JP5860417B2 - カテコールo−メチルトランスフェラーゼの阻害剤および精神障害の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
Yは水素、CN、C2−6アルキニル、(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、(CH2)nC6−10アリールを表し、該アルキニル、ヘテロシクリルおよびアリールはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
X、X1、およびR1は、独立して、水素、ハロ、CN、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、(CH2)nC6−10アリール、(CH2)nC5−10ヘテロシクリルを表し、該アルキル、ヘテロシクリル、およびアリールは、Raのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
R2はH、OH、C1−6アルキル、N(CH3)2、(CH2)nC3−10シクロアルキル、(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、(CH2)nC6−10アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルは、Raのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C2−4アルキニル、(CH2)nCF3、OCHF2、OCF3、C3−6シクロアルキル、NR2C(O)R2、C(O)N(R2)2、C(R2)2OR2、C(O)R2、NO2、CN、N(R2)2、(CH2)nC(O)OR2、SO2R2、NHSO2R2、OR2、(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、C(O)(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、(CH2)nC6−10アリール、またはC(O)(CH2)nC6−10アリールを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
RbはC1−6アルキル、ハロゲン、CHF2、OCHF2、−O−、N(R2)2、CH2OH、(CH2)nC6−10アリール、(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、OR2、C3−6シクロアルキル、(CH2)nCF3、またはCNを表し;および
nは0ないし5を表す]
の新規なCOMT阻害剤に関する。
によって実現される。本発明のサブ実施態様は、R1が水素またはC1−6アルキルであって、RaがC1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CN、NHSO2R2、NHC(O)R2、C(O)N(R2)2、(CH2)nC6−10アリール、C(O)(CH2)nC6−10アリール、C5−10ヘテロシクリル、C(O)C5−10ヘテロシクリル、OC1−6アルキル、およびOC6−10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびR2が先に記載された通りである場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Rbがハロ、C1−6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される 構造式Iaの本発明のもう1つのサブ実施態様は、RaがC(O)モルホリニル、CF3、OCF3、ハロ、C1−6アルキル、CN、NHC(O)C1−6アルキル、オキサジアゾリル、C(O)NHシクロヘキシル、C2アルキニル、C(O)フェニル、C(O)ベンゾオキサゼピニルである時に、該アルキル、モルホリニル、オキサジアゾリル、シクロヘキシル、アルキニル、フェニル、およびベンゾオキサゼピニルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。
によって実現される。本発明のサブ実施態様は、R1が水素またはC1−6アルキルであって、RaがC1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CN、NHSO2R2、NHC(O)R2、C(O)N(R2)2、(CH2)nC6−10アリール、C(O)(CH2)nC6−10アリール、C5−10ヘテロシクリル、C(O)C5−10ヘテロシクリル、OC1−6アルキル、およびOC6−10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびR2は先に記載された通りである場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Rbがハロ、C1−6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。構造式Iaの本発明のもう1つのサブ実施態様は、RaがC(O)モルホリニル、CF3、OCF3、ハロ、C1−6アルキル、CN、NHC(O)C1−6アルキル、オキサジアゾリル、C(O)NHシクロヘキシル、C2アルキニル、C(O)フェニル、C(O)ベンゾオキサゼピニルであり、該アルキル、モルホリニル、オキサジアゾリル、シクロヘキシル、アルキニル、フェニルおよびベンゾオキサゼピニルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。
によって実現される。本発明のサブ実施態様は、R1が水素またはC1−6アルキルであって、RaがC1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CN、NHSO2R2、NHC(O)R2、C(O)N(R2)2、(CH2)nC6−10アリール、C(O)(CH2)nC6−10アリール、C5−10ヘテロシクリル、C(O)C5−10ヘテロシクリル、OC1−6アルキル、およびOC6−10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく、およびR2が先に記載された通りである場合に実現される。本発明のもう1つのサブ実施態様は、Rbがハロ、C1−6アルキル、OCHF2、およびCF3よりなる群から選択される場合に実現される。構造式Iaの本発明のもう1つのサブ実施態様は、RaがC(O)モルホリニル、CF3、OCF3、ハロ、C1−6アルキル、CN、NHC(O)C1−6アルキル、オキサジアゾリル、C(O)NHシクロヘキシル、C2アルキニル、C(O)フェニル、C(O)ベンゾオキサゼピニルである時、該アルキル、モルホリニル、オキサジアゾリル、シクロヘキシル、アルキニル、フェニル、およびベンゾオキサゼピニルがRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい場合に実現される。
(a)ハロ、シアノ、オキソ、カルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
(b)C1−C6アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、C1−C8アルキル、SO2CF3、CF3、SO2Me、C1−C8アルケニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、C2−C8アシル、C2−C8アシルアミノ、C1−C8アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、C1−C8アルキニルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、C0−C6N−アルキルカルバモイル、C2−C15N,N−ジアルキルカルバモイル、C3−C7シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環またはもう1つのアリール環に縮合したアリール、C3−C7複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールに縮合したまたはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、ここにおいて、上記の各々は、さらに、前記した(a)にリストされた1以上の部位で置換されていてもよい。
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細には述べられていない変法を利用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製するための一般的な手法は、以下のスキームの考慮から当業者によって容易に理解され、かつ認識され得る。
一般的反応スキーム
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(1)
3−ベンジルオキシ−5−ブロモ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン
5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン(1)
実施例2
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−1−(プロパン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(2)
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−1−(プロパン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(2)
実施例3
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(ジフルオロメチル)−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン(3)
3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−1−(ジフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(ジフルオロメチル)−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン(3)
実施例4
5−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(4)
5−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(4)
実施例5
5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5)
5−エチニル−1−メチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリジン−2(1H)−オン
5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−メチル−3−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ピリジン−2(1H)−オン
5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(5)
実施例6
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(2−オキソ−4−フェニルピロリジン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(6)
3−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−(2−オキソ−4−フェニルピロリジン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(2−オキソ−4−フェニルピロリジン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(6)
実施例7
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(7)
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(7)
実施例8
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(8)
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン(8)
実施例9
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(9)
3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
[5−(ベンジルオキシ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ボロン酸
3−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン(9)
実施例10
2−(ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(10)
2−(ビフェニル−3−イル)−3−ブロモ−5,6−ジメトキシピリジンおよび3−(ビフェニル−3−イル)−2−ブロモ−5,6−ジメトキシピリジン
2−(ビフェニル−3−イル)−5,6−ジメトキシピリジン−3−カルボニトリル
2−(ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(10)
実施例11
3−(ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル(11)
3−(ビフェニル−3−イル)−5,6−ジメトキシピリジン−2−カルボニトリル
3−(ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル(11)
実施例12
5−ビフェニル−3−イル−4−フルオロ−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン(12)
5−(ビフェニル−3−イル)−4−フルオロ−2,3−ジメトキシピリジン
5−ビフェニル−3−イル−4−フルオロ−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン(12)
実施例13
5−ビフェニル−3−イル−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(13)
3−(ベンジルオキシ)−5−(ビフェニル−3−イル)−4−フルオロ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
5−ビフェニル−3−イル−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(13)
実施例14
5−(ビフェニル−3−イル)−3−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(14)
3−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−6−ヨードピリジン
3−(ベンジルオキシ)−6−ヨード−2−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ピリジン
3−(ベンジルオキシ)−6−ヨードピリジン−2(1H)−オン
3−(ベンジルオキシ)−6−ヨード−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
3−(ベンジルオキシ)−5,6−ジブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
5−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルバルデヒド
3−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−6−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
3−(ベンジルオキシ)−5−(ビフェニル−3−イル)−6−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
5−(ビフェニル−3−イル)−3−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(14)
実施例15
6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン(15)
実施例16
6−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(16)
6−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(16)
高分解能質量分析(ESI)(M+H)+として 計算値236.0473、実測値236.0471
アッセイ
COMT阻害剤としての本発明による化合物の活性は、当該分野でよく知られた蛍光または蛍光偏光(FP)方法を用いて、過度な実験なくして容易に決定することができる(Kurkela M et al.,Anal Biochem(331)2004,198−200およびGraves,TL et al.,Anal Biochem(373)2008,296−306)。アッセイは、C末端の6または10−ヒスチジンタグを含有するVal158変種の精製されたヒトCOMT酵素(膜結合MB−COMTまたは可溶性S−COMT)を利用した。以下の実施例の化合物は、エスクレチンのメチル化を阻害する、および/またはS−アデノシル−ホモシステイン(SAH)の生産を阻害する能力を呈することによって、参考アッセイにおいて活性を有した。1μM未満のIC50を呈するいずれの化合物も、本明細書中に定義されたCOMT阻害剤と考えられる。
化合物 MB−COMT IC50−(nM)
実施例1 392
実施例4 118
化合物番号1 179
化合物番号2 31
化合物番号8 197
Claims (17)
- 構造式I:
[式中、
YはC2−6アルキニル、(CH 2 ) n ヘテロアリール、(CH2)nC6−10アリールを表し、該アルキニル、ヘテロアリールおよびアリールはRaのうちの1ないし3個の基で置換されており;
X、X1、およびR1は、独立して、水素、ハロ、CN、C1−6アルキルを表し、該アルキルは、Raのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
R2はH、OH、C1−6アルキル、N(CH3)2、(CH2)nC3−10シクロアルキル、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、(CH2)nC6−10アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルは、Raのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
RaはC1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C2−4アルキニル、(CH2)nCF3、OCHF2、OCF3、C3−6シクロアルキル、NR2C(O)R2、C(O)N(R2)2、C(R2)2OR2、C(O)R2、NO2、CN、N(R2)2、(CH2)nC(O)OR2、SO2R2、NHSO2R2、OR2、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、C(O)(CH 2 ) n ヘテロシクリル、(CH2)nC6−10アリール、またはC(O)(CH2)nC6−10アリールを表し、該アルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
RbはC1−6アルキル、ハロゲン、CHF2、OCHF2、−O−、N(R2)2、CH2OH、(CH2)nC6−10アリール、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、OR2、C3−6シクロアルキル、(CH2)nCF3、またはCNを表し;そして
nは0ないし5を表し、
ここで、ヘテロシクリルは、5ないし11の原子を含み、そのうち1ないし4個は、窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択されるヘテロ原子である、飽和または不飽和いずれかの、5ないし7員の単環または8ないし11員の二環の複素環を表す。]
の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - Yが(CH2)nC6−10アリールであり、該アリールは、フェニルおよびナフチルよりなる群から選択され、該フェニルおよびナフチルはRaのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Yが、(CH 2 ) n ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、いずれもRaのうちの1ないし3個の基で置換されている、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリミジニルよりなる群から選択される請求項1記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- YがRaのうちの1ないし3個の基で置換されている、C2−6アルキニルである請求項1記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- R1が置換されていてもよいC1−6アルキルまたは水素であって、XおよびX1の双方が水素である請求項1記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Y上のRa置換基がC1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CN、NHSO2R2、NHC(O)R2、C(O)N(R2)2、(CH2)nC6−10アリール、C(O)(CH2)nC6−10アリール、ヘテロシクリル、C(O)ヘテロシクリル、OC1―6アルキルおよびOC6−10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- 構造式Ib:
[式中、
R1は水素またはC1−6アルキルであり、およびRaはC1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CN、NHSO2R2、NHC(O)R2、C(O)N(R2)2、(CH2)nC6−10アリール、C(O)(CH2)nC6−10アリール、ヘテロシクリル、C(O)ヘテロシクリル、OC1−6アルキル、およびOC6−10アリールよりなる群から選択され、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルはRbのうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
R b はC 1−6 アルキル、ハロゲン、CHF 2 、OCHF 2 、−O−、N(R 2 ) 2 、CH 2 OH、(CH 2 ) n C 6−10 アリール、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、OR 2 、C 3−6 シクロアルキル、(CH 2 ) n CF 3 、またはCNを表し;
R 2 はH、OH、C 1−6 アルキル、N(CH 3 ) 2 、(CH 2 ) n C 3−10 シクロアルキル、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、(CH 2 ) n C 6−10 アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルは、R a のうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
nは0ないし5を表す。]
によって表される化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - R a がC 1−6 アルキル、ハロゲンまたはCF 3 を表す、請求項7に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
- Yがキノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、ピラゾリルまたはイミダゾリルを表し、これらはR a のうちの1ないし3個の基で置換されており;
XおよびX 1 は、水素を表し;
R 1 はHまたはC 1−6 アルキルを表し;
R 2 はH、OH、C 1−6 アルキル、N(CH 3 ) 2 、(CH 2 ) n C 3−10 シクロアルキル、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、または(CH 2 ) n C 6−10 アリールを表し、該アリールおよびヘテロシクリルは、R a のうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
R a はC 1−6 アルキル、CF 3 、OCF 3 、ハロ、CN、NHSO 2 R 2 、NHC(O)R 2 、C(O)N(R 2 ) 2 、(CH 2 ) n C 6−10 アリール、C(O)(CH 2 ) n C 6−10 アリール、ヘテロシクリル、C(O)ヘテロシクリル、OC 1−6 アルキルおよびOC 6−10 アリールから選ばれ、該アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、R b のうちの1ないし3個の基で置換されていてもよく;
R b はC 1−6 アルキル、ハロゲン、CHF 2 、OCHF 2 、−O−、N(R 2 ) 2 、CH 2 OH、(CH 2 ) n C 6−10 アリール、(CH 2 ) n ヘテロシクリル、OR 2 、C 3−6 シクロアルキル、(CH 2 ) n CF 3 、またはCNを表し;そして
nは0ないし5を表す、
請求項1に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - 3−ヒドロキシ−1−メチル−5−ナフタレン−2−イルピリジン−2(1H)−オン;
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−5−(イソキノリン−4−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−5−[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−[4−(2−メチルプロピル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−5−(ナフタレン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
N−[3−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−[5−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]アセトアミド;
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−エチル−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
N−シクロヘキシル−4−(5−ヒドロキシ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−N−メチルベンズアミド;
5−[(2,4−ジクロロフェニル)エチニル]−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−ビフェニル−3−イル−6−ブロモ−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−6−(フェニルエチニル)ピリジン−2(1H)−オン;
6−ビフェニル−4−イル−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−6−[4−(フェニルカルボニル)フェニル]ピリジン−2(1H)−オン;
5−[4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4(5H)−イルカルボニル)フェニル]−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2−(1H)−オン
6−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン
5−(2,4−ジクロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オン;
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヒドロキシ−1−(プロパン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
5−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(ジフルオロメチル)−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−ビフェニル−3−イル−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(2−オキソ−フェニルピロリジン−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
3−ヒドロキシ−1−メチル−5−(4−フェニルピリミジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン;
2−(ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル;
3−(ビフェニル−3−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−2−カルボニトリル;
5−(ビフェニル−3−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシピリジン−2(1H)−オン;
5−(ビフェニル−3−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
5−(ビフェニル−3−イル)−3−ヒドロキシ−6−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン;
6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−1H−ピリジン−2−オン;
6−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンである化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - 不活性な担体および有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、その互変異性体、医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
- 神経学的若しくは精神医学的障害若しくは病気を治療し、および/または予防するための、治療上有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、その医薬上許容される塩、または個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
- 統合失調症の治療において、抗精神病薬の効果を増大させるための、または、統合失調症、大うつ病性障害、不安障害、強迫性障害、双極性障害、ADHD、物質依存症、禁煙若しくは抗精神病薬の使用に関連する体重増加/食物切望、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、認知障害若しくは上記疾患若しくは障害のいずれかに関連する認知性欠乏の治療のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む医薬組成物。
- オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、5HT、5−HT1A完全または部分的受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、COX−2選択的阻害剤、ニューロキニン受容体1(NK1)アンタゴニスト、非ステロイド抗炎症薬物(NSAID)、選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRI)および/または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤(SSNRI)、三環抗鬱薬物、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロエート、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(RIMA)、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非典型的抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)アンタゴニスト、ニューロンチン(ガバペンチン)およびプレガバリンよりなる群から選択される1以上の治療的に活性な化合物をさらに含む請求項13記載の組成物。
- 抗鬱病剤と組み合わせて使用されるための、請求項13〜16のいずれか1項に記載の組成物であって、該組成物と該抗鬱病剤は、別々に、または組み合わせて投与される、前記組成物。
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