KR20130044381A - 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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스콧 월켄버그
제임스 씨. 버로우
스콧 티. 해리슨
비. 웨슬리 트로터
카우식 케이. 난다
피터 제이. 만레이
짜이지앙 짜오
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

본 발명은 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT)의 억제제이고, COMT 효소가 관여된 신경계 및 정신 장애 및 질환의 치료 및 예방에서 유용한 4-피리디논 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 COMT가 관여된 상기 질환의 예방 또는 치료에서의 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

카테콜 Ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도 {INHIBITORS OF CATECHOL O-METHYL TRANSFERASE AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PSYCHOTIC DISORDERS}
정신분열증의 증상은 일반적으로 다음 3개의 범주로 나누어진다; 양성, 음성 및 인지성. 양성 증상에는 환각, 망상 및 와해된 행동이 포함되는 한편, 음성 증상은 인생에 대한 즐거움 및/또는 흥미의 결핍을 특징으로 한다. 인지 결핍에는 생각을 조직하고 과업의 우선순위를 매김하는 것의 어려움이 포함된다. 양극성 장애를 가진 환자는 일반적으로, 정신병적 양상과 함께 또는 정신병적 양상 없이, 심한 우울증에서 심한 조증 범위에서 순환적 기분 변화를 나타낸다. 정신분열증 및 양극성 장애는, 중복되는 인지 결핍을 끌어내는 정신 장애의 가장 심한 형태에 속하며 (문헌 [Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, Volume 1, 2003, pp254-272]; 및 문헌 [Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1, 2005, Philadelphia, Pa.]; 문헌 [Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 and 1330-1395]), 이는 만성/진행성인 경향이 있다. 양성 증상과는 대조적으로, 정신분열증의 음성 및 인지성 증상은 장기적 능력상실, 치료 결과 및 기능 회복에 보다 큰 영향을 주는 것으로 생각된다 (문헌 [Addington and Addington, 1993]; 문헌 [Green, 1996]). 치료법과 관련된 불만은 효능의 부족 또는 견디기 힘들고 수용불가능한 부작용에 기인한다. 부작용은 현저한 신진대사, 추체외로, 프로락틴성 및 심장의 유해 사례와 관련되었다. 문헌 [Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223]을 참고한다.
음성 및 인지성 증상으로 이어지는 정신분열증의 발병기전에 여러 경로가 관련되어 있는 것으로 여겨지지만, 전두엽 피질에서의 감소된 도파민 신경전달이 큰 주목을 받아왔다 (문헌 [Weinberger, 1987]; 문헌 [Weinberger et al., 1988]; 문헌 [Akil et al., 1999]). 전두엽 피질에서의 감소된 도파민 신경전달의 증거는 정신분열증 환자에서 감소된 국지적 뇌 혈류량 또는 배측면 전두엽 피질의 과소활성화에 의해 지지된다 (문헌 [Weinberger et al., 1988]; 문헌 [Daniel et al., 1991]; 문헌 [Okubo et al., 1997]; 문헌 [Abi-Dargham et al., 2002]). 치료 또는 정신병적 상태와는 독립적으로, 정신분열증 관련 전두엽 결손은 전두엽의 참여도를 평가하는 주요 기능의 과업 (예, n-백(n-back) 또는 위스콘신 카드 분류 시험(Wisconsin Card Sorting Test))에서의 불량한 수행능과 상관관계를 갖는다 (문헌 [Weinberger et al., 1986, 1988]; 문헌 [Carter et al., 1998]; 문헌 [Callicott et al., 2000]; 문헌 [Barch et al., 2001]). 실행 기능에서의 결손에 부가적으로, 전두엽 피질에서의 감소된 도파민 신경전달은 다음을 포함한 여러 뇌의 활성과 관련이 있다: 주의, 쾌락적 활동, 자연적 보상 및 생물학적 활동, 예컨대 세포 신호전달. 따라서, 전두엽 피질 내에서 도파민 신경전달을 선택적으로 증강시키는 화합물은 인지성 및 음성 증상의 치료에 있어서 치료적 잠재력을 가질 수 있다.
뇌 내 도파민 수준은 생합성 및 방출 및 또한 그의 확산, 재흡수 및 분해 속도로 측정된다. 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT)는 피질에서 도파민의 분해와 관련된 중요한 효소이다. COMT는 도파민을 3-메톡시티라민으로 전환시키고, 도파민 대사산물 디히드록시페닐아세트산 (DOPAC)을 호모바닐린산 (HVA)으로 전환시킨다 (문헌 [Boulton and Eisenhofer, 1998]). 사실, COMT는 다양한 생원성 카테콜아민 및 또한 카테콜에스트로겐, 식이 파이토케미컬 및 아스코르브산에 작용한다. 피질하 구조 (예, 선조체)에서, 도파민성 신호전달은 주로, 도파민 수송체 (DAT) 및/또는 노르에피네프린 수송체 (NET)에 의한 빠른 흡수를 통해 시냅스 간극으로부터의 도파민 제거에 의해 조절된다. 전두엽 피질에서의 도파민 전달의 조절은 현저히 상이하다. DAT는, 도파민이 NET, 확산, 또는 COMT 및 모노아민 옥시다제에 의한 대사를 통해 흡수되어 제거되는 전두엽 피질 내에서 시냅스에서 덜 조밀하게 발현된다 (문헌 [Mazei et al., 2002]; 문헌 [Moron et al., 2002]; 문헌 [Lewis et al., 2001]; 문헌 [Sesack et al., 1998]; 문헌 [Smiley et al., 1994]). COMT 억제제는 따라서 피질 도파민성 신호전달을 선택적으로 증가시키고 따라서 인지 기능을 개선시킬 것으로 예상할 수 있을 것이다.
COMT 유전자는 정신분열증, 양극성 장애, ADHD 및 물질 의존과 연결된 염색체 22q11.21 영역에 위치한다 (문헌 [Williams, et al. 2003] 및 문헌 [Takahashi et al., 2003]). COMT의 두 주요 이소형이 존재하는데, 막-결합 COMT (MB-COMT)가 인간 뇌에서 시냅스 전두엽 도파민의 분해에 관여하는 지배적인 형태이다 (문헌 [Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6(3):243-250]). 다른 한 형태는 MB-COMT 이외의 프로모터로부터 전사되고 달리 인간 MB-COMT 단백질의 N-말단에서 50개의 아미노산을 뺀 것과 동일한 가용성 COMT (S-COMT)이다. 인간에서, COMT 활성은 Val158Met (MB-COMT)에서 단일 뉴클레오티드 다형성에 의해 조정된다. 효소 열안정성의 차이에 기인하여, 동형접합체 Met 담체는 보다 낮은 COMT 활성을 가지고, 이형접합체는 중간정도의 활성을 나타내고, 동형접합체 Val 담체는 보다 큰 효소 활성을 가진다 (문헌 [Chen et al., 2004]). 유전자형을 기준으로 활성에서 관찰되는 차이에도 불구하고, 정상인 개인에서 메타-분석에 의해 Val158Met 유전자형과 인지 수행능 사이에 단지 보통의 상관관계가 입증된 반면, 정신분열증에서는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 도파민 수용체 활성화와 전두엽 피질 기능 사이에 존재하는 것으로 생각되는 역-U 상관관계를 기초로, 이러한 발견사항은, 질환 상태와 함께 여러 환경적 및 유전적 요인이 전두엽 효율 및 도파민 수준에 기여한다는 사실과 조화될 수 있었다 (문헌 [Tunbridge et al., Biol Psych, 2006]에 리뷰됨).
클로자핀, 지프렉사, 리스페르달 및 다른 항정신병 약물이 정신분열증의 양성 및 이견의 여지는 있지만 음성 증상 및 양극성 장애의 치료에 있어서 유용했지만, 이는 부작용, 예컨대 무과립구증, 진정작용, 체중 증가, 과지질혈증 및 과혈당증으로부터 자유롭지 못했으며, 이는 모두 그의 적용을 제한한다 (문헌 [Tasman et al., 2003]; 문헌 [Sadock and Sadock, 2005]). 따라서, 음성 증상 및 인지 결핍을 효과적으로 치료하고, 주요 부작용이 없고, 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 물질 의존 및 ADD/ADHD 등의 치료에 효과적인 의약에 대한 요구가 남아있다. 이러한 의약은 또한 상기 증상이 또 다른 정신과적 증후군의 일부로서 나타날 때 또는 신경계 장애에 부수적으로 나타날 때 사용할 수 있을 것이다.
발명의 개요
본 발명은 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 효소의 억제제이고, 신경계 및 정신 장애 및 COMT가 관여된 질환의 치료 및 예방에 유용한 2-피리디논 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 COMT 효소가 관여된 상기 질환의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 2-피리디논 COMT 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물의 약리학상 유효 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신 장애와 연관된 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 정신분열증과 연관된 음성 증상 및 인지 결핍의 개선, 정신분열증의 양성 증상의 치료, 주요 우울증, 양극성 장애의 우울기, DA 결핍-관련 질환, 예컨대 ADD/ADHD 및 물질 의존의 치료 (알콜, 오피에이트, 코카인, 마리화나, 암페타민, 담배와 관련된 갈망 및/또는 남용 중독 방지)에서의 항정신병제의 효과의 증대에 관한 것이다. 본 발명은 또한 담배 중독 및 금연 또는 항정신병제의 사용과 관련된 체중 증가/음식 갈망의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 두부 손상 및 치매에서 인지를 증강시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 측면 및 다른 측면은 본 명세서 전체의 면밀한 검토시 실현될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 COMT 억제제 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중, Y는 수소, CN, C2 -6 알키닐, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴, (CH2)nC6 -10 아릴을 나타내고, 상기 알키닐, 헤테로시클릴 및 아릴은 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
X, X1 및 R1은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, (CH2)nC6 -10 아릴, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 H, OH, C1 -6 알킬, N(CH3)2, (CH2)nC3 -10 시클로알킬, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴, (CH2)nC6 -10 아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Ra는 C1 -6 알킬, 할로겐, 히드록실, C2 -4 알키닐, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, C3 -6 시클로알킬, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(O)R2, NO2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, SO2R2, NHSO2R2, OR2, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴, C(O)(CH2)nC5-10 헤테로시클릴, (CH2)nC6 -10 아릴 또는 C(O)(CH2)nC6-10 아릴을 나타내고, 상기 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb는 C1 -6 알킬, 할로겐, CHF2, OCHF2, -O-, N(R2)2, CH2OH, (CH2)nC6 -10 아릴, (CH2)nC5-10 헤테로시클릴, OR2, C3 -6 시클로알킬, (CH2)nCF3 또는 CN을 나타내고;
n은 0 내지 5를 나타낸다.
본 발명의 실시양태는 Y가 (CH2)nC6 -10 아릴이고, 모든 다른 변수가 앞서 기재된 바와 같은 것일 때 실현된다. 본 발명의 하위실시양태는 Y가 페닐일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 나프틸일 때 실현된다.
본 발명의 실시양태는 Y가 (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴이고, 모든 다른 변수가 앞서 기재된 바와 같은 것일 때 실현된다. 본 발명의 하위실시양태는 Y가 퀴놀리닐일 때 실현된다. 본 발명의 하위실시양태는 Y가 이소퀴놀리닐일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 티아졸릴일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 트리아졸릴일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 피롤릴일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 피롤리디닐일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 피라졸릴일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 이미다졸릴일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Y가 피리미디닐일 때 실현된다.
본 발명의 실시양태는 Y가 C2 -6 알키닐이고, 모든 다른 변수가 앞서 기재된 바와 같은 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 수소이고, 모든 다른 변수가 앞서 기재된 바와 같은 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고, 모든 다른 변수가 앞서 기재된 바와 같은 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X 및 X1이 둘 다 수소이고, 모든 다른 변수가 앞서 기재된 바와 같은 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 X 및 X1이 둘 다 수소이고, R1이 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고, Y가 치환된 페닐일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y 상의 Ra 치환기가 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y의 Ra 상의 Rb 치환기가 할로, C1 -6 알킬, OCHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 의해 실현된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
식 중, R1 및 Ra는 앞서 기재된 바와 같다. 본 발명의 하위실시양태는 R1이 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra가 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R2가 앞서 정의된 바와 같은 것일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 할로, C1 -6 알킬, OCHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 때 실현된다. 본 발명의 화학식 Ia의 또 다른 하위실시양태는 Ra가 C(O)모르폴리닐, CF3, OCF3, 할로, C1 -6 알킬, CN, NHC(O)C1-6 알킬, 옥사디아졸릴, C(O)NH시클로헥실, C2 알키닐, C(O)페닐, C(O)벤족사제피닐이고, 상기 알킬, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 시클로헥실, 알키닐, 페닐 및 벤족사제피닐이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 의해 실현된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00003
식 중, R1 및 Ra는 앞서 기재된 바와 같다. 본 발명의 하위실시양태는 R1가 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra가 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R2가 앞서 정의된 바와 같은 것일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 할로, C1 -6 알킬, OCHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 때 실현된다. 본 발명의 화학식 Ia의 또 다른 하위실시양태는 Ra가 C(O)모르폴리닐, CF3, OCF3, 할로, C1 -6 알킬, CN, NHC(O)C1-6 알킬, 옥사디아졸릴, C(O)NH시클로헥실, C2 알키닐, C(O)페닐, C(O)벤족사제피닐이고, 상기 알킬, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 시클로헥실, 알키닐, 페닐 및 벤족사제피닐이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것일 때 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ic 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체에 의해 실현된다.
<화학식 Ic>
Figure pct00004
식 중, R1 및 Ra는 앞서 기재된 바와 같다. 본 발명의 하위실시양태는 R1이 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra가 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, R2가 앞서 정의된 바와 같은 것일 때 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 할로, C1 -6 알킬, OCHF2 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 때 실현된다. 본 발명의 화학식 Ia의 또 다른 하위실시양태는 Ra가 C(O)모르폴리닐, CF3, OCF3, 할로, C1 -6 알킬, CN, NHC(O)C1-6 알킬, 옥사디아졸릴, C(O)NH시클로헥실, C2 알키닐, C(O)페닐, C(O)벤족사제피닐이고, 상기 알킬, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 시클로헥실, 알키닐, 페닐 및 벤족사제피닐이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것일 때 실현된다.
본 발명의 화합물의 예는 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
임의의 변수 (예, 아릴, 헤테로사이클, R1, R5 등)가 임의의 구성요소에서 1회 초과하여 출현할 때, 각각의 출현시 그의 정의는 모든 다른 출현에 대해 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래할 경우에만 허용된다.
부가적으로, 본원에 개시된 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고, 오직 한 호변이성질체 구조가 묘사되지만 두 호변이성질체 형태를 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다. 예를 들어, 하기 화합물 A에 대한 모든 청구사항은 호변이성질체 구조 B를 포함하고, 그 반대, 및 또한 그의 혼합물도 포함하는 것으로 이해된다.
Figure pct00009
R이 -O-이고 탄소에 부착되면, 이는 카르보닐 기로 지칭되고, 질소 (예, 피리딜 기 상의 질소 원자) 또는 황 원자에 부착되면, 이는 각각 N-옥시드 및 술폭시드 기로 지칭된다.
본원에 사용되는, "알킬"은 접두사 "알크"를 갖는 기, 예를 들어 알콕시, 알카노일, 알케닐 및 알키닐을 포함하고, 선형 또는 분지형 또는 그의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이 포함된다. "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐 기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다. 바람직하게는, 알케닐은 C2-C6 알케닐이다. 바람직한 알키닐은 C2-C6 알키닐이다.
"알케닐", "알키닐" 및 다른 유사 용어는 하나 이상의 불포화 C-C 결합을 함유하는 탄소 쇄를 포함한다.
본원에 사용되는, "플루오로알킬"은 하나 이상의 플루오린 치환기를 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 하나의 고리를 함유하는 포화 탄화수소를 지칭한다. 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
용어 "C1 -6"에는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 탄소 원자를 함유하는 알킬이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"에는, 단독 또는 조합으로, 옥시 연결 원자에 연결된 알킬 기가 포함된다. 용어 "알콕시"에는 또한 알킬 에테르 기가 포함되고, 여기서 용어 '알킬'은 상기 정의되어 있고, '에테르'는 산소 원자가 그들 사이에 존재하는 두 알킬 기를 의미한다. 적합한 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 메톡시메탄 ('디메틸 에테르'로도 지칭됨) 및 메톡시에탄 ('에틸 메틸 에테르'로도 지칭됨)이 포함된다.
본원에 사용되는, "아릴"은 각각의 고리가 7원 이하인 임의의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리를 의미하고자 하며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이다. 이러한 아릴 요소의 예에는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 비페닐이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 헤테로사이클, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭은 포화 또는 불포화되고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 안정한 8- 내지 11-원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 여기에는 벤젠 고리에 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 융합된 임의의 비시클릭 기가 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 용어 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭에는 헤테로아릴 모이어티가 포함된다. 이러한 헤테로시클릭 요소의 예에는, 비제한적으로, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 1,3-디옥솔라닐, 푸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페르디닐, 2-옥소피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티에노푸릴, 티에노티에닐, 티에닐 및 트리아졸릴이 포함된다.
특정 다른 실시양태에서, 헤테로시클릭 기는 아릴 또는 헤테로아릴 기에 융합된다. 이러한 융합된 헤테로사이클의 예에는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐 및 디히드로벤조푸라닐이 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 언급된 곳은 제외하고는, 방향족 고리를 함유하는 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭- 또는 안정한 9- 내지 10-원 융합 비시클릭 헤테로시클릭 고리계를 나타내고, 이의 임의의 고리는 포화일 수 있으며, 예컨대 피페리디닐이고, 부분 포화 또는 불포화일 수 있으며, 예컨대 피리디닐이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 여기에는 벤젠 고리에 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 융합된 임의의 비시클릭 기가 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기의 예에는, 비제한적으로, 벤즈이미다졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이속사졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 푸라잔, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌리진, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아진, 트리아졸 및 그의 N-옥시드가 포함된다.
헤테로시클로알킬의 예에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
용어 "헤테로원자"는 독립적으로 선택되는 O, S 또는 N을 의미한다.
치환된 모이어티는 하나 이상의 수소가 또 다른 화학적 치환기로 독립적으로 교체된 것이다. 비제한적 예로서, 치환된 페닐에는 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-플루오르-3-프로필페닐이 포함된다. 또 다른 비제한적 예로서, 치환된 n-옥틸에는 2,4 디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸옥틸이 포함된다. 이러한 정의에는 산소로 치환되어 카르보닐 (-CO-)을 형성하는 메틸렌 (-CH2-)이 포함된다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 모이어티 (예, 시클로알킬, 히드로카르빌, 아릴, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 우레아 등)가 "임의로 치환된"으로 기재될 때, 이는 이러한 기가 1 내지 4개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 임의로 가지는 것을 의미한다. 적합한 치환기에는, 비제한적으로, 할로, 히드록시, 옥소 (예, 옥소로 치환된 고리형 -CH-는 -C(O)-임), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸술포닐, 아렌술포닐, 알칸술폰아미도, 아렌술폰아미도, 아르알킬술폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노 및 우레이도 기가 포함된다. (달리 명확히 언급되지 않는 한) 그 자체가 추가로 치환되지 않는 바람직한 치환기는 다음과 같다:
(a) 할로, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 및
(b) C1-C6 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복스아미도, 머캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C1-C8 알킬, SO2CF3, CF3, SO2Me, C1-C8 알케닐, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C2-C8 아실, C2-C8 아실아미노, C1-C8 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C1-C8 알킬술피닐, 아릴알킬술피닐, 아릴술피닐, C1-C8 알킬술포닐, 아릴알킬술포닐, 아릴술포닐, C0-C6 N-알킬카르바모일, C2-C15 N,N-디알킬카르바모일, C3-C7 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클에 융합된 아릴 또는 또 다른 아릴 고리, C3-C7 헤테로사이클, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합 또는 스피로-융합된 임의의 상기 고리 (여기서 상기한 각각의 기는 상기 항목 (a)에 나열된 하나 이상의 모이어티로 추가로 임의로 치환된다).
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
용어 "포유동물" "포유류" 또는 "포유동물들"에는 인간 및 또한 동물, 예컨대 개, 고양이, 말, 돼지 및 소가 포함된다.
본원에 인용된 상기 또는 하기 모든 특허, 특허 출원 및 공보는, 그 전문이 참고로 본원에 포함되고, 이를 일반적인 최신 기술의 대표로 간주한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는, 단수 형태의 표현("a", "an" 및 "the")에는, 내용에 명확히 달리 언급되지 않는 한, 복수 표현을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "프라이머"에 대한 언급에는 둘 이상의 이러한 프라이머가 포함되고, "아미노산"에 대한 언급에는 하나 초과의 이러한 아미노산이 포함되는 등이다.
어구 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 COMT 효소 복합체의 효과를 억제 또는 증강시키기에 충분한 COMT 효소 복합체 조절제의 농도를 의미한다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태"의 치료"에는 다음이 포함된다: 1) 질환 상태의 예방, 즉 질환 상태에 노출될 수 있거나 취약하지만, 아직 질환 상태를 경험하거나 증상이 나타나지 않은 대상에서 질환 상태의 임상적 증상이 발달되지 않도록 함; 2) 질환 상태의 억제, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발달을 멈추게 함; 3) 또는 질환 상태의 완화, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 야기함.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 시스/트랜스 이성질체 및 또한 다른 형태 이성질체를 야기할 수 있다. 본 발명에는 달리 명확히 언급되지 않는 한 이러한 모든 가능한 이성질체 및 또한 이러한 이성질체의 혼합물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체성 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로 나타날 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 자연적인 동위원소 존재비를 나타낼 수 있고, 또는 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 가지나 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 지배적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 특정 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함하고자 한다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태에는 프로튬 (1H) 및 듀테륨 (2H)이 포함된다. 프로튬은 자연에서 지배적으로 발견되는 수소 동위원소이다. 듀테륨의 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 생물학적 샘플의 특징규명을 위한 기준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 범위 내 동위원소-농축 화합물은 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 당업자에게 널리 공지된 통상적 기법으로 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염, 및 또한 유리 화합물에 대한 전구체로 또는 다른 합성 조작에서 사용될 때 제약상 허용되지 않는 염을 포함하고자 하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성일 때, 그의 상응하는 염은 편리하게, 무기 염기 및 유기 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도되는 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제2 및 제1), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈 (제2 및 제1), 칼륨, 나트륨, 아연 염 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기에서 유도되는 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 및 또한 시클릭 아민 및 치환된 아민, 예컨대 천연 발생 및 합성 치환된 아민의 염이 포함된다. 염을 형성할 수 있는 다른 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기에는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 그의 상응하는 염은 편리하게, 무기 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산에는, 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히드로브로민산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병의 치료 방법을 제공한다. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]에는 편집형, 혼란형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유도성 정신병적 장애를 포함한 진단 툴이 제공된다. 본원에 사용되는, 용어 "정신분열증 또는 정신병"에는 DSM-IV-TR에 기재된 정신 장애의 진단 및 분류가 포함되고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하고자 한다. 여기에 포함되는 장애 및 상태에는, 비제한적으로, 정신분열증 (편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 분열정동 장애, 망상 장애, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 의학 상태 및 물질-유도성 또는 약물-유도성 (예를 들어 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제 및 다른 정신자극제에 의해 유도되는 정신병)에 기인한 정신병적 장애, 정신병정신병적 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애, 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 편집형의 인격 장애, 분열성 유형의 인격 장애, 정신분열증의 양성 및 음성 증상 둘 모두 및 다른 정신병을 포함한 정신병 (예컨대, 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머 질환 및 외상후 스트레스 증후군)과 관련된 병을 포함한 정신분열증 또는 정신병 등의 상태 또는 질환이 포함된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 치매, 섬망, 기억상실 장애 및 노화-관련 인지 감퇴를 포함한 인지 장애를 포함하는 진단 툴을 제공한다. 본원에 사용되는, 용어 "인지 장애"에는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이러한 장애의 진단 및 분류가 포함되고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하고자 한다. 여기에 포함되는 장애 및 상태에는, 비제한적으로, 증상으로서 주의 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애, 예컨대 치매 (알츠하이머 질환, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 두개내 종양, 뇌 외상, 혈관 문제 또는 졸중, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, AIDS, HIV 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 주산기 저산소증, 다른 일반적 의학 상태 또는 물질 남용 관련), 알츠하이머 질환, 다발경색 치매, AIDS-관련 치매 및 전두측두엽 치매, 섬망, 기억상실 장애 또는 노화 관련 인지 감퇴가 포함된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 불안 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 범불안 장애, 강박 장애 및 공황 발작으로서의 불안 장애를 포함하는 진단 툴을 제공한다. 본원에 사용되는, 용어 "불안 장애"에는 DSM-IV-TR에 기재된 이러한 정신 장애의 진단 및 분류가 포함되고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하고자 한다. 여기에 포함되는 장애 및 상태에는, 비제한적으로, 불안 장애, 예컨대, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유도성 불안 장애 및 일반적 의학 상태에 기인한 불안이 포함된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 물질-관련 장애 및 중독 행동의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 물질-관련 장애 및 중독 행동의 치료 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 물질 남용에 의해 유도되는 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 및 남용의 물질에 대한 내성, 의존성 또는 금단증상을 포함하는 진단 툴을 제공한다. 본원에 사용되는, 용어 "물질-관련 장애 및 중독 행동"에는 DSM-IV-TR에 기재된 이러한 정신 장애의 진단 및 분류가 포함되고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하고자 한다. 여기에 포함되는 장애 및 상태에는, 비제한적으로, 물질-관련 장애 및 중독 행동, 예컨대 물질-유도성 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 약물 중독, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 항불안제를 포함한 물질에 대한 내성 및 의존성 또는 금단증상이 포함된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 과도한 식품 섭취와 관련된 비만 또는 섭식 장애 및 이와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 과도한 식품 섭취와 관련된 비만 또는 섭식 장애 및 이와 관련된 합병증의 치료 방법을 제공한다. 현재, 비만은 일반적 의학 상태로서 문헌 [International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10)(1992 World Health Organization)]의 제10판에 포함되어 있다. DSM-IV-TR은 또한 의학적 상태에 영향을 주는 심리학적 요인의 존재하의 비만을 포함하는 진단 툴을 제공한다. 본원에 사용되는, 용어 "과도한 식품 섭취와 관련된 비만 또는 섭식 장애"에는 ICD-10 및 DSM-IV-TR에 기재된 이러한 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류가 포함되고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하고자 한다. 여기에 포함되는 장애 및 상태에는, 비제한적으로, 비만, 신경성 폭식증 및 강박적 섭식 장애가 포함된다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 기분 및 우울 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기분 및 우울 장애의 치료 방법을 제공한다. 본원에 사용되는, 용어 "기분 및 우울 장애"에는 DSM-IV-TR에 기재된 이러한 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류가 포함되고, 이 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하고자 한다. 여기에 포함되는 장애 및 상태에는, 비제한적으로, 양극성 장애, 우울 장애, 경도, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울증 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화, 비정형 양상을 갖는 우울증 삽화, 멜랑콜리성 양상을 갖는 우울증 삽화, 긴장형 양상을 갖는 우울증 삽화, 분만후 발병의 기분 삽화, 졸중-후 우울증을 포함한 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분변조성 장애, 경도 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 정신분열증의 정신병-후 우울 장애, 정신병적 장애와 중첩되는 주요 우울 장애, 예컨대 망상 장애 또는 정신분열증, 양극성 장애, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 일반적 의학 상태에 기인한 기분 장애 및 물질-유도성 기분 장애가 포함된다. 또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다. 특정 통증 실시양태는, 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막통 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반외과, 부인과), 만성 통증 및 신경병증성 통증이다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 학습 장애, 예컨대 읽기 장애, 산수 장애, 또는 쓰기표현 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 노화-관련 인지 감퇴, 자폐 장애, 주의 장애, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 행동 장애를 포함한 전반적 발달 장애; NMDA 수용체-관련 장애, 예컨대 자폐증, 우울증, 건망증, 아동 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상; 신경변성 장애 또는 상태, 예컨대 뇌 외상과 관련된 신경변성, 졸중, 뇌경색, 간질 발작, 신경독 중독, 또는 저혈당-유도 신경변성; 다계통 위축; 운동 장애, 예컨대 운동 불능 및 운동 불능-경직 증후군 (파킨슨 질환, 약물-유도성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵성 마비, 다계통 위축, 피질기저 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합체 및 기저신경절 석회화 포함), 의약-유도 파킨슨증 (예컨대, 신경이완제-유도 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유도 급성 근육긴장이상, 신경이완제-유도 급성 정좌불능증, 신경이완제-유도 지연성 운동이상증 및 의약-유도 체위성 진전), 헌팅톤 질환, 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직과 관련된 장애 또는 진전을 포함한 쇠약; 진전 (예컨대, 안정시 진전, 체위성 진전, 의도 진전 및 본태성 진전), 하지불안 증후군, 무도병 (예컨대, 시덴함 무도병, 헌팅톤 질환, 양성 유전 무도병, 뉴로아칸토사이토시스 (neuroacanthocytosis), 증후성 무도병, 약물-유도성 무도병 및 편무도병), 간대성 근경련 (전신성 간대성 근경련 및 국소성 간대성 근경련 포함), 틱증 (단순 틱증, 복합 틱증 및 증후성 틱증 포함), 근육긴장이상 (전신성, 특발성, 약물-유도성, 증후성, 발작성 및 국소적 (예컨대, 안검경련, 입턱근육긴장, 연축성, 연축성 사경, 축성 근육긴장이상, 편마비 및 긴장이상 서경) 포함)을 포함한 운동이상증; 요실금; 신경 손상 (눈의 안구 손상, 망막증 또는 황반 변성, 이명, 청력 손상 및 상실 및 뇌 부종 포함); 구토; 및 불면증 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함한 다른 유형의 인지, 학습 및 정신 관련 장애의 치료 방법을 제공한다.
상기 장애 중에서, 정신분열증, 양극성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 학습 장애, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애를 포함한 주의력 장애, 자폐증, 투렛 장애를 포함한 틱 장애; 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 장애, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅톤 질환과 관련된 인지 장애, 경직, 간대성 근경련증, 근육 연축, 이명 및 청력 손상 및 상실의 치료가 특히 중요하다.
대상 화합물은 또한 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태를 예방, 치료, 조절, 완화 또는 그의 위험을 감소시키는 방법에 있어서 유용하다.
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 방향족 L-아미노산 데카르복실라아제 억제제 (AADC), 예컨대 카르비도파의 존재 또는 부재하에, L-DOPA와 함께 공동-투여시 L-DOPA의 COMT-매개 대사를 방지함으로써 파킨슨 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
대상 화합물은 또한 다른 작용제와 조합으로, 상기 언급한 질환, 장애 및 상태를 예방, 치료, 조절, 완화 또는 그의 위험을 감소시키는 방법에 있어서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 효용을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 조절, 완화 또는 그의 위험의 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 약물 단독보다 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 이를 위해 통상 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로의 제약 조성물이 바람직할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 또한 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중복 스케쥴에 따라 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로도 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 부가적으로 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 하나의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 또한 둘 이상의 다른 활성 화합물과의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 조절, 완화 또는 그의 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 병용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 이를 위해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 부가적으로, 하나 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 용량에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 예를 들어 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분들의 조합은 일반적으로 또한 상기 언급한 범위에 속하지만, 각 경우에, 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 가지 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 이와 동시에 또는 후속하여 할 수 있다.
따라서, 대상 화합물은 단독으로 사용되거나, 대상 적응증에서 유익한 것으로 공지된 다른 작용제 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편리함을 증가시키거나 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 주는 다른 약물과 병용될 수 있다. 대상 화합물 및 다른 작용제는 동시 요법으로 또는 고정된 조합으로 공동-투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상 화합물은 항알츠하이머제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 비롯한 NSAID, 비타민 E 및 항아밀로이드 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 진정제, 수면제, 항불안제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 진정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제 등, 예를 들어, 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 비정형 항정신병제, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 히드레이트, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타콸론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파르알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페르라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 및 그의 염, 그의 조합 등과 병용되거나, 대상 화합물은 가벼운 요법 또는 전기 자극과 같은 물리적 방법의 사용하에 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 선택적 뇌외 데카르복실라아제 억제제의 존재 또는 부재하에), 항콜린제, 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, 다른 COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 병용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염의 형태로, 예를 들어 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트로 존재할 수 있음을 알 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔이 통상 비-염 형태로 사용된다.
또 다른 실양태에서, 대상 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 계열의 신경이완제로부터의 화합물과 병용될 수 있다. 페노티아진의 적절한 예에는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진이 포함된다. 티오크산텐의 적절한 예에는 클로르프로틱센 및 티오틱센이 포함된다. 디벤즈아제핀의 예로는 클로자핀이 있다. 부티로페논의 예로는 할로페리돌이 있다. 디페닐부틸피페리딘의 예로는 피모지드가 있다. 인돌론의 예로는 몰린돌론이 있다. 다른 신경이완제에는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈이 포함된다. 대상 화합물과 병용되는 경우, 신경이완제는 제약상 허용되는 염의 형태로, 예를 들어 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 벤세라지드와 함께의 레보도파, 카르비도파와 함께의 레보도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 술프리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 병용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭을 포함함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제를 포함한, 항우울제 또는 항불안제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 작용제에는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드; 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
병의 주요 또는 부수적인 원인이 비제한적으로 COMT 과다활성을 포함한 여러 이유의 전두엽 저도파민증에 기인한 것이라면, COMT 억제제 약물은 병든 개체에서 유익한 효과를 갖는다. COMT 억제제는 저-메틸화 MB-COMT 프로모터를 갖고/갖거나 Met/Met 유전자형 보다는 Val/Val 및 Val/Met 유전자형을 갖는 개체에서 더 유용한 것으로 예상된다.
이러한 질환의 치료에 유용한 의약품은 COMT 억제제 약물 또는 MB-COMT 억제제 또는 그의 제약 염 단독, 또는 불활성이거나 생리학적으로 활성일 수 있는 임의의 다른 제약상 상용성인 제품과 조합된 조성물의 형태로 이루어진다. 이러한 의약품은 경구, 국소, 비경구 또는 직장으로 사용될 수 있다.
영장류, 예컨대 인간 이외에도, 다양한 다른 포유동물들을 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양잇과, 또는 설치류, 예컨대 마우스 종을 포함한 포유동물들을 치료할 수 있다. 그러나, 본 방법을 또한 다른 종, 예컨대 조류 종 (예, 닭)에서 실시할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식)로, 흡입 분무, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 통해 투여할 수 있으며, 각각의 투여 경로에 대해 적절한 통상의 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적절한 투여 단위 제제로, 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 온혈 동물 (예, 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등)의 치료 이외에도 본 발명의 화합물은 사람에 사용하기에 효과적이다. 화합물"의 투여" 및/또는 화합물"을 투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예방학적 유효 투여 수준으로 투여되어 상기 언급된 상태 및 장애를 예방할 수 있고, 또한 칼슘 채널 활성과 관련된 다른 상태 및 장애를 예방할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 용어 "조성물"은 명시된 성분들을 소정량 또는 소정비로 포함하는 생성물 및 또한 명시된 양의 명시된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다. 제약 조성물과 관련하여, 이 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들), 및 또한 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응이나 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함하고자 한다. 일반적으로, 제약 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음 필요에 따라 상기 생성물을 목적하는 제제로 성형시켜 제조한다. 제약 조성물에서, 활성의 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 임의의 조성물을 포함한다.
경구용으로 의도된 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 훌륭하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼화된 활성 성분을 함유한다. 정제는 코팅시키지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 긴 기간에 걸친 지속 작용을 제공하도록 공지된 기법으로 코팅시킬 수 있다. 경구용 조성물은 또한 경질 젤라틴 캡슐 (이때 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨)로서 또는 연질 젤라틴 캡슐 (이때 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨)로서 제공될 수 있다. 수성 현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 수중유 에멀젼 및 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액이 당업계에 공지된 표준 방법으로 제조될 수 있다. "제약상 허용되는"이란 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야하고, 그의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
대상 화합물은 또한 본원에 기재된 질환, 장애 및 상태를 예방, 치료, 조절, 완화 또는 그의 위험을 감소시키는 방법에서 유용하다. 본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 변할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여 형태가 수득되도록 하는 양이어야 한다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 좌우된다. 용량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자가 따르는 특별한 식이, 함께 섭취하는 의약 및 당업자가 인지할 다른 요인에 따라 환자마다 다를 것이다. 일반적으로, 체중 1㎏당 1일 0.001 내지 10 mg의 투여량 수준이 환자, 예를 들어 인간 및 노인에게 투여된다. 투여량 범위는 일반적으로 환자 1명당 1일 약 0.5 mg 내지 1.0 g일 것이며, 이는 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량 범위는 환자 1명당 1일 약 0.5 mg 내지 500 mg이며, 또 다른 실시양태에서, 환자 1명당 1일 약 0.5 mg 내지 200 mg이고, 또 다른 실시양태에서, 환자 1명당 1일 약 5 mg 내지 50 mg이다. 본 발명의 제약 조성물은 약 0.5 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 포함하거나, 약 1 mg 내지 250 mg의 활성 성분을 포함하는 것 등의 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg의 활성 성분을 포함하는 고체 투여 제제로 제공될 수 있다. 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 치료 대상 환자에 대한 투여량의 증상별 조절을 위해, 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 예컨대 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 상기 화합물은 하루에 1 내지 4회, 예컨대 하루에 1회 또는 2회의 계획으로 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 물 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제에는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 그의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 또한, 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 보존제 또한 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 제약 조성물에는 멸균 수용액 또는 분산액이 포함된다. 또한, 조성물은 이러한 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 모든 경우, 최종 주사가능 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 주사기사용을 위해 효과적으로 유동적이어야 한다. 제약 조성물은 생산 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 따라서 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 국소용으로 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션 및 산분 분말일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제제는, 본 발명의 대표 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이용하여, 통상적 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물과 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화합물을 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 생성함으로써 제조한다.
본 발명의 제약 조성물은, 담체가 고체인 직장 투여를 위해 적합한 형태일 수 있으며, 이 때 혼합물은 단위 용량의 좌제를 형성한다. 적합한 담체에는, 코코아 버터 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 다른 물질이 포함된다. 좌제는 편리하게, 조성물과 연화 또는 용융된 담체(들)를 혼화하고, 이어 금형 내에서 냉각시키고 성형시켜 형성할 수 있다.
상기 언급한 담체 성분에 부가적으로, 상기 기재한 제약 제제에는, 적절한 대로 하나 이상의 부가적 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 표면활성제, 증점제, 윤활제 및 보존제 (항산화제 포함)가 포함될 수 있다. 또한, 제제가 의도되는 수용자의 혈액과 등장성이도록 다른 보조제 또한 포함시킬 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
본원에 사용되는 약어는 하기 의미를 가진다 (여기에 나타내지 않은 약어는 달리 언급되지 않는 한 통상적으로 사용되는 그의 의미를 가짐): Ac (아세틸), Bn (벤질), Boc (3차-부톡시 카르보닐), Bop 시약 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔), LHMDS (리튬 헥사메틸디실릴 아미드), DMSO (메틸 술폭시드), PPTS (피리디늄 p-톨루엔술포네이트), PD/C (탄소 상 팔라듐), HRMS 고해상도 질량 분광측정법, DCM (디클로로메탄), LDA (리튬 디이소프로필아미드), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), DIPEA (디이소프로필에틸 아민), DMAP (4-(디메틸아미노)피리딘), NMR (핵 자기 공명); DMF (N,N-디메틸포름아미드), EDC (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), Et3N (트리에틸아민), GST (글루타티온 트랜스퍼라제), HOBt (1-히드록시벤조트리아졸), LAH (리튬 알루미늄 히드라이드), Ms (메탄술포닐; 메실; 또는 SO2Me), MsO (메탄술포네이트 또는 메실레이트), NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실라잔), NBS (N-브로모숙신이미드), NCS (N-클로로숙신이미드), NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물), PDE (포스포디에스테라제), Ph (페닐), r.t. 또는 RT (실온), Rac (라세미), SAM (아미노술포닐; 술폰아미드 또는 SO2NH2), SPA (섬광 근접 검정), Th (2- 또는 3-티에닐), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), TLC (박층 크로마토그래피), Tr 또는 트리틸 (N-트리페닐메틸), C3H5 (알릴), Me (메틸), Et (에틸), n-Pr (노르말 프로필), i-Pr (이소프로필), n-Bu (노르말 부틸), i-부틸 (이소부틸), s-Bu (2차 부틸), t-Bu (3차 부틸), c-Pr (시클로프로필), c-Bu (시클로부틸), c-Pen (시클로펜틸), c-Hex (시클로헥실).
본 발명의 화합물은 실시예에 제공된 절차에 따라 제조될 수 있다. 하기 실시예는 비제한적으로 본 발명의 범주를 추가로 설명한다.
달리 명확히 언급되지 않는 한, 실험 절차는 하기 조건하에서 수행했다: 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃ 범위의 온도에서 수행했다. 시약 또는 중간체가 공기 및 수분에 민감할 때는 불활성 기체 보호를 사용했다. 용매의 증발은 감압하 (600-4000 파스칼: 4.5-30 mm Hg) 60℃ 이하의 조 온도에서 회전 증발기를 사용하여 수행했다. 반응의 과정에 이어 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (HPLC-MS)이 후속되었고, 반응 시간은 오직 예시 목적으로 주어졌다. 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 하기 기법 중 하나 이상으로 확인했다: TLC, 질량 분광측정법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광측정법 또는 마이크로분석 데이터. 수율이 주어진 경우 이는 오직 예시 목적이다. NMR 데이터가 주어진 경우 이는 지시된 용매를 이용하여 300 MHz, 400 MHz 또는 500 MHz에서 측정된, 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)과 비교한 백만분율 (ppm)로 주어진 주요 진단용 양성자에 대한 델타 (δ) 값 형태이다. 신호 모양에 사용되는 통상적 약어는 이하이다: s. 단일항; d. 이중항; t. 삼중항; m. 다중항; br. 브로드 등. 부가적으로, "Ar"은 방향족 신호를 나타낸다. 화학적 기호는 그의 통상적 의미를 가지며, 하기 약어가 사용된다: v (부피), w (중량), b.p. (비점), m.p. (융점), L (리터), ml (밀리리터), g (그램), mg (밀리그램), mol (몰), mmol (밀리몰), eq (당량).
본원에 기재된 화합물의 합성 절차는, 보호기 조작 및 정제, 예컨대 재-결정화, 증류, 칼럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 (TLC), 방사형 크로마토그래피 및 고압 크로마토그래피 (HPLC) 중 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다. 생성물은 양성자 및 탄소-13 핵 자기 공명 (1H 및 13C NMR), 적외선 및 자외선 분광분석법 (IR 및 UV), X-선 결정학, 원소 분석 및 HPLC 및 질량 분광측정법 (HPLC-MS)을 포함한 화학 분야에 널리 공지된 다양한 기법을 이용하여 특징규명할 수 있다. 보호기 조작, 정제, 구조 확인 및 정량의 방법은 화학 합성 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다.
적절한 용매는 적어도 부분적으로 하나 또는 전체 반응물을 용해시키고, 반응물 또는 생성물과 불리하게 상호작용하지 않는 용매이다. 적합한 용매는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 용매 (예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디글림, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔), 니트릴 (예, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 케톤 (예, 2-부타논, 디틸 케톤, tert-부틸 메틸 케톤), 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, t-부탄올), N,N-디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 물이다. 두 가지 이상의 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 적합한 염기는, 일반적으로, 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 및 수산화칼슘; 알칼리금속 수소화물 및 알칼리토금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화칼슘; 알칼리금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드 및 칼륨 아미드; 알칼리금속 탄산염 및 알칼리토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소세슘; 알칼리금속 알콕시드 및 알칼리토금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 마그네슘 에톡시드; 알칼리금속 알킬, 예컨대 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬, 알킬 마그네슘 할라이드, 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸 아민, 피페리딘, N-메틸 피페리딘, 모르폴린, N-메틸 모르폴린, 피리딘, 콜리딘, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘; 및 비시클릭 아민, 예컨대 DBU 및 DABCO이다.
하기 실시예에 기재된 화합물에 존재하는 관능기는 적절한 경우, 본 발명에 기재된 목적하는 화합물을 제공하기 위해, 당업자가 이용가능한 표준 관능기 변형 기법을 이용하여 추가로 조작할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 임의 비율의 둘 이상의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 함유하는 혼합물로서 제조될 수 있는 하나 이상의 입체중심을 함유하는 것으로 이해된다.
당업자에게 자명할 다른 변동 또는 변형은, 본 발명의 범주 및 교시에 포함된다. 본 발명은 하기 청구범위에 기재된 바를 제외하고는 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 당업계에 공지된 절차 또는 본원에 예시된 절차에 따라 만들어진다.
반응식
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 특정 실시예 또는 그의 변형에 따라, 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 반응에서, 그 자체가 당업자에게 공지되어 있으나 더 상세하게 언급되지는 않은 변형 반응을 사용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에서 청구하는 화합물을 제조하는 일반적 절차는, 당업자가 하기 반응식을 보고 쉽게 이해 및 인지할 수 있다.
일반적 반응식
<반응식 1>
Figure pct00010
본 발명의 화합물은 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 브로모피리딘 (1)을 보호화하고, 치환기 R1를 도입하여 N-알킬화하여 피리디논 (3)을 제공한다. 화합물 (3)을 교차 커플링시켜 아릴 및 헤테로아릴 치환기를 도입하고, 생성된 비아릴을 탈보호화하여 목적 화합물 (5)을 수득한다. 대안적으로, 화합물 (3)을 Pd 촉매작용 하에서 알킨 (6)으로 전환시키고, 치환된 아지드를 이용하여 Cu-촉매되는 [3+2] 고리화첨가를 수행하여 트리아졸 (7)을 생성하고, 이를 탈보호화하여 목적 화합물 (8)을 제공한다. 대안적으로, 화합물 (3)을 N-아릴화하고 탈보호화하여 목적 화합물 (10)을 수득한다. 대안적으로, 화합물 (3)을 그의 상응하는 보론산 (11)으로 전환시킨 후, 아릴 및 헤테로아릴 할라이드로 교차 커플링시키고, 탈보호화하여 목적 화합물 (13)을 제공한다. 반응식 1의 화합물은, (비제한적으로) 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의한 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 이러한 변형은 탈보호화 이전 또는 이후에 이루어질 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00011
본 발명의 화합물은 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 디메톡시피리딘 (14)의 브로민화 및 치환된 보론산을 이용한 Pd 촉매된 아릴화로 화합물 (16) 및 화합물 (17)의 혼합물을 제공하고, 이를 분리하고 Pd 및 Zn 매개 시안화 및 탈보호화를 수행하여 목적 화합물 (18) 및 (19)을 수득한다. 반응식 2의 화합물은, (비제한적으로) 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의한 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 이러한 변형은 탈보호화 이전 또는 이후에 이루어질 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00012
본 발명의 화합물은 반응식 3에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 디메톡시피리딘 (20)을 비아릴 (21)로 전환시킨 후, 리튬화 및 플루오린화를 수행하여 화합물 (22)을 수득한다. 이러한 중간체를 탈보호화하여 목적 화합물 (23)을 제공하거나, 대안적으로, 벤질 에테르로서 보호하고, 치환기 R1을 도입하여 N-알킬화시키고, 탈보호화하여 목적 화합물 (24)을 수득한다. 반응식 3의 화합물은, (비제한적으로) 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의한 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 이러한 변형은 탈보호화 이전 또는 이후에 이루어질 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00013
본 발명의 화합물은 반응식 4에 개략된 바와 같이 제조할 수 있다. 브로모피리딘 (25)을 아이오딘화하고 보호화한 후, p-메톡시벤질 알콜의 나트륨 염으로 처리하여 (28)을 제공한다. p-메톡시벤질 에테르 분할 (TFA) 및 N-알킬화로 치환기 R1을 도입하고, 화합물 (29)을 수득하고, 이를 브로민화 및 포르밀화하여 화합물 (31)을 수득한다. 유기금속성 시약의 카르보닐 첨가로 화합물 (32)을 제공하고, 이를 치환된 아릴 및 헤테로아릴 보론산에 교차 커플링시키고, 탈보호화하여 목적 화합물 (34)을 수득한다. 대안적으로, 화합물 (29)을 치환된 아릴 및 헤테로아릴 보론산에 교차 커플링시키고, 탈보호화하여 목적 화합물 (36)을 수득한다. 반응식 4의 화합물은, (비제한적으로) 교차 커플링, 산화, 환원, 탈알킬화, 알킬화, 아실화 등을 포함한 당업계에 공지된 일반적인 방법에 의한 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있고, 이러한 변형은 탈보호화 이전 또는 이후에 이루어질 수 있다.
실시예 1
5-(2,4-디클로로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1)
Figure pct00014
3-벤질옥시-5-브로모-1H-피리딘-2-온
Figure pct00015
116 mL MeOH 중 4.4 g (23.2 mmol) 5-브로모-3-히드록시-1H-피리딘-2-온 및 1.2 g (30 mmol) NaOH의 용액에 벤질 브로마이드를 실온에서 적가했다. 생성된 혼합물을 60℃로 밤새 가열했다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 20 mL 물 및 40 mL EtOAc를 첨가하고, 수성 상을 20 mL EtOAc로 2회 추출했다. 합한 유기물질을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 자동화 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔 카트리지, 30분에 걸쳐 0-100% EtAOc/헥스)로 정제하여 2.51 g (38.7%) 3-벤질옥시-5-브로모-1H-피리딘-2-온을 수득했다.
Figure pct00016
3-벤질옥시-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온
Figure pct00017
45 mL DMF 중 2.51 g (8.96 mmol) 3-벤질옥시-5-브로모-1H-피리딘-2-온 및 2.48 g (17.9 mmol) K2CO3의 현탁액에 1.12 mL (17.9 mmol) 아이오도메탄을 실온에서 첨가했다. 밤새 교반한 후, 강하게 교반하면서 150 mL 물을 첨가하여 생성물의 침전을 야기하고, 이를 여과하여 수집하고, 진공하에서 건조시켜 LCMS에 의하면 10%의 O-메틸화 이성질체를 함유하는 2.3 g (87%) 3-벤질옥시-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득했다. 이 물질을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용했다.
Figure pct00018
5-(2,4-디클로로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 (1)
Figure pct00019
2 mL THF 중 0.045 (0.15 mmol) 3-벤질옥시-5-브로모-1-메틸-1H-피리딘-2-온, 0.44 g (0.23 mmol) 2,6-디클로로페닐보론산 및 0.006 g (0.008 mmol) 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물의 현탁액에 1 mL 1 M 수성 Cs2CO3을 첨가했다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 160℃로 10분 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 유기 상을 분리하고 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH 중에 재용해시켰다. 0.02 mg (0.019 mmol) 10% Pd/C를 첨가하고, 생성된 현탁액을 1 atm 수소 기체 하에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 자동화 질량-가이드 HPLC로 정제하여 0.045 g (11%) 5-(2,4-디클로로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득했다.
Figure pct00020
실시예 2
5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 (2)
Figure pct00021
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00022
3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.714 mmol), Cs2CO3 (302 mg, 0.928 mmol) 및 2-아이오도프로판 (0.086 mL, 0.857 mmol)을 DMF (3 mL) 중에서 실온에서 조합했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 셀라이트? 패드를 통과시켜 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 (바이오테이지(Biotage)-SNAP-10g, 0-30% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하고 (58 mg, 25%), 이를 진공하에서 고체화시켰다.
Figure pct00023
5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 (2)
Figure pct00024
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 (58 mg, 0.180 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (49 mg, 0.218 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8 mg, 9.80 μmol)를 마이크로웨이브 용기 내 THF (1 mL) 중에서 조합했다. 여기에 1 M Cs2CO3 (0.540 mL, 0.540 mmol)을 첨가했다. 용기를 밀봉한 후, 150℃로 20분 동안 조사했다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 EtOAc로 세척하면서 실리카 겔 패드를 통과시켜 여과했다. 여과물을 농축시켜 3-(벤질옥시)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 (86 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용했다.
CH2Cl2 (1 mL) 중 조 3-(벤질옥시)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온 (86 mg)의 용액에 에탄티올 (0.075 mL, 1.019 mmol), 이어서 BF3-OEt2 (0.13 mL, 1.026 mmol)를 실온에서 첨가했다. 5시간 후, 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO:H2O 중에 용해시키고, 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어(Waters Sunfire) (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-70% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 36%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득했다.
Figure pct00025
실시예 3
5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(디플루오로메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (3)
Figure pct00026
3-(벤질옥시)-5-브로모-2-클로로피리딘
Figure pct00027
5-브로모-2-클로로-피리딘-3-올 (500 mg, 2.399 mmol) 및 Cs2CO3 (1.2 g, 3.68 mmol)을 DMF (10 mL) 중에서 실온에서 조합했다. 여기에 벤질 브로마이드 (0.34 mL, 2.86 mmol)를 첨가했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 H2O로 희석시키고, Et2O (3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 (바이오테이지-SNAP-50g, 0-10% EtOAc/헥산)으로 표제 화합물 (674 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00028
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-(디플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00029
3-(벤질옥시)-5-브로모-2-클로로피리딘 (100 mg, 0.335 mmol), 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 (179 mg, 1.005 mmol) 및 NaHCO3 (30 mg, 0.357 mmol)을 CH3CN (2 mL) 중에서 조합한 후, 50℃로 가열했다. 밤새 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트? 패드를 통과시켜 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 (바이오테이지-SNAP-10g, 0-10% EtOAc/헥산)으로 표제 화합물 (38 mg, 34%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00030
5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(디플루오로메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (3)
Figure pct00031
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-(디플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (38 mg, 0.115 mmol), 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (31.0 mg, 0.138 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (5 mg, 6.12 μmol)를 마이크로웨이브 용기 내 THF (1 mL) 중에서 조합했다. 여기에 1 M Cs2CO3 (0.345 mL, 0.345 mmol)을 첨가했다. 용기를 밀봉한 후, 150℃로 20분 동안 조사했다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 EtOAc로 세척하면서 실리카 겔 패드를 통과시켜 여과했다. 여과물을 농축시켜 3-(벤질옥시)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(디플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (58 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용했다.
CH2Cl2 (1 mL) 중 조 3-(벤질옥시)-5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(디플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (58 mg)의 용액에 에탄티올 (0.050 mL, 0.675 mmol), 이어서 BF3-OEt2 (0.086 mL, 0.675 mmol)를 실온에서 첨가했다. 3시간 후, 혼합물을 MeOH로 희석하고 농축시켰다. 잔류물을 DMSO:H2O 중에 용해시키고, 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어 (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-70% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00032
실시예 4
5-비페닐-3-일-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (4)
Figure pct00033
3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00034
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (38 mg, 0.129 mmol), 비페닐-3-일보론산 (31 mg, 0.155 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (5.3 mg, 0.006 mmol)의 혼합물에, 질소하에서, THF (1 mL)를 첨가한 후, 1 M Na2CO3 수용액 (0.388 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 150℃ (마이크로웨이브 조사)에서 25분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이로 분액시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2 (2x)로 추출했다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 3% 내지 100% EtOAc)로 정제하여 34 mg (72%)의 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00035
5-비페닐-3-일-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (4)
Figure pct00036
MeOH (5 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (34 mg, 0.093 mmol)의 용액을 대기 H2 하 5% Pd/C (15 mg)의 존재하에서 21시간 동안 수소화시켰다. 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 5-65% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 2.5 mg (10%)의 5-비페닐-3-일-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00037
실시예 5
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (5)
Figure pct00038
1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온
Figure pct00039
20 mL THF 중 5-브로모-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온 (2.92 g, 8.74 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (1.72 g, 17.47 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (166 mg, 0.874 mmol), 디이소프로필아민 (1.25 mL, 8.74 mmol) 및 PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (713 mg, 0.874 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 밀봉된 바이알 내에서 145℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔, 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온을 어두운 색의 점성 오일로서 (2 g, 65% 수율) 수득했다.
Figure pct00040
Figure pct00041
5-에티닐-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온
Figure pct00042
35 mL의 1:1 물/메탄올 중 1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2(1H)-온 (2 g, 5.7 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (1.5 g, 26.2 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 감압하 증발시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분액시켰다. 수성 층을 버리고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 5-에티닐-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온을 함유하는 어두운 색 오일을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용했다.
Figure pct00043
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온
Figure pct00044
2 mL의 50% 수성 tert-부틸 알콜 중 5-에티닐-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.358 mmol)의 용액에 (아지도메틸)벤젠 (47.7 mg, 0.358 mmol), l-프롤린 (8.24 mg, 0.072 mmol) 및 구리 (I) 아이오다이드 (13.63 mg, 0.072 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 145℃에서 밀봉된 용기 내에서 10분 동안 가열했다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 증발시켜 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온을 함유하는 잔류물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00045
Figure pct00046
5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (5)
Figure pct00047
1 mL THF 중 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-메틸-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}피리딘-2(1H)-온 (148 mg, 0.359 mmol)을 함유하는 용액에 아세토니트릴 (1.1 mmol) 중 리튬 테트라플루오로보레이트의 1 M 용액 1.1 mL를 첨가했다. 이 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 밀봉된 바이알 내에서 100℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하 증발시키고, 역상 HPLC로 정제하여 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (43.5 mg, 0.154 mmol, 43% 수율)을 수득했다.
Figure pct00048
실시예 6
3-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온 (6)
Figure pct00049
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00050
DMF (50 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2(1H)-온 (4.4 g, 15.71 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (6.65 g, 20.42 mmol), 이어서 아이오도메탄 (1.2 mL, 19.19 mmol)을 실온에서 첨가했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, CH2Cl2 (3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 (바이오테이지-SNAP-100g, 50% EtOAc/헥산)으로 표제 화합물 (3.61 g, 78%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00051
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00052
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.340 mmol), 4-페닐피롤리딘-2-온 (71 mg, 0.440 mmol), K3PO4 (144 mg, 0.680 mmol), CuI (4 mg, 0.021 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (5 ㎕, 0.046 mmol)을 스크류 캡 바이알 내에서 1,4-디옥산 (1 mL) 중에서 조합했다. 바이알을 밀봉한 후, 110℃로 가열했다. 밤새 가열한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 셀라이트? 패드에 통과시켜 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 (바이오테이지-SNAP-25g, 0-10% MeOH/CH2Cl2)으로 표제 화합물 (131 mg, 103%)을 회백색 발포체로서 수득하고, 이는 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수했다.
Figure pct00053
3-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온 (6)
Figure pct00054
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온 (131 mg, 0.350 mmol)을 MeOH (3 mL) 중 10% Pd/C (37 mg, 0.035 mmol)를 이용하여 실온에서 수소화했다 (벌룬). 밤새 교반한 후, 혼합물을, 0.45 ㎛ PTFE 주사기 필터를 사용하여 여과하고, 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어 (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-50% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물 (59 mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00055
실시예 7
3-히드록시-1-메틸-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (7)
Figure pct00056
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00057
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.170 mmol), 3-페닐-1H-피라졸 (29 mg, 0.201 mmol), K2CO3 (47.0 mg, 0.340 mmol), CuI (2 mg, 10.50 μmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (6 ㎕, 0.038 mmol)을 스크류 캡 바이알 내 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중에서 조합했다. 바이알을 밀봉한 후, 110℃로 가열했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. CuI (2 mg) 및 N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (6 uL)을 첨가하고, 110℃에서 계속 가열했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어 (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-70% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 54%)을 호박색 필름으로서 수득했다.
Figure pct00058
3-히드록시-1-메틸-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (7)
Figure pct00059
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (33 mg, 0.092 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 10% Pd/C (10 mg, 9.40 μmol)를 이용하여 실온에서 수소화했다 (벌룬). 밤새 교반한 후, 혼합물을, 0.45 ㎛ PTFE 주사기 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어 (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-60% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00060
실시예 8
3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (8)
Figure pct00061
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00062
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (50 mg, 0.170 mmol), 4-페닐이미다졸 (29 mg, 0.201 mmol), Cs2CO3 (111 mg, 0.340 mmol), CuI (2 mg, 10.50 μmol) 및 N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (6 ㎕, 0.038 mmol)을 스크류 캡 바이알 내 DMF (0.5 mL) 중에서 조합했다. 바이알을 밀봉한 후, 110℃로 가열했다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. CuI (2 mg) 및 N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (6 uL)을 첨가하고, 110℃에서 계속 가열했다. 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을, 0.45 ㎛ PTFE 주사기 필터를 사용하여 여과하고, 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어 (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-50% CH3CN/물)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 모은 후, MeOH로 세척하는 다우엑스 (Dowex) 1x2-400 이온 교환 수지 (1 M NaOH, H2O, MeOH로 미리 세척함)에 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (32 mg, 53%)을 호박색 필름으로서 수득했다.
Figure pct00063
3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (8)
Figure pct00064
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (32 mg, 0.090 mmol)을 MeOH (1 mL) 중 10% Pd/C (10 mg, 9.40 μmol)를 이용하여 실온에서 수소화했다 (벌룬). 밤새 교반한 후, 혼합물을, 0.45 ㎛ PTFE 주사기 필터를 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 역상 HPLC (20x150 mm 워터스 선파이어 (0.1% TFA), 20분에 걸쳐 20 mL/분으로 5-40% CH3CN/물)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (7.6 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00065
실시예 9
3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (9)
Figure pct00066
3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-올
Figure pct00067
290 mL MeOH 중 10.68 g (56.2 mmol) 5-브로모피리딘-2,3-디올의 용액에 1(N) NaOH 수용액 (56.2 mL)을 첨가했다. 상기 혼합물에 MeOH (20 mL) 중 벤질 브로마이드 (5.07 mL, 42.6 mmol)의 용액을 적가했다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이로 분액시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출했다. 합한 유기 용액을 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH-EtOAc로부터 재결정화하여 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-올을 백색 고체로서 (7.9 g, 50%) 수득했다.
3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00068
DMF (75 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-올 (5.8 g, 20.7 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (8.8 g, 26.9 mmol)을 첨가했다. DMF (10 mL) 중 MeI (1.62 mL, 25.9 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 수용액을 CH2Cl2 (3x)로 추출했다. 합한 유기 용액을 염수 (1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (250 g 실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 4.02 g (66%)의 3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00069
[5-(벤질옥시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]보론산
Figure pct00070
이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 2.04 mL)의 용액에 LiCl (173 mg, 4.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반했다. THF (3 mL)을 상기 용액에 첨가하고, -10℃로 냉각시켰다. 고체 3-(벤질옥시)-5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (400 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 트리메틸보레이트 (0.456 mL, 4.08 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진한 HCl (0.6 mL)로 켄칭시켰다. 냉각조를 제거하고, 밤새 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 5-95% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 276 mg [5-(벤질옥시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]보론산 (78%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00071
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00072
디옥산 (1.5 mL) 중 [5-(벤질옥시)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일]보론산 (30 mg, 0.116 mmol), 2-클로로-4-페닐피리미딘 (23.2 mg, 0.122 mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (5.9 mg, 0.012 mmol) 및 칼륨 플루오라이드 (24 mg, 0.405 mmol)의 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 플러그 (EtOAc로 세척함)에 통과시켜 여과했다. 합한 여과물 및 세척물을 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 5-55% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 21 mg 3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (49%)을 황색 고체로서 수득했다.
Figure pct00073
3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (9)
Figure pct00074
3-(벤질옥시)-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (21 mg, 0.057 mmol)의 용액에 에탄티올 (31.8 mg, 0.512 mmol)을 첨가하고, 이어서 BF3·OEt2 (73 mg, 0.512 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, MeOH로 희석시키고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 5-50% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 7.3 mg의 3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (46%)을 밝은 자색 고체로서 수득했다.
Figure pct00075
실시예 10
2-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (10)
Figure pct00076
2,3-디브로모-5,6-디메톡시피리딘
Figure pct00077
AcOH (140 mL) 중 2,3-디메톡시피리딘 (10 g, 71.9 mmol) 및 NaOAc (15.92 g, 194 mmol)의 용액에 5℃에서 AcOH (40 mL) 중 브로민 (10 mL, 194 mmol)의 용액을 천천히 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄한 얼음 위에 붓고, 25% NaOH 수용액으로 중화시켰다. 수성 상을 CH2Cl2 (3x)로 추출했다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 1%에서 15% EtOAc)로 정제하여 5.3 g (25%)의 2,3-디브로모-5,6-디메톡시피리딘을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00078
2-(비페닐-3-일)-3-브로모-5,6-디메톡시피리딘 및 3-(비페닐-3-일)-2-브로모-5,6-디메톡시피리딘
Figure pct00079
DMF (4 mL) 중 2,3-디브로모-5,6-디메톡시피리딘 (500 mg, 1.684 mmol), 3-비페닐보론산 (333 mg, 1.684 mmol), Pd(OAc)2 (11.34 mg, 0.051 mmol) 및 트리스(3-술포네이토페닐)포스핀 히드레이트 나트륨 염 (97 mg, 0.152 mmol)의 혼합물에, 아르곤하에서, 디이소프로필아민 (0.6 mL, 4.21 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가했다. 60℃에서 24시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이로 분액시켰다. 층을 분리했다. 유기 상을 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 플래쉬 크로마토그래피 (80 g 실리카 겔, 헥산 중 1%에서 10% EtOAc)에 이어 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 15-95% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 NH4OH)로 2회 정제하여 2-(비페닐-3-일)-3-브로모-5,6-디메톡시피리딘 및 3-(비페닐-3-일)-2-브로모-5,6-디메톡시피리딘 (3:1)의 혼합물 222 mg을 수득했다.
Figure pct00080
2-(비페닐-3-일)-5,6-디메톡시피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00081
상기 2-(비페닐-3-일)-3-브로모-5,6-디메톡시피리딘 및 3-(비페닐-3-일)-2-브로모-5,6-디메톡시피리딘의 혼합물 (50 mg, 0.135 mmol)에, 아르곤하에서, Zn(CN)2 (32 mg, 0.27 mmol), Zn 분말 (0.9 mg, 0.014 mmol), Pd2(dba)3 (12.4 mg, 0.014 mmol), DPPF (15 mg, 0.027 mmol), DMA (2 mL)를 첨가하고, 120℃에서 3.5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시키고, 여과했다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10 -> 85% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 17 mg (39%)의 2-(비페닐-3-일)-5,6-디메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 황갈색 고체로서 수득했다.
Figure pct00082
2-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (10)
Figure pct00083
CH2Cl2 (1 mL) 중 2-(비페닐-3-일)-5,6-디메톡시피리딘-3-카르보니트릴 (17 mg, 0.054 mmol)의 용액에 BBr3 용액 (CH2Cl2 중 1 M, 0.537 mL)을 첨가하고, 45℃에서 19시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 3 N 수성 HCl 중에서 30분 동안 교반했다. 침전된 백색 고체를 여과하여 수집하고, 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 5-50% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 2 mg (13%)의 2-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00084
실시예 11
3-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (11)
Figure pct00085
3-브로모-5,6-디메톡시피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00086
2,3-디브로모-5,6-디메톡시피리딘 (150 mg, 0.505 mmol), Zn(CN)2 (30 mg, 0.253 mmol), Zn 분말 (3.3 mg, 0.051 mmol), Pd2(dba)3 (13.9 mg, 0.015 mmol) 및 DPPF (8.4 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에, 아르곤하에서, DMA (1.5 mL)를 첨가하고, 120℃에서 3.5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10-95% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제했다. 목적하는 분획을 스트라타(Strata)-X-C 양이온 교환 칼럼 상에 로딩했다. 칼럼을 물 및 MeOH로 세척한 후, 칼럼을 MeOH 중 5% NH4OH로 용리하여 32 mg (26%)의 3-브로모-5,6-디메톡시피리딘-2-카르보니트릴을 황갈색 고체로서 수득했다.
Figure pct00087
3-(비페닐-3-일)-5,6-디메톡시피리딘-2-카르보니트릴
Figure pct00088
DMF (1 mL) 중 3-브로모-5,6-디메톡시피리딘-2-카르보니트릴 (31 mg, 0.128 mmol), 3-비페닐보론산 (30 mg, 0.153 mmol), Pd(OAc)2 (5.7 mg, 0.026 mmol) 및 트리스(3-술포네이토페닐)포스핀 히드레이트 나트륨 염 (49 mg, 0.077 mmol)의 혼합물에, 아르곤하에서, 디이소프로필아민 (0.045 mL, 0.319 mmol) 및 H2O (0.25 mL)을 첨가했다. 65℃에서 5시간 동안 교반했다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10-75% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 36 mg (89%)의 3-(비페닐-3-일)-5,6-디메톡시피리딘-2-카르보니트릴을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00089
3-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (11)
Figure pct00090
CH2Cl2 (1 mL) 중 3-(비페닐-3-일)-5,6-디메톡시피리딘-2-카르보니트릴 (34 mg, 0.107 mmol)의 용액에 BBr3 용액 (CH2Cl2 중 1 M, 2.149 mL)을 첨가하고, 50℃에서 21시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 3 N 수성 HCl 중에서 교반했다. 1시간 후, 이 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 5-60% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 17 mg (55%)의 3-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴을 밝은 분홍색 고체로서 수득했다.
Figure pct00091
실시예 12
5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (12)
Figure pct00092
5-(비페닐-3-일)-2,3-디메톡시피리딘
Figure pct00093
5-클로로-2,3-디메톡시피리딘 (200 mg, 1.15 mmol), 비페닐-3-일보론산 (207 mg, 1.045 mmol), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (43 mg, 0.052 mmol)의 혼합물에, 질소하에서, THF (2.5 mL), 이어서 1 M Na2CO3 수용액 (1.57 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 150℃ (마이크로웨이브 조사)에서 40분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이로 분액시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc (2x)로 추출했다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔, 헥산 중 1%에서 20% EtOAc)로 정제하여 104 mg (34%)의 5-(비페닐-3-일)-2,3-디메톡시피리딘을 밝은 황색의 점성 액체로서 수득했다.
Figure pct00094
5-(비페닐-3-일)-4-플루오로-2,3-디메톡시피리딘
Figure pct00095
THF (2 mL) 중 5-(비페닐-3-일)-2,3-디메톡시피리딘 (52 mg, 0.178 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi 용액 (2.5 M, 0.157 mL)을 첨가한 후, -78℃ 조를 0℃ 냉각조로 바꿨다. 이 온도에서 50분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 고체 N-플루오로벤젠술폰이미드를 이에 첨가했다. 10분 후, 반응을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 켄칭시킨 후, EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액 사이로 분액시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 EtOAc (2x)로 추출했다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10-85% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 16 mg (29%)의 5-(비페닐-3-일)-4-플루오로-2,3-디메톡시피리딘을 무색의 점성 물질로서 수득했다.
Figure pct00096
5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (12)
Figure pct00097
CH2Cl2 (1 mL) 중 5-(비페닐-3-일)-4-플루오로-2,3-디메톡시피리딘 (15 mg, 0.048 mmol)의 용액에 BBr3의 메틸렌 클로라이드 용액 (1 M, 0.97 mL)을 첨가했다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 3 N 수성 HCl 중의 현탁액으로 1시간 동안 교반했다. 농축시키고, MeOH를 사용하여 연화시키고 침전된 고체를 여과하여 수집하고, MeOH로 세척하고 진공하 건조시켜 12 mg (88%)의 5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00098
실시예 13
5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (13)
Figure pct00099
3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-4-플루오로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00100
5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시피리딘-2(1H)-온 (60 mg, 0.213 mmol)의 현탁액에 1 N NaOH 수용액 (0.235 mL, 0.235 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 초음파 처리하여 맑은 용액을 만들었다. 이 혼합물에 MeOH (0.3 mL) 중 벤질 브로마이드의 용액 (37 mg, 0.213 mmol)을 적가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10-70% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 25 mg (32%)의 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-4-플루오로피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00101
3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-4-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00102
DMF (0.8 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-4-플루오로피리딘-2(1H)-온 (24 mg, 0.065 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (27 mg, 0.084 mmol), 이어서 DMF (0.05 mL) 중 MeI (10 mg, 0.071 mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과했다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10-80% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 22 mg (88%)의 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-4-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 무색 유리로서 수득했다.
Figure pct00103
5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (13)
Figure pct00104
CH2Cl2 (0.8 mL) 중 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-4-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (22 mg, 0.057 mmol)의 용액에 에탄티올 (53 mg, 0.856 mmol), 이어서 BF3·OEt2 (0.108 mL, 0.856 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, MeOH로 희석하고 농축시켰다. 정제용 HPLC (20분에 걸쳐 10-80% CH3CN/H2O, 0.05% 첨가된 TFA)로 정제하여 13 mg (77%)의 5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00105
실시예 14
5-(비페닐-3-일)-3-히드록시-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (14)
Figure pct00106
2-브로모-6-아이오도피리딘-3-올
Figure pct00107
346 mL 물 중 2-브로모피리딘-3-올 (24.1 g, 139 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (38.3 g, 277 mmol), 이어서 아이오딘 (38.7 g, 152 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 0℃로 냉각시킨 후, 2 N 수성 염산을 기체의 발생이 멈출 때까지 첨가했다. pH가 약 6에 도달할 때까지 주의하여 산성화를 계속하여, 침전물이 형성되도록 했다. 이러한 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 일정한 질량에 도달할 때까지 진공 데시케이터 내에서 건조시켜 2-브로모-6-아이오도피리딘-3-올 (33 g, 79% 수율)을 수득했다.
Figure pct00108
3-(벤질옥시)-2-브로모-6-아이오도피리딘
Figure pct00109
100 mL 메탄올 중 2-브로모-6-아이오도피리딘-3-올 (10 g, 33.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (9.22 g, 66.7 mmol) 및 벤질 브로마이드 (11.9 mL, 100 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 질소하에서 50℃로 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분액시켰다. 수성 층을 제거하여 버렸다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 3-(벤질옥시)-2-브로모-6-아이오도피리딘을 함유하는 잔류물을 수득했다. 이러한 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용했다.
Figure pct00110
3-(벤질옥시)-6-아이오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘
Figure pct00112
33 mL DMF 중 p-메톡시벤질 알콜 (13.83 g, 100 mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 (4 g, 100 mmol)을 천천히 첨가했다. 혼합물을 수소의 발생이 멈출때까지 실온에서 교반하고, 조 3-(벤질옥시)-2-브로모-6-아이오도피리딘 (13.01 g, 33.4 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 질소하에서 100℃로 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성 층을 제거하여 버렸다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-6-아이오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 (12.1 g, 27.1 mmol, 81% 수율)을 수득했다.
Figure pct00113
Figure pct00114
3-(벤질옥시)-6-아이오도피리딘-2(1H)-온
Figure pct00115
DCM (63 mL) 중 3-(벤질옥시)-6-아이오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 (28 g, 62.6 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.82 mL, 62.6 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜, 3-(벤질옥시)-6-아이오도피리딘-2(1H)-온을 함유하는 밝은 황색 시럽을 수득했다. 이러한 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용했다.
Figure pct00116
3-(벤질옥시)-6-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00117
메탄올 (626 mL) 중 3-(벤질옥시)-6-아이오도피리딘-2(1H)-온 (20.48 g, 62.6 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (8.56 g, 62.6 mmol) 및 아이오도메탄 (3.91 mL, 62.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분액시켰다. 수성 층을 제거하여 버렸다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3-(벤질옥시)-6-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (15.4 g, 45.1 mmol, 72% 수율)을 수득했다.
Figure pct00118
3-(벤질옥시)-5,6-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00119
451 mL 아세트산 중 3-(벤질옥시)-6-아이오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (15.4 g, 45.1 mmol)의 용액에 브로민 (9.3 mL, 181 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 형성된 고체 물질을 여과하여 수집하고, 소량의 아세트산으로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 3-(벤질옥시)-5,6-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (10.3 g, 27.6 mmol, 61.2% 수율)을 수득했다.
Figure pct00120
5-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드
Figure pct00121
THF (20 mL) 중 3-(벤질옥시)-5,6-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.5 g, 4.02 mmol)의 -78℃ 용액에 THF 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드 (4.02 mL, 8.04 mmol)를 적가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 질소하에서 교반하고, N-메틸-N-피리딘-2-일포름아미드 (1.4 mL, 12.06 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 천천히 실온으로 밤새 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 희석된 수성 염산과 에틸 아세테이트 사이로 분액시켰다. 수성 층을 제거하여 버렸다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (1.09 g, 3.38 mmol, 84% 수율)를 수득했다.
Figure pct00122
3-(벤질옥시)-5-브로모-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00123
34 mL THF 중 5-(벤질옥시)-3-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르브알데히드 (1.09 g, 3.38 mmol)의 0℃ 용액에 벤질마그네슘 클로라이드 (2.55 g, 3.38 mmol)를 적가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 실온으로 가온시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에서 제거했다. 생성된 잔류물을 희석된 수성 염산과 에틸 아세테이트 사이로 분액시켰다. 수성 층을 제거하여 버리고, 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-5-브로모-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1 g, 2.41 mmol, 71% 수율)을 수득했다.
Figure pct00124
3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00125
2 mL THF 중 3-(벤질옥시)-5-브로모-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.34 g, 0.821 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (67 mg, 0.082 mmol), 비페닐-3-일보론산 (179 mg, 0.903 mmol) 및 1 N 탄산세슘 수용액 (2 mL, 2 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 밀봉된 바이알 내에서 155℃에서 10분 동안 가열했다. 수성 층을 제거하여 버리고, 유기 층을 수집하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.205 mmol, 25% 수율)을 수득했다.
5-(비페닐-3-일)-3-히드록시-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (14)
Figure pct00126
5 mL 메탄올 중 3-(벤질옥시)-5-(비페닐-3-일)-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.205 mmol)의 용액에 10% 차콜 상 팔라듐 (21.83 mg, 0.02 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm)하에서 45분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하여 차콜을 제거하고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 5-(비페닐-3-일)-3-히드록시-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (25.4 mg, 0.064 mmol, 31.2% 수율)을 수득했다.
Figure pct00127
실시예 15
6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-히드록시-1H-피리딘-2-온 (15)
Figure pct00128
1 mL (1 mmol) 1 M 수성 Cs2CO3 중 0.05 g (0.17 mmol) 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 현탁액에, 2.7 mg (0.005 mmol) 비스(트리-tert--부틸포스핀)팔라듐 및 0.035 g (0.11 mmol) 3-벤질옥시-6-아이오도-1H-피리딘-2-온을 함유하는 THF 용액 1 mL를 첨가했다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브를 이용하여 10분 동안 150℃로 가열했다. 냉각시킨 후, 수성 층을 피펫으로 제거하고, 남은 유기물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 mL EtOH/AcOH (10:1) 중에 용해시키고, 0.05 g (0.047 mmol) Pd/C (10%)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 대기 (1 atm)하에 교반하면서 6시간 동안 두었다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 농축시켰다. 자동화 질량-가이드 HPLC로 정제하여 1.7 mg (4.2%) 3-히드록시-6-(4-페녹시-페닐)-1H-피리딘-2-온을 수득했다.
Figure pct00129
실시예 16
6-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (16)
Figure pct00130
6-(4-클로로페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00131
2 mL THF 중 6-아이오도-3-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.377 mmol)의 용액에 4-클로로페닐보론산 (59 mg, 0.377 mmol), PdCl2(dppf)-DCM 부가물 (30.8 mg, 0.038 mmol) 및 1 M 수성 탄산세슘 (1 mL, 1 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 바이알 내 10분 동안 160℃로 가열했다. 냉각시킨 후, 수성 층을 제거하여 버렸다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 증발시켜 6-(4-클로로페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 함유하는 잔류물을 수득했다. 이러한 조 잔류물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용했다.
6-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (16)
Figure pct00132
5 mL 아세토니트릴 중 조 6-(4-클로로페닐)-3-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 용액에 아이오도트리메틸실란 (154 μL, 1.132 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 150℃로 가열했다. 반응 혼합물을 과량의 메탄올로 켄칭시키고, 증발시키고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 6-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (17.3 mg, 19.44% 수율)을 수득했다.
Figure pct00133
검정
COMT 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 당업계에 널리 공지된 형광 또는 형광 편광 (FP) 방법론을 이용하여 과도한 실험 없이 용이하게 측정할 수 있다 (문헌 [Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200] 및 문헌 [Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306]). 이용한 검정으로 C-말단 6 또는 10-히스티딘 태그를 함유하는 Val158 변형체의 인간 COMT 효소 (막-결합 MB-COMT 또는 가용성 S-COMT)를 정제했다. 하기 예의 화합물은 비교 검정에서 에스쿨레틴(esculetin)의 메틸화를 억제하고/하거나 S-아데노실-호모시스테인 (SAH)의 생성을 억제하는 능력을 나타냄으로써 활성을 지녔다. 1 μM 미만의 IC50을 나타내는 임의의 화합물은 본원에 정의된 바와 같은 COMT 억제제로 고려될 것이다.
통상적 실험에서, 본 발명의 화합물의 COMT 억제 활성은 이하 상술되는 하기 실험 방법에 따라 측정되었다. 형광 검정은 COMT로 기질 (6,7-디히드록시쿠마린 또는 '에스쿨레틴')을 메틸화시켜 고도로 형광성인 생성물 (7-히드록시-6-메톡시쿠마린 또는 '스코폴레틴(scopoletin)')을 생성하는 것을 바탕으로 하였다. 이 반응에는 마그네슘 이온 및 메틸 공여자의 존재가 요구되며, 이 경우에 S-아데노실메티오닌 (SAM)이 요구된다. DMSO 중 10 mM 화합물 스톡을 사용하여 10 포인트 3-배 연속 희석물을 제조하고, 1 uL의 적절한 희석물을 검정 웰 (코스타르 (Costar)로부터의 흑색 96 웰 둥근 바닥 폴리스티렌 플레이트; 카탈로그 # 3792) 내로 플레이팅했다. 재조합 효소를 검정 완충제 (100 mM Na2HPO4 pH 7.4, 1 mM DTT, 0.005% 트윈(Tween)-20) 중에 희석시키고, 35 ㎕를 1 ㎕의 화합물을 함유하는 검정 웰에 첨가했다. COMT 효소 및 화합물의 예비인큐베이션을 실온에서 2시간 동안 진행했다. 40 μM SAM (USB 카탈로그 # US10601), 4 μM 에스쿨레틴 (기질) 및 40 mM MgCl2를 함유하는 혼합물 5 uL을 이용하여 효소 검정을 개시했다. 생성물 (스코폴레틴)의 형성을 시간 경과에 따라 테칸 사파이어 (Tecan Safire)2 플레이트 리더를 사용하여 형광 (여기 340 nm, 방출 460 nm, 지연 없음, 100μs 통합 시간, 5 플래쉬, 상부 판독)으로 모니터했다. 신호 대 배경이 4 대 1이 될 때까지 시간 경과에 따라 검정을 모니터했다. 적정 곡선 및 IC50 값을 표준 절차를 이용하여 계산했다. 간단히, 데이터를 (시험 웰의 평균) - (효소 부재 대조군의 평균)/(총 효소 대조군의 평균) - (효소 부재 대조군의 평균)으로 계산한 후, 백분율로 표현하고, 100에서 차감하여 COMT 활성의 억제 백분율을 얻었다. 일부 경우, 화합물은, 효소 검정을 시작하기 전에 2시간 동안 실온에서 MB-COMT와 예비인큐베이션되지 않았다.
형광 편광 검정에서 IC50 값을 측정하기 위해, 시험 화합물의 용액을 제조하고, 상기 언급한 바와 같이 COMT 효소와 함께 예비인큐베이션했다. 8 μM SAM (USB 카탈로그 # US10601), 16 μM 도파민 (시그마 (Sigma) 카탈로그 # H8502) 및 40 mM MgCl2를 함유하는 검정 완충제 중에서 제조한 5 ㎕의 8X 믹스를 첨가하여 효소 반응을 개시했다. 실온에서 25분의 인큐베이션 후, 5 ㎕ 250 mM EDTA, pH 8.2로 반응을 켄칭시켰다. 켄칭시킨 반응에 S-아데노실-L-시스테인 (SAC) 탐라(TAMRA) 트레이서 (1:80,000로 희석된 아나스펙 (Anaspec)으로부터의 2 mM) 및 항-S-아데노실-L-호모시스테인 항체 (애보트 (Abbott) 호모시스테인 검출 키트로부터의 마우스 모노클로날, 카탈로그 # 7D29-20)의 1:20 희석물을 함유하는 미리형성된 복합체 20 ㎕를 검정 완충제 II (Na2HPO4 pH 7.2) 중에서 제조했다. 켄칭시킨 효소 검정과 조합하기 전에, SAH 항체/SAC 탐라 트레이서 복합체를 광으로부터 보호하면서 실온에서 30분 동안 미리형성시켰다. 따라서, SAH 항체/SAC 탐라 믹스의 최종 농도는 각각 1:60 및 1:240,000였다. 실온에서 광으로부터 보호하면서 2.5시간 동안 인큐베이션한 후, 테칸 사파이어2 플레이트 리더 (여기 530 nm, 방출 595 nm)를 이용하여 형광 편광을 측정했다. 표준 프로토콜을 이용하여 적정 곡선 및 IC50 값을 계산했다.
화학식 I의 화합물은 COMT에 대해 100 μM 이하의 IC50 활성을 갖는다. 다수의 화학식 I의 화합물은 200 nM 미만의 IC50을 갖는다. 예를 들어, 하기 화합물은 "에스쿨레틴 또는 형광 편광 검정"에서 400 nM 미만의 IC50을 갖는다. 특히, 52~60쪽 상의 실시예 1 및 4의 화합물 및 표 1의 화합물 1, 2 및 8은 하기 IC50 (nM) 값을 나타냈다:
Figure pct00134

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00135

    식 중, Y는 수소, CN, C2 -6 알키닐, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴, (CH2)nC6 -10 아릴을 나타내고, 상기 알키닐, 헤테로시클릴 및 아릴은 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    X, X1 및 R1은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, (CH2)nC6 -10 아릴, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, OH, C1 -6 알킬, N(CH3)2, (CH2)nC3 -10 시클로알킬, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴, (CH2)nC6 -10 아릴을 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 C1 -6 알킬, 할로겐, 히드록실, C2 -4 알키닐, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, C3 -6 시클로알킬, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(O)R2, NO2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, SO2R2, NHSO2R2, OR2, (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴, C(O)(CH2)nC5-10 헤테로시클릴, (CH2)nC6 -10 아릴 또는 C(O)(CH2)nC6-10 아릴을 나타내고, 상기 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴은 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Rb는 C1 -6 알킬, 할로겐, CHF2, OCHF2, -O-, N(R2)2, CH2OH, (CH2)nC6 -10 아릴, (CH2)nC5-10 헤테로시클릴, OR2, C3 -6 시클로알킬, (CH2)nCF3 또는 CN을 나타내고;
    n은 0 내지 5를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 (CH2)nC6-10 아릴이고, 상기 페닐 및 나프틸이 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리미디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 (CH2)nC5 -10 헤테로시클릴이고, 이들 모두가 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 Ra 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C2 -6 알키닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 수소이고, X 및 X1이 둘 다 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Y 상의 Ra 치환기가 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴이 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00136

    식 중, R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra는 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00137

    식 중, R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra는 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00138

    식 중, R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고, Ra는 C1 -6 알킬, CF3, OCF3, 할로, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, (CH2)nC6 -10 아릴, C(O)(CH2)nC6-10 아릴, C5 -10 헤테로시클릴, C(O)C5-10 헤테로시클릴, OC1 -6 알킬 및 OC6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴은 Rb 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
  10. 하기의 화합물 및 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체:
    3-히드록시-1-메틸-5-나프탈렌-2-일피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-5-(이소퀴놀린-4-일)피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-5-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-[4-(2-메틸프로필)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-5-(나프탈렌-1-일)피리딘-2(1H)-온;
    3-(5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)벤조니트릴;
    3-히드록시-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    N-[3-(5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)페닐]-4-메틸벤젠술폰아미드;
    N-[5-(5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드;
    5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-에틸-3-히드록시피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    N-시클로헥실-4-(5-히드록시-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드;
    5-[(2,4-디클로로페닐)에티닐]-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-비페닐-3-일-6-브로모-3-히드록시피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온,
    6-비페닐-4-일-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-6-[4-(페닐카르보닐)페닐]피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-(2,3-디히드로-1,4-벤족사제핀-4(5H)-일카르보닐)페닐]-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    6-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(2,4-디클로로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온;
    5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-히드록시-1-(프로판-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    5-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(디플루오로메틸)-3-히드록시피리딘-2(1H)-온;
    5-비페닐-3-일-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-(2-옥소-4-페닐피롤리딘-1-일)피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온;
    3-히드록시-1-메틸-5-(4-페닐피리미딘-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    2-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴;
    3-(비페닐-3-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴;
    5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시피리딘-2(1H)-온;
    5-비페닐-3-일-4-플루오로-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(비페닐-3-일)-3-히드록시-6-(1-히드록시-2-페닐에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-히드록시-1H-피리딘-2-온;
    6-(4-클로로페닐)-3-히드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온.
  11. 불활성 담체 및 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 및 정신 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  13. 치료 유효량의 제1항의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 음성 증상의 치료 및/또는 예방, 정신분열증의 양성 증상, 주요 우울증, 양극성 장애의 우울기, DA 결핍-관련 질환, 예컨대 ADD/ADHD, 및 물질 의존 (예, 오피에이트, 담배 중독 등) 및 금연 또는 항정신병제의 사용과 관련된 체중 증가/음식 갈망의 치료에서의 항정신병제 효과의 증대 방법.
  14. 제11항에 있어서, 오피에이트 효능제 또는 길항제, 칼슘 채널 길항제, 5HT, 5-HT1A 완전 또는 부분 수용체 효능제 또는 길항제, 나트륨 채널 길항제, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 효능제 또는 길항제, COX-2 선택적 억제제, 뉴로키닌 수용체 1 (NK1) 길항제, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SSNRI), 삼환계 항우울 약물, 노르에피네프린 조절제, 리튬, 발프로에이트, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMA), 알파-아드레날린수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 뉴론틴 (가바펜틴) 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료 활성 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
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