NL1026827C2 - Derivaten van piperazine. - Google Patents

Derivaten van piperazine. Download PDF

Info

Publication number
NL1026827C2
NL1026827C2 NL1026827A NL1026827A NL1026827C2 NL 1026827 C2 NL1026827 C2 NL 1026827C2 NL 1026827 A NL1026827 A NL 1026827A NL 1026827 A NL1026827 A NL 1026827A NL 1026827 C2 NL1026827 C2 NL 1026827C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
mmol
compound
preparation
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
NL1026827A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026827A1 (nl
Inventor
Donald Stuart Middleton
Peter Thomas Stephenson
Charles Eric Mowbray
David Howard Williams
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0319149A external-priority patent/GB0319149D0/en
Priority claimed from GB0322153A external-priority patent/GB0322153D0/en
Priority claimed from GB0406656A external-priority patent/GB0406656D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1026827A1 publication Critical patent/NL1026827A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026827C2 publication Critical patent/NL1026827C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

% »
Derivaten van piperazine 5 Deze uitvinding heeft betrekking op derivaten van pi perazine, op werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten, op preparaten die deZe derivaten bevatten en op toepassingen van deze derivaten.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding 10 betrekking op de toepassing van derivaten van piperazine bij de behandeling van HIV, zoals HIV-1, en genetisch gerelateerde retrovirale infecties (en het resulterende verworven immuniteitsdeficiëntie syndroom, AIDS).
Voor het binnengaan van HIV-1 in een doelcel zijn CD4 15 aan het celoppervlak en aanvullende gastheercelcofactoren nodig. Het wordt erkend dat menselijke immunodeficiënte virussen een chemokinereceptor zoals CCR5 of CXCR-4, alsmede de primaire receptor CD4 nodig hebben om op een doelmatige wijze de doelcellen binnen te gaan. De voornaamste 20 cofactor voor het door de envelopglycoproteïnen van primaire macrofaag-trofische stammen van HIV-1 gemedieeerde binnengaan, is CCR5, een receptor voor de β-chemokines RANTES, ΜΙΡ-Ια en MIP-Ιβ (Deng et al., 1996, Nature, 38, 661-666). HIV hecht aan de CD4-moleculen van doelcellen 25 via een gedeelte van het envelopeiwit ervan, gpl20. Men gelooft dat de CD4-bindingsplaats op het gpl20 van HIV interactie vertoont met het CD4-molecuul op het oppervlak van de doelcel en veranderingen in configuratie ondergaat, waardoor mogelijk wordt gemaakt dat het aan verdere celop-30 pervlakreceptoren zoals CCR5 of CXCR-4 kan binden. Dit brengt de virale envelop dichter bij het oppervlak van de cel en maakt interactie tussen gp41 op de virale envelop ! en een fusiedomein op het oppervlak van de gastheercel, de ! daaropvolgende fusie met het celmerabraan en uiteindelijk 35 het binnengaan van de virale kern in de cel mogelijk. Dientengevolge zouden verbindingen die de binding van gpl20 met CD4 remmen, en daardoor het binnengaan van HIV-1 109*827 (. » 2 in een doelcel voorkomen, bruikbaar zijn bij de behandeling van HIV, zoals HIV-1, en genetisch gerelateerde re-trovirale infecties (en het resulterende verworven immuni-' ' teitsdef iciëntie syndroom, AIDS).
' ‘ : 5 Volgens een eerste aspect van de onderhavige uitvin ding wordt voorzien in een verbinding met formule (I) rV. i 10 R* o (I) 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, waarin: R1 fenyl of pyridyl is, waarbij die fenyl of pyridyl eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 atomen of groepen die j worden gekozen uit halogeen, Ci-C6-alkoxy, CF3, OCF3 of CN; 20 R2 en R3 onafhankelijk H of Ci-C6-alkyl zijn; R4 Ci-Ce-alkyl is; 25 R5 fenyl; naftyl; of een C-gebonden, 6- tot 10-ledige, mono- of bicyclische, aromatische of gedeeltelijk verzadigde, heterocyclische groep is, waarbij die heterocyclische ' groep 1 tot 4 stikstofheteroatomomen, 1 of 2 stikstofhete-roatomen en 1 zuurstof heteroatoom, of 1 of 2 stikstofhe-30 teroatomen en 1 zwavel heteroatoom bevat; waarbij die fenyl of naftyl of heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen die worden gekozen uit Ci-C6~alkyl, Ci-Ce-fluoralkyl, Cs-C-j-cycloalkyl, fenyl, OH, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, OCi-C6-35 fluoralkyl, Co-C2-alkyleen-NR6R7, halogeen, Co-C2-alkyleen-CN, C0-C2-alkyleen-CO2R8, Co“C2“alkyleen-CONR6R7, Co-C2-alkyleen-SR9, Co-C2-alkyleen-SÖR9, Co~C2-alkyleen-S02R9, Co- 1026827 <· > 3 C2-alkyleen-S02NR6R7, Co-C2-alkyleen-NRBCOR9, Co-C2~alkyleen-NR8CONR6R7, Co-C2-alkyleen-NR8S02R9, of C0-C2-alkyleen-R10, of, wanneer R5 een heterocyclische groep is, oxo; i ' ' r’
. 1 I ί I
.1 5 R6 en R7 onafhankelijk H, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cycloalkyl, fe- ! 1 nyl of R10 zijn; of wanneer ze samen worden genomen met de stikstof waaraan ze zijn gebonden een eventueel gesubstitueerde azetidine-, pyrrolidine-, piperidine-, morfoline-of thiomorfolinering vormen; waarbij die substituenten 1 10 of 2 groepen zijn die worden gekozen uit Ci-C6~alkyl of Co-C6-alkyleen-NH2; R8 H, Ci-C6~alkyl of fenyl is; 15 R9 Ci-Ce-alkyl of fenyl is; en R10 imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thia-zolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, py-rimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinoli-20 nyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl of chinoxalinyl is, elk eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen die worden gekozen uit Cx-Ce-alkyl, Ci-Cö-alkoxy, cyaan of halogeen.
25 De term "alkyl" als groep of deel van een groep omvat rechte en vertakte groepen. Voorbeelden van alkyl omvatten methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl en t-butyl. De term "C3-7-cycloalkyl" betekent cy-clopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl of cyclo-30 heptyl. De term "halogeen" betekent fluor, chloor, broom of jood.
In een verdere uitvoeringsvorm is R1 fenyl of pyridyl, waarbij die fenyl of pyridyl eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 atomen of groepen die worden gekozen uit halo-35 geen.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R1 fenyl, fluor-fenyl of pyridyl.
1026827 ( » 4
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R1 fenyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R2 Ci-C4-alkyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R2 methyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R3 H.
5 In nog een verdere uitvoeringsvorm is R4 Ci-C^-alkyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R4 methyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R5 een eventueel gesubstitueerde fenyl, naftyl, pyridyl, indazolyl, benzi-midazolyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinazolinyl, benzo-10 piperidinyl of benzoxazolyl; waarbij die substituenten 1 tot 3 atomen of groepen zijn die worden gekozen uit Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halogeen, CN, CO2R8, CONReR7 of R10.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R5 een eventueel gesubstitueerde fenyl of pyridyl, waarbij die substituen-15 ten 1 tot 3 groepen zijn die worden gekozen uit C1-C6-alkoxy, C02R8 of CONR6R7.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R6 H of C1-C4-alkyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R7 H, C1-C4-20 alkyl of C3-C6-cycloalkyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R8 Ci-C4-alkyl.
In nog een verdere uitvoeringsvorm is R10 imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl of oxadiazolyl, elk eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen die worden gekozen 25 uit Ci-C4-alkyl, Ci-C4~alkoxy, cyaan of halogeen.
In nog een verdere uitvoeringsvorm wordt voorzien in een verbinding met formule (Ia) 30 R4 WR' o (la) 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, waarbij R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals 1026827 « « 5 hierboven gedefinieerd met betrekking tot een verbinding met formule (I), inclusief alle combinaties of bijzondere omschreven uitvoeringsvormen daarvan.
In nog een verdere uitvoeringsvorm wordt voorzien in 5 een verbinding met formule (Ib)
O
R4 j^N^R1 0 R (Ib) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, waarbij R1, R2, R4 en R5 zijn zoals hier-15 boven gedefinieerd met betrekking tot een verbinding met formule (I), met inbegrip van alle combinaties óf bijzondere omschreven uitvoeringsvormen daarvan.
Men dient te begrijpen dat de uitvinding alle combinaties of bijzondere uitvoeringsvormen van de uitvinding 20 zoals hierboven beschreven omvat, die consistent zijn met de definitie van verbindingen met formule (I).
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (I) en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan (waarbij derivaten com-25 plexen, polymorfen, prodrugs en isotoop-gemerkte verbindingen omvatten, alsmede zouten, solvaten en zoutsolvaten daarvan), en isomeren daarvan. In een verdere uitvoeringsvorm zijn de verbindingen van de uitvinding de verbindingen met formüle (I) en farmaceutisch aanvaardbare zouten 30 en solvaten daarvan, in het bijzonder de verbindingen met formule (I) . Men dient te begrijpen dat de hiervoor genoemde verbindingen van de uitvinding polymorfen en isome-reri daarvan omvatten.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen 35 met formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten daarvan.
1026827 t > 6
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-giftige zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat-, i' bisulfaat-, boraat-, bromide-, camsylaat-, carbonaat-, 1 i , l 5 chloride-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fu-maraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluor-fosfaat-, hibenzaat-, hydrobromide-, hydrochloride-, hy-drojodide-, jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 10 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffosfaat/diwater-stoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, sulfaat-, tartraat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die 15 niet-giftige zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
20 Voor een overzicht van geschikte zouten zie "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 25 met formule (I) kunnen worden bereid met één of meer van drie werkwijzen: (i) door het laten reageren van de verbinding met formule (I) met het gewenste zuur of de gewenste base; 30 (ii) door het verwijderen van een zuur- of base- labiele beschermende groep van een geschikte precursor van de verbinding met formule (I) of door het openen van de ring van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of 35 lactam, met gebruikmaking van het gewenste zuur of de gewenste base; of 1026827 < 1 7 (iii) door het omzetten van één zout van de verbinding met formule (I) naar een ander door de reactie met een geschikt zuur of base of door middel van l· ; ( een geschikte ionenuitwisselingskolom.
. ; 5 Alle drie reacties worden typisch in oplossing uitge- ; ' voerd. Het zout kan uit de oplossing neerslaan en worden opgevangen door middel van filtratie of kan worden teruggewonnen door het oplosmiddel te verdampen. De mate van ionisatie in het zout kan variëren van volledig geïoni-10 seerd tot bijna niet-geïoniseerd.
De verbindingen van de uitvinding kunnen zowel in niet-gesolveerde als gesolveerde vormen voorkomen. De term 'solvaat' wordt hierin gebruikt om een moleculair complex te omschrijven dat de verbinding van de uitvinding en één 15 of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, omvat. De term 'hydraat' wordt gebruikt wanneer voornoemd oplosmiddel water is.
Complexen omvatten clathraten, d.w.z. geneesmiddel-gastheer-insluitcomplexen waarin, in tegenstelling tot de 20 hiervoor genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvatten complexen complexen van het farmaceutische geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische bestanddelen bevatten 25 in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geioniseerd zijn. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J Pharra Sci, 64 (8), 1269 - 1288 door Haleblian (augustus 1975).
30 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen de mogelijkheid hebben om in meer dan één vorm te kristalliseren, een kenmerkende eigenschap die bekend staat als polymorfisme, en al dergelijke polymorfe vormen ("polymor-fen") vallen binnen de reikwijdte van de uitvinding. Poly-35 morfisme kan in het algemeen optreden als een reactie op veranderingen in temperatuur of druk of beide, en kan ook het gevolg zijn van variaties in het kristallisatieproces.
102ί>82 7 * f 8
Polymorfen kunnen door diverse fysische kenmerkende eigenschappen worden onderscheiden, en typisch worden röntgen-diffractiepatronen, oplosbaarheidsgedrag en smeltpunt van de verbinding gebruikt om polymorfen te onderscheiden.
5 Bepaalde derivaten van verbindingen met formule (I) die zelf weinig of geen farmacologische werkzaamheid hebben kunnen, wanneer ze in of op het lichaam worden toegediend, worden omgezet tot verbindingen met formule (!) met de gewenste werkzaamheid, bijvoorbeeld door middel van hy-10 drolytische splitsing. Naar dergelijke derivaten worden verwezen als 'prodrugs'. Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en 'Bioreversible Carriers in Drug 15 Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs in overeenstemming met de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door het vervangen van geschikte functionaliteiten die aanwezig zijn in de verbindingen 20 met formule (I) met bepaalde resten die de deskundige bekend zijn als 'pro-resten' zoals omschreven, bijvoorbeeld in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enkele voorbeelden van prodrugs in overeenstemming 25 met de uitvinding omvatten: (i) waar de verbinding met formule (I) een carbon-zuurfunctionaliteit (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld vervanging van de waterstof door (Ci-Ce) -alkyl; (ii) waar de verbinding met formule (I) een alcohol-30 functionaliteit (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld vervanging van de waterstof door (Ci-Ce) - alkanoy-loxymethyl; en
(iii) waar de verbinding met formule (I) een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR waarbij R
35 Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld vervanging van één of meer waterstoffen door (C1-C10)-alkanoyl.
1 0 26 82 7 < » 9
Verdere voorbeelden van vervangende groepen in overeenstemming met de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-typen in overeenstemming met de uitvin- i- ' 1 ding kunnen in de hiervoor genoemde verwijzingen worden . ; 5 gevonden.
Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) zelf als prodrugs van andere verbindingen met formule (I) fungeren.
Ook omvat de uitvinding metabolieten van verbindingen 10 met formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten in overeenstemming met de uitvinding omvatten: (i) waar de verbinding met formule (I) een methylgroep 15 bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -» -CH2OH); (ii) waar de verbinding met formule (I) een alkoxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH); (iii) waar de verbinding met formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundaire aminoderivaat daarvan 20 (-NR1!*2 -► -NHR1 of -NHR2) ; (iv) waar de verbinding met formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 —► -NH2); (v) waar de verbinding met formule (I) een fenylrest be-25 vat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -PhOH); en (vi) waar de verbinding met formule (I) een amidegroep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -» COOH).
Gezien de definitie van R4 bevatten verbindingen met formule (I) één of meer asymmetrische koolstofatomen, en 30 komen ze derhalve voor als twee of meer optische isomeren. Wanneer een verbinding met formule (I) een alkenyl- of al-kenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans- (of Z/E)-isomeren mogelijk, en wanneer de verbinding bijvoorbeeld een keto- of oximgroep of een aromatische rest be-35 vat, kan tautomere isomerie (1tautomerie') optreden. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
1026827 u 10 « »
Binnen de reikwijdte van de onderhavige uitvinding vallen alle optische isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (I), met inbegrip van verbindingen die meer dan één type isomerie 5 vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook omvat de uitvinding zuuradditie- of basezouten waarin het tegen-ion optisch actief is, bijvoorbeeld D-lactaat of L-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld DL-tartraat of DL-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen worden gescheiden met con-10 ventionele werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele destillatie.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese 15 uit een geschikte optisch zuivere precursor of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) door gebruik te maken van bijvoorbeeld chirale hoge-drukvloeistofchromatografie (HPLC).
Als alternatief kan het racemaat (of een racemische 20 precursor) worden omgezet met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of in het geval waar de verbinding met formule (I) een zure of basische rest bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel 25 kan worden gescheiden met chromatografie en/of fractionele kristallisatie en één of beide van de diastereoisomeren kan worden omgezet tot het (de) overeenstemmende zuivere enantiome(e)r(en) met werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn.
30 Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale precursors daarvan) kunnen worden verkregen in enatiomeer-verrijkte vorm door gebruik te maken van chromatografie, typisch HPLC, op een asymmetrisch hars met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, typisch heptaan of 35 hexaan, die van 0 tot 50 % isopropanol, typisch van 2 tot 20 %, en van 0 tot 5 % van een alkylamine, typisch 0,1 % 1026827 « « 11 diethylamine bevat. Concentratie van het eluaat levert het verrijkte mengsel op.
Stereoisomere conglomeraten kunnen worden gescheiden met conventionele technieken die de deskundige bekend zijn 5 - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" j door E. L. Biel (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat ook alle farmaceu- j tisch aanvaardbare isotoop-gemerkte verbindingen met formule (I) waarbij één of meer atomen zijn vervangen door 10 atomen met hetzelfde atoomnummer hebben, maar met een atoommassa die of massagetal dat verschillend is van de atoommassa die of het massagetal dat doorgaans in de natuur wordt gevonden.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn om te wor-15 den opgenomen in de verbindingen van de uitvinding omvatten isotopen van waterstof zoals 2H en 3H, koolstof zoals UC, 13C en 14C, chloor zoals 36C1, fluor zoals 18F, jood zoals 123I en 125I, stikstof zoals 13N en 15N, zuurstof zoals 150, 170 en 180, fosfor zoals 32P, en zwavel zoals 35S.
20 Bepaalde isotoop-gemerkte verbindingen met formule (I), bijvoorbeeld die verbindingen waarin een radioactief isotoop is opgenomen, zijn bruikbaar bij geneesmiddel-en/of substraatweefselverdelingsonderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z.
25 14C, zijn in het bijzonder bruikbaar voor dit doel gezien het gemak waarmee ze worden ingebouwd en de snelle wijze van detectie.
Vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren 30 die het gevolg zijn van betere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld toegenomen in vivo halfwaardetijd of verlaagde doseereisen, en kan derhalve in sommige omstandigheden de voorkeur hebben.
Vervanging door positron-emitterende isotopen zoals 35 UC, 18F, 150 en 13N kan bruikbaar zijn bij positron-emissie-topografie (PET) onderzoeken voor het onderzoeken van de bezettingsgraad van substraatreceptoren.
1026827 * t 12
Isotoop-gemerkte verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid met conventionele technieken die de deskundige bekend zijn, of met werkwijzen die ana-' t loog zijn aan de werkwijzen die beschreven zijn in de bij- ’ ‘ 5 gevoegde Voorbeelden en Bereidingen waarbij gebruik wordt , ; gemaakt van een geschikt isotoop-gemerkte reagens in plaats van het niet-gelabelde reagens dat in eerder is gebruikt.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten in overeenstem-10 ming met de uitvinding omvatten solvaten waarin het kris-tallisatie-oplosmiddel isotoop kan zijn gesubstitueerd, bijv. D20, d6-aceton, d6-DMS0.
Voorkeursverbindingen met formule (I) omvatten de verbindingen van Voorbeelden 1-94; en farmaceutisch aan-15 vaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan. Verbindingen met formule (I) die in het bijzonder de voorkeur hebben, omvatten; (2S)-1-t(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)]-2-(3-methyl-lH-indazool-4-yloxy)propaan-l-on; 20 (2S)-1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[2-(2H- pyrazool-3-ylamino)chinoline-5-yloxy]propaan-l-on; 5-{(IS)—2—[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy}isochinoline-l-carbonzuur-methylamide; (2S)-1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(8-25 chloor-2-methylaminochinoline-5-yloxy)propaan-l-on; (2S)-1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[1-(2H-pyrazool-3-ylamino)isochinoline-5-yloxy]propaan-l-on; 4- {<IS)—2—[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy}-3-methoxy-N-methylbenzamide; 30 5-{(IS)—2—[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-methylamide; 5- {(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-amide; 35 5-{(lS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l- methyl-2-oxoethoxy]-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-ethylamide; 1026827
0 I
13 5-{(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy]-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-( cyclopropylamide; , Γ, en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of deriva-; ! 5 ten daarvan.
' i »
In de algemene werkwijzen en schema's die volgen: zijn R1 tot R9 zoals hiervoor is gedefinieerd tenzij anders wordt aangegeven; is X halogeen of hydroxy; is Y een 10 vertrekkende groep, zoals chloor, broom, tosylaat, me-sylaat of hydroxy; is DMF Ν,Ν-dimethylformamide; is DMSO dimethylsulfoxide; is THF tetrahydrofuran; is WSCDI 1— (3— dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride; is DCC N,N'-dicyclohexylcarbodiimide; is HOAT l-hydroxy-7-15 azabenzotriazool; is HOBt 1-hydroxybenzotriazool-hydraat; is HBTU O-(lH-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorofosfaat; is PyBOP® benzotriazool-l-yloxy-tris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorfosfaat; is PyBrOP broom-tris-pyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfaat; is Hu-20 nigs base N-ethyldiisopropylamine; en is Mukaiyama's reagens 2-chloor-l-methylpyridiniumjodide.
Verbindingen met formule (I) kunnen worden bereid met elke werkwijz die bekend is voor de bereiding van verbindingen met analoge structuur.
25 Verbindingen met formule (I) en tussenproducten daar voor kunnen worden bereid volgens de schema's die volgen.
De deskundige zal begrijpen dat bepaalde werkwijzen die beschreven zijn in de schema's voor de bereiding van verbindingen met formule (I) of tussenproducten daarvoor, 30 niet toepasbaar kunnen zijn voor enkele van de mogelijke substituenten.
De deskundige zal verder begrijpen dat het mogelijk of wenselijk kan zijn om de omzettingen die in de schema's zijn beschreven, uit te voeren in een andere volgorde dan 35 is beschreven, of om één of meer van de omzettingen te modificeren om de gewenste verbinding met formule (I) op te leveren.
1026827 4 ι 14
De deskundige zal verder nog begrijpen dat, zoals is weergegeven in de schema's die volgen, het bij elke stap van de synthese van verbindingen met formule (I) mogelijk of wenselijk kan zijn om één of meer gevoelige groepen in 5 het molecuul te beschermen om ongewenste névenreacties te voorkomen. In het bijzonder kan het noodzakelijk of wenselijk zijn om aminogroepen té beschermen. De beschermende groepen die worden gebruikt bij de bereiding van verbindingen met formule (I) kunnen op conventionele wijze wor-10 den gebruikt. Zie bijvoorbeeld de beschermende groepen die worden beschreven in 'Protective Groups in Organic Synthesis' door Theodora W. Green en Peter G. M. Wuts, derde editie, (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, pagina's 494-653 ("Protection for the 15 Amino Group"), dat door verwijzing in deze octrooibe-schrijving opgenomen wordt, dat oók werkwijzen beschrijft voor de verwijdering van dergelijke groepen.
De amino-beschermende groepen boe, benzyloxycarbonyl, benzyl en acetyl zijn in het bijzonder bruikbaar bij de 20 bereiding van verbindingen met formule (I) en tussenpro-ducten daarvoor.
1 026 82 7 I , 15
Schema 1
Rl
5 p^NH
HN^ αχ» ff A\ X^R1 (V) (b) Nv
4 RW r4 rW X
ps 1 ^ R' 15 η^ο-ΛγΝ^ T hnO^ (VII) 0 (IV) <VI> s / \ / r4 \ / /'v'K'* / (®) < I „„„ 20 O / 0 ^110 Λ ' / X^R1 ""X / (d) (v) '(c’ / » ff / f W^· 25 / / O (II) R—OH (IH)/(f)
R\ X
30 R4 p^N^R1 RS>V°^ 0 (I) 35 Met specifieke verwijzing naar schema 1 kunnen de omzettigen die daarin zijn afgebeeld als volgt tot stand worden gebracht: 1026827 * # 16 (a) - (e) Zuur-amine koppelingsreacties
Typisch worden het zuurchloride of zuurbromide met formules (V), (VI) of (VIII), en het geschikte piperazine , met formules (IV), (VII) of (IX), eventueel met een over- I i ) ; 5 maat aan een zuuracceptor zoals triethylamine of N-ethyl- N,N-diisopropylamine, 1-24 uur omgezet in een oplosmiddel zoals een halogeenalkaan (bijv. dichloormethaan) of een ether (bijv. THF) bij kamertemperatuur. De reacties kunnen op geschikte wijze worden uitgevoerd door het laten reage-10 ren van het relevante piperazine met 1,1 equivalent van het relevante zuurchloride in dichloormethaan bij kamertemperatuur gedurende 1 uur.
In een verdere uitvoeringsvorm worden het zuur met formules (V), (VI) of (VIII), geactiveerd door geschikte 15 reagentia zoals WSCDI/DCC en HOBt/HOAt, het geschikte piperazine met formules (IV), (VII) of (IX), en een overmaat aan een zuuracceptor zoals triethylamine of N-ethyl-N,N-diisopropylamine, 4-48 uur omgezet in een oplosmiddel zoals een halogeenalkaan (bijv. dichloormethaan), een ether 20 (bijv. THF) of DMF bij kamertemperatuur. De reacties kunnen op geschikte wijze worden uitgevoerd door het laten reageren van het relevante piperazine, 1,4 equivalent WSC-DI, 1,4 equivalent HOBt, 2,2 equivalenten triethylamine en 1,1 equivalent van het relevante carbonzuur in dichloorme-25 thaan bij kamertemperatuur gedurende 18 uur.
In nog een verdere uitvoeringsvorm kunnen het zuur met formules (V), (VI) of (VIII), het geschikte piperazine met formules (IV), (VII) of (IX), en HBTÜ, PyBOP, PyBrOP of Mukaiyama's reagens, en een overmaat aan een zuuraccep-30 tor zoals triethylamine of N-ethyl-N,N-diisopropylamine, 4-24 uur worden omgezet in een oplosmiddel zoals een halogeenalkaan (bijv. dichloormethaan) of een ether (bijv. THF) bij kamertemperatuur. De reacties kunnen op geschikte wijze worden uitgevoerd door het laten reageren van het 35 relevante piperazine, 1,0 equivalent van het relevante carbonzuur en 1,5 equivalent HBTU in dichloormethaan of DMF bij kamertemperatuur gedurende 14 uur.
1 0 26 82 7 f ( 17 (f) Nucleofiele substitutie i) Wanneer Y Cl, Br, mesylaat, tosylaat is:
Typisch worden verbindingen met formules (II) en (III) met een zuuracceptor zoals triethylamine, N-ethyl-5 N,N-diisopropylamine of een alkalimetaalcarbonaat, 1-24 uur omgezet in een oplosmiddel zoals een halogeenalkaan (bijv. dichloormethaan), een ether (bijv. THF) of aceton bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en refluxtem-peratuur. De reacties kunnen op geschikte wijze worden 10 uitgevoerd door het laten reageren van de verbindingen met formules (II) en (III) met 1,0 equivalent cesiumcarbonaat in aceton onder 14 uur refluxen.
ii) Wanneer Y OH is:
Typisch worden verbindingen met formules (II) en 15 (III), trifenylfosfine of tri-o-tolylfosfine, en diethylazodicarboxylaat of diisopropylazodicarboxylaat 1-24 uur omgezet in een oplosmiddel zoals een halogeenalkaan (bijv. dichloormethaan) of een ether (bijv. THF) bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en refluxtemperatuur. 20 De reacties kunnen op geschikte wijze worden uitgevoerd door het laten reageren van de verbindingen met formules (II) en (III) met 1,2 equivalent trifenylfosfine en 1,1 equivalent diisopropylazodicarboxylaat in THF bij kamertemperatuur gedurende 14 uur.
25 Verbindingen met formule (VI) in reactiestappen (a) en (d) kunnen in overeenstemming met het volgende schema la worden bereid.
Schema la 30 R4 RS-°H (lll) „4 R*
γVR R5"°VR ^VH
o o ° 35 « (XI) (VI) 1026827 I * 18 waarbij R een lagere alkyl is zoals Ci-Cö-alkyl.
(g) Nucleofiele substitutie , Nucleofiele substitutie kan worden bewerkstelligd in * I' i 1 I 5 overeenstemming met de omstandigheden die hierboven in de-I : ze octrooibeschrijving omschreven zijn voor stap (f).
(h) Esterhydrolyse
Typisch worden verbindingen met formule (XI)/ waterige alkalimetaalhydroxideoplossing of waterige zoutzuürop-10 lossing en een eventueel extra oplosmiddel zoals ethanol of dioxaan, 1-18 uur verwarmd bij een temperatuur tussen 60 en 100 °C. De reacties kunnen op geschikte wijze worden uitgevoerd door het verwarmen van verbindingen met formule (XI) in waterige 1 N natriumhydroxideoplossing en dioxaan 15 die 2 uur bij 60 °C worden verwarmd.
Bepaalde tussenproducten die hierboven zijn beschreven zijn nieuwe verbindingen/ en men dient te begrijpen dat alle nieuwe tussenproducten hierin verdere aspecten van de onderhavige uitvinding vormen. Verbindingen met 20 formules (II)/ (IV) en (VII) zijn belangrijke tussenproducten en vertegenwoordigen een bijzonder aspect van de onderhavige uitvinding.
Verbindingen met formules (III), (V), (VIII), (IX) en (X) zijn hetzij bekende verbindingen of kunnen worden be-25 reid door middel van conventionele chemie.
Volgens een ander aspect voorziet de uitvinding in de volgende werkwijzen voor het bereiden van verbindingen met formule (I).
Volgens een eerste werkwijze (A) kunnen verbindingen 30 met formule (I) worden bereid door het koppelen van een zuur met formule (V)
O
35 X
X R (V) 1026827 • t 19 met een piperazine met formule (IV) onder conventionele zuur-amine-koppelingsomstandigheden.
» „ V» 0 (IV) 10 Op geschikte wij ze wordt zuur-amine-koppeling bewerkstelligd onder de omstandigheden die hierboven in deze oc-trooibeschrijving beschreven zijn in relatie met schema 1, stappen (a) - (e).
Volgens een tweede werkwijze (B) kunnen verbindingen 15 met formule (I) worden bereid door het koppelen van een zuur met formule (VI) R4 ao «νγ 0 (VI) met een piperazine met formule (VII) onder conventionele 25 zuur-amine-koppelingsomstandigheden.
Rw X
A^hr-R1 30 HlO<% R (VII)
Op geschikte wijze wordt zuur-amine-koppeling bewerkstelligd onder de omstandigheden die hierboven in deze oc-35 trooibeschrijving omschreven zijn in relatie met schema 1, stappen (a) - (e).
1026827 • · 20
Volgens een derde werkwijze (C) kunnen verbindingen met formule (I) worden bereid door nucleofiele substitutie van een verbinding met formule (II)
„· vA
ArA
° (II) 10 met een alcohol R50H met formule (III) onder conventionele omstandigheden. Op geschikte wijze wordt nucleofiele substitutie bewerkstelligd onder de omstandigheden die hierboven in deze octrooibeschrijving omschreven zijn in rela-15 tie met schema 1, stap (f).
Volgens een vierde werkwijze (D) kunnen verbindingen met formule (I) worden bereid uit andere verbindingen met formule (I) door het onderling omzetten van de functionele groep onder conventionele omstandigheden. Verbindingen met 20 formule (I) die een estergroep bevatten kunnen bijvoorbeeld worden omgezet naar overeenstemmende verbindingen met formule (I) die een primaire of secundaire amidegroep bevatten door het laten reageren van de eerstgenoemde met respectievelijk ammoniak of een primair amine.
25 De verbindingen van de uitvinding remmen de interac tie van gpl20 met CD4 en zijn derhalve bruikbaar bij de behandeling van een HIV, een retrovirale infectie die genetisch aan HIV is gerelateerd, en AIDS.
Dienovereenkomstig voorziet de uitvinding in een an-30 der aspect in een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan voor toepassing als een geneesmiddel.
In een ander aspect voorziet de uitvinding in een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaard-35 baar zout, solvaat of derivaat daarvan voor toepassing bij de behandeling van een HIV, een retrovirale infectie die genetisch aan HIV is gerelateerd, of AIDS.
1026827
* * I
ι 21
In een ander aspect voorziet de uitvinding in de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling 5 van een HIV, een retrovirale infectie die genetisch aan HIV is gerelateerd, of AIDS.
In een ander aspect voorziet de uitvinding in werkwijze voor het behandelen van een zoogdier dat lijdt aan HIV, een retrovirale infectie die genetisch aan HIV is 10 gerelateerd, of AIDS, die de behandeling van dat zoogdier met een werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan omvat. j
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden toe- j 15 gediend als kristallijne of amorfe producten. Ze kunnen : bijvoorbeeld worden verkregen als vaste proppen, poeders of films met werkwijzen zoals precipicatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door verdamping.
Drogen met microgolven of radiofgolven kan voor dit doel 20 worden gebruikt.
Ze kunnen afzonderlijk of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of in elke combinatie daarvan) worden toegediend. In het algemeen zullen 25 ze worden toegediend als een preparaat samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëntia. De term 'ex-cipiëns' wordt hierin gebruikt om elk willekeurig bestanddeel anders dan de verbinding (en) van de uitvinding te omschrijven. De keuze van excipiëntia zal in grote mate af-30 hangen van factoren zoals de specifieke wijze van toediening, het effect van het excipiëns op oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseervorm.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de uitvinding en werkwijzen 35 voor de bereiding hiervan zullen de deskundige snel duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor de bereiding hiervan kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in 1026827 * · 22 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal worden ! |f toegediend. Orale toediening kan slikken omvatten, zodat ' 1 ! 5 de verbinding het maagdarmkanaal binnengaat, of buccale , t ,| toediening of toediening onder de tong kan worden aange wend waardoor de verbinding rechtstreeks vanuit de mond de bloedbaan binnengaat.
Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening 10 omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes bevatten, vloeistoffen of poeders, tabletjes (inclusief met vloeistof gevulde), kauwpreparaten, meervoudige- en nanodeeltjes, gels, vaste oplossing, liposoom, films (inclusief muco-adhesieve), ovules, sprays en vloei-15 bare preparaten.
Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen worden aangewend als vulstoffen in zachte of harde capsules en omvatten typisch een drager, bijvoorbeeld water, etha-20 nol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door een vaste stof te reconstitueren, bijvoorbeeld vanuit een sachet.
25 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplosbare, snel uiteenvallende doseervor-men zoals de doseervormen die beschreven zijn in Expert Opinion in Therapeutic Patents, (6), 981-986 door Liang en Chen (2001).
30 Voor tabletdoseervormen kan, afhankelijk van de do sis, het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de doseer-vorm, typischer nog 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseervorm uitmaken. In aanvulling op het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeel-35 den van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeelglyco-laat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethyl-cellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinyl- 1026827 ♦ t 23 pyrrolidon, methylcellulose, microkristallijn cellulose, lagere-alkyl-gesubstituteerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegelatineerd zetmeel en natriumalginaat. In het i j algemeen zal het desintegreermiddel 1 gew.% tot 25 gew.% i 5 omvatten, bij voorkeur van 5 gew.% tot 20 gew.% van de do-!' seervorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om de samenhang bevorderende kwaliteiten aan een tabletpreparaat te verlenen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristal-10 lijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegelatineerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hy-droxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdun-ningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, ge-15 sproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), manni-tol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijn cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaatdihy-draat.
Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve 20 middelen zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk bevatten. Indien aanwezig kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet uitmaken, en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet uitma-25 ken.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken in het alge-30 meen van 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur van 0,5 gew.% tot 3 gew.% van het tablet uit.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveringsmiddelen en smaakmaskerende middelen.
35 Typische tabletten bevatten maximaal ongeveer 80 % geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun- 1026827
4 I
24 ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegreermiddel, en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen direct of met een wals worden 5 geperst om tabletten te vormen. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of vanuit de smelt worden gegranuleerd, vanuit de smelt worden gestold of worden geëxtrudeerd voorafgaand aan het tablet-teren. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen 10 omvatten en kan wel of niet bekleed worden; het preparaat kan zelfs ingekapseld worden.
De formulering van tabletten wordt besproken in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", door H.
Lieberman en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 15 (ISBN 0-8247-6918-X).
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, beoog-20 de en geprogrammeerde afgifte.
Preparaten met geschikte gemodificeerde afgifte voor de doelen van de uitvinding zijn beschreven in ÜS Octrooi Nr. 6106864. Details van andere geschikte afgiftetechnolo-gieën zoals hoge-energie-dispersies en osmotische en 25 beklede deeltjes kunnen worden gevonden in Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). De toepassing van kauwgum om gecontroleerde afgifte te bereiken wordt beschreven in WO 00/35298.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook direct 30 in de bloedbaan, in spieren of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte wijzen voor parenterale toediening omvatten intraveneus, intra-arterieel, intraperitone-aal, intrathecaal, intraventriculair, intra-urethraal, in-trasternaal, intracraniaal, intramusculair en subcutaan. 35 Geschikte apparaten voor parenterale toediening omvatten naaldinjectoren (waaronder micronaaldinjectoren), naald-vrije injectoren en infuustechnieken.
1026827 « > 25
Parenterale preparaten zijn typisch waterige oplossingen die excipiëntia zoals zouten, koolhydraten en buf-fermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen / · ·' J bevatten, maar voor enkele toepassingen kunnen ze op een ,(5 meer geschikte wijze worden geformuleerd als een steriele : ' niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm om samen met een geschikt medium zoals steriel, pyrogeen-vrij water te worden gebruikt.
De bereiding van parenterale preparaten onder sterie-10 le omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van vriesdrogen, kan gemakkelijk worden bewerkstelligd door gebruik te maken van standaard farmaceutische werkwijzen die de deskundige algemeen bekend zijn.
De oplosbaarheid van verbindingen van de uitvinding 15 die worden gebruikt bij de bereiding van parenterale oplossingen kan worden verhoogd door gebruik te maken van geschikte formuleringstechnieken zoals het opnemen van op-losbaarheidsverhogende middelen.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden 20 geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, beoogde en geprogrammeerde afgifte. Verbindingen van de uitvinding kunnen dus worden geformuleerd als een vaste stof, 25 halfvaste stof of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat voorziet in gemodificeerde afgifte van de verbinding. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten met geneesmiddel bedekte stents en PGLA-microbolletj es.
30 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook plaatse lijk worden toegediend op de huid of in het slijmvlies, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gels, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, verband 35 met zalf/poeder, schuimen, films, huidpleisters, plakken, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden gebruikt. Typische dragers om- 1026827
• I
26 vatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffine-olie, witte paraffineolie, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratie-verbeterende middelen kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J Pharm Sci, 8j) 5 (10), 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
Andere wijzen van plaatselijke toediening omvatten afgifte door electroporatie, iontoforese, fonoforese, so-noforese en micronaaldinjectie of naaldvrije (bijv. Pow-derject™, Bioject™, etc.) injectie.
10 Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, beoogde en geprogrammeerde afgifte.
15 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana- saal of door inademing worden toegediend, typisch in de vorm van een droog poeder (hetzij afzonderlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als een deeltje dat bestaat uit gemengde bestanddelen, 20 bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidyl-choline) uit een droogpoederinhaleertoestel of als een aë-rosolspray uit een houder onder druk, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver die van elektrohydro-dynamica gebruik maakt om een fijne nevel te produceren), 25 of vernevelaar, met of zonder toepassing van een geschikt drijfgas zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
30 De houder onder druk, pomp, spray, verstuiver of ver nevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding die bijvoorbeeld ethanol (eventueel waterig ethanol) of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaar maken of het verlengen van de afgifte van de 35 verbinding, het (de) drij fgas (sen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur bevat.
1026827 4 « 27
Voorafgaand aan toepassing in een droogpoeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct in kleine deeltjes verdeeld tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inademing (typisch minder dan 5 microns). Dit 5 kan worden bereikt met elke willekeurige werkwijze voor verpulveren zoals spiraalvormig straalmalen, straalmalen door middel van ëen gefluïdiseerd bedf superkritische vloeistofbewerking om nanodeeltjes te vormen, homogenisering onder hoge druk of sproeidrogen.
10 Capsules (gemaakt van bijvoorbeeld gelatine of HPMC), doordrukstrips en vullingen voor gebruik in een inhaleer-toestel of inblaasapparaat kunnen worden geformuleerd om een poedermengsel van de verbinding van de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een 15 prestatieveranderende stof zoals Γ-leucine, mannitol of magnesiumstearaat te bevatten. De lactose kan watervrij of in de vorm van het monohydraat zijn, bij voorkeur de laatstgenoemde. Andere geschikte excipiëntia omvatten dex-tran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, su-20 crose en trehalose.
Een geschikte oplossingspreparaat voor toepassing in een verstuiver met gebruikmaking van elektrohydrodynamica om een fijne nevel te vormen kan 1 pg tot 20 mg verbinding van de uitvinding per verstuiving bevatten, en het ver-25 stuivingsvolume kan 1 μΐ tot 100 μΐ variëren. Een typisch preparaat kan een verbinding van de uitvinding, propyleen-glycol, steriel water, ethanol en natriumchloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propy-leenglycol gebruikt kunnen worden omvatten glycerol en po-30 lyethyleenglycol.
Geschikte smaakstoffen zoals menthol en levoittenthol of zoetstoffen zoals saccharine of saccharinenatrium kunnen worden toegevoegd aan de preparaten van de uitvinding die bedoeld zijn voor geïnhaleerde/intranasale toediening. 35 Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met gebruikmaking van bijvoorbeeld po- 1 0 2682 7 4 « 28 ly(DL-melkzuur-co-glycolzuur) (PGLA). Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, beoogde en geprogrammeerde afgif-; , te.
I i , ; 5 In het geval van droogpoederinhaleertoestellen en aë- rosolen wordt de doseereenheid vastgesteld door middel van een klep die een gedoseerde hoeveelheid afgeeft. Eenheden in overeenstemming met de uitvinding wordt typisch vastgesteld om een afgemeten dosis of 'puf* toe te dienen 10 die 1 pg tot 10 mg van de verbinding van de uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis zal typisch liggen tussen 1 pg en 200 mg, die toegediend kan worden in een enkele dosis of doorgaans liever als gedeelde doses gedurende de dag.
15 De Verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieven kunnen naar believen worden toegepast.
20 Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulserende, gecontroleerde, beoogde en geprogrammeerde afgifte.
25 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook direct worden toegediend aan het oog of oor, typisch in de vorm van druppels van een in kleine deeltjes verdeelde suspensie of oplossing in isotone, pH-ingestelde steriele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor ocu-30 laire toediening en toediening via het oor omvatten zalven, biologisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gelspon-zen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, plakken, lenzen en deeltjes- of ve-siculaire systemen zoals niosomen of liposomen. Een poly-35 meer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hya-luronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypro-pylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcellu- 1026827 t β 29 lose, of een heteropolysaccharidepolymeer, bijvoorbeeld gelan-gum, kan worden opgenomen tezamen met een conserveringsmiddel zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke Γ · preparaten kunnen ook door middel van iontoforese worden 1*1 . i 5 af gegeven.
1 Preparaten voor oculaire toediening en toediening via het oor kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, pulseren-10 de, gecontroleerde, beoogde of geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden zoals cyclodextrine en, geschikte derivaten daarvan of polyethy-leenglycolbevattende polymeren, ter verbetering van hun 15 oplosbaarheid, oplosbaarheidssnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor toepassing bij elk van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel/cyclodextrine-complexen blijken bijvoor-20 beeld in het algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste do-seervormen en wijzen van toediening. Zowel insluit- als niet-insluitcomplexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel kan de cyclodextrine worden gebruikt als een ondersteunend addi-25 tief, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of middel om de oplosbaarheid te vergroten. Het vaakst gebruikt voor deze doeleinden worden alpha-, bèta- en gamma-cyclodextrines, waarvan voorbeelden kunnen worden gevonden in internationale aanvragen nrs. WO 91/11172, WO 94/02518 30 en WO 98/55148.
Aangezien het gewenst kan zijn om een verbinding van de uitvinding toe te dienen in combinatie met een ander therapeutisch middel, bijvoorbeeld ten behoeve van het behandelen van een bijzondere ziekte of aandoening, ligt het 35 binnen de reikwijdte van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding van de uitvinding bevat, op gemakkelij- 1 0 26 82 7 • $ 30 ke wijze worden gecombineerd in de vorm van een set die geschikt is voor parallelle toediening van de samenstellingen.
De set van de uitvinding omvat dus twee of meer af-5 zonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan bevat, en middelen voor het gescheiden bevatten van deze preparaten zoals een houder, in delen gedeelde fles of in delen ge-10 deeld foliepak. Een voorbeeld van zo'n set is de bekende doordrukstripverpakking die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
De set van de uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseervormen, bij-15 voorbeeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende doseerinterval-len, of voor het tegen elkaar titreren van de afzonderlijke preparaten. Om de thrapietrouw te ondersteunen omvat de set typisch instructies voor het toedienen en kan de set 20 worden uitgerust met een zogenaamd geheugenhulpmiddel.
Voor toedienen aan menselijke patiënten met een gewicht van ongeveer 65 tot 75 kg ligt de totale dagelijkse dosis van een verbinding van de uitvinding typisch binnen het bereik van 1 tot 10000 mg, zoals 10 tot 1000 mg, bij-25 voorbeeld 25 tot 500 mg, uiteraard afhankelijk van de wijze van toedienen, de leeftijd, de toestand en het gewicht van de patiënt, en zal het in elk geval de uiteindelijke beslissing van de arts zijn. De totale dagelijkse dosis kan in enkelvoudige of gescheiden doses worden toegediend. 30 Dienovereenkomstig voorziet de uitvinding in een an der aspect in een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiëns, verdunnende middelen 35 of dragers omvat.
De verbindingen met formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en derivaten hebben het : 1 0 26 8 2 7 t · 31 voordeel dat ze meer selectiever zijn, sneller beginnen te werken, krachtiger zijn, beter worden geabsorbeerd, stabieler zijn, beter resistent zijn tegenover het metabolisme, een gereduceerd 'voedingseffect' hebben, een verbeterd 5 veiligheidsprofiel hebben of andere meer gewenste eigenschappen (bijv. met betrekking tot oplosbaarheid of mate van hygroscopisch zijn) hebben dan de verbindingen van de stand der techniek.
De verbindingen met formule (I) en hun farmaceutisch 10 aanvaardbare zouten, solvaten en derivaten kunnen afzonderlijk of als deel van een combinatietherapie worden toegediend. Binnen de reikwijdte van de onderhavige uitvinding vallen dus alle uitvoeringsvormen die parallelle toediening van één of meer aanvullende therapeutische midde-15 len omvatten, en preparaten die naast een verbinding van de uitvinding één of meer aanvullende geneeskrachtige middelen bevatten. Dergelijke meervoudige geneesmiddelthera-pieën, waarnaar vaak wordt verwezen als zijnde combinatietherapie, kunnen worden gebruikt bij de behandeling en 20 voorkoming van infecties door het menselijke immunodefici-entievirus, HIV. Het gebruik van zo'n combinatietherapie is in het bijzonder relevant met betrekking tot de behandeling en voorkoming van infectie met en vermeerdering van het menselijke immunodeficiëntievirus, HIV, en gerelateer-25 de pathogene retrovirussen binnen een patiënt die behandeling behoeft of iemand die het risico loopt om zo'n patiënt te worden. Het vermogen van dergelijke retrovirale pa-thogenen om binnen een relatief korte tijdsduur zich te ontwikkelen tot stammen die resistent zijn tegen elke en-30 kelvoudige therapie die aan de patiënt is toegediend, is algemeen bekend in de literatuur. Een aanbevolen behandeling voor HIV is een combinatiebehandeling met geneesmiddelen die Heel Actieve Anti-Retrovirale Therapie of HAART genoemd wordt. HAART combineert drie of meer HIV-35 geneesmiddelen. De behandelingsmethoden en farmaceutische preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen dus een verbinding van de uitvinding in de vorm van enkelvoudige 1026827 • t 32 therapie gebruiken, maar deze methoden en preparaten kunnen ook worden gebruikt in de vorm van combinatietherapie waarbij één of meer verbindingen van de uitvinding paral- lel worden toegediend in combinatie met één of meer aan- ' 1 > ] l 5 vullende therapeutische middelen zoals de middelen die in ' detail verder in deze octrooibeschrijving worden beschre ven.
In een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding behande-10 ling met een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer aanvullende therapeutische middelen die uit de volgende lijst worden gekozen: HIV proteaseremmers, waaronder maar niet beperkt tot indinavir, ritonavir, 15 saquinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 en TMC 114; niet-nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's), waaronder maar niet beperkt tot nevirapine, delavirdine, capravirine, efavirenz, GW-8248, GW-5634 en TMC125; nucleoside/nucleotide-reverse-20 transcriptaseremmers, waaronder maar niet beperkt tot zi-dovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, adefovir dipivoxil, tenofovir, emtricitabine en alovudine; CCR5-antagonisten, waaronder maar niet beperkt tot: 25 N-{(IS)-3- [3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazool-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexaancarboxamide of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, methyl-l-endo-{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)-30 propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)-35 propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7- tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of een 1026827 • 33 farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, ethyl-l-endo-{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorfenyl)-propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-5 tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan,
Sch-D, ONO-4128, GW-873140, AMD-887 en CMPD-167; andere middelen die de interactie van gpl20 met CD4 remmen, 10 waaronder maar niet beperkt tot BMS806 en BMS-488043; andere middelen die het binnengaan van HIV in een doelcel remmen, waaronder maar niet beperkt tot enfuviritide, T1249, PRO 542 en PRO 140; integraseremmers, waaronder maar niet beperkt tot L-870,810; en RNaseH-remmers.
15 Ook binnen de reikwijdte van de onderhavige uitvin ding vallen combinaties van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, tezamen met één of meer aanvullende therapeutische middelen die onafhankelijk worden gekozen 20 uit de groep die bestaat uit proliferatieremmers, bijv. hydroxyureum; immunomodulatoren zoals granulocytmacrofaag-koloniebevorderende groeifactoren (bijv. sargramostim), en diverse vormen van interferon of interferonderivaten; andere chemokinereceptor agonisten/antagonisten zoals CXCR4-25 antagonisten (bijv. AMD-070); tachykininereceptormodulato-ren (bijv. NKl-antagonisten) en diverse vormen van interferon of interferonderivaten; middelen die virale transcriptie of RNA-replicatie aanmerkelijk remmen, verstoren of verlagen zoals remmers van tat (transcriptionele trans-30 activator) of nef (negatieve reguleringsfactor); middelen die translatie aanmerkelijk remmen, verstoren of verlagen van één of meer eiwitten die door het virus tot expressie worden gebacht (waaronder maar niet beperkt tot neerwaartse regulering van eiwit-expressie of antagonisme van één 35 of meer eiwitten) anders dan reverse transcriptase, zoals Tat of Nef; middelen die CCR5-receptorexpressie beïnvloeden, in het bijzonder neerwaarts reguleren; chemokines die 1 0 26 82 7 I t 34 CCR5-receptorinternalisatie induceren zoals ΜΙΡ-1α, MIP-1β, RANTES en derivaten daarvan; en andere middelen die virale infectie remmen of de toestand of het resultaat ·' i verbeteren van HlV-geïnfecteerde personen door middel van I i | ; 5 verschillende mechanismen.
; 1 Middelen die CCR5-receptorexpressie beïnvloeden (in het bijzonder neerwaarts reguleren) omvatten immuno-onderdrukkers zoals calcineurine-remmers (bijv. tacrolimus en cyclosporine A); steroïden; middelen die zich mengen in 10 cytokineproductie of signalering zoals Janus Kinase (JAK) remmers (bijv. JAK-3-remmers, waaronder 3-{(3R,4R)-4-methyl-3-[methyl-(7H-pyrrool[2,3-d]pyrimidine-4-yl)amino]-piperidine-l-yl}-3-oxo-propionitril) en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan; cytokine-15 antilichamen (bijv. antilichamen die de interleukine-2 (IL-2)-receptor remmen, waaronder basiliximab en daclizu-mab); en middelen die zich mengen in celactivering of cel-recirculering, zoals rapamycine.
Ook binnen de reikwijdte van de onderhavige uitvin-20 ding vallen combinaties van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, tezamen met één of meer aanvullende therapeutische middelen die de metabolismesnelheid van de verbinding van de uitvinding vertragen, wat verhoogde 25 blootstelling in patiënten tot gevolg heeft. Het verhogen van de blootstelling op zo'n wijze staat bekend als opdrijven. Dit heeft het voordeel van het verhogen van de uitwerking van de verbinding van de uitvinding of het verlagen van de dosis die nodig is om dezelfde uitwerking te 30 bereiken als een niet opgedreven dosis. Het metabolisme van de verbindingen van de uitvinding omvat oxidatieve processen die worden uitgevoerd door P450 (CYP450)- enzymen, in het bijzonder CYP 3A4 en conjugatie door UDP-glucuronosyltransferase en sulfaterende enzymen. Onder de 35 middelen die kunnen worden gebruikt om de blootstelling te verhogen van een patiënt aan een verbinding van de onderhavige uitvinding bevinden dus middelen die kunnen dienen 1026827 t , 35 als remmers van ten minste één isovorm van de cytochroom P450 (CYP450) enzymen. De isovormen van CYP450 die op voordelige wijze kunnen worden geremd omvatten, maar zijn ti) niet beperkt tot, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 en : ; 5 CYP3A4. Geschikte middelen die kunnen worden gebruikt om CYP 3A4 te remmen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ritonavir, saquinavir of ketoconazol.
De deskundige zal begrijpen dat een combinatiebehandeling met geneesmiddelen zoals hierboven in deze octrooi-10 beschrijving is beschreven, twee of meer verbindingen met dezelfde of verschillende werkingsmechanismen kan omvatten. Slechts bij wijze van toelichting kan een combinatie dus een verbinding van de uitvinding en: één of meer NN-RTI's; één of meer NRTI's en een PI; één of meer NRTI's en 15 een CCR5-antagonist; een PI; een PI en een NNRTI; enzovoorts omvatten.
Naast de eis van therapeutische werkzaamheid, die het gebruik van therapeutische middelen naast de verbindingen van de uitvinding nodig kan maken, kunnen er aanvullende 20 gronden zijn die het gebruik van een combinatie van een verbinding van de uitvinding en een ander therapeutisch middel noodzakelijk maken of sterk aanbevelen, zoals bij de behandeling van ziekten of aandoeningen die direct het gevolg zijn van de onderliggende ziekte of aandoening, of 25 indirect deze vergezellen. Het kan bijvoorbeeld noodzakelijk of ten minste gewenst zijn om Hepatitis C virus (HCV), Hepatitis B virus (HBV), Menselijk Papillomavirus (HPV), opportunistische infecties (inclusief bacteriële en schimmelinfecties), neoplasma's en andere aandoeningen te 30 behandelen die optreden als gevolg van de toestand waarbij de immuniteit is aangetast van de patiënt die wordt behandeld. Andere therapeutische middelen kunnen worden gebruikt met de verbindingen van de uitvinding, bijv. om im-muniteitsbevordering te verschaffen of om pijn en ontste-35 king te behandelen die de initiële en fundamentele HIV-infectie vergezellen.
r - 1026827 36 * ,
Dienovereenkomstig omvatten therapeutische middelen voor toepassing in combinatie met de verbindingen met formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solva-ten en derivaten ook: interferonen, gepegyleerde inter- 5 feronen (bijv. peginterferon alfa-2a en peginterferon al-fa-2b), lamivudine, ribavirine en emtricitabine voor de behandeling van hepatitis; antischimmelmiddelen zoals flu-conazol, itraconazol en voriconazol; antibacteriële middelen zoals azithromycine en clarithromycine; interferonen, 10 daunorubicine, doxorubicine en paclitaxel voor de behandeling van aan AIDS gerelateerd Kaposi's sarcoom; en cidofo-vir, fomivirsen, foscarnet, ganciclovir en valcyte voor de behandeling van cytoraegalovirus (CMV) retinitis.
Verdere combinaties voor gebruik volgens de uitvin-15 ding omvatten een combinatie van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan met een CCRl-antagonist zoals BX-471; een beta-adrenoceptoragonist zoals salmeterol; een corticoste-roïde agonist zoals fluticasonpropionaat; een LTD4- 20 antagonist zoals montelukast; een muscarine-antagonist zoals tiotropiumbromide; een PDE4-remmer zoals cilomilast of roflumilast; een C0X-2-remmer zoals celecoxib, valdecoxib of rofecoxib; een alpha-2-delta-ligand zoals gabapentin of pregabalin; een beta-interferon zoals REBIF; een TNF-25 receptor-modulator zoals een TNF-alpha-remmer (bijv. ada-limumab), een HMG CoA-reductase-remmer zoals een statine (bijv. atorvastatine); of een immuno-onderdrukker zoals cyclosporine of een macrolide zoals tacrolimus.
Bij de boven beschreven combinaties kunnen de verbin-30 ding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan en andere therapeutische middel(en) in termen van doseervormen op afzonderlijke wijze of samen met elkaar;en in termen van hun tijdstip van toediening hetzij gelijktijdig of na elkaar worden 35 toegediend.De toediening van één samenstellend middel kan dus voorafgaand aan, gelijktijdig met of na de toediening 1026827 j ------------ — - ___i 37 van de/het andere samenstellend(e) middel(en) plaatsvinden .
Dienovereenkomstig voorziet de uitvinding in een verder aspect in een farmaceutisch preparaat dat een verbin-5 ding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan en één of meer aanvullende therapeutische middelen omvat.
Men dient te begrijpen dat alle verwijzingen naar behandelingen in deze octrooibeschrijving genezende, pijn-10 stillende en preventieve behandelingen omvatten.
De uitvinding wordt toegelicht met de volgende Voorbeelden en Bereidingsen waarbij de volgende nadere afkortingen kunnen worden gebruikt: 0,88 ammoniak = geconcentreerde ammoniumhydroxide-15 oplossing, soortelijk gewicht 0,88 h * uur min = minuut LRMS = lage-resolutie massaspectrum APCI+ = chemische ionisatie bij atmosferische druk 20 ESI+ = elektrospray-ionisatie NMR = magnetische kernspinresonantie tic - dunnelaagchromatografie Me = methyl 25 Voorbeeld 1 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(chinoline-5-yloxy)propaan-l-on 30 Cl T On ïVvtV ^ O Me 1 0 26 82 7 35 Een oplossing van (2S)-2-(chinoline-5-yloxy)propionzuur- natriumzout (Bereiding 2) (1,0 g, 4,6 mmol), (3R)-(3- 1 methylpiperazine-l-yl)fenylmethanon (J. Med. Chem. (2000), I k 38 43(23), 4499) (0, 94 g, 4,6 mmol), 0-(lH-benzotriazool-l- yl)-N,N,N',Ν'-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (2,62 g, 6,9 mmol) en triethylamine (1,93 ml, 13,8 mmol) in N,N-(;,·' dimethylformamide (30 ml) werd 14 uur onder een stikstof-' ‘ ! 5 atmosfeer bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel t , werd verdund met dichloormethaan (100 ml), gewassen met water (3 x 50 ml), gedroogd (MgS04) en men liet het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampen. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel 10 waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (98:2) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof (0,91 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ: 8,90 (1H, m), 8,60 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,20 - 7,40 (6H, m), 6,85 (1H, 15 m), 5,15 (1H, m), 4,80 - 2,80 (7H, m), 1,70 (3H, d), 0,90 (3H, br s) ppm.
LRMS (APCI+) : m/z (M+H)+ 404.
Voorbeeld 2 20 3-[2-( (2R)-4-Benzoyl-2-methvlpiperazine-l-yl)-l-methyl-2- oxoethoxy]-2-methylbenzoëzuur-methylester
25 A
Me
MeONAyAQA^NvJ
O Me O Me 30 Cesiumcarbonaat (0,39 g, 1,2 mmol) werd in porties toegevoegd aan een oplossing van 1-[(2R)-4-benzoyl-2-methyl-piperazine-l-yl)-2-broompropaan-l-on (Bereiding 3) (0,41 g, 1,2 mmol) en 3-hydroxy-2-methylbenzoëzuur-methylester (Tet. Lett. (2000), 41(11), 1741) (0,2 g, 1,2 mmol) in 35 aceton (10 ml) en het mengsel werd 14 uur verwarmd onder refluxen. Het gekoelde reactiemengsel werd onder verlaagde druk verdampt tot het droog was en het residu werd ver 1026827 39 deeld tussen dichloormethaan (50 ml) en water (10 ml) . De organische fase werd gescheiden en de waterige fase geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 30 ml), de gecombineerde j'· · j ( organische extracten werden gedroogd (MgS04) en men liet ,,(5 het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampen om de ver-| ' binding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof (0,5 g).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ: 7,50 - 7,30 (6H, m) , 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, m), 4,95 (1H, m), 4,80 - 2,80 (7H, m) , 3,90 10 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,65 (3H, d), 1,20 (3H, br s) ppm.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 425.
Voorbeelden 3-12 werden bereid op de wijze die hierboven voor Voorbeeld 1 is beschreven met gebruikmaking van het overeenkomstige zuur met formule (VI) en piperazine 15 met formule (VII) . LRMS was met APCI+ en de gegevens zijn voor [M+H]+ weergegeven.
1026827 * » 40 voorbeeld öossa spec.
nunner structuur gegevens 3 386 __O Me___ 4 μθ^ΑοVV ^ 380 _Me_O Me__ 5 408 HN^ O Me - -
Me r'^N'^Sr'^ 6 AVyY U 422 O Me ’ .Jv^o-VV *-? «* O Me
Me r^N^Y^, ’ ïV'^'Vv “ O Me _
Me r^N
9 νΑΛο^ΥΥ ^ 405 ktY O Me 1026827 41 , massa voorbeeld _ _ . spec.
numEr . structuur , , gegevens
5 T -T
,o AVVv ^ 405 11 440 OMe O Me 12 407 N==\ O Me __Me__ 20 Voorbeelden 13-45 werden bereid op de wijze die hier boven voor Voorbeeld 2 is beschreven met gebruikmaking van de overeenkomstige verbinding met formule (II) en R5OH. LRMS was met APCI+ en de gegevens zijn voor [M+H]+ weergegeven, tenzij anderszins vermeld.
25 voorbeeld massa romer structuur spec* gegevens 30--Ö---:- 13 386 __O Me__ 1 0 26 82 7 voorbeeld massa nummer structuur spec.
gegevens 42 5
Me 14 ii 1 J 11 J 380
Me γ Ό'γ 'γ _Me_O Me____ 15 Me^o^yGN\ï) 366
Me o 16 391 __CN_O Me__ 17 383 OMe O Me - f^Ïl Me 18 JL JL I i J l[ J 393 O/0 T \ \=N O Me
O
Me Γ^Ν'Ν'Λν^1 19 Jk X J (IJ 419 <H 0 Jf Y ^ \^N O Me
Me 20 S^r Y ^ 367 ____Me_O Me__
O
Me ΛνΥΛ 21 YiJj KJ 368 ___Me_O Me__ 1026827 I , 43 , u massa voorbeeld „_„ spec.
nunner structuur gegevens Ö
Me 403 22 fV'-vv ^ t?r.
O Me ' V>l Γ^Ν"τί^ι 23 A^yV ^ 421 U^N O Me " ‘i
Me O Me
O
25 T \J 393 0 Me
O
AAAA Me r^N^Sf^i 26 KJ 402 __O Me__ 6A] Me A°\y ^ 403 N O Me 28 M°VV ^ 403 N^Jj O Me 1026827 44 , u massa voorbeeld minnar structuur 29 Λρ^τ ^ 402 0 Me 30 424 _O Me__ 31 440 __OMe O Me__ 32 454 OMe O Me _ l^ïl Μθ f^N^Y^i 33 ΗΝ^ν^Ο-γ^ 407 N®5^ O Me
Me
O
f^j] Me f^N']i^ïï] 34 hn'T'0 ^ 407 O Me __Me___ 35 368 __O Me__ 1026827 voorbeeld massa nunner structuur sspec.
gegevens 45 f ? ; ! |Λ<Υ0 Me r^'N'JSr^l 36 KJ 434 __O Me__ 37 'tXXA^^O 417 O Me
O
Me r/^N'^Nr^1 38 kAAoX^O U 403 ___O Me__ (^YS Me 39 N*J1^A0X^ J 1IJ 403 __O Me__ 40 m^Mq^YY1 421 N=\ O Me .__Me__
HsN^V^n Me 41 U 426 _ OMe O Me - 'doi^x/o « __O Me__ - 'ÓOLJv/o - __O Me__ 1 0 26 82 7 voorbeeld massa runraer structuur spec.
gegevens * · 46 __Η,Ν-^Ο ° M°___ 45 öcxj^/o 405 __O Me__ 15 Voorbeeld 46 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[2-methoxy-4-(2H-[1,2/4]triazool-3-yl)fenoxy]propaan-l-on on O CH3 ch3 25
De verbinding van Bereiding 10 (125 mg, 0,26 inmol) werd in porties toegevoegd aan een geroerde oplossing van hydrazi-ne-monohydraat (25 μΐ, 0,52 mmol) in ijsazijn (4 ml). De resulterende oplossing werd 3 uur verwarmd bij 90°C. Het 30 reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk ingedampt en de overgebleven kleurloze olie werd verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en verzadigde natriumwaterstofcar-bonaatoplossing (8 ml). De organische fase werd gescheiden en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met 35 dichloormethaan (30 ml). De gecombineerde organische fasen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een kleurloos schuim op te leveren. Het schuim 1026827 • , 47 werd onder verlaagde druk gedroogd om de verbinding uit de titel op te leveren met 94 % opbrengst, 110 mg.
LRMS (ES4): m/z [M+H]4 450 5 Voorbeeld 47 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[2-methyl-3-(l-methyl-lH-pyrazool-3-yl)fenoxy]propaan-l-on H3C_Nv I Au \-S=J CHg O CHg 15 De verbindingen van Bereidingen 17 (100 mg, 0,53 mmol) en 25 (180 mg, 0,53 mmol) en cesiumcarbonaat (172,7 mg, 0,53 mmol) in aceton (8 ml) werden 3,5 uur verwarmd onder re-fluxen. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld en onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd verdeeld tussen 20 dichloormethaan (30 ml) en water (8 ml). De organische fase werd gescheiden en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met meer dichloormethaan (30 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsul-faat en in vacuüm geconcentreerd om een lichtbruine olie 25 op te leveren. De olie werd aan chromatografie onderworpen met gebruikmaking van een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 97:3, om een kleurloze olie op te leveren. Deze olie werd aan een azèotroop onderworpen met dichloormethaan om 30 de verbinding uit de titel op te leveren als kleurloos schuim met 89 % opbrengst, 210 mg.
LRMS (ES4): m/z [M+H]4 447 j - 1 0 2 6 8 2 7
t I
Voorbeeld 48 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl-2-(2-methyl-3- [1,2,4]oxadiazool-5-yl-fenoxy)propaan-l-on 48 <y9L°Vx1'1^ 10 V-N CH3 O CH3
De verbinding van Bereiding 29 (280 mg, 0,62 mmol) werd 3,5 uur bij 90 °C verwarmd in een mengsel van ijsazijn (3 ml) en dioxaan (3 ml) . Men liet het mengsel daarna af koelen en onder verlaagde druk verdampen om een gele olie op 15 te leveren. De olie werd opgelost in ethylacetaat (50 ml) en gewassen met 10 % natriumcarbonaatoplossing (10 ml) en water (10 ml) . De organische fase werd gedroogd op magne-siumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een kleurloos schuim op te leveren. Het schuim werd gezuiverd op een 20 Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 97:3, om een kleurloze olie op te leveren. De olie werd onderworpen aan een azeo-tropische destillatie met dichloormethaan om de verbinding uit de titel op te leveren als een kleurloos schuim met 44 25 % opbrengst, 118 mg.
LRMS (ES'): m/z [M-H]' 433 ! 1026827
Voorbeeld 49 (2S)-l-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[3-(2H- pyrazool-3-yl)fenoxy]propaan-l-on 49 10 0 CH3 N=/ 15 (3R)-(3-methylpiperazine-l-yl)fenylmethanon [(114 mg, 0,56 mmol), J. Med. Chem. 43(23), 4499; 2000], 3-(di- ethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazine-4(3H)-on (167,5 mg, 0,56 mmol) en triethylamine (78 μΐ, 0,56 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 20 23 (130 mg, 0,56 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml), en de resulterende oplossing werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd daarna verdund met ethylacetaat (30 ml) en gewassen met water (10 ml), 10 % citroenzuur (10 ml), water (10 ml) en natriumwaterstofcarbonaatoplos-25 sing. De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met j dichloormethaan:methanol, 98:2 tot 96:4, om een kleurloos schuim op te leveren. Het schuim werd onderworpen aan aze-30 otropische destillatie met dichloormethaan en onder verlaagde druk gedroogd om de verbinding uit de titel op te leveren met 85 % opbrengst, 198 mg.
LRMS (ES'): m/z [M-H]" 417 1026827 • l
Voorbeeld 50 (2S) -1- [ (2R) -4-.Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl] -2- [2- methyl-3-(2H-pyrazool-3-yl)fenoxy]propaan-l-on 50
S
'1; 5 O
Γ O iP) ,γΥr u 10 II ° ch3 N==' 15 De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Voorbeeld 49 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 24 en <3R) — (3— methylpiperazine-l-yl)fenylmethanon (J. Med. Chem. 43(23), 4499; 2000).
20 LRMS (ES"): m/z [M-H]" 431 Voorbeeld 51 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[4-(lH-imida-zool-2-yl)-2-methoxyfenoxy]propaan-l-on 25
O
Γ ΟιΠ 30 H jTY O CH, CH,
De verbindingen van Bereiding 33 (30 mg, 0,16 mmol) en Be-35 reiding 25 (53,3 mg, 0,16 mmol) en cesiumcarbonaat (51,3 mg, 0,16 mmol) in N,N-dimethylformamide (4 ml) werden 18 uur bij 80 °C verwarmd. Men liet het reactiemengsel koelen 1026827 51 en het werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (30 ml) en water (8 ml) . De waterige fase werd gescheiden en werd op-; nieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml) . De gecom- 1 ‘ ; 5 bineerde organische extracten werden gedroogd op magnesi- ; j ' umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd ge zuiverd op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd ge-elueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 95:5, om de verbinding uit de titel als een beige schuim op te leveren 10 met 74 % opbrengst, 52 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 449
Voorbeelden 52 tot 53 15 De volgende verbindingen, met de algemene formule die hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Voorbeeld 51 is beschreven met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 25 en het geschikte fenol.
20 ,AX? 0 04 __CH3 _ ! F? ruimer gegevens 30___ 52 ö LRMS (ES*): m/z [M-H]* 447 ___ 53 , LRMS (ES ): m/z [M+Na]* 471 1 0 26 82 7 52
Voorbeelden 54 tot 57
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Voorbeeld 51 is beschreven met gebruikma-5 king van de verbinding van Bereiding 25 en het geschikte fenol.
1026827
1 I
53 _O CH3 _ R5 LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 10 54 f”3 429
V
__H£___ 15 55 hn^N 452 20 56 f1 433 "-ca 57 o 482 25 H2NX // I |l *xr 30 Voorbeeld 54: fenol bereid zoals is beschreven in Bereiding 67
Voorbeeld 55: fenol bereid zoals is beschreven in Bereiding 68
Voorbeeld 56: 6-methoxy-2-naftol is commercieel verkrijg-35 baar
Voorbeeld 57: 5-hydroxy-l-naftaleensulfonamide is commercieel verkrijgbaar 1 0 26 82 7 54
Voorbeeld 58 > 1- [ (2R) -4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl] -2- (4-methaan-sulfony1-2-methoxyfenoxy)propaan-1-on
:;|S
λ o ch3
10 H3C
Een oplossing van oxóne (215 mg, 0,35 inmol) in water (2 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Voorbeeld 54 (100 mg, 0,23 inmol) in methanol (4 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 15 oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen water (20 ml) en dichloor-methaan (20 ml) . De waterige laag werd gescheiden en opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesi-20 umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd ge-elueerd met dichloormethaan:methanol (95:5) om de verbinding uit de titel als een witte vaste stof op te leveren met 76 % opbrengst, 80 mg.
25 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 461
Voorbeeld 59 N-(4-[2- (2R)-(4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)-1-methyl- 2- oxoethoxy]-3-methoxyfenyl)methaansulfonamide 30 35 O CHg 1026827 ' · 55
Triethylamine (0,08 ml, 0,57 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 30 (150 mg, 0,38 mmol) in dichloormethaan (3 ml) en het mengsel werd in een ijsbad gekoeld. Methaansufonylchloride (0,03 ml, 0,42 • 5 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd en mén liet het reac- . i ' tiemengsel 18 uur bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd daarna verdund met meer dichloormethaan (20 ml) en gewassen met water. De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu 10 werd daarna gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:methanol (98:2) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 49 % opbrengst, 88 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 476 15
Voorbeeld 60 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(2-chloorchinoline-5-yloxy)propaan-l-on 0 ch3 25
Een oplossing van de verbinding van Bereiding 46 (1,8 g, 4,3 mmol) in fosforoxychloride (5 ml) werd 2 uur bij 100 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld naar kamertemperatuur en onder verlaagde druk verdampt. Het re-30 sidu werd opgelost in dichloormethaan (20 ml) en gewassen met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (10 ml) en water (2 x 10 ml) . De waterige fase werd basisch gemaakt met 1 M natriumhydroxideoplossing en werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde 35 organische extracten werden daarna gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd 1 0 26 82 7 ________ 4 β 56 geëlueerd met pentaan:ethylacetaat (20:80, 0:100) om de verbinding uit de titel op te leveren als een vaalgele vaste stof met 31 % opbrengst, 580 mg.
*Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,00 - 1,40 (m, 3H) , 1,70 - 1,80 j 5 (m, 3H), 2,80 - 4,80 (m, 7H), 5,20 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), j 7,20 - 7,45 (m, 6H), 7,55 - 7,70 (m, 2H), 8,55 (d, 1H) j LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 438
Voorbeelden 61 tot 62 10
Een mengsel van de verbinding van Voorbeeld 60 (30 mg, 0,069 mmol), tetrabutylammoniumfluoride (18 mg, 0,14 mmol), triethylamine (96 μΐ, 0,69 mmol) en de geschikte amine (0,69 mmol) in dimethylsulfoxide (1 ml) werd 24 uur 15 bij 100 °C verwarmd. De reactiemengsels werden daarna direct gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Pheno-menex Luna C18 systeem waarbij werd geëlueerd met wa-ter/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetonitril, 95:5 tot 5:95, om de gewenste verbindingen met algemene 20 formule die hieronder wordt weergegeven op te leveren: 1026827 4 , 57
O
f O 15 -'v' - ||l o ch3
10 Re/NH
nunmer R6 LRMS (APCI*): "l/z [M-H]+ 61 461 15 62 ?Η3 461
HjCT^__ 20
Voorbeeld 63 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)-2-(1-chlooriso-chinoline-5-yloxv)propaan-l-on 25 1 f O ιΠ Λ/Ο ^svxL o ch3
30 ! T I
Cl
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwij-35 ze die hierboven is beschreven voor Voorbeeld 60 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 63 en fos-foroxychloride.
1026827 * » 58 LRMS (APCI+): m/z [M+H)+ 438 Voorbeelden 64 tot 65 5 Een mengsel van de verbinding van Voorbeeld 63 (45 mg, 0,1 mmol), tetrabutylammoniumfluoride (27 mg, 0,2 inmol), triethylamine (140 μΐ, 1 mmol) en de geschikte amine (1 mmol) in dimethylsulfoxide (1 ml) werd 24 uur bij 130 °C verwarmd. De reactiemengsels werden daarna direct gezui-10 verd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna Cl 8 systeem waarbij werd geëlueerd met wa-ter/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetonitril, 95:5 tot 5:95, om de gewenste verbindingen met algemene formule die hieronder wordt weergegeven op te leveren: 15
O
20 Ifï ^ ί T O CH,
N N
25 Ir ntniner R6 R7 LRMS (APCI*): m/z [M-H]+ 64 N—Η H 485 65 CH3 CH3 447 t 0 2 R 8 2 7 59
Voorbeeld 66 (2S)-2-(2-Aminochinoline-5-yloxy)-1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazihe-l-yl]propaan-1-on 5 8 r O i") ίγΎΥ u | I 0 CH3 lij NH2 15 10 % Pd/C (kat) en ammoniumformiaat (10 mg, 0,15 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 49 (15 mg, 0,03 mmol) in ethanol (1 ml) en het mengsel werd 2 uur bij 70 °C verwarmd. Extra ammoniumformiaat (10 mg, 0,15 mmol) en Pd(OH)2 (kat) werden toege-20 voegd en het reactiemengsel werd nogmaals 18 uur onder re-fluxen verwarmd. Het mengsel werd daarna gekoeld en gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met ethanol (10 ml) . Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex 25 Luna Cl 8 systeem waarbij werd geëlueerd met wa- ter/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetónitril, 95:5 tot 5:95, om de verbinding uit de titel op te leveren met 77 % opbrengst, 9,7 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 419 30 1 0 26 82 7 60
Voorbeeld 67 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(8-chloorchinoline-5-yloxy)propaan-l-on " I 5 o C'T1 f O ιΠ 10 ‘O* 0 CH»
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 42 (30 mg, 0,07 rranol) en N-chloorsuccinimide (11 mg, 0,08 mmol) in acetonitril (3 ml) werd 48 uur bij 40 °C verwarmd. Het op-15 losmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in ethylacetaat (5 ml) en gewassen met water (2 x 5 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een geel residu op te leveren. Het residu werd gezuiverd met HPLC 20 met gebruikmaking van een Phenomenex Luna C18 systeem waarbij werd geëlueerd met water/acetonitril/trifluor-azijnzuur (5: 95:0,1):acetonitril, 95:5 tot 5:95, om de verbinding uit de titel op te leveren als een vaste stof met 32 % opbrengst, 9,7 mg.· 25 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 438
Voorbeelden 68 tot 69
De volgende verbindingen, met de algemene formule die 30 hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Voorbeeld 67 is beschreven met gebruikmaking van het geschikte uitgangsmateriaal en N-chloorsuccinimide.
1026827 61 ; o ch3 ~~ X LRMS (APCI4): m/z [M-H]+ runner ' ' * ·* 10 68 N 439 69 C-F 456 15
Voorbeelden 68 en 69 werden gezuiverd met kolomchromato-grafie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol, 99:1 tot 96:4 20 Voorbeelden 70 en 71
De verbindingen werden bereid uit de verbinding van Bereiding 60 en l-chloormethyl-4-fluor-l,4-diazoniabicyclo- [2.2.2]octaan-bis(tetrafluorboraat) met gebruikmaking van 25 een vergelijkbare bereiding aan die van Voorbeeld 67. De verbindingen werden gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna C18(2) kolom 150 x 15 mm (deeltjesgrootte van 10 micrometer, 100 A porositeit) met gebruikmaking van een eluent met twee oplosmiddelen van ace-30 tonitril:water:trifluorazijnzuur (5:95:0,1) [oplosmiddel A] en acetonitil [oplosmiddel B]. Een oplosmiddelgradiënt wordt uitgevoerd bij een stroomsnelheid van 20 ml/min zoals in de tabel hieronder.
1026827 62
Tijd (min)__% B_ _0_5_ 0/ 6_5_ 9.5 __95_ 10.5 __95_ 10.6 __5_ 12 [5 Γ mc LRMS (APCI+): nr. structuur ΓΠ/z [M+H]+ 5--,-------- 70 4.99 422 O CH3 71 5.77 422
Jpcxc/o o ch3 20
Voorbeeld 72 (2 S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(8-methylchinoline-5-yloxy)propaan-l-on Ύι r r An rVAV u 0 CH3 30 1026827 63
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 44 (200 mg, 0,4 mmol), methylboronzuur (74 mg, 1,2 itvmol), bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride (29 mg, 0,04 mmol) en kaliumcarbonaat (229 mg, 1,6 mmol) in N,N-5 dimethylformamide (4 ml) werd 18 uur bij 100 °C verwarmd. Tlc-analyse gaf aan dat de reactie onvolledig was en dus werden extra hoeveelheden methylboronzuur (74 mg) en bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride (29 mg) toegevoegd, en liet men het mengsel nogmaals 24 uur bij 100 °C 10 roeren. Het reactiemengsel werd daarna gefilterd door Ar-bocel®, doorgewassen met ethylacetaat (25 ml) en water (3 x 20 ml) . De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische oplossingen werden gedroogd op magnesi-15 umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een geel residu op te leveren. Het residu wérd gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna C18 systeem waarbij werd geëlueerd met water/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1) racetonitril, 95:5 tot 5:95. De geschikte frac-20 tie werd daarna onderworpen aan azeotropische destillatie met diethylether om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof met 19 % opbrengst, 33 mg.
LRMS (APCI + ) : m/z [M+H]+ 418 25 Voorbeeld 73 (2S)-1-[ (2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[8- (2H-pyrazool-3-yl)-chinoline-5-yloxy3propaan-l-on
30 aN"N O
^"f\ r· f /τη nr° tV u
35 ^ O CHS
4 M Zoutzuur (2 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van de verbinding van Bereiding 45 (43 mg, 0,07 mmol) in me- i 1026827 64 1 thanol (2 ml), en de resulterende oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd , opgelost in water en tweemaal gewassen met dichloorme- ' ‘ i 5 thaan. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een geel residu op te leveren. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (98:2) om de verbinding uit 10 de titel op te leveren als een gele vaste stof met 68 % opbrengst, 23 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 470
Voorbeeld 74 15 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl3-2-[2-(2H- pyrazool-3-ylamino)chinoline-5-yloxy]-propaan-l-on ” Cl
O CH3 H
Een mengsel van de verbinding van Voorbeeld 60 (50 mg, 25 0, 11 mmol), 3-aminopyrazool (29 mg, 0,33 mmol) en triethylamine (48 μΐ, 0,33 mmol) in 2-propanol (0,5 ml) werd in een Reactivial™ bij 90 °C verwarmd. Na 18 uur werd cesiumfluoride (33 mg, 0,22 mmol) toegevoegd en het mengsel werd nogmaals 48 uur bij 100 °C verwarmd. Het reactie-30 mengsel werd daarna gefilterd en in vacuüm geconcentreerd om een olieachtig residu op te leveren. Het residu werd gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna G18 systeem waarbij werd geëlueerd met wa- ter/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetonitril, 35 95:5 tot 5:95, om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof, 3 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 485 - 1 0 2 fi P 2 7 65
Voorbeeld 75 5-{(lS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-vl]-l-methyl-2-oxoethoxy}-lH-chinoline-2-on
Xkj^o
10 O CHS
De verbinding van Voorbeeld 60 (200 mg, 0,46 mmol) en azijnzuur (3 ml) werden opgelost in water en de oplossing werd 24 uur onder refluxen verwarmd. Het reactiemengsel j 15 werd daarna verdund met water en gewassen met dichloorme-thaan (3 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een gele olie op te leveren. De olie werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd ge-20 elueerd met dichloormethaan:methanol (95:5) om de verbinding uit de titel op te leveren als een vaalgele vaste stof met 40 % opbrengst, 76 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 418 25 Voorbeeld 76 5-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-vl]-1-methyl-2-oxoethoxy)-8-chloor-lH-chinoline-2-on O ch3 35
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Voorbeeld 67 met ge- ’- 1 0 26 β27 66 bruikmaking van de verbinding van Voorbeeld 75 en N-chloorsuccinimide.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 454 · t' 1 * . 5 Voorbeeld 77 ; ! (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl}-2-(2- methoxychinoline-5-yloxy)propaan-l-on 10 f\ P iTn H3C"0·^^ o ch3
Een mengsel van 1 de verbinding van Voorbeeld 60 (20 mg, 15 0,04 mmol) en natriummethoxide (0,5 M in methanol, 0,7 ml) in N,N-dimethylformamide (0,5 ml) werd 6 uur in een Reac-tivial™ bij 70 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd gekoeld en onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd opgelost in dichloormethaan (5 ml) en gewassen met brijn 20 (5 ml) en water (2x5 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in dimethylsulfoxide (0,5 ml) en werd gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Pheno-menex Luna C18 systeem waarbij werd geëlueerd met wa-25 ter/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetonitril, 95:5 tot 5:95. De geschikte fractie werd daarna onderworpen aan azeotropische destillatie met diethylether om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof met 40 % opbrengst, 7 mg.
30 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 434 1 0 26 82 7 67
Voorbeeld 78 5-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy)isochinoline-l-carbonzuur-methylester I f \ r* ^fn ^ riï^ïïT ^ O CHg 10
De verbinding van Bereiding 65 (80 rag, 0,18 inmol), dichloorbis(trifenylfosfine)palladium (15 mg, 0,018 inmol) en triethylamine (51 μΐ, 0,37 mmol) werden opgelost in methanol (5 ml) en overgebracht naar een afgesloten vat. Het 15 vat werd naar 100 °C verwarmd en het mengsel werd 42 uur onder 100 psi koolmonoxidegas geroerd. Het reactiemengsel werd daarna gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash-silicakolom, 20 waarbij werd geëlueerd met dichloormethaanrmethanol (99:1) om de verbinding uit de titel als een wit schuim op te leveren met 43 % opbrengst, 36 mg.
LRM'S (APCI+) : m/z [M+H]+ 4 62 25 Voorbeeld 79 5-{2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy)chinollne-2-carbonzuur-methylamide
O
30 fHa
O XOM'V U
o ch3
.NH
„ c HgC^ 35 3
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 48 (20 mg, 0,05 mmol), methylamine (33 % in ethanol, 30 mg, 0,5 1026827
' I
68 mmol), 0-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyl-uronium-hexafluorfosfaat (2 mg, 0,08 mmol) en triethylami-ne (62 μΐ, 0,5 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd 18 uur j bij kamertemperatuur geroerd. Extra methylamine (30 mg, j
' , 5 0,5 mmol) en triethylamine (62 μΐ, 0,5 mmol) werden aan I
, i het reactiemengsel toegevoegd en het roeren werd nogmaals | ' 18 uur voortgezet. Het reactiemengsel werd daarna verdund met dichloormethaan en gewassen met water (2 x 5 ml) en brijn (5 ml). De organische fase werd gedroogd op magnesi-10 umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een geel residu i op te leveren. Het residu werd gezuiverd met kolomchroma-tografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan :methanol (96:4) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 13 % opbrengst, 3 15 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 4 61 Voorbeeld 80 " | 5-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- 20 methyl-2-oxoethoxy}isochinoline-l-carbonzuur-methylamide
O
o ^ rrVi VYY^rV ^ O CHg
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Voorbeeld 79 met ge-30 bruikmaking van de verbinding van Voorbeeld 78 en methylamine .
LRMS (APCI+) : m/z [M+H)+ 461 i | 1 o 2fi 82 7
1 I
69
Voorbeeld 81 4-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy)-N-methyl-3-trifluormethoxy-benzamide t 1 1 ; 5 10 F\,0 o ch3
F"V
De verbinding van Bereiding 59 (100 mg, 0,2 mmol) en me-thylamine (33 % in ethanol, 4 ml) werden 18 uur bij 90 °C 15 verwarmd in een Reactivial™. Het oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd gezuiverd met kolomchromatografié op silicagel waarbij werd geëlu-eerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 97:3, om de verbinding uit de titel op te leveren als een bleekoranje 20 schuim in kwantitatieve opbrengst, 100 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 4 94
Voorbeeld 82 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)-2-(8-25 chloor-2-methylaminochinoline-5-yloxy)propaan-l-on
O CH3 H
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 52 (60 mg, 35 0, 12 mmol), methylaminehydrochloride (86 mg, 1,2 mmol), cesiumfluoride (39 mg, 0,24 mmol) en triethylamine (0,18 ml, 1,2 mmol) in dimethylsulfoxide (1 ml) werd 8 minuten 1026827 70 in een magnetron bij 170 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna gefilterd en het filtraat werd gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna Cl8 systeem waarbij werd geëlueerd met water/acetonitril/trifluor-5 azijnzuur (5:95:0/1) :acetonitril, 95.:5 tot 5:95. De geschikte fractie werd daarna onderworpen aan azeotropische destillatie met diethylether om de verbinding uit de titel op te leveren als een bruine vaste stof met 19 % op brengst, 10,8 mg.
10 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 467
Voorbeeld 83 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(1-methyl-aminoisochinoline-5-yloxy)propaan-l-on 15 20 H*
.NH
H3CΓ 25
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Voorbeeld 82 met gebruikmaking van de verbinding van Voorbeeld 63 en methyla-mine.
30 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 433 1026827 * t 71
Voorbeeld 84 (2S)-1-[ (2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(8-chloor-2-dimethylaminochinoline-5-yloxy)propaan-l-on i . ’ ;: 5
• ; ! O
aY\ f On 10 0 CH3 N 3 ch3
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 52 (50 mg, 0,1 15 mmol), dimethylamine (86 mg, 1 mmol), cesiumfluoride (32 mg, 0,2 mmol) en triethylamine (0,15 ml, 1 mmol) in dime-thylsulfoxide (4 ml) werd 18 uur in een Reactivial™ bij 170 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna gefilterd en het filtraat werd gezuiverd met HPLC met gebruikmaking 20 van een Phenomenex Luna C18 systeem waarbij werd geëlueerd met water/acetonitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):aceto-nitril, 95:5 tot 5:95, om de verbinding uit te titel op te leveren als een witte vaste stof, 5 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H)+ 481 25
Voorbeeld 85 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[1-(2H-pyrazool-3-ylamino)isochinoline-5-yioxypropaan-l-on
Vnh ^ 0 CHs
35 N
Een mengsel van de verbinding van Voorbeeld 63 (45 mg, 0,1 mmol), tetrabutylammoniumfluoride (27 mg, 0,2 mmol), 1026827 I , 72 triethylamine (0,14 ml, 1 inmol) en 3-aminopyrazool (83 mg, 1 mmol) in dimethylsulfoxide (1 ml) werd 24 uur bij 100 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna direct gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna Cl8 5 systeem waarbij werd geëlueerd met water/aceto-nitril/mierenzuur (5:95:0,1)racetonitril, 95:5 tot 5:95, om de verbinding uit de titel op te leveren met 39 % opbrengst, 19 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 485 10
Voorbeeld 86 (2S)-1-((2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)1-2-(3,6-dimethyl-lH-indazool-4-yloxy)propaan-l-on 15 Γ iï rοΛπ u 20 N \ O CH3 CH3 4 M Waterstofchloride in dioxaan (1 ml) werd toegevoegd aan de verbinding van Bereiding 77 (45 mg, 86 pmol) in methanol en de oplossing werd 2 uur geroerd. Het reactie-25 mengsel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in dichloormethaan en basisch gemaakt met 1 M natriumhydroxideoplossing tot pH 12. Het mengsel werd daarna door een fasenscheidingskolom geleid en het fil-traat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolom-30 chromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak (96:4:1) leverde de verbinding uit de titel op als een bleekroze schuim met 59 % opbrengst, 20 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 421 35 1 0 82 7 « , 73
Voorbeeld 87 (2S)-1-[(2R)-2-Methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazine-1-yl]-2-(chinoline-5-yloxy)propaan-l-on tY'o'VV u O ch3 10
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 51 (150 mg, 0,5 mmol), picolinezuur (49 mg, 0,6 inmol), 0-(lH- benzotriazóol-l-yl) -N,N,N1,N'-tetramethyluroniumhexafluor-fosfaat (190 mg, 0,75 mmol) en triethylamine (0,93 ml, 10 15 mmol) in dichloormethaan (3 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met meer dichloormethaan en gewassen met natriumhydroxide (10 ml) en water (2 x 10 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. 20 Zuivering van het residu met kolomchromatografie op sili-cagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 95:5, leverde de verbinding uit de titel op als een witte vaste stof met 49 % opbrengst, 99 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 405 25
Voorbeeld 88 (2S)-1-[4-(2-Fluor-benzoyl)-(2R)-2-methylpiperazine-l-yl]- 2-(chinoline-5-yloxy)propaan-l-on o ch3 35
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 51 (150 mg, 0,5 mmol), 2-fluorbenzoylchloride en triethylamine in 1 0 26 82 7 * , 74 dichloorinethaan (3 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met dichloormethaan en gewassen met water (2 x 10 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in va- i ' 1 1 5 cuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op 1 silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: methanol (98:2) leverde de verbinding uit de titel op als eén witte vaste stof met 73 % opbrengst, 153 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 422 10
Voorbeeld 89 4-{(IS)-2~[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy}-3-methoxy-N-methylbenzamide 0 OMe O Me 20
Aan een oplossing van (3R)-(3-methyl-piperazine-l-yl)-fenylmethanon (J. Med. Chem. (2000), 43(23), 4499) (22 g, 0,11 mol) en (2S)-2-(2-methoxy-4-methylcarbamoyl-fenoxy)-propionzuur (25 g, 0,1 mol) (Bereiding 5) in droog THF 25 (250 ml) werden 1-N-hydroxybenzatriazool-monohydraat (20 g, 0,13 mol), l-ethyl-3-(31-dimethylaminopropyl)carbo-diimide.HCl (17 g, 0,09 mol) en diisopropylethylamine (17 ml, 0,1 mol) toegevoegd. Na 1 uur roeren werd nog een portie l-ethyl-3-(3'dimethylaminopropyl)carbodiimide.HCl (17 30 g, 0,09 mol) toegevoegd, gevolgd door extra diisopropylethylamine (17 ml, 0,1 mol). Na nog een uur werd nogmaals een portie l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimide.HCl (17 g, 0,09 mol) toegevoegd, gevolgd door nogmaals een portie diisopropylethylamine (17 ml, 0,1 mol). 35 Het mengsel werd daarna nogmaals 16 uur geroerd. Na deze tijdsduur gaf LCMS-analyse aan dat alle propionzuur was verbruikt. Het reactiemengsel werd verdampt om een viskeu- 1026827 75 ze olie op te leveren die werd behandeld met water (200 ml) gevolgd door de langzame toevoeging van geconcentreerd zoutzuur totdat de pH van het mengsel 3 was. Het resulte-! rende gebroken witte precipitaat werd afgefilterd en ge- 1 1) 5 wassen met water (3 x 100 ml). De vaste stof werd tweemaal 1-1 , ; ; geherkristalliseerd uit ethanol:water (1:1 volurne/volurne, 120 ml) om de verbinding uit de titel als een witte vaste stof (32 g) op te leveren.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ: 7,50 - 7,30 (6H, m), 7,27 (1H, 10 m), 6,9 (1H, m) 6,08 (1H, br s), 5,1 (11H, br m), 4,90 - 2,80 (7H, m), 3,90 (3H, br s), 3,00 (3H, br s), 2,40 (3H, s), 1,70 (3H, br d), 1,40 - 0,9 (3H, m) ppm.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 440 [a]D -26,9° (1 mg/ml in MeOH, 25 °C, golflengte 589 nm) 15
Voorbeeld 90 5-{ (IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-2-carbonzuur- methylester 20
VO
XOno OMe O Me
Di-tert-butyl-azodicarboxylaat (0,14 g, 0,6 mmol) en trifenylfosfine op een polymeerdrager (0,25 g, 0,75 mmol) werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van (2R)-1-30 [(2R)-4-Benzoyl-2-methyl-piperazine-l-yl]-2-hydroxy-pro- paan-l-on (Bereiding 76) (0,083 g, 0,3 mmol) en 5-hydroxy- 4-methoxy-pyridine-2-carbonzuur-methylester (0,083 g, 0,45 mmol) (Tetrahedron Letters, 38, 1297 (1997)) in dichloor-methaan (3 ml) bij 0° C. Na één uur liet men het reactie-35 mengsel naar kamertemperatuur opwarmen en werden extra di-tert-butyl-azodicarboxylaat (0,14 g, 0,6 mmol) en trifenylfosfine op een polymeerdrager (0,25 g, 0,75 mmol) 1026827 » β 76 toegevoegd. Na 18 uur bij kamertemperatuur werd het reac-tiemengsel gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met dichloormethaan (10 ml) . Het filtraat werd gewassen met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing (20 5 ml), daarna werd de organische fase gescheiden, gedroogd (MgS04) en onder verlaagde druk verdampt.Zuivering van het residu met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:pentaan (80:20), daarna ethyla-cetaat en tenslotte ethylacetaatrmethanol (95:5) om de 10 verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof, 0,1 g.
LRMS (APCI+j : m/z [M+H]+ 442 Voorbeeld 91 15 5-{(IS)-2-((2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl3-1- methyl-2-oxoèthoxy}-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-methylamide 20 Mev JL /N. Jl OMe O Me 25 Een oplossing van 5-{(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methyl-piperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxo-ethoxy}-4-methoxypyridine- 2-carbonzuur-methylester (Voorbeeld 90) (0,2 g, 0,45 mmol) in een 33 % gew/gew oplossing van methylamine in ethanol (3 ml) werd 18 uur verwarmd bij 50 °C in een Reacti-vial™.
30 Na koelen naar kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:NH3, 98:2:0,5 tot 95:5:0,5, om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste 35 stof, 0,18 g.
1026827 4 77 *H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ: 8,05 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 7,50 - 7,40 (5H, m), 5,40 (1H, m) , 4,60 - 3,00 (8H, m), 3.95 (3H, br s), 2,90 (3H, s), 1,60 - 1,00 (6H, m) ppm.
Gevonden C, 61,65; H, 6,47; N, 12,41. C23H23N4O5. 0,1 mol 5 CH2CI2 vereist C, 61,80; H, 6,33; N, 12,48 % LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 441 [a]D -15,5° (1 mg/ml in MeOH, 25 °C, golflengte 589 nm) Voorbeeld 92 10 5-{(IS)—2 —[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- methyl-2-oxoethoxy)-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-amide OMe O Me
Een oplossing van 5-{(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methyl-piperazine-l-yl] -l-inethyl-2-oxoethoxy} -4-methoxypyridine-20 2-carbonzuur-methylester (Voorbeeld 90) (0,2 g, 0,45 mmol) in een geconcentreerde waterige ammoniakoplossing (2 ml) en methanol (1 ml) werd 18 uur verwarmd bij 50 °C in een Reacti-vial™. Na koelen naar kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd 25 gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol:NH3, 98:2:0,5 tot 95:5:0,5, om de verbinding uit de titel op te leveren als ëen witte vaste stof, 0,16 g.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : : 8,05 (1H, s) , 7,75 (1 H, s), 30 7,50 - 7,40 (5H, m), 5,40 (1H, m), 4,60 - 3,00 (9H, m), 3.95 (3H, br s), 1,60 - 1,00 (6H, m) ppm.
Gevonden C, 59,67; H, 6,11; N, 12,49. C22H26N4O5. 0,25 mol CH2C12 vereist C, 59,78; H, 5,97; N, 12,54 % LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 427 35 1026 82 7 * * ! 78 i
Voorbeeld 93 j 5-{(lS)-2-[(2R)“4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy }-4-ntethoxypyridine-2-carbonzuur-/ ethylamide • ' , 5 OMe O Me
Een oplossing van 5-{(lS)-2-[(2R)-4-benzóyl-2-methyl-piperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-15 2-carbonzuur-methylester (Voorbeeld 90) (0,15 g, 0,34 iranol) in ethylamine (1 ml) werd 18 uur verwarmd bij 50 °C in een Reacti-vial™. Na koelen naar kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel 20 waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (96:4) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof, 0,14 g.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ: 8,05 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,50 - 7,40 (5H, m) , 5,40 (1H, m) , 4,60 - 3,00 (8H, m) , 25 4,00 (3H, br s), 3,45 (2H, q) , 1, 60 - 1,00 (6H, m) , 1,20 (3H, t) ppm.
Gevonden C, 60,89; H, 6,72; N, 11,93. C24H30N4O5. 0,25 mol CH2CI2 vereist C, 61,22; H, 6,46; N, 11,78 % LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 455 30 1026827
* I
79
Voorbeeld 94 5-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpipera2ine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-cyclopropylamide 5 Δ S ? ΎΤΧ τ O ίΓΊ VAV u 10 OMe O Me
Een oplossing van 5-{(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methyl-piperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxo-ethoxy}-4-methoxypyridine- 2-carbonzuur-methylester (Voorbeeld 90) (0,12 g, 0,27 15 inmol) in cyclopropylamine (1 ml) werd 18 uur verwarmd bij 50 °C in een Reacti-vial™. Na koelen naar kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (95:5) 20 om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof, 0,09 g.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ: 8,05 (1H, s) , 7,70 (1H, s) , 7,50 - 7,40 (5H, m), 5,40 (1H, m), 4,60 - 3,00 (8H, m), 3,95 (3H, br s), 2,85 (1H, m), 1,60 - 1,00 (6H, m), 0,8 25 (2H, m), 0,6 (2H, m) ppm.
Gevonden C, 63,02; H, 6,63; N, 11,83. C25H30N4O5. 0,13 mol CH2CI2 vereist C, 63,20; H, 6,39; N, 11,73 % LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 4 67 30 Bereiding 1 (2S)-2-(Chinoline-5-yloxy)-propionzuur-methylester f^ïl Me »^γνγΜθ 35 U 8 1026827 I ( 80
Trifenylfosfine (2,17 g, 8,27 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van diisopropylazodicarboxyiaat (1,47 ml, 7,56 mmol) in THF (25 ml) bij -5 °C. 5-
Hydroxychinoline (1,0 g, 6,90 mmol) en methyl-(R)-lactaat ’ i’ i i i 5 (0,66 ml, 6,90 mmol) werden daarna toegevoegd en men liet ; ! de oplossing 14 uur bij kamertemperatuur roeren. Het reac-
' r I
tiemengsel werd verdund met ethylacetaat (50 ml), gewassen met water (30 ml), verzadigde kaliumcarbonaatoplossing (30 ml) en brijn (30 ml) . De oplossing werd gedroogd (MgSO*) 10 en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt. Het ruwe product werd gezuiverd met kolomchromatografie op si-licagel waarbij werd geëlueerd met een gradiëntsysteem van pentaan:ethylacetaat (4:1) dat veranderde naar pen-taan:ethylacetaat (3:2). De verbinding uit de titel werd 15 verkregen als een witte vaste stof (1,30 g).
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 232.
Bereiding 2 (2S)-2-(Chinoline-5-yloxy)-propionzuur natriumzout 20 (^Ίΐ Μβ Μγ Na* o 25 Een oplossing van (S)-2-(chinoline-5-yloxy)propionzuur-methylester (Bereiding 1) (1,30 g, 5,60 mmol) en 1 N na- triumhydroxideoplossing (5,62 ml) in dioxaan (40 ml) werd twee uur bij 60 °C verwarmd. Na deze tijdsduur gaf tlc-analyse aan dat Uitgangsmateriaal resteerde, dus werd êx-30 tra 1 N natriumhydroxideoplossing (1,4 ml) toegevoegd en werd het verwarmen bij 60 °C gedurende één uur voortgezet. Het reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk geconcentreerd om de verbinding uit de titel als een gele vaste stof op te leveren die werd gebruikt zonder verdere zuive-35 ring.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 218.
1026827 1 * 81
Bereiding 3 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-broompropaan-1-on , ; s O Me 10
Aan een oplossing van (3R)-(3-methylpiperazine-l-yl)fenyl-methanon (j. Med. Chem. (2000), 43(23), 4499) (4,06 g, 19,6 mmol) in dichloormethaan (60 ml) en N,N-dimethylformamide (2 ml) werden 2-broompropionzuur (3,0 g, 15 19,6 mmol), O-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl)-N,N,N',Ν'-tetra- methyluroniumhexafluorfosfaat (8,18 g, 21,6 mmol) en triethylamine (2,74 ml, 19,6 mmol) toegevoegd. Het reac-tiemëngsel werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna gewassen met water (50 ml), 10 % gew/vol waterige 20 citroenzuuroplossing (50 ml) en verzadigde waterige natri-umwaterstofcarbonaatoplossing (50 ml). De oplossing werd gedroogd (MgS04) en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt. Het ruwe product werd gezuiverd met kolom-chromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met een 25 gradiëntsysteem van dichloormethaan:methanol (99:1) dat veranderde naar dichloormethaanrmethanol (95:5). Het product werd daarna verder gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met een gradiëntsysteem van ethylacetaat:dichloormethaan (30:70) dat veran-30 derde naar ethylacetaat:dichloormethaan (45:55) om de verbinding uit de titel als een witte vaste stof (3,80 g) op te leveren.
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 340.
1 0 26 82 7
82 I
j
Bereiding 4 4-Hydroxy-3-methoxy-N-methylbenzamide "'"V,
Me 10 Aan een mechanisch geroerde suspensie van vanillinezuur (84 g, 0,5 mol) in droog THF (300 ml) werd carbonyldiimi-dazool (97 g, 0,6 mol) in porties toegevoegd. Gasontwikkeling werd waargenomen en het mengsel werd homogeen na ongeveer 5 minuten. Na 30 minuten verder roeren vormde 15 zich een gebroken-wit precipitaat en werd het roeren nogmaals 3 uur onder stikstof voortgezet. Na deze tijdsduur gaf LCMS-analyse aan het vanillinezuur was opgebruikt, en werd een oplossing van 2 M methylamine in THF (1000 ml, 2 mol) in één portiè toegevoegd, en werd het mengsel nog-20 maals 16 uur geroerd om een geelbruin precipitaat te vormen. Het precipitaat werd gefilterd, gewassen met THF (2 x 250 ml) gevolgd door ether (300 ml) en onder vacuüm gedroogd om het N-methylammoniumzout van de verbinding uit de titel op te leveren (87 g, 82 %).
25 LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 182
Een gedeelte van het ammoniumzout (1,06 g, 5 mmol) werd 2 uur in ethylacetaat onder een stroom van stikstof gere-fluxed. De reactie werd verdampt om een olieachtige vaste stof op te leveren, die met ethylacetaat werd verpulverd 30 om de verbinding uit de titel op te leveren als een geelbruine vaste stof (750 mg).
LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 182.
1026827 * » 83
Bereiding 5 (2S)-2-(2-Methoxy-4-methylcarbamoylfenoxy)propionzuur o Me 10 Aan een geroerd mengsel van trifenylfosfine (42 g, 0,16 mol), 4-hydroxy-3-methoxy-N-methylbenzamide (Bereiding 4) (20 g, 0,11 mol) en methyl-(R)-lactaat (12 g, 0,12 mol) in droog THF (300 ml) bij -5 °C werd gedurende 30 minuten een oplossing van diisopropylazodicarboxylaat (32 ml, 0,16 15 mmol) in droog THF (100 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Men liet de oplossing tot kamertemperatuur opwarmen en de oplossing werd 2 uur geroerd. Na deze tijdsduur gaf tlc-analyse aan dat het uitgangsfenol was opgebruikt. Het ruwe reactiemengsel werd onder verlaagde druk ingedampt om een 20 viskeuze olie op te leveren. Aan een geroerde oplossing van deze olie in methanol (150 ml) werd lithiumhydroxide-monohydraat (5,4 g, 0,13 mol) toegevoegd en werd het mengsel 48 uur geroerd. Na deze tijdsduur gaf LCMS-analyse aan dat het methylester-tussenproduct was opgebruikt. Het ruwe 25 reactiemengsel werd ingedampt en verdeeld tussen ether (500 ml) en water (150 ml). De waterige fase werd gescheiden en gewassen met ether (2 x 300 ml) en ethylacetaat (2 x 300 ml). De waterige fase werd daarna aangezuurd tot pH 2 met gebruikmaking van geconcentreerd zoutzuur wat de 30 vorming van een wit precipitaat tot gevolg had. Dit preci-pitaat werd afgefilterd, gewassen met water (2 x 100 ml) en geherkristalliseerd uit ethanol:water (1:1 op volumeba-sis, 80 ml per 20 g) om de verbinding uit de titel als een Witte vaste stof (21 g, 75 %) op te leveren.
35 LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 254 1026827 I 0 84
Bereiding 6 3- Methoxy-4-[(IS)-1-methoxycarbonylethoxy]benzoëzuur-methylester :: ?H’ hsc'° 10 3
Diisopropylazodicarboxylaat (4 ml, 20 mmol) in tetrahydro-furan (15 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijs-gekoelde oplossing van methylvanillaat (3,64 g, 20 mmol), methyl-(R)-lactaat (2,08 g, 20 mmol) en trifenylfosfide 15 (5/24 g, 20 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml), en het reac- tiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wérd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd geroerd in een mengsel van diethylether (50 ml) en hexaan (50 ml) . Het resulterende precipitaat 20 werd afgefilterd en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met hex aan rethylacetaat, 85:15 tot 75:25, leverde de verbinding uit dë titel op met 71 % opbrengst, 3,8 g.
25 LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 269
Bereiding 7 4- [ (IS)-1-Carboxyethoxy]-3-methoxybenzoëzuur-methylester
30 O
JQ O
35 H3C^ 1 0 26 82 7 * t 85
Lithiumhydroxide-monohydraat (4,2 g, 100 inmol) werd in porties toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 6 (32 g, 120 inmol) in methanol (4 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het re- ' ! 5 actiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en . ; het residu werd opgelost in water en gewassen met diethyl- ether. Het waterige mengsel werd aangezuurd met 2 M zoutzuur tot pH 4 en werd daarna met ethylacetaat (3 x 150 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten 10 werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het resulterende schuim werd onder verlaagde druk gedroogd om de verbinding uit de titel op te leveren met 91 % opbrengst, 23 g.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 255 15
Bereiding 8 4-{ (IS)—2—[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy}-3-methoxybenzoëzuur-methylester 1 O ch3
25 HsC
Hunigs base (1,8 ml, 10,5 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 7 (1,8 g, 7 mmol), (3R)-(3-methylpiperazine-l-yl)fenylmethanon [(1,6 g, 7,7 mmol), J. Wed. Chem. 43(23), 4499; 2000] en 3- 30 (diethoxyfosforyloxy)-1,2,3-benzotriazine-4(3H)-on (2,75 g, 9,1 mmol) in dichloormethaan (16 ml). Het mengsel werd 4 uur geroerd en werd daarna onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat (200 ml) en gewassen met 10 % natriumcarbonaatoplossing (2 x 50 ml) 35 en brijn (2 x 50 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchromatografie op silicagel 1 0 26 82 7 i t 86 waarbij werd geëlueerd met hexaan:ethylacetaat, 25:75 tot 5:95, leverde de verbinding uit de titel op met 95 % opbrengst, 2,95 g.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 441 5
Bereiding 9 4-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl3-1-methyl-2-oxoethoxy}-3-methoxybenzamide JQ 0 CH,
15 H3C
De verbinding van Bereiding 8 (0,46 g, 1,04 mmol) en 2 M ammoniak in methanol (10 ml) werden 18 uur bij 120 °C verwarmd in een afgesloten vat. Het reactiemengsel werd daarna in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd 20 met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 98:2 tot 92:8, om de verbinding uit de titel op te leveren als een kleurloos schuim met 55 % opbrengst, 243 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 426 25 1026827 87
Bereiding 10 4-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazihe-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy)-N-dimethylaminomethyleen-3-! methoxybenzamide : ’*! s
t , I
h3C^ /CH3 ΐΛα^οχι λ o ch3
Hf'
De verbinding van Bereiding 9 (240 mg, 0,56 mmol) en N,N-15 dimethylformamide-dimethylacetaal (10 ml) werden 7 uur onder refluxen verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt om een bleekoranje vaste stof op te leveren. De vaste stof werd gezuiverd met kolomchro-matografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met 20 dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 97:3, om een kleurloze olie op te leveren. De olie werd daarna onderworpen aan azeotropische destillatie met dichloormethaan en het resulterende schuim werd 3 uur bij 40 °C gedroogd om de verbinding uit de titel op te leveren met 94 % opbrengst, 255 25 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+Na]+ 503 Bereidingen 11 tot 13 30 De volgende verbindingen, met de algemene formule die hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Bereiding 10 is beschreven met gebruikmaking van de geschikte keton en dimethylformamide-dimethylacetaal.
1026827 88
Rb ifV0^ 0 y YCH’ 10 ^ muma-,______LRMS (ES4!: m/z [Μ+ΗΓ_ 11 CHa η 220 15 12 Η H 206 13 H OCH2-Ph 312 20 ----
Bij bereiding 11 wordt 1-(3-methoxy-2-methylfenyl)ethanon, bereid zoals is beschreven in Tetrahedron 25(18), 4249; 1969 gebruikt.
25 Bereiding 14 3-(3-Methoxy-2-methylfenyl)-1-methyl-lH-pyrazool 30 ó
/N-J
H,C
35
De verbinding van Bereiding 11 (2,05 g, 9,35 itrnol) werd in porties toegevoegd aan een oplossing van methylhydrazine 1026827 89 (547 μΐ, 10,28 mmol) in azijnzuur (15 ml) en het mengsel werd 2,5 uur bij 90 °C verwarmd. Het oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in dichloormethaan en gewassen met 10 % natrium-5 carbonaatoplossing en verzadigde natriumwaterstofcarbo-naatoplossing. De organische fase werd gedroogd op magne-siumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een oranje olie op te leveren. De olie werd eerst gezuiverd met kolomchro-matografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met 10 dichloormethaanrethylacetaat, 99:1 tot 97:3. Dit werd gevolgd door verdere zuivering met gebruikmaking van een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:ethylacetaat, 99:1 tot 97:3, om de verbinding uit de titel als een gele olie op te leveren met 31 % 15 opbrengst, 568 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 203
Bereidingen 15 tot 16 20 De volgende verbindingen, met de algemene formule die hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Bereiding 14 is beschreven met gebruikmaking van de geschikte enamine en hydrazinemonohydraat.
1026827 90
Rb
; ; 5 VV
N=^ 2 o ntnmer Ra _R^__LRMS (ES*): (Tl/z fM+H]*_ 15 Η H 175 ~16 H OCH2Ph 281 15 ___L__
Bereiding 17 2-Methyl-3-(l-methyl-lH-pyrazool-3-yl)fenol 20 CC, 25 h3c
Boortribromide {1 M in dichloormethaan, 8,16 ml, 8,16 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde 30 oplossing van de verbinding van Bereiding 14 (550 mg, 2,72 mmol) in dichloormethaan (6 ml) . Men liet de resulterende oplossing tot kamertemperatuur opwarmen en de oplossing werd 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna voorzichtig op ijs gegoten en werd geneutraliseerd met 10 % 35 natriumcarbonaatoplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 50 ml) en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in va- 1 0 2 fi 8 2 7 91 cuüm geconcentreerd. Het residu werd aan chromatografie onderworpen met gebruikmaking van een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol, 98:2 tot 97:3, om een bruine olie op te I · j j' 5 leveren. De olie werd onderworpen aan azeotropische des-: tillatie met dichloormethaan om de verbinding uit de titel op te leveren als een bruin schuim met 61 % opbrengst, 310 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]* 189 10
Bereidingen 18 tot 20
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor. Bereiding 17 is beschreven met gebruikma-15 king van het geschikte methoxybenzeen-derivaat en boortri-bromide.
__ Rc __ nunner Ra I Rc I LRMS (ES*): m/z ΓΜ+ΗΓ 1 18 CH3 j? 152 25____ 19 CH3 J1 175 __\lz___ 20 H n 161
30 l \\j~~ l_I
Bereiding: 18: verbinding uit de titel wordt bereid door dealkylering van 3-methoxy-2-methylbenzaiiu.de (J. Chem. 35 Soc. Perkin Trans. 1, 2389-2396; 1984) 1 0 26 82 7 • * 92
Bereiding 21 (2S)-2-[3-(2H-Pyrazool-3-yl)fenoxy]propionzuur-methylester CHg
[f^0 ÏÏ0"CHS
O 0 10 Ht 7 N=/
Diisopropylazodicarboxylaat (295 μΐ, 1,50 iranol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van de verbinding van Bereiding 20 (240 mg, 1,5 mmol), methyl- 15 (R)-lactaat (156 mg, 1,50 mmol) en trifenylfosfine (393 mg, 1,5 mmol) in tetrahydröfuran (5 ml). Het reactiemeng-sel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd daarna verdund met diethylether (50 ml) en gewassen met water.
De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in 20 vacuüm geconcentreerd om een gele olie op te leveren. De olie werd gezuiverd op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met diethylether:dichloormethaan, i 80:20 tot 95:5, om de verbinding uit de titel als een viskeuze gele olie op te leveren met 54 % opbrengst, 200 mg.
25 LRMS (ES-) : m/z [M-H]' 245
Bereiding 22 (2S)-2-[2-Methyl-3-(2H-pyrazool-3-yl)fenoxy]propionzuur-methylester 30 CHa CL 0 CHg
35 X
HN ^ N=/ 1026827 * > 93
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 21 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 19 en methyl-(R)-lactaat.
5 LRMS (ES'): m/z [M-H]' 239
Bereiding 23 (2 S)-2-[3-(2H-Pyrazool-3-yl)fenoxy]propionzuur 10 ch3
irv°V
u ° 15 Hfw N——'
Lithiumhydroxide-monohydraat (80,9 mg, 1,93 mmol) werd in j porties toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van 20 Bereiding 21 (19Ö mg, 0,77 mmol) in methanol (6 ml) en het mengsel werd 8 uur bij 60 °C geroerd. Het reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in water en gewassen met diethylether. Het waterige mengsel werd aangezuurd met 2 M zoutzuur tot pH 4 25 en werd daarna met ethylacetaat (3 x 30 ml) geëxtraheerd.
De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het resulterende schuim werd onder verlaagde druk gedroogd om de verbinding uit de titel op te leveren met 75 % opbrengst, 135 30 mg.
LRMS (ES"): m/z [M-H]' 231 1026827 • » 94
Bereiding 24 (2S)-2-[2-Methyl-3-(2H-pyrazool-3-yl)fenoxy]propionzuur 9H3 ii)5 ; ! (TV Π LX 0 J CH,
Hn'^) 10 \ / N==/
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 22 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 22 en lithium-15 hydroxide.
LRMS (ES-): m/z [M-H]' 245
Bereiding 25 1- [(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-broompropaan-20 1-on o ch9 2- Broompropionzuur (1,53 g, 10 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (2,06 g, 30 10 mmol) in dichloormethaan (40 ml), gekoeld naar -15 °C.
Het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd voordat (2R)-(3-methyl-piperazine-l-yl)fenylmethanon [(2,04 g, 10 mmol), J. Med. Chem. 43(23), 4499; 2000] in dichloorme thaan (16 ml) druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactie-35 mengsel werd 90 minuten bij -15 °C geroerd en werd daarna verdund met diethylether (100 ml) en nogmaals 10 minuten geroerd. Het mengsel werd daarna gefilterd door Celite, 1026827 * * 95 doorgewassen met diethylether en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolom-chromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met hexaan:ethylacetaat, 40:60 tot 20:80, om de verbinding uit 5 de titel op te leveren met 76 % opbrengst, 2,5 g.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 340
Bereiding 26 3—{2 —[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-10 oxoethoxy}-2-methylbenzamide O CHg O CHg
De verbindingen van Bereiding 18 (180 mg, 1,19 mmol) en 20 Bereiding 25 (403,9 mg, 1,19 mmol) en cesiumcarbonaat (387 mg, 1,19 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werden 18 uur bij 80 °C verwarmd. Het gekoelde reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (50 ml) en water (10 ml) . 25 De organische fase werd gescheiden, gedroogd op magnesium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd ge-elueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 96:4, om een kleurloos schuim op te leveren. Het schuim werd 30 onderworpen aan azeotropische destillatie met dichloormethaan en onder verlaagde druk gedroogd om de verbinding uit de titel op te leveren met 98 % opbrengst, 475 mg.
LRMS (ES+) :m/z [M+H]+ 410 1 026 82 7 96
Bereiding 27 1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(3-methoxy-5-nitrofenoxy)propaan-l-on • s ?H° X ^ 10 o ch3
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 26 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 25 en 2-15 methoxy-5-nitrofenol.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 428
Bereiding 28 3-{2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-20 oxoethoxy}-N-(dimethylamino)methyleen}-2-methvlbenzamide Λχνχ/ο ö CHg O CH3
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwij-30 ze die hierboven is beschreven voor Bereiding 10 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 26 en N,N-dimethylformamide-dimethylacetaal.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 4 65 1026827 • # 97
Bereiding 29 3-{2- [ (2R) -4-Benzoyl-2-methvl-piperazine-l-yl] -l-methyl-2-oxo-ethoxy}-N-hydroxyaminomethyleen-2-methylbenzamide / · : O CH3 o CHg 10
Natriumhydroxideoplossing (1 M, 1,06 ml, 1,06 inmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van hydroxyla-mine-hydrochloride (73,6 mg, 1,06 mmol) in azijnzuur (6 ml). De verbinding van Bereiding 28 (410 mg, 0,88 mmol) 15 werd daarna in porties toegevoegd en de resulterende op lossing werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het olieachtige residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (30 ml) en water (6 ml) en geneutraliseerd met 10 % natri-20 umcarbonaatoplossing. De organische fase werd gescheiden en de waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash-25 silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloorme thaan imethanol, 99:1 tot 96:4, om de verbinding uit de titel als een kleurloos schuim op te leveren met 78 % opbrengst, 310 mg.
LRMS (ES-): m/z [M-H]' 451 30 1026827 5 t f 98
Bereiding 30 2-(4-Amino-2-methoxyfenoxy)-1-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpi-perazine-l-yl]propaan-l-on o ch3 25 % Pd/C (150 mg) en ammoniumformiaat (443 mg, 7 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van 15 Bereiding 27 (600 mg, 1,4 mmol) in ethanol (30 ml) en het mengsel werd 2 uur bij 70 °C verwarmd. Het mengsel werd daarna gekoeld en gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met ethanol (10 ml). Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met kolomchromatogra-20 fie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaanimethanol (95:5) om de verbinding uit de titel op te leveren als een bleekroze vaste stof met 80 % opbrengst, 443 mg.
LRMS (APCI+) : m/z (M+H]+ 398 25
Bereiding 31 4-Benzyloxy-3-methoxybenzamidine 30 Π
rY
35 1 I
NH2 CHg 1026827 t « 99 "Butyllithium (1,6 M in hexaan, 35,9 ml, 57,47 iranol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van hexame-thyldisilazaan (11,64 ml, 55,17 mmol) in diethylether (60 ml), gekoeld naar -5 °C, en het reactiemengsel werd 30 mi-5 nuten bij een constante temperatuur van 0 °C geroerd. 3-Methoxy-4-(fenylmethoxy)benzonitril (5,5 g, 22,99 mmol) werd in porties toegevoegd en het mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna op ijskoud 2 M zoutzuur (100 ml) gegoten en werd gewassen 10 met diethylether (2 x 100 ml) . De waterige fase werd basisch gemaakt tot pH 10 met 6 M natriumhydroxideoplossing en werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op mag-nesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om de verbinding 15 uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 68 % opbrengst, 3,99 g.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 257
Bereiding 32 20 2-(4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)-lH-imidazool
P
25 (j^Y0 ίΊι' i CHg 30 De verbinding van Bereiding 31 (1 g, 3,90 mmol) in chloroform (40 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van chlooracetaldehyde (336 mg, 3,90 mmol) in chloroform (10 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het resulterende witte precipitaat Werd afgefilterd 35 ën het filtraat werd gewassen met verzadigde natriumwater-stofcarbonaatoplossing (30 ml) . De waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met 10 % methanol in dichloormethaan (2 1028827 * > 100 x 50 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd.
Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash- /. silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloorme- ' r' 1 * I 5 thaan:methanol, 98:2 tot 96:4, om een bruin schuim op te ; ' leveren. Het schuim werd verder gezuiverd op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol, 99,5:0,5 tot 98:2, om een beige schuim op te leveren. Het schuim werd onderworpen aan azeotropische 10 destillatie met dichloormethaan bij 40 °C om de verbinding uit de titel op te leveren met 16 % opbrengst, 180 mg.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 281
Bereiding 33 15 4-(lH-Imidazool-2-yl)-2-methoxyfenol
Aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 32 (170 mg, 0,61 mmol) in methanol (10 ml) werden 10 % Pd/C (85 mg) en ammoniumformiaat (191 mg, 3,03 mmol) in porties 25 toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur verwarmd onder re-fluxen. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld en gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met een mengsel van dichloormethaan en methanol (50:50, 250 ml) . Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd 30 op een Isolute® flash-silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 96:4, om de verbinding uit de titel als een witte vaste stof op te leveren met 91 % opbrengst, 105 mg. i LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 191 35 102682 7 101
Bereiding 34 2-Methoxy-4-(2H-pyrazool-3-yl)-fenol
. ’ , * H \\ T
:' \ ch3
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwij-10 ze die hierboven is beschreven voor Bereiding 33 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 16.
LRMS (ES+): m/z [M+H]+ 191
Bereiding 35 15 l-Benzyloxy-4-broom-2-methoxybenzeen 20 ^ h3c
Een mengsel van 4-broom-2-methoxyfenol (5 g, 24,63 mmol), benzylbromide (4,21 g, 24,63 mmol) en cesiumcarbonaat (8 g, 24,63 mmol) in aceton (60 ml) werd 4 uur verwarmd onder 25 refluxen. Het gekoelde reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen diethylether (200 ml) en water (80 ml) . De waterige fase werd gescheiden en opnieuw geëxtraheerd met diethylether (200 ml) . De gecombineerde organische extracten werden 30 gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd onderworpen aan azeotropische destillatie met dichloormethaan om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 100 % opbrengst, 7,19 9- 35 LRMS (ES+) : m/z [M+Na]+ 317 1 0 26 82 7 • · 102
Bereiding 36 1- (4-Benzyloxy-3-methoxyfenyl)-lH-pyrazool
H,C
10 Een mengsel van de verbinding van Bereiding 35 (1,5 g, 5,12 inmol), pyrazool (697 mg, 10,23 mmol), koper (I) jodide (195 mg, : 1,02 mmol) en kaliumcarbonaat in N,N-dimethylformamide (10 ml) werd 18 uur bij 140 °C verwarmd. Het gekoelde reactiemengsel werd daarna onder verlaagde 15 druk verdampt en het residu werd verdeeld tussen dichloor-methaan (50 ml) en water (30 ml) . De waterige fase werd gescheiden en opnieuw geëxtraheerd met diethylether (200 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het resi-20 du werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan.'methanol, 100:0 tot 96:4, om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 82 % opbrengst, 1,18 g.
LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 281 25
Berëiding 37 2- Methoxy-4-pyrazool-1-yl-fenol
30 ^/N—^—°H
O
/ h3c 35 De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 33 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 36.
1 0 26 82 7 103 LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 191 Bereiding 38 '<· (2S) -2- (Chinoline-5-yloxy)propionzuur-methylester ' : ! 5 ^ '' CHa r ii °
O
10
Trifenylfosfine (2,17 g, 8,27 mmol) werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van diisopropylazodicarboxylaat (1,47 ml, 7,56 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml) bij -5 °C.
5-Hydroxychinoline (1,0 g, 6,90 mmol) en methyl-(R)- 15 lactaat (0,66 ml, 6,90 mmol) werden toegevoegd en men liet de oplossing 14 uur bij kamertemperatuur roeren. Het reac-tiemengsel werd daarna verdund met ethylacetaat (50 ml) , gewassen met water (30 ml), verzadigde kaliumcarbonaatop-lossing (30 ml) en brijn (30 ml) . De oplossing werd 20 gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op sili-cagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:ethylacetaat, 80:20 tot 60:40, om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 81 % opbrengst, 1,30 g.
25 LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 232
Bereiding 39 (2S)-2- (Isochinoline-5-yloxy)propionzuur-methylester 30 CHa iXjio'^Y°-CHs
O
35 De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 38 met ge- 1026827 104 bruikmaking van 5-hydroxyisochinoline en methyl-(R)-lactaat.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 232 5 Bereiding 40 (2S)-2-(Chinoline-5-yloxy)propionzuur-natriumzout lil CHa 10 ï II °n °' Na’ o
Een oplossing van de verbinding van Bereiding 38 (1,30 g, 5,60 iranol) en 1 M natriumhydroxideoplossing (5,62 ml) in 15 1,4-dioxaan (40 ml) werd 2 uur bij 60 °C verwarmd. Na deze tijdsduur gaf tlc-analyse aan dat uitgangsmateriaal resteerde, dus werd extra 1 M natriumhydroxideoplossing (1,4 ml) toegevoegd en werd het verwarmen bij 60 °C gedurende één uur voortgezet. Het reactiemengsel werd daarna in va-2 0 cuüm geconcentreerd om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof in kwantitatieve opbrengst. j LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 218 25 Bereiding 41 (2S)-2-(Isochinoline-5-yloxy)propionzuur-natriumzout CH3
Na+ 30 I II °
O
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 40 met ge-35 bruikmaking van de verbinding van Bereiding 39.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 218 1026827 - .
105
Bereiding 42 (2S) -1- [ (2R) -4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl] -2-(chinoline-5-yloxy)propaan-l-on 5 \\ f\ Γ ΓΥΥ^ι tVoArV u O CH3 10
Een oplossing van de verbinding van Bereiding 40 (1,0 g, 4,6 mmoi), (3R)-(3-methyl-piperazine-l-yl)-fenylmethanon [(0,94 g, 4,6 irnnol) J. Med. Chem., 43(23), 4499; 2000], O-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl) -N, N,N', N'-tetramethyluronium-hexa-15 fluorfosfaat (2,62 g, 6,9 mmol) en triethylamine (1,93 ml, 13,8 mmol) in N,N-dimethylformamide (30 ml) werd 14 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met dichloormethaan (100 ml), gewassen met water (3 x 50 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en in va-20 cuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolom-chromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol (98:2) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 49 % opbrengst, 0,91 g.
25 LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 404
Bereiding 43 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl}-2-(isochinoline-5-yloxy)propaan-l-on 30 35 N-ÏiJ o CH, 1026827 106
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 42 met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 41 en {3R)—(3— , methyl-piperazine-l’-yl) fenylmethanon (J. Med. Chem.
' ' , 5 43(23), 4499; 2000).
, ! LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 404
Bereiding 44 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(8-10 broomchinoline-5-yloxy)propaan-1-on
Xi^c/ü 0 oh3
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 42 (450 mg, 1,1 mmol) en N-broomsuccinimide (795 mg, 4,4 mmol) in ace-20 tonitril (90 ml) werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in ethylacetaat (50 ml) en gewassen met water (2 x 20 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. 25 Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op sili-cagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaatipentaan, 33:67 tot 100:0, om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 98 % opbrengst, 526 mg. LRMS (ES+) : m/z [M+H]+ 482/484 30 1026827 107
Bereiding 45 (2S)—1— [ (2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-{8-[2-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-2H-pyrazool-3-yl]chino- i· line-5-yloxy }propaan-l-on : ·; s i 1 ; 1 H3^ n^n^o II f rVin fSr-vv u O ch3 15 Tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) (6 mg, kat), l-[[(2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl]pyrazolyl-5-boronzuur [(50 mg, 0,1 mmol), J. Med. Chem. 41 2019-2028; 1998] en natri-umcarbonaat (175 mg, 1,6 mmol) in water (0,5 ml) werden toegevoegd aan de verbinding van Bereiding 44 (50 mg, 0,1 20 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml), en het mengsel werd 18 uur verwarmd onder refluxen. Het reactiemengsel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in dichloormethaan en gewassen met water (5 ml) en brijn (2x5 ml). De organische fase werd gedroogd op mag-25 nesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een oranje olie op te leveren. De olie werd gezuiverd met kolomchro-matografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 96:4, om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof.
30 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 600 j j j ! 1026827 5 108 * »
Bereiding 46 (2S) —1—[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(1-oxy-chinoline-5-yloxy)propaan-l-on 'r?>V/o o ch3 meta-Chloorperbenzoëzuur (1,54 g, 4,44 inmol) werd toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van de verbinding van 15 Bereiding 42 (1,5 g, 3,7 mmol) in dichloormethaan (15 ml) en het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met dichloormethaan (10 ml) en gewassen met verzadigde waterige kaliumcarbo-naatoplossing (10 ml) en water (2 x 10 ml) . De organische 20 laag werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof in kwantitatieve opbrengst, 1,8 g.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 420 25 Bereiding 47 5-(2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxo-ethoxy}chinoline-2-carbonzuur-methylester
O
·· jfi r r/'n 0 CH3
Jo h3c 35 3
De chloorverbinding van Bereiding 66 (130 mg, 0,3 mmol), dichloorbis(trifenylfosfine)palladium (24 mg, 0,03 mmol) .1026827 • > 109 en triethylamine (83 μΐ, 0,6 παηοΐ) werden opgelost in een mengsel van methanol (3 ml) en N,N-dimethylformamide (0,5 ml) en overgebracht naar een afgesloten vat. Het vat werd naar 100 °C verwarmd en het mengsel werd 42 uur onder 100 5 psi kóolmonoxidegas geroerd. Het reactiemengsel werd daarna gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:pentaan, 75:25 tot 100:0, 10 leverde de verbinding uit de titel op met 41 % opbrengst, 50 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 4 62 Bereiding 48 15 5—{2— f(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2- oxoethoxy}chinoline-2-carbonzuur r5W/° 0 CH3
OH
25 1 M Natriumhydroxideoplossing (130 μΐ, 0,135 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 47 (40 mg, 0,09 mmol) in dioxaan (3 ml) en het mengsel werd 3 uur bij 60 °C verwarmd. Het oplosmiddel werd 30 daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in water (20 ml) en gewassen met ethylacetaat. De fasen werd gescheiden en men ontdeed zich van de organische fase. De waterige fase werd aangezuurd met ijsazijn en werd opnieuw geëxtraheerd mét ethylacetaat. De behouden 35 organische fase (tweede wassing) werd gedroogd op magnesi-umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om de verbinding uit 1026827 r ψ 110 de titel op te leveren als een vaalgele vaste stof met 67 % opbrengst, 26 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 448 / · ' i' 1 ‘! 5 Bereiding 49 i , ; (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)-2-(2- benzylaminochinoline-5-yloxy)propaan-1-on 10 f Γ> j*) y I ° ch3 15 lij
20 cS
Een mengsel van de verbinding van Voorbeeld 60 (50 mg, 0,11 inmol), tetrabutylammoniumfluoride (30 mg, 0,22 mmol), triethylamine (0,16 ml, 1,1 mmol) en benzylamine (0,13 ml, 25 1,1 mmol) in dimethylsulfoxide (1 ml) werd 72 uur bij 120 °C verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna direct gezuiverd met HPLC met gebruikmaking van een Phenomenex Luna C18 systeem waarbij werd geëlueerd met water/aceto-nitril/trifluorazijnzuur (5:95:0,1):acetonitril, 95:5 tot 30 5:95, om de verbinding uit de titel op te leveren met 34 % opbrengst.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 509 1026827 1 r 111
Bereiding 50 (3R)-3-Methyl-4-[(2S)-2-(chinoline-5-yloxy)propionyl]-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester ^ _ 1 Λ 10 O CHg 1-Hydroxybenzotriazool-hydraat (249 mg, 1,87 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van de verbinding van Bereiding 40 (400 mg, 1,7 mmol) in Ν,Ν-dimethylformamide om een 15 oplossing te vormen. l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (351 mg, 1,87 mmol) en triethylamine (0,7 ml, 5,1 mmol) werden toegevoegd en de oplossing werd 5 minuten geroerd. (3S)-3-Methyl-piperazine-l-carbonzuur-tert- butylester (335 mg, 1,7 mmol) werd toegevoegd en het meng-20 sel werd 18 uur geroerd. Het oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in ethylacetaat (30 ml) en gewassen met water (20 ml). De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om de verbinding uit de titel op te 25 leveren met 48 % opbrengst, 332 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 400
Bereiding 51 (2S)-1-[(2R)-2-Methylpiperazine-l-yl]-2-(chinoline-5-30 yloxy)propaan-l-on-hydrochloride f\ f rr"
rVWV
O CHa 1u ü 6 82 7 112
De verbinding van Bereiding 50 (300 mg, 0,75 mmol) werd 2 uur geroerd in 4 M waterstofchloride in dioxaan (3 ml) . Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd om de ι verbinding uit de titel op te leveren als een vaalgele ' Γ 5 vaste stof in kwantitatieve opbrengst, 348 mg.
1 ι ! LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 300
Bereiding 52 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2- (2,8-10 dichloorchinoline-5-yloxy)propaan-l-on o ch3
Een mengsel van de verbinding van Voorbeeld 60 (200 mg, 20 0, 4 mmol) en N-chloorsuccinimide (61 mg, 0,4 mmol) in ace- tonitril (10 ml) werd 48 uur bij 40 °C verwarmd. Het op losmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in dichloormethaan (20 ml) en gewassen met water (2 x 10 ml) . De organische fase werd 25 gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een gele olie op te leveren. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlu-eerd met dichloormethaan:methanol (98:2) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 78 30 % opbrengst, 169 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 472 1026827 113 * »
Bereiding 53 (2S)-1-[(2R)-2-Methyl-4-(pyridine-2-carbonyl)piperazine-1-yl]-2-(chinoline-5-yloxy)propaan-l-on l ' »' t i t i 5 o
: A r OrA
O CHa 10
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 51 (150 mg, 0,5 mmól), picolinezuur (49 mg, 0,6 mmol), 0-(lH-benzo-triazool-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfos-faat (190 mg, 0,75 mmol) en triethylamine (0,93 ml, 10 15 mmol) in dichloormethaan (3 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met meer dichloormethaan en gewassen met natriumhydroxide (10 ml) en water (2 x 10 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. 20 Zuivering van het residu met kolomchromatografie op sili-cagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol, 99:1 tot 95:5, leverde de verbinding uit de titel op als een witte vaste stof met 49 % opbrengst, 99 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 405 25
Bereiding 54 (2S)-1-[4-(2-Fluorbenzoyl)-(2R)-2-methylpiperazine-l-yl]- 2-(chinoline-5-yloxy)propaan-l-on
A £ o\S
rVAV u o ch3 35
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 51 (150 mg, 0,5 mmol), 2-fluorbenzoylchloride en triethylamine in 1026827 114 dichloormethaan (3 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met dichloormethaan en gewassen met water (2 x 10 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in va-5 cuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan :methanol (98:2) leverde de verbinding uit de titel op als een witte vaste stof met 73 % opbrengst, 153 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H)+ 422 10
Bereiding 55 4-Broom-2-trifluormethoxyfenol A-%
Br 20 Broom (449 mg, 2,81 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 2-(trifluormethoxy)fenol (500 mg, 2,81 mmol) en natriumacetaat (169 mg, 2,81 mmol) in azijnzuur (5 ml) en de oplossing werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna verdund met water (30 ml) en geëxtraheerd met 25 ethylacetaat (2 x 50 ml) . De organische extracten werden gecombineerd, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om een kleurloze olie op te leveren. De olie werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:ethylacetaat (85:15) om 30 de verbinding uit de titel op te leveren als een witte vaste stof met 23 % opbrengst.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 255/257 1026827 115
Bereiding 56 (2S)-2-(4-Broom-2-trifluormethoxyfenoxy)propionzuur-methylester
5 ΗΛ O CHS
O
Diisopropylazodicarboxylaat (414 μΐ, 2,14 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van de 15 verbinding van Bereiding 55 (500 mg, 1,95 mmol), methyl- (R)-lactaat (202 mg, 1,95 mmol) en trifenylfosfine (614 mg, 2,34 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). Het reactie-mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd daarna onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd op-20 gelost in ethylacetaat en gewassen met 10 % kaliumcarbo-naatoplossing (2 x 10 ml). De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op sili-cagel waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan:methanol 25 (95:5) om de verbinding uit de titel op te leveren als een kleurloze olie met 76 % opbrengst, 638 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 305/307 1026827 116 * »
Bereiding 57
(2 S)-2-(4-Broom-2-trifluormethoxyfenoxy)propionzuur <; Hsc OH
: 5 aK
Br—A j)—O O
10 F
Een mengsel van de verbinding van Bereiding 56 (574 mg, 1,67 mmol) en 1 M natriumhydroxideoplossing (4,2 ml, 4,2 mmol) in dioxaan'(10 ml) werd 3 uur bij 55 °C geroerd. Het 15 oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd opgelost in water (30 ml). De waterige oplossing werd aangezuurd met 2 M chloorwaterstofzuur tot pH 2 en met ethylacetaat (2 x 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesi-20 umsulfaat en in vacuüm geconcentreerd om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof met 80 % opbrengst.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 327 Bereiding 58 25 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(4- broom-2-trifluormethóxyfenoxy)propaan-l-on - TiwA5 V-O O CHg i 35 Een oplossing van de verbinding van Bereiding 57 (150 mg, 0,46 mmol), (3R)-(3-methylpiperazine-l-yl)fenylmethanon ((93 mg, 0,46 mmol) J. Med. Chem., 43(23), 4499; 2000], O- 10*6827 117 (ΙΗ-^benzotriazool-l-yl) -Ν,Ν,Ν' ,N' -tetramethyluroniumhexa-fluorfosfaat (260 mg, 0,69 inmol) en triethylamine (0,13 ml, 0,92 mmol) in dichloormethaan (30 ml) werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd daarna 1 i ( I 5 verdund met dichloormethaan (50 ml) en gewassen met water i (50 ml) . De waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (50 ml) en de gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® 10 flash-silicakolom, waarbij werd geëlueerd met dichloormethaan: methanol (99:1) om de verbinding uit de titel als een wit schuim op te leveren met 90 % opbrengst, 213 mg. LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 537/539 15 Bereiding 59 4 - {(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- methyl-2-oxoethoxy}-3-trifluormethoxybenzoëzuur- methylester 20 25 fv° ° *H*
De verbinding van Bereiding 58 (190 mg, 0,37 mmol), 30 dichloorbis(trifenylfosfine)palladium (30 mg, 0,04 mmol) en triethylamine (0,10 ml, 0,74 mmol) werden opgelost in methanol (10 ml) en overgebracht naar een afgesloten vat. Het vat werd naar 100 °C verwarmd en het mengsel werd 42 uur onder 100 psi koolmonoxidegas geroerd. Het reactie-35 mengsel werd daarna gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met ethanol en het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd op een Isolute® flash- 1026827 118 silicakolom waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol (97:3) om de verbinding uit de titel als een oranje vaste stof op te leveren met 85 % opbrengst, 155 mg.
5 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 495 Bereidingen 60 tot 61
De volgende verbindingen, met de algemene formule die 10 hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Bereiding 26 is beschreven met gebruikmaking van de verbinding van Bereiding 25 en de geschikte hydroxychinoline of hydroxyisochinoline.
O ch3 20 ramner R5 LRMS (APC1+): m/z fM+H? 60 t 404 25 OCj __N __ 61 t 404 nL Jn. Λ* 30 ___
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hieronder weergegeven wordt, werden bereid op de wijze die hierboven voor Bereiding 46 is beschreven met gebruikma-35 king van de verbindingen van Bereidingen 60 en 61 en meta-chloorperbenzoëzuur.
1 0 26 82 7 • t 119
O
f 0V1 ; : O CH3 nunner I r5 LRMS (APCI+): m/z ΓΜ+ΗΓ 62 420
ίο T
___o___ 15 63 420 -O>oó 20 --—--
Bereiding 64 (2 S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-ylj-2-(1-oxy-isochinoline-5-yloxv)propaan-l-on χςΛ) /vX, 0 C»3 30 /τη
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 46 met ge-35 bruikmaking van de verbinding van Bereiding 43.
LRMS {APCI+) : m/z [M+H]+ 420 10 2 6 8 2 7 120
Bereiding 65 (2S)-1-[(2R-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(1-chloorisochinoline-5-yloxy)propaan-1-on A 0 ch3 10 ll Ί
Cl
Fosforoxychloride (0,20 ml, 2,18 mmol) werd toegevoegd aan 15 een oplossing van de verbinding van Bereiding 64 (305 mg, 0,73 mmol) in dichloormethaan (15 ml) en het reactiemeng-sel werd 2 uur bij 100 °C verwarmd. Het mengsel werd daarna naar kamertemperatuur gekoeld en op water (75 ml) gegoten. Het resulterende waterige mengsel werd basisch ge-20 maakt met geconcentreerde ammoniakoplossing en geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 75 ml) . De gecombineerde organische extracten werden daarna gedroogd op magnesium-sulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd ge-25 elueerd met dichloormethaan:methanol (99:1) leverde de verbinding uit de titel op als een wit schuim met 40 % opbrengst, 127 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 438 102682 7 121
Bereiding 66 1- ((2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(2-chloor-chinoline-5-yloxy)propaan-l-on rVA3 O CHg 10 cr n
De verbinding uit de titel werd bereid volgens de werkwijze die hierboven is beschreven voor Bereiding 65 met ge-15 bruikmaking van de verbinding van Bereiding 62.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 438
Bereiding 67 2- Methoxy-4-methylsulfanylfenol 20
25 HsC
^utyllithium (1,7 M in pentaan, 14,5 ml, 24,6 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 4-broom-2-methoxyfenol (2,00 g, 9,85 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml), gekoeld naar -78 °C. Het mengsel wérd 15 minuten ge-30 roerd en werd daarna naar -40 °C verwarmd en nogmaals 30 minuten geroerd. Dimethyldisulfide (1,06 ml, 11,8 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water werd daarna toegevoegd aan de reactie en het resulterende mengsel werd aangezuurd met 2 M 35 zoutzuur tot pH 1. De waterige fase werd gescheiden en opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische fracties werden daarna gedroogd op magnesiumsul- 102682 7
J
122 faat en in vacuüm geconcentreerd om een oranje olie op te leveren. Deze olie werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pen-taanrdiethylether, 95:5 tot 80:20, om de verbinding uit de 1 ‘ ! 5 titel op te leveren als een witte vaste stof met 48 % op-, ; brengst, 800 mg.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 5,50 (brs, 1H), 6,80 - 6/90 (m, 3H) 10 Bereiding 68 6-Hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-isochinoline-l-on γύύοη ΗΝγϋ^ΑΟΜθ 15 q
Een mengsel van lithiumjodide (0,32 g, 2,41 mmol) en 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinoline-l-on (0,5 g, 2,41 mmol) in 2,4,6-collidine (10 ml) werd 18 uur bij 130 °C 20 verwarmd. Het oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk verdampt en het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme-thaan:methanol (96:4) om de verbinding uit de titel op te leveren als een vaalgele vaste stof, 0,19 g.
25 LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 194
Bereiding 69
Azijnzuur-3-acetoxy-5-methylfenylester
O
30 X
Q CHa
A
Hs<r^o 1026827 123
Azijnzuuranhydride (22,6 ml, 0,24 mol) werd toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van 3,5-dihydroxytolueen (9,93 g, 0,08 mol) en triethylamine (56 ml, 0,40 mol) in <·' dichloormethaan (86 ml). Het reactiemengsel werd naar ka-
I i I
; 5 mertemperatuur verwarmd en werd 60 uur geroerd. Water (100 1 ml) werd daarna toegevoegd en het mengsel werd 3 uur hef tig geroerd. De organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 80 ml) . De gecombineerde organische extracten werden 10 gewassen met brijn (80 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat:pentaan (66:33) om de verbinding uit de titel op te leveren als een kleurloze olie met 94 % op-15 brengst, 15,7 g.
LRMS (APCI+) : m/z [M+NH«]+ 226
Bereiding 70 1-(2,6-Dihydroxy-4-methylfenyl)ethanon 20 25
Een oplossing van de verbinding van Bereiding 69 (10,12 g, 48,6 mmol) in chloorbenzeen (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van aluminiumchloride (19,44 g, 145,8 mmol) in chloorbenzeen (50 ml), verwarmd naar 90 30 °C, en het mengsel werd één uur geroerd. Het reactiemeng sel werd daarna gekoeld en voorzichtig op een mengsel van ijs en 2 M zoutzuur gepipetteerd. Het resulterende mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 200 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gewassen met brijn, 35 gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:ethylacetaat 1026827 t , 124 (84:16, 80:20, 75:25) om de verbinding uit de titel op te leveren als een gele vaste stof met 66 % opbrengst, 5,31 g· LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 167 5
Bereiding 71 3,6-Dimethyl-lH-indazool-4-ol ?H CH,
10 rV
X I /N
Een oplossing van de verbinding van Bereiding 70 (4,15 g, 15 25 mmol) in ethyleenglycol (70 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van hydrazine-monohydraat (2,4 ml, 50 mmol) in ethyleenglycol (15 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en 80 minuten bij 150 °C. Het gekoelde reactiemengsel werd daarna op water 20 gegoten en werd aangezuurd met azijnzuur tot pH 6. Het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 200 ml) en de gecombineerde extracten werden gewassen met 5 % natriumsulfiet (200 ml) en brijn (200 ml) . De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm gecon-25 centreerd. Zuivering van het residu met kolomchromatogra-fie op silicagel waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat :pentaan (50:50) leverde de verbinding uit de titel op met 95 % opbrengst, 3,84 g.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 163 30 1 0 2682 7 125 • .
Bereiding 72 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3,6-dimethyl-lH-indazool Λμ CHa
5 PV
5 H,c-Si—(-CH, Η>(γγ0 chs tVch· 10 ÏT" tert-Butyldimethylchloorsilaan (511 mg, 3,39 mmol) en imi-dazool (1,05 g, 15,4 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 71 (500 mg, 3,08 15 mmol) in N,N-dimethylformamide en het reactiemengsel werd 1 uur bij 0 °C geroerd en 18 uur bij kamertemperatuur. Extra tertbutyldimethylchloorsilaan (511 mg, 3,39 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 48 uur verwarmd bij 80 °C. Het oplosmiddel werd daarna onder verlaagde druk 20 verdampt en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische fase werd gescheiden, gewassen met brijn (2 x 10 ml), gedroogd met magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met kolom-chromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met 25 pentaan:ethylacetaat (15:85) om de verbinding uit de titel op te leveren als een oranje olie met 23 % opbrengst.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]4 27 7 102682? ' > 126
Bereiding 73 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3, 6-dimethylindazool-l-carbonzuur-tert-butylester / • I' 1 · ! 5 fH3 CH3 ; : H3C-|i-^-CH3
Vy~
N-N
A 0 15 Di-tert-butyldicarbonaat (503 mg, 2,3 mmól) en 4-dimethylaminopyridine (51 mg, 0,4 mmol) werden toegevoegd aan de verbinding van Bereiding 72 (580 mg, 2 mmol) in dichloormethaan (5 ml), en het reactiemengsel werd 18 uur geroerd. Water werd daarna toegevoegd aan het reactiemeng-20 sel en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchroma-tografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pen-25 taan:ethylacetaat (95:5) leverde de verbinding uit de titel op als een kleurloze olie met 66 % opbrengst, 527 mg. LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 377 1026827 127
Bereiding 74 4-Hydroxy-3,6-dimethylindazool-l-carbonzuur-tert-butylester
5 H3Cvn^^/0H
N—n HSC-/ Ύ 10 β6Λ o H3° CHs
Tetrabutylammoniumfluörideoplossing (1 M in tetrahydrofu-ran, 21 ml, 2,1 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 73 (527 mg, 15 1,4 mmol) in tetrahydrofuran (9 ml), en de oplossing werd 30 minuten bij 0 °C geroerd en 5 minuten bij kamertemperatuur. Water werd daarna toegevoegd aan het mengsel en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden ge-20 wassen met brijn, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaan:ethylacetaat, 70:30 tot 60:40, leverde de verbinding uit de titel op als een witte vaste stof met 76 % opbrengst, 280 mg.
25 LRMS (APCI') : m/z [M-H]' 261 1026827 > « 128
Bereiding 75 (2R)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-benzyl-oxypropaan-l-on ; · .
"•'yV'i d 6 · 1-Hydroxybenzotriazool-hydraat (825 mg, 5,3 mmol), N-methylmorfoline (808 μΐ, 7,3 mmol), 1-(3-dimethylamino-15 propyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (1,13 g, 5,8 mmol) en (3R)-(3-methyl-piperazine-l-yl)fenylmethanon [(1,0 g, 4,9 mmol), J. Med. Chem. 43(23), 4499; 2000] werden toegevoegd aan een oplossing van (R)-( + )-2-benzyloxypropionzuur (972 mg, 5,3 mmol) in dichloormethaan 20 (10 ml), en het mengsel werd 18 uur geroerd. Extra (R)- (+)-2-benzyloxypropionzuur (486 mg, 2,65 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (5,65 mg, 2,9 mmol), 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (413 mg, 2,65 mmol) en N-methylmorfoline (808 μΐ, 7,3 mmol) 25 werden toegevoegd en het mengsel werd 3 uur verwarmd onder refluxen. Water werd daarna toegevoegd aan het reactie-mengsel en de waterige oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 10 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met 2 M zoutzuur, 1 M natriumhy-30 droxideoplossing en brijn. De organische fase werd gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pentaanrethylacetaat (50:50) gevolgd door ethylacetaat:methanol (90:10) leverde de verbinding 35 uit de titel op als een wit schuim met 81 % opbrengst, 1,45 g.
LRMS (APCI") : m/z [Μ-ΗΓ 367 1026827 > .
129
Bereiding 76 (2R)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)-2-hydroxy-propaan-l-on : s ( , \ • o o
Pd (OH) 2 (3Ö0 mg, 2,2 mmol) en ammoniumformiaat (1,37 g, 22 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 75 (1,45 g, 3,9 mmol) in ethanol (30 15 ml) en het mengsel werd 2 uur bij 60 C verwarmd. Tlc- analyse gaf daarna aan dat de reactie niet voltooid was, dus werd extra Pd(OH)2 (300 mg, 2,2 mmol) toegevoegd, gevolgd door ammoniumformiaat (1,37 g, 22 mmol) dat werd toegevoegd met tussenposen van 45 minuten tot alle uit- 20 gangsmateriaal was opgebruikt. Het reactiemengsel werd daarna gekoeld en gefilterd door Arbocel®, doorgewassen met ethanol (10 ml). Het filtraat werd in vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met kolomchromatogra-fie op silicagel waarbij werd geëlueerd met dichloorme-25 thaanrmethanol (95:5) om de verbinding uit de titel op te leveren als een witte gom met 91 % opbrengst, 1 g.
LRMS (APCI+): m/z [M+H]+ 277 1026827 * * 130
Bereiding 77 4-[(lS)-2-[(2R) -4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy]-3,6-dimethyl-indazool-l-carbonzuur-tert-butylester 5 ^ Λ r nrVi H^y^YY ^ N—^ O CH3 ch3
De verbinding van Bereiding 76 (70 mg, 0,25 inmol) , di- tert-butylazodicarboxylaat (233 mg, 1,01 mmol) en 15 trifenylfosfine op een polymeerdrager (380 mg, 1,13 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van de verbinding van Bereiding 74 (70 mg, 0,25 mmol) in dichloormethaan (3 ml), en het reactiemengsel werd 30 minuten geroerd bij 0 °C en 18 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd daar-20 na gefilterd door een filterbuis, doorgewassen met dichloormethaan. Het filtraat werd gewassen met natriumhy-droxideoplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en in vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchro-matografie op silicagel waarbij werd geëlueerd met pen-25 taan:ethylacetaat, 40:60 tot 20:80, leverde de verbinding uit de titel op met 34 % opbrengst, 45 mg.
LRMS (APCI+) : m/z [M+H]+ 521
Biologische Gegevens 30
Het vermogen van de verbindingen met formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en derivaten om de werking van gpl20 te moduleren, in het bijzonder de interactie van gpl20 met CD4 te remmen, wordt 35 aangetoond met gebruikmaking van een gpl60-geïnduceerde cel-cel-fusiebepaling om de ICso-waarden te bepalen van verbindingen tegen HIV-1-fusie. De gpl60-geïnduceerde cel- 1026827 131 cel-fusiebepaling maakt gebruik van een HeLa P4 cellijn en een CHO-TatlO cellijn.
De HeLa P4-cellijn brengt CCR5 en CD4 tot expressie en deze cellijn is getransfecteerd met HIV-1 LTR-β-5 Galactosidase. Het medium voor deze cellijn is volgens Dulbecco gemodificeerd Eagle-medium (D-MEM) (zonder L-glutamine) dat 10 % foetaal kalfserum (FCS), 2 mM L- glutamine penicilline/streptomycine (Pen/Strep; 100 U/ml penicilline + 10 mg/ml streptomycine), en 1 ug/ml puromy-10 cine bevat.
De CHO-cellijn is een Tat (transcriptionele trans-activator)-expressieve kloon van een CHO JRR17.1-cellijn die getransfecteerd is met pTat-puroplasmide. Het medium voor deze cellijn is rijk medium voor zoogdiercelcultuur 15 dat oorspronkelijk ontwikkeld is bij Roswell Park Memorial Institute RPMI1640 (zonder L-glutamine) dat 10 % FCS, 2 mM L-glutamine, 0,5 mg/ml Hygromycin B en 12 pg/ml puromycine bevat. DE CHO JRR17.1-cellijn brengt gpl60 (JRFL) tot expressie en deze cellijn is een kloon die gekozen is voor 20 het vermogen om te fuseren met een CCR5/CD4-expressieve cellijn.
Na celfusie is Tat, dat aanwezig is in de CHO-cel, in staat om de lange eindstandige herhaling (long terminal repeat, LTR) van HIV-1 die aanwezig is in de Hela-cel te 25 transactiveren, wat leidt tot de expressie van het β-Galactosidase-enzym. Deze expressie wordt daarna gemeten met gebruikmaking van een Fluor Ace™ β-Galactosidase-reporterbepalingskit (Bio-Rad cat nr. 170-3150) . Deze kit is een kwantitatieve fluorescentiebepaling die de mate van 30 expressie van β-galactosidase bepaalt met gebruikmaking van 4-methylumbelliferulgalactopyranoside (MUG) als substraat.' β-Galactosidase hydrolyseert het fluorogene substraat wat resulteert in het vrijkomen van het fluorescente molecuul 4-methylumbelliferon (4MU). Fluorescentie van 35 4-methylumbélliferon wordt daarna gemeten op een fluorome-ter met gebruikmaking van een excitatiegolflengte van 360 nm en emissiegolflengte van 460 nm.
1026827 132
Verbindingen die fusie remmen zullen aanleiding geven tot een gereduceerd signaal, en na oplossing in een geschikt oplosmiddel en verdunning in cultuurmedium kan een { dosis/respons-curve voor elke verbinding worden gebruikt ' ‘! 5 om ICso-waarden te berekenen.
i , ; : Alle Voorbeelden van de uitvinding hebben een IC50- waarde, volgens de bovenstaande methode, van minder dan 1,5 μΜ. ICso-waarden voor de verbindingen van Voorbeelden 12, 29 en 44 zijn respectievelijk 15 nM, 134 nM en 825 nM. 10 Het vermogen van verbindingen met formule (I) om de interactie van gpl20 met CD4 te remmen wordt verder aangwetoond met gebruikmaking van een enzym-gekoppelde immunosorbensbepaling (ELISA). Maxisorp-platen (Nunc) worden bekleed met 2 pg/put anti-gpl20 antilichaam (D7324). 15 100 μΐ gpl20 (verdunning van tevoren bepaald door middel van titratie) wordt toegevoegd aan ieder putje en 90 minuten bij kamertemperatuur geïncubeerd. Het monster wordt verwijderd en de putjes worden gewassen met PBS (fosfaat-gebufferde zoutoplossing) + 0,01 % TWEEN® (polyethyleen-20 glycolsorbitanmonolauraat). 50 μΐ/put verbinding wordt toegevoegd gevolgd door 50 μΐ (0,1 pg) oplosbaar CD4 gecojugeerd aan met mierikswortelperoxidase (Autogen Bio-clear). De plaat wordt 90 minuten bij kamertemperatuur ge-incubeerd voordat de putjes opnieuw worden gewassen. Het 25 substraat OPD (o-fenyleendiamine, Sigma) wordt toegevoegd met een concentratie van 0,5 mg/ml en de plaat wordt 3 minuten in het donker bij kamertemperatuur geïncubeerd voordat 3 M HC1 wordt toegevoegd om de reactie te stoppen. Verbindingen die de interactie van gpl20 met oplosbaar CD4 30 remmen zullen aanleiding geven tot een gereduceerde absorptie bij 492 nm.
Alle Voorbeelden van de uitvinding hebben een IC50-waarde, volgens de bovenstaande methode, van minder dan 15 μΜ. IC50-waarden voor de verbindingen van Voorbeelden 1, 11 35 en 12 zijn respectievelijk 0,92 μΜ, 1,0 μΜ en 0,75 μΜ.
1026827

Claims (23)

1. Verbinding met formule (I) i · r ' 1 ‘ ! 5 ,· vA· 0 (0 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, waarin: R1 fenyl of pyridyl is, waarbij die fenyl of pyridyl even-15 tueel is gesubstitueerd met 1 of 2 atomen of groepen die worden gekozen uit halogeen, Ci-Ce-alkoxy, CF3, OCF3 of CN; R2 en R3 onafhankelijk H of Ci-Ce-alkyl zijn;
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R1 fenyl of py-ridyl is, waarbij die fenyl of pyridyl eventueel is gesubstitueerd met 1 of 2 atomen of groepen die worden gekozen 25 uit halogeen.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2 waarin Rl fenyl, fluorfenyl of pyridyl is.
4. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 3 o waarin Rl fenyl is.
5. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R2 Ci-C«-alkyl is. 35
6. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R2 methyl is. 102682 7 • »
7. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R3 H is. S ’ i* t * f ; 5 8. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R4 Ci-C4-alkyl is.
8 S· n of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of deri-25 vaat daarvan, waarin R1, R2, R4 en R5 zijn zoals gedefinieerd in één van de conclusies 1 tot 15.
9. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R4 methyl is. 10
10. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R5 een eventueel gesubstitueerde fenyl, naftyl, py-ridyl, indazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, isochinoli-nyl, chinazolinyl, benzopiperidinyl of benzoxazolyl is; 15 waarbij die substituenten 1 tot 3 atomen of groepen zijn die worden gekozen uit Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, halogeen, CN, C02R8, CONR6R7 of R10.
10 R® H, Cj-Ce-alkyl of fenyl is; R9 Ci-C«-alkyl of fenyl is; en R10 imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxa-15 zolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzi-midazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl of chi-noxalinyl is, elk eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen die worden gekozen uit Ci-Ce-alkyl, Cj.-20 Ce-alkoxy, cyaan of halogeen.
11. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies 20 waarin Rs een eventueel gesubstitueerde fenyl of pyridyl is, waarbij die substituenten 1 tot 3 groepen zijn die worden gekozen uit Ci-Ce-alkoxy, CO2R8 of CONR6R7.
12. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies 25 waarin R6 H of Ci-C<-alkyl is.
13. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R8 H, Ci-C4-alkyl of C3-Ce-cycloalkyl is.
14. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarin R8 Ci-C4-alkyl is.
15. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies ! waarin R10 imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl of oxadiazolyl 35 is, elk eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen die worden gekozen uit Ci-C4-alkyl, Cj-C4-alkoxy, cyaan of halogeen. 102682 7 • *
16. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies met formule (Ia) R' vA< 10 ° <la> of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, waarin Rl, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals gedefinieerd in één van de conclusies 1 tot 15. 15
17. Verbinding volgens conclusie 16 met formule (Ib) O R4 r^N^R1 "%VV
18. Verbinding volgens conclusie 1 die wordt gekozen uit: (2S)-l-((2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl)]-2-(3- 30 methyl-lH-indazool-4-yloxy)propaan-l-on; (2S)-Ir[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-[2-(2H-pyrazool-3-ylamino)chinolinè-5-yloxy] propaan-l-on; 5-{(lS)-2-((2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy)isochinoline-l-carbonzuur-methylamide; 35 (2S)-1-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-2-(8- chloor-2-methylaminochinoline-5-yloxy) propaan-1-on; 1026827 • ♦ (2S) -1- [ (2R) -4-Benzc>yl-2-inethylpiperazine-l-yl] -2- [1- (2H-pyrazool-3-ylamino)isochinoline-5-yloxy]propaan-l-on; 4- {(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1-methyl-2-oxoethoxy}-3-methoxy-N-methylbenzamide; 5 5-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-methylamide; 5- {(lS)-2-[(2R)-4-Ben2oyl-2-methylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy}-4-raethoxypyridine-2-carbonzuur-amide; 10 5-{(IS)-2-[(2R)-4-Benzoyl-2-methylpiperazine-l-yl]-1- methyl-2-oxoethoxy]-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-ethylamide; 5-{(lS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpiperazine-l-yll-l-methyl-2-oxoethoxy]-4-methoxypyridine-2-carbonzuur-15 cyclopropylamide; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan.
19. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formu-20 ie (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan volgens één van de voorgaande conclusies tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipi-entia, verdunningsmiddelen of dragers bevat.
20. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 19 dat één of meer aanvullende therapeutische middelen bevat.
20 R4 Ci-C6-alkyl is; R5 fenyl; naftyl; of een C-gebonden, 6- tot 10-ledige, mono- of bicyclische, aromatische of gedeeltelijk verzadigde, heterocyclische groep is, waarbij die heterocyclische 25 groep 1 tot 4 stikstofheteroatomen, 1 of 2 stikstofhetero-atomen en 1 zuurstofheteroatoom, of 1 of 2 stikstofheteroatomen en 1 zwavelheteroatoom bevat; waarbij die fenyl, naftyl of heterocyclische groep eventueel is gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen die worden gekozen uit 30 Ci-Ce-alkyl, Cj-C«-fluoralkyl, C3-C7-cycloalkyl, fenyl, OH, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, OCi-Cr-f luoralkyl, Co-C2-alkyleen-NR€R7, halogeen, C<rC2-alkyleen-CN, Co-C2-alkyleen-C02R8, Co-C2-alkyleen-CONR6R7, Co-C2-alkyleen-SR9, Co-C2-alkyleen-SOR9, C0-C2-alkyleen-SO2R9, Co-C2-alkyleen-35 S02NR6R7, C0-C2-alkyleen-NR8COR9, C0-C2-alkyleen-NR8CONR6R7, C0-C2-alkyleen-NReSO2R9, of C<rC2-alkyleen-R10, of, wanneer R5 een heterocyclische groep is, oxo; 1026827 • a R6 en R7 onafhankelijk H, Cj-Ce-alkyl, Ca^-cycloalkyl, fe-nyl of R10 zijn; of wanneer ze samen worden genomen met de stikstof waaraan ze zijn gebonden, een eventueel gesubsti-5 tueerde azetidine-, pyrrolidine-, piperidine-, morfoline-of thiomorfolinering vormen; waarbij die substituenten 1 of 2 groepen zijn die worden gekozen uit Ci-C6-alkyl of C<>-C6-alkyleen-NH2;
21. Verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan volgens één 30 van de conclusies 1 tot 18 voor toepassing als een geneesmiddel .
22. Verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan volgens één 35 van de conclusies 1 tot 18 voor toepassing bij de behandeling van een HIV, een retrovirale infectie die genetisch aan HIV is gerelateerd, of AIDS. 1026827
23. Toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daar-: , van volgens één van de conclusies 1 tot 18 voor het berei- ' ' ! 5 den van een geneesmiddel voor de behandeling van een HIV, , een retrovirale infectie die genetisch aan HIV is gerela teerd, of AIDS. 1026827-
NL1026827A 2003-08-14 2004-08-12 Derivaten van piperazine. NL1026827C2 (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0319149A GB0319149D0 (en) 2003-08-14 2003-08-14 Chemical compounds
GB0319149 2003-08-14
GB0322153A GB0322153D0 (en) 2003-09-22 2003-09-22 Chemical compounds
GB0322153 2003-09-22
GB0406656 2004-03-24
GB0406656A GB0406656D0 (en) 2004-03-24 2004-03-24 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026827A1 NL1026827A1 (nl) 2005-03-09
NL1026827C2 true NL1026827C2 (nl) 2005-11-23

Family

ID=34198586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026827A NL1026827C2 (nl) 2003-08-14 2004-08-12 Derivaten van piperazine.

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1663234A1 (nl)
JP (1) JP2007502266A (nl)
KR (1) KR20060037442A (nl)
AP (1) AP2006003514A0 (nl)
AR (1) AR045931A1 (nl)
AU (1) AU2004264724A1 (nl)
BR (1) BRPI0413469A (nl)
CA (1) CA2534866A1 (nl)
EA (1) EA200600225A1 (nl)
EC (1) ECSP066361A (nl)
IL (1) IL173365A0 (nl)
IS (1) IS8275A (nl)
MA (1) MA27990A1 (nl)
MX (1) MXPA06001762A (nl)
NL (1) NL1026827C2 (nl)
NO (1) NO20061170L (nl)
OA (1) OA13235A (nl)
PA (1) PA8608901A1 (nl)
PE (1) PE20050867A1 (nl)
TN (1) TNSN06051A1 (nl)
TW (1) TW200512208A (nl)
UY (1) UY28466A1 (nl)
WO (1) WO2005016344A1 (nl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
US20060100432A1 (en) 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
WO2006085199A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Pfizer Limited Piperazine derivatives
CN105348203B (zh) 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7396830B2 (en) 2005-10-04 2008-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Piperazine amidines as antiviral agents
US7851476B2 (en) 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7501419B2 (en) 2006-04-25 2009-03-10 Bristol-Myers Squibb Company 4-Squarylpiperazine derivatives as antiviral agents
US7572810B2 (en) 2006-06-08 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Alkene piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
MX2010008926A (es) 2008-02-15 2011-02-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de jak cinasas.
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
WO2009158396A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketopiperidine derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2009158394A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Diketo azolopiperidines and azolopiperazines as anti-hiv agents
US8450361B2 (en) 2010-08-06 2013-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
WO2012061428A2 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012142080A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2616268T3 (es) 2011-08-29 2017-06-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados condensados de diamina bicíclica como inhibidores de la unión de VIH
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2616432T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
EP2895471B1 (en) 2012-08-09 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
DK2968316T3 (da) 2013-03-13 2019-10-07 Forma Therapeutics Inc 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-on-derivater og relaterede forbindelser som fedtsyresyntase (fasn)-inhibitorer til behandlingen af cancer
JP6858712B2 (ja) 2015-01-30 2021-04-14 リーバー インスティテュート フォー ブレイン ディベロップメントＬｉｅｂｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒ Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｔ阻害方法及び組成物
ES2893613T3 (es) 2015-11-25 2022-02-09 Lieber Inst Inc Dba Lieber Inst For Brain Development Tetrahidro-8H-pirido[1,2-a]pirazin-8-onas como inhibidores de COMT para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1397193A (fr) * 1963-12-06 1965-04-30 Lepetit Spa Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la pipérazine
US3865828A (en) * 1972-03-22 1975-02-11 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pyridine derivatives having antidepressant activity
JPS5139039A (ja) * 1974-09-28 1976-04-01 Mitsubishi Paper Mills Ltd Karaayokankozairyo
KR20020084273A (ko) * 2000-03-31 2002-11-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 신규한 피페라진 유도체
US6573262B2 (en) * 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO20061170L (no) 2006-05-15
EA200600225A1 (ru) 2006-08-25
IL173365A0 (en) 2006-06-11
ECSP066361A (es) 2006-08-30
PE20050867A1 (es) 2005-11-10
UY28466A1 (es) 2005-03-31
TNSN06051A1 (fr) 2007-10-03
NL1026827A1 (nl) 2005-03-09
TW200512208A (en) 2005-04-01
EP1663234A1 (en) 2006-06-07
KR20060037442A (ko) 2006-05-03
AR045931A1 (es) 2005-11-16
AU2004264724A1 (en) 2005-02-24
IS8275A (is) 2006-01-31
JP2007502266A (ja) 2007-02-08
BRPI0413469A (pt) 2006-10-17
OA13235A (en) 2006-12-13
WO2005016344A1 (en) 2005-02-24
MA27990A1 (fr) 2006-07-03
MXPA06001762A (es) 2006-05-12
CA2534866A1 (en) 2005-02-24
AP2006003514A0 (en) 2006-02-28
PA8608901A1 (es) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026827C2 (nl) Derivaten van piperazine.
JP7317028B2 (ja) 抗ガン剤として有用な置換キナゾリン誘導体と置換ピリドピリミジン誘導体
JP6675431B2 (ja) ヒドラジド含有核輸送調節因子およびその使用
US7449477B2 (en) 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
KR100569324B1 (ko) Ｈｉｖ 치료용 피라졸 유도체
US20050043300A1 (en) Piperazine derivatives
TWI400232B (zh) 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
WO2005121094A1 (en) Piperazine and piperidine derivatives as anti-hiv-agents
EP2308869B1 (en) Azole compound
JP2022521825A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター及びタンパク質分解誘導キメラリガンドとして使用するための方法
MXPA02011631A (es) Derivados de tropano utiles en terapia.
JP2008525419A (ja) Ｈｉｖ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤
WO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
US20220411372A1 (en) Small-molecule inhibitors for the b-catenin/b-cell lymphoma 9 protein-protein interaction
JP2021500334A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法
US20080132549A1 (en) Sulphur-Linked Imidazone Compounds for the Treatment of Hiv/Aids
JP2006504803A (ja) ピラゾール誘導体
NL1027301C2 (nl) Tropaanderivaten.
ZA200600636B (en) Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections
ZA200602096B (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050722

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090301