WO2015178342A1 - モノカップリング体の製造方法 - Google Patents

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WO2015178342A1
WO2015178342A1 PCT/JP2015/064195 JP2015064195W WO2015178342A1 WO 2015178342 A1 WO2015178342 A1 WO 2015178342A1 JP 2015064195 W JP2015064195 W JP 2015064195W WO 2015178342 A1 WO2015178342 A1 WO 2015178342A1
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村上　聡
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マナック株式会社
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention selectively produces an aromatic compound having one leaving group which is a monocoupled product by a cross-coupling reaction between an aromatic compound having two different leaving groups and an organoboron compound. Regarding the method.
  • organic EL organic electroluminescence
  • electrophotographic photosensitive member an aromatic compound having one leaving group
  • a compound is extremely useful as a production intermediate for organic electroluminescence (hereinafter referred to as organic EL) or an electrophotographic photosensitive member, or as a pharmaceutical intermediate.
  • organic EL organic electroluminescence
  • a compound is extremely useful as a production intermediate for organic electroluminescence (hereinafter referred to as organic EL) or an electrophotographic photosensitive member, or as a pharmaceutical intermediate.
  • One of the challenges in the organic EL field is to suppress the attenuation of light emission luminance associated with long-time driving.
  • the cross-coupling reaction is an important synthesis method of such an organic compound, but the content of impurities derived from the cross-coupling reaction in the organic compound is 0.5% by mass or less, preferably 0.3% by mass.
  • the initial luminance is high, and the attenuation of light emission luminance due to long-term driving is reduced (for example, see Patent Document 2).
  • examples of the influencing impurities include organic halogen compounds, and materials in which halogen atoms or metal atoms in the raw material are replaced with hydrogen.
  • examples of the influencing impurities include organic halogen compounds, and materials in which halogen atoms or metal atoms in the raw material are replaced with hydrogen.
  • the production of the dicoupled body has a problem in that it is difficult to purify impurities in addition to a decrease in the yield of the asymmetric compound. Further, when the same kind of dihalogen compound is used as a raw material, it is difficult to efficiently produce a monocoupled body only by controlling the equivalent of the substrate and finally obtain an asymmetric compound with high purity.
  • An object of the present invention is to provide an aromatic compound having one leaving group which is selectively a monocoupled body by a cross-coupling reaction between an aromatic compound having two different leaving groups and an organic boron compound.
  • an object of the present invention is to solve the conventional problems and to provide a method for producing an aromatic compound having one leaving group with few impurities.
  • the present inventors have found that an aromatic compound having two different leaving groups is dissolved in water and an organic solvent in the presence of a water-soluble palladium complex and a base.
  • a boron compound By reacting with a boron compound, the by-product of the dicoupled body can be suppressed, and an aromatic compound having one leaving group that is a monocoupled body can be selectively obtained, and the present invention is completed. It came to. That is, the present invention is as follows.
  • the present invention relates to the general formula (1): (Wherein Ar is an aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group; X and X ′ are different leaving groups from each other), and the general formula (2): Wherein R 1 is an alkyl group, alkenyl group, aromatic hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, aralkyl group or heteroarylalkyl group; Y is a halogen atom or —OR 2 , where , R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; M is an ammonium cation, an alkali metal cation or an alkaline earth metal cation; n is an integer of 1 to 4, and m is , An integer from 0 to 3, p is 0 or 1, and z is the cation valence 1 or 2 of M; However, n + m is 3 or 4, p is 0 when n + m is 3, and p is 1 when n + m is 4, and general formula (3):
  • an aromatic compound having one leaving group that is, an organic synthetic intermediate useful in the electric and electronic materials and pharmaceutical fields, that is, a monocoupled body
  • a monocoupled body can be selectively and easily produced.
  • the production method of the present invention can suppress by-production of the dicoupled body. Therefore, the production method of the present invention is expected to be industrially applicable.
  • the production method of the present invention comprises an aromatic compound represented by general formula (1) and an organoboron compound represented by general formula (2), (3) or (4) under specific cross-coupling reaction conditions.
  • an aromatic compound having one leaving group represented by the general formula (5) which is selectively a monocoupled body, is obtained.
  • One reaction substrate in the production method of the present invention is represented by the general formula (1): (Wherein Ar is an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group; X and X ′ are different leaving groups from each other).
  • the “aromatic hydrocarbon group” means a monocyclic, condensed polycyclic or ring assembly hydrocarbon compound having 6 to 20 carbon atoms and containing at least one aromatic ring, unless otherwise specified.
  • Examples of monovalent groups include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, anthryl, pyrenyl, indenyl, fluorenyl, Examples include acenaphthenyl, phenanthryl, phenalenyl, biphenylyl, terphenylyl, etc.
  • Examples of the divalent group include residues obtained by removing one more hydrogen atom on the aromatic ring of the monovalent group.
  • the reaction It may be substituted with one or more optional substituents not involved, such as cyano, formyl, carboxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, carbon Haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, acyl having 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, aryl having 6 to 20 carbon atoms, and Examples thereof include heteroaryl having 2 to 20 carbon atoms.
  • substituents not involved such as cyano, formyl, carboxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, carbon Haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, acyl having 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, aryl
  • the “aromatic heterocyclic group” means a monocyclic, condensed polycyclic or ring assembly compound having 2 to 20 carbon atoms and containing at least one aromatic heterocyclic ring unless otherwise specified.
  • Ar in the general formulas (1) and (5) is a divalent group
  • Examples of monovalent groups include furyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, thienyl, benzothienyl, dibenzothienyl, pyrrolyl, indolyl, carbazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, furazanyl, Examples include pyridyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, acepinyl, quinolyl, indolizinyl, cinnolinyl, purinyl, carbonylyl, phenanthroyl and imidazopyrimidinyl.
  • Examples of the divalent group include a residue obtained by further removing one hydrogen atom on the ring of the monovalent group. They may also be partially or fully saturated. In addition, they may be substituted with one or more substituents that do not participate in the reaction. Examples of such substituent include cyano, formyl, carboxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon number 3 Cycloalkyl having 6 to 6, acyl having 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, aryl having 6 to 20 carbon atoms, heteroaryl having 2 to 20 carbon atoms, and the like.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms is a monovalent group of a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy having 1 to 6 carbon atoms means a group —OR a where R a is alkyl having 1 to 6 carbon atoms as defined above.
  • the “haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms” means a group which is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms as defined above substituted with one or more halogen atoms.
  • a haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms means a group —OR b , wherein R b is a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms as defined above.
  • cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms means a monovalent group of a cyclic aliphatic saturated hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms, alone or in combination with other terms, , Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • acyl having 2 to 7 carbon atoms means a group —COR c where R c is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenyl as defined above.
  • alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms means a group —COOR c where R c is alkyl having 1 to 6 carbon atoms or phenyl or the like as defined herein. To do.
  • aryl having 6 to 20 carbon atoms has the same meaning as the monovalent group of the above “aromatic hydrocarbon group”, and both can be used interchangeably.
  • heteroaryl having 2 to 20 carbon atoms is synonymous with the monovalent group of the above “aromatic heterocyclic group”, and the two can be used interchangeably.
  • the “leaving group” is not particularly limited as long as it is an atom or an atomic group that can be eliminated from the reaction substrate under the cross-coupling reaction conditions.
  • a chlorine atom, a bromine atom, iodine Atom, R′—SO 2 —O— group or R′—CO—O— group (where R ′ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, 6 to 6 carbon atoms) 20 aryl group or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a chlorine atom, bromine atom, iodine atom or R′—SO 2 —O— group (wherein R ′ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms), more preferably a bromine atom, an iod
  • aromatic compound represented by the general formula (1) a commercially available one may be used, or one prepared according to a known method may be used.
  • dihalogen compounds such as 1-bromo-4-iodobenzene and 3-bromo-5-iodobenzoic acid can be obtained from suppliers such as Sigma-Aldrich Japan. Or it can also prepare according to a well-known method (For example, Tetrahedron vol.69, nb.16; (2013), p.3511-3517).
  • compounds having a leaving group different from halogen such as 4-chlorophenyl methanesulfonate and 4-chlorophenyl trifluoromethanesulfonate can also be prepared using commercially available compounds or according to known methods. You may use what you did.
  • the other substrate in the production method of the present invention is: General formula (2): Wherein R 1 is an alkyl group, alkenyl group, aromatic hydrocarbon group, aromatic heterocyclic group, aralkyl group or heteroarylalkyl group; Y is a halogen atom or —OR 2 , where , R 2 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; M is an ammonium cation, an alkali metal cation or an alkaline earth metal cation; n is an integer of 1 to 4, and m is , An integer from 0 to 3, p is 0 or 1, and z is the cation valence 1 or 2 of M; Where n + m is 3 or 4, p is 0 when n + m is 3, and p is 1 when n + m is 4.
  • alkyl group means a monovalent group of a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon, preferably an alkyl having 1 to 30 carbon atoms. More preferably means an alkyl having 1 to 12 carbon atoms, and particularly preferably means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms. “Alkyl having 1 to 6 carbon atoms” is as defined above.
  • the “alkenyl group” means a monovalent group of a linear or branched aliphatic unsaturated hydrocarbon containing at least one double bond, unless otherwise specified. Preferably, it means alkenyl having 2 to 30 carbon atoms, more preferably means alkenyl having 2 to 12 carbon atoms, and particularly preferably means alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • C2-C6 alkenyl contains 2-6 carbon atoms and contains at least one double bond, straight or branched chain aliphatic
  • the monovalent group of unsaturated hydrocarbon means, for example, vinyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl and the like.
  • an “aralkyl group” means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with an aryl having 6 to 20 carbon atoms unless otherwise specified.
  • “C6-C20 aryl” and “C1-C6 alkyl” are as defined above.
  • Examples of the “aralkyl group” include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl and the like. These may be substituted with one or more optional substituents that do not participate in the reaction.
  • substituents examples include cyano, formyl, carboxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon number 3 Cycloalkyl having 6 to 6, acyl having 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, aryl having 6 to 20 carbon atoms, heteroaryl having 2 to 20 carbon atoms, and the like.
  • heteroarylalkyl group means an alkyl having 1 to 6 carbon atoms substituted with a heteroaryl having 2 to 20 carbon atoms unless otherwise specified.
  • Aryl having 2 to 20 carbons” and “alkyl having 1 to 6 carbons” are as defined above.
  • heteroarylalkyl group examples include furylmethyl group, benzofuranylmethyl group, thienylmethyl group, benzothienylmethyl group, pyrrolylmethyl group, indolylmethyl group, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, pyridylpropyl group, Examples include a pyridylbutyl group, a pyridylpentyl group, and a pyridylhexyl group. These may be substituted with one or more optional substituents that do not participate in the reaction.
  • substituents examples include cyano, formyl, carboxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and carbon number 3 Cycloalkyl having 6 to 6, acyl having 2 to 7 carbon atoms, alkoxycarbonyl having 2 to 7 carbon atoms, aryl having 6 to 20 carbon atoms, heteroaryl having 2 to 20 carbon atoms, and the like.
  • M represents an ammonium cation species, an alkali metal cation species, and an alkaline earth metal cation species, and examples thereof include ammonium ions, lithium ions, sodium ions, potassium ions, magnesium ions, and calcium ions. It is done.
  • alkylene having 2 to 8 carbon atoms means a divalent group of a linear or branched aliphatic saturated hydrocarbon having 2 to 8 carbon atoms, alone or in combination with other terms. Examples thereof include ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, hexamethylene and the like.
  • organoboron compound represented by the general formula (2), (3) or (4) a commercially available compound or a compound prepared according to a known method may be used.
  • these organic boron compounds compounds having various R 1 are commercially available from suppliers such as Sigma Aldrich Japan Co., Ltd. as reagents in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction.
  • a reagent capable of introducing the desired R 1 can be appropriately selected from these.
  • R 1 is preferably an aromatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group, an aralkyl group or a heteroarylalkyl group, more preferably an aromatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic group.
  • organic boron compound represented by the general formula (2) include the following formulas (2a) to (2d): (Wherein, R 1 , R 2 , M and z are as defined above), and the like.
  • the compound represented by the formula (2a) is represented as a boronic acid (R 2 is a hydrogen atom) or a boronic ester (R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms);
  • the compound represented by formula (2c) is a boronate salt as a borinic acid (R 2 is a hydrogen atom) or a borinic ester (R 2 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • the compound represented by the formula (2d) is commercially available as trifluoroborate, or can be prepared according to a known method.
  • organic boron compound represented by the general formula (3) examples include the following formulas (3a) to (3f): The compound shown by these is mentioned.
  • the compounds represented by the formulas (3a) to (3f) are commercially available as boronic acid ethylene glycol ester, propanediol ester, neopentyl glycol ester, hexylene glycol ester, pinacol ester and catechol ester, respectively. According to a known method, for example, it can be prepared from a boronic acid represented by the formula (2a) or an ester thereof.
  • organoboron compound represented by the general formula (4) is commercially available as boroxines or can be prepared according to a known method.
  • the amount of the organoboron compound used in the production method of the present invention is 50 to 100 mol%, preferably 75 to 100 mol%, more preferably cost based on the compound represented by the general formula (1). From the viewpoint, it is 90 to 100 mol%.
  • the cross-coupling reaction in the production method of the present invention is carried out in water and an organic solvent in the presence of a water-soluble palladium complex and a base.
  • the water-soluble palladium complex may be prepared in advance as a solid or dissolved in a solvent not involved in the reaction.
  • the water-soluble palladium complex can be prepared by mixing a palladium compound and a water-soluble phosphine ligand in a solution, and the solution can be used as it is.
  • a water-soluble palladium complex can also be prepared in a reaction system from a palladium compound and a water-soluble phosphine ligand.
  • the water-soluble palladium complex can be produced, for example, according to the method described in “Chemical Course of the 4th Edition” published by the Chemical Society of Japan, Vol. 18, Organometallic Complex, 1991 Karasuma Zen, 391-411.
  • Palladium compounds for preparing the water-soluble palladium complex of the present invention include palladium (0) compounds and palladium (II) compounds such as bis (benzylidene) acetone palladium (0), trisdibenzylideneacetone dipalladium (0).
  • Palladium (II) acetylacetonate Chlorobisacetonitrile palladium (II), dichlorobisbenzonitrile palladium (II), dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium (II), bis (1,5-cyclooctadiene)
  • palladium (II) acetate can be produced by the reaction of palladium (II) chloride and sodium acetate.
  • the water-soluble phosphine ligand for preparing the water-soluble palladium complex of the present invention has the general formula (6): (Wherein R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ may be the same or different, and are an alkyl group, an aromatic hydrocarbon group, an alkyl group substituted with a water-soluble substituent, or an aromatic group. A hydrocarbon group; provided that at least one of R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ is an alkyl group or an aromatic hydrocarbon group substituted with a water-soluble substituent)
  • the water-soluble substituent is, for example, sulfoxy, carboxy, hydroxy and the like.
  • water-soluble phosphine ligands examples include triphenylphosphine mono (3-sodium sulfonate) (P (C 6 H 5 ) 2 (C 6 H 4 SO 3 Na-3), TPPMS), triphenylphosphine tris (3-sulfonic acid sodium salt) (P (C 6 H 4 SO 3 Na-3) 3 , TPPTS), tris (hydroxymethyl) phosphine (P (CH 2 OH) 3 , THMP) and the like. It is not limited.
  • the amount of the water-soluble palladium complex used in the production method of the present invention is 0.01 mol% to 10 mol% based on the organoboron compound, preferably 0.01 to 1.0 mol% from the viewpoint of cost.
  • the base in the production method of the present invention is preferably a base selected from alkali metal carbonates, alkali metal phosphates, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, and alkali metal fluorides.
  • alkali metal carbonates include lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate.
  • alkali metal phosphates include sodium phosphate, potassium phosphate, cesium phosphate and the like.
  • alkali metal hydroxides include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide and the like.
  • alkaline earth metal hydroxide include barium hydroxide.
  • fluorinated alkali metal salts include sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride and the like.
  • sodium carbonate and potassium carbonate are preferable.
  • the amount of the base used in the present invention is 1.0 to 5.0 mol times, more preferably 1.0 to 2.5 mol times with respect to the organoboron compound.
  • the solvent used in the present invention is a mixture of water and an organic solvent.
  • the amount of the solvent is 1 to 100 times (weight basis) based on the organoboron compound, preferably 3 to 30 times from the viewpoint of productivity.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent may be appropriately set according to the reaction substrate used, the amount and nature of the water-soluble palladium complex and base, the amount and nature of the organic solvent used, and for example, 99: 1 to 1 : 99, preferably 19: 1 to 1:19, and more preferably 9: 1 to 1: 9.
  • organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, n-butyl alcohol, and t-amyl alcohol; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl isobutyl ketone, cyclopentanone, and cyclohexanone; diethyl Ether solvents such as ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, cyclopentylmethyl ether; ester systems such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, ethyl propionate, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -valerolactone Solvents: Nitrile solvents such as acetonitrile, amide solvents such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, nitroalkane solvents such as
  • water-soluble organic solvent examples include methanol, ethanol, 1,2-propanediol, isopropyl alcohol, t-butyl alcohol, n-butyl alcohol, t-amyl alcohol, nitromethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N- One or more solvents selected from the group consisting of methylpyrrolidone, acetone, acetic acid, pyridine, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • the reaction temperature when the aromatic compound represented by the general formula (1) and the organic boron compound represented by the general formula (2), (3) or (4) are reacted is the solvent.
  • Boiling point, reaction substrate (aromatic compound represented by general formula (1) and organoboron compound represented by general formula (2), (3) or (4)) and target product (compound represented by general formula (5)) ) Is preferably from 0 ° C to 140 ° C, more preferably from 25 ° C to 80 ° C.
  • the atmosphere around the reaction system may be an air atmosphere, it is preferable that the atmosphere is replaced with an inert gas because there is a concern that the complex used may be adversely affected.
  • the production method of the present invention may include a step of preparing a water-soluble palladium complex from a water-soluble phosphine ligand and a palladium compound.
  • the water-soluble palladium complex obtained in this step may be isolated and purified by means known to those skilled in the art, such as filtration, concentration, extraction, and recrystallization, but the reaction solution is not subjected to further purification. Further, it may be used for the subsequent cross-coupling reaction. In the latter case, the step of preparing the water-soluble palladium complex is preferably carried out in an organic solvent suitable for carrying out the cross-coupling reaction.
  • the reaction substrate (the aromatic compound represented by the general formula (1) and the general formula (2), (3) or (4) Organic boron compound), base, water, and if necessary, an additional organic solvent may be added to carry out the cross-coupling reaction.
  • the manufacturing method of this invention may prepare a water-soluble palladium complex in a reaction system.
  • Such a production method includes, for example, adding a reaction substrate, a base, a palladium compound, water, and an organic solvent to a reaction vessel in advance, and setting the reaction vessel to an inert gas atmosphere if necessary, and then water-soluble phosphine coordination in the reaction vessel It can be carried out by adding a child and stirring at the desired temperature.
  • General formula (5) which is selectively a mono-coupled body by the production method of the present invention: (Wherein R 1 and X are as defined above) The aromatic compound which has one leaving group shown by these is obtained.
  • the production method of the present invention may include a step of purifying the obtained compound of the general formula (5).
  • the production method of the present invention suppresses by-product of the dicoupled body and selectively obtains a monocoupled body, so that it can be subjected to a further desired reaction without further purification. May be.
  • Yield and purity of the compound were measured from the peak area value using gas chromatography or high performance liquid chromatography according to the obtained compound.
  • the measurement conditions are as follows.
  • GC device GC-2014 (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • HP-ULTRA1 manufactured by Agilent Technologies
  • Carrier gas Helium gas Detector: Hydrogen flame ionization detector (FID)
  • Example 1 Using a 50 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, U-tube and reflux condenser, 10 ml of isopropyl alcohol, 16.0 mg (0.07 mmol) of palladium (II) acetate (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) And 104 mg (0.285 mmol) of triphenylphosphine mono (sodium 3-sulfonate) (P (C 6 H 5 ) 2 (C 6 H 4 SO 3 Na-3), TPPMS) (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) The complex was prepared according to a known method (see, for example, “The 4th edition, Experimental Chemistry Course” edited by The Chemical Society of Japan, Vol.
  • Example 2 In Example 1, the same operation was performed except that isopropyl alcohol was changed to acetone, and the purity after the reaction was confirmed. As a result, the GC reaction yield was 94% (dicoupled body 0.45%). It was. Further, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain 1.44 g of 4-bromobiphenyl as slightly yellowish white crystals having a GC purity of 99% (dicoupled body 0.62%) (yield 92%).
  • Example 3 In Example 1, except that TPPMS was changed to 3- (diphenylphosphino) benzoic acid, the same operation was performed and the yield after the reaction was confirmed. As a result, the GC reaction yield was 85% (dicoupled). The body was not detected.
  • Example 4 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1-bromo-4-iodobenzene was changed to 3-bromo-5-iodobenzoic acid, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, 5-bromobiphenyl-3 -The HPLC reaction yield of carboxylic acid was 84% (dicoupled body 2.2%).
  • Example 5 In Example 1, the same operation was performed except that 1-bromo-4-iodobenzene was changed to 3-bromo-5-iodobenzoic acid and isopropyl alcohol to acetone, and the yield after the reaction was confirmed.
  • the HPLC reaction yield of 5-bromobiphenyl-3-carboxylic acid was 84% (dicoupled product 1.6%).
  • Example 6 In Example 1, the same operation was performed except that isopropyl alcohol was changed to toluene, and the yield after the reaction was confirmed. The GC reaction yield was 95% (dicoupled body 0.78%). It was.
  • Example 7 In Example 1, the same operation was performed except that phenylboronic acid was changed to 2,4,6-triphenylboroxine, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, the GC reaction yield was 96% The coupling body was 0.72%).
  • Example 8 In Example 1, the same operation was carried out except that phenylboronic acid was changed to phenylboronic acid pinacol ester, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, the GC reaction yield was 82% (dicoupled 1. 2%).
  • Example 9 In Example 1, except that phenylboronic acid was changed to (4-trifluoromethylphenyl) trifluoroborate potassium salt, the same operation was performed and the yield after the reaction was confirmed. As a result, 4-bromo-4′- The GC reaction yield of trifluoromethylbiphenyl was 89% (dicoupled product 1.8%).
  • Example 10 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1-bromo-4-iodobenzene was changed to 2-iodophenyltrifluoromethanesulfonate, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, biphenyl-2-trifluoromethanesulfone was confirmed. The GC reaction yield of natto was 96% (dicoupled body 2.0%).
  • Example 11 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1-bromo-4-iodobenzene was changed to 2-chloro-7-iodo-9,9-dimethylfluorene, and the yield after the reaction was confirmed. The reaction yield was 96% (dicoupled body 0.4%). Furthermore, the same operation as in Example 1 was performed to obtain 0.68 g of 2-chloro-9,9-dimethyl-7-phenylfluorene as gray powder crystals having a GC purity of 99% (dicoupled not detected). (Yield 87%).
  • Example 12 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1-bromo-4-iodobenzene was changed to 4-bromo-4'-iodobiphenyl, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, 4-bromo-p- The GC reaction yield of terphenyl was 88% (dicoupled body 0.82%).
  • Example 13 The same procedure as in Example 1 was performed except that 1-bromo-4-iodobenzene was changed to 5-bromo-2-iodopyridine, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, 5-bromo-2-phenyl was confirmed. The GC reaction yield of pyridine was 95% (dicoupled body 1.6%).
  • Example 5 In Example 5, the same operation was performed except that TPPMS was changed to triphenylphosphine, and the yield after the reaction was confirmed. As a result, the HPLC reaction yield was 79% (dicoupled body 10.9%). Met.
  • an aromatic compound having two different leaving groups and an organic boron compound are reacted in a mixed solvent of water and an organic solvent in the presence of a water-soluble palladium complex and a base.
  • an aromatic compound having two different leaving groups can selectively react with one leaving site while controlling the by-production of the dicoupled body in a mixed solvent of water and organic solvent.
  • No example of synthesizing a mono-coupled body is known.

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Abstract

　本発明は、一般式（１）：Ｘ－Ａｒ－Ｘ'で示される芳香族化合物を、水溶性パラジウム錯体及び塩基の存在下、水及び有機溶媒中で、一般式（２）～（４）で示される有機ホウ素化合物と反応させることを特徴とする、一般式（５）：Ｒ１－Ａｒ－Ｘ（式中、Ａｒ、Ｘ及びＸ'、Ｒ１は、本明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである）で示される化合物の製造方法を提供する。本発明の製造方法によれば、２種の脱離基を有する化合物をカップリング反応に付した際、ジカップリング体の副生を抑制し、選択的かつ簡便にモノカップリング体を得ることができる。

Description

モノカップリング体の製造方法
　本発明は、互いに異なる二つの脱離基を有する芳香族化合物と有機ホウ素化合物とのクロスカップリング反応により、選択的にモノカップリング体である一の脱離基を有する芳香族化合物を製造する方法に関する。
　一の脱離基を有する芳香族化合物、例えばモノハロゲン化アリール体は、有機エレクトロルミネッセンス（以下、有機ELと称する）や電子写真感光体などの製造中間体として、あるいは医薬中間体として極めて有用な化合物である。
　有機EL分野における課題の一つとして、長時間の駆動に伴う発光輝度の減衰を抑制することが挙げられる。例えば、有機EL素子の構成材料に用いる各種有機化合物の純度が、発光効率の低下や、発光輝度の減衰に強く影響を及ぼすことが知られている（例えば、特許文献１参照）。クロスカップリング反応は、そのような有機化合物の重要な合成手法であるが、有機化合物中におけるクロスカップリング反応に由来する不純物の含有量を０．５質量％以下、好ましくは０．３質量％以下、更に好ましくは０．１質量％以下まで制御することで、初期輝度が高く、長期駆動に伴う発光輝度の減衰が少なくなることが報告されている（例えば、特許文献２参照）。これらの文献中には、影響を及ぼす不純物として、有機ハロゲン化合物、原料のハロゲン原子や金属原子が水素で置換されたものなどが例として挙げられている。このように、有機EL分野においては、有機EL素子を構成する有機化合物中の不純物の管理は極めて厳しい。
　さらに、有機EL分野は近年、材料の機能を高めるため、その有機化合物の構造が複雑化する傾向にあり、例えば、分子内に非対称な構造を有するものがいくつか提案されている（例えば、特許文献３参照）。また、成膜性の観点からも、そのような非対称化合物が素子製造の上で有利であるとの報告もされている（例えば、特許文献４参照）。これら非対称化合物の製造にあたって、ジクロロ、ジブロモ、ジヨード化合物などの同種ジハロゲン化合物を原料としてクロスカップリング反応を実施すると、脱離基の反応性に差がないため、モノカップリング体のみならず、ジカップリング体も生成する。ジカップリング体の生成は、非対称化合物の収率の低下に加え、精製困難な不純物の混入という点から問題がある。また、同種ジハロゲン化合物を原料とした場合、基質の当量の制御のみで、モノカップリング体を効率的に生成し、最終的に純度の高い非対称化合物を得ることは困難である。
　一方、脱離基の反応性の差を利用するため、芳香族クロロヨード化合物、芳香族ブロモヨード化合物などの異種ジハロゲン化合物を原料としてクロスカップリング反応を実施することが検討されている。例えば、芳香族ブロモヨード化合物を用いて、モノハロゲン化アリール体を製造する方法として、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンとフェニルボロン酸をアセトンと水の混合溶媒中で、調整したパラジウムナノ粒子を用いてカップリングさせる方法が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この方法でも、ジカップリング体であるターフェニルが３４％生成してしまうという問題がある。また有機EL分野で必要とされる純度とするためには、精製を繰り返す必要があり、収率の低下も懸念され、効率的とは言い難い。
再表２００５－０８４０８３号公報 特開２００２－３７３７８６号公報 特開２０１３－０６５８６７号公報 再表２００８－０５９７１３号公報
European Journal of Organic Chemistry;nb.26;(2010);p.5090-5099
　本発明の課題は、互いに異なる二つの脱離基を有する芳香族化合物と有機ホウ素化合物とのクロスカップリング反応により、選択的にモノカップリング体である一の脱離基を有する芳香族化合物を合成するにあたり、従来の問題点を解決し、不純物の少ない一の脱離基を有する芳香族化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、互いに異なる二つの脱離基を有する芳香族化合物を、水及び有機溶媒中で、水溶性パラジウム錯体及び塩基の存在下、有機ホウ素化合物と反応させることにより、ジカップリング体の副生を抑制でき、選択的にモノカップリング体である一の脱離基を有する芳香族化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
　すなわち、本発明は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ａｒは、芳香族炭化水素基又は芳香族ヘテロ環基であり；Ｘ及びＸ′は、互いに異なる脱離基である）で示される芳香族化合物と、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、芳香族炭化水素基、芳香族ヘテロ環基、アラルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり；Ｙは、ハロゲン原子又は－ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり； Ｍは、アンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンであり；ｎは、１～４の整数であり、ｍは、０～３の整数であり、ｐは、０又は１であり、そしてｚは、Ｍのカチオン価数１又は２であるが；
但し、ｎ＋ｍは、３又は４であり、ｎ＋ｍが３である場合、ｐは０であり、ｎ＋ｍが４である場合、ｐは１である）、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり；Ｒ３は、炭素数２～８のアルキレン基又はフェニレン基である）、又は一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１は、前記と同義である）
で示される有機ホウ素化合物を、水溶性パラジウム錯体及び塩基の存在下、水及び有機溶媒中で反応させることにより、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される、一の脱離基を有する芳香族化合物の製造方法に関する。
　本発明の製造方法によれば、電気電子材料及び医薬分野で有用な有機合成中間体である一の脱離基を有する芳香族化合物、すなわちモノカップリング体を、選択的かつ簡便に製造することができる。また、本発明の製造方法は、ジカップリング体の副生を抑制することが可能である。したがって、本発明の製造方法は、工業的に利用可能であると期待される。
　以下に、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。
　本発明の製造方法は、一般式（１）で示される芳香族化合物と、一般式（２）、（３）又は（４）で示される有機ホウ素化合物を、特定のクロスカップリング反応条件下で反応させることにより、選択的にモノカップリング体である、一般式（５）で示される一の脱離基を有する芳香族化合物を得るものである。
　本発明の製造方法における一方の反応基質は、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ａｒは、芳香族炭化水素基又は芳香族ヘテロ環基であり；Ｘ及びＸ′は、互いに異なる脱離基である）で示される芳香族化合物である。
　本発明において「芳香族炭化水素基」とは、他に断りのない限り、少なくとも１つの芳香環を含む、炭素数６～２０の、単環式、縮合多環式又は環集合炭化水素化合物の１価又は２価の基を意味し、例えば、一般式（１）及び（５）のＡｒにおいては２価の基であり、一般式（２）、（３）及び（４）のＲ１、並びに一般式（６）のＲ４、Ｒ４′及びＲ４″においては１価の基である。１価の基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントリル、ピレニル、インデニル、フルオレニル、アセナフテニル、フェナントリル、フェナレニル、ビフェニリル又はターフェニリルなどが挙げられる。２価の基の例としては、前記１価の基の芳香環上の水素原子をさらに１個除いた残基が挙げられる。また、これらは、反応に関与しない、１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、シアノ、ホルミル、カルボキシ、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数２～７のアシル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、炭素数６～２０のアリール及び炭素数２～２０のヘテロアリールなどが挙げられる。
　本発明において「芳香族ヘテロ環基」とは、他に断りのない限り、少なくとも１個の芳香族ヘテロ環を含む、炭素数２～２０の、単環式、縮合多環式又は環集合化合物の１価又は２価の基を意味し、例えば、一般式（１）及び（５）のＡｒにおいては２価の基であり、一般式（２）、（３）及び（４）のＲ１においては１価の基である。１価の基の例としては、フリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、カルバゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、アセピニル、キノリル、インドリジニル、シンノリニル、プリニル、カルボニリル、フェナントロリル及びイミダゾピリミジニルなどが挙げられる。２価の基の例としては、前記１価の基の環上の水素原子をさらに１個除いた残基が挙げられる。また、これらは、部分的に又は完全に飽和されていてもよい。さらに、これらは、反応に関与しない、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、シアノ、ホルミル、カルボキシ、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数２～７のアシル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、炭素数６～２０のアリール及び炭素数２～２０のヘテロアリールなどが挙げられる。
　本発明において「炭素数１～６のアルキル」は、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、炭素数１～６の、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
　本発明において「炭素数１～６のアルコキシ」は、基－ＯＲａであって、Ｒａが、上記で定義したとおりの炭素数１～６のアルキルである基を意味する。
　本発明において「炭素数１～６のハロアルキル基」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、上記で定義したとおりの炭素数１～６のアルキルである基を意味し、例えば、ブロモメチル基、２－ブロモエチル基、３－ブロモプロピル基、４－ブロモブチル基、ヨードメチル基、２－ヨードエチル基、３－ヨードプロピル基、４－ヨードブチル基、フルオロメチル基、２－フルオロエチル基、３－フルオロプロピル基、４－フルオロブチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
　本発明において「炭素数１～６のハロアルコキシ」は、基－ＯＲｂであって、Ｒｂが、上記で定義したとおりの炭素数１～６のハロアルキルである基を意味する。
　本発明において「炭素数３～６のシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、炭素数３～６の、環状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
　本発明において「炭素数２～７のアシル」は、基－ＣＯＲｃであって、Ｒｃが、上記で定義したとおりの炭素数１～６のアルキル又はフェニルなどである基を意味する。
　本発明において「炭素数２～７のアルコキシカルボニル」は、基－ＣＯＯＲｃであって、Ｒｃが、本明細書で定義したとおりの炭素数１～６のアルキル又はフェニルなどである基を意味する。
　また本発明において「炭素数６～２０のアリール」は、上記「芳香族炭化水素基」の１価の基と同義であり、両者は互換可能に使用することができる。同様に「炭素数２～２０のヘテロアリール」は、上記「芳香族ヘテロ環基」の１価の基と同義であり、両者は互換可能に使用することができる。
　本発明において「脱離基」とは、クロスカップリング反応条件下で、反応基質から脱離することができる原子又は原子団であれば特に限定はないが、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｒ′－ＳＯ２－Ｏ－基又はＲ′－ＣＯ－Ｏ－基（ここで、Ｒ′は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数１～６のアルキル基で置換された炭素数６～２０のアリール基である）を意味し、好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はＲ′－ＳＯ２－Ｏ－基（ここで、Ｒ′は、炭素数１～６のアルキル基又は炭素数１～６のハロアルキル基である）であり、より好ましくは、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ（ＭｓＯ）基又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ（ＴｆＯ）基である。
　一般式（１）で示される芳香族化合物は、市販されているものを用いても、又は公知の方法に従って調製したものを用いてもよい。例えば、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン、３－ブロモ－５－ヨード安息香酸のようなジハロゲン化合物は、シグマアルドリッチジャパン（株）などの供給業者から入手することができる。あるいは、公知の方法（例えば、Tetrahedron vol.69, nb.16; (2013), p.3511-3517）に従って調製することもできる。さらに、メタンスルホン酸４－クロロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸４－クロロフェニルのようなハロゲンとハロゲンとは異なる脱離基を有する化合物もまた、市販されているものを用いても、又は公知の方法に従って調製したものを用いてもよい。
　本発明の製造方法における他方の基質は、
一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、芳香族炭化水素基、芳香族ヘテロ環基、アラルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり； Ｙは、ハロゲン原子又は－ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり； Ｍは、アンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンであり；ｎは、１～４の整数であり、ｍは、０～３の整数であり、ｐは、０又は１であり、そしてｚは、Ｍのカチオン価数１又は２であるが；
但し、ｎ＋ｍは、３又は４であり、ｎ＋ｍが３である場合、ｐは０であり、ｎ＋ｍが４である場合、ｐは１である）、
一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１は、前記と同義であり；Ｒ３は、炭素数２～８のアルキレン基又はフェニレン基である）又は、
一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１は、前記と同義である）
で示される有機ホウ素化合物である。
　本発明において「アルキル基」とは、他に断りのない限り、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、好ましくは、炭素数１～３０のアルキルを意味し、より好ましくは、炭素数１～１２のアルキルを意味し、特に好ましくは、炭素数１～６のアルキルを意味する。「炭素数１～６のアルキル」は、上記で定義したとおりである。
　本発明において「アルケニル基」とは、他に断りのない限り、少なくとも１個の二重結合を含む、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族不飽和炭化水素の一価の基を意味し、好ましくは、炭素数２～３０のアルケニルを意味し、より好ましくは、炭素数２～１２のアルケニルを意味し、特に好ましくは、炭素数２～６のアルケニルを意味する。「炭素数２～６のアルケニル」とは、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、炭素数２～６の、少なくとも１個の二重結合を含む、直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族不飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、２－ペンテニルなどが挙げられる。
　本発明において「アラルキル基」とは、他に断りのない限り、炭素数６～２０のアリールで置換された炭素数１～６のアルキルを意味する。「炭素数６～２０のアリール」及び「炭素数１～６のアルキル」は、上記で定義したとおりである。「アラルキル基」の例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルなどが挙げられる。これらは、反応に関与しない１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、シアノ、ホルミル、カルボキシ、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数２～７のアシル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、炭素数６～２０のアリール及び炭素数２～２０のヘテロアリールなどが挙げられる。
　本発明において「ヘテロアリールアルキル基」とは、他に断りのない限り、炭素数２～２０のヘテロアリールで置換された炭素数１～６のアルキルを意味する。「炭素数２～２０のアリール」及び「炭素数１～６のアルキル」は、上記で定義したとおりである。「ヘテロアリールアルキル基」の例としては、フリルメチル基、ベンゾフラニルメチル基、チエニルメチル基、ベンゾチエニルメチル基、ピロリルメチル基、インドリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基、ピリジルブチル基、ピリジルペンチル基、ピリジルヘキシル基などが挙げられる。これらは、反応に関与しない１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、シアノ、ホルミル、カルボキシ、炭素数１～６のアルキル、炭素数１～６のアルコキシ、炭素数１～６のハロアルキル、炭素数１～６のハロアルコキシ、炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数２～７のアシル、炭素数２～７のアルコキシカルボニル、炭素数６～２０のアリール及び炭素数２～２０のヘテロアリールなどが挙げられる。
　本発明において「Ｍ」は、アンモニウムカチオン種、アルカリ金属カチオン種及びアルカリ土類金属カチオン種を示しており、例えば、アンモニウムイオン、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンなどが挙げられる。
　本発明において「炭素数２～８のアルキレン」は、単独でまたは他の用語との組み合わせにおいて、炭素数２～８の直鎖状又は分岐状の脂肪族飽和炭化水素の２価の基を意味し、例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
　一般式（２）、（３）又は（４）で示される有機ホウ素化合物は、市販されているものを用いても、又は公知の方法に従って調製したものを用いてもよい。例えば、これらの有機ホウ素化合物は、鈴木－宮浦クロスカップリング反応における試薬として、シグマアルドリッチジャパン（株）などの供給業者から、種々のＲ１を有する化合物が市販されており、当業者は、一般式（５）で示される化合物において、所望のＲ１を導入することができる試薬を、これらの中から適宜選択することができる。Ｒ１としては、芳香族炭化水素基、芳香族ヘテロ環基、アラルキル基又はヘテロアリールアルキル基が好ましく、芳香族炭化水素基又は芳香族ヘテロ環基がより好ましい。
　一般式（２）で示される有機ホウ素化合物の具体例としては、下記式（２ａ）～（２ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ及びｚは、前記と同義である）で示される化合物などが挙げられる。式（２ａ）で示される化合物は、ボロン酸（Ｒ２が、水素原子である）又はボロン酸エステル（Ｒ２が、炭素数１～６のアルキル基である）として；式（２ｂ）で示される化合物は、ボリン酸（Ｒ２が、水素原子である）又はボリン酸エステル（Ｒ２が、炭素数１～６のアルキル基である）として；式（２ｃ）で示される化合物は、ボロナート塩として；式（２ｄ）で示される化合物は、トリフルオロボラートとして、市販されているか、あるいは公知の方法に従って調製することができる。
　一般式（３）で示される有機ホウ素化合物の具体例としては、下記式（３ａ）～（３ｆ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示される化合物が挙げられる。式（３ａ）～（３ｆ）で示される化合物は、それぞれ、ボロン酸のエチレングリコールエステル、プロパンジオールエステル、ネオペンチルグリコールエステル、へキシレングリコールエステル、ピナコールエステル及びカテコールエステルとして、市販されているか、あるいは公知の方法に従って、例えば、式（２ａ）で示されるボロン酸又はそのエステルより調製することができる。
　さらに、一般式（４）で示される有機ホウ素化合物は、ボロキシン類として、市販されているか、あるいは公知の方法に従って調製することができる。
　本発明の製造方法における有機ホウ素化合物の使用量は、前記一般式（１）で示される化合物を基準として、５０～１００mol%であり、好ましくは、７５～１００mol%であり、より好ましくはコストの観点から９０～１００mol%である。
　本発明の製造方法におけるクロスカップリング反応は、水溶性パラジウム錯体及び塩基の存在下、水及び有機溶媒中で実施する。本発明において、水溶性パラジウム錯体は、予め調製されたものを固体として、または反応に関与しない溶媒に溶かして溶液として用いてもよい。あるいは、水溶性パラジウム錯体は、パラジウム化合物と水溶性ホスフィン配位子を溶液中で混合することにより調製し、その溶液をそのまま用いることもできる。さらには、水溶性パラジウム錯体は、パラジウム化合物と水溶性ホスフィン配位子から、反応系中で調製することもできる。水溶性パラジウム錯体は、例えば、日本化学会編「第４版 実験化学講座」、第１８巻、有機金属錯体、１９９１年 丸善、３９１～４１１頁に記載の方法に従って製造することができる。
　本発明の水溶性パラジウム錯体を調製するためのパラジウム化合物としては、パラジウム（０）化合物及びパラジウム（II）化合物、例えば、ビス（ベンジリデン）アセトンパラジウム（０）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）、パラジウム（II）アセチルアセトネート、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム（II）、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム（II）、ジクロロ（１，５－シクロオクタジエン）パラジウム（II）、ビス（１，５－シクロオクタジエン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）及び塩化パラジウム（II）などから選ばれる少なくとも１つのパラジウム化合物が挙げられる。これらは、市販品を入手してもよく、常法により製造してもよい。製造する場合、例えば、酢酸パラジウム（II）は、塩化パラジウム（II）と酢酸ナトリウムとの反応によって製造できることが、特開２０１２－１８４２２２号公報に記載されている。
　本発明の水溶性パラジウム錯体を調製するための水溶性ホスフィン配位子は、一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ４、Ｒ４′及びＲ４″は、同一であっても異なっていてもよく、アルキル基、芳香族炭化水素基、あるいは水溶性置換基で置換されたアルキル基又は芳香族炭化水素基であるが；但し、Ｒ４、Ｒ４′及びＲ４″の少なくとも１つは、水溶性置換基で置換されたアルキル基又は芳香族炭化水素基である）
で示される配位子であり、水溶性置換基は、例えば、スルホキシ、カルボキシ、ヒドロキシなどである。水溶性ホスフィン配位子の例としては、トリフェニルホスフィンモノ(３－スルホン酸ナトリウム)（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２（Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｎａ－３）、ＴＰＰＭＳ）、トリフェニルホスフィントリス（３－スルホン酸ナトリウム）（Ｐ（Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｎａ－３）３、ＴＰＰＴＳ）、トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィン(Ｐ（ＣＨ２ＯＨ）３、ＴＨＭＰ)などが挙げられるが、これに限定されるものではない。
　本発明の製造方法における水溶性パラジウム錯体の使用量は、有機ホウ素化合物を基準として、０．０１mol%～１０mol%、好ましくは、コストの観点から０．０１～１．０mol%である。
　本発明の製造方法における塩基は、炭酸アルカリ金属塩類、リン酸アルカリ金属塩類、水酸化アルカリ金属類、水酸化アルカリ土類金属類、フッ化アルカリ金属塩類から選択される塩基が好ましい。
　炭酸アルカリ金属塩類としては、具体的に、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。リン酸アルカリ金属塩類としては、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸セシウムなどが挙げられる。水酸化アルカリ金属類としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどが挙げられる。水酸化アルカリ土類金属としては、水酸化バリウムなどが挙げられる。フッ素化アルカリ金属塩類としては、具体的にフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられる。本発明に用いられる塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。
　本発明に用いる塩基の添加量は、有機ホウ素化合物に対して、１．０～５．０mol倍であり、より好ましくは、１．０～２．５mol倍である。
　本発明に使用する溶媒は、水と有機溶媒を混合して用いる。溶媒量は、有機ホウ素化合物を基準として、１～１００倍量（重量基準）、好ましくは生産性の観点から３～３０倍量である。水と有機溶媒の混合比は、用いる反応基質、水溶性パラジウム錯体及び塩基の量及び性質、並びに用いる有機溶媒の量及び性質などに応じて適宜設定すればよいが、例えば、９９：１～１：９９の範囲であり、好ましくは、１９：１～１：１９の範囲であり、より好ましくは、９：１～１：９の範囲である。
　有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｔ－アミルアルコールなどのアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、エチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒；ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル、γ－ブチロラクトン、γ－バレロラクトン等のエステル系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル溶媒、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなどのアミド溶媒；ニトロメタンなどのニトロアルカン溶媒；ジメチルスルホキシドなどの含硫黄系溶媒；酢酸などのアルカン酸溶媒；及びピコリン、ピリジンなどの含窒素系溶媒；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素系溶媒からなる群より選ばれる１種以上の溶媒を挙げることができる。有機溶媒は、好ましくは水溶性有機溶媒から選ばれる１種以上の溶媒であり、ここで水溶性有機溶媒とは、２０℃において水と任意の比率で混和するものであればよい。
　前記水溶性有機溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、１，２－プロパンジオール、イソプロピルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｔ－アミルアルコール、ニトロメタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトン、酢酸、ピリジン、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及び１，４－ジオキサンからなる群より選ばれる１種以上の溶媒である。
　本発明の製造方法において、一般式（１）で示される芳香族化合物と、一般式（２）、（３）又は（４）で示される有機ホウ素化合物とを反応させる際の反応温度は、溶媒の沸点、反応基質（一般式（１）で示される芳香族化合物、及び一般式（２）、（３）又は（４）の有機ホウ素化合物）及び目的物（一般式（５）で示される化合物）の溶解性との観点から、好ましくは、０℃～１４０℃、より好ましくは、２５℃～８０℃である。反応系周囲の雰囲気は大気雰囲気であってもよいが、用いる錯体に悪影響を及ぼすことが懸念されるため、不活性ガスで置換した雰囲気であると好ましい。
　本発明の製造方法は、水溶性ホスフィン配位子とパラジウム化合物からの水溶性パラジウム錯体を調製する工程を含んでいてもよい。かかる工程で得られた水溶性パラジウム錯体は、濾過、濃縮、抽出、再結晶などの当業者に公知の手段により単離・精製してもよいが、反応溶液を、更なる精製に付さずに、続くクロスカップリング反応に用いてもよい。後者の場合、水溶性パラジウム錯体を調製する工程は、クロスカップリング反応の実施に適した有機溶媒中で実施するのが好ましい。すなわち、水溶性パラジウム錯体を調製する工程後の水溶性パラジウム錯体を含む反応溶液に、続けて反応基質（一般式（１）で示される芳香族化合物、及び一般式（２）、（３）又は（４）の有機ホウ素化合物）、塩基、水、及び必要であれば追加の有機溶媒を加え、クロスカップリング反応を実施してもよい。あるいは、本発明の製造方法は、水溶性パラジウム錯体を反応系中で調製するものであってもよい。そのような製造方法は、例えば、反応基質、塩基、パラジウム化合物、水及び有機溶媒を予め反応容器に加え、必要であれば反応容器を不活性ガス雰囲気とし、次いで反応容器に水溶性ホスフィン配位子を加え、所望の温度で撹拌することにより実施することができる。
　本発明の製造方法により、選択的にモノカップリング体である、一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
で示される、一の脱離基を有する芳香族化合物が得られる。本発明の製造方法は、得られた一般式（５）の化合物を精製する工程を含んでいてもよい。しかしながら、本発明の製造方法は、ジカップリング体の副生が抑制され、選択的にモノカップリング体が得られることから、更なる精製に付さずに、更なる所望の反応に付してもよい。
　以下に、本発明の様態を明らかにするために実施例を示すが、本発明はここに示す実施例の内容のみに限定されるわけではない。
　収率及び化合物の純度は、得られた化合物に応じてガスクロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーを用いてピーク面積値より測定した。測定条件は以下の通りである。
　＜ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）＞
　ＧＣ装置：ＧＣ－２０１４（株式会社島津製作所製）
　カラム：ＨＰ－ＵＬＴＲＡ１（アジレント・テクノロジー社製）
　２５ｍ×Ｉ．Ｄ．，０．３２ｍｍ，０．５２μｍ
　カラム温度：５０℃→［１０℃／分で昇温］→２８０℃［５分保持］
　インジェクション温度：３００℃
　検出器温度：３００℃
　キャリヤーガス：ヘリウムガス
　検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
　＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
　試料調製　　　：　試料１．０mgをアセトニトリル０．５mLに溶解
　検出器　　　　：　SPD-20A（株式会社島津製作所製）
　オーブン　　　：　CTO-20A（株式会社島津製作所製）
　ポンプ　　　　：　LC-20AD（株式会社島津製作所製）
　カラム　　　　：　ODS-80TM（東ソー株式会社製）
　カラム温度　　：　４０℃
　溶離液Ａ　　　：　アセトニトリル：リン酸＝１０００：０．５
　溶離液Ｂ　　　：　水：リン酸＝１０００：０．５
　グラジエント　：　Ａ６５％（０～２０min.）→Ａ９０％（３０～３５min.）
　流速　　　　　：　１．０mL／min
　波長　　　　　：　２５４nm
［実施例１］
　撹拌装置、温度計、Ｕ字管、還流冷却器を備えた５０ｍｌのガラス製フラスコを用い、イソプロピルアルコール１０ｍｌ、酢酸パラジウム（II）１６．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）（東京化成工業（株）製）及びトリフェニルホスフィンモノ(３－スルホン酸ナトリウム)（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２（Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｎａ－３）、ＴＰＰＭＳ）１０４ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）（東京化成工業(株)製）から公知の方法（例えば、日本化学会編「第４版 実験化学講座」、第１８巻、有機金属錯体、１９９１年 丸善、３９１～４１１頁参照）に従って錯体を調製した。調製した錯体に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン１．９ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）（マナック(株)製） 並びに、炭酸カリウム２．３ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びイオン交換水１２ｍｌを混合して溶解させたものを加えた。さらに、フェニルボロン酸０．８ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）（東京化成工業(株)製）を加え、その後、内温約７０℃まで昇温し、同温度で４時間反応させた。この時のＧＣ反応収率は、９０％（ジカップリング体０．０２％）であった。反応液から水層を除去して得られた有機層を１０℃以下まで冷却し、析出した結晶を濾過し乾燥させることで、ＧＣ純度９９％（ジカップリング体不検出）の微黄白色結晶として４－ブロモビフェニル１．３８ｇを得た（収率８８％）。
［実施例２］
　実施例１において、イソプロピルアルコールをアセトンに変更した以外は、同様の操作を行い、反応後の純度を確認したところ、ＧＣ反応収率は、９４％（ジカップリング体０．４５％）であった。さらに、実施例１と同様の操作を行い、ＧＣ純度９９％（ジカップリング体０．６２％）の微黄白色結晶として４－ブロモビフェニル１．４４ｇを得た（収率９２％）。
［実施例３］
　実施例１において、ＴＰＰＭＳを３－（ジフェニルホスフィノ）安息香酸に変更した以外は、同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ＧＣ反応収率は、８５％（ジカップリング体不検出）であった。
［実施例４］
　実施例１において、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを３－ブロモ－５－ヨード安息香酸に変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、５－ブロモビフェニル－３－カルボン酸のＨＰＬＣ反応収率は、８４％（ジカップリング体２．２％）であった。
［実施例５］
　実施例１において、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを３－ブロモ－５－ヨード安息香酸に、イソプロピルアルコールをアセトンに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、５－ブロモビフェニル－３－カルボン酸のＨＰＬＣ反応収率は、８４％（ジカップリング体１．６％）であった。
［実施例６］
　実施例１において、イソプロピルアルコールをトルエンに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ＧＣ反応収率は、９５％（ジカップリング体０．７８％）であった。
［実施例７］
　実施例１において、フェニルボロン酸を２，４，６－トリフェニルボロキシンに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ＧＣ反応収率は、９６％（ジカップリング体０．７２％）であった。
［実施例８］
　実施例１において、フェニルボロン酸をフェニルボロン酸ピナコールエステルに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ＧＣ反応収率は、８２％（ジカップリング体１．２％）であった。
［実施例９］
　実施例１において、フェニルボロン酸を（４－トリフルオロメチルフェニル）トリフルオロボラートカリウム塩に変更した以外、同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、４－ブロモ－４′－トリフルオロメチルビフェニルのＧＣ反応収率は、８９％（ジカップリング体１．８％）であった。
［実施例１０］
　実施例１において、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを２－ヨードフェニルトリフルオロメタンスルホナートに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ビフェニル－２－トリフルオロメタンスルホナートのＧＣ反応収率は、９６％（ジカップリング体２．０％）であった。
［実施例１１］
　実施例１において、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを２－クロロ－７－ヨード－９，９－ジメチルフルオレンに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ＧＣ反応収率は、９６％（ジカップリング体０．４％）であった。さらに、実施例１と同様の操作を行い、ＧＣ純度９９％（ジカップリング体不検出）の灰色粉末結晶として、２－クロロ－９，９－ジメチル－７－フェニルフルオレン０．６８ｇを得た（収率８７％）。
［実施例１２］
　実施例１において、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを４－ブロモ－４′－ヨードビフェニルに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、４－ブロモ－ｐ－ターフェニルのＧＣ反応収率は、８８％（ジカップリング体０．８２％）であった。
［実施例１３］
　実施例１において、１－ブロモ－４－ヨードベンゼンを５―ブロモ－２－ヨードピリジンに変更した以外は同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、５－ブロモ－２－フェニルピリジンのＧＣ反応収率は、９５％（ジカップリング体１．６％）であった。
［比較例１］
　撹拌装置、温度計、Ｕ字管、還流冷却器を備えた５０ｍｌのガラス製フラスコを用い、アセトン１０ｍｌ、酢酸パラジウム１６．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）（東京化成工業（株）製）及びトリフェニルホスフィン７７．５ｍｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）（東京化成工業(株)製）から公知の方法に従って錯体を調製した。調製した錯体に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン１．９ｇ（６．８５ｍｍｏｌ）（マナック(株)製）並びに、炭酸カリウム２．３ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）及びイオン交換水１２ｍｌを混合して溶解させたものを加えた。さらに、フェニルボロン酸０．８ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）（東京化成工業(株)製）を加え、その後、内温約７０℃まで昇温し、同温度で１１９時間反応させた。この時のＧＣ反応収率は、８２％（ジカップリング体７．５％）であった。
［比較例２］
　実施例５において、ＴＰＰＭＳをトリフェニルホスフィンに変更した以外は、同様の操作を行い、反応後の収率を確認したところ、ＨＰＬＣ反応収率は、７９％（ジカップリング体１０．９％）であった。
　実施例の結果からも分かるように、互いに異なる二つの脱離基を有する芳香族化合物と有機ホウ素化合物を、水溶性パラジウム錯体及び塩基の存在下、水及び有機溶媒の混合溶媒中で反応させることで、ジカップリング体の副生を制御し、モノカップリング体を選択的に合成することができた。これまで、互いに異なる二つの脱離基を有する芳香族化合物に対して、水及び有機溶媒の混合溶媒中でジカップリング体の副生を制御しながら、選択的に一方の脱離部位を反応させ、モノカップリング体を合成した例は知られていない。このように、本発明の方法を用いれば、ジカップリング体の副生を制御したモノカップリング体を選択的に簡便に合成することが可能となった。したがって、本発明は工業的に利用可能であると期待される。

Claims (6)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ａｒは、芳香族炭化水素基又は芳香族ヘテロ環基であり；Ｘ及びＸ′は、互いに異なる脱離基である）
    で示される芳香族化合物と、一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、芳香族炭化水素基、芳香族ヘテロ環基、アラルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり；Ｙは、ハロゲン原子又は－ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり；Ｍは、アンモニウムカチオン、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンであり；ｎは、１～４の整数であり、ｍは、０～３の整数であり、ｐは、０又は１であり、そしてｚは、Ｍのカチオン価数１又は２であるが；
    但し、ｎ＋ｍは、３又は４であり、ｎ＋ｍが３である場合、ｐは０であり、ｎ＋ｍが４である場合、ｐは１である）、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１は、前記と同義であり；Ｒ３は、炭素数２～８のアルキレン基又はフェニレン基である）、又は
    一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１は、前記と同義である）
    で示される有機ホウ素化合物を、水溶性パラジウム錯体及び塩基の存在下、水及び有機溶媒中で反応させることを含む、一般式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１及びＸは、前記と同義である）
    で示される、一の脱離基を有する芳香族化合物の製造方法。
  2. 　互いに異なる脱離基が、それぞれ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、Ｒ′－ＳＯ２－Ｏ－基及びＲ′－ＣＯ－Ｏ－基（ここで、Ｒ′は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のハロアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、又は炭素数１～６のアルキル基で置換された炭素数６～２０のアリール基を表す）からなる群より選択される、請求項１記載の製造方法。
  3. 　水溶性パラジウム錯体が、パラジウム化合物と水溶性ホスフィン配位子から誘導された錯体である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　水溶性ホスフィン配位子が、一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ４、Ｒ４′及びＲ４″は、同一であっても異なっていてもよく、アルキル基、芳香族炭化水素基、あるいは水溶性置換基で置換されたアルキル基又は芳香族炭化水素基を表すが；但し、Ｒ４、Ｒ４′及びＲ４″の少なくとも１つは、水溶性置換基で置換されたアルキル基又は芳香族炭化水素基を表す）
    で示される配位子である、請求項３に記載の製造方法。
  5. 　有機溶媒が、水溶性有機溶媒である、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　水溶性有機溶媒が、アルコールである、請求項５に記載の製造方法。
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