JP6858712B2 - Comt阻害方法及び組成物 - Google Patents
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Description
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C4アルキル、C8アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]を投与することにより、対象においてCOMT酵素を阻害する方法を提供する。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C1アルキル、C4アルキル、C8アルキル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシベンジル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、CH(COMe)2、CH(CO2Et)2、4−BnOPh、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]も、本明細書において提供される。
以下の用語は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、下記の意味を有する。
本発明の一態様は、神経若しくは精神医学的障害を治療する若しくは予防する、又は神経若しくは精神医学的障害及び特にCOMTを阻害することが治療効果を提供するような障害に関連する症状を治療する方法である。理論に縛られることなく、本発明によって提供される治療効果は、COMTによりカテコールアミンの代謝を阻害することによって達成される。したがって、本発明のある態様において、本発明は、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン又はL−ジヒドロキシフェニルアラニン(L−DOPA,L-dihydroxyphenylalanine)等のカテコールアミンの分解を阻害することが有益な治療効果を提供する疾患を、治療する及び/又は予防する方法を提供する。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C4アルキル、C8アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]を投与するステップを含む。
Xは、H、F、Br、I、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C4アルキル、C8アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成しない]を投与するステップを含む。
Xは、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基(gropus)でさらに置換されていてよく、
但し、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]を投与するステップを含む。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Arは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成する]を投与するステップを含む。
Xは、水素、F、Br、I、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R1は、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成する]を投与するステップを含む。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3、トリフルオロメチル及びC1−C4アルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアシルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成する]を投与するステップを含む。
5−トシルキノリン−8−オール;
5−(4−フルオロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,5−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−フェニルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(m−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(3,5−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ナフチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−メトキシフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(ベンゼンスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(4−ピリジル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(5−キノリル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−4−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(p−トリル)エチルスルホニル]キノリン−8−オール;
5−シクロヘキシルスルホニルキノリン−8−オール;
5−シクロペンチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(p−トリルメチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−エチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
7−ヨード−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−ブロモ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(p−トリルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール;及び
5−シクロペンチルスルホニル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール
からなる群から選択されるものである。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2NR2R3であり、NR2R3は、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよい1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−アゼチジニル、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、4−モルホリニル、5,8−ジヒドロナフチリジン−7(6H)−イル、アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イルであり、
但し、XがHである場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClである場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]を投与するステップを含む。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R2及びR3は、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成する]を投与するステップを含む。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’の2つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、XがHである場合、R6もR6’もメチル基ではない]を投与するステップを含む。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R3、R5、R5’、R6及びR6’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
R3、R5、R5’、R6又はR6’の2つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成する]を投与するステップを含む。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6及びR6’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6又はR6’の2つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、XがClである場合、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6及びR6’のすべてが水素であることはなく、又は
Xが水素である場合、R3、R3’、R6及びR6’のいずれもメチルではない]を投与するステップを含む。
5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−イソインドリン−2−イルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−フェニルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−ピロリジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(2−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(5−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(o−トリル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[2−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ベンジルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−シクロヘキシルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[(4−ベンジル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−ピペリジル]−フェニル−メタノン;
1−[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−フェニル−4−ピペリジル]エタノン;
8−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
メチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−[4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
2−[4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル;
5−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(2−フェニルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(1,2−ベンゾチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ピペラジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(2−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
5−[(2−メチルピロリジン−1−イル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−ブロモ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルベンジル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルフェニル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェネチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(2−ナフチルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−エチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノエチル)−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
5−(ピペリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−モルホリン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
N−[(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−(4−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N,N−ジエチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N,7−ジメチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−クロロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−ブロモ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;及び
7−フルオロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド
からなる群から選択される。
好ましくはカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素の阻害剤であり、COMTが関与する神経又は精神医学的障害又は疾患の治療又は予防において有用である上述した新規スルホニルキノリノール誘導体及び新規ヒドロキシキノリンスルホンアミド誘導体も、本明細書において開示される。本発明の化合物は、酵素COMTを阻害するそれらの活性によって特徴付けられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書において記述されている通りのメチル供与体S−アデノシルメチオニンからS−アデノシルホモシステイン(SAH,S-adenosyl homocysteine)への変換について発育阻止濃度(inhibitory concentration;IC50)を決定するアッセイにおいて、酵素COMTを4.5より優れている又は等しいpIC50で阻害するために有効である。ますます好ましい実施形態において、そのようにして決定された通りのpIC50は、6.0より優れている又は等しい。より好ましい実施形態において、そのようにして決定された通りのpIC50は、7.0より優れている又は等しい。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C1アルキル、C4アルキル、C8アルキル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシベンジル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、CH(COMe)2、CH(CO2Et)2、4−BnOPh、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]が、本明細書において提供される。
Xは、H、F、Br、I、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C1アルキル、C4アルキル、C8アルキル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシベンジル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、CH(COMe)2、CH(CO2Et)2、4−BnOPh、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成しない]も、本明細書において提供される。
Xは、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個(好ましくは0〜1個)の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Arは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールであり、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
但し、Xが水素である場合、R1は、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシベンジル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル又は2,4,6−トリメチルフェニルではない]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、F、Br、I、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R1は、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
但し、Xが水素である場合、R1は、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシベンジル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル又は4−BnOPhではない]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R3は、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアシルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成する]も、本明細書において提供される。
5−トシルキノリン−8−オール;
5−(4−フルオロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,5−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−フェニルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(m−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(3,5−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ナフチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−メトキシフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(ベンゼンスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(4−ピリジル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(5−キノリル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−4−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(p−トリル)エチルスルホニル]キノリン−8−オール;
5−シクロヘキシルスルホニルキノリン−8−オール;
5−シクロペンチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(p−トリルメチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−エチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
7−ヨード−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−ブロモ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(p−トリルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール;及び
5−シクロペンチルスルホニル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール
からなる群から選択されるものである。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2NR2R3であり、NR2R3は、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよい1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、1−アゼチジニル、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、4−モルホリニル、5,8−ジヒドロナフチリジン−7(6H)−イル、アザビシクロ[3.2.2]ノン−3−イルであり、
但し、XがHである場合、NR2R3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClである場合、NR2R3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R2及びR3は、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R4)2、SO2R4、又はSO2N(R4)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各R4は、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R4)2は、炭素環を形成し、
但し、R2若しくはR3の少なくとも一方は、水素とは異なり、
又は、XがHである場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClである場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
R5、R5’、R6、R6’、R7及びR7’の2つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、XがHである場合、R6もR6’もメチル基ではない]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R3、R5、R5’、R6及びR6’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
R3、R5、R5’、R6又はR6’の2つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成する]も、本明細書において提供される。
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6及びR6’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6又はR6’の2つが一緒になって、脂肪族又は芳香族環を形成し、
但し、XがClである場合、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6及びR6’のすべてが水素であることはない]も、本明細書において提供される。
5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−イソインドリン−2−イルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−フェニルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−ピロリジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(2−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(5−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(o−トリル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[2−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ベンジルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−シクロヘキシルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[(4−ベンジル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−ピペリジル]−フェニル−メタノン;
1−[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−フェニル−4−ピペリジル]エタノン;
8−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
メチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−[4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
2−[4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル;
5−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(2−フェニルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(1,2−ベンゾチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ピペラジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(2−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
5−[(2−メチルピロリジン−1−イル)スルホニル]キノリン−8−オール;5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−ブロモ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルベンジル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルフェニル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェネチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(2−ナフチルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−エチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノエチル)−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
5−(ピペリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−モルホリン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
N−[(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−(4−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N,N−ジエチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N,7−ジメチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−クロロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−ブロモ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;及び
7−フルオロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド
からなる群から選択される。
上記で論じた通り、本発明のCOMT阻害化合物は、COMTを阻害することが治療上の(theraputic)有益性を提供する神経精神及び神経疾患を治療するために、使用することができる。
本発明の化合物を含む対象のCOMT阻害化合物は、他の作用物質と組み合わせて、前述の疾患、障害及び状態の予防又は治療のための方法においてさらに有用である。多くの事例において、薬物を一緒にした組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全且つ有効であり、本発明の化合物及び他の活性成分は、多くの場合、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得る。組み合わせた薬物は、同時期に又は連続的に(すなわち、一方が他方の前又は後に、任意の適切な時間間隔で)投与され得る。同時期に投与される場合、薬物は、別個に投与されてよく、又は単一剤形が両方の活性剤を含有していてよい。
本発明は、本明細書において提供されている通りのCOMT阻害化合物を、化合物による治療又は予防に応答する状態に罹患している又はその状態の傾向がある患者に投与するための方法を提供する。方法は、好ましくは医薬調製物の一部として提供される、治療有効量の化合物を、例えば経口的に又は非経口的に、投与するステップを含む。
本発明の化合物は、下記の実施例において提供される手順により、調製及び評価することができる。下記の実施例は、本発明の範囲についてさらに記述するが、限定するものではない。
カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の活性を阻害する化合物の能力は、均一時間分解蛍光(homogenous time-resolved fluorescent;HTRF)アッセイによって決定した(Lina et al, 2012; kit from CisBio, Codolet, France)。このアッセイでは、メチル供与体S−アデノシルメチオニンからのS−アデノシルホモシステイン(SAH)の産生を測定する。293Fectin(Life Technologies社、Gent、Belgium)を使用して組換えヒト膜結合COMT(MB−COMT,membrane bound COMT;M51Aバリアント)をHEK293F細胞において発現させ、膜を調製した。膜を緩衝液(20mM Tris/HCl pH7;10mMグリセロール;2mM MgCl2;10mM NaCl)に再懸濁し、アリコートし、−80℃で貯蔵した。Val158バリアントでN末端ヘキサHisタグの組換えヒト可溶性COMT(S−COMT,soluble COMT)を、Ni−NTAクロマトグラフィーを使用して精製し、Hisタグを除去し、上記の通り緩衝液中に貯蔵した。
例示的化合物は、以下の実施例において説明されているいくつかの一般的な合成経路を介して調製した。本発明の開示化合物のいずれも、これらの合成経路又は具体例の1又は2以上によって、或いは当業者にアクセス可能なその修正を介して、調製することができる。
アセトニトリル(100mL)中の5−ヨードキノリン−8−オール(4.17g、15.38mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(4.25g、30.8mmol)を添加した。溶液を、室温で30分間にわたって撹拌した。4−メトキシベンジルクロリド(2.51mL、18.46mmol)を添加した。溶液を、80℃で4時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、溶液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、Biotageによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜80%)で溶離して、表題化合物をオフホワイトの固体(1.37g、3.51mmol、22.8%収率)として得た。MS(ES+)m/z 392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 6.95〜7.01(m,2H) 7.15(d,J=8.34Hz,1H) 7.43〜7.49(m,2H) 7.67(dd,J=8.59,4.29Hz,1H) 8.06〜8.11(m,1H) 8.29(dd,J=8.46,1.64Hz,1H) 8.86(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)。
DMSO(1.5mL)中の5−ヨード−8−((4−メトキシベンジル)オキシ)キノロン(0.20g、0.511mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(9.74mg、0.051mmol)、ナトリウム(S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(0.014g、0.102mmol)及び4−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(0.109g、0.613mmol)を添加した。溶液を、90℃で24時間にわたって加熱した。水(2mL)を添加した。沈殿物を濾過によって単離した。粗反応混合物を、Biotageによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜80%)で溶離して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.047g、0.112mmol、21.9%収率)として得た。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.79〜3.86(m,3H) 5.45(s,2H) 6.88〜6.99(m,2H) 7.16(d,J=8.59Hz,1H) 7.24〜7.31(m,4H) 7.45(d,J=8.59Hz,2H) 7.53(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 7.81(d,J=8.34Hz,2H) 8.42(d,J=8.34Hz,1H) 9.00(s,2H)。
8−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−トシルキノリン(0.047g、0.112mmol)をTFA(0.863mL、11.20mmol)に溶解し、室温で1時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン中での再結晶によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(30.7mg、0.103mmol、92%収率)として得た。MS(ES+)m/z 300.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32(s,3H) 7.27(d,J=8.34Hz,1H) 7.35〜7.41(m,2H) 7.73(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.80〜7.86(m,2H) 8.39(d,J=8.34Hz,1H) 8.89(dd,J=8.72,1.64Hz,1H) 8.94(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)。
1N水酸化ナトリウム水溶液(103mL、103mmol)の撹拌溶液に、8−ヒドロキシキノリン−5−スルホン酸水和物(10g、41.1mmol)を添加した。溶液を70℃に加熱した。溶液が均質になった後、それを室温に冷却した。テトラヒドロフラン(100mL)及び塩化ベンジル(10.41mL、90mmol)を添加した。溶液を、75℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、溶液をジエチルエーテル(2×)で抽出し、次いで、冷蔵庫に4時間にわたって入れた。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(9.4g、67.8%収率)として得た。MS(ES+)m/z 314.0[M−H]−。1H NMR(400MHz,D2O)δ ppm 4.63〜4.76(m,14H) 5.07(s,2H) 6.90(d,J=8.34Hz,1H) 7.11〜7.25(m,3H) 7.29(d,J=7.33Hz,2H) 7.52(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 7.84(d,J=8.34Hz,1H) 8.62(dd,J=4.29,1.26Hz,1H) 8.82(dd,J=8.72,1.39Hz,1H)。
塩化チオニル(55.4mL、760mmol)中のナトリウム8−(ベンジルオキシ)キノリン−5−スルホネート(8.54g、25.3mmol)の撹拌溶液に、DMF(10滴)を添加した。溶液を、85℃で5時間にわたって加熱した。溶液が均質になった。溶液を真空下で濃縮した。トルエン(100mL)を添加した。溶液を蒸発乾固させた。残留物を真空下で乾燥させて、表題化合物をわずかに着色した固体(9.8g、99%収率)として得た。MS(ES+)m/z 334.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.55(s,2H) 7.33〜7.53(m,3H) 7.57〜7.76(m,3H) 8.14(d,J=8.34Hz,1H) 8.22(dd,J=8.59,5.31Hz,1H) 9.18(dd,J=5.31,1.52Hz,1H) 9.84(dd,J=8.72,1.39Hz,1H)。
アセトニトリル(30mL)中の8−(ベンジルオキシ)キノリン−5−スルホニルクロリド(2g、5.99mmol)の撹拌溶液に、フッ化カリウム(1.044g、17.98mmol)を添加した。溶液を、60℃で2日間にわたって撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した。溶液を、水(30mL)(1×)、ブライン(1×)で抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をBiotageによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜80%)で溶離して、表題化合物を白色固体(1.22g、3.83mmol、63.9%収率)として得た。MS(ES+)m/z 227.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 5.58(s,2H) 7.13(dd,J=8.59,0.76Hz,1H) 7.33〜7.46(m,3H) 7.49〜7.59(m,2H) 7.73(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 8.32(d,J=8.84Hz,1H) 8.83〜8.92(m,1H) 9.14(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)。
−78℃のTHF(2mL)中の1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼン(0.209g、0.95mmol)の撹拌溶液に、n−ブチルリチウム(2.5N、0.38mL、0.95mmol)を溶液中に滴下添加した。溶液を、−78℃で10分間にわたって撹拌した。それを、−78℃のTHF(2mL)中の8−(ベンジルオキシ)キノリン−5−スルホニルフルオリド(100mg、0.315mmol)の撹拌溶液に滴下添加した。溶液を、−78℃で1時間にわたって、次いで、室温で60分間にわたって撹拌した。メタノール(1.0mL)を添加した。溶液を濃縮した。残留物をBiotageによって精製し、酢酸エチル/ヘキサン(0〜80%)で溶離して、表題化合物を白色固体(68mg、54.8%収率)として得た。MS(ES+)m/z 394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 5.53(s,2H) 7.11〜7.19(m,3H) 7.32〜7.45(m,3H) 7.49〜7.59(m,3H) 7.90〜7.98(m,2H) 8.42(d,J=8.59Hz,1H) 8.95(dd,J=8.72,1.64Hz,1H) 9.03(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)。
酢酸(0.1mL)中の8−ベンジルオキシ−5−(4−フルオロフェニル)スルホニル−キノリン(30mg、0.076mmol)の撹拌溶液に、臭化水素酸(48%、0.8mL、0.076mmol)を添加した。溶液を、100℃で終夜撹拌した。溶液を0℃に冷却した。溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物をそのHBr塩、白色固体(17.7mg、60%収率)として得た。MS(ES+)m/z 304.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 7.27〜7.48(m,2H) 7.57(d,J=8.59Hz,1H) 8.08〜8.34(m,3H) 8.73(d,J=8.34Hz,1H) 9.15(br.s.,1H) 9.81(d,J=9.09Hz,1H)。
方法B、ステップ4に準拠し、1−フルオロ−4−ヨード−ベンゼンを1−ブロモ−3−ヨードベンゼン(0.63mmol)で代用して、表題化合物を白色固体(0.39g、21%収率)として得た。MS(ES+)m/z 455.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 5.54(s,2H) 7.17(d,J=8.59Hz,1H) 7.32〜7.48(m,4H) 7.49〜7.62(m,3H) 7.63〜7.73(m,1H) 7.85(ddd,J=7.83,1.77,1.01Hz,1H) 8.04(t,J=1.89Hz,1H) 8.44(d,J=8.34Hz,1H) 8.90〜8.99(m,1H) 9.04(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)。
ジオキサン(1mL)中の8−ベンジルオキシ−5−(3−ブロモフェニル)スルホニル−キノリン(92mg、0.20mmol)及び4−ピリジルボロン酸(37mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム溶液(1M、0.60mL、0.61mmol)及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(8.0mg、0.01mmol)を添加した。水(0.5mL)を後に添加した。内容物を、100℃で2時間にわたって加熱した。反応混合物を濾過し、精製のためにGilson社製HPLCに移して、表題化合物を黒色固体(62mg、67%収率)として得た。MS(ES+)m/z 453.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 5.51(s,2H) 7.37〜7.46(m,3H) 7.49〜7.58(m,2H) 7.63〜7.78(m,2H) 7.85〜7.97(m,3H) 8.12(d,J=7.07Hz,1H) 8.24(s,1H) 8.55(d,J=8.59Hz,1H) 8.93(d,J=6.06Hz,2H) 9.06〜9.15(m,2H)。
方法B、ステップ5に準拠し、8−ベンジルオキシ−5−(4−フルオロフェニル)スルホニル−キノリンを8−ベンジルオキシ−5−[3−(4−ピリジル)フェニル]スルホニル−キノリン(0.13mmol)で代用して、表題化合物をオフホワイトの固体(26mg、37%収率)として得た。MS(ES+)m/z 363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.33(d,J=8.34Hz,1H) 7.73〜7.87(m,2H) 8.13〜8.20(m,1H) 8.23〜8.29(m,1H) 8.43〜8.50(m,2H) 8.51〜8.58(m,2H) 8.94〜8.99(m,1H) 9.00〜9.09(m,3H)。
THF(2mL)中の8−ベンジルオキシキノリン−5−スルホニルクロリド(100mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、撹拌しながら、トリフェニルホスフィン(236mg、0.90mmol)を添加した。溶液を、60℃で50分間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却した。ジエチルエーテル(1.5mL)を添加した。沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた。残留物をジオキサン(2mL)に溶解した。Pd2(dba)3(6.8mg、0.007mmol)、4−ブロモ−3−メチル−ピリジン(62mg、0.36mmol)、DIPEA(0.11mL、0.60mmol)を添加した。溶液を、110℃で終夜加熱した。溶液を、精製のためにGilson社製HPLCに移して、表題化合物(TFA塩)を無色油(41.5mg、38%収率)として提供した。MS(ES+)m/z 359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.65(s,3H) 5.51(s,2H) 6.60(d,J=6.32Hz,1H) 7.34(d,J=8.34Hz,1H) 7.38〜7.48(m,3H) 7.53〜7.60(m,2H) 7.74(dd,J=8.59,4.55Hz,1H) 7.96(d,J=8.34Hz,1H) 8.17(d,J=6.32Hz,1H) 8.53〜8.58(m,2H) 9.22(dd,J=4.55,1.52Hz,1H)。
メタノール(1.5mL)/水(0.5mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルファニル]キノロン(70mg、0.19mmol)の撹拌溶液に、オキソンモノ過硫酸塩(300mg、0.49mmol)を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を、精製のためにGilson社製HPLCに移して、表題化合物を白色固体(26mg、32%収率)として得た。MS(ES+)m/z 407.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.21(s,3H) 5.45(s,2H) 7.36〜7.51(m,3H) 7.54〜7.62(m,3H) 7.67〜7.76(m,1H) 8.11〜8.18(m,1H) 8.24〜8.32(m,2H) 8.51(d,J=8.59Hz,1H) 8.61〜8.69(m,1H) 8.97(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)。
メタノール(1mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルホニル]−1−オキシド−キノリン−1−イウム(17.6mg、0.04mmol)の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(5.4mg、0.087mmol)及びラネーニッケル(10mg)を添加した。溶液を、50℃で終夜加熱した。溶液を濾過し、精製のためにGilson社製HPLCに移して、表題化合物を白色固体(15mg、89%収率)として得た。MS(ES+)m/z 391.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.52(s,3H) 5.51(s,2H) 7.28(s,1H) 7.31〜7.38(m,1H) 7.38〜7.48(m,3H) 7.52(dd,J=7.58,1.52Hz,2H) 7.72(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 8.07(d,J=5.31Hz,1H) 8.57(d,J=8.59Hz,1H) 8.64(s,1H) 8.77(d,J=5.31Hz,1H) 8.90(dd,J=8.84,1.26Hz,3H) 9.12〜9.20(m,1H)。
方法B、ステップ5に準拠し、8−ベンジルオキシ−5−(4−フルオロフェニル)スルホニル−キノリンを8−ベンジルオキシ−5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルホニル]キノロン(0.038mmol)で代用して、表題化合物をオフホワイトの固体(5mg、31%収率)として得た。MS(ES+)m/z 301.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,3H) 7.33(d,J=8.59Hz,1H) 7.70(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 8.01(d,J=5.31Hz,1H) 8.46(d,J=8.34Hz,1H) 8.59〜8.66(m,2H) 8.73(d,J=5.05Hz,1H) 8.95(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)。
[実施例28]
アセトニトリル(50mL)中の2,6−ジフルオロニトロベンゼン(3.83g、24mmol)の撹拌溶液に、2−クロロベンジルアミン(2.9mL、24mmol)及びDIPEA(5.1mL、28.9mmol)を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。水(100mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を、水(50mL)、ブライン(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(0〜20%)で溶離するISCOによって精製して、表題化合物を紫色固体(2.87g、43%収率)として得た。MS(ES+)m/z 281.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.56〜4.65(m,2H) 6.44〜6.55(m,2H) 7.22〜7.37(m,3H) 7.40〜7.52(m,1H) 7.62(br.s.,1H)。
方法D、ステップ1に準拠し、4−ブロモ−3−メチル−ピリジンをN−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−フルオロ−2−ニトロ−アニリン(5.1mmol)で代用して、3−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルファニル]−N−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−ニトロ−アニリン(赤色固体、138mg、6%収率)及び表題化合物(白色固体、100mg、5%収率)を得た。MS(ES+)m/z 498.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 4.06(br.s.,2H) 4.44(br.s.,2H) 5.40〜5.49(m,2H) 6.59〜6.66(m,1H) 6.71(t,J=7.83Hz,1H) 6.80〜6.86(m,1H) 6.92(d,J=8.59Hz,1H) 7.12〜7.19(m,1H) 7.21〜7.25(m,1H) 7.33〜7.64(m,9H) 8.69(dd,J=8.59,1.77Hz,1H) 9.03(dd,J=4.17,1.89Hz,1H)。
3−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルファニル]−N1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンゼン−1,2−ジアミンをギ酸に溶解し、100℃で終夜加熱した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製HPLCによって精製して、表題化合物(TFA塩)をわずかに着色した固体(87mg、87%収率)として得た。MS(ES+)m/z 509.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 5.45(s,2H) 5.57(s,2H) 6.70(d,J=7.83Hz,1H) 7.14〜7.21(m,2H) 7.26〜7.43(m,6H) 7.46〜7.52(m,2H) 7.55(d,J=6.82Hz,2H) 7.75(dd,J=8.59,4.80Hz,1H) 7.95〜8.02(m,1H) 8.80(s,1H) 9.11(d,J=8.59Hz,1H) 9.23(d,J=4.04Hz,1H)。
ジクロロメタン(5mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンズイミダゾール−4−イル]スルファニル−キノリン(80mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、mCPBA(77.6mg、0.31mmol)を添加した。溶液を、室温で1時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製HPLCによって精製して、表題化合物(TFA塩)を白色固体(45.8mg、54%収率)として得た。MS(ES+)m/z 541.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.42(s,2H) 5.58(s,2H) 5.77(s,1H) 7.03(dd,J=7.58,1.52Hz,1H) 7.23〜7.29(m,1H) 7.30〜7.53(m,6H) 7.54〜7.66(m,4H) 7.83〜7.89(m,1H) 8.15(d,J=7.07Hz,1H) 8.43(s,1H) 8.74(d,J=8.34Hz,1H) 8.86(dd,J=4.04,1.52Hz,1H) 8.93(dd,J=8.72,1.64Hz,1H)。
ギ酸(0.2mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンズイミダゾール−4−イル]スルホニル−キノリン(42mg、0.078mmol)の撹拌溶液に、HBr(48%、0.8mL)を添加した。溶液を、100℃で1時間にわたって加熱した。溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(45mg、94%収率)として得た。MS(ES+)m/z 450.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.59(s,2H) 7.07(dd,J=7.58,1.77Hz,1H) 7.22〜7.30(m,1H) 7.31〜7.40(m,2H) 7.46〜7.55(m,2H)7.75(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 7.87(dd,J=8.21,0.88Hz,1H) 8.10〜8.18(m,1H) 8.53(s,1H) 8.71(d,J=8.59Hz,1H) 8.92(dd,J=4.29,1.52Hz,1H) 9.07〜9.13(m,1H)。
[実施例29]
THF(2mL)中の8−ベンジルオキシキノリン−5−スルホニルクロリド(100mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、撹拌しながら、トリフェニルホスフィン(236mg、0.90mmol)を添加した。溶液を、60℃で30分間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却した。ジエチルエーテル(1.5mL)を添加した。沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させた。テトラヒドロフラン(2mL)、続いて、水素化ホウ素ナトリウム(11mg、0.30mmol)を添加した。溶液を、室温で30分間にわたって撹拌した。ジエチルエーテル(2mL)を添加した。溶媒を除去した。残留物を乾燥させ、次いで、THF(2mL)/DMF(1mL)に溶解した。水素化ナトリウム(18mg、60%、0.45mmol)、続いて、4−メチルフェネチルブロミド(59mg、0.30mmol)を添加した。溶液を、80℃まで3時間にわたって加熱した。溶液を、精製のためにGilson社製HPLCに移し、表題化合物を紫色固体(36mg、31%収率)として得た。MS(ES+)m/z 386.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.32(s,3H) 2.84(t,J=7.58Hz,2H) 3.12(t,J=7.58Hz,2H) 5.45(s,2H) 6.97〜7.03(m,2H) 7.05〜7.11(m,2H) 7.22〜7.25(m,1H) 7.32〜7.45(m,3H) 7.54〜7.61(m,2H) 7.79〜7.86(m,2H) 9.16(d,J=8.84Hz,1H) 9.33(d,J=3.79Hz,1H)。
ジクロロメタン(2mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[2−(p−トリル)エチルスルファニル]キノリン(35mg、0.09mmol)の撹拌溶液に、mCPBA(46mg、0.19mmol)を添加した。溶液を、室温で60分間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(25.6mg、65%収率)として得た。MS(ES+)m/z 418.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.06〜2.35(m,3H) 3.00(br.s.,2H) 3.48(br.s.,2H) 5.53(br.s.,2H) 6.82〜7.08(m,4H) 7.33〜7.62(m,6H) 7.76(br.s.,1H) 8.33(d,J=8.59Hz,1H) 9.11〜9.30(m,2H)。
酢酸(0.1mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[2−(p−トリル)エチルスルホニル]キノロン(24mg、0.06mmol)の撹拌溶液に、臭化水素酸(48%、1mL)を添加した。溶液を、100℃で4時間にわたって撹拌した。溶液を室温に冷却した。溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物をHBr塩、白色固体(19mg、81%収率)として得た。MS(ES+)m/z 328.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.13〜2.22(s,3H) 2.77〜2.88(m,2H) 3.62〜3.72(m,2H) 6.89〜7.01(m,4H) 7.20〜7.29(m,1H) 7.83(dd,J=8.59,4.29Hz,1H) 8.11〜8.20(m,1H) 8.97〜9.09(m,2H)。
方法F、ステップ1及び2に準拠し、4−メチルフェネチルブロミドをtert−ブチル4−ヨードピペリジン−1−カルボキシレート(12.58mmol)で代用して、表題化合物を無色油(1.39g、25%収率)として得た。MS(ES+)m/z 483.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.44(s,9H) 1.60(s,2H) 1.67〜1.80(m,2H) 2.03〜2.11(m,2H) 3.12(tt,J=11.91,3.63Hz,2H) 5.54(s,2H) 7.15(d,J=8.34Hz,1H) 7.33〜7.46(m,3H) 7.50〜7.58(m,2H) 7.66(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 8.18(d,J=8.34Hz,1H) 9.07〜9.19(m,2H)。
ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル4−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.03g、2.1mmol)の撹拌溶液に、TFA(15mL)を添加した。溶液を、室温で1時間にわたって撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を水(50mL)に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(1N、10mL)を、白色沈殿物が産生されるまで添加し、次いで、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブライン(1×40mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(8.2mg、24%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ES+)m/z 383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(qd,J=12.08,4.17Hz,2H) 1.68(d,J=10.36Hz,2H) 2.29〜2.41(m,2H) 2.93(d,J=12.13Hz,2H)3.29〜3.42(m,3H) 5.42(s,2H) 7.37〜7.49(m,3H) 7.53(d,J=8.59Hz,1H) 7.58(d,J=7.07Hz,2H) 7.78(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 8.17(d,J=8.59Hz,1H) 8.98〜9.06(m,2H)。
酢酸(0.05mL)中のtert−ブチル4−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.065mmol)の撹拌溶液に、臭化水素酸(48%、0.6mL)を添加した。溶液を、100℃で50分間にわたって加熱して、黒色溶液を得て、これを室温に冷却し、精製のためにGilson社製HPLCに移して、表題化合物をTFA塩(8.2mg、24%収率)として得た。MS(ES+)m/z 293.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 1.28〜1.40(m,2H) 1.92〜2.08(m,2H) 2.19(d,J=13.14Hz,2H) 3.01(t,J=11.37Hz,2H) 3.23(q,J=7.33Hz,1H) 7.35(d,J=8.34Hz,1H) 7.85〜7.95(m,1H) 8.30(d,J=8.34Hz,1H) 9.04(d,J=4.55Hz,1H) 9.32(d,J=8.34Hz,1H)。
[実施例35]
ジクロロメタン(3mL)及びTHF(3mL)中の8−ベンジルオキシ−5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン(55mg、0.14mmol)及び4−フルオロベンズアルデヒド(21mg、0.17mmol)の撹拌混合物に、数滴の酢酸を添加した。得られた溶液を短時間加熱して出発材料を溶解し、室温に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Sodium triacetoxylborohydride)(60.9mg、0.29mmol)を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮した。残留物をGilson社製HPLCによって精製して、表題化合物を白色固体(TFA塩)(54.6mg、77%収率)として得た。MS(ES+)m/z 491.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.76〜1.93(m,2H) 1.99〜2.13(m,2H) 2.87(br.s.,1H) 3.43(d,J=12.13Hz,2H) 3.65(t,J=12.25Hz,2H) 4.24(br.s.,2H) 5.43(s,2H) 7.23〜7.36(m,3H) 7.36〜7.63(m,8H) 7.80(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 8.19(d,J=8.34Hz,1H) 8.93〜9.08(m,2H)。
酢酸(0.05mL)中の8−ベンジルオキシ−5−[[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン(54mg、0.11mmol)の撹拌溶液に、臭化水素酸(48%、0.6mL)を添加した。溶液を、100℃で60分間にわたって加熱した。溶液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として、その臭化水素酸塩(48mg、79%収率)として得た。MS(ES+)m/z 401.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.81〜1.96(m,2H) 2.04(d,J=12.63Hz,2H) 2.81〜2.96(m,2H) 3.43(d,J=12.38Hz,2H) 3.57〜3.70(m,1H) 4.27(d,J=4.55Hz,2H) 7.24〜7.37(m,3H) 7.53(dd,J=8.59,5.31Hz,2H) 7.89(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 8.14(d,J=8.59Hz,1H) 9.03〜9.15(m,2H)。
[実施例36]
DMF(1mL)中の、8−ベンジルオキシ−5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン(52mg、0.14mmol)、2,3−ジクロロ安息香酸(39mg、0.20mmol)及びDIPEA(0.048mL、0.27mmol)の撹拌混合物に、HBTU(61.9mg、0.16mmol)を添加した。溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を、精製のためにGilson社製HPLCに移して、表題化合物を白色固体、TFA塩(33mg、43%収率)として得た。MS(ES+)m/z 555[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46〜1.68(m,2H) 1.79(t,J=13.14Hz,1H) 1.93(t,J=10.36Hz,1H) 2.78(t,J=12.25Hz,1H) 3.03(m,2H) 3.30(d,J=13.14Hz,1H) 3.61〜3.76(m,1H) 4.56(d,J=7.33Hz,1H) 5.43(s,2H) 7.29(dd,J=7.58,1.52Hz,1H) 7.35〜7.63(m,7H) 7.69(ddd,J=7.89,4.23,1.77Hz,1H) 7.76〜7.89(m,1H) 8.19(dd,J=8.34,6.32Hz,1H) 8.98〜9.10(m,2H)。
方法G、ステップ3に準拠し、tert−ブチル4−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペリジン−1−カルボキシレートを[4−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルホニル]−1−ピペリジル]−(2,3−ジクロロフェニル)メタノン(0.059mmol)で代用して、表題化合物をTFA塩(15mg、18%収率)として得た。MS(ES+)m/z 451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.86(d,J=12.38Hz,2H) 2.04(d,J=12.63Hz,2H) 3.06(br.s.,2H) 3.36〜3.72(m,3H) 4.42(br.s.,2H)7.27(d,J=8.59Hz,1H) 7.44〜7.55(m,1H) 7.60(d,J=7.33Hz,1H) 7.73〜7.94(m,2H) 8.10(d,J=8.84Hz,1H) 8.95〜9.14(m,2H)。
[実施例37]
DMSO(1.5mL)中の、8−ベンジルオキシ−5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン(53mg、0.14mmol)、4−フルオロヨードベンゼン(fluoroidobenzene)(61mg、0.28mmol)、炭酸カリウム(38mg、0.28mmol)、CuI(2.6mg、0.014mmol)の撹拌混合物に、L−プロリンナトリウム(3.8mg、0.028mmol)を添加した。溶液を、90℃で40時間にわたって加熱した。溶液を室温に冷却し、濾過し、Gilson社製HPLCによって精製して、表題化合物をそのTFA塩(18mg、27%収率)として得た。MS(ES+)m/z 477.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 2.00〜2.21(m,3H) 2.64〜2.73(m,2H) 3.09(t,J=12.13Hz,2H) 3.71(d,J=11.87Hz,2H) 5.57(s,2H) 7.09〜7.19(m,2H) 7.26(dd,J=8.84,4.55Hz,2H) 7.34〜7.47(m,4H) 7.54〜7.66(m,4H) 8.38(d,J=8.59Hz,1H) 9.45(d,J=8.59Hz,1H)。
方法G、ステップ3に準拠し、tert−ブチル4−[(8−ベンジルオキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペリジン−1−カルボキシレートを8−ベンジルオキシ−5−[[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル](0.059mmol)で代用して、表題化合物をTFA塩(5.3mg、22%収率)として得た。MS(ES+)m/z 387.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ ppm 2.33〜2.47(m,8H) 3.47〜3.90(m,1H) 7.30〜7.43(m,2H) 7.52〜7.63(m,1H) 7.71(dd,J=9.22,4.17Hz,2H) 8.31(dd,J=8.97,5.18Hz,1H) 8.53(d,J=8.59Hz,1H) 9.18〜9.28(m,1H) 9.88(d,J=8.59Hz,1H)。
8−ヒドロキシキノリン−5−スルホン酸水和物(3.11g、12.8mmol)を、塩化チオニル(10mL、137mmol)及びDMF(49.5μL、0.64mmol)に懸濁した。懸濁液を、70℃で14時間にわたって撹拌した。冷却した後、溶媒を真空で除去し、続いて、トルエンを添加し、さらに溶媒を真空で除去(2×)して、8−ヒドロキシキノリン−5−スルホニルクロリド(3.08g、12.6mmol、98%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.80(dd,J=8.72,1.39Hz,1H) 9.10(dd,J=5.31,1.52Hz,1H) 8.15(dd,J=8.84,5.30Hz,1H) 8.09(d,J=8.08Hz,1H) 7.38(d,J=8.08Hz,1H)。
DCM(2mL)中の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(109mg、103μL、0.41mmol)の溶液に、トリエチルアミン(125mg、172μL、1.23mmol)を添加した。この溶液に、8−ヒドロキシキノリン−5−スルホニルクロリド(100mg、0.41mmol)を1時間かけて小分けにして添加した。反応混合物を終夜撹拌させ、次いで、材料の残りを1時間かけて添加した。スルホニルクロリドの最終添加後1時間撹拌した後、反応混合物を10gのシリカゲルカートリッジに直接適用し、自動順相クロマトグラフィー(2〜20%MeOH/DCM)によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルスルホニル)キノリン−8−オール(33mg、0.097mmol、24%収率)を黄褐色固体として得た。MS(ES+)m/z 341.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.99(dd,J=8.72,1.64Hz,1H) 8.96(dd,J=4.30,1.52Hz,1H) 8.18(d,J=8.34Hz,1H) 7.74(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.21(d,J=8.59Hz,1H) 7.11(d,J=3.03Hz,3H) 7.05〜7.09(m,1H) 4.30(s,2H) 3.43(t,J=5.94Hz,2H) 2.78(t,J=5.94Hz,2H)。
[実施例41]
[実施例42]
8−フルオロキノリン(2.24g、15.22mmol)を、撹拌しながら、クロロスルホン酸(10mL、150.45mmol)に滴下添加した。得られた混合物を、100℃で16時間にわたって、125℃で6時間にわたって、次いで、100℃で26時間にわたって撹拌した。LCMSにより反応完了。反応混合物を氷水に撹拌しながら慎重に滴下添加した。濾過によって固体を収集し、風乾させて、8−フルオロキノリン−5−スルホニルクロリド(2.61g、70%収率)を白色固体として得た。MS(ES+)m/z 246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.36(d,J=8.59Hz,1H) 9.04(d,J=3.28Hz,1H) 8.02(dd,J=8.08,5.31Hz,1H) 7.82(dd,J=8.72,4.42Hz,1H) 7.62(dd,J=10.61,8.08Hz,1H)。
8−フルオロキノリン−5−スルホニルクロリド(50mg、0.20mmol)を、THF(1mL)に溶解した。この溶液に、THF(0.50mL)中の3−メトキシ−N−メチルベンジルアミン(31mg、36μL、0.20mmol)及びDIPEA(70.9μL、0.41mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を、室温で5分間にわたって撹拌した。LCMSにより中間体フルオロキノリンスルホンアミドへの完全変換。カリウムt−ブトキシド(68.5mg、0.61mmol)を添加し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を、2mLの水及び2mLのDCMで処理し、激しくかき混ぜ、次いで、相分離器チューブに通して溶離した。収集したDCM画分を、自動順相クロマトグラフィー(12〜100%EtOAc/ヘキサン、10gのシリカゲルカートリッジ)によって直接精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、8−tert−ブトキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド(28mg、0.068mmol、33%収率)を無色油として得た。MS(ES+)m/z 415.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.02(dd,J=4.04,1.52Hz,1H) 8.95(dd,J=8.84,1.77Hz,1H) 8.17(d,J=8.34Hz,1H)。74(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.54(d,J=8.34Hz,1H) 7.20〜7.26(m,1H) 6.79〜6.86(m,2H) 6.71〜6.74(m,1H) 4.29(s,2H) 3.64(s,3H) 2.66(s,3H) 1.54(s,9H)。
ジオキサン中4M HCl(0.5mL、2mmol)を、8−tert−ブトキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド(25mg、0.060mmol)に添加し、周囲温度で2時間にわたって撹拌した。LCMSにより生成物への完全変換。Et2Oを添加し、濾過によって固体を収集し、Et2Oで洗浄し、風乾させて、8−ヒドロキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド塩酸塩(19.2mg、0.049mmol、81%収率)を黄色固体として得た。MS(ES+)m/z 359.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.00〜9.11(m,2H) 8.18(d,J=8.34Hz,1H) 7.85(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 7.19〜7.29(m,2H) 6.78〜6.87(m,2H) 6.72(s,1H) 4.24(s,2H) 3.65(s,3H) 2.61(s,3H)。
[実施例43]
8−フルオロキノリン−5−スルホニルクロリド(50mg、0.20mmol)を、THF(1mL)に懸濁した。この懸濁液に、DIPEA(70.9μL、0.41mmol)、続いて、1−ベンジルピペラジン(36mg、36μL、0.20mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で15分間にわたって撹拌した。THF(1mL)中の2−(トリメチルシリル)エタノール(0.15mL、1.02mmol)及び60%水素化ナトリウム(40.71mg、1.02mmol)の懸濁液を添加し、得られた混合物を、周囲温度で30分間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物をCHCl3で抽出した。有機層を真空で濃縮し、残留物を自動順相クロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン、4gのシリカゲルカートリッジ)によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を真空で除去して、2−[[5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル−8−キノリル]オキシ]エチル−トリメチル−シラン(75.6mg、0.156mmol、77%収率)を無色シロップとして得た。MS(ES+)m/z 484.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 9.08(dd,J=8.84,1.52Hz,1H) 9.02(dd,J=4.04,1.52Hz,1H) 8.19(d,J=8.59Hz,1H) 7.56(dd,J=8.84,4.04Hz,1H) 7.20〜7.31(m,5H) 7.05(d,J=8.59Hz,1H) 4.40〜4.47(m,2H) 3.45(s,2H) 3.13(br.s.,4H) 2.43〜2.49(m,4H) 1.41〜1.47(m,2H) 0.13〜0.17(m,9H)。
DMF(0.50mL)中の2−[[5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニル−8−キノリル]オキシ]エチル−トリメチル−シラン(53.4mg、0.11mmol)の溶液に、フッ化セシウム(50.3mg、0.33mmol)を添加した。内容物を、60℃で3時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。次いで、得られた混合物を、水(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール(23.6mg、0.062mmol、56%収率)をベージュ色の固体として得た。MS(ES+)m/z 384.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 11.11(br.s,1H) 8.98(dd,J=6.44,1.14Hz,2H) 8.07(d,J=8.59Hz,1H) 7.73〜7.78(m,1H) 7.17〜7.29(m,6H) 3.41(s,2H) 2.99(br.s.,4H) 2.36(br.s.,4H)。
化合物は、国際公開第198901465号パンフレット及びSynthesis 2006, 8, 1325-1332において以前に記述されている通りに調製した。
DMSO(10ml)中の、5−ヨード−8−((4−メトキシベンジル)オキシ)キノリン(740mg、1.892mmol)、ヨウ化銅(I)(36.0mg、0.189mmol)、ナトリウム(S)−ピロリジン−2−カルボキシレート(51.9mg、0.378mmol)及び4−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(404mg、2.27mmol)の混合物を、90℃まで終夜加熱した。DMSO混合物を、窒素流下、50℃で加熱しながら、およそ15mlの体積に濃縮した。すべての材料を、Thomson(90g)カラム上のシリカパッドに注いだ。材料を、0〜80%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した。2つのピークを表題化合物(200.9mg、25%収率)としてひとまとめに収集し、出発材料(5−ヨード−8−((4−メトキシベンジル)オキシ)キノロン、465mg)を回収した。MS(ES+)m/z 420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32(s,3H) 3.77(s,3H) 5.33(s,2H) 7.00(d,J=8.59Hz,2H) 7.38(d,J=8.34Hz,2H) 7.48(d,J=8.59Hz,2H) 7.54(d,J=8.59Hz,1H) 7.69(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.84(d,J=8.34Hz,2H) 8.47(d,J=8.34Hz,1H) 8.86(dd,J=8.72,1.39Hz,1H) 8.91(dd,J=4.04,1.26Hz,1H)。
ジクロロメタン中の8−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−トシルキノリン(500mg、1.192mmol)のスラリーに、トリフルオロ酢酸(0.092ml、1.192mmol)を添加した。反応を、周囲温度で1時間にわたって維持した後、濃縮して油性残留物とした。水を添加し、粘りのある固体が形成された。水溶液を6M水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、粘着性固体が得られ、これを、0〜10%メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した(420mg、85%収率)。MS(ES+)m/z 301.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32(s,3H) 3.34(br.s.,1H) 7.27(d,J=8.34Hz,1H) 7.37(d,J=8.34Hz,2H) 7.72(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.83(d,J=8.34Hz,2H) 8.39(d,J=8.34Hz,1H) 8.88(dd,J=8.84,1.52Hz,1H) 8.94(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)。
クロロホルム中の5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール(50mg、0.17mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(37.57mg、0.17mmol)の溶液を、40℃で激しく撹拌した。1時間後、得られた溶液を濾過し、有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(1×2ml)で洗浄し、層を分離した。溶媒を窒素流によって除去し、生成物を酢酸エチルに懸濁し、ジエチルエーテルで希釈して、黄色固体を生じた。固体を濾過によって収集し、乾燥させた。固体を、真空オーブンに数時間にわたって入れて、微量の溶媒を除去した(33.6mg、47%収率)。MS(ES+)m/z 448.9[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,3H) 7.39(d,J=8.08Hz,2H) 7.77(dd,J=8.21,4.17Hz,1H) 7.89(d,J=8.08Hz,2H) 8.64(s,1H) 8.86(d,J=8.84Hz,1H) 8.95(d,J=4.29Hz,1H)。
密封可能な反応圧力容器内の2−アミノ−6−フルオロ−フェノール(2000mg、15.73mmol)及びニトロベンゼン(nitrobenene)(10ml)の溶液に、硫酸(2mL、37.52mmol)を小分けにして添加した。グリセロール(4.8mL、65.15mmol)を一度に添加し、溶液は暗褐色になった。容器を窒素でフラッシュし、密封し、140℃まで6時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、(30mL)氷/水混合物で希釈し、(2×200mL)メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。6N水酸化ナトリウムをゆっくり添加することによって、水性相をpH約6〜7に中和した。得られた黒色沈殿物を濾過によって収集し、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を黒色沈殿物と合わせ、真空で濃縮し、0〜10%メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を固体(1.56g、59%収率)として単離した。MS(ES+)m/z 164.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.43〜7.49(m,1H) 7.50〜7.57(m,2H) 8.37(dd,J=8.21,1.64Hz,1H) 8.90(dd,J=4.17,1.64Hz,1H) 10.26(br.s.,1H)。
クロロホルム中の7−フルオロキノリン−8−オール(250mg、1.53mmol)及びN−ヨードスクシンイミド(413.69mg、1.84mmol)の溶液を、40℃で激しく撹拌した。15分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、(2×20mL)10%チオ硫酸ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。淡黄色固体を、追加で精製することなく、その後の反応に持ち込んだ(429.6mg、97%収率)。MS(ES+)m/z 290.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.67(dd,J=8.59,4.29Hz,1H) 8.17(d,J=10.61Hz,1H) 8.25〜8.35(m,1H) 8.90(dd,J=4.04,1.52Hz,1H) 10.62(br.s.,1H)。
(5mL)DMF中の7−フルオロ−5−ヨード−キノリン−8−オール(425mg、1.47mmol)の溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中60%懸濁液(70.58mg、1.76mmol)を添加した。5分後、臭化ベンジル(0.21mL、1.76mmol)をゆっくり滴下添加した。反応を周囲温度で維持した。反応を、水の添加によってクエンチした。酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性層を(2×20mL)酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により、油性残留物を得て、これを、0〜100%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製した(446.9mg、80%収率)。MS(ES+)m/z 401.9[M+2H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 5.47(s,2H) 7.28〜7.41(m,3H) 7.44〜7.52(m,2H) 7.69(dd,J=8.59,4.29Hz,1H) 8.25(d,J=10.11Hz,1H) 8.36(dd,J=8.72,1.39Hz,1H) 9.00(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)。
4−メルカプトトルエン(163.12mg、1.31mmol)、炭酸カリウム(121.02mg、0.88mmol)及び7−フルオロ−5−ヨード−8−ベンジルオキシキノリン(166mg、0.44mmol)を、マイクロ波バイアルに投入した。バイアルを窒素下に置き、ヨウ化銅(I)(4.17mg、0.02mmol)、エチレングリコール(0.02mL、0.44mmol)及びイソプロピルアルコール(2mL)を周囲温度で添加した。バイアルを、100℃で30分間にわたって高吸収のマイクロ波照射にかけた。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで洗浄しながらセライトのケーキに通して濾過した。0〜30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製を遂行して、表題化合物(85.9mg、52%収率)を生じさせた。MS(ES+)m/z 376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.27(s,3H) 5.49(s,2H) 7.13〜7.23(m,4H) 7.30〜7.43(m,3H) 7.45〜7.54(m,2H) 7.58(d,J=10.61Hz,1H) 7.63(dd,J=8.59,4.04Hz,1H) 8.62(dd,J=8.59,1.77Hz,1H) 9.04(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)。
(2mL)乾燥アセトニトリル中の8−ベンジルオキシ−7−フルオロ−5−(p−トリルスルファニル)キノリン(100mg、0.27mmol)の撹拌溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(93.61mg、0.80mmol)を周囲温度で添加した。5分後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(4.68mg、0.01mmol)を混合物に添加し、40℃に加温した。追加の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(1当量)及びN−メチルモルホリンN−オキシド(1当量)を1時間後に添加し、反応混合物を再度、反応条件に終夜供した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して残留物とした。材料を酢酸エチルに懸濁し、シリカゲルのケーキに通して濾過した。濾液を濃縮し、0〜30%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(60.2mg、55%収率)を生じさせた。MS(ES+)m/z 408.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.34(s,3H) 5.61(s,2H) 7.30〜7.44(m,5H) 7.47〜7.54(m,2H) 7.71(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.90〜7.98(m,2H) 8.46(d,J=10.61Hz,1H) 8.90〜8.97(m,1H) 9.06(dd,J=4.04,1.52Hz,1H)。
酢酸(0.50mL)に溶解した8−ベンジルオキシ−7−フルオロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン(70mg、0.17mmol)の混合物に、臭化水素酸(0.50mL)を添加した。得られた混合物を、100℃まで3時間にわたって加熱した。材料を周囲温度に冷却し、6M水酸化ナトリウムで中和した。水溶液を(3×2mL)ジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、相分離器チューブに通して濾過し、濃縮して残留物とした。0〜10%メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用する自動順相クロマトグラフィーによって精製を遂行した。不純な材料を最小量のジクロロメタンに溶解し、5〜95%アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸で溶離する逆相HPLC−Gilson社製によって精製した。橙色固体(38.3mg、70%収率)を得た。MS(ES+)m/z 318.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.33(s,3H) 3.42(br.s,1H) 7.39(d,J=8.34Hz,2H) 7.71(dd,J=8.72,4.17Hz,1H) 7.91(d,J=7.83Hz,2H) 8.42(d,J=11.12Hz,1H) 8.90(dt,J=8.34,1.01Hz,1H) 8.97(d,J=4.04Hz,1H)。
[実施例111]
8−フルオロ−7−メチル−キノリンは、実施例110、ステップ1と同様の方式で調製した。生成物を、2−フルオロ−3−メチル−アニリン(15.98mmol)から調製して、2.29g(89%収率)を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.46(d,J=2.53Hz,3H) 7.51(dd,J=8.08,7.07Hz,1H) 7.57(dd,J=8.34,4.04Hz,1H) 7.73(d,J=8.34Hz,1H) 8.39(dt,J=8.34,1.77Hz,1H) 8.92(dd,J=4.17,1.64Hz,1H)。
8−フルオロ−7−メチル−キノリン−5−スルホニルクロリドは、方法K、ステップ1におけるものと同様の方式で調製した。生成物を、8−フルオロ−7−メチル−キノリン(3.1mmol)から調製して、509.2mg(63%収率)の表題化合物を提供した。MS(ES+)m/z 260.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.51〜2.52(m,3H) 7.90(dd,J=8.72,4.67Hz,1H) 8.01(d,J=7.33Hz,1H) 9.09(dd,J=4.80,1.52Hz,1H) 9.48(dt,J=8.72,1.71Hz,1H)。
8−tert−ブトキシ−7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリンは、方法K、ステップ2におけるものと同様の方式で調製した。生成物を、8−フルオロ−7−メチル−キノリン−5−スルホニルクロリド(0.20mmol)から調製して、45.2mg(63%収率)の表題化合物を得た。MS(ES+)m/z 349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44(s,9H) 1.72(dt,J=6.51,3.44Hz,4H) 3.17〜3.27(m,4H) 3.34(s,3H) 7.61〜7.70(m,1H) 8.06(s,1H) 8.96〜9.03(m,2H)。
7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オールは、方法K、ステップ3におけるものと同様の方式で調製した。生成物を、8−tert−ブトキシ−7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン(0.129mmol)から調製して、35mg(92%収率)の表題化合物を提供した。MS(ES+)m/z 293.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.65〜1.73(m,4H) 2.43(s,3H) 3.11〜3.20(m,4H) 7.76(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 8.06(d,J=0.51Hz,1H) 8.98(dd,J=4.29,1.52Hz,1H) 9.08(dd,J=8.59,1.52Hz,1H)。
[実施例112]
8−フルオロキノリン(2.5g、16.99mmol)を、撹拌しながら、クロロスルホン酸(7.04mL、105.95mmol)に滴下添加した。得られた混合物を、110℃で18時間にわたって撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、氷水に滴下添加した。固体を濾過によって収集し、風乾させて、生成物をベージュ色の固体(903mg、21.7%収率)として得た。MS(ES+)m/z 246.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:7.56(dd,J=10.86,8.08Hz,3H) 7.74(dd,J=8.72,4.17Hz,3H) 7.98(dd,J=8.08,5.31Hz,3H) 8.99(dd,J=4.17,1.64Hz,3H) 9.27(dt,J=8.72,1.71Hz,3H)。
8−フルオロキノリン−5−スルホニルクロリド(250mg、1.02mmol)を、THF(1.5mL)に溶解した。この溶液に、DIPEA(531.85uL、3.05mmol)、続いて、1−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン(197.68mg、1.02mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で15分間にわたって撹拌した。LCMSによって中間体スルホンアミドへの完全変換が示された。カリウムt−ブトキシドの溶液(3053.5uL、3.05mmol、THF中1M)を添加し、得られた混合物を、周囲温度で1時間にわたって撹拌した。反応混合物を、約2mLの飽和NaHCO3及び約2mLの酢酸エチルで処理し、激しくかき混ぜ、層を分離した。有機画分から溶媒を真空で除去して、褐色残留物を得た。材料を、追加で精製及び又は特徴付けすることなく、持ち越した。MS(ES+)m/z 458.0[M+H]+。
2mLのTHFに溶解した粗製の(8−tert−ブトキシ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン(465.34mg、1.02mmol)を、ジオキサン中4M HCl(0.25mL、1.02mmol)で終夜処理した。懸濁液をエーテルで希釈し、固体を濾過によって収集した。材料を、追加で精製及び/又は特徴付けすることなく、その後の反応において使用した。MS(ES+)m/z 402.0[M+H]+。
クロロホルム(2mL)に懸濁した5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール(150mg、0.370mmol)の溶液に、DIPEA(0.07mL、0.370mmol)を添加した。混合物が溶液になったら、N−クロロスクシンイミド(49.89mg、0.370mmol)を周囲温度で添加した。LC/MSは、1時間で、出発材料のみを示す。反応物を40℃に加熱し、追加当量のN−クロロスクシンイミドを添加した。バイアルを周囲温度に冷却し、濾過した。固体を水と10%チオ硫酸ナトリウム溶液との間で1時間にわたって懸濁した。懸濁液を濾過し、黄色固体を得た。MS(ES+)m/z 436.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.98(d,J=4.04Hz,1H) 8.95(dd,J=8.84,1.52Hz,1H) 8.05(s,1H) 7.76(dd,J=8.84,4.29Hz,1H) 7.24(dd,J=8.72,5.68Hz,2H) 7.08(t,J=8.84Hz,2H) 3.31〜3.37(m,2H) 3.02(br.s.,4H) 2.36(br.s.,4H)。
[実施例113]
密封可能な反応容器内の2−アミノ−6−フルオロ−フェノール(2000mg、15.73mmol)及びニトロベンゼン(10mL)の溶液に、硫酸(2mL、37.52mmol)を小分けにして添加した。グリセロール(4.8mL、65.15mmol)を一度に添加した。容器を窒素でフラッシュし、密封し、140℃まで6時間にわたって加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ニトロベンゼンをデカントで除き、油性褐色/黒色残留物を30mlの氷/水混合物で希釈し、(2×200ml)メチルt−ブチルエーテルで抽出した。6N NaOHをゆっくり添加することによって、水性相をpH=6〜7に中和した。得られた黒色沈殿物を収集し(セライトのパッド上に注ぎながら)、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、濃縮して残留物とし、濾過によって収集した黒色固体と合わせた。材料を、0〜10%メタノール/ジクロロメタンで溶離するSiO2クロマトグラフィー−Biotage社製によって精製して、淡緑色/白色固体(1.39g、8.54mmol、54%収率)を生じた。MS(ES+)m/z 164.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:10.24(br.s.,1H) 8.90(dd,J=4.17,1.64Hz,1H) 8.37(dd,J=8.34,1.77Hz,1H) 7.50〜7.58(m,2H) 7.41〜7.49(m,1H)。
5mlのジクロロエタン中の7−フルオロキノリン−8−オール(0.12mL、0.92mmol)の懸濁液に、クロロスルホン酸(20滴)を周囲温度で添加した。得られた溶液を、終夜還流状態まで加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ピロリジン(1mL、12.18mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度に加温させ、濃縮して残留物とした。10〜100%アセトニトリル/調整剤として0.05%トリフルオロ酢酸を加えた水で溶離する逆相HPLCよって精製を遂行した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩としての黄褐色固体(123.4mg、33%)とした。MS(ES+)m/z 297.1[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.71(dt,J=6.51,3.44Hz,4H) 3.17〜3.23(m,4H) 7.77(dd,J=8.84,4.04Hz,1H) 8.09(d,J=10.86Hz,1H) 9.03(dd,J=4.17,1.39Hz,1H) 9.07(dd,J=8.84,1.52Hz,1H)。
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Claims (17)
- 式Iに従うCOMT阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
[式中、
Xは、水素、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R)2、SO2R又はSO2N(R)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各Rは、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C4アルキル、C8アルキル、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、α−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル若しくはC5−C6シクロアルキルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]を含む、神経若しくは精神医学的障害の治療剤又は予防剤、或いは神経若しくは精神医学的障害に関連する症状の治療剤。 - 障害が、パーキンソン病であり、式Iの化合物が、L−DOPAと組み合わせて投与されていてもよい、請求項1に記載の剤。
- 障害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害のうつ病相、注意欠陥障害、注意欠陥/多動性障害、物質依存、加齢に伴う認知症状及び衝動制御障害から選択される、請求項1に記載の剤。
- 障害が、統合失調症である、請求項3に記載の剤。
- Xが、水素、ハロゲン又はメチルのいずれかである、請求項1〜4のいずれかに記載の剤。
- Zが、SO2NR2R3であり、R2及びR3が、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルコキシ、アリールアルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよい、請求項1〜5のいずれかに記載の剤。
- Zが、SO2R1であり、R1が、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アラルキル、C結合ピペリジニル、C結合1H−ベンズイミダゾリル、C結合テトラヒドロ−2H−ピラニル及びピリジニルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換1H−インダゾリル、置換若しくは非置換アラルキル又はアシルから選択される1又は2以上の基で置換されていてよい、請求項1〜5のいずれかに記載の剤。
- 化合物が、
5−トシルキノリン−8−オール;
5−(4−フルオロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,5−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−フェニルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(m−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(3,5−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ナフチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−メトキシフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(ベンゼンスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(4−ピリジル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(5−キノリル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−4−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(p−トリル)エチルスルホニル]キノリン−8−オール;
5−シクロヘキシルスルホニルキノリン−8−オール;
5−シクロペンチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(p−トリルメチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−エチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルベンジル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルフェニル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
5−イソインドリン−2−イルスルホニルキノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェネチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(2−ナフチルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−エチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノエチル)−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
5−(2−フェニルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−ピロリジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(2−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(ピペリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−モルホリン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
N−[(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−(4−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
5−(6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
N,N−ジエチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
5−[4−(5−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(o−トリル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[2−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ベンジルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−シクロヘキシルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[(4−ベンジル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−ピペリジル]−フェニル−メタノン;
1−[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−フェニル−4−ピペリジル]エタノン;
8−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
メチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−[4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
2−[4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル;
5−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(2−フェニルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(1,2−ベンゾチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ピペラジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(2−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
7−ヨード−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−ブロモ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N,7−ジメチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−クロロ−5−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−ブロモ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−ブロモ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
5−(p−トリルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール;
5−シクロペンチルスルホニル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール;
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;及び
5−[(2−メチルピロリジン−1−イル)スルホニル]キノリン−8−オール
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の剤。 - 式Iに従うCOMT阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
[式中、
Xは、I、F、Cl、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2R1及びSO2NR2R3から選択され、
R1は、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R)2、SO2R又はSO2N(R)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各Rは、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R)2は、炭素環を形成し、
R2及びR3は、水素及びR1について定義されている通りの基のいずれかから独立に選択され、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又はR2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成してよく、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、Xが水素であり、ZがSO2R1である場合、R1は、C1アルキル、C4アルキル、C8アルキル、フェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシベンジル、4−ブロモフェニル、4−ヨードフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、CH(COMe)2、CH(CO2Et)2、4−BnOPh、テトラヒドロピラン若しくはプロピルシクロプロパンではなく、
又は、XがHであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、両方ともエチルであることはなく、R2及びR3は、非置換ピロリジン、ピペリジン、モルホリン環、若しくはα−メチル基で置換されている1−ピペリジニル環を一緒に形成せず、
又は、XがClであり、ZがSO2R1である場合、R1は、C3アルキル、C4アルキル、C5−C6シクロアルキル、チアゾリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、並びに、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル及びtert−ブチルから選択される1若しくは2個の基で置換されているフェニルではなく、
又は、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]。 - 5−(4−フルオロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,5−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−tert−ブチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−フェニルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(m−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(3,5−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ナフチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3−クロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(3,4−ジクロロフェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(3−ピリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(4−ピリジル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(5−キノリル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−メチル−4−ピリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[1−[(2−クロロフェニル)メチル]ベンゾイミダゾール−4−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(p−トリル)エチルスルホニル]キノリン−8−オール;
5−シクロヘキシルスルホニルキノリン−8−オール;
5−シクロペンチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(p−トリルメチルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−エチルスルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−ピペリジルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−[(2,3−ジクロロフェニル)メチル]−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[[1−(2,3−ジメチルフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;
5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−(4−フェニルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルベンジル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−8−ヒドロキシ−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−(4−メチルフェニル)−N−メチルキノリン−5−スルホンアミド;
5−イソインドリン−2−イルスルホニルキノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−フェネチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(2−フルオロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−[(3−クロロフェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(3−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
8−ヒドロキシ−N−メチル−N−(2−ナフチルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−エチル−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
N−ベンジル−N−(2−ジメチルアミノエチル)−8−ヒドロキシ−キノリン−5−スルホンアミド;
5−(2−フェニルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(2−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−(3−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
N−[(4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]−8−ヒドロキシ−N−メチル−キノリン−5−スルホンアミド;
N−エチル−8−ヒドロキシ−N−(4−ピリジルメチル)キノリン−5−スルホンアミド;
5−(6,8−ジヒドロ−5H−1,7−ナフチリジン−7−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(5−クロロ−2−ピリジル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(o−トリル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(3−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[2−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−ベンジルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−シクロヘキシルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−メトキシフェニル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(4−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−(2−ピリジル)ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
5−[(4−ベンジル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−ピペリジル]−フェニル−メタノン;
1−[1−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−4−フェニル−4−ピペリジル]エタノン;
8−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン;
メチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−[4−(3−メトキシプロピル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
2−[4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル;
5−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イルスルホニル)キノリン−8−オール;
5−[4−(2−フェニルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(1,2−ベンゾチアゾール−3−イル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[3−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アゼチジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−(2,3−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニルキノリン−8−オール;
5−[(3−フェニル−1−ピペリジル)スルホニル]キノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−ピペラジン−1−イルスルホニルキノリン−8−オール;
tert−ブチル4−[(8−ヒドロキシ−5−キノリル)スルホニル]−3−メチル−ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(2−メチルピペラジン−1−イル)スルホニルキノリン−8−オール;
7−ヨード−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−ブロモ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−(p−トリルスルホニル)キノリン−8−オール;
7−メチル−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
8−ヒドロキシ−N,7−ジメチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
5−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]スルホニル−7−メチル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−クロロ−5−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−クロロ−5−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−ブロモ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
7−ブロモ−5−[4−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル]スルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルスルホニル−キノリン−8−オール;
7−フルオロ−8−ヒドロキシ−N−メチル−N−[(1R)−1−フェニルエチル]キノリン−5−スルホンアミド;
5−(p−トリルスルホニル)−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール;
5−シクロペンチルスルホニル−7−(トリフルオロメチル)キノリン−8−オール;
5−[[1−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジル]スルホニル]キノリン−8−オール;及び
5−[(2−メチルピロリジン−1−イル)スルホニル]キノリン−8−オール
からなる群から選択される、カテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - 薬学的に許容される担体中に、請求項10に記載のカテコールO−メチルトランスフェラーゼ(COMT)酵素阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- Xが、I、F、Cl又はCF3であり、
Zが、SO2NR2R3であり、
R2及びR3が、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよい3〜10員単環式窒素含有環系を一緒に形成する、
請求項9に記載のCOMT阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - R2及びR3が、ハロゲン、C≡N、CF3、OH又はC1−C4アルキルから選択される1又は2以上の基で置換されていてもよいピロリジン環系を一緒に形成する、
請求項12に記載のCOMT阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - XがF及びClから選択される、請求項9に記載のCOMT阻害化合物。
- 薬学的に許容される担体及び式Iに従うCOMT阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
[式中、
Xは、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2NR2R3であり、
R2及びR3は独立に、水素、C1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R)2、SO2R又はSO2N(R)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各Rは、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R)2は、炭素環を形成し、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又は
R2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成し、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]を含む、医薬組成物。 - 式Iに従うCOMT阻害化合物、又は薬学的に許容されるその塩:
[式中、
Xは、ハロゲン、C≡N、CF3及びC1−C4アルキルから選択され、
Zは、SO2NR2R3であり、
R2及びR3は独立に、水素、C3−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、そのいずれも、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、C3−C10シクロアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、CON(R)2、SO2R又はSO2N(R)2から選択される1又は2以上の基で置換されていてよく、各Rは、独立に、C1−C4アルキルであるか、又は(R)2は、炭素環を形成し、但し、R2又はR3の少なくとも一方は、水素とは異なるか、又は
R2及びR3は、酸素(O)、窒素(N)及び硫黄(S)から選択される0〜3個の追加のヘテロ原子を含有する3〜10員単環式、二環式又はスピロ環式窒素含有環系を一緒に形成し、これは、ハロゲン、C≡N、CF3、OH、C1−C4アルキル若しくはC2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、C1−C4アルコキシカルボニル、アシル、C1−C4アルキルアミノ、オキソ、SO2CH3、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選択される1又は2以上の基でさらに置換されていてよく、
但し、XがClであり、ZがSO2NR2R3である場合、R2及びR3は、非置換の1−ピロリジニル環を一緒に形成しない]。 - Xが、Cl、F、C≡N、及びCF3から選択される、請求項16に記載のCOMT阻害化合物。
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