностью и/или повышенной эффективностью.
Восьмой аспект настоящего изобретения предоставляет способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, которое в этом нуждается, включающий введение эффективного количества композиции настоящего изобретения, которая включает, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола, по меньшей мере, одно соединение формамидина или, по меньшей мере, одно соединение формамида или их комбинации, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации; где 1-арилпиразол вводится в первом носителе и соединение формамидина вводится во втором носителе, и где первый носитель является изолированным от второго носителя и не контактирует через жидкость со вторым носителем в приспособлении для введения.
В одном воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения соединение(я) 1-арилпиразола представляет собой соединение формулы (I), (IA) или (IB). В другом воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения соединение(я) формамидина представляет собой соединение формамидина формулы (II).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что способ настоящего изобретения охватывает введение соединения(й) 1-арилпиразола отдельно от соединения формамидина, а также введение соединения(й) 1-арилпиразола вместе с соединением(ями) формамидина, хотя эти два соединения могут находиться в отдельных носителях. Например, соединение(я) 1-арилпиразола может вводиться в том же самом месте на теле животного, что и соединение(я) формамидина или соединение(я) 1-арилпиразола могут вводиться в другом месте на теле животного. Кроме того, соединение(я) 1-арилпиразола могут вводиться одним путем введения (например, топически, перорально, парентерально и т.д.), тогда как соединение(я) формамидина может вводиться другим путем введения. Способ настоящего изобретения также охватывает введение соединения(ий) 1-арилпиразола одновременно с соединением(ями) формамидина или последовательно с соединением(ями) формамидина (то есть, в разное время).
В одном воплощении первый носитель включает первую систему растворителей, и второй носитель включает вторую систему растворителей, которая отличается от первой системы растворителей.
В одном воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения способ включает введение 1-арилпиразола(ов) отдельно от соединения(й) формамидина. В другом воплощении 1-арилпиразол(ы) вводятся одновременно с соединением(ями) формамидина.
В еще одном другом воплощении восьмого аспекта настоящего изобретения арилпиразол(ы) вводится отдельно и одновременно с соединением(ями) формамидина.
В девятом аспекте настоящего изобретения предоставляется способ для предотвращения или лечения паразитарной инвазии у животного, включающий введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола и эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формамидина или формамида животному, которое в этом нуждается, где соединения вводятся с помощью многокамерного контейнера, где первая камера используется для хранения ветеринарно эффективного количества одного или более соединений формамидина, соединений формамида или их смеси в первом ветеринарно приемлемом носителе, и композиция вводится животному из этой камеры, и где вторая камера используется для хранения ветеринарно эффективного количества соединения 1-арилпиразола во втором ветеринарно приемлемом носителе, и композиция вводится животному из этой камеры. Многокамерный контейнер может иметь две или более камер, которые могут содержать разные активные агенты и разные носители. Альтернативно этому, многокамерные контейнеры могут применяться для включения в них множественных доз одного и того же активного агента для легкого введения. В одном воплощении многокамерный контейнер представляет собой двухкамерный контейнер. Другие воплощения включают многокамерные контейнеры с тремя, четырьмя или более камерами. Как обсуждается ниже, многокамерные контейнеры будут включать впускные отверстия для введения композиций.
В одном воплощении многокамерный контейнер представляет собой двухкамерный контейнер, который включает:
первую камеру, отделенную передней стенкой и разделительной стенкой; и
вторую камеру, отделенную задней стенкой и разделительной стенкой;
где первая камера используется для хранения и введения ветеринарно эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формамидина, по меньшей мере, одного соединения формамида или их смесей; и где вторая камера используется для хранения и введения ветеринарно эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола.
В одном воплощении девятого аспекта настоящего изобретения эффективное количество активных соединений настоящего изобретения вводится с применением двухкамерного контейнера, включающего:
первую камеру, отделенную передней стенкой и разделительной стенкой;
вторую камеру, отделенную задней стенкой и разделительной стенкой;
где ветеринарно эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения 1-арилпиразола вводится из первой камеры; и где ветеринарно эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формамидина вводится из второй камеры.
В другом воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество фипронила вводится из первой камеры многокамерного контейнера и эффективное количество соединения формамидина вводится из второй камеры многокамерного контейнера.
В еще одном воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество соединения 1-арилпиразола формулы (I), (IA) или (IB) вводится из первой камеры двухкамерного контейнера, и эффективное количество формамидина формулы (II) вводится из второй камеры двухкамерного контейнера.
В еще одном воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество фипронила вводится животному из первой камеры двухкамерного контейнера, и эффективное количество амитраза вводится из второй камеры двухкамерного контейнера.
В еще одном другом воплощении девятого аспекта настоящего изобретения предоставляется способ, в котором эффективное количество соединения 1-арилпиразола формулы (IA) вводится животному из первой камеры двухкамерного контейнера, и эффективное количество амитраза вводится из второй камеры двухкамерного контейнера.
Другие двухкамерные дозаторы, которые могут быть включены в настоящее изобретение, включают, но ими не ограничиваются, дозаторы, описанные в U.S. 5,318,203; 5,353,961; 6,161729; 6,230,935, 6,883,295 и US Design Patent 404,972, раскрытие которых включается в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
В некоторых воплощениях композиция настоящего изобретения может вводиться из контейнера, содержащего две или более камеры. Каждая камера может включать компонент композиции. Например, контейнер может включать две разные камеры, три разные камеры или более. Каждая камера может включать один или более компонентов композиции, которые могут находиться в одинаковых или в разных носителях.
Этот аспект настоящего изобретения предназначен для введения комбинации активных соединений, которые могут быть несовместимыми друг с другом в одном и том же носителе, или для введения соединений, которые требуют разных носителей и/или наполнителей для обеспечения достаточной стабильности и/или эффективности.
Как говорилось выше, было установлено, что композиции, включающие одновременно соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, находящиеся вместе в определенных носителях, могут не иметь достаточного времени жизни при хранении. Такая ситуация является проблематичной в случае коммерческих продуктов, которые могут храниться в условиях окружающей среды в течение продолжительных периодов времени (от месяцев до лет). Таким образом, композиции и способы настоящего изобретения, которые обеспечивают введение соединения 1-арилпиразола и соединения формамидина с помощью двухкамерного контейнера, являются особенно полезными, поскольку они обеспечивают введение высокоэффективных композиций для лечения паразитарных инвазий, а также обеспечивают длительное время жизни при хранении.
Как показано на фигуре 1, некоторые воплощения двухкамерного контейнера могут включать контейнер 10, имеющий две камеры, полученные путем термоформовки, верхнюю камеру 12 и нижнюю камеру 14. Контейнер 10 может включать переднюю стенку 16, заднюю стенку 18 и разделительную стенку 20, которые могут ограничивать камеры контейнера. Например, как показано на фигуре 1, передняя стенка, задняя стенка и разделительная стенка образуют двухкамерный контейнер.
В некоторых воплощениях разделительная стенка 20 может быть тоньше, чем либо передняя стенка 16, либо задняя стенка 18. Например, разделительная стенка 20 может иметь толщину в диапазоне от примерно 5% до примерно 80% от толщины либо задней стенки, либо передней стенки. Некоторые воплощения могут включать разделительную стенку, имеющую толщину в диапазоне от примерно 20% до примерно 70% от толщины либо задней стенки, либо передней стенки. Обычно разделительная стенка может иметь толщину в диапазоне от примерно 30% до примерно 70% или от примерно 40% до примерно 60% от толщины либо передней стенки, либо задней стенки. В другом воплощении разделительная стенка имеет толщину от примерно 10% до примерно 40% от толщины либо задней стенки, либо передней стенки. Альтернативно этому, некоторые воплощения могут включать разделительную стенку, имеющую толщину больше, чем толщина передней стенки, задней стенки и/или обеих передней и задней стенок.
Передняя стенка и задняя стенка могут быть изготовлены из материалов, включая, но ими не ограничиваясь, пленки, твердые монослои, ламинированные твердые пленки и/или любые материалы, известные в данной области техники. Например, пригодные материалы включают, но ими не ограничиваются, полиэтилентерефталат (PET), аморфный полиэтилентерефталат (APET), полиэтилентерефталатгликоль (PETG) или кристаллический полиэтилентерефталат (CPET), поливинилхлорид (PVC), полипропилен (PP) полиэтилен (PE), полиамид (PA), сополимеры циклоолефинов, такие как известные под торговыми марками COC ®, полиакрилонитрил (PAN), такой как известный под торговой маркой BAREX ®, и фторполимер или полихлортрифторэтилен (PCTFE), такой как известный под торговой маркой ACLAR ®.
Разделительная стенка может быть изготовлена из материалов, включая, но ими не ограничиваясь, барьерные пленки, гибкие монослои, ламинированные гибкие пленки и/или любые материалы, известные в данной области техники. Например, материал включает полиэфир (PET), полипропилен (PP), полиэтилен (PE), этилвиниловый спирт (EVOH), этилвинилацетат (EVA), полиамид (PA), полиакрилонитрил (PAN), такой как известный под торговой маркой BAREX ®, фторполимер или полихлортрифторэтилен (PCTFE), такой как известный под торговой маркой ACLAR ®, и алюминиевую фольгу. Предпочтительно алюминиевая фольга имеет толщину меньше, чем 60 мкм.
Патент США №6,260,735, принадлежащий Fuquen, и WO 2001/087736, оба включенные в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте, описывают комбинации пригодных конструкционных материалов для двухкамерных упаковок. Эти материалы также являются пригодными для многокамерных контейнеров настоящего изобретения. В частности, эти публикации описывают, что пригодные комбинации материалов для изготовления передней и задней стенок конструкции включают PET/алюминиевая фольга/полиакрилонитрил (BAREX®), PET/алюминиевая фольга/полиэтилен низкой плотности (LDPE), Би-ориентированный полипропилен (BOPP)/алюминиевая фольга/BAREX®, BOPP/алюминиевая фольга/LDPE и LDPE/полимер этиленвинилового спирта (EVOH)/LDPE, PET/EVOH/LDPE, BOPP/EVOH/LDPE, монослой на основе LPDE или полиэфиновых смесей, монослой на основе герметизирующего PET, РЕТ/РЕ/герметизирующий PET, PET/фольга/герметизирующий PET, нейлон/фольга/PE и нейлон/PE/герметизирующий PET.
В дополнение к комбинациям материалов, описанным выше, другие пригодные комбинации конструкционных материалов для многокамерных контейнеров настоящего изобретения включают, но ими не ограничиваются, PP/PE и PP/PE-EVOH-PE, и PP/PP, и PP/BAREX®, и COC®/PE, и COC®/PE-EVOH-PE, и COC®PP, и COC/BAREX®, и ACLAR®/АРЕТ/PE, и ACLAR®/APET/PE-EVOH-PE, и ACLAR®/APET/PP, и ACLAR®/APET/BAREX®, и ACLAR®/PETG/PE, и ACLAR®/PETG/PE-EVOH-PE, и ACLAR®/PETG/PP, и ACLAR®/PETG/BAREX®, и ACLAR®/PVC/PE, и ACLAR®/PVC/PE-EVOH-PE, и ACLAR®/PVC/PP, и ACLAR®/PVC/BAREX®.
Для разделительной стенки патент США 6,260,735 описывает следующие комбинации материалов: монослой на основе LPDE или смеси полиэфинов, монослой BAREX®, LDPE/алюминиевая фольга/LDPE, BAREX®/алюминиевая фольга/BAREX® LDPE/EVOH/LDPE, герметизирующий PET/PE/герметизирующий PET, герметизирующий PET/фольга/герметизирующий PET и PE/нейлон/PE. Дополнительные комбинации материалов, пригодные для разделительной стенки контейнера настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, PE-EVOH-PE:Алюминиевая фольга/PE-EVOH-PE и PE-EVOH-EVA-PE/Алюминиевая фольга/PE-EVA-EVOH-PE, и PP/Алюминиевая фольга/PP, и PP/PE/Алюминиевая фольга/PE/PP, и PE/ACLAR®/PE, и PP/ACLAR®/PP, и BAREX®/ACLAR®/BAREX®, и PE-EVOH-PE/PA/PE-EVOH-PE.
Стенки могут быть соединены вдоль части их периметра для разделения камер. Например, стенки могут быть связаны друг с другом по периметру.
Фигура 1 показывает верхнюю камеру 12 и нижнюю камеру 14, имеющие практические одинаковые проксимальные концы 22 и дистальные концы 24. Альтернативно этому, некоторые воплощения могут иметь концы, которые различаются. Например, фигура 2 показывает верхнюю полость 12, которая имеет более короткий дистальный конец 24, чем дистальный конец 24’ нижней камеры 14.
Как показано на фигурах 1-4, камеры 12 и 14 могут иметь разные объемы. Например, фигура 2 показывает верхнюю камеру 12, которая меньше по объему, чем нижняя камера 14.
В некоторых воплощениях многокамерный контейнер может применяться для доставки жидкости, пасты, крема, порошка и/или гранул. Многокамерные контейнеры могут предназначаться для доставки лекарств, косметических средств, пищевых продуктов, предметов домашнего хозяйства, шампуней, кондиционеров, детергентов и/или клеящих материалов. В альтернативном воплощении два или более компонентов могут быть доставлены путем сдавливания или сжатия наружной стенки многокамерного контейнера. Компоненты в камерах могут различаться. Например, на фигурах 1-4 верхняя камера 12 может содержать компонент, который отличается от такового в нижней камере 14. В альтернативных воплощениях, верхняя камера 12 и нижняя камера 14 могут содержать по существу одинаковые компоненты.
Как показано на фигуре 2, контейнер 10 может иметь углубление 26. Углубление 26 может располагаться таким образом, чтобы обеспечить равномерную доставку компонентов. Например, углубление 26 может находиться на передней стенке 16, ограничивающей верхнюю камеру 12. В некоторых воплощениях углубление может присутствовать на обеих стенках - передней и задней. Углубления могут иметь форму, соответствующую пальцу руки. Углубления также могут иметь форму, соответствующую большому пальцу руки. В некоторых воплощениях углубления могут обеспечивать лучший захват.
Контейнер 10 может иметь прозрачные внешние стенки. В некоторых воплощениях передняя и задняя стенки могут иметь форму, обеспечивающую аккуратное и полное выдавливание содержимого. В некоторых воплощениях многокамерный контейнер может иметь форму, обеспечивающую удаление содержимого без какого-либо наклона, сгибания и/или движения после его открывания.
Фигура 5 показывает механизм открывания 28. Механизм открывания 28 может включать, но этим не ограничивается, линию разлома 32, отламываемый конец, перфорацию или любое другое приспособление, известное в данной области техники. В некоторых воплощениях, как показано на фигуре 5, механизм открывания может представлять собой отламываемый конец. Механизм открывания 28 может иметь форму полумесяца 31. Например, может быть изготовлен отламываемый конец в форме полумесяца. В некоторых воплощениях два отламываемых конца в форме полумесяца 31 и 31’ могут быть расположены перпендикулярно к линии разлома 32.
Альтернативно этому механизм открывания может иметь любую геометрическую форму, включая, но ими не ограничиваясь, форму линии, кривой, или любую геометрическую форму, известную в данной области техники. Механизм открывания может разламывать разделительную стенку без какого-либо удлинения. Кроме того, механизм открывания может иметь такую конфигурацию, чтобы отсутствовали острые края по отношению к стандартному перпендикулярному соединению между линией разлома и периметром твердых передней/задней стенок. Например, фигура 6 показывает механизм открывания 28 в виде линии. Как показано на фигурах 6-8, некоторые воплощения могут включать наконечник 30, который может откручиваться вдоль механизма открывания 28.
В некоторых воплощениях многокамерный контейнер может иметь такую конфигурацию, чтобы содержимое высвобождалось без какого-либо наклона, изгиба и/или движения после открывания.
Некоторые воплощения могут включать маркировочные знаки, обозначающие положение передней и задней стенок до их соединения. Например, на материалы для изготовления стенок могут быть предварительно нанесены метки для обеспечения точного положения каждой из сторон.
Как показано на фигуре 7, лента, состоящая из контейнеров, может быть цельной до начала применения.
Контейнер может быть изготовлен из центральной ленты для разделительной стенки и из наружной ленты для передней и задней стенок. Аппарат для высокотемпературной формовки может изготавливать переднюю и заднюю стенки до того, как конвейер поставляет центральную ленту. После этого стенки по периметру могут соединяться друг с другом, например, с помощью склеивания или сварки. Способ высокотемпературной формовки очень хорошо известен и описан в Патентах США 5,223,073, 6,883,295, и в WO 2004/069658 A2, WO 2005/094330 и WO 2008/065512, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей полноте. Кроме того, некоторые воплощения могут включать период охлаждения в аппарате высокотемпературной формовки перед соединением стенок по периметру.
Некоторые воплощения могут включать расположение центральной ленты таким образом, чтобы она выступала за края наружной ленты. Расположение лент таким образом может обеспечить полную изоляцию полостей друг от друга.
Десятый аспект настоящего изобретения представляет собой набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий одно или более соединение(я) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, одно или более соединение(я) формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе и многокамерный контейнер, где одно или более соединение(я) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера и одно или более соединение(я) формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе находится во второй камере многокамерного контейнера; и где первая камера образована передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера образована задней стенкой и разделительной стенкой.
Как говорилось выше, неожиданно было обнаружено, что композиции, включающие соединения формамидина в комбинации с некоторыми соединениями 1-арилпиразола в определенных растворителях/носителях не обладают достаточно длительным временем жизни при хранении для их коммерческого применения. Описанный здесь набор настоящего изобретения обеспечивает длительное хранение и последующее введение композиций, включающих 1-арилпиразолы и формамидины. Кроме того, определенные синергетические композиции 1-арилпиразолов и амитраза могут храниться и вводиться с применением данного набора без разрушения в течение длительного периода времени, обеспечивая превосходный контроль за паразитами у животных.
Данный набор может включать любые композиции 1-арилпиразола, описанные выше, в одной или более камерах, включая любые описанные ранее ветеринарно приемлемые носители.
В одном воплощении первый ветеринарно приемлемый носитель, который комбинируется с соединением(ями) 1-арилпиразола, включает, но ими не ограничивается, C1-C10 спирты или их эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат, бутилацетат и тому подобное), C10-C18 насыщенные жирные кислоты или их эфиры, C10-C18 мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикарбоновых кислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетилглицерин), гликоли, сложные эфиры гликолей, простые эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли разного размера (PEGs) или моноэфиры, диэфиры, их моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), или их смеси.
В другом воплощении, первый ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, ацетон, ацетонитрил, бензиновый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как CERAPHYL 230), бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, или их любые комбинации.
В другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, арилэфиры, включая соединения алкоксибензола; эфиры карбоновых кислот, включая алифатические и ароматические карбоновые кислоты, такие как эфиры бензойной кислоты, и соединения с множественными карбоксильными группами; алифатические кетоны, насыщенные алифатические кетоны, циклические кетоны, или их смеси.
В еще одном другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, эфиры C1-C10 карбоновых кислот, эфиры фенилкарбоновых кислот, бензиловые эфиры карбоновых кислот, C1-C4 алкилэфиры бензойной кислоты, C1-C6 насыщенные алифатические кетоны, и их смеси.
В еще одном воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает, но ими не ограничивается, метоксибензол, бутилацетат, бензилацетат, метилизобутилкетон, этилбензоат, бензилбензоат, октилацетат или их смеси.
В другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30. В других воплощениях настоящего изобретения второй ветеринарно приемлемый носитель включает растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В еще других воплощениях второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более растворителей с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более растворителей составляет от примерно 4 до примерно 6,5.
В другом воплощении второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более беспротонных растворителей, предпочтительно полярных беспротонных растворителей, с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 30. В других воплощениях настоящего изобретения второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 40, от 2 до примерно 20, от 5 до примерно 30 или от 10 до примерно 30.
В еще других воплощениях второй ветеринарно приемлемый носитель включает один или более беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 15 или от примерно 3 до примерно 10. В еще одном воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонного растворителя(ей) составляет от примерно 3,5 до примерно 10. В другом воплощении диэлектрическая константа одного или более беспротонного растворителя(ей) составляет от примерно 4 до примерно 6,5. В некоторых предпочтительных воплощениях растворителями будут полярные беспротонные растворители с диэлектрическими константами в диапазонах, описанных выше.
В другом воплощении растворитель(и) с диэлектрическими константами от примерно 2 до примерно 30, включающий второй ветеринарно приемлемый носитель, будет содержать меньше, чем примерно 0,5% или меньше, чем примерно 0,3% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 будет обычно содержать меньше, чем 0,2% (по весу) воды. Предпочтительно растворитель будет содержать меньше, чем примерно 0,1%, или меньше, чем примерно 0,05%, или меньше, чем примерно 0,025% (по весу) воды. В других воплощениях растворитель будет содержать от примерно 0,0001% (по весу) до примерно 0,5% (по весу) воды. Более обычно растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 будет содержать от примерно 0,0001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,3%, от примерно 0,001% до примерно 0,1% или от примерно 0,001% до примерно 0,05% (по весу) воды. Предпочтительно растворитель будет содержать от примерно 0,001% до примерно 0,025% (по весу) воды.
Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде множества форм, пригодных для разных способов введения, включая, но ими не ограничиваясь, пероральные композиции, композиции для инъекций, и композиции для топического, кожного или подкожного применения.
Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены в форме, пригодной для перорального введения, например, в виде приманок (смотри, например, патент США №4,564,631, включенный в настоящее изобретение путем отсылки), пищевых добавок, пастилок, леденцов, жевательных композиций, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, композиций для перорального орошения, дисперсных порошков или гранул, сиропов или эликсиров, кишечных композиций или паст. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, агентов, придающих горький вкус, ароматизирующих агентов, красящих агентов и консервантов в такой комбинации, чтобы обеспечить фармацевтически богатые и вкусные композиции.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, таблетки могут быть непокрытыми или покрываться оболочкой с помощью известных способов для задержки разрушения и поглощения в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, для обеспечения непрерывного действия в течение более длительного периода. Например, может применяться материал для задержки высвобождения активного агента во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки также могут быть покрыты способом, описанным в патентах США №№4,256,108; 4,166,452; и 4,265,874, которые включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте, для получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.
Композиции для перорального применения могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, где активный ингредиент смешан с водой или со смешиваемыми растворителями, такими как пропиленгликоль, PEGs и этанол, или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, парафиновым маслом или оливковым маслом.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в форме эмульсий «масло в воде» или «вода в масле». Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, парафиновое масло, или их смеси. Пригодными эмульгирующими агентами могут быть природные фосфатиды, например, фосфолипиды соевых бобов, лецитин, и эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов шестиатомных спиртов, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, агенты, придающие горький вкус, ароматизаторы и/или консерванты.
В одном воплощении композиции, композиция настоящего изобретения находится в форме микро-эмульсии. Микро-эмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микро-эмульсии представляют собой четвертичные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное вещество (сурфактант) и ко-сурфактант. Они представляют собой полупрозрачные и изотропные жидкости. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микро-капель водной фазы в масляной фазе, или наоборот, микро-капель масляной фазы в водной фазе. Размер этих микро-капель составляет меньше, чем 200 нм (от 1000 до 100000 нм в случае эмульсий). Межфазная пленка состоит из чередующихся молекул поверхностно-активного (SA) и ко-поверхностно-активного (Co-SA) веществ, которые за счет снижения межфазного натяжения обеспечивают спонтанное формирование микро-эмульсий.
В одном воплощении масляной фазы, масляная фаза может быть получена из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или, альтернативно этому, из смесей таких соединений. В одном воплощении масляной фазы, масляная фаза включает триглицериды. В другом воплощении масляной фазы триглицериды представляют собой триглицериды со средней длиной цепей, например, C8-C10 триглицерид каприловой/каприновой кислот. Другое воплощение масляной фазы будет представлять собой объемную процентную смесь в диапазоне, выбираемом из группы, состоящей из от примерно 2 до примерно 15%; от примерно 7 до примерно 10%; и от примерно 8% до примерно 9% (по объему) от всей микро-эмульсии.
Водная фаза включает, например, воду или производные гликолей, такие как пропил енглико ль, эфиры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. В одном воплощении производных гликолей, гликоль выбирается их группы, включающей пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля и их смеси. Обычно водная фаза будет присутствовать в пропорции от примерно 1 до примерно 4% (по объему) от всей микро-эмульсии.
Сурфактанты для микро-эмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолизированные C8-C10 глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Помимо этих сурфактантов, ко-сурфактанты включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.
Некоторые соединения являются общими для трех обсуждаемых выше компонентов, то есть для водной фазы, сурфактанта и ко-сурфактанта. Однако применение разных соединений в качестве каждого компонента для одной композиции определяется уровнем квалификации исполнителя. В одном воплощении для количества сурфактанта/ко-сурфактанта, отношение ко-сурфактанта к сурфактанту будет варьировать от примерно 1/7 до примерно 1/2. В другом воплощении для количества ко-сурфактанта, отношение будет варьировать от примерно 25 до примерно 75% (по объему) от количества сурфактанта и от примерно 10 до примерно 55% (по объему) ко-сурфактанта в составе микро-эмульсии.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как парафиновое масло. Масляные суспензии могут содержать коагулирующий агент, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения вкусной пероральной композиции могут быть добавлены подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, агенты, придающие горький вкус, и ароматизаторы. Эти композиции могут сохраняться за счет добавления антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота или другие известные консерванты.
Водные суспензии могут содержать активный материал в смеси с наполнителями, пригодными для производства водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и гуммиарабик, диспергирующими и увлажняющими агентами могут быть природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и шестиатомных спиртов, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из ангидридов жирных кислот и шестиатомных спиртов, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил, или н-пропил, п-гидроксибензоат, один или более красящих агентов, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей и/или агентов, придающих горький вкус, таких, как таковые, которые были указаны выше.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Примерами пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов являются таковые, которые уже были упомянуты выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, подсластители, агенты, придающие горький вкус, ароматизирующие агенты и красители.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие композиции могут также содержать болеутоляющее средство, консервант, ароматизатор(ы) и/или краситель(и).
В другом воплощении настоящего изобретения композиция может быть приготовлена в виде пасты. Примеры воплощений в форме пасты включают, но ими не ограничиваются, таковые, которые описаны в Патентах США №№6,787,342 и 7,001,889, которые оба включены в настоящее изобретение путем отсылки. В дополнение к активному агенту настоящего изобретения паста также может содержать мелкодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; не обязательно адсорбент; и не обязательно краситель, стабилизатор, сурфактант или консервант.
Способ приготовления композиции в виде пасты включает следующие стадии:
(a) растворение или диспергирование активного агента в носителе путем смешивания;
(b) добавление мелкодисперсного диоксида кремния к носителю, содержащему растворенное соединение активного агента, и перемешивание до тех пор, пока кремнезем не будет диспергирован в носителе;
(c) оставление продукта, полученного на стадии (b), для отстаивания в течение времени, достаточного для того, чтобы воздух, захваченный на стадии (b), успел выйти; и
(d) добавление модификатора вязкости к промежуточному продукту с перемешиванием продукта для получения однородной пасты.
Описанные выше стадии являются иллюстративными, но не лимитирующими. Например, стадия (a) может быть последней стадией.
В одном воплощении композиции, композиция представляет собой пасту, содержащую соединение активного агента, мелкодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, абсорбент, краситель, гидрофильный носитель, который представляет собой триацетилглицерин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид. Паста может также содержать модификатор вязкости, включая, но ими не ограничиваясь, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (20)-сорбитанмоноолеат (полисорбат 80 или твин 80), или полиоксамеры (например, плюроник L 81); абсорбент, включая, но ими не ограничиваясь, карбонат магния, карбонат кальция, крахмал или целлюлозу и ее производные.
К композициям настоящего изобретения могут добавляться красители. Красители, охватываемые настоящим изобретением, представляют собой красители, хорошо известные в данной области техники. Конкретные красители включают, например, краски, FD&C Blue #1 Aluminum Lake, карамель, краситель на основе окиси железа и любые их смеси. Особенно предпочтительными являются органические красители и диоксид титана. Предпочтительные диапазоны содержания составляют от примерно 0,5% до примерно 25%.
Композиции могут готовиться в форме стерильных растворов для инъекций, или водных или масляных суспензий. Эти суспензии могут быть приготовлены согласно способам, известным в данной области техники, с применением таких пригодных диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильная композиция для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди пригодных носителей и растворителей, которые могут применяться - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут применяться такие ко-растворители, как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Могут применяться консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.
Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в композиции для инъекций находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Местные, кожные и субдермальные композиции могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, композиции для орошения, готовые к применению композиции, растворы для нанесения на конкретные области и суспензии. Местное применение соединения настоящего изобретения или композиции, включающей, по меньшей мере, одно соединение настоящего изобретения среди активного агента(ов), композиции для точечного нанесения на конкретные области, могут позволить распределить соединение настоящего изобретения по железам животного (например, сальным железам) и/или позволить активному агенту(ам) обеспечить системное действие (необходимую концентрацию в плазме), или распределить по всей шерсти. Когда соединение распределяется по железам, железы могут выполнять роль резервуара, вследствие чего может быть обеспечен длительный эффект, например, в течение 1-2 месяцев, или дольше. Cotchet и соавторы сообщали, что они обнаружили присутствие фипронила, соединения 1-арилпиразола, в роговом слое кожи, живом эпидермисе и сальных железах и эпителиальных слоях гончих собак после нанесения на конкретные области тела (смотри Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1997, 22(3), 211-216). С использованием меченого радиоактивным изотопом 14C лекарства в публикации было показано, что фипронил переносится из точки нанесения и распределяется по всей коже, где он устойчиво обнаруживался в течение до 56 дней после применения. Композиции для нанесения на конкретные области обычно применяются в локальном участке, который обозначается как область, не являющаяся целым животным. В одном воплощении локального участка, локальный участок представляет собой зону между плечами (лопатками). В другом воплощении локальный участок представляет собой полосу, например, полосу от головы до хвоста животного.
Композиции для орошения описаны, например, в патенте США №6,010,710, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. Композиции для орошения являются преимущественно масляными и обычно включают разбавитель или носитель и также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе. Композиция для орошения может применяться на сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот и овцы. В одном воплощении способ включает нанесение раствора на сельскохозяйственных животных перед тем, как они прибывают на пастбище, возможно также, что эта обработка будет последней перед забоем животных.
Композиции настоящего изобретения могут также быть приготовлены в виде ошейника, такого как описанный в патенте США 5,885,607, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. В рамках настоящего изобретения для изготовления основы ошейника могут применяться основы, обычно используемые в данной области техники. В одном воплощении ошейников, которое можно упомянуть, основы готовятся на базе PVC (поливинилхлорида), как описано в патентах США №№3,318,769; 3,852,416; 4,150,109 и 5,437,869 (которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки), и других виниловых полимеров.
Пластификаторы могут быть выбраны, в частности, из адипатов, фталатов, фосфатов и цитратов. В другом воплощении ошейника к PVC также добавлены один или более пластификаторов, эти пластификаторы были выбраны, в частности, из следующих соединений: диэтилфталат, диоктилсебакат, диоктиладипат, диизодецилфталат, ацетилтрибутилцитрат, диэтилгексилфталат, ди-н-бутилфталат, бензилбутилфталат, ацетилтрибутилцитрат, трикрезилфосфат и 2-этилгексилдифенилфосфат.
В другом воплощении ошейника будет применяться основа PVC в присутствии первичного остаточного пластификатора и вторичного пластификатора, в частности, согласно EP 0539295 и EP 0537998.
Среди вторичных пластификаторов можно отметить следующие продукты: ацетилтриэтилцитрат, триэтилцитрат, триацетилглицерол, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, трифенилфосфат. К ним также может быть добавлен обычный стабилизатор.
Для целей настоящего изобретения термин «наружное устройство» должен пониматься как обозначающий любое устройство, которое может быть прикреплено снаружи к животному для того, чтобы обеспечить такую же функцию, как ошейник.
В одном воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации от примерно 0,05 до примерно 40% (вес/объем). В другом воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации от примерно 1 до примерно 30% или от примерно 1 до примерно 20% (вес/объем). В еще одном другом воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации от примерно 5 до примерно 15% (вес/объем). В еще одном воплощении настоящего изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации примерно 10% (вес/объем), примерно 20% (вес/объем) или примерно 30% (вес/объем).
В одном воплощении настоящего изобретения комбинация 1-арилпиразола и формамидина присутствует в композиции в концентрации от примерно 2% до примерно 55% (вес/объем); от примерно 10% до примерно 35% (вес/объем) или от примерно 18% до примерно 27% (вес/объем). В другом воплощении настоящего изобретения 1-арилпиразол присутствует в композиции в концентрации от примерно 1% до примерно 25% (вес/объем); от примерно 5% до примерно 15% (вес/объем); или от примерно 8% до примерно 12% (вес/объем).
В другом воплощении настоящего изобретения количество формамидина в композициях составляет от примерно 1% до примерно 30 (вес/объем); от примерно 5% до примерно 20% (вес/объем); или от примерно 10% до примерно 15% (вес/объем).
Ветеринарно приемлемый носитель обычно будет включать разбавитель или носитель и также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим, нестабилен или разрушается в разбавителе.
Органические растворители, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают таковые, описанные выше, и включают, но ими не ограничиваются: ацетилтрибутилцитрат, олеиновую кислоту, эфиры жирных кислот, такие как диметилэфир, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как CERAPHYL 230), кетоны, включая ацетон, метилизобутилкетон (MIK) и метилэтилкетон и тому подобное, ацетонитрил, бензиновый спирт, метанол, этиловый спирт, изопропанол, бутанол, ароматические эфиры, такие как анизол, бутилдигликоль, амиды, включая диметилацетамид и диметилформамид, диметилсульфоксид, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, триацетилглицерол, C1-C10 эфиры карбоновых кислот, такие как бутил- или октилацетат, бензилацетат, арилэфиры, включая бензилбензоат, этил бензоат и тому подобное, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат и диэтилфталат, или смесь, по меньшей мере, двух из этих растворителей.
В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель композиции включает C1-C10 спирты или их эфиры (включая ацетаты, такие как этилацетат и тому подобное), C10-C18 насыщенные жирные кислоты или их эфиры, C10-C18 мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикарбоновых кислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, такие как триацетилглицерол), гликоли, простые эфиры гликолей, сложные эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтилен гликоли различного размера (PEGs) или их простые моноэфиры, диэфиры и сложные моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), или их смеси.
В другом воплощении настоящего изобретения органические растворители могут включать диизопропиладипат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, олеиновую кислоту или смесь, по меньшей мере, двух из этих растворителей.
В одном воплощении предпочтительные растворители включают C1-C10 эфиры карбоновых кислот, такие как бутил или октил ацетат.
Особенно предпочтительные растворители включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетилглицерол, бутилацетат и октилацетат, и их смеси.
В некоторых воплощениях органический растворитель будет иметь диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 2 до примерно 35, в диапазоне от примерно 10 до примерно 35, или в диапазоне от примерно 20 до примерно 30. В других воплощениях растворитель будет иметь диэлектрическую константу между примерно 2 и примерно 20, или между примерно 2 и примерно 10. Содержание этого органического растворителя в общей композиции будет обеспечивать достижение 100% объема композиции. Как говорилось выше, органические растворители с диэлектрическими константами в пределах этих диапазонов обычно представляют собой беспротонные растворители, предпочтительно полярные беспротонные растворители.
Носитель может включать смесь растворителей. В одном воплощении композиции включают органический растворитель и органический ко-растворитель. В некоторых воплощениях композиции включают органический ко-растворитель, имеющий точку кипения ниже примерно 300°C или ниже примерно 250°C. В других воплощениях ко-растворитель имеет точку кипения ниже примерно 200°C или ниже примерно 130°C. В других воплощениях ко-растворитель имеет диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 2 до примерно 40 или в диапазоне от примерно 10 до примерно 40. В других воплощениях ко-растворитель имеет диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 20 до примерно 30. В еще одном воплощении настоящего изобретения ко-растворитель имеет диэлектрическую константу в диапазоне от примерно 2 до примерно 10.
Когда композиции включают органический растворитель и ко-растворитель, в некоторых воплощениях ко-растворитель может присутствовать в композиции в весовом отношении органический ко-растворитель/органический растворитель (вес/вес) в диапазоне от примерно 1/15 до примерно 1/2. В некоторых воплощениях ко-растворитель является летучим, так что он действует как промотор высыхания, он является смешиваемым с органическим растворителем и может быть или не быть смешиваемым с водой.
Растворитель будет применяться в определенной пропорции к концентрации соединения активного агента в зависимости от его (агента) растворимости в этом растворителе. Будет желательно подобрать минимально возможный объем. Носитель добавляют до достижения 100%.
Носителем или разбавителем может быть диметилсульфоксид (DMSO), производные гликолей, такие как, например, пропиленгликоль, эфиры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. Можно также отметить, что носитель или разбавитель может быть приготовлен из растительных масел, таких как, но ими не ограничиваясь, соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных косточек, подсолнечное масло и т.д.; минеральных масел, таких как, но ими не ограничиваясь, вазелиновое масло, парафин, силикон и т.д.; алифатических или циклических углеводородов, или, альтернативно этому, например, триглицеридов с промежуточной длиной цепей (таких как от C8 до C12).
В другом воплощении настоящего изобретения будет добавлен смягчающий, и/или расплавляющий, и/или пленкообразующий агент. Одно воплощение смягчающего, и/или расплавляющего, и/или пленкообразующего агентов является таким, в котором агенты выбираются из группы, которая включает:
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол, полиоксиэтиленированные сорбитанэфиры; лецитин, карбоксиметилцеллюлоза натрия, силиконовые масла, полидиорганосилоксановые масла (такие как полидиметилсилоксановые (PDMS) масла), например, такие, которые содержат функциональные группы силанола, или масло 45V2,
(b) анионные сурфактанты, такие как стеараты щелочных металлов, стеарат натрия, калия или аммония; стеарат кальция, триэтаноламинстеарат; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензосульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, такие, которые получают из кокосового масла),
(c) катионные сурфактанты, такие как водорастворимые четвертичные аммонийные соли формулы N+R'R''R'''R''''Y-, в которых радикалы R представляют собой не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы и Y" представляет собой анион сильной кислоты, такой как анионы галидов, сульфата и сульфоната; среди катионных сурфактантов, которые могут применяться, находится цетилтриметиламмонийбромид,
(d) соли аминов формулы N+R'R''R''', в которых радикалы R представляют собой не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; среди катионных сурфактантов, которые могут применяться, находится октадециламингидрохлорид,
(e) неионные сурфактанты, такие как сорбитанэфиры, которые являются не обязательно полиоксиэтиленированными (например, полисорбат 80), полиоксиэтиленированные алкилэфиры; полиоксипропиленированные жирные спирты, такие как полиоксипропилен-стирольный эфир; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, полиглицерин эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
(f) амфотерные суфрактанты, такие как замещенные соединения лаурилбетаина, и
(g) смесь, по меньшей мере, двух из этих агентов.
В одном воплощении количества смягчающего агента, смягчающий агент применяется в пропорции, выбираемой из группы, состоящей от примерно 0,1 до примерно 10%, и от примерно 0,25 до примерно 5% по объему.
В другом воплощении настоящего изобретения композиция может быть в форме раствора, готового для применения, как это описано, например, в патенте США №6,395,765, который включается в настоящее изобретение путем отсылки. В дополнение к соединению активного агента готовый к применению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель и органический ко-растворитель.
В некоторых воплощениях ингибитор кристаллизации может присутствовать в пропорции от примерно 1 до примерно 30% (вес/объем). Обычно ингибитор кристаллизации может присутствовать в пропорции от примерно 1% до примерно 20% (вес/объем) или от примерно 5% до примерно 15% (вес/объем). Приемлемыми ингибиторами являются такие, добавление которых к композиции ингибирует образование кристаллов, когда композиция применяется. В некоторых воплощениях композиции могут включать соединения, которые действуют как ингибиторы кристаллизации, но являются другими, нежели приведенные здесь. В этих воплощениях пригодность ингибитора кристаллизации может быть определена путем тестирования, если он будет достаточно ингибировать образование кристаллов в образце, содержащем 10% (вес/объем) 1-арилпиразола в растворителе, как описано выше, и 10% (вес/объем) ингибитора кристаллизации, это приведет к образованию меньше, чем 20, предпочтительно меньше, чем 10 кристаллов при помещении на предметное стекло при 20°C в течение 24 часов.
Ингибиторы кристаллизации, которые применимы для настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются:
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол или полиоксиэтиленированные сорбитанэфиры; лецитин или карбоксиметилцеллюлозу натрия; или акриловые производные такие как метакрилаты и полимеры, происходящие из акриловых мономеров, растворитель, как описано здесь, который ингибирует кристаллизацию активного агента, и другие;
(b) анионные сурф актанты, такие как стеараты щелочных металлов (например, стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или триэтаноламинстеарат; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают, но ими не ограничиваются, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензосульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; или жирные кислоты (например, такие, которые получают из кокосового масла);
(c) катионные сурфактанты, такие как водорастворимые четвертичные аммонийные соли формулы N+R'R''R'''R''''Y-, в которых радикалы R представляют собой одинаковые или различные не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как анионы галидов, сульфат и сульфонат; одним из катионных сурфактантов, которые могут применяться, является цетилтриметиламмонийбромид;
(d) соли аминов формулы N+R'R''R''', в которых радикалы R представляют собой не обязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; одним из катионных сурфактантов, которые могут применяться, является октадециламингидрохлорид;
(e) неионные сурф актанты, такие как сорбитанэфиры, которые являются не обязательно полиоксиэтиленированными, например, полисорбат 80, или полиоксиэтиленированные алкилэфиры; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, полиглицерин эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,
(f) амфотерные сурфактанты, такие как замещенные соединения лаурилбетаина, или
(g) смесь, по меньшей мере, двух соединений, указанных выше в пунктах (a)-(f).
В одном воплощении ингибитора кристаллизации, будет применяться пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего агента полимерного типа и поверхностно активного агента. Такие агенты могут быть выбраны из соединений, указанных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.
В одном воплощении пленкообразующего агента, агенты представляют собой агенты полимерного типа, которые включают, но ими не ограничиваются, поливинилпирролидоны разных размеров, поливиниловые спирты, и сополимеры винилацетата и винилпирролидона.
В одном воплощении поверхностно активных агентов агенты включают, но ими не ограничиваются, таковые, приготовленные из неионных сурфактантов. В другом воплощении поверхностно активных веществ агент представляет собой полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана. В еще одном другом воплощении поверхностно активного агента агенты включают полисорбаты различного размера, например, полисорбат 80.
В другом воплощении настоящего изобретения пленкообразующий агент и поверхностно активный агент могут быть включены в близких или идентичных количествах в пределах лимита общих количеств ингибитора кристаллизации, упомянутых выше.
Таким образом, данная пара обеспечивает заслуживающим внимания путем гарантированное достижение целей - отсутствия кристаллизации на покровах и поддержания косметически привлекательного вида кожи или меха без тенденции к слипанию или появлению липкого вида, несмотря на высокую концентрацию активного материала.
Композиция может также включать антиокислительный агент, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, этот агент присутствует в пропорции, выбираемой из диапазона, состоящего от примерно 0,005 до примерно 1% (вес/объем), и от примерно 0,01 до примерно 0,05% (вес/объем).
В одном воплощении антиокислительных агентов, данные агенты являются агентами, обычными для данной области техники, и включают, но ими не ограничиваются, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия, или смесь не более чем двух из них.
Добавляемые в композицию адъюванты хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть получены коммерчески или с помощью известных методов. Эти концентрированные композиции обычно готовятся простым смешиванием составных частей, как это говорилось выше. Преимущественно, стартовая точка представляет собой смешивание активного материала с главным растворителем, после чего добавляются другие ингредиенты или адъюванты.
Наносимый объем композиции не ограничивается до тех пор, пока количество вводимого вещества остается безопасным и эффективным. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также от концентрации активного вещества, степени инфицированности паразитами и способа введения. Наносимый объем обычно находится на уровне от примерно 0,3 до примерно 1 мл, или от примерно 0,3 мл до примерно 5 мл, или от примерно 0,3 мл до примерно 10 мл. В других воплощениях объем может составлять от примерно 4 мл до примерно 7 мл. Для более крупных животных объем может быть больше, включая, но этим не ограничиваясь, до 10 мл, до 20 мл или до 30 мл, или больше. В одном воплощении объема, объем составляет порядок от примерно 0,5 мл до примерно 1 мл для кошек, и порядок от примерно 0,3 до примерно 3 мл или 4 мл для собак в зависимости от веса животного.
В другом воплощении настоящего изобретения нанесение композиции для точечного нанесения, согласно настоящему изобретению, может также обеспечить долговременную эффективность с широким спектром действия, когда раствор применяется на животном или птице. Композиции для точечного нанесения обеспечивают местное введение концентрированного раствора, суспензии, микро-эмульсии или эмульсии для периодического нанесения на определенную область животного, обычно между лопатками (в виде раствора для точечного нанесения).
Композиции для точечного нанесения являются хорошо известными техниками для местной доставки антипаразитического агента на ограниченную область тела хозяина. Например, патенты США №№5,045,536 6,426,333; 6,482,425; 6,962,713; и 6,998,131, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки, описывают композиции для точечного нанесения. WO 01/957715, также включенная в настоящее изобретение путем отсылки, описывает способ для контроля эктопаразитов у мелких грызунов, а также для прекращения или предотвращения заболеваний, вызываемых членистоногими у мелких грызунов, который включает нанесение местных композиций, таких как композиции для точечного нанесения, на кожу или на шерсть грызунов.
Для композиций для точечного нанесения носитель может быть жидким носителем как это описано, например, в патенте США №6,426,333. Жидкие носители для композиций для точечного нанесения включают описанные выше органические растворители и ко-растворители, среди других растворителей, известных в данной области техники.
Жидкий носитель может не обязательно содержать ингибитор кристаллизации, такой как описанные выше ингибиторы кристаллизации, или их смеси.
Композиции для точечного нанесения, описанные, например, в патенте США №7,262,214 (включается в настоящее изобретение путем отсылки), могут быть приготовлены путем растворения активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. Альтернативно этому, композиции для точечного нанесения могут быть приготовлены путем инкапсулирования активного ингредиента для оставления части терапевтического агента на поверхности животного. Эти композиции будут варьировать в отношении веса терапевтического агента в комбинации, в зависимости от видов животного-хозяина, которое требует лечения, тяжести и типа инфекции, и веса тела хозяина.
Лекарственные формы могут содержать от примерно 0,5 мг до примерно 5 г активного агента. В одном воплощении лекарственной формы, дозировка составляет от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного агента, обычно примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 200 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 600 мг, примерно 800 мг, или примерно 1000 мг.
В композициях настоящего изобретения могут применяться дополнительные ветеринарно/фармацевтически активные ингредиенты. В некоторых воплощениях дополнительные активные агенты могут включать, но ими не ограничиваются, акарициды, антигельминтные препараты, препараты против паразитов и инсектициды. Препараты против паразитов могут включать агенты против как эктопаразитов, так и эндопаразитов.
Ветеринарные фармацевтические агенты, которые могут быть включены в композиции настоящего изобретения, хорошо известны в данной области техники (смотри, например, Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) и включают, но ими не ограничиваются, такие агенты, как акарбоза, ацепромазинмалеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусная кислота, ацетогидроксамовая кислота, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, албендазол, албутерол сульфат, алфентанил, аллопуринол, алпразолам, алтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновая кислота, аминопентамид гидросульфат, аминофилин/теофилин, амиодарон, амитриптилин, амлодипин бесилат, хлорид аммония, молибдат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотерицин B дезоксихолат, амфотерицин B на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (пероральные), антивенин, апоморфион, апрамицин сульфат, аскорбиновая кислота, аспарагиназа, аспирин, атенолол, атипамезол, атракуриум бесилат, атропин сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, субсалицилат висмута, блеомицин сульфат, болденон андециленат, бромиды, бромкриптин месилат, буденосид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, бутрофанол виннокислый, каберголин, кальцитонин лосося, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрия, карбимазол, карбоплатин, карнитин, капрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрия, цефиксим, хлорсулон, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, цефотетан динатриевая соль, цефокситин натрия, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур, цефтиаксон натрия, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, древесный уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлордиазепоксид +/-клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамин малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (HCG), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, соли лимонной кислоты, кларитромицин, клемастин фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клаоназепам, клонидин, клопростенол натрия, клоразепат дикалиевая соль, клорсулон, клоксациллин, кодеин фосфат, колхицин, кортикотропин (ACTH), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/актиномицин D, далтепарин натрия, даназол, дантролен натрия, дапсон, декохинат, дефероксамин мезилат, деракоксиб, деслорелин ацетат, десмопрессин ацетат, дезоксикортикостерон пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, дексраазоксан, декстран, диазепам, диазоксид (пероральный), дихлорфенамид, диклофенак натрия, диклоксациллин, диэтилкарбамазин цитрат, диэтилстильбестрол (DES), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (DHT), дилтиазем, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дисопирамид фосфат, добутамин, докусат/DSS, доласетрон мезилат, домперидон, допамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эдеат кальция динатриевая соль, кальций ЭДТА, эдрофониум хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энрофлоксацин, эфедрин сульфат, адреналин (эпинефрин), эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, агенты для эвтаназии w/пентобарбитал, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказон пропионат, флувоксамин малеат, фомепизол (4-MP), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицин сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные агенты, глюкозамин/хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (пероральный), гликопирролат, гонадорелин, гриссеофулвин, гуаифенесин, галотан, гемоглобин глутамер-200 (оксиглобин®), гепарин, гетакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодон битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропинат, импенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2a (человека рекомбинантный), йодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изокссуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, леупролид, левамизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрия, лисиноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннитол, марбофлоксацин, мехлоретамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медетомидин, триглицериды со средней длиной цепей, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мелфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамин манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам милбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мизопростол, митотан, митоксантрон, морфин сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, анальгетики агонисты наркотиков (опиатов), неомицин сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, октреотид ацетат, олсалазин натрия, омепразол, ондансетрон, опиатные противодиаррейные агенты, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатриевая соль, панкреплипаза, панкурониум бромид, паромомицин сульфат, парозетин, пенцилламин, пенициллины универсального действия, пенициллин G, пенициллин V калия, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентосан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголид мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилэфрин, фенипропаноламин, фенитоин натрия, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин K-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, глюкозаминогликан полисульфат, поназурил, хлорид калия, пралидоксим хлорид, празозин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорпиразин, пропантелин бромид, инъекция токсинов пропионобактерий, пропофол, пропранолол, протаминсульфат, псевдоэфедрин, гидрофильный муциллоид листоблошек (медяниц), пуридостигмин бромид, пуриламин малеат, пуриметамин, хинакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, s-аденозил-метионин (SAMe), солевое/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин /1-депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/млечный сок чертополоха, бикарбонат натрия, полистиролсульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанил цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, сульфадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол /триметоприм, сульфадиментоксин, сульфадиметоксин/орметоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиацетарсамид натрия, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатриевая соль, тилетамин/золазепам, тилмоксин, тиопронин, тобрамицин сульфат, токаинид, толазолин, телфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолон ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксин виннокислый w/преднизолон, трипеленнамин, тилосин, урдосиол, валпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векурониум бромид, верапамил, винбластин сульфат, винкристин сульфат, витамин E/селен, варфарин натрия, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (AZT), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид, и их смеси.
В одном воплощении настоящего изобретения другие соединения арилпиразола, такие как фенилпиразолы, описанные выше в «Уровне техники», известны в данной области техники и являются пригодными для комбинации с соединениями 1-арил-5-алкилпиразола настоящего изобретения. Примеры таких соединений арилпиразола включают, но ими не ограничиваются, таковые, которые описаны в патентах США №№6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 и 6,998,131 (которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки, и которые все принадлежат Merial, Ltd., Duluth, GA).
В другом воплощении настоящего изобретения один или более макроциклических лактонов или лактамов, который действует как акаридиц, противогельминтный агент и/или инсектицид, может быть добавлен к композициям настоящего изобретения.
Макроциклические лактоны включают, но ими не ограничиваются, авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин, ML-1,694,554, и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин D, моксидектин и немадектин. Включенными также являются 5-оксо и 5-оксим производные указанных авермектинов и милбемицинов. Примеры комбинаций соединений арилпиразола с макроциклическими лактонами включают, но ими не ограничиваются, таковые, описанные в патентах США №№6,426,333; 6,482,425; 6,962,713 и 6,998,131 (все включены в настоящее изобретение путем отсылки - каждый принадлежит Merial, Ltd., Duluth, GA).
Макроциклические лактонные соединения известны в данной области техники и могут быть легко получены коммерчески или с помощью методов синтеза, известных в данной области техники. Легко доступная техническая и коммерческая литература указана в ссылках. Для авермектинов ивермектина и абамектина можно сослаться, например, на работу "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H.Fischer and H. Mrozik, William С.Campbell, издательство Springer Verlag., или Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc, 103, 4216-4221. В случае дорамектина можно проконсультироваться в работе "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Для милбемицинов можно сослаться, среди прочего, на работу Davies Н. G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патент США №4,134,973 и EP 0677054.
Макроциклические лактоны представляют собой либо природные продукты, либо являются полусинтетическими производными. Структура авермектинов и милбемицинов очень похожа, например, они имеют общее сложное 16-членное макроциклическое лактонное кольцо. Авермектины природного происхождения раскрыты в патенте США №4,310,519 и соединения 22,23-дигидроавермектина раскрыты в патенте США №4,199,569. Можно также упомянуть, среди прочего, патенты США №№. 4,468,390, 5,824,653, EP 0007812 A1, патент Великобритании 1390336, EP 0002916, и патент Новой Зеландии №237 086. Встречающиеся в природе милбемицины раскрыты в патенте США №3,950,360, а также во множестве ссылок, процитированных в "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описан в "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp.263-286, (2003). Полусинтетические производные этих классов соединений хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США №№5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711,4,978,677, 4,920,148 и EP 0667054.
В другом воплощении настоящего изобретения в композиции настоящего изобретения также могут быть добавлены акарициды или инсектициды из класса, известного как регуляторы роста насекомых (IGRs). Соединения, относящиеся к этой группе, хорошо известны профессионалам в данной области техники и представляют широкий набор разных химических классов. Все эти соединения действуют за счет влияния на развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США №№3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0179022 или патенте Великобритании 2140010, а также в патентах США №№6,096,329 и 6,685,954 (которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки). Примеры IGRs, пригодных для применения, включают, но ими не ограничиваются, метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины, такие как амитраз, 1-(2,6-дифторбензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)-фенилмочевинаи новалурон.
В еще одном другом воплощении настоящего изобретения в композицию настоящего изобретения могут также быть добавлены адультицидные (действующие на взрослых) инсектициды и акарициды. Они включают пиретрины (которые включают цинерин I, цинерин II, жасмолин I, жасмолин II, пиретрин I, пиретрин II и их смеси) и пиретроиды, и карбамататы (которые включают, но ими не ограничиваются, беномил, карбанолат, карбарил, карбофуран, меттиокарб, метолкарб, промацил, пропоксур, алдикарб, бутокарбоксим, оксамил, тиокарбоксим и тиофанокс).
В некоторых воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать один или более противонематодных агентов, включая, но ими не ограничиваясь, активные агенты из классов соединений бензимидазолов, имидазотиазолов, тетрагидропиримидинов, фосфорорганических соединений. В некоторых воплощениях в композиции могут быть включены бензимидазолы, включая, но ими не ограничиваясь, тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, албендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и его o,o-диметил аналог.
В других воплощениях, композиции могут включать соединения имидазотиазола, включая, но ими не ограничиваясь, тетрамизол, левамизол и бутамизол. В еще других воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать тетрагидропиримидиновые активные агенты, включая, но ими не ограничиваясь, пирантел, оксантел и морантел. Пригодные фосфорорганические активные агенты включают, но ими не ограничиваются, кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлорвос, гептенофос, мевинфос, монокротофос, TEPP и тетрахлорвинфос.
В других воплощениях, композиции могут включать противонематодные соединения фенотиазинов, пиперазинов в виде нейтрального соединения и в различных солевых формах, диэтилкарбамазин, фенолы, такие как дизофенол, соединения мышьяка, такие как арсенамид, этаноламины, такие как бефениум, тениум клозилат, и метиридин; цианиновые красители, включая пирвиниум хлорид, пирвиниум памоат и дитиазанин йодид; изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрия, фталофин, и различные природные продукты, включая, но ими не ограничиваясь, гигромицин B, α-сантонин и каинатную кислоту.
В других воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать противотрематодные агенты. Пригодные противотрематодные агенты включают, но ими не ограничиваются, мирацилы, такие как мирацил D и мирасан; празиквантел, клоназепам и его 3-метил производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в данной области техники, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромксанид и клосантел; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, хетолин и эметин.
В композициях настоящего изобретения могут также преимущественно применяться антицестодные соединения, включая, но ими не ограничиваясь, ареколин в различных солевых формах, бунамидин, никлосамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.
В еще других воплощениях композиции настоящего изобретения могут включать другие активные агенты, которые являются эффективными против паразитов-членистоногих. Пригодные активные агенты включают, но ими не ограничиваются, бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фоспират, йодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнилтиоцианат ацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилтин ацетат, трифенилтин гидроксид, деет, диметилфталат, и соединения 1,5a,6,9,9a,9b-гексагидро-4a(4H)-дибензофуранкарбоксальдегид (МГК-11), 2-(2-этилгексил)-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-метано-1H-изоиндол-1,3(2H)дион (МГК-264), дипропил-2,5-пиридиндикарбоксилат (МГК-326) и 2-(октилтио)этанол (МГК-874).
Антипаразитарный агент, который может комбинироваться с соединением настоящего изобретения для получения композиции, может представлять собой биологически активный пептид или белок, включая, но ими не ограничиваясь, депсипептиды, которые действуют на нервно-мышечные контакты путем стимуляции пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству рецепторов секретина, что приводит к параличу и гибели паразитов. В одном воплощении депсипептида, депсипептид представляет собой эмодепсид (смотри Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):79-86).
Инсектицидный агент, который может комбинироваться с соединением настоящего изобретения для получения композиции, может представлять собой замещенное производное соединения пиридилметила, такое как имидаклоприд. Агенты этого класса описаны выше и, например, в патенте США №4,742,060 или в EP 0892060. Квалифицированный специалист в данной области техники будет способен решить, какое индивидуальное соединение может применяться в композиции настоящего изобретения для лечения конкретной инфекции, вызванной насекомым.
В некоторых воплощениях инсектицидный агент, который может комбинироваться с композициями настоящего изобретения, представляет собой семикарбазон, такой как метафлумизон.
В другом воплощении композиции настоящего изобретения могут преимущественно включать одно или более соединений из соединений класса изоксазолинов. Эти активные соединения описаны в WO 2007/079162, WO 2007/075459 и US 2009/0133319, WO 2007/070606 и US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 и US 2007/0066617 и WO 2008/122375, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей своей полноте.
В другом воплощении настоящего изобретения в композиции настоящего изобретения могут быть добавлены нодулиспоровая кислота и ее производные (класс известных акарицидных, противогельминтных, антипаразитарных и инсектицидных агентов). Эти соединения применяются для лечения или предотвращения инфекций у людей и животных и описаны, например, в патентах США №№5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 и 6,399,786, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей полноте. Композиции могут включать одно или более из известных в данной области техники производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированной выше литературе.
В другом воплощении в композиции настоящего изобретения могут быть добавлены противогельминтные соединения класса аминоацетонитрила (AAD), такие как монепантел (ZOLVIX) и тому подобное. Эти соединения описаны, например, в WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Композиции настоящего изобретения могут также включать соединения арилоазол-2-илцианоэтиламино, такие как соединения, описанные в патенте США 2008/0312272, который принадлежит Soil et al., который включен в настоящее изобретение во всей полноте, и тиоамидные производные этих соединений, как описано в заявке на патент США №12/582,486, от 20 октября 2009, которая включена в настоящее изобретение путем отсылки.
Композиции настоящего изобретения могут также комбинироваться с парахерквамидными соединениями и производными этих соединений, включая дерквантел (смотри Ostlind et al, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство парахерквамидных соединений представляет собой хорошо известный класс соединений, которые включают спиродиоксепиноиндольное ядро, обладающее активностью против некоторых паразитов (смотри Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, структурно близкое семейство маркфортиновых соединений, таких как маркфортины A-C, также известно и они могут комбинироваться с композициями настоящего изобретения (смотри J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на парахерквамидные производные можно найти, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патенте США 5,703,078 и патенте США 5,750,695, которые все включены в настоящее изобретение путем отсылки во всей их полноте.
Как правило, дополнительный активный агент включается в дозировке в диапазоне между примерно 0,1 мкг и примерно 1000 мг. Более обычно, дополнительный активный агент может включаться в дозе от примерно 10 мкг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 300 мг, от примерно 10 мг до примерно 200 мг или от примерно 10 мг до примерно 100 мг. В одном воплощении настоящего изобретения дополнительный активный агент включается в дозировке в диапазоне от примерно 1 мкг и до примерно 10 мг. В других воплощениях настоящего изобретения дополнительный активный агент может включаться в дозе от примерно 5 мкг/кг до примерно 50 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительный активный агент может присутствовать в дозе от примерно 0,01 мг/кг до примерно 30 мг/кг, от примерно 0,1 мг/кг до примерно 20 мг/кг, или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительный активный агент может присутствовать в дозе от примерно 5 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг или от примерно 0,1 мг/кг до примерно 1 мг/кг веса животного. В еще одном воплощении настоящего изобретения дополнительный активный агент включается в дозе в диапазоне от примерно 0,5 мг/кг до примерно 50 мг/кг.
Весовые пропорции комбинаций соединения N-арилпиразола/соединения формамидина и дополнительного активного агента составляют, например, между примерно 1/10000 и примерно 10000/1. Более обычно, пропорции составляют весовую пропорцию от примерно 1/100 до примерно 10000/1, от примерно 1/1 до примерно 1000/1, или от примерно 5/1 до примерно 10000/1, или примерно предпочтительно от примерно 5/1 до примерно 1000/1. Однако специалист в данной области техники будет способен выбрать приемлемое отношение соединения N-арилпиразола/соединения формамидина и дополнительного активного агента для выбранного хозяина и применить его.
Не обязательно в любые композиции настоящего изобретения может быть добавлен ароматизатор. Ароматизаторы, которые являются пригодными для настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются:
(i) эфиры карбоновых кислот, такие как октилацетат, изоамилацетат, изопропилацетат и изобутилацетат;
(ii) ароматные масла, такие как лавандовое масло.
Композиции настоящего изобретения готовятся путем смешивания подходящего количества соединения N-арилпиразола и соединения формамидина, ветеринарно приемлемого растворителя и, не обязательно, ингибитора кристаллизации, пленкообразователя, усилителя рассеивания запаха, и т.д. для получения композиции настоящего изобретения. Различные формы (например, таблетки, пасты, составы для орошения, композиции для точечного нанесения, ошейники и т.д.) композиции могут быть получены с помощью методов приготовления этих форм, описанных выше, на основе описания приготовления этих форм из стандартных пособий, известных в данной области техники, например, Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) и Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), под редакцией Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005).
Композиции настоящего изобретения могут содержать другие инертные ингредиенты, такие как антиоксиданты, консерванты или стабилизаторы pH. Эти соединения хорошо известны в области изготовления композиций. Антиоксидант, такой как альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, фумаровая кислота, яблочная кислота, аскорбат натрия, метабисульфат натрия, н-пропилгаллат, BHA (бутилированный гидроксианизол), BHT (бутилированный гидрокситолуол) монотиоглицерин и тому подобное, может быть добавлен к композиции настоящего изобретения. Антиоксиданты обычно добавляются к композиции в количествах от примерно 0,01 до примерно 2,0% от общего веса композиции, особенно предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1,0%. Консерванты, такие как парабены (метилпарабен и/или пропилпарабен), пригодны для применения в композиции в количествах в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 2,0%, особенно предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1,0%. Другие консерванты включают бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бронопол, бутилпарабен, цетримид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, этилпарабен, имидмочевину, метилпарабен, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурий ацетат, фенилмеркурий борат, фенилмеркурий нитрат, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал и тому подобное. Предпочтительные диапазоны для этих соединений составляют от примерно 0,01 до примерно 5%.
Соединения, которые стабилизируют pH композиции, также входят в состав настоящего изобретения. Опять же, эти соединения хорошо известны специалисту в данной области техники, а также известно, как применять эти соединения. Буферные системы включают, например, системы, выбираемые из группы, в которую входят уксусная кислота/ацетат, яблочная кислота/малат, лимонная кислота/цитрат, винная кислота/тартрат, молочная кислота/лактат, фосфорная кислота/фосфат, глицин/глицимат, трис, глутаминовая кислота/глутаматы и карбонат натрия.
Композиции настоящего изобретения вводятся в анти-паразитарно эффективных количествах, которые определяются в зависимости от способа введения, например, перорально, парентерально, местно и т.д. В одном воплощении настоящего изобретения композиции настоящего изобретения применяются в виде композиций для орошения или точечного нанесения.
В каждом аспекте настоящего изобретения соединения и композиции настоящего изобретения могут применяться против единственного вредителя или против их комбинации.
Композиции настоящего изобретения, которые содержат соединения 1-арилпиразола, не обязательно в комбинации с соединением формамидина, могут вводиться постоянно для лечения или предотвращения с помощью известных способов. В этом случае эффективное количество соединений вводится животному, которое в этом нуждается. Под термином «эффективное количество» понимается количество композиции настоящего изобретения, достаточное для уничтожения или снижения числа паразитов, населяющих животное. Обычно достаточной будет доза от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг веса тела, которая дается в виде однократной дозы или поделенной на несколько доз за период от 1 до 5 дней, но, конечно, бывают обстоятельства, когда показаны более высокие или более низкие дозировки, и это также входит в рамки настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники хорошо известно, как рутинно определить конкретный режим дозировок для конкретного хозяина и паразита.
В одном воплощении лечения, лечение проводится таким образом, что животному однократно вводится доза соединения 1-арилпиразола, составляющая от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг веса. В другом воплощении лечения, лечение проводится путем прямого местного введения композиции, такой как композиция для орошения, готовая к применению композиция, композиция для точечного нанесения, спрей и т.д. Более высокие количества могут быть предоставлены для очень пролонгированного высвобождения в теле или на теле животного. В другом воплощении лечения количество соединения 1-арилпиразола для птиц и других животных, которые имеют маленькие размеры, составляет больше, чем примерно 0,01 мг/кг, и в другом воплощении для лечения маленьких птиц и других животных, количество соединения 1-арил-5-алкилпиразола составляет между примерно 1 и примерно 100 мг/кг веса животного.
Растворы согласно настоящему изобретению могут применяться с использованием любого известного приспособления самого по себе, например, с помощью пистолета-аппликатора или дозировочной (мерной) колбы.
Для формы композиции для орошения применяемый объем может находиться в диапазоне от примерно 0,3 до примерно 100 мл. В других воплощениях объем применяемых композиций для орошения может составлять от примерно 1 мл до примерно 100 мл или от примерно 1 мл до примерно 50 мл. В еще других воплощениях объем может составлять от примерно 5 мл до примерно 50 мл или от примерно 10 мл до примерно 100 мл.
В другом воплощении настоящего изобретения нанесение композиции для точечного нанесения согласно настоящему изобретению также может обеспечить долговременную эффективность с широким спектром действия, когда раствор наносится на животное или птицу. Композиции для точечного нанесения предоставляют для местного введения концентрированный раствор, суспензию, микро-эмульсию или эмульсию для периодического нанесения на определенный участок тела животного, обычно между лопатками (раствор для точечного нанесения).
В другом воплощении введение двух активных агентов, соединения N-арилпиразола и соединения формамидина, может проводиться вместе из раздельных камер двухкамерного контейнера. В еще одном другом воплощении соединение N-арилпиразола и соединение формамидина могут быть объединены в одной системе растворителей.
Можно ожидать, что применение соединения N-арилпиразола и соединения формамидина будет эффективно против широкого набора паразитов, включая блох, иксодовых клещей и чесоточных клещей. Неожиданно оказалось, что применение соединения N-арилпиразола и соединения формамидина при нанесении как из одной системы растворителей, так и из разных систем растворителей, приводит к синергетическим эффектам в отношении эффективности против блох и иксодовых клещей. Также было неожиданно установлено, что соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина могут быть скомбинированы, поскольку было обнаружено, что соединения формамидина могут деградировать в присутствии соединений 1-арилпиразола.
В одном воплощении способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей от примерно 80,0% или выше в течение, по меньшей мере, примерно 37 дней. В другом воплощении этого способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей от примерно 90,0% или выше в течение, по меньшей мере, 37 дней. В еще одном другом воплощении настоящего изобретения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью примерно 95% или выше в течение примерно 37 дней или дольше, примерно 44 дней или дольше, примерно 51 день или дольше или в течение примерно 58 дней или дольше. В еще одном воплощении настоящего изобретения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью примерно 99% или выше в течение примерно 51 дня или дольше или в течение примерно 58 дней или дольше. В каждом из этих воплощений применения против иксодовых клещей имеется дополнительное воплощение настоящего изобретения, в котором соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил; соединение формамидина представляет собой амитраз. В другом воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой соединение 5-алкилзамещенного 1-арилпиразола и соединение формамидина представляет собой амитраз.
В другом воплощении способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против блох от примерно 98,5% или выше в течение примерно 37 дней или дольше. В другом воплощении этого способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей от примерно 98,5% или выше в течение примерно 37 дней или дольше, или примерно 44 дней или дольше. В еще одном воплощении этого способа применения композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью против иксодовых клещей примерно 95,0% или выше в течение примерно 51 дня или дольше. В еще одном другом воплощении композиция, включающая соединение 1-арилпиразола и соединение формамидина, обладает эффективностью примерно 99% или выше в течение примерно 58 дней или дольше. В каждом из этих воплощений применения против иксодовых клещей имеется дополнительное воплощение настоящего изобретения, в котором соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил; соединение формамидина представляет собой амитраз. В другом воплощении соединение 1-арилпиразола представляет собой соединение 5-алкилзамещенного 1-арилпиразола и соединение формамидина представляет собой амитраз.
Синергетические и длительные эффекты композиций данных воплощений с нанесением либо из одной и той же системы растворителей, либо из разных систем растворителей для каждого - для 1-арилпиразола и для формамидина, делают возможным нанесение композиций один раз в месяц (30 дней или календарный месяц) или один раз в два месяца (60 дней или два календарных месяца) в такой лекарственной форме.
Животные, которые могут обрабатываться композициями настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, птиц и млекопитающих (либо диких, либо одомашненных), например, сельскохозяйственных животных и домашних животных, таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот. В одном воплощении настоящего изобретения млекопитающее представляет собой кошку или собаку.
В одном воплощении локализации места введения, единственная композиция, содержащая активный агент в преимущественно жидком носителе и в форме, которая делает возможным однократное нанесение, или нанесение, повторяемое небольшое число раз, будет вводиться животному в локальный участок тела животного, например, между лопатками. В одном воплощении настоящего изобретения локальный участок имеет площадь поверхности примерно 10 см2 или больше. В другом воплощении настоящего изобретения локальный участок имеет площадь поверхности между примерно 5 и примерно 10 см2 по площади.
Примеры
Настоящее изобретение далее описывается с помощью приведенных ниже нелимитирующих примеров, которые дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены и не должны рассматриваться как лимитирующие рамки настоящего изобретения.
Пример 1. Стабильность композиций 1-Арилпиразола
Соединение 1 (3-пиано-1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-4-дихлорфтор-метилсульфинил-5-метил-1H-пиразол) было растворено в растворителе или в комбинации двух или более растворителей в концентрации 10% (по весу). Приготовленные таким способом композиции были проанализированы с помощью ВЭЖХ на содержание соединения 1 в начальной точке времени. Затем все композиции были размещены при температуре 50°C, и в каждой из них было проанализировано содержание соединения 1 во временных точках две, четыре, шесть и, в некоторых случаях, 10 недель. Соединение 1 показало хорошую стабильность в растворителях или комбинациях растворителей, показанную в приведенной ниже таблице 1. Таким образом, было показано, что композиции соединения 1 в растворителях/носителях, указанных ниже, являются достаточно стабильными.
Таблица 1. | ||||||
Стабильность композиций, включающих соединение 1 | ||||||
Определение стабильности композиций (ускоренное @ 50°C) | ||||||
Композиция. № | Описание носителя | Соединение 1 (%, по весу) | ||||
Исходно | 2 недели | 4 недели | 6 недель | 10 недель | ||
A | N-метилпирролидон | 8,80 | 8,78 | 8,72 | 9,19 | 8,80 |
B | бутилацетат/октилацетат | 10,41 | 10,51 | 10,42 | 10,32 | 10,41 |
C | N-метилпирролидон/олеиновая кислота | 8,70 | 8,95 | 8,83 | 9,26 | 9,25 |
D | моноэтиловый эфир диэтиленгликоля/N-метилпирролидон | 9,10 | 9,10 | 8,93 | 8,99 | 9,20 |
E | метиловый эфир дипропиленликоля | 9,65 | 9,60 | 9,62 | 9,58 | 9,62 |
/бутилацетат | ||||||
F | диизопропиладипат | 9,36 | 9,55 | 9,44 | 9,63 | 9,71 |
G | бутилацетат/октилацетат/олеиновая кислота | 10,54 | 10,58 | 10,41 | 10,32 | 10,32 |
H | пропиленкарбонат | 8,20 | 8,30 | 8,50 | 8,36 | |
I | моноэтиловый эфир диэтиленгликоля | 9,88 | 9,95 | 10,06 | 9,95 | |
J | метиловый эфир дипропиленгликоля | 10,45 | 10,57 | 10,54 | 10,81 | |
K | триацетин | 8,49 | 8,68 | 8,93 | 8,90 |
Пример 2. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох и иксодовых клещей на собаках: исследование A
Было проведено первичное клиническое испытание для исследования эффективности соединения 1 (3-циано-1-(2-хлор-6-фтор-4-трифторметилфенил)-4-дихлорфторметилсульфинил-5-метил-1H-пиразола) против иксодовых клещей и блох в разных исследуемых композициях. Было проанализировано пять опытных групп и необработанный контроль. Каждая опытная группа включала шесть собак. Соединение было растворено в растворителе или в комбинации двух или более растворителей в концентрации 10% (по весу). Опытные образцы были приготовлены в виде местных растворов для точечного нанесения, содержащих соединение 1 в концентрации 10% (вес/объем) в растворителе или комбинации растворителей, как описано выше. Собаки были инфицированы примерно 50 иксодовыми клещами (Rhipicephalus sanguineus) в дни - 1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Собаки были также инфицированы примерно 100 блохами (Ctenocephalides felis) в дни - 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43. Лечение проводилось путем раздвигания шерсти и нанесения композиции непосредственно на кожу в одной точке по средней линии шеи, между основанием черепа и лопатками. Дозировка каждого из растворов для местного применения составляла 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела. Эффективность соединения 1 в разных композициях показана ниже в таблице 2. Длительность эффективности против блох и клещей показана ниже в таблицах 3 и 4. Как можно видеть из приведенных ниже таблиц, композиции, включающие соединение 1 в композициях триацетина, в данном исследовании обеспечивают улучшенную эффективность против блох и иксодовых клещей.
Таблица 2. | ||||||
Эффективность соединения 1 в разных композициях против блох и иксодовых клещей. | ||||||
Обрабатываемая группа | Лекарство | Доза объем/мг/кг | Растворитель(и) | Эффективность против блох в день 30 (%) | Эффективность против блох в день 44 (%) | Эффективность против клещей в день 44 (%) |
1 | Необработанная | NA | Коммерческий носитель FRONTLINE | |||
2 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Бутилацетат/октилаце тат | 94,5 | 46,9 | -8,6 |
3 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 | Моноэтиловый эфир | 91,4 | 38,9 | -10,8 |
мг/кг) | диэтиленгликоля (транскутол)/N-метил-2-пирролидон | |||||
4 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Монометиловый эфир дипропиленгликоля/бутилацетат | 83,2 | 31,1 | -29,9 |
5 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Диизопропиладипат | 92,9 | 40,3 | 0,3 |
6 | Соединение 1 | 0.1 мл/кг (10 мг/кг) | Триацетин | 99,7 | 93,0 | 47,8 |
Таблица 3. | |||||||
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против блох (% эффективности против блох измерялся каждые 24 часа после каждого еженедельного заражения) | |||||||
Обрабатываемая группа | % Эффективности в дни после обработки | ||||||
День 2 | День 9 | День 16 | День 23 | День 30 | День 37 | День 44 | |
1 (контроль) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 99,6 | 100 | 100 | 99,4 | 94,5 | 80,4 | 46,9 |
3 | 96,0 | 100 | 99,8 | 98,8 | 91,4 | 85,3 | 38,9 |
4 | 100 | 100 | 100 | 99,5 | 83,2 | 76,5 | 31,1 |
5 | 100 | 100 | 100 | 100 | 92,9 | 69,1 | 40,3 |
6 | 98,0 | 100 | 100 | 100 | 99,7 | 98,9 | 93,0 |
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 3, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 2.
Таблица 4. | |||||||
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против иксодовых клещей (% эффективности против клещей измерялся каждые 24 часа после каждого еженедельного заражения) | |||||||
Орабатываемая группа | % Эффективности в дни после обработки | ||||||
День 1 | День 2 | День 9 | День 16 | День 23 | День 30 | День 44 | |
1 (контроль) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
2 | 48,6 | 67,6 | 88,1 | 88,7 | 41,1 | 64,0 | -8,6 |
3 | 59,0 | 60,8 | 78,1 | 81,4 | 52,2 | 45,9 | -10,8 |
4 | 71,5 | 72,0 | 71,2 | 90,5 | 38,4 | 71,7 | -29,9 |
5 | 71,5 | 86,0 | 90,4 | 83,2 | 20,4 | 78,2 | 0,3 |
6 | 80,7 | 79,2 | 83,1 | 91,7 | 89,1 | 72,3 | 47,8 |
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 4, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 2. Отрицательные значения указывают % увеличения числа клещей по отношению к контролю.
Пример 3. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох и иксодовых клещей на собаках: исследование B
Отдельное исследование клинической эффективности на собаках было проведено с необработанной контрольной группой и 5 исследуемыми группами, которые обрабатывались соединением 1. Каждая группа состояла из шести собак. Тестируемые образцы были приготовлены в виде растворов для местного точечного нанесения, содержащих соединение 1 в концентрации 10-20% (вес/объем) в растворителе или в комбинации растворителей, как описано выше. Собаки были заражены примерно 50 иксодовыми клещами (Rhipicephalus sanguineus) в дни - 1, 7, 14, 21, 28, 35 и 42. Собаки также заражались примерно 100 блохами (Ctenocephalides felis) в дни - 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43. Лечение проводилось путем раздвигания шерсти и нанесения композиции непосредственно на кожу в одной точке по средней линии шеи, между основанием черепа и лопатками. Дозировка каждого из растворов для местного применения составляла 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела за исключением обрабатываемой группы 4, которая получала 0,2 мл/кг (20 мг/кг). Эффективность соединения 1 показана ниже в таблице 5. Длительность эффективности против блох и клещей показана ниже в таблицах 6 и 7. Как можно видеть из таблицы, транскутол обеспечивает превосходную эффективность соединения 1. Необходимо подчеркнуть, что исследование A и исследование B были проведены в разное время и в разных местах, и результаты каждого клинического исследования могут отличаться от результатов другого исследования из-за разницы факторов окружающей среды. Таким образом, результаты клинического исследования не должны сравниваться с таковыми другого исследования вследствие влияния этих факторов.
Таблица 5. | |||||
Эффективность соединения 1 в разных композициях против блох и иксодовых клещей. | |||||
Обрабатываемая группа | Лекарство | Доза | Растворитель(и) | Эффективность против блох в день 58 (%) | Эффективность против клещей в день 58 (%) |
1 | Необработанная | NA | Коммерческий носитель FRONTLINE | ||
2 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Триацетин | 99,6 | 74,6 |
3 | Соединение 1 | 0,2 мл/кг (20 мг/кг) | Триацетин | 99,0 | 97,6 |
4 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Диизопропиладипат | 96,7 | 89,5 |
5 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол) | 100 | 94,1 |
6 | Соединение 1 | 0,1 мл/кг (10 мг/кг) | Триацетин/Диизопропиладипат | 98,8 | 88,1 |
Таблица 6. | ||||||||||
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против блох. (% эффективности против блох измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения) | ||||||||||
Обрабатываемая группа | % Эффективности в дни после обработки | |||||||||
День 2 | День 9 | День 16 | День 23 | День 30 | День 37 | День 44 | День 51 | День 58 | ||
1 (контроль) | ||||||||||
2 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 99,7 | 99,8 | 100 | 99,8 | 99,6 | |
3 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 100 | 100 | 100 | 99,7 | 99,0 | |
4 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 98,9 | 99,6 | 98,5 | 96,7 | |
5 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
6 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 100 | 100 | 100 | 100 | 98,8 |
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 6, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 5.
Таблица 7. | |||||||||
Длительность эффективности соединения 1 в разных композициях против иксодовых клещей. (% эффективности против клещей измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения) | |||||||||
Обрабатываемая группа | % Эффективности в дни после обработки День 1 День 2 День 9 День 16 День 23 День 30 День 44 День 51 День 58 | ||||||||
1(контроль) | |||||||||
2 | 94,8 | 99,6 | 100 | 100 | 100 | 98,8 | 94,5 | 90,8 | 74,6 |
3 | 93,9 | 98,9 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99,4 | 99,3 | 97,6 |
4 | 95,6 | 98,9 | 100 | 100 | 99,1 | 99,1 | 93,4 | 87,9 | 89,5 |
5 | 87,4 | 98,5 | 100 | 100 | 100 | 98,8 | 98,5 | 98,9 | 94,1 |
6 | 94,8 | 99,6 | 100 | 100 | 100 | 98,8 | 96,6 | 91,6 | 88,1 |
Обрабатываемые группы, представленные в таблице 7, были обработаны лекарствами, дозировками и композициями растворителей, как указано в таблице 5.
Пример 4. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох и иксодовых клещей на собаках: исследование C
Эффективность соединения 1 самого по себе, фипронила самого по себе, Соединения 1 в комбинации с амитразом или фипронила в комбинации с амитразом при однократном введении в виде местных растворов собакам против индуцированных заражений Rhipicephalus sanguineus и Ctenocephalides felis была исследована в третьем клиническом исследовании. Для исследования было выбрано тридцать шесть английских гончих (18 самцов и 18 самок). Было сформировано шесть групп по 6 собак в каждой группе. Обрабатываемая группа собак 1 получала плацебо. Обрабатываемые группы 2, 3, 4, 5 и 6 получали соответствующее лечение в виде местного точечного нанесения один раз в день 0. Каждая композиция включала моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (транскутол) в качестве носителя. Обрабатываемые группы были следующими: обрабатываемая группа 2: фипронил в дозе ОД мл/кг веса тела (10 мг/кг); обрабатываемая группа 3: соединение 1 в дозе 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела; обрабатываемая группа 4: соединение 1 в дозе 0,2 мл/кг (20 мг/кг) веса тела; обрабатываемая группа 5: соединение 1 в дозе 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела плюс амитраз в дозе 0,04 мл/кг (8 мг/кг) веса тела; обрабатываемая группа 6: фипронил в дозе 0,1 мл/кг (10 мг/кг) веса тела плюс амитраз в дозе 0,04 мл/кг (8 мг/кг) веса тела. Лечение проводилось путем раздвигания шерсти и нанесения композиции(ий) непосредственно на кожу в одной точке в середине шеи, за исключением групп 4, 5 и 6, которым они наносились в примерно равных объемах в две точки - одна точка находилась между основанием черепа и лопатками и другая точка - спереди от лопаток.
Все собаки были заражены примерно 50 иксодовыми клещами Rhipicephalus sanguineus в Дни - 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49 и 56. Собаки были также заражены примерно 100 блохами Ctenocephalides felis в Дни - 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 и 57. Эктопаразитов собирали и подсчитывали в день 2, примерно через 48 часов после обработки и в дни 9, 16, 23, 30, 37, 44, 51 и 58 примерно через 24 часа после заражения блохами и 48 часов после заражения клещами. Приведенные ниже таблицы 8 и 9 показывают эффективность в % композиций, включающих фипронил в дозе 0,1 мл/кг веса тела, соединение 1 в дозе 10 мл/кг и 20 мл/кг, и фипронил и соединение 1 оба в дозе 10 мл/кг в комбинации с амитразом в дозе 0,04 мл/кг веса тела, по сравнению с контрольной группой, не получающей активных соединений. Процент снижения числа блох в обрабатываемых группах по отношению к контрольной группе в процессе исследования показан на фигуре 14.
Таблица 8. Длительность эффективности против блох соединения 1 и фипронила самих по себе и с амитразом. (% эффективности против блох измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения)
Обрабатываемая группа | Лекарство | % Эффективности в дни после обработки | |||||||||
День 2 | День 9 | День 16 | День 23 | День 30 | День 37 | День 44 | День 51 | День 58 | |||
1 (контроль) | |||||||||||
2 | Фипронил 10 мг/кг | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 100 | 99,1 | |
3 | Соединение 1 10 мг/кг | 100 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 99,4 | 98,6 | 98,5 | 94,6 | |
4 | Соединение 1 20 мг/кг | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 100 | |
5 | Соединение 1,10 мг/кг+амитраз 8 мг/кг | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
6 | Фипронил 10 мг/кг+амитраз 8 мг/кг | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Таблица 9. | ||||||||||||
Длительность эффективности против иксодовых клещей соединения 1 и фипронила самих по себе и с амитразом. (% эффективности против клещей измерялся через 48 часов после каждого еженедельного заражения) | ||||||||||||
Обрабатываемая группа | % Эффективности в Дни после Обработки | |||||||||||
День 1 | День 2 | День 8 | День 9 | День 15 | День 16 | День 23 | День 30 | День 37 | День 44 | День 51 | День 58 | |
1 (контроль) | ||||||||||||
2 | 88,6 | 90,9 | 99,4 | 100 | 100 | 100 | 98,8 | 100 | 99 | 98,2 | 92,8 | 82,7 |
3 | 88,1 | 96,8 | 93,5 | 97,7 | 98,5 | 100 | 98,4 | 99 | 94,3 | 92,4 | 84,7 | 83,1 |
4 | 98,6 | 98,9 | 98,6 | 100 | 99,3 | 100 | 100 | 99,5 | 98,6 | 92,3 | 86,5 | 87,4 |
5 | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99,4 | 100 | 100 | 99,6 | 97 | 72,9 |
6 | 87,9 | 98,9 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99,5 |
Обрабатываемая группа 2: фипронил 10 мг/кг; группа 3: соединение 1 10 мг/кг; группа 4: соединение 1 20 мг /кг; группа 5: соединение 1 (10 мг /кг)+амитраз (8 мг /кг); группа 6: фипронил (10 мг /кг)+амитраз (8 мг /кг).
Пример 5. Эффективность композиций 1-арилпиразола против блох на кошках: исследование D
Четвертое клиническое исследование было проведено для определения эффективности местного нанесения соединения 1 и фипронила против индуцированных инфекций Ctenocephalides felis у кошек. В исследовании использовались двадцать четыре кошки (17 самцов, 7 самок). Было сформировано шесть групп (повторов), по четыре кошки в каждой, на основании снижения числа блох в день 5. Внутри повторов кошки были случайным образом отнесены к обрабатываемым группам 1, 2, 3 или 4 соответственно: группа 1 - необработанная (носитель контроль); группа 2 - соединение 1 (10 мг/кг); группа 3 - соединение 1 (20 мг/кг); группа 4 - фипронил (10 мг/кг). Лечение проводилось путем местного введения композиций в середину шеи, между основанием черепа и лопатками в одну точку после раздвигания шерсти. Животных обследовали каждый час примерно четыре часа после обработки.
Кошки были заражены примерно 100 блохами СУ. felis каждая во время акклиматизации в день 6, с целью дальнейшего разделения на группы, и в дни - 1, 14, 21, 28, 35 и 42 с целью оценки эффективности обработки. Блох удаляли путем вычесывания каждой кошки примерно через 24 часа после каждого заражения за исключением заражения в день 1, за которым следовали удаление и подсчет блох в день 1 (примерно 48 часов после заражения). Приведенная ниже таблица 10 показывает % эффективности для каждой обрабатываемой группы по сравнению с контрольной группой.
Таблица 10. | ||||||
Длительность эффективности против блох соединения 1 и фипронила (% эффективности против блох измерялся через 24 часа после каждого еженедельного заражения) | ||||||
Обрабатываемая группа | % Эффективности в дни после обработки | |||||
День 1 | День 15 | День 22 | День 29 | День 36 | День 43 | |
1 (контроль) | ||||||
2 | 99,84 | 99,81 | 100 | 100 | 99,43 | 97,28 |
3 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
4 | 97,96 | 100 | 100 | 95,59 | 99,24 | 97,81 |
Обрабатываемая группа 2: соединение 110 мг/кг; группа 3: соединение 1 20 мг /кг; группа 5: фипронил (10 мг /кг)
Подсчет блох в дни 1, 15, 22, 29, 36 и 43 показал >97% эффективности против С.felis в группах животных 2 и 4. Подсчет блох в группе животных 3 показал 100% эффективности против С.felis во всех временных точках. Исследование показывает прекрасную эффективность соединения 1 в дозах как 10 мг/кг, так и 20 мг/кг против блох у кошек. (Фигура 12 показывает % эффективности разных композиций настоящего изобретения против блох у кошек.)
Пример 6. Стабильные композиции, включающие амитраз
Согласно приведенному ниже способу было приготовлено несколько композиций, включающих амитраз в разных носителях/растворителях, для оценки стабильности амитраза в композициях и определения, является ли амитраз достаточно растворимым в композициях.
Композиция L
Анизол был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору анизола при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% анизолом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 28,0 вес/объем |
Анизол | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция M
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору бутилацетата при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 25,0 вес/объем |
Бутилацетат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция N
Этилбензоат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору этилбензоата при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% этилбензоатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 28,0 вес/объем |
Этилбензоат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция O
Бензилбензоат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Амитраз добавляли к раствору бензилбензоата при перемешивании и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бензилбензоатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 25,0 вес/объем |
Бензилбензоат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция P
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Анизол добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору анизол/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутил ацетатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 25,0 вес/объем |
Анизол | Растворитель | 10,0 объем/объем |
Бутилацетат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция Q
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Метилизобутилкетон добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору метилизобутилкетон/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 25,0 вес/объем |
Мэтилизобутилкетон | Растворитель | 10,0 объем/объем |
Бутилацетат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция R
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Бензилбензоат добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору бензилбензоат/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 25,0 вес/объем |
Бензилбензоат | Растворитель | 5,0 объем/объем |
Бутилацетат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция S
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Этилбензоат добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору этилбензоат/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 25,0 вес/объем |
Этилбензоат | Растворитель | 5,0 объем/объем |
Бутилацетат | Растворитель | q.s. 100 |
Композиция T
Бутилацетат был добавлен в количестве примерно 50% от нужного объема в колбу с крышкой. Бензилацетат добавляли к раствору бутилацетата и перемешивали. После этого к раствору бензилацетат/бутилацетат при перемешивании был добавлен амитраз, и перемешивание продолжали до полного растворения амитраза. Объем был доведен до 100% бутилацетатом.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 20,0 вес/объем |
Бензил ацетат | Растворитель | 10,0 объем/объем |
Бутилацетат | Растворитель | q.s. 100 |
Пример 7. Стабильность амитраза в растворе
Композиции, включающие амитраз в анизоле (композиция L), бутилацетате (композиция M), метилизобутилкетоне и этилбензоате, были проанализированы на стабильность с помощью ВЭЖХ подобно исследованию стабильности для композиций, включающих соединение 1. Таким образом, композиции были протестированы на начальную концентрацию амитраза в % (вес/объем) и после хранения при 50°C в течение трех месяцев. Концентрация амитраза в каждой композиции измерялась через 1 месяц, 2 месяца и 3 месяца для оценки стабильности амитраза в каждой композиции. Как показано в приведенной ниже таблице 11, композиции амитраза в анизоле, бутилацетате и метилизобутилкетоне не демонстрируют деградации в этих условиях.
Таблица 11. | ||||
Стабильность композиций амитраза | ||||
Растворитель композиции: | Амитраз % (вес/объем) | Теоретический % | ||
1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | ||
Анизол (композиция L) | 28 | 101 | 101 | 97 |
Бутилацетат (композиция M) | 25 | 104 | 102 | 105 |
Метилизобутилкетон (MIK) | 28 | 93 | 98 | 100 |
Этилбензоат (композиция N) | 28 | 98 | 96 | 94 |
Пример 8. Растворимость амитраза в растворе
Растворимость амитраза в различных растворителях показана в приведенной ниже таблице 12. В растворах амитраза в некоторых растворителях при высокой концентрации со временем наблюдается появление кристаллов. Например, в показанной выше композиции P небольшие количества образовавшихся кристаллов наблюдаются уже через 1 неделю хранения (при комнатной температуре). Однако, когда концентрация амитраза в этой композиции была снижена до 20% (вес/объем), образования кристаллов через 1 неделю хранения не наблюдалось. В композиции Q образования кристаллов через 1 неделю хранения не наблюдалось. Растворимость амитраза в бутилацетате ниже, чем в анизоле, MIK и этилбензоате. Во время клинических испытаний было установлено, что композиция амитраза (25%) в бутилацетате образует белые кристаллы на коже животных, поэтому были добавлены небольшие количества другого растворителя, растворимость амитраза в котором выше. Кроме того, когда амитраз (25%) в композициях с бутилацетатом хранился при 50°C в камере, наблюдалось их незначительное испарение. При охлаждении до комнатной температуры в этих растворах выпадали кристаллы. Опять же, снижение концентрации до 20% и добавление ко-растворителей, растворимость амитраза в которых выше, позволяли избежать кристаллизации амитраза. Неожиданно было установлено, что такое добавление ко-растворителей приводило к эффектам, описанным ниже в примере 9.
Таблица 12. | ||
Растворимость амитраза | ||
Растворитель | Растворимость амитраза (при комнатной температуре, %) | Диэлектрическая константа растворителя |
Ацетон | 37,87 | 20,7 |
Анизол (метоксибензол) | 45,54 | 4,33 |
Бензилбензоат | 33,30 | 4,8 |
Бензилацетат | 21,85 | 5,0 |
Бутилацетат | 27,10 | 5,0 |
Этилбензоат | 39,43 | 6,02 |
Метилизобутилкетон | 36,72 | 13,1 |
Пример 9. Влияние растворителя на запах и исчезновение запаха
Растворы амитраза в единственном растворителе обладали неприятным запахом, который сохранялся от примерно 30 минут до примерно 90 минут после нанесения раствора на фильтровальную бумагу. Однако когда на фильтровальную бумагу были нанесены растворы композиций P и Q, запах исчезал уже через от примерно 10 до примерно 15 минут.
Пример 10. Эффективность комбинации фипронила с амитразом против иксодовых клещей на собаках
Композиция фипронила (коммерческий продукт) была приготовлена и хранилась отдельно от амитраза. Амитраз был приготовлен в том же самом носителе. Оба компонента, фипронил и амитраз в растворителе(ях), хранились отдельно и применялись одновременно. Используемые количества подбирались таким образом, чтобы поддерживать дозировку в 10% (вес/объем) каждого в конечной композиции и 10 мг/кг веса тела активных веществ в нанесенном количестве.
Приведенная ниже таблица 13 показывает процент эффективности после местного нанесения композиции, включающей только амитраз, только фипронил, или амитраз и фипронил, на собак. Вкратце, обработка проводилась после раздвигания шерсти на середине шеи, между основанием черепа и лопатками, нанесением композиции непосредственно на кожу.
Таблица 13. | ||||||
Эффективность композиций, включающих амитраз и фипронил против иксодовых клещей | ||||||
Дни после обработки | ||||||
2 | 16 | 23 | 30 | 37 | 44 | |
Фипронил+амитраз | 98,8 | 98,4 | 100 | 97,7 | 94,2 | 79,5 |
Сравнимое количество фипронила | 90,9 | 100 | 99,3 | 53,9 | 43,9 | 37,9 |
Сравнимое количество амитраза | 95,1 | 96,9 | 95,0 | 64,9 | 56,2 | 28,3 |
Как можно видеть из приведенных выше данных, комбинация фипронила и амитраза демонстрирует значительно лучшую эффективность против иксодовьгх клещей, чем применение фипронила или амитраза по отдельности. Было установлено, что фипронил и амитраз являются совместимыми друг с другом при одновременном введении животным.
Пример 11. Эффективность комбинации фипронила и амитраза против блох на собаках
В этом исследовании применялась композиция амитраза и фипронила, описанная в примере 10. Приведенная ниже таблица 14 показывает процент эффективности после местного нанесения композиции на собаках. Обработка проводилась путем раздвигания шерсти на середине шеи между основанием черепа и лопатками, и нанесения композиции непосредственно на кожу.
Таблица 14. | |||||||
Эффективность композиций, включающих фипронил и амитраз, против блох | |||||||
Дни после обработки | |||||||
2 | 16 | 23 | 30 | 37 | 44 | 51 | |
Фипронил+амитраз | 99,6 | 100 | 100 | 100 | 100 | 98,2 | 95,7 |
Сравнимое количество фипронила | 100 | 100 | 100 | 94,4 | 63,4 | 55,9 | 74,7 |
Сравнимое количество амитраза | 14,3 | 12,4 | 16,3 | 20,2 | 32,5 | 25,9 | --- |
Как можно видеть из данных, приведенных выше в таблице 14, комбинация фипронила и амитраза демонстрирует значительно лучшую эффективность против блох, чем применение фипронила или амитраза по отдельности, и также неожиданно было установлено, что фипронил и амитраз являются совместимыми друг с другом.
Пример 12. Синергетическое действие фипронила с амитразом в контактном тесте на иксодовых клещах
Фипронил растворяли в ацетоне, содержащем 0,019% смеси тритона 152 и тритона 172 (1:3, объем/объем) и 0,4% ДМСО, до достижения желаемой концентрации. Дозировки были получены серией разведений этой композиции. Для композиций, содержащих амитраз, амитраз добавляли к вышеназванному раствору до достижения желаемой концентрации. Для обработки 20 мл сцинтилляционных флаконов, в крышке которых имелось отверстие размером 0,125 дюйма, применяли 0,5 мл раствора. Для этой цели незакрытые флаконы вращали до полного испарения ацетона, в результате чего на стенках флакона оставалось исследуемое соединение(я). На дно и на крышку обработанного флакона помещались кусочки фильтровальной бумаги, обработанной тем же самым раствором. Флаконы закрывали и выдерживали в течение ночи при 24°C и 95% относительной влажности, после чего в каждый флакон помещали 10 взрослых иксодовых клещей Rhipicephalus sanguineus. Флаконы держали в указанных выше условиях все время проведения исследования. Число живых и мертвых иксодовых клещей в каждом флаконе подсчитывали через 6, 24 и 48 часов. Приведенные ниже таблицы 15 и 16 показывают эффективность фипронила самого по себе и фипронила в комбинации с амитразом в разных концентрациях. Таблица 17 представляет синергетические отношения амитраза и фипронила и показывает рассчитанные значения EC50 и EC90 через 6 часов, 24 часа и 48 часов для фипронила самого по себе и комбинации фипронила и амитраза.
Таблица 15. | ||||||||||
Эффективность фипронила против клещей в контактном тесте с ДМСО | ||||||||||
6 часов, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
фипронил | 25 | 40 | 60 | 50 | 80 | 90 | 85 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 0 | 20 | 10 | 90 | 50 | 70 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 0 | 0 | 0 | 20 | 40 | 30 | 50 | 60 | 55 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 20 | 20 | 20 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,006 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,0016 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Растворитель контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Концентрация представляет собой ч/млн (мг%) раствора, который применялся для обработки флаконов.
Таблица 16. | ||||||||||
Синергетическая эффективность фипронила с амитразом против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО | ||||||||||
6 часов, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
фипронил+амитраз (12,5 ч/млн) | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 1100 | 100 | 100 |
6,25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 1100 | 100 | 100 | |
1,6 | 30 | 60 | 45 | 100 | 100 | 100 | 1100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 10 | 5 | 100 | 100 | 100 | 1100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 90 | 80 | 85 | 990 | 80 | 85 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 60 | 40 | 50 | 660 | 40 | 50 | |
0,006 | 0 | 0 | 0 | 20 | 30 | 25 | 220 | 30 | 25 | |
0,0016 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 00 | 0 | 0 | |
Амитраз | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 110 | 10 | 10 |
12,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 00 | 0 | 0 | |
6,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 00 | 00 | 0 | |
Растворитель контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 00 | 00 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 00 | 00 | 0 |
Концентрация представляет собой ч/млн (мг%) раствора, который применялся для обработки флаконов.
Таблица 17. | ||||||
EC50, EC90 и синергетические отношения эффективности против иксодовых клещей фипронила и амитраза в контактном тесте с ДМСО | ||||||
6 часов, расчетное | 24 часа, расчетное | 48 часов, расчетное | ||||
Соединение | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 |
фипронил | 25 | >25 | 3,45 | >25 | 1,24 | 5,17 |
фипронил+амитраз (12,5 ч/млн) | 1,7 | 3,7 | 0,022 | 0,16 | 0,022 | 0,16 |
Синергетическое отношение для фипронила | 14,7 | >6,76 | 156,8 | >156 | 56,4 | 32,3 |
Синергетическое отношение представляет собой EC50 или EC90 фипронила самого по себе, деленное на значение EC50 или EC90 фипронила с амитразом.
Пример 13. Синергетический эффект фипронила с амитразом при разных дозировках в контактном тесте на клещах
Другое исследование, показанное в приведенных ниже таблицах 18 и 19, дополнительно демонстрирует синергетическую эффективность фипронила и амитраза. Протокол исследования был подобен протоколу из примера 12, за следующими исключениями: 1) флаконы визуально оценивались через 4, 24 и 48 часов после заражения для подсчета живых/мертвых иксодовых клещей и расчета процента смертности, и 2) амитраз добавлялся в дозировках 12,5 ч/млн, 6,25 ч/млн, и 3,13 ч/млн.
Таблица 18. | ||||||||||
Эффективность фипронила против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО | ||||||||||
4 часа, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
фипронил | 25 | 80 | 90 | 85 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 10 | 20 | 15 | 100 | 90 | 95 | 100 | 90 | 95 | |
1,6 | 0 | 0 | 0 | 70 | 30 | 50 | 100 | 70 | 85 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Растворитель контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Концентрация представляет собой ч/млн (мг %) раствора, который применялся для обработки флаконов.
Таблица 19. | ||||||||||
Синергетическая эффективность фипронила с разными дозировками амитраза против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО | ||||||||||
4 часа, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
Фипронил+амитраз (12,5 ч/млн) | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 20 | 30 | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
од | 0 | 0 | 0 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | |
Фипронил+амитраз (6,25 ч/млн) | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 80 | 70 | 75 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 10 | 0 | 5 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 90 | 90 | 90 | 90 | 100 | 95 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 60 | 40 | 50 | 60 | 60 | 60 | |
Фипронил+Амитраз (3,13 ч/млн) | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 40 | 30 | 35 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | 60 | |
Амитраз | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
12,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
6,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
3,13 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Растворитель контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 20, приведенная ниже, показывает рассчитанные значения EC50 и EC90 для этого исследования для фипронила самого по себе и трех разных комбинаций фипронила с амитразом. Как показывает эта таблица, комбинации фипронила с амитразом являются достоверно более сильными, чем фипронил сам по себе, даже всего через 4 часа после введения.
Таблица 20. | ||||||
EC50, EC90 и синергетические отношения фипронила с разными дозировками амитраза в контактном тесте на иксодовых клещах | ||||||
4 часа, расчетное | 24 часа, расчетное | 48 часов, расчетное | ||||
Соединение | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 |
фипронил | 12,5 | >25 | 1,61 | 3,7 | 1,19 | 1,73 |
фипронил+амитраз (12,5 ч/млн) | 1,7 | 1,91 | 0,025 | 0,098 | 0,025 | 0,098 |
фипронил+амитраз (6,25 ч/млн) | 4,31 | 9,03 | 0,025 | 0,098 | <0,025 | 0,066 |
фипронил+амитраз (3,13 ч/млн) | 6,48 | 7,31 | <0,025 | 0,031 | <0,025 | 0,031 |
Синергетические отношения | ||||||
фипронил и амитраз в концентрации 12,5 ч/млн | 7,35 | >13 | 64,4 | 37,8 | 47,6 | 17,7 |
фипронил и амитраз в концентрации 6,25 ч/млн | 2,9 | >2,8 | 64,4 | 37,8 | >47,6 | 26,2 |
фипронил и амитраз в концентрации 3,13 ч/млн | 1,9 | >3,4 | >64,4 | 119,4 | >47,6 | 55,8 |
Синергетическое отношение представляет собой EC50 или EC90 фипронила самого по себе, деленное на значение EC50 или EC90 фипронила с амитразом.
Пример 14. Влияние синергетических композиций, включающих амитраз и фипронил, на подвижность иксодовых клещей
Синергетическая эффективность комбинаций фипронила и амитраза была продемонстрирована при измерении подвижности иксодовых клещей, экспонированных к окружению, содержащему разные количества фипронила самого по себе, амитраза самого по себе, или комбинаций фипронила и амитраза. Для автоматического анализа подвижности клещей в ответ на обработки амитразом и фипронилом использовалась система видеорегистрации, что исключало субъективную интерпретацию, возможную при сделанных вручную обсчетах данных исследования. Исследование проводилось для оценки негативного влияния амитраза и фипронила самих по себе и в комбинации, по сравнению с контролем, на подвижность иксодовых клещей во времени.
Подвижность взрослых клещей Rhipicephalus sanguineus сравнивалась для только амитраза, только фипронила, и комбинации фипронила и амитраза в исследовании в чашках Петри с применением системы видеорегистрации. Исследование проводилось с применением фиксированного разведения амитраза (0,32 мкг/см2) и серии разведений фипронила (1,3, 0,33, 0,08, 0,02 или 0,005 мкг/см2) самого по себе и в комбинации с фиксированным разведением амитраза. Было поставлено шесть независимых повторов.
Для системы видеорегистрации была специально изготовлена платформа, удерживающая четыре чашки Петри. В каждую временную точку платформа, удерживающая четыре чашки Петри, помещалась в систему регистрации, и проводилось определение подвижности. Состав чашек Петри для каждого определения показан ниже в Таблице 21.
Таблица 21. | |||||
Определение подвижности клещей | |||||
Обозначение чашек Петри | Чашка 1 | Чашка 2 | Чашка 3 | Чашка 4 | Чашка 5 |
A1 | Этанол контроль | Этанол контроль | Этанол контроль | Этанол контроль | Этанол контроль |
A2 | Амитраз 0,32 мкг/см2 | Амитраз 0,32 мкг/см2 | Амитраз 0,32 мкг/см2 | Амитраз 0,32 мкг/см2 | Амитраз 0,32 мкг/см2 |
B1 | Фипронил 1,3 мкг/см2+амитраз 0,32 мкг/см2 | Фипронил 0,33 мкг/см2+амитраз 0,32 мкг/см2 | Фипронил 0,08 мкг/см2+амитраз 0,32 мкг/см2 | Фипронил 0,02 мкг/см2+амитраз 0,32 мкг/см2 | Фипронил 0,005 мкг/см2+амитраз 0,32 мкг/см2 |
B2 | Фипронил 1,3 мкг/см2 | Фипронил 0,33 мкг/см2 | Фипронил 0,08 мкг/см2 | Фипронил 0,02 мкг/см2 | Фипронил 0,005 мкг/см2 |
Для чашки A1 было использовано 625 мкл этанола для обработки крышек и 625 мкл этанола для обработки оснований чашек Петри. Все растворы были приготовлены на 100% этаноле. Для чашки A2 было использовано 125 мкл раствора амитраза с концентрацией 25 ч/млн для обработки крышек и 125 мкл раствора амитраза с концентрацией 25 ч/млн для обработки оснований чашек Петри. В случае чашки B1 верхние и нижние части чашек Петри были обработаны каждая 500 мкл раствора фипронила с концентрацией 25 ч/млн (для каждой из чашек P1-Р5 были сделаны последовательные разведения) и 125 мкл раствора амитраза с концентрацией 25 ч/млн. В случае чашки B2 верхние и нижние части чашек Петри были обработаны каждая 500 мкл раствора фипронила с концентрацией 25 ч/млн (для каждой из чашек P1-Р5 были сделаны последовательные разведения). После нанесения соответствующего раствора на чашки Петри, чашки Петри оставляли открытыми под вентилятором для высыхания в течение 1 часа. После высыхания чашек в них помещали по 10 взрослых клещей Rhipicephalus sanguineus (получены от Ecto Services, Inc. Henderson, NC). Иксодовых клещей оставляли, не беспокоя их, в течение 1 часа перед началом определения в регистрационной системе. Между определениями иксодовые клещи содержались при примерно 21°C и 60% относительной влажности.
Через 1 час каждая из чашек 1-5 последовательно помещалась в регистрационную систему для проведения измерений. Обработка изображений позволяла рассчитать движение иксодовых клещей между каждым изображением. Полученное значение соответствовало движению в каждой чашке Петри во время получения изображения. После этого иксодовые клещи в каждой индивидуальной чашке Петри были простимулированы к движению путем дыхания/выдоха в чашку. После стимуляции клещей чашки помещали обратно в регистрационную систему для другого определения, чтобы выяснить, влияет ли обработка на способность клещей двигаться. Регистрация изображений повторялась аналогично тому, как это делалось при определении движения до стимуляции.
После помещения клещей в чашки в трех пробах проводились определения через 1, 4, 18 и 24 часа. Для 3 проб определение через 4 часа не проводилось, и для 3 проб третье определение было сделано через 21-22 часа. Необработанные данные экспортировались из регистрационной системы, и был проведен сравнительный анализ действия обработок во времени. Средние геометрические для значений движения для стимулированных клещей во всех временных точках показаны в таблице 22.
Таблица 22. | ||
Средние геометрические для значений движения для стимулированных иксодовых клещей во всех временных точках. | ||
Часы после заражения | Обработанная группа | Среднее геометрическое |
1 | Контроль | 43,300 |
1 | Амитраз | 56,900 |
1 | Фипронил+амитраз | 59,400 |
1 | Фипронил | 51000 |
4 | Контроль | 30,600 |
4 | Амитраз | 44,300 |
4 | Фипронил+амитраз | 38,500 |
4 | Фипронил | 29,000 |
18 | Контроль | 30,400 |
18 | Амитраз | 33,200 |
18 | Фипронил+амитраз | 3,700 |
18 | Фипронил | 17,400 |
21-22 | Контроль | 25,000 |
21-22 | Амитраз | 30,300 |
21-22 | Фипронил+амитраз | 1,990 |
21-22 | Фипронил | 21,200 |
24 | Контроль | 27,600 |
24 | Амитраз | 34,300 |
24 | Фипронил+амитраз | 598 |
24 | Фипронил | 19,700 |
Обычно взрослые клещи R. sanguineus будут оставаться неподвижными, пока не появится источник стимуляции, такой как движение или CO2. Иксодовые клещи, обработанные только амитразом, не демонстрировали увеличения подвижности во времени по сравнению с контролем - иксодовыми клещами, обработанными растворителем (фигура 11). Иксодовые клещи, обработанные только фипронилом, демонстрировали снижение подвижности, прямо коррелировавшее с ответом на дозу во времени. Через 18 и 21 час после заражения при такой низкой дозе как 0,08 мкг/см2, фипронил в комбинации фипронил плюс амитраз демонстрировал самое сильное снижение в подвижности. Иксодовые клещи в группе, обработанной фипронилом, не демонстрировали такого снижения. Для 18, 21-22 и 24 часов после заражения определения только для самой высокой дозы фипронила (1,3 мкг/см2) показали относительно низкие значения подвижности после стимуляции. Различие в кривой доза-ответ для фипронила и фипронила в комбинации с амитразом показывают, что более низкого количества фипронила было достаточно в комбинации с амитразом, чтобы перевести иксодовых клещей в неподвижное состояние. Такое более сильное снижение подвижности для фипронила в комбинации с амитразом было также зарегистрировано во временной точке 24 часа после заражения для протестированных доз фипронила вплоть до 0,02 мкг/см2. На основе этих результатов можно заключить, что комбинация фипронила и амитраза приводит к более сильному снижению подвижности в более отдаленных временных точках (фигура 11). Это приводит к синергетическому эффекту между фипронилом и амитразом.
Пример 15. Эффективность синергетических композиций, включающих амитраз и соединение 1, против иксодовых клещей - контактный тест с ДМСО на клещах
Сцинтилляционные флаконы были обработаны коммерческими и экспериментальными соединениями с применением той же процедуры, которая описана выше в примере 12. Обработанные флаконы использовались для оценки контактной токсичности соединений против взрослых бурых собачьих иксодовых клещей (Rhipicephalus sanguineus). Иксодовые клещи были получены от Ecto Services Inc. Henderson, NC.
Голодные взрослые иксодовые клещи были выпущены в металлический поддон, и по 10 живых иксодовых клещей было помещено в каждый флакон. Флаконы визуально анализировались через 6, 24 и 48 часов после заражения для подсчета живых/мертвых иксодовых клещей и определения процента смертности. Для каждой обработки было сделано по два повтора и получены средние результаты. Иксодовые клещи стимулировались аккуратным выдыханием во флаконы. Эффективность соединения 1 самого по себе показана в таблице 23, приведенной ниже. Синергетическая эффективность соединения 1 с амитразом показана в таблице 24. В тех же самых временных точках добавление амитраза в равных дозировках с соединением 1 увеличивало среднюю смертность. Значения EC50 и EC90 и синергетические отношения соединения 1 и соединения 1 с амитразом показаны в таблице 25.
Таблица 23. Эффективность соединения 1 против иксодовых клещей в контактном тесте с ДМСО
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг %) раствора, который применялся для отработки флаконов.
6 часов, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
1 | 25 | 80 | 60 | 70 | 90 | 100 | 95 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 10 | 10 | 10 | 50 | 100 | 75 | 70 | 100 | 85 | |
1,6 | 0 | 0 | 0 | 30 | 40 | 35 | 30 | 40 | 35 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 30 | 0 | 15 | 30 | 0 | 15 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,006 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,0016 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Растворитель, контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Таблица 24. | ||||||||||
Синергетическая эффективность против иксодовых клещей соединения 1 с амитразом в контактном тесте с ДМСО. | ||||||||||
6 часов, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
1+амитраз (12,5 ч/млн) | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 50 | 50 | 50 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 20 | 0 | 10 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 90 | 80 | 85 | 90 | 80 | 85 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 40 | 70 | 55 | 40 | 70 | 55 | |
0,006 | 0 | 0 | 0 | 20 | 40 | 30 | 20 | 40 | 30 | |
0,0016 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 20 | 15 | |
Амитраз | 25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 | 10 | 10 |
12,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
6,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Растворитель контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг %) раствора, который применялся для отработки флаконов.
Таблица 25. | ||||||
EC50, EC90 и синергетические отношения эффективности против иксодовых клещей композиций соединения 1 с амитразом в контактном тесте с ДМСО. | ||||||
6 часов, расчетное | 24 часа, расчетное | 48 часов, расчетное | ||||
Соединение | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 |
1 | 17 | >25 | 2,49 | 16,6 | 2,17 | 9,71 |
1+амитраз (12,5 ч/млн) | 1,54 | 4,37 | 0,0184 | 0,149 | 0,0163 | 0,193 |
Синергетическое отношение для соединения 1 | 11 | >5,72 | 135,3 | 111,4 | 133,1 | 50,3 |
Синергетическое отношение представляет собой EC50 или EC90 соединения 1 самого по себе, деленное на EC50 или EC90 соединения 1 с амитразом.
Композиции соединения 1 с более низкими концентрациями амитраза также демонстрировали синергетическую активность. Пример 16 предоставляет данные, показьгвающие неожиданную и улучшенную эффективность соединения 1 с низкими концентрациями амитраза. Значения EC90 значительно улучшаются при применении соединения 1.
Пример 16. Эффективность против иксодовых клещей синергетических композиций со сниженными дозировками акарицида - контактный тест с ДМСО на клещах
Протокол исследования был таким же, как протокол в примере 15, за следующими исключениями: 1) флаконы визуально анализировались через 4, 24 и 48 часов после заражения для подсчета живых/мертвых иксодовых клещей и определения процента смертности, и 2) акарицид (амитраз) был добавлен в дозировках 12,5 ч/млн, 6,25 ч/млн и 3,13 ч/млн.
Эффективность соединения 1 самого по себе показана в таблице 26, приведенной ниже. Синергетическая эффективность соединения 1 с разными дозами амитраза показана в таблице 27. В тех же самых временных точках добавление амитраза в равных дозировках с соединением 1 увеличивало среднюю смертность. Значения EC50 и EC90 для соединения 1 и соединения 1 с разными дозами амитраза показаны в таблице 28, что ясно указывает на превосходную эффективность.
Таблица 26. | ||||||||||
Эффективность против клещей соединения 1 в контактном тесте с ДМСО | ||||||||||
4 часа, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
1 | 25 | 90 | 70 | 80 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 40 | 70 | 55 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 30 | 20 | 25 | 100 | 30 | 65 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 20 | 0 | 10 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Растворитель контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Необработанный контроль | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг %) раствора, который применялся для отработки флаконов.
Таблица 27. | ||||||||||
Синергетическая эффективность против иксодовых клещей соединения 1 с разными дозировками амитраза в контактном тесте с ДМСО. | ||||||||||
4 часа, % смертности | 24 часа, % смертности | 48 часов, % смертности | ||||||||
Соединение | Концентрация, ч/млн | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности | Повтор 1 | Повтор 2 | Средний % смертности |
1+амитраз (12,5 ч/млн) | 25 | 100 | 90 | 95 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 90 | 90 | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 60 | 50 | 55 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 90 | 100 | 95 | 90 | 100 | 95 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 80 | 60 | 70 | 80 | 60 | 70 | |
1+амитраз (6,25 ч/млн) | 25 | 90 | 100 | 95 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 80 | 90 | 85 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 30 | 70 | 50 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 10 | 30 | 20 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 10 | 5 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | 80 | |
1+амитраз (3,13 ч/млн) | 25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
6,25 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
1,6 | 40 | 70 | 55 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,4 | 0 | 10 | 5 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,1 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
0,025 | 0 | 0 | 0 | 80 | 50 | 65 | 80 | 80 | 80 | |
Амитраз | 12,5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
6,25 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
3,13 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
Концентрация представляет собой концентрацию в ч/млн (мг%) раствора, который применялся для отработки флаконов.
Таблица 28. | ||||||
EC50, EC90 и синергетические отношения эффективности против иксодовых клещей композиций соединения 1 с разными дозировками амитраза в контактном тесте с ДМСО. | ||||||
4 часа, расчетное | 24 часа, расчетное | 48 часов, расчетное | ||||
Соединение | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 | EC50 | EC90 |
1 | 5,42 | >25 | 1,54 | 1,75 | 0,45 | 0,51 |
1+амитраз (12,5 ч/млн) | 1,51 | 4,13 | <0,025 | 0,06 | <0,025 | 0,06 |
1+амитраз (6,25 ч/млн) | 1,50 | 10,78 | <0,025 | 0,026 | <0,025 | 0,026 |
1+амитраз (3,13 ч/млн) | 1,47 | 3,45 | <0,025 | 0,03 | <0,025 | 0,026 |
Синергетические отношения | ||||||
1+амитраз (12,5 ч/млн) | 3,59 | >6,05 | >61,6 | 29,2 | >18 | 8,5 |
1+амитраз (6,25 ч/млн) | 3,61 | >2,3 | >61,6 | 67,3 | >18 | 19,6 |
1+амитраз (3,13 ч/млн) | 3,69 | >7,25 | >61,6 | 58,3 | >18 | 19,6 |
Синергетическое отношение представляет собой ЕС50 или ЕС90 соединения 1 самого по себе, деленное на EC50 или EC90 соединения 1 с амитразом.
Пример 17. Композиции для двухкамерного контейнера
Одним из способов для местной доставки комбинации активных ингредиентов настоящего изобретения, таких как таковые, описанные в приведенных выше примерах, является применение двухкамерного контейнера.
В одном воплощении применения двухкамерного контейнера первая камера двухкамерного контейнера содержит прозрачную бесцветную/светло-желтую композицию, включающую амитраз и октилбензоат в качестве растворителя.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 20,0 вес/объем |
Октилбензоат | Растворитель | q.s. 100 |
Эта композиция может также включать 2,4-диметиланилин, формамидин-2’,4’-ксилидид, N-метил-N’-(2,4-ксилил) формамидин и/или N,N’-бис(2,4-ксилил) формамидин; например, в количествах в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 8% от 20% вес/объем. В одном воплощении этой композиции может присутствовать вода, например, в количестве до примерно 0,06% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать, например, в количестве до примерно 0,4% (по весу). Композиция может также иметь максимально кислое значение примерно 0,14.
Во второй камере двухкамерного контейнера находится прозрачная янтарного цвета композиция, включающая фипронил и s-метопрен
Ингредиенты | Функция | % |
Фипронил | Активное вещество | 10,0 вес/объем |
s-Метопрен | Активное вещество | 9,0 вес/объем |
Растворитель | Растворитель | q.s. 100 |
Эта композиция может также включать антиоксиданты BHA и BHT. Количество BHA, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,016 до 0,022% (вес/объем) и количество BHT, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,008 до 0,011% (вес/объем). В одном воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 1,5% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 10% (по весу).
В другом воплощении применения двухкамерного контейнера первая камера двухкамерного контейнера содержит прозрачную бесцветную/светло-желтую композицию, включающую амитраз и октилбензоат в качестве растворителя.
Ингредиенты | Функция | % |
Амитраз | Активное вещество | 20,0 вес/объем |
Октилбензоат | Растворитель | q.s. 100 |
Эта композиция может также включать 2,4-диметиланилин, формамидин-2’,4’-ксилидид, N-метил-N’-(2,4-ксилил) формамидин и/или N,N’-бис(2,4-ксилил) формамидин; например, в количествах в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 8% от 20% вес/объем. В одном воплощении этой композиции вода может присутствовать, например, в количестве до примерно 0,06% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать, например, в количестве до примерно 0,4% (по весу). Композиция может также иметь максимально кислое значение примерно 0,14.
Во второй камере двухкамерного контейнера находится прозрачная янтарного цвета композиция, включающая фипронил и s-метопрен
Ингредиенты | Функция | % |
Фипронил | Активное вещество | 9,8 вес/вес |
s-Метопрен | Активное вещество | 8,82 вес/вес |
Растворитель | Растворитель | q.s. 100 |
Эта композиция может также включать антиоксиданты BHA и BHT. Количество BHA, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,001 до 0,03% (вес/объем) и количество BHT, если он присутствует, находится в диапазоне от 0,002 до 0,018% (вес/объем). В одном воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 1,5% (по весу). В другом воплощении этой композиции вода может присутствовать в количестве до 10% (по весу).
Настоящее изобретение далее описывается с помощью следующих пронумерованных параграфов:
1. Ветеринарная композиция для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая:
(a) 1-арил-5-алкил или 5-галоалкилпиразол формулы (IA) или его ветеринарно приемлемую соль,
где:
R2a представляет собой -S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил, этил или C1-C4 галоалкил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 алкил или галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой C1-C4 галоалкил; и
m равно 0, 1 или 2;
(b) ветеринарно приемлемый носитель; и
(c) не обязательно ингибитор кристаллизации.
2. Композиция для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор(ы) кристаллизации, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель изолированы и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
3. Композиция по параграфу 2, где одно или более соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель находятся в одной камере двухкамерного контейнера и одно или более соединение(я) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере двухкамерного контейнера, где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
4. Композиция по параграфу 2 или 3, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола имеет формулу (IB):
где:
R1b представляет собой алкил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b или 4,5-дицианоимидазол-2-ил или галоалкил;
R14b представляет собой алкил или галоалкил;
R3b представляет собой водород, галоген, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, алкил, галоалкил, OR10b или -N=C(R11b) (R12b);
R6b представляет собой галоген, галоалкил, галоалкокси, S(O)qCF3 или SF5 группу;
R7B и R8B независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, галоалкил, -C(O)алкил, -S(O)rCF3, ацил или алкоксикарбонил; или
R7b и R8b могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который является необязательно прерванным одним или двумя двухвалентными гетероатомами;
R9b представляет собой алкил или галоалкил;
R10b представляет собой водород, алкил или галоалкил;
R11b представляет собой водород или алкильный радикал;
R12b представляет собой не обязательно замещенную арильную или не обязательно замещенную гетероарильную группу;
R4b и R13b представляют собой, независимо друг от друга, водород, галоген CN или NO2;
m, n, q и r являются, независимо друг от друга, целым числом, равным 0, 1 или 2; и
Z представляет собой трехвалентный атом азота или C-R13b радикал, три других валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца.
5. Композиция по параграфу 4, где:
R1b представляет собой метил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b;
R14b представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-галоалкил;
R3b представляет собой -NR7bR8b,
R7b и R8b независимо друг от друга представляют собой водород, C1-C6-алкил, C1-C6-галоалкил, -C(O)C1-C6-алкил, -S(O)rCF3, C1-C6-ацильный или C1-C6-алкоксикарбонильный радикал;
R6b представляет собой галоген, C1-C6-галоалкил, или C1-C6-галоалкокси;
m, n, q и r представляют собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0 или 1; и
Z представляет собой C-R13b радикал.
6. Композиция по параграфу 4, где:
R1b представляет собой метил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b;
R14b представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-галоалкил;
R3b представляет собой алкил или галоалкил;
R6b представляет собой галоген, C1-C6-галоалкил, или C1-C6-галоалкокси;
m, n, q и r представляет собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0 или 1;и
Z представляет собой C-R13b радикал.
7. Композиция по параграфу 2, где первый ветеринарно приемлемый носитель включает ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат, бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амид, диметилформамид, диметилацетамид, или любую их комбинацию.
8. Композиция по параграфу 2, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает арилэфиры, соединения алкоксибензола; эфиры алифатических карбоновых кислот, эфиры ароматических карбоновьгх кислот, алифатические кетоны, циклические кетоны, или их смеси.
9. Композиция по параграфу 2, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает метоксибензол, бутилацетат, бензилацетат, метилизобутилкетон, этилбензоат, бензилбензоат, октилацетат, или их смеси.
10. Композиция по параграфу 2, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает беспротонный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30.
11. Композиция для лечения и предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола формулы (IA), или их ветеринарно приемлемые соли,
где:
R2a представляет собой S(O)mR11a;
R3a представляет собой метил, этил или C1-C4 галоалкил;
R4a представляет собой галоген;
R6a представляет собой C1-C4 алкил или галоалкил;
R13a представляет собой галоген;
R11a представляет собой C1-C4 галоалкил; и
m равно 0, 1 или 2;
по меньшей мере, один ветеринарно приемлемый носитель; и
не обязательно ингибитор кристаллизации.
12. Композиция по параграфу 2 или 11, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина имеет формулу (II):
где:
x является целым числом от 0 до 5;
R14 представляет собой алкил, галоген или -OC(=O)NRaRb,
где Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород или алкил;
R15 представляет собой водород или алкил;
R16 представляет собой водород или алкил; и
R17 представляет собой водород, алкил или
13. Композиция по параграфу 2 или 11, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина включает амитраз, форметанат, хлормебуформ, формпаранат или хлодимеформ.
14. Композиция по параграфу 2 или 11, где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола комбинируется с первым ветеринарно приемлемым носителем и, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина комбинируется со вторым ветеринарно приемлемым носителем; и где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вместе компартментализованы (отделены) и не находятся в контакте через жидкость с, по меньшей мере, одним соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
15. Композиция для лечения и предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение формамидина и, по меньшей мере, один беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, где композиция является стабильной в течение, по меньшей мере, 24 месяцев при 25°C.
16. Композиция по параграфу 15, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
17. Композиция по параграфу 15, где беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 имеет содержание воды меньше, чем примерно 0,05% (вес/вес).
18. Композиция по параграфу 15, где, по меньшей мере, один беспротонный растворитель(и) с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30 представляет собой эфир C1-C10 карбоновой кислоты, эфир фенилкарбоновой кислоты, бензиловый эфир карбоновой кислоты, C1-C4 алкилэфир бензойной кислоты, C1-C6 насыщенный алифатический кетон, или их смесь.
19. Композиция по параграфу 15, включающая два или более беспротонных растворителя с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30, где исчезновение неприятного запаха от композиции происходит в пределах от примерно 5 минут до примерно 25 минут после нанесения.
20. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение эффективного количества композиции по параграфу 2 или 11 животному, которое в этом нуждается.
21. Способ по параграфу 20, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил.
22. Способ по параграфу 20, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
23. Способ по параграфу 20, где композиция вводится с применением двухкамерного контейнера, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вводятся из первой камеры двухкамерного контейнера и соединение(я) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель вводятся из второй камеры двухкамерного контейнера.
24. Способ по параграфу 22, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
25. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение эффективного количества композиции по параграфу 11 животному, которое в этом нуждается.
26. Способ по параграфу 25, где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола находится в первом ветеринарно приемлемом носителе, и, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина находится во втором ветеринарно приемлемом носителе; где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вместе компартментализованы и не контактируют через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
27. Способ по параграфу 26, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
28. Способ по параграфу 25, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
29. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение животному эффективного количества композиции, включающей, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе и, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе из двухкамерного контейнера; где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель находятся в одной камере двухкамерного контейнера, и, по меньшей мере, одно соединение формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере двухкамерного контейнера; и где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
30. Способ по параграфу 29, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил.
31. Способ по параграфу 29, где, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина представляет собой амитраз.
32. Способ по параграфу 29, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
33. Набор для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий: по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе, и многокамерный контейнер; где, по меньшей мере, одно соединение(я) 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе находится в первой камере многокамерного контейнера и, по меньшей мере, одно соединение(я) формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе находится во второй камере многокамерного контейнера; и где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
Таким образом, имея описанные в деталях различные воплощения настоящего изобретения, необходимо понимать, что настоящее изобретение, которое определено приведенными выше параграфами, не ограничивается конкретными деталями, указанными в приведенном выше описании, и что множество явных вариантов настоящего изобретения является возможным без выхода из духа или рамок настоящего изобретения.
Claims (43)
1. Композиция для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающая, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола в первом ветеринарно приемлемом носителе, по меньшей мере, одно соединение формамидина во втором ветеринарно приемлемом носителе и не обязательно, по меньшей мере, один ингибитор кристаллизации, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вместе компартментализованы и не имеют контакта через жидкость с соединением(ями) формамидина и вторым ветеринарно приемлемым носителем.
2. Композиция по п. 1, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель находятся в одной камере двухкамерного контейнера и соединение(я) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель находятся во второй камере двухкамерного контейнера, где первая камера ограничена передней стенкой и разделительной стенкой и вторая камера ограничена задней стенкой и разделительной стенкой.
3. Композиция по п. 1, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола имеет формулу (IB):
где:
R1b представляет собой алкил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b, или 4,5-дицианоимидазол-2-ил, или галоалкил;
R14b представляет собой алкил или галоалкил;
R3b представляет собой водород, галоген, -NR7bR8b, -S(O)mR9b, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, алкил, галоалкил, OR10b или -N=C(R11b)(R12b);
R6b представляет собой галоген, галоалкил, галоалкокси, S(O)qCF3 или SF5 группу; R7B и R8B независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, галоалкил, -С(O)алкил, -S(O)rCF3, ацил или алкоксикарбонил; или
R7b и R8b могут вместе образовывать двухвалентный алкиленовый радикал, который является необязательно прерванным одним или двумя двухвалентными гетероатомами;
R9b представляет собой алкил или галоалкил;
R10b представляет собой водород, алкил или галоалкил;
R11b представляет собой водород или алкильный радикал;
R12b представляет собой не обязательно замещенную арильную или не обязательно замещенную гетероарильную группу;
R4b и R13b представляют собой, независимо друг от друга, водород, галоген CN или NO2;
m, n, q и r являются, независимо друг от друга, целым числом, равным 0, 1 или 2; и Z представляет собой трехвалентный атом азота или C-R13b радикал, три другие валентности атома углерода образуют часть ароматического кольца.
4. Композиция по п. 3, где:
R1b представляет собой метил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b;
R14b представляет собой C1-С6-алкил или C1-С6-галоалкил;
R3b представляет собой -NR7bR8b,
R7b и R8b независимо друг от друга представляют собой водород, C1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, -С(O)С1-С6-алкил, -S(O)rCF3, C1-С6-ацильный или С1-С6-алкоксикарбонильный радикал;
R6b представляет собой галоген, C1-С6-галоалкил или C1-С6-галоалкокси;
m, n, q и r представляют собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0 или 1; и
Z представляет собой C-R13b радикал.
5. Композиция по п. 3, где:
R1b представляет собой метил, CN или галоген;
R2b представляет собой S(O)nR14b;
R14b представляет собой C1-С6-алкил или С1-С6-галоалкил;
R3b представляет собой алкил или галоалкил;
R6b представляет собой галоген, C1-С6-галоалкил или C1-С6-галоалкокси;
m, n, q и r представляет собой, независимо друг от друга, целое число, равное 0 или 1; и
Z представляет собой C-R13b радикал.
6. Композиция по п. 1, где первый ветеринарно приемлемый носитель включает ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, этанол, изопропанол, диизобутиладипат, диизопропиладипат, бутилдигликоль, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, 2-пирролидон, N-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, амид, диметилформамид, диметилацетамид или любую их комбинацию.
7. Композиция по п. 1, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает арилэфиры, соединения алкоксибензола; эфиры алифатических карбоновых кислот, эфиры ароматических карбоновых кислот, алифатические кетоны, циклические кетоны или их смеси.
8. Композиция по п. 1, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает метоксибензол, бутилацетат, бензилацетат, метилизобутилкетон, этилбензоат, бензилбензоат, октилацетат или их смеси.
9. Композиция по п. 1, где второй ветеринарно приемлемый носитель включает беспротонный растворитель с диэлектрической константой от примерно 2 до примерно 30.
10. Способ для лечения или предотвращения паразитарной инвазии у животного, включающий введение животному эффективного количества композиции по п. 1.
11. Способ по п. 10, где, по меньшей мере, одно соединение 1-арилпиразола представляет собой фипронил.
12. Способ по п. 10, где, по меньшей мере, одно соединение формамидина представляет собой амитраз.
13. Способ по п. 10, где композиция вводится с применением двухкамерного контейнера, где соединение(я) 1-арилпиразола и первый ветеринарно приемлемый носитель вводятся из первой камеры двухкамерного контейнера и соединение(я) формамидина и второй ветеринарно приемлемый носитель вводятся из второй камеры двухкамерного контейнера.
14. Способ по п. 12, где соединение(я) 1-арилпиразола и соединение(я) формамидина вводятся одновременно.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11603808P | 2008-11-19 | 2008-11-19 | |
US61/116,038 | 2008-11-19 | ||
US14256109P | 2009-01-05 | 2009-01-05 | |
US61/142,561 | 2009-01-05 | ||
US16738109P | 2009-04-07 | 2009-04-07 | |
US61/167,381 | 2009-04-07 |
Related Parent Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011124948/15A Division RU2011124948A (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-13 | Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
RU2011124948/15A Substitution RU2011124948A (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-13 | Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013128359A RU2013128359A (ru) | 2014-12-27 |
RU2608906C2 true RU2608906C2 (ru) | 2017-01-26 |
Family
ID=41667256
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011124948/15A RU2011124948A (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-13 | Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
RU2013128359A RU2608906C2 (ru) | 2008-11-19 | 2013-06-20 | Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
RU2013144546/15A RU2013144546A (ru) | 2008-11-19 | 2013-10-03 | Набор, включающий 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011124948/15A RU2011124948A (ru) | 2008-11-19 | 2009-11-13 | Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013144546/15A RU2013144546A (ru) | 2008-11-19 | 2013-10-03 | Набор, включающий 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8450357B2 (ru) |
EP (2) | EP2550962B1 (ru) |
JP (2) | JP5755143B2 (ru) |
KR (1) | KR101660068B1 (ru) |
CN (1) | CN102271672B (ru) |
AP (1) | AP3359A (ru) |
AR (1) | AR074383A1 (ru) |
AU (2) | AU2009316899B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0922043B1 (ru) |
CA (1) | CA2743856C (ru) |
CO (1) | CO6382116A2 (ru) |
CR (1) | CR20110273A (ru) |
ES (1) | ES2781828T3 (ru) |
IL (1) | IL212938A (ru) |
MX (1) | MX2011005184A (ru) |
MY (1) | MY155497A (ru) |
NZ (2) | NZ612417A (ru) |
PL (1) | PL396375A1 (ru) |
RU (3) | RU2011124948A (ru) |
SG (1) | SG171751A1 (ru) |
TW (1) | TWI505777B (ru) |
WO (1) | WO2010059529A2 (ru) |
ZA (2) | ZA201103618B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7531186B2 (en) * | 2003-12-17 | 2009-05-12 | Merial Limited | Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz |
FR2909975B1 (fr) * | 2006-12-13 | 2009-04-17 | Eskiss Packaging Soc Par Actio | Flacon destine a recevoir une dose determinee d'un liquide |
NZ585499A (en) * | 2007-11-26 | 2011-12-22 | Merial Ltd | Solvent systems for pour-on formulations for combating parasites |
US9173728B2 (en) * | 2008-11-19 | 2015-11-03 | Merial Inc. | Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids |
RU2011124948A (ru) * | 2008-11-19 | 2012-12-27 | Мериал Лимитед | Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
JP2011153129A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-08-11 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 動物外部寄生虫防除組成物 |
UY33443A (es) * | 2010-06-19 | 2012-01-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Preparacion que contiene ectoparasiticida para la formacion de emulsion espontanea |
MX2013011954A (es) * | 2011-04-15 | 2013-12-16 | Colgate Palmolive Co | Kit de cuidado bucal. |
CH705153A1 (fr) * | 2011-06-24 | 2012-12-31 | Heidi Hall | Mors et système pour envoyer une substance visqueuse et/ou liquide dans la bouche d'un animal. |
US9034912B1 (en) * | 2012-03-23 | 2015-05-19 | Jugal K. Taneja | Veterinary composition and method |
EP2833867B2 (en) | 2012-04-04 | 2023-05-10 | Intervet International B.V. | Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds |
US20130292414A1 (en) * | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Spencer D. Sutherland | Dispensing Device |
EP2916810A4 (en) | 2012-10-16 | 2016-06-01 | Solano S P Ltd | TOPICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF PARASITIC INFESTATIONS |
WO2015007923A1 (es) * | 2013-07-18 | 2015-01-22 | König Lab, S.L. | Procedimiento de desparasitación de animales mediante la aplicación simultánea de dos o más agentes parasiticidas por vía dérmica y dispositivo para su puesta en práctica |
BR112016014216B1 (pt) | 2013-12-20 | 2022-08-30 | Intervet International B.V. | Usos de um composto isoxazolina |
CN105813651B (zh) * | 2013-12-20 | 2021-11-23 | 英特维特国际股份有限公司 | 异噁唑啉组合物及其在预防或治疗动物的寄生虫侵袭中的用途 |
USD765520S1 (en) * | 2014-01-07 | 2016-09-06 | The Coca-Cola Company | Blister package |
JP6722464B2 (ja) * | 2016-01-28 | 2020-07-15 | 株式会社大阪製薬 | 動物用害虫防除具 |
WO2017187435A1 (en) | 2016-04-24 | 2017-11-02 | Solano S.P. Ltd. | Dinotefuran liquid flea and tick treatment |
IL307992A (en) | 2017-12-15 | 2023-12-01 | Tarsus Pharmaceuticals Inc | Parasitic formulations containing isoxazoline and methods for treating blepharitis |
CA3096523C (en) * | 2018-04-12 | 2023-07-11 | Glenn Andrew Bradshaw | Animal treatment apparatus, block, and method of use |
JP7199653B2 (ja) * | 2018-08-17 | 2023-01-06 | 住化エンバイロメンタルサイエンス株式会社 | 樹脂製容器入り外部寄生虫駆除剤 |
KR102056732B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2019-12-17 | (주)알메디카 | 환자 맞춤형 약액을 수용하기 위한 일회용 약액 용기, 이를 제작하는 장치, 및 제작 방법 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2183128C2 (ru) * | 1996-07-15 | 2002-06-10 | Санкио Компани Лимитед | Фармацевтическая композиция |
RU2207879C2 (ru) * | 1997-08-26 | 2003-07-10 | Авентис Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом |
US20050137244A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Albert Boeckh | Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz |
WO2008005489A2 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Aventis Agriculture | 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof |
Family Cites Families (154)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US404972A (en) | 1889-06-11 | howard | ||
DE404972C (de) * | 1921-06-17 | 1924-10-28 | Otto Zinsheimer | Aufzugsgeruest, insbesondere fuer Dachdeckerarbeiten |
US3318769A (en) | 1963-05-31 | 1967-05-09 | Shell Oil Co | Resin compositions comprising organo-phosphorus pesticides |
US3781355A (en) * | 1969-12-12 | 1973-12-25 | Boots Pure Drug Co Ltd | Pesticidal compounds and compositions |
NL160809C (nl) | 1970-05-15 | 1979-12-17 | Duphar Int Res | Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen. |
US3864497A (en) * | 1970-12-01 | 1975-02-04 | Boots Pure Drug Co Ltd | Acaricidal and insecticidal 1,5-diphenyl-3-methyl-1,3,5-triazapenta-1,4-diener |
US3852416A (en) | 1971-05-27 | 1974-12-03 | L Grubb | Tick and flea collar of solid solution plasticized vinylic resin-carbamate insecticide |
JPS4914624A (ru) | 1972-06-08 | 1974-02-08 | ||
US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
US3818047A (en) | 1972-08-07 | 1974-06-18 | C Henrick | Substituted pyrones |
US4150109A (en) | 1974-05-07 | 1979-04-17 | Dick Pierre R G | Devices for protecting animals from ectoparasites |
SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
CH604517A5 (ru) | 1976-08-19 | 1978-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
JPS5338621A (en) | 1976-09-16 | 1978-04-08 | Nissan Chem Ind Ltd | Miticidal composition |
JPS5341428A (en) | 1976-09-27 | 1978-04-14 | Nissan Chem Ind Ltd | Miticidal composition |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4134973A (en) | 1977-04-11 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor |
GB1576393A (en) * | 1977-07-01 | 1980-10-08 | Boots Co Ltd | Pesticidal compositions |
JPS5444021A (en) | 1977-09-10 | 1979-04-07 | Nissan Chem Ind Ltd | Miticidal composition |
US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
US4144352A (en) | 1977-12-19 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Milbemycin compounds as anthelmintic agents |
JPS54101426A (en) | 1978-01-24 | 1979-08-10 | Nissan Chem Ind Ltd | Miticidal composition |
US4203976A (en) | 1978-08-02 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Sugar derivatives of C-076 compounds |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
JPS57139012A (en) | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | Anthelmintic composition |
US4427663A (en) | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
DE3235931A1 (de) | 1982-09-29 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Koeder zur bekaempfung von ungeziefer |
JPS59199673A (ja) | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 |
IL76708A (en) | 1984-10-18 | 1990-01-18 | Ciba Geigy Ag | Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them |
DE3681465D1 (ru) | 1985-02-04 | 1991-10-24 | Nihon Bayer Agrochem K.K., Tokio/Tokyo, Jp | |
US4620057A (en) | 1985-06-07 | 1986-10-28 | Phillips Petroleum Company | Methane conversion |
GB8713768D0 (en) | 1987-06-12 | 1987-07-15 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
US5232940A (en) | 1985-12-20 | 1993-08-03 | Hatton Leslie R | Derivatives of N-phenylpyrazoles |
US5547974A (en) | 1985-12-20 | 1996-08-20 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Derivatives of N-phenylpyrazoles |
GB8531485D0 (en) | 1985-12-20 | 1986-02-05 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
US6372774B1 (en) | 1985-12-20 | 2002-04-16 | Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. | Derivatives of N-phenylpyrazoles |
DE3600287A1 (de) | 1986-01-08 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 1-arylpyrazole |
EP0237482A1 (de) | 1986-03-06 | 1987-09-16 | Ciba-Geigy Ag | C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen |
EP0342710B1 (en) * | 1986-03-25 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Macrolide compounds, their preparation and their use |
GB8613914D0 (en) | 1986-06-07 | 1986-07-09 | Coopers Animal Health | Liquid formulations |
ATE75745T1 (de) * | 1986-07-02 | 1992-05-15 | Ciba Geigy Ag | Pestizide. |
US4855317A (en) | 1987-03-06 | 1989-08-08 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
US4871719A (en) | 1987-03-24 | 1989-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Composition for controlling parasites in productive livestock |
US4874749A (en) | 1987-07-31 | 1989-10-17 | Merck & Co., Inc. | 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb |
EP0319142B1 (en) * | 1987-11-03 | 1994-04-06 | Beecham Group Plc | Intermediates for the preparation of anthelmintic macrolide antibiotics |
SE8802173D0 (sv) | 1988-06-10 | 1988-06-10 | Astra Ab | Pyrimidine derivatives |
GB8816915D0 (en) | 1988-07-15 | 1988-08-17 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
GB2220856A (en) | 1988-07-18 | 1990-01-24 | Merck & Co Inc | Novel synergistic agricultural insecticidal and acaricidal combinations containing avermectin derivatives |
NZ232422A (en) | 1989-02-16 | 1992-11-25 | Merck & Co Inc | 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides |
US4918085A (en) * | 1989-03-02 | 1990-04-17 | Rhone-Poulenc Ag Company | Pesticidal 3-cyano-5-alkoxy-1-arylpyrazoles, compositions and use |
AU631259B2 (en) | 1989-12-18 | 1992-11-19 | Ciba-Geigy Ag | Formulations of benzoylphenyl ureas for combating ectoparasites |
IE904606A1 (en) | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
CA2036147A1 (en) | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use |
IT1243064B (it) * | 1990-10-02 | 1994-05-23 | Sarong Spa | Apparecchiatura per la formatura di alveoli in nastri senza soluzione di continuita', in particolare per il confezionamento di prodotti iniettabili come supposte, ovuli o simili |
NO179282C (no) | 1991-01-18 | 1996-09-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nye 1-(2-pyridyl)pyrazolforbindelser til kontroll av skadeinsekter |
NZ247278A (en) | 1991-02-12 | 1995-03-28 | Ancare Distributors | Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier |
US5236938A (en) * | 1991-04-30 | 1993-08-17 | Rhone-Poulenc Inc. | Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles |
WO1992022555A1 (en) | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
US5246255A (en) | 1991-06-24 | 1993-09-21 | Forbes Christopher B | Repair flange |
US5411737A (en) | 1991-10-15 | 1995-05-02 | Merck & Co., Inc. | Slow release syneresing polymeric drug delivery device |
MX9206034A (es) | 1991-10-24 | 1993-05-01 | Roussel Uclaf | Sistema para el control de plagas. |
US5345377A (en) | 1992-10-30 | 1994-09-06 | Electric Power Research Institute, Inc. | Harmonic controller for an active power line conditioner |
CN1079776A (zh) | 1993-01-03 | 1993-12-22 | 苏州市畜牧兽医站 | 犬、猫专用药物洗涤剂 |
US5353961A (en) * | 1993-01-15 | 1994-10-11 | Reseal International Limited Partnership | Dual chamber dispenser |
GB9300883D0 (en) | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5318203A (en) | 1993-07-01 | 1994-06-07 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Dual chamber dispenser |
US5714919A (en) * | 1993-10-12 | 1998-02-03 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Dielectric notch resonator and filter having preadjusted degree of coupling |
US5399582A (en) | 1993-11-01 | 1995-03-21 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic agents |
JP3715994B2 (ja) | 1993-12-21 | 2005-11-16 | 住友化学株式会社 | 害虫防除剤 |
AUPM969994A0 (en) | 1994-11-28 | 1994-12-22 | Virbac S.A. | Equine anthelmintic formulations |
US6221894B1 (en) | 1995-03-20 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
US5962499A (en) | 1995-03-20 | 1999-10-05 | Merck & Co., Inc. | Nodulisporic acid derivatives |
MY113806A (en) | 1995-07-21 | 2002-05-31 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
US6230935B1 (en) | 1995-07-28 | 2001-05-15 | Colgate-Palmolive Company | Dual chamber pump dispenser |
FR2739255B1 (fr) * | 1995-09-29 | 1998-09-04 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
US5817688A (en) * | 1995-12-19 | 1998-10-06 | Rhone-Poulenc Inc. | Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives |
US5922885A (en) | 1995-12-19 | 1999-07-13 | Rhone-Poulenc Inc. | Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives |
ES2191076T3 (es) | 1995-12-19 | 2003-09-01 | Bayer Cropscience Sa | Nuevos derivados de 1-aril-pirazol y su empleo como plaguicidas. |
SE517612C2 (sv) | 1995-12-20 | 2002-06-25 | Rhone Poulenc Agrochimie | Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider |
DE19548872A1 (de) * | 1995-12-27 | 1997-07-03 | Bayer Ag | Synergistische insektizide Mischungen |
US6413542B1 (en) | 1996-03-29 | 2002-07-02 | Merial | Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis |
IE80657B1 (en) * | 1996-03-29 | 1998-11-04 | Merial Sas | Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs |
FR2752525B1 (fr) | 1996-08-20 | 2000-05-05 | Rhone Merieux | Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede |
US6010710A (en) * | 1996-03-29 | 2000-01-04 | Merial | Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep |
US5885607A (en) | 1996-03-29 | 1999-03-23 | Rhone Merieux | N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs |
US6426333B1 (en) * | 1996-09-19 | 2002-07-30 | Merial | Spot-on formulations for combating parasites |
US6998131B2 (en) | 1996-09-19 | 2006-02-14 | Merial Limited | Spot-on formulations for combating parasites |
FR2753377B1 (fr) * | 1996-09-19 | 1999-09-24 | Rhone Merieux | Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides |
JP4126621B2 (ja) * | 1996-11-25 | 2008-07-30 | 日本農薬株式会社 | 殺虫・殺ダニ剤 |
US6069157A (en) * | 1997-11-25 | 2000-05-30 | Pfizer Inc. | Parasiticidal compounds |
GB9625045D0 (en) | 1996-11-30 | 1997-01-22 | Pfizer Ltd | Parasiticidal compounds |
SK285866B6 (sk) | 1996-12-24 | 2007-10-04 | Rhone-Poulenc Agro | 1-Arylpyrazolové zlúčeniny, pesticídne prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny ako účinné látky a spôsob ničenia škodcov |
US6350771B1 (en) | 1996-12-24 | 2002-02-26 | Rhone-Poulenc, Inc. | Pesticidal 1-arylpyrazoles |
WO1998039972A1 (en) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Rhone-Poulenc Agro | Pesticidal combination |
KR100500181B1 (ko) | 1997-04-07 | 2005-07-12 | 니혼노야쿠가부시키가이샤 | 피라졸 유도체, 이의 제조방법, 중간체 및 이를 유효 성분으로서 함유하는 유해 생물 방제제 |
JPH10324605A (ja) | 1997-05-22 | 1998-12-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 殺ダニ剤組成物及びその使用方法 |
USD404972S (en) | 1997-06-09 | 1999-02-02 | Rodgers Jr Garnett J | Reusable dual chamber dispenser |
US6207647B1 (en) | 1997-07-18 | 2001-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | RatA |
US6057355A (en) | 1997-08-05 | 2000-05-02 | Rhone-Poulenc Inc. | Pesticidal combination |
CN1205921C (zh) * | 1997-12-03 | 2005-06-15 | 麦克公司 | 含有氢化蓖麻油的长效注射制剂 |
AUPP105597A0 (en) | 1997-12-19 | 1998-01-15 | Schering-Plough Animal Health Limited | Solvent/surfactant insecticidal pour-on formulation |
US6090751A (en) | 1998-06-10 | 2000-07-18 | Rhone-Poulenc Agro | Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole |
US6174540B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
CO5210925A1 (es) * | 1998-11-17 | 2002-10-30 | Novartis Ag | Derivados de diamino nitroguanidina tetrasustituidos |
US6161729A (en) | 1998-12-14 | 2000-12-19 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco | Dual chamber dispenser |
US6350922B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-02-26 | The Dow Chemical Company | Process for making 2,3-dihalopropanols |
NZ514000A (en) | 1999-03-12 | 2003-04-29 | Basf Ag | Synergistic insecticidal compositions |
DE60031527T2 (de) | 1999-05-28 | 2007-06-06 | Sarong S.P.A., Reggiolo | Verfahren und anlage zum herstellen von zweikammerbehältern |
GB9916052D0 (en) * | 1999-07-08 | 1999-09-08 | Pfizer Ltd | Anthelmintic compositions |
FR2800375B1 (fr) | 1999-11-03 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
CN1402713A (zh) | 1999-12-02 | 2003-03-12 | 阿温提斯作物科学股份有限公司 | 控制动物中的节肢动物 |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
PE20011289A1 (es) | 2000-04-07 | 2001-12-21 | Upjohn Co | Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles |
US6260735B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-07-17 | Colgate-Palmolive Company | Uniform dispensing dual chamber sachet |
CA2311862C (en) | 2000-06-16 | 2006-10-10 | Gary O. Maupin | Control of arthropod vectors of parasitic diseases |
CA2311881C (en) | 2000-06-16 | 2007-08-28 | Gary O. Maupin | Control of arthropods in rodents |
ES2277923T3 (es) * | 2000-07-06 | 2007-08-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Insecticidas. |
GB0016787D0 (en) * | 2000-07-07 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
US6399786B1 (en) | 2000-07-14 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Nonacyclic nodulisporic acid derivatives |
NZ505779A (en) * | 2000-07-14 | 2003-06-30 | Akzo Nobel Nv | Pesticidal composition containing insect growth regulating (IGR) insecticide in an aromatic hydrocarbon and/or pyrrolidone and/or propylene glycol monoalkyl ether solvent system |
WO2002058690A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for the treatment of diseases using malonyl-coa decarbox ylase inhibitors |
AR036872A1 (es) | 2001-08-13 | 2004-10-13 | Du Pont | Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados |
US20050119489A1 (en) | 2001-12-28 | 2005-06-02 | Ladouceur Gaetan H. | 4-Sulfide/sulfoxide/sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
US7517877B2 (en) | 2002-03-05 | 2009-04-14 | Merial Limited | 5-substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides |
US7001889B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
TW200409760A (en) | 2002-09-11 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7368435B2 (en) * | 2002-09-12 | 2008-05-06 | Summit Vetpharm, Llc | Topical endoparasiticide and ectoparasiticide formulations |
US7345092B2 (en) * | 2002-09-12 | 2008-03-18 | Summit Vetpharm, Llc | High concentration topical insecticides containing pyrethroids |
US7906128B2 (en) | 2002-10-21 | 2011-03-15 | Wyeth Llc | Use of neuronal sodium channel antagonists for the control of ectoparasites in homeothermic animals |
CN1719974A (zh) | 2002-12-03 | 2006-01-11 | 拜尔作物科学股份有限公司 | 杀虫的5-(酰基氨基)吡唑衍生物 |
ITMO20030030A1 (it) | 2003-02-07 | 2004-08-08 | Sarong Spa | Apparati e metodi per ottenere contenitori, e contenitore |
US7262214B2 (en) | 2003-02-26 | 2007-08-28 | Merial Limited | 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases |
US20040220170A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
US6883195B1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-04-26 | Hans P. Gustavsen | Removable rescue board patient support |
KR101197482B1 (ko) | 2004-03-05 | 2012-11-09 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 이속사졸린 치환 벤즈아미드 화합물 및 유해생물 방제제 |
WO2005094330A2 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Merial Limited | Pipette/applicator |
US20050234119A1 (en) | 2004-04-16 | 2005-10-20 | Soll Mark D | Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals |
PE20060785A1 (es) | 2004-10-08 | 2006-09-19 | Wyeth Corp | Composiciones de amitraz |
CA2587429C (en) | 2004-12-07 | 2013-03-05 | Merial Limited | 5-aminopyrazole derivatives as pesticidal compounds |
US20080003282A1 (en) | 2005-04-18 | 2008-01-03 | Soll Mark D | Antiparasitical agents and methods for treating, preventing and controlling external parasites in animals |
EP1764095A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
EP1965645A2 (en) | 2005-12-14 | 2008-09-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Isoxazolines for controlling invertebrate pests |
TW200803740A (en) | 2005-12-16 | 2008-01-16 | Du Pont | 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests |
TWI412322B (zh) | 2005-12-30 | 2013-10-21 | Du Pont | 控制無脊椎害蟲之異唑啉 |
ITMO20060395A1 (it) | 2006-11-29 | 2008-05-30 | Sarong Spa | Contenitore, apparato e metoo per la sua produzione |
TW200846029A (en) | 2007-02-09 | 2008-12-01 | Wyeth Corp | High dose, long-acting ectoparasiticide for extended control |
RU2009141185A (ru) | 2007-04-10 | 2011-05-20 | Байер КропСайенс АГ (DE) | Инсектицидные производные арилизоксазолина |
RS55271B1 (sr) | 2007-05-15 | 2017-02-28 | Merial Sas | Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene |
TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
KR101714291B1 (ko) | 2007-06-27 | 2017-03-08 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 동물 해충 방제 방법 |
US8440633B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-05-14 | Ah Usa 42 Llc | Anthelmintic combination |
TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
RU2011124948A (ru) * | 2008-11-19 | 2012-12-27 | Мериал Лимитед | Композиции, включающие 1-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
-
2009
- 2009-11-13 RU RU2011124948/15A patent/RU2011124948A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-11-13 PL PL396375A patent/PL396375A1/pl unknown
- 2009-11-13 CA CA2743856A patent/CA2743856C/en active Active
- 2009-11-13 AU AU2009316899A patent/AU2009316899B2/en not_active Ceased
- 2009-11-13 KR KR1020117014099A patent/KR101660068B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-13 EP EP12189478.6A patent/EP2550962B1/en active Active
- 2009-11-13 MY MYPI2011002190A patent/MY155497A/en unknown
- 2009-11-13 ES ES12189478T patent/ES2781828T3/es active Active
- 2009-11-13 MX MX2011005184A patent/MX2011005184A/es active IP Right Grant
- 2009-11-13 AP AP2011005959A patent/AP3359A/xx active
- 2009-11-13 BR BRPI0922043-7A patent/BRPI0922043B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 JP JP2011537523A patent/JP5755143B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-13 NZ NZ612417A patent/NZ612417A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 EP EP09760661A patent/EP2364147A2/en not_active Withdrawn
- 2009-11-13 SG SG2011035771A patent/SG171751A1/en unknown
- 2009-11-13 US US12/618,534 patent/US8450357B2/en active Active
- 2009-11-13 WO PCT/US2009/064443 patent/WO2010059529A2/en active Application Filing
- 2009-11-13 NZ NZ592865A patent/NZ592865A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-13 CN CN200980153974.0A patent/CN102271672B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-19 AR ARP090104472A patent/AR074383A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-19 TW TW098139363A patent/TWI505777B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-05-17 ZA ZA2011/03618A patent/ZA201103618B/en unknown
- 2011-05-17 IL IL212938A patent/IL212938A/en active IP Right Grant
- 2011-05-24 CR CR20110273A patent/CR20110273A/es unknown
- 2011-06-13 CO CO11072888A patent/CO6382116A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-05-23 US US13/901,077 patent/US8921408B2/en active Active
- 2013-06-20 RU RU2013128359A patent/RU2608906C2/ru active
- 2013-10-03 RU RU2013144546/15A patent/RU2013144546A/ru not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-10-09 JP JP2014207819A patent/JP2015013899A/ja active Pending
-
2015
- 2015-03-09 ZA ZA2015/01598A patent/ZA201501598B/en unknown
- 2015-09-01 AU AU2015221450A patent/AU2015221450A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2183128C2 (ru) * | 1996-07-15 | 2002-06-10 | Санкио Компани Лимитед | Фармацевтическая композиция |
RU2207879C2 (ru) * | 1997-08-26 | 2003-07-10 | Авентис Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом |
US20050137244A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Albert Boeckh | Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz |
WO2008005489A2 (en) * | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Aventis Agriculture | 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2608906C2 (ru) | Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций | |
RU2633751C1 (ru) | Паразитицидные композиции, содержащие несколько активных агентов, способы и их применения | |
US9173728B2 (en) | Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids | |
EP3211998B1 (en) | Parasiticidal composition comprising fipronil | |
US9125407B2 (en) | Compositions comprising an aryl pyrazole and a substituted imidazole, methods and uses thereof | |
RU2574887C2 (ru) | Паразитицидные композиции, содержащие несколько активных агентов, способы и их применения | |
AU2015202084A1 (en) | Parasiticidal compositions comprising multiple active agents, methods and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |