MX2012010188A - Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos. - Google Patents

Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.

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James C Barrow
Kausik K Nanda
B Wesley Trotter
Scott T Harrison
Zhijian Zhao
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de 4-plridinona que son inhibidores de catecol O-metiltransferasa (COMT), y son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en que la enzima COMT está involucrada; la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de esas enfermedades en que participa COMT.

Description

INHIBIDORES DE CATECOL O-METIL TRANSFERASA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSICÓTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los síntomas de la esquizofrenia se dividen generalmente en tres categorías; positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, delirios y conducta desorganizada, mientras que los síntomas negativos se caracterizan por una falta de placer y/o interés en la vida. Déficit cognitivo incluye dificultades en la organización de los pensamientos y priorización de tareas. Los pacientes con trastorno bipolar suelen mostrar cambios de humor circular desde depresión severa a la manía severa con o sin características psicóticas. La esquizofrenia y el trastorno bipolar están entre las formas más severas de los trastornos psiquiátricos que producen traslape de déficit cognitivo (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Segunda Edición, Volumen 1 , 2003, p. 254-272; y Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1 , 2005, Filadelfia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 y 1330-1395) y tienden a ser crónicos/progresivos. En contraste con los síntomas positivos, los síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia se piensa que tienen un mayor impacto sobre la discapacidad a largo plazo, en el resultado del tratamiento y recuperación funcional (Addington y Addington, 1993; Green, 1996). El descontento con la terapia es atribuido a la falta de eficacia o efectos secundarios inaceptables e intolerables. Los efectos secundarios se han asociado con eventos adversos significativos metabólicos, extrapiramidales, prolácticos y cardíacos. Véase, Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223.
Mientras se cree que varias rutas están involucradas en la patogénesis de la esquizofrenia que conduce a los síntomas negativos y cognitivos, mucha atención se ha centrado en la neurotransmisión de dopamina reducida en la corteza prefrontal (Weinberger, 1987; Weinberger et al, 1988; Akil et al., 1999). Evidencia de la neurotransmisión de dopamina reducida en la corteza prefrontal es apoyada por el flujo de sangre cerebral regional reducido o hipoactivación de la corteza dorsolateral prefrontal en pacientes con esquizofrenia (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991 ; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Déficits prefrontales relacionados con esquizofrenia, independientes del tratamiento o estado psicótico, se han correlacionado con un pobre desempeño en las tareas de la función ejecutiva (p. ej. prueba n-back o de clasificación de tarjetas de Wisconsin) que evalúan el acoplamiento prefrontal (Weinberger et al., 1986, 1988; Cárter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Además de los déficits en la función ejecutiva, neurotransmisión de dopamina reducida en la corteza prefrontal participa en varias actividades cerebrales incluyendo; atención, actividades hedónicas, recompensas naturales y actividades biológicas como la señalización celular. Por lo tanto, un compuesto que mejora selectivamente la neurotransmisión de dopamina en la corteza prefrontal puede tener potencial terapéutico para el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos.
Los niveles de dopamina en el cerebro son determinados por la biosíntesis y liberación, así como su tasa de difusión, recaptación, y degradación. Catecol-O-metiltransferasa (COMT), es una importante enzima implicada en el rompimiento de la dopamina en la corteza. COMT convierte dopamina a 3-metoxitiramina y el ácido dihidroxifenilacético del metabolito de dopamina (DOPAC) a ácido homovanílico (HVA) (Boulton y Eisenhofer, 1998). De hecho, COMT actúa sobre una variedad de catecolaminas biogénicas así como catecolestrógenos, fitoquímicos dietéticos y ácido ascórbico. En estructuras subcorticales (por ejemplo, el estriato), señalización dopaminérgica es principalmente regulada por remoción de la dopamina de la hendidura sináptica a través de la rápida aceptación por el transportador de dopamina (DAT) y/o transportador de norepinefrina (NET). Regulación de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal es marcadamente diferente. DAT se expresa menos densamente en las sinapsis en la corteza prefrontal donde la dopamina es eliminada por absorción a través de NET, difusión o metabolismo por COMT y monoamina oxidasa (Mazei et al., 2002; Morón et al., 2002; Lewis et al., 2001 ; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994). Inhibidores de COMT por lo tanto podrían preverse para selectivamente aumentar la señalización dopaminérgica cortical y así mejorar la función cognitiva.
El gen COMT está localizado en el cromosoma 22q1 1.21 región que se ha enlazado con la esquizofrenia, trastorno bipolar, ADHD y dependencia de sustancias (Williams et al. 2003 y Takahashi et al., 2003). Hay dos principales isoformas de COMT, COMT unido a membrana (MB-COMT) es la forma predominante involucrada en la degradación de la dopamina sináptica de lóbulo frontal en el cerebro humano (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996) 6(3):243-250). La otra forma es COMT soluble (S-COMT) que se transcribe de un promotor diferente que MB-COMT y es idéntico de otra forma al MB-COMT humano menos 50 aminoácidos en el N-terminal de la proteína. En los seres humanos, la actividad de COMT es modulada por un polimorfismo de nucleótido simple en Val 58Met (MB-COMT). Debido a diferencias en la termoestabilidad de la enzima, portadores Met homocigoso tienen menor actividad COMT, heterocigotos presentan actividad intermedia y portadores homocigóticos de Val tienen mayor actividad enzimática (Chen et al., 2004). A pesar de las diferencias observadas en la actividad basada en el genotipo, sólo una modesta relación entre el genotipo Val158Met y rendimiento cognitivo se ha demostrado por meta-análisis en individuos normales, mientras que no se observa ningún efecto en la esquizofrenia. Basado en una relación de U invertida se piensa que existe entre la activación del receptor de dopamina y funcionamiento cortical prefrontal, estos hallazgos podrían ser incompatibles con el hecho de que el estado de la enfermedad, junto con múltiples factores genéticos y ambientales, contribuyen a la eficiencia prefrontal y los niveles de dopamina (revisado en Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).
Aunque la clozapina, Zyprexa, Risperdal y otros fármacos anti-psicóticos han sido útiles para el tratamiento de síntomas positivos y podría decirse los negativos de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, no han sido libres de efectos secundarios como agranulocitosis, sedación, ganancia de peso, hiper-lipidemia e hiperglucemia, todos los cuales limitan sus aplicaciones (Tasman et al, 2003; Sadock y Sadock 2005). Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de medicamentos que efectivamente tratan los síntomas negativos y déficit cognitivo, no tienen mayores efectos secundarios y son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, dependencia de la sustancia, y ADD/ADHD, etc. Dichos medicamentos también podrían utilizarse para reducir tales síntomas cuando ocurren como parte de otro síndrome psiquiátrico o cuando son incidentales a un trastorno neurológico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de 2-piridinona, que son inhibidores de la enzima de catecol O-metiltransferasa (COMT) y son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en donde participa COMT.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de enfermedades en las que participa la enzima COMT.
Además la presente invención se refiere a un método de tratamiento de los síntomas asociados con un trastorno psiquiátrico, que comprende la administración de una dosis farmacológicamente eficaz de una composición que comprende un inhibidor de COMT 2-piridinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
Aún así, la presente invención se refiere a mejorar los síntomas negativos y déficit cognitivo asociado con esquizofrenia, aumento de los efectos de los anti-psicóticos en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, en el tratamiento de depresión mayor, la fase depresiva del trastorno bipolar, enfermedades relacionadas con deficiencia DA tales como ADD/ADHD y la dependencia a sustancias (combate a la ansiedad asociada con y/o adicciones al abuso de alcohol, opiáceos, cocaína, marihuana, anfetaminas, tabaco). La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de la adicción al tabaco y la ganancia de peso/ansias de alimentos asociadas con dejar de fumar o el uso de anti-psicóticos.
La presente invención también se refiere a un método para mejorar la cognición en lesiones en la cabeza y demencias.
Estos y otros aspectos de la invención se realizarán tras una inspección más cercana de la especificación como un todo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la CO T de Fórmula I incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos en donde: Y representa hidrógeno, CN, alquinilo de C2.6, heterociclilo de (CH2)nC5.10, arilo de (CH2)nC6.10, dicho alquinilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; X, X1, y R1 independientemente representan hidrógeno, halo, CN, alquilo de C^g, alquinilo de C2.6, arilo de (CH2)nC6.10, heterociclilo de (CH2)nC5.10, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra¡ 2 R representa H, OH, alquilo de C^g, N(CH3)2, cicloalquilo de (CH2)nC3_10, heterociclilo de (CH2)nC5.10, arilo de (CH2)nC6.10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; Ra representa alquilo de C^, halógeno, hidroxilo, alquinilo de C2_ 4, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, cicloalquilo de C3.6, NR2C(0)R2, C(0)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(0)R2, NO2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(0)OR2, S02R2, NHS02R2, OR2, heterociclilo de (CH2)nC5.10, heterociclilo de C(O)(CH2)nC5.10, arilo de (CH2)nC6. 10 o arilo de C(O)(CH2)nC6.10, dicho alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb; Rb representa alquilo de C,_6, halógeno, CHF2, OCHF2, -O-, N(R2)2, CH2OH, arilo de (CH2)nC6.10, heterociclilo de (CH2)nC5.10, OR2, cicloalquilo de C3.6, (CH2)nCF3 o CN; y n representa 0 a 5.
Una modalidad de la presente invención se concreta cuando Y es arilo de (CH2)nC6.10 y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Una submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es fenilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuándo Y es naftilo.
Una modalidad de la presente invención se concreta cuando Y es heterociclilo de (CH^C^ 0 y todas las demás variables son como se describieron originalmente. Una submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es quinolinilo. Una submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es isoquinolinilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es tiazolilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es triazolilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es pirrolilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es pirrolidinilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es pirazolilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es imidazolilo. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Y es pirimidinilo.
Una modalidad de la presente invención se concreta cuando Y es alquinilo de C2.6 y todas las demás variables son como se describieron originalmente.
Aún otra modalidad de esta invención se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente.
Aún otra modalidad de esta invención se concreta cuando R1 es alquilo de C.,_6 opcionalmente sustituido y todas las demás variables son como se describieron originalmente.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando X y X1 ambos son hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente.
Otra modalidad de esta invención se concreta cuando X y X1 ambos son hidrógeno, R1 es hidrógeno o alquilo de opcionalmente sustituido e Y es un fenilo sustituido.
Incluso otra modalidad de esta invención se concreta cuando el sustituyente Ra en Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^g, CF3, OCF3, halo, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5.10, heterociclilo de C(O)C5.10, alquilo de OC 6 y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se concreta cuando el sustituyente Rb en el Ra de Y se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo de C^, OCHF2 y CF3.
Aún otra modalidad de esta invención se realiza con la fórmula estructural la: la incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R1 y Ra son como se describió originalmente. Una submodalidad de esta invención se concreta 1 a cuando R es hidrógeno o alquilo de C 1-6 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(O)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5. 10, heterociclilo de C(O)C5.10, alquilo de OC,.6 y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb y R2 es como se describió anteriormente. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo de C|_6, OCHF2, y CF3. Otra submodalidad de la invención de fórmula estructural la se concreta cuando R es C(0)morfolinilo, CF3, OCF3, halo, alquilo de d-6, CN , alquilo de N HC(0)Ci-6, oxadiazolilo, C(0)NHciclohexilo, alquinilo de C2, C(0)fenilo, C(0)benzoxazepinilo, dichos alilo, morfolinilo, oxadiazolilo, ciclohexilo, alquinilo, fenilo y benzoxazepinilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb Aún otra modalidad de esta invención se realiza con la fórmula estructural Ib: Ib incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables y 1 a enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R y R son como se describió originalmente. Una submodalidad de esta invención se concreta 1 a cuando R es hidrógeno o alquilo de C1.6 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHS02R2, NHC(O)R2, C(0)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5. 10, heterociclilo de C(O)C5.10, alquilo de OC^g y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb y R2 es como se describió anteriormente. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo de C^g, OCHF2, y CF3. Otra submodalidad de la invención de fórmula estructural la se concreta cuando Ra es C(O)morfolinilo, CF3, OCF3, halo, alquilo de C1.6, CN, alquilo de NHC(O)Ci-6, oxadiazolilo, C(O)NHciclohexilo, alquinilo de C2, C(O)fenilo, C(O)benzoxazepinilo, dichos alilo, morfolinilo, oxadiazolilo, ciclohexilo, alquinilo, fenilo y benzoxazepinilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se realiza con la fórmula estructural le: le incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables y 1 a enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R y R son como se describió originalmente. Una submodalidad de esta invención se concreta 1 a cuando R es hidrógeno o alquilo de C1.6 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHSO2R2, NHC(O)R2, C(0)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5. 10, heterociclilo de C(O)C5.10, alquilo de OO,^ y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb y R2 es como se describió anteriormente. Otra submodalidad de esta invención se concreta cuando Rb se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo de C^g, OCHF2, y CF3. Otra submodalidad de la invención de fórmula estructural la se concreta cuando Ra es C(O)morfolinilo, CF3, OCF3, halo, alquilo de Ci-6, CN, alquilo de NHC(O)Ci-6, oxadiazolilo, C(O)NHciclohexilo, alquinilo de C2, C(O)fenilo, C(O)benzoxazepinilo, dichos alquilo, morfolinilo, oxadiazolilo, ciclohexilo, alquinilo, fenilo y benzoxazepinilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb.
Ejemplos de compuestos de esta invención se encuentran en el cuadro 1 : CUADRO 1 No- Masa exacta compuesto Calculado: 3-(5-h¡droxi-6-oxo- 213.1 , 1 ,6-d¡hidropir¡din-3- encontrado il)benzonitr¡lo 213.1 Calculado: 3-hidroxi-5-[3- 272.1 , (trifluorometoxi)fenil] encontrado piridin-2(1/-/)-ona 272.1 A/-[3-(5-hidroxi-6- oxo- ,6- dihidropiridin-3- Calculado: 5-[4-(2,3-dihidro- 1 ,4-benzoxazepina- 4(5H)- incluyendo tautomeros o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros individuales y diastereómeros de los mismos. 1 „5 Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclilo, R , R etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada ocurrencia es independiente en una ocurrencia y en la otra no. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Además, los compuestos revelados aquí pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas pretenden ser abarcadas por el alcance de la invención, aunque sólo se represente una estructura tautomérica. Por ejemplo, se entiende que cualquier cláusula al compuesto A a continuación incluye la estructura tautomérica B y viceversa, así como mezclas del mismo.
A B Cuando R es -O- y unido a un carbono es referido como un grupo carbonilo y cuando está unido a un nitrógeno (por ejemplo, el átomo de nitrógeno en un grupo de piridilo) o un átomo de azufre es referido a un grupo de N-óxido y sulfóxido, respectivamente.
Como se utiliza en el presente, "alquilo" abarca grupos con el prefijo "alq" como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo y alquinilo y significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropílo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo recto, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono a carbono. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Preferiblemente, alquenilo es alquenilo de C2-C6. Alquinilos preferidos son alquinilo de C2-C6.
"Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace insaturado C-C.
Como se utiliza en el presente, "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe aquí que contiene al menos un sustituyente de flúor.
El término "cicloalquio" se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un determinado número de átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "C1-6" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2 o 1 átomos de carbono.
El término "alcoxí" tal como se utiliza aquí, solo o en combinación, incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión oxi. El término "alcoxi" también incluye grupos de éter de alquilo, donde el término 'alquilo' se define anteriormente y 'éter' significa dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre ellos. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, metoximetano (también conocido como 'dimetil éter') y metoxietano (también conocido como 'etil metil éter').
Como se utiliza en el presente, "arilo" pretende significar cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de tales elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
El término heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, como se usa en este documento, representa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico de 8-11 miembros estable que está saturado o insaturado, y que consta de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo conformado por N, O y S e incluyendo cualquier grupo bicíclico en que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes está fusionado a un anillo de benceno. El anillo- heterocíclico puede fijarse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. El término heterociclo o heterocíclico incluye grupos funcionales heteroarilo. Ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, 1 ,3-dioxolanilo, furilo, imídazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y triazolilo.
En otras ciertas modalidades, el grupo heterocíclico está fusionado a un grupo arilo o heteroarilo. Ejemplos de tales heterociclos fusionados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo y dihidrobenzofuranilo.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente excepto cuando se indica representa un sistema de anillo heterocíclico bicíclico fusionado estable de 9 a 10 miembros o monocíclico estable de 5 a 7 miembros que contiene un anillo aromático, cualquier anillo del cual puede ser saturado, como piperidinilo, parcialmente saturado o insaturado como piridinilo y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede ser cuaternizado opcionalmente, e incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos arriba se fusiona a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede fijarse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinnolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, y sus N-óxidos.
Algunos ejemplos de heterocicloalquilos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.
El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionado en una base independiente.
Una porción que está sustituida, es una en la cual uno o más hidrógenos se han reemplazado de manera independiente con otro sustituyente químico. Como un ejemplo no -limitante; fenilos sustituidos incluyen 2-flurofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4-fluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, n-octilos sustituidos incluyen 2,4 dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentiloctilo. Dentro de esta definición se incluyen los metilenos (-CH2-)sustituidos con oxígeno para formar carbonilo (-CO-).
Salvo indicación de lo contrario, como se emplea aquí, cuando un radical (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocíclíco, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, preferiblemente de uno a tres, más preferentemente uno o dos sustituyentes no hidrógeno. Sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH- sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, , alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano, y grupos ureido. Los sustituyentes preferidos, que por sí mismos no están sustituidos además (a menos que se indique expresamente de otra manera) son: (a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, y (b) alquilo o alquenilo o arilalquil ¡mino de C,-C6, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, C,-C8 alquilo, S02CF3, CF3, S02Me, C Ce alquenilo, CrC8 alcoxi, CrC8 alcoxicárbóhiló, ariloxic rbonilo, C2-C8 acilo, C2-C8 acilamino, C C8 alquiltio, arilalquiltio, ariltio, 0G08 alquilsulfinilo, arilalquilsulfnilo, arilsulfinilo, C^Cg alquilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, C0-C6 N-alquilcarbamoilo, C2-C15 N,N dialquilcarbamoilo, C3-C7 cicloalquilo, aroilo, ariloxi, arilalquil éter, arilo, arilo fusionado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arilo, C3-C7 heterociclo, o cualquiera de estos anillos fusionados a un cicloalquilo, heterociclilo, o arilo, en donde cada uno de los anteriores se sustituye opcionalmente con uno o más radicales enumerados en (a), anterior.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "mamífero" o "mamíferos" incluye a los seres humanos, así como animales, como perros, gatos, caballos, cerdos y ganado.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en este documento, ya sea supra o infra, se incorporan por la presente para referencia en su totalidad y se consideran representativas del estado de la técnica predominante.
Como se usa en esta especificación y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contenido claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un iniciador" incluye dos o más de estos iniciadores, referencia a "un aminoácido" incluye más de uno de esos aminoácidos y lo similar.
Las frases "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una concentración de modulador de complejo enzima COMT suficiente-para-inhibir o mejorar el efecto del complejo de enzima GOMT. "tratar" o "tratamiento de" un estado de enfermedad incluye: 1 ) prevenir el estado de la enfermedad, es decir, causando los síntomas clínicos del estado de enfermedad no desarrollados en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado de la enfermedad, pero aún no experimenta o muestra síntomas del estado de enfermedad; 2) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, deteniendo el desarrollo del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos; 3) o aliviar el estado de la enfermedad, es decir, causando una regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Compuestos descritos aquí pueden contener uno o más dobles enlaces y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros cis/trans, así como otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos esos isómeros posibles, así como mezclas de dichos isómeros, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.
En los compuestos de fórmula genérica I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden ser enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o número- másico predominantemente encontrado en la naturaleza. La presente invención se refiere a que incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas de isótopos de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante de origen natural. El enriquecimiento del deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula genérica I se pueden preparar sin excesiva experimentación por técnicas convencionales conocidas por aquellos especializados en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos aquí utilizo reactivos adecuados isotópicamente enriquecidos y/o intermedios.
Se entenderá que, como se utiliza en este documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I pretenden también incluir las sales farmacéuticamente aceptables y también sales que no son farmacéuticamente aceptables cuando son utilizados como precursores para los compuestos libres o en otras manipulaciones sintéticas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se- puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (-ico y -oso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (-ico y -oso), potasio, sodio, zinc y las sales similares. Sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas naturales y sintéticas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de las cuales las sales se pueden formar incluyen resinas de intercambio de iones tales como, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, N, N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico. metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, ácido sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
En una modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El Manual de Diagnóstico y Estadístico de trastornos mentales (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastornos psicóticos inducidos por sustancias. Como se utiliza en este documento, el término "esquizofrenia o psicosis" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no están limitadas a, las condiciones o enfermedades como la esquizofrenia o psicosis, incluyendo esquizofrenia (tipo paranoide, desorganizado, catatóníco, no diferenciado o residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o el tipo depresivo, trastorno delirante, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general e inducida por sustancias o inducida por fármacos (por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos, fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociativos y otros psicoestimulantes), trastorno- psicosispsicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectivo , trastornos de "esquizofrenia-espectro" tal como trastornos de la personalidad esquizoide o esquizotípico, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, enfermedad asociada con psicosis (como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés post-traumático), incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y otras psicosis.
En otra modalidad específica, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar trastornos cognitivos que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos cognitivos, incluyendo demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos cognitivos" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos como se describe en DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones abarcados aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos que comprenden como un síntoma una deficiencia de atención y/o cognición, tal como demencia (asociado con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por infarto múltiple, trauma, tumores intra-craneales, trauma cerebral, problemas vasculares o accidente cerebrovascular, demencia alcohólica-u- otras demencias relacionadas con los fármacos, SIDA, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias), enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto múltiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia Fronto temperal, delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionados de edad.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la ansiedad, trastornos que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye los trastornos de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos de ansiedad" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad tales como, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad de separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debido a una condición médica general.
En otra modalidad - específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye demencia persistente, trastornos amnésicos persistentes, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad inducido por abuso de sustancias y la tolerancia de, dependencia o retiro de sustancias de abuso. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos mentales como se describe en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas, tales como delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad, adicción a las drogas, tolerancia y dependencia o retirada de sustancias como el alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la obesidad o trastornos de alimentación asociados con la ingesta excesiva de alimentos y complicaciones asociadas con estos, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este-una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En la actualidad, la obesidad está incluida en la décima edición de la clasificación internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados (ICD-10) (Organización Mundial de la Salud 1992) como una condición médica general. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye obesidad en presencia de factores psicológicos que afectan a la condición médica. Como se utiliza en este documento, el término "obesidad o trastornos alimenticios asociados con la ingesta excesiva de alimentos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estas condiciones médicas y trastornos descritos en ICD-10 y DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidas aquí incluyen, pero no se limitan a, obesidad, bulimia nerviosa y trastornos de la alimentación compulsivos.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar el estado de ánimo y los trastornos depresivos que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos del estado de ánimo y depresivos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estas condiciones médicas y trastornos descritos en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo incluyendo trastornos depresivos, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o severo,- un episodio de ánimo maníaco o mixto, un episodio del estado de ánimo hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio de ánimo con inicio post-parto, depresión post-apoplejía; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico pre-menstrual, trastorno depresivo post-psicótico de la esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superpuesto en un trastorno psicótico como trastorno de delirio o esquizofrenia, un trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y la depresión de post-parto, síndrome pre-menstrual (P S) y trastorno disfórico pre-menstrual (PDD), trastornos del ánimo debido a una condición médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias. En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento del dolor que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Modalidades de dolor particulares son dolor de huesos y las articulaciones (osteoartritis), dolor de movimientos repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesiones musculares, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecología), dolor crónico y dolor neuropático. En otras modalidades específicas, compuestos de la invención proporcionan métodos para el tratamiento de otros tipos de trastornos cognitivos, de aprendizaje y mentales relacionados incluyendo, pero no limitados a7 trastornos de aprendizaje, como un trastorno de la lectura, un trastorno de las matemáticas o un trastorno de expresión escrita, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno del desarrollo pervasivo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de atención como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y trastornos de conducta; un trastorno relacionado con el receptor NMDA, tales como autismo, depresión, olvido benigno, trastornos de aprendizaje en la infancia y lesiones en la cabeza cerrada; un trastorno neurodegenerativo o condición, como la neurodegeneración asociada con trauma cerebral, apoplejía, infarto cerebral, ataque epiléptico, envenenamiento por neurotoxina o neurodegeneración inducida por hipoglucemia; atrofia multi-sistema; trastornos del movimiento, como aquinesias y síndromes acinéticos rígidos (incluyendo, la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, Parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiple sistema, degeneración corticobasal, complejo de demencia de parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicamentos (tales como, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, dísquinesía tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), enfermedad de Huntington, disquinesia asociada a terapia de agonista de dopamina, síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad- muscular- o debilidad -incluyendo temblores; disquinesias, incluyendo temblores (tales como temblores en el descanso , temblor postural, temblor de intención y temblor esencial), síndrome de piernas inquietas, corea (como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por medicamentos y hemibalismo), mioclonía (incluyendo, mioclonía generalizada y mioclonía focal), tics (incluyendo, tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), distonía (incluyendo la distonía generalizada, iodiopática, inducida por medicamentos, sintomática, paroximal y focal (como blefaroespasmo, oromandibular, espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre del escritor hemipléjico y distónico)); incontinencia urinaria; daño neuronal (incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnitus, deterioro y pérdida de audición y edema cerebral); emesis; y trastornos del sueño, incluyendo insomnio y narcolepsia.
De los trastornos anteriores, el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión de post-parto, síndrome pre-menstrual (PMS) y el trastorno disfórico pre-menstrual (PDD), trastornos de aprendizaje, trastornos del desarrollo pervasivo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de atención como trastorno déficit de atención/hiperactividad, autismo, trastornos de tic, incluyendo trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad incluyendo fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con la demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida de audición son de particular importancia.
Los compuestos en cuestión son además útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y condiciones anotadas aquí.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson cuando se co-administran con L-DOPA, con o sin un inhibidor de L-aminoácido descarboxilasa aromático (AADC) como carbidopa, evityo metabolismo mediado con COMT de L-DOPA.
Los compuestos en cuestión son útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades antes mencionadas, trastornos y condiciones en combinación con otros agentes. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, mejoramiento o reducción del riesgo de enfermedades o condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos son más seguros o más eficaces que cualquiera de los fármacos solos. Esos otros fármacos pueden ser administrados, por una ruta y en una cantidad utilizada comúnmente para estos, al mismo tiempo o en forma secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza simultáneamente con uno o más de otros -fármacos, una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención puede ser deseable. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos diferentes se administran en diferentes horarios superpuestos. También se prevé que cuando se utilice en combinación con uno o más ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden utilizarse en dosis más bajas que cuando cada uno se utiliza individualmente. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que contienen uno o varios otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Las anteriores combinaciones incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, si no también con dos u otros más compuestos activos. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades o condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención son útiles. Esos otros fármacos pueden ser administrados por una ruta y en una cantidad utilizada comúnmente para estos, al mismo tiempo o en forma secuencial con un compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que también contienen uno o varios otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. La relación en peso del compuesto de la presente invención para el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Por lo general, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente variará desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, tal como aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos puede administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes, concurrente a, o posterior a la administración de otro u otros agentes.
En consecuencia, los compuestos de materia pueden utilizarse solo o en combinación con otros agentes que son conocidos por ser beneficiosa para las indicaciones de tema u otras drogas que afectan a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, la seguridad, la comodidad, o reducen los efectos secundarios no deseados o toxicidad de los compuestos de la presente invención. El compuesto en cuestión y el otro agente pueden ser co-administrados, en terapia concomitante o en una combinación fija.
En una modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación- eon agentes anti-AI-zheimer-,- inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de reductasa HMG-CoA, NSAID que incluye ibuprofeno, vitamina E, y anticuerpos anti-amiloide.
En otra modalidad, el compuesto en cuestión puede emplearse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes antiansiedad, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas de 5HT-2 y similares, como:adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, antipsicóticos atipicos, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína de doral, hidrato de doral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, fiurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxicina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, seeobarbital, sertralina,- suproclon, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sus sales, y combinaciones de los mismos y lo similar o el compuesto objeto puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tal como con terapia de luz o estimulación eléctrica.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectiva tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tal como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), otros inhibidores de COMT tal como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de receptor de serotonina y agonistas de receptor de dopamina tal como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Será apreciado que el agonista de dopamina puede ser en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromohidruro de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. Lisurida y pramipexol son usados comúnmente en una forma no sal.
En otra modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un compuesto de fenotiazina, thioxanteno, dibenzazepina heteroc-ielieo, -butirofenona, difenilbutilpiperidina y clases de- indolona del agente neuroléptico. Ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clororprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Será apreciado que los agentes neurolépticos cuando se utilizan en combinación con compuestos objeto pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, cloroprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan comúnmente en una forma no sal. Así, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, cloroprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
En otra modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un agente antidepresivo o ansiolítico, incluyendo inhibidores de re-captación de norepinefrina (incluyendo los tricíclicos amina terciaria y tricíclicos amina secundaria), inhibidores de re-captación de serotonina selectivos (SSRI), inhibidores de oxidasa de monoamina ( AOI), inhibidores reversibles de oxidasa monoamina (RIMA), inhibidores de re-captación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenoreceptor, antagonistas del receptor neuroquinina-1 , anti-depresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HTiA, especialmente agonistas parciales de 5-HT-|A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxine; duloxetina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Fármacos inhibidores de COMT tienen un efecto benéfico en los individuos enfermos si el principio o causa leve de la enfermedad es debido a hipodopaminergia del lóbulo frontal por múltiples razones, incluyendo, pero no limitado a, GOMT- sobre actividad. Se espera que inhibidores de GOMT sean más útiles en individuos con promotor MB-COMT hipo-metilado y/o genotipo Val/Val y Val/Met que aquellos con genotipo Met/Met.
Los productos medicinales que son útiles en el tratamiento de estas enfermedades consisten de fármacos inhibidores de COMT o inhibidores de MB-COMT o una sal farmacéutica de los mismos ya sea solos o en forma de una composición en la que se combina con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Estos productos medicinales pueden utilizarse por vía oral, tópica, parenteral o rectal.
Además de primates, tal como seres humanos, una variedad de otros mamíferos puede tratarse de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, u otro bovino, ovino, equino, canino, felino o roedor, tal como ratón, especies pueden ser tratadas. Sin embargo, el método también puede ser practicado en otras especies, tal como especies de aves (por ejemplo, pollos).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intra-cisternal, inyección subcutánea o implante), por inhalación de rociado, vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, solos o en conjunto, en las formulaciones unitarias de dosificación adecuada que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales; adyuvantes- y vehículos adecuados para cada vía de administración. Además el tratamiento de animales de sangre caliente tal como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son efectivos para su uso en humanos. Los términos "administración de" y/o "que administrar" un compuesto debe entenderse en el sentido de proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento.
Además, se entiende que compuestos de esta invención pueden administrarse a los niveles de dosificación profilácticamente efectivos para prevenir las condiciones descritas anteriormente y los trastornos, así como para prevenir otras condiciones y trastornos asociados con la actividad del canal de calcio.
El término "composición", como se usa aquí, tiene la intención de abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades o proporciones predeterminadas, así como también cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el/los ¡ngrediente(s) actívo(s), y el/los ingrediente(s) inerte(s) que constituyen el portador, así como cualquier producto de que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o de más de los ingredientes,^ o-de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al asociar de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un portador líquido o un sólido finamente dividido o los dos y a continuación, y, si es necesario, configurar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objeto activo es incluido en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de enfermedades. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición hecha de una mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
A Composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido para la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Las tabletas pueden ser sin revestimiento o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con lo cual proporciona una acción sostenida sobre un período más largo. Composiciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Suspensiones acuosas, suspensiones aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones de aceite en agua, y suspensión acuosa u oleagenosa inyectable estéril pueden ser preparadas por métodos estándar conocidos en la técnica. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que un portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su recipiente.
Los compuestos en cuestión son además útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y condiciones anotadas aquí. Puede variar la dosificación de ingrediente activo en las composiciones de esta invención, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtiene una forma de dosificación adecuada. El ingrediente activo puede ser administrado a pacientes (animales y humanos) en necesidad de dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y de la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales, siendo seguidas por un paciente, medicación concurrente y otros factores que reconocerán aquellos especializados en la técnica. Por lo general, niveles de dosificación de entre 0.001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente son administrados al paciente, por ejemplo, los seres humanos y personas de edad avanzada. El intervalo de dosis generalmente será de aproximadamente 0.5 mg a 1.0 g. por paciente por día que puede administrarse en una o varias dosis. En una modalidad, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente por día; en otra modalidad aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente por día; y en aún otra modalidad de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por día. Composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en una formulación de dosificación sólida como la que comprende aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo, o que comprende aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica puede ser proporcionada en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones pueden ser proporcionadas en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, tal como 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una vez o dos veces por día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de compuestos activos en agua. Un agente tensioactivo adecuado se puede incluir tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un preservativo para prevenir el crecimiento nocivo de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y de esta manera deben ser preservadas contra la acción de contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción y polvo que se disemina.- Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden estar preparadas, utilizando un compuesto representado de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido, tal como, por ejemplo, donde la mezcla forma supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales usualmente usados en la técnica. Los supositorios pueden ser convenientemente formados mezclando primero la composición con el o los portadores blandos o derretidos seguidos por enfriamiento y formación en moldes.
Además de los ingredientes de portador mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, como sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes de superficie activa, espesantes, lubricantes y conservadores (incluyendo antioxidantes). Además, otros adyuvantes se pueden incluir para poner la formulación isotónica con la sangre del recipiente intentado. Composiciones que contienen un compuesto de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también puede ser preparadas en forma concentrada en polvo o líquido.
Las abreviaturas utilizadas aquí tienen los siguientes significados (las abreviaturas que no se muestran aquí tienen sus significados como comúnmente se utilizan a menos que específicamente se indique lo contrario): Ac (acetilo), Bn (bencilo), Boc (butoxi carbonilo terciario), reactivo Bop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosonio, DBU (1 ,8- diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno), LHMDS (amida de hexametildisilil litio), DMSO (sulfóxido de metilo), PPTS (p-toluenosulfonato de pridinio), PD/C (paladio en carbono), espectrometría de alta resolución HRMS, DCM (diclorometano), LDA (Diisopropilamida de litio), HPLC (cromatografía líquida de alto desempeño) DIPEA (diisopropiletil amina), DMEP (4-(dimetilamino)piridina), RMN (resonancia magnética nuclear); DMF (N,N-dimetilformamida), EDC (clorhidrato de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), Et;jN (trietilamina), Et3N (trietilamina), GST (glutatión transferasa), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), LAH (hidruro de litio y aluminio), Ms (metanosulfonilo; mesilo; o SO2Me), MsO (metanosulfonato o mesilato), NaHMDS (hexametildisilazano de sodio), NBS (N-bromosuccinimida), NCS (N-clorosuccinimida), NSAID (fármaco anti-inflamatorio no esteroideo), PDE (fosfodiesterasa), Ph (fenil), r.t. o RT (temperatura ambiente), Rae (racémico), SAM (aminosulfonilo; sulfamida o SO2NH2), SPA (ensayo de proximidad de centelleo), Th (2- - o 3-tienilo), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), Tr o trifilo (N-trifenilmetilo), C3H5 (alilo), Me (metilo), Et (etilo), n-Pr (propilo normal), i-Pr (isopropilo), n-Bu (butilo normal), i-butilo (isobutil), s-Bu (butilo secundario), t-Bu (butilo terciario), c-Pr (ciclopropilo), c-Bu (ciclobutilo), c-Pen (ciclopentilo), c-Hex (ciclohexilo).
Los presentes compuestos pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos provistos en los ejemplos. Los ejemplos siguientes describen además, pero no limitan, el alcance de la invención.
A menos que se indique específicamente lo contrario, los procedimientos experimentales fueron realizados bajo las siguientes condiciones: Todas las operaciones fueron realizadas a temperatura ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C. La protección de gas inerte fue utilizada cuando los reactivos o intermedios fueron sensibles al aire y humedad. La evaporación del solvente se lleva a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 pascales: 4.5-30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60°C. El curso de las reacciones se siguió por cromatografía de capa fina (TLC) o por espectrometría de masa de cromatografía líquida a alta presión (HPLC-EM), y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración. La estructura y pureza de todos los productos finales fue valorada por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanaliticos. Cuando se dan, los rendimientos son sólo para-ilustración. Guando se dan, datos de NMR están en la forma de valores delta (d) para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, determinados a 300 MHz, 400 o 500 MHz usando el solvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s. singlete; d. doblete; t, triplete; m. multiplete; br. amplia; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Símbolos químicos tienen sus significados habituales; se utilizan las siguientes abreviaturas: v (volumen), w (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (lítro(s)), mi (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles) mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).
Los procedimientos descritos aquí para sintetizar los compuestos pueden incluir uno o más pasos de manipulaciones del grupo protector y de purificación, tal como re-cristalización, destilación, cromatografía de columna, cromatografía instantánea, cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía radial y cromatografía de alta presión (HPLC). Los productos se pueden caracterizar utilizando diversas técnicas bien conocidas en las técnicas de química, incluyendo resonancia magnética nuclear de protón y carbono-13 (1H y 13C NMR), espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental y HPLC y espectrometría de masas (HPLC-EM). Los métodos de manipulación del grupo protector, purificación, identificación de la estructura y cuantificación son bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica de la síntesis química.
Los solventes apropiados son aquellos que serán disueltos al menos parcialmente uno o todos los reactivos y no afectarán adversamente con los reactivos o el producto. Solventes adecuados son hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xilenos), solventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, carbontetracloruro, clorobencenos), éteres (por ejemplo, dietil éter, diisopropileter, terc-butil metil éter, diglima, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona, ditil cetona, terc-butil metil cetona), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n- butanol, t-butanol), ?,?-dimetil formamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y agua. También pueden utilizarse mezclas de dos o más solventes. Bases adecuadas son, generalmente, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos metálicos alcalinotérreos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metales alcalinos tal como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; carbonatos de metales alcalinos y carbonates de metales alcalinotérreos tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de cesio; alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y etóxido de magnesio; alquilos de metales alcalinos tal como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, t-bultillitio, fenillitio, haluros de alquil magnesio, bases -orgánicas tal como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, ?,?-diisopropiletil amina, piperidina, N-metil piperidina, morfolina, N-metil morfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4-dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas tal como DBU y DABCO.
Se entiende que los grupos funcionales presentes en los compuestos descritos en los ejemplos posteriores pueden ser manipulados más, cuando sea apropiado, utilizando las técnicas de transformación de grupo funcional estándar disponibles para aquellos con experiencia en la técnica, para proporcionar compuestos deseados descritos en esta invención.
También se entiende que compuestos de esta invención contienen uno o varios estereocentros que pueden ser preparados como enantiómeros o diastereoisómeros únicos, o como mezclas que contienen dos o más enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción.
Otras variaciones o modificaciones, que serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, están dentro del alcance y enseñanzas de esta invención. Esta invención no es para ser limitada a excepción de lo establecido en las siguientes reivindicaciones.
Varios métodos para la preparación de los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Las materias primas se realizan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, o como se ilustra aquí.
Esquemas de reacción - - - Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos o sus modificaciones, utilizando materias primas disponibles fácilmente, reactivos y procedimientos convencionales de síntesis. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que por si mismas son conocidas para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica pero no son mencionadas en mayor detalle. Los procedimientos generales para hacer los compuestos reclamados en esta invención pueden ser fácilmente entendidos y apreciados por aquellos de experiencia en la técnica de ver los siguientes Esquemas.
Esquemas generales de reacción ESQUEMA 1 Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica en el Esquema 1. La bromopiridina 1 es protegida y /V-alquilada con la introducción del sustituyente R1 para proporcionar piridinonas 3. Los compuestos 3 son acoplados de forma cruzada para incorporar sustituyentes de arito y heteroarilo y los biarilos resultantes son desprotegidos para generar los compuestos blanco 5. Alternativamente, los compuestos 3 son convertidos a alquinos 6 bajo catálisis con Pd y se someten a cicloadición catalizada por Cu [3+2] con azidas sustituidas para generar triazoles 7, que son desprotegidas para proporcionar los compuestos blanco 8. Alternativamente, los compuestos 3 son A/-arilados y desprotegidos para proporcionar los compuestos blanco 10. Alternativamente, los compuestos 3 son convertidos a sus correspondientes ácidos borónicos 1 1 antes de ser acoplados de forma cruzada a los haluros de arilo y heteroarilo y desprotegidos para proporcionar los compuestos blanco 13. Los compuestos del Esquema 1 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 2 18 Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica en el Esquema 2. La brominación de dimetoxipiridina 14 y arilación catalizada por Pd con ácidos borónicos sustituidos provee mezclas de los compuestos 16 y los compuestos 17 que se separan y someten a cianación mediada por- Pd y Zn y desproteeeión-para generar compuestos blanco 18 y 19. Los compuestos del Esquema 2 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 3 Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica en el Esquema 3. La dimetoxipiridina 20 se convierte a biarilos 21 antes de litiación y fluoración para proporcionar los compuestos 22. Estos intermediarios son desprotegidos para proporcionar los compuestos blanco 23 - o - alternativamente protegidos como bencil - éteres, /V-alquilados con la introducción del sustituyente R1, y desprotegidos para proporcionar los compuestos blanco 24. Los compuestos del Esquema 3 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 4 Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica en el Esquema 4. La bromopiridina 25 se yoda y protege antes del tratamiento con la sal de sodio de alcohol p-metoxibencílico para proporcionar 28. p-metoxibencil éter escindido (TFA) y la A/-alquilación incorpora el sustituyente R y proporciona los compuestos 29 que, tras la brominación y formilación generan los compuestos 31. La adición de carbonilo de reactivos organometálicos proporciona los compuestos 32 que se acoplan de forma cruzada a los ácidos borónicos sustituidos con arilo y heteroarilo y desprotegidos para proporcionar los compuestos blanco 34. Alternativamente, los compuestos 29 se acoplan de forma cruzada a los ácidos borónicos sustituidos con arilo y heteroarilo y desprotegidos para proporcionar los compuestos blanco 36. Los compuestos del Esquema 4 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
EJEMPLO 1 5-(2.4-Dicloro-fenil)-3-hidroxi-1-metil-1H-piridin-2-ona (1) 3-benciloxi-5-bromo-1/-/-piridin-2-ona A una solución de 4.4g (23.2 mmoles) 5-bromo-3-hidroxi-1/-/-piridin-2-ona y 1.2g (30 mmoles) de NaOH en 116 mL de MeOH se añadió bencilo gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriarse, los volátiles fueron removidas al vacío, se añadieron 20 mL de agua y 40 mL EtOAc y la fase acuosa fue extraída 2x con 20 mL EtOAc. Los orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S0 y evaporados. La purificación mediante cromatografía instantánea automática (80g de cartucho de gel de sílice 0-100% EtAOc/hex por más de 30 min) dio 2.51g (38.7%) de 3-benciloxi-5-bromo-1/- -piridin-2-ona. LCMS [M+H]+ =280.1 3-Benciloxi-5-bromo-1 -metil-1 H-piridin-2-ona A una suspensión de 2.51g (8.96 mmoles) de 3-benciloxi-5-bromo-1 /-/-pirid¡n-2-ona y 2.48g (17.9 mmoles) de K2CO3 en 45 mL de DMF se agregó 1.12 mL (17.9 mmoles) de yodometano a temperatura ambiente. Después de agitarlo durante la noche, se agregaron 150 mL de agua con agitación vigorosa causando la precipitación del producto que se recolectó mediante la filtración y se secó in vacuo logrando 2.3g (87%) de 3-benciloxi-5-bromo-1 -metil-1 H-píridin-2-ona que contiene 10% del isómero O-metilado mediante LCMS. Este material se utilizó en los pasos subsecuentes sin purificación adicional. ? NMR (300 MHz, CHCI3-d): d 7.46-7.27 (m, 5 H)¡ 7.05 (d, J = 2.41 Hz, 1 H); 6.70 (d, J = 2.42 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.55 (s, 3 H). LCMS [M+H]+ = 294.1. 5-(2.4-Dicloro-fenil)-3-hidroxi-1 -metil-1 H-piridin-2-ona (1 ) A una suspensión de 0.045 (0.15 mmoles) de 3-benciloxi-5-bromo-1 -metil-1 H-piridin-2-ona, 0.44g (0.23 mmoles) de ácido 2,6-diclorofenilborónico y 0.006g (0.008 mmoles) de aducto de diclorometano de dicloro 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen paladio (II) en 2 ml_ de THF se agregó 1 ml_ 1 M de Cs2C03 ac. La mezcla resultante se calentó en microondas a 160 °C durante 10 minutos. Después de enfriar, la fase orgánica se separó concentró y el residuo resultante se disolvió nuevamente en MeOH. Se agregó 0.02 mg (0.019 mmoles) 10% de Pd/C y la suspensión resultante se agitó bajó 1 atm de gas hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La purificación mediante HPLC con guía automática de masa proporcionó 0.045g (1 1 %) de 5-(2,4-dicloro-fenil)-3-hidroxi-1 -metil-1 H-piridin-2-ona. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6): d 9.29 (s, 1 H); 7.71 (d, J = 2.13 Hz, 1 H); 7.48 (dd, J = 8.32, 2.19 Hz, 1 H); 7.43 (d, J = 8.30 Hz, 1 H); 7.34 (d, J = 2.35 Hz, 1 H); 6.82 (d, J = 2.35 Hz, 1 H); 3.53 (s, 3 H). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 270.0084 encontrado 270.0083.
EJEMPLO 2 5 4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil1-3-hidro^ 2 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-(propan-2-il)piridin-2(1/- )-ona Se combinaron 3-(Benciloxi)-5-bromopiridin-2(1 H)-ona (200 mg, 0.714 mmoles), Cs2CO3-(302 mg, 0.928 mmoles) y 2-yodopropano (0. 86 mL, 0.857 mmoles) en DMF (3 mL) a TA. Se concentró la mezcla después de la agitación durante la noche. Se tomó el residuo en CH2CI2, filtrado a través de una almohadilla de Celite®, y se concentró. La columna instantánea (Biotage- SNAP-10g, 0-30% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto base como un aceite claro (58 mg, 25%) que se solidificó bajo vacío. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.46-7.29 (m, 5 H); 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 5.34- 5.25 (m, 1 H); 5.09 (s, 2 H); 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). LC/MS (M+H)+ 322/324. 5-f4-Cloro-3-(trifluorometi)fenill-3-hidroxi-1-(Dropan-2-il)piriclin- 2(1H)-ona (2) 2 Se combinaron 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-(propan-2-il)piridin-2(1 7)-ona (58 mg, 0.180 mmoles), ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilborónico (49 mg, 0.218 mmoles) y Pd(dppf)CI2-CH2CI2 (8 mg, 9.80 moles) en THF (1 ml_) en un recipiente de microondas. A esto se agregó 1 M CS2CO3 (0.540 ml_, 0.540 mmoles). El recipiente se selló, después se irradió a 150 °C durante 20 min. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice lavando con EtOAc. El filtrado se concentró para dar 3-(benciloxi)-5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(propan-2-il)piridin-2(1Ay)-ona (86 mg) el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación.
A una solución de 3-(benciloxi)-5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(propan-2-il)piridin-2(1H)-ona cruda (86 mg) en CH2CI2 (1 mL) se agregó etanetiol (0.075 mL, 1.019 mmoles) después BF3-OEt2 (0.13 mL, 1.026 mmoles) a TA. Después de 5 h la mezcla se diluyó con MeOH y se concentró. El residuo se tomó en DIVISOLO y se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA), 5- 70% CH3CN/agua durante 20 min a 20 mL/min) para dar el compuesto base (24 mg, 36%) como un sólido color canela. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 9.28 (s, 1 H)¡ 7.97 (s, 1 H)¡ 7.92 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H); 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 5.18-5.1 1 (m, 1 H); 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). HREM (ES) calculado (M+H)+ = 332.0660, encontrado 332.0661.
EJEMPLO 3 5-r4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil1-1-(difluorometil)-3-hidroxipiridin-2(1/ )- ona (3) 3-(Benciloxi)-5-bromo-2-cloropiridina Se combinaron 5-Bromo-2-cloro-piridin-3-ol (500 mg, 2.399 mmoles) y Cs2C03 (1.2 g, 3.68 mmoles) en DMF (10 mL) a TA. A esto se agregó bromuro de bencilo (0.34 mL, 2.86 mmoles). Después de la agitación durante la noche, la mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con Et20 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron. La columna instantánea (Biotage-SNAP-50g, 0-10% EtOAc/hexanos) dio el compuesto base (674 mg, 94%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.53-7.35 (m, 6 H); 5.16 (s, 2 H). LC/MS (M+H)+ 298/300/302. 3-(Benciloxi)-5-bromo-1 -(difluorometil)piridin-2(1 H)-ona 3-(Benciloxi)-5-bromo-2-cloropiridina (100 mg, 0.335 mmoles) ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (179 mg, 1.005 mmoles), y NaHCO3 (30 mg, 0.357 mmoles) se combinaron en CH3CN (2 ml_) después se calentaron a 50 °C. Después del calentamiento durante la noche, la mezcla se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró. La columna instantánea (Biotage-SNAP-10g, 0-10% EtOAc/hexanos) dio el compuesto base (38 mg, 34%) como un sólido blanco. 1 H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.69 (t, J = 60.06 Hz, 1 H); 7.42-7.35 (m, 5 H); 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1 H); 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H). 5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil1-1-(difluorometil)-3-hidroxipiridin- 2(1 )-ona (3) Se combinaron 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-(difluorometil)piridin-2(1 H)-ona (38 mg, 0.115 mmoles), ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilborónico (31.0 mg, 0.138 mmoles) y Pd(dppf)CI2-CH2Cl2 (5 mg, 6.12 pmoles) en THF (1 mL) en un recipiente de microondas. A esto se agregó 1 M CS2CO3 (0.345 mL, 0.345 mmoles). El recipiente se selló, después se irradió a 150 °C durante 20 min. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice lavando con EtOAc. El filtrado se concentró para dar 3-(bencilox¡)-5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(difluorometil)piridin-2(1/-/)-ona (58 mg) que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación.
A una solución de 3-(benciloxi)-5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona (58 mg) en CH2CI2 (1 mL) se agregó etanetiol (0.050 mL, 0.675 mmoles) después BF3-OEt2 (0.086 mL, 0.675 mmoles) a TA. Después de 3 h, la mezcla se diluyó con MeOH y se concentró. El residuo se tomó en DMSO:H20 y se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA), 5- 70% de CH3CN/agua durante 20 min a 20 mL/min) para dar el compuesto base (22 mg, 48%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 10.12 (s, 1 H); 8.09-7.90 (m, 3 H); 7.82-7.75 (m, 2 H); 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). HREM (ES) calculado (M+H)+ = 340.0158, encontrado 340.0165.
EJEMPLO 4 5-Bifenil-3-il-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona (4) 4 3-(Benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona A -una mezcla de 3-(benciloxi)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1/-/)-ona (38 mg, 0.129 mmoles), ácido bifenil-3-ilborónico (31 mg, 0.155 mmoles), PdCI2(dppf).CH2Cl2 (5.3 mg, 0.006 mmoles), bajo nitrógeno se agregó THF (1 mL) después de 1 M de solución acuosa de Na2C03 (0.388 mL). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C (irradiación de microondas) durante 25 min, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (24 g de gel de sílice, 3% a 100% de EtOAc en hexanos) proporcionó 34 mg (72%) de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. LC/EM (M+H)+ 368.3. 5-Bifenil-3-il-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1/-/)-ona (4) Una solución de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-1-metilpiridin-2(1/7)-ona (34 mg, 0.093 mmoles) en MeOH (5 ml_) se hidrogenó bajo H2 atmosférico en la presencia de 5% de Pd/C (15 mg) durante 21 h. Se filtró y concentró. La purificación mediante HPLC de preparación (5- 65% de CH3CN/H2O durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 2.5 mg (10%) de 5-Bifenil-3-il-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1 -/)-ona como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.63-7.60 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.25-7.06 (br, 2H), 3.72 (s, 3H). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 278.1165 encontrado 278.1176.
EJEMPLO 5 5-(1 -bencil-1H-1 ,2.3-triazol^-il)-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (5) 1-metil-3-([2-(tr¡metilsilil)etoxi1metoxi}-5-f(trimetilsilil)etinillpi 2(1H)-ona A una solución de 5-bromo-1-metil-3-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metoxi}piridin-2(1H)-ona (2.92 g, 8.74 mmoles) en 20 ml_ THF se agregó trimetilsililacetileno (1.72 g, 17.47 mmoles), yoduro de cobre (I) (166 mg, 0.874 mmoles), diisopropilamina- (-1.25 mL- 8.74 -mmoles) y aducto de PdCI2(dppf)-DCM (713 mg, 0.874 mmoles). La mezcla se calentó en microondas en un frasco sellado a 145 °C por 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla se filtró para remover los sólidos, se evaporó y purificó mediante cromatografía instantánea (50 g de gel de sílice, 0-40 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-5- [(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1H)-ona como un aceite oscuro viscoso (2 g, 65 % de rendimiento). LCMS [M+H]+ = 352.6 5-etinil-1-metil-3-ir2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi>piridin-2(1 /- )-ona A una solución de 1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-5- [(trimetilsilil)etinil]piridin-2(1 /-/)-one (2g, 5.7mmoles) en 35 mL de 1 :1 agua/metanol se agregó hidróxido de potasio (1.5g, 26.2 mmoles). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se desechó; la capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó para proporcionar un aceite oscuro que contiene 5-etinil-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}piridin-2(1 H)-ona, la cual se utilizó en pasos subsecuentes sin purificación adicional. LCMS [M+H]+=280.4. - -5-( 1 -bencil- 1 H- 1.2.3-triazol-4-il)- 1 -metil-3-(f 2- (trimetilsilil)etoxflmetoxi}piridin-2(1/- )-ona A una solución de 5-etinil-1-metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0.358 mmoles) en 2 mL de 50% de alcohol terc-butílico acuoso se agregó (azidometil)benceno (47.7 mg, 0.358 mmoles), l-prolina (8.24 mg, 0.072 mmoles), y yoduro de cobre (I) (1 3.63 mg, 0.072 mmoles). La mezcla se calentó en microondas a 145 °C en un frasco sellado por 10 minutos. La mezcla después se filtró y evaporó para proporcionar un residuo que contiene 5-(1 -bencil- ,2,3-triazol-4-il)-1 -metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}pir¡din-2(1 H)-ona, la cual se utilizó sin purificación adicional. LC S [M+H]+=413.6. 5-( 1 -bencil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2( 1 H)-ona (31 5 A una solución que contiene 5-(1 -bencil-1 H-1 , 2, 3-triazol-4-il)-1 -metil-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}piridin-2(1 H)-ona (148-mg, 0.359 mmoles) en 1 mL THF se agregó 1.1 mL de una solución de 1 M de tetrafluoroborato de litio en acetonitrilo (1 .1 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 100 °C en un frasco sellado por 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla se evaporó bajo una presión reducida y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5-(1 -bencil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (43.5 mg, 0.154 mmoles, 43% de rendimiento). ? NMR d (ppm)(DMSO-d6): 7.489.28 (1 H, m), 7.418.38 (1 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.42-7.31 (5 H, m), 5.61 (2 H, bs), 3.53(3 H, s). Espectro de masa de alta resolución (ESI) cale (M+H)+ = 283.1 190 encontrado 283.1188.
EJEMPLO 6 3-Hidroxi-1 -metil-5-(2-oxo-4-fenilpirrolidin-1 -il)piridin-2(1H)-ona (6) A una solución de 3-(benciloxi)-5-bromopiridin-2(1 H)-ona (4.4 g, 1 5.71 mmoles) en DMF (50 mL) se agregó Cs2C03 (6.65 g, 20.42 mmoles) después yodometano (1.2 mL, 19.-19-mmoles) a TA. Después de la agitación durante la noche, la mezcla se concentró. El residuo se tomó en H20 y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y concentraron. La columna instantánea (Biotage-SNAP-1 00g, 50% de EtOAc/hexanos) dio el compuesto base (3.61 g, 78%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.43-7.30 (m, 5 H); 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 5.24 (s, 0 H); 5.10 (s, 2 H); 3.55 (s, 3 H). LC/MS (M+H)+ 294/296. 3-(Benciloxi)-1-metil-5-(2-oxo-4-fenilpirrolidin-1-il)piridin-2(1 /- )-ona 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (100 mg, 0.340 mmoles), 4-fenilpirrolidin-2-ona (71 mg, 0.440 mmoles), K3PO4 (144 mg, 0.680 mmoles), Cul (4 mg, 0.021 mmoles) y ?,?'-dimetiletilendiamina (5 µ?, 0.046 mmoles) se combinaron en 1 ,4-dioxano (1 ml_) en un frasco con taparrosca. Se selló el frasco después se calentó a 1 10 °C. Después de calentar durante la noche, la mezcla se enfrió a TA y se diluyó con CH2CI2. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando con CH2CI2, y se concentró. La columna instantánea (Biotage-SNAP-25g, 0-10% de MeOH/CH2CI2) dio el compuesto base (131 mg, 103%) como una espuma blanquecina la cual fue suficientemente pura para usarse en el siguiente paso. H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.44-7.24 (m, 1 1 H); 7.09 (s, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 3.97 (s, 1 H); 3.71-3.65 (m, 2 H); 3.59 (s, 3 H); 3.00-2.92 (m, 1 H); 2.74 (dd, J = 16.9, 8.1 Hz, 1 H). LC/MS (M+H)+ 375. 3-Hidroxi-1-metil-5-(2-oxo-4-fenilpirrolidin-1 -il)piridin-2(1 A -ona mi 6 3-(Benciloxi)-1 -metil-5-(2-oxo-4-fenilpirrolidin-1-il)pirid¡n-2(1 H)-ona (131 mg, 0.350 mmoles) se hidrogenó (globo) con 10% de Pd/C (37 mg, 0.035 mmoles) en MeOH (3 mL) a TA. Después de la agitación durante la noche, se filtró la mezcla usando un filtro de jeringa PTFE de 0.45 mm; después se purificó mediante HPLC de fase invesa de preparación (20x150mm Waters Sunfire (0.1 % TFA), 5- 50% CH3CN/agua durante 20 min a 20 mL/min) a dar el compuesto base (59 mg, 59%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 7.40-7.28 (m, 5 H); 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 1 H); 3.77-3.66 (m, 2 H); 3.64 (s, 3 H); 2.99 (m, 1 H); 2.76 (m, 1 H). HRMS (ES) cale (M+H)+ = 285.1234, encontrado 285.1228.
EJEMPLO 7 3-Hidroxi-1 -metil-5-(3-feil-1 tt-pirazol-1 -il)piridin-2(1 Afl-ona (7) 3-(Benciloxi)-1 -metil-5-(3-fenil-1 /-/-p¡razol-1 -il)piridin-2(1 H)-ona 3-(Benciloxi)-5-bromo-1 -metilpir¡d¡n-2(1H)-ona (50 mg, 0.170 mmoles), 3-fenil-1H-pirazola (29 mg, 0.201 mmoles), K2C03 (47.0 mg, 0.340 mmoles), Cul (2 mg, 10.50 pmoles) y N,N'-dimetil-1 ,2-c¡clohexanediamina (6 µ?, 0.038 mmoles) se combinaron en 1 ,4-dioxano (0.5 mL) en un frasco con taparrosca. Se selló el frasco después se ealentó-a 1 1-0 -°C- Después-de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a TA. Se agregó Cul (2 mg) y ?,?'-dimetil-1 ,2-ciclohexandiamina (6 uL) y el calentamiento continuó a 1 10°C. Después de batir por la noche la mezcla fue enfriada a TA y diluido con EtOAc. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado por HPLC de fase inversa preparativa (20x150mm Waters Sunfire (0.1 % TFA), 5- 70% CH3CN/agua al paso de 20 min a 20 mL/min) para generar el compuesto del título (33 mg, 54%) como una película ámbar. 1H N R (500 MHz, CDCI3): d 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.50-7.32 (m, 9 H); 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 1 H); 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 5.21 (s, 2 H); 3.68 (s, 3 H). LC/MS (M+H)+ 358. 3-H¡droxi-1 -metil-5-(3-feil-1 /-/-pirazol-1 -il)p¡ridin-2(1 H)-ona (7) 7 3-(benciloxi)-1-metl-5-(3-fenil-1 H-pirazol-1-il)pridin-2(1 H)-ona (33 mg, 0.092 mmoles) se hidrogenó (balón) con 10% Pd/C (10 mg, 9.40 moles) en MeOH (1 ml_) a TA. Después de batir por la noche la mezcla fue filtrada utilizando un filtro con jeringa de PTFE de 0.45 pm y concentrada. El material crudo fue purificado por HPLC de fase inversa preparativa (20x150mm Waters Sunfire (0.1 % TFA), 5- 60% CH3CN/agua al paso de 20 min a 20 mUmin) para generar- el compuesto del-título (10-mg, 4-1 %)-eomo un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.71 (s, 1 H); 7.49-7.39 (m, 3 H); 7.35 (m, 1 H); 7.21 (s, 1 H); 6.95 (bs, 1 H); 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 3.71 (s, 3 H). HRMS (ES) cale (M+H)+ = 268.1081 , encontrado 268.1071.
EJEMPLO 8 3-hidroxi-1 -metil-5-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-2(1 H)-ona (8) 3-(Benciloxi)-1-metil-5-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-2(1 H)-ona 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1/- )-ona (50 mg, 0.170 mmoles), 4-fenilimidazol (29 mg, 0.201 mmoles), Cs2C03 (111 mg, 0.340 mmoles), Cul (2 mg, 10.50 pinoles) y N,N'-dimet¡l-1 ,2-ciclohexandiam¡na (6 µ?, 0.038 mmoles) se combinaron en DMF (0.5 ml_) en un frasco con taparrosca. Se selló el frasco después se calentó a 110 "C. -Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió a TA. Se agregó Cul (2 mg) y N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexandiamina (6 uL) y el calentamiento continuó a 110°C, Después de 6 h la mezcla se enfrió a TA. Se filtró la mezcla usando un filtro de jeringa PTFE de 0.45 µ????; después se purificó mediante HPLC de fase invesa de preparación (20x150mm Waters Sunfire (0.1 % TFA), 5- 50% CH3CN/agua durante 20 min a 20 mL/min). Las fracciones que contienen el producto fueron recolectadas y luego pasadas a través de la resina de intercambio iónico Dowex 1x2-400 (prelavadas con NaOH 1 M, H20, MeOH) lavando con MeOH.
El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (32 mg, 53%) como una película ámbar. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.59 (s, 1 H); 7.45-7.36 (m, 9 H); 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 5.19 (s, 2 H); 3.65 (s, 3 H). LC/MS (M+H)+ 358. 3-hidrox¡-1 -metil-5-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-2( 1 H)-ona (8) 3-(benciloxi)-1 -metl-5-(4-fenil-1 /- -imidazol-1 -il)pridin-2(1H)-ona (32 mg, 0.090 mmoles) se hidrogenó (balón) con 10% Pd/C (10 mg, 9.40 moles) en MeOH (1 ml_) a TA. Después de batir por la noche la mezcla fue filtrada utilizando un filtro con jeringa de PTFE de 0.45 pm y concentrada. El material crudo fue purificado por HPLC de— fase inversa- -preparativa (20x150mm Waters Sunfire (0.1% TFA), 5- 40% CH3CN/agua al paso de 20 min a 20 mLJmin) para generar la sal TFA del compuesto del título (7.6 mg, 22%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): d 9.82 (bs, 1 H); 8.63 (bs, 1 H); 8.24 (s, 1 H); 7.84-7.79 (m, 3 H); 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2 H); 7.33 (m, 1 H); 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1 H); 3.56 (s, 3 H). HRMS (ES) cale (M+H)+ = 268.1081 , encontrado 268.1069.
EJEMPLO 9 3-hidroxi-1 -metil-5-(4-fenilpirimidin-2-il)piridin-2(1 H)-ona (9) 9 3-(benciloxi)-5-bromopiridin-2-ol A una solución de 10.68 g (56.2 mmoles) de 5-bromopiridin-2,3-diol en 290 mL de MeOH se le agregó una solución acuosa 1 (N) de NaOH (56.2 mL). Una solución de bromuro de bencilo (5.07 mL, 42.6 mmoles) en MeOH (20 -mL) se agregó gota a- gota a esta mezela -Después de agitar a temperatura ambiente por 6 h, la mezcla de reacción se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x), se secaron sobre Na2SO4 y concentraron ¡n vacuo. El sólido resultante fue recristalizado de MeOH-EtOAc para dar 3-(benciloxi)-5-bromopiridin-2-ol como un sólido blanco (7.9 g, 50%). 3-(Benc¡loxi)-5-bromo-1-metilpiridin-2(1/-/)-ona A un solución de 3-(benciloxi)-5-bromopiridin-2-ol ((5.8 g, 20.7 mmoles) en DMF (75 mL) se añadió Cs2C03 (8.8 g, 26.9 mmoles). Una solución de Mel (1.62 mL, 25.9 mmoles) en DMF (10 mL) se agregó gota a gota a esta mezcla. Después de agitar a temperatura ambiente por 3 h, la mezcla de reacción fue concentrada. El residuo se captó en H2O y la solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x), se secaron sobre Na2S0 y concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (250 g gel de sílice, 50% EtOAc en hexanos) generó 4.02 g (66%) de 3-(benciloxi)-5-bromo-1 -metilpiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.43-7.32 (m, 5H), 7.05 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.1 1 (s, 2H). Ácido f5-(benciloxi)-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-illborónico A un solución de cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 2.04 mL) se añadió LiCI (173 mg, 4.08 mmoles) y la solución resultante se agitó por 1 h. THF (3 mL) se agregó a esta solución y se enfrió a -10 °C. Se añadió 3- (benciloxi)-5-bromo-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona (400 mg, 1 .36 mmoles) sólido y se agitó por 1 h. Trimetilborato (0.456 mL, 4.08 mmoles) se agregó a la mezcla de reacción, se agitó a -10 °C por 1 h y luego se extinguió con HCI concentrado (0.6 mL). El baño de enfriamiento se retiró, agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa (5-95% CH3CN/H20 al paso de 20m¡n, 0.05% TFA añadido) generó 276 mg de ácido [5-(benciloxo)-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il]borónico (78%) como un sólido blanco. LC/MS (M+H)+ 260.2. 3-(Benciloxi)-1 -metil-5-(4-oxo-4-fenilpirimidin-2-il)piridin-2( 1 H)-ona Una mezcla de ácido [5-(benciloxi)-1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il]borónico (30 mg, 0.1 16 mmoles), 2-cloro-4-fenilpirimidina (23.2 mg, 0.122 mmoles), bis(tr¡-r-but¡lfosfina)paladio (0) (5.9 mg, 0.012 mmoles) y fluoruro de potasio (24 mg, 0.405 mmoles) en dioxano (1.5 mL) se agitó a 60 °C por 22 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de gel de sílice (lavado con EtOAc). El filtrado combinado y los lavados se concentraron. La purificación por HPLC preparativa (5-55% CH3CN/H2O al paso de 20 min, 0.05% TFA añadido) generó 21 mg de 3-(benciloxi)-1 -metil-5-(4-fenilpirimidin-2-il)piridin-2(1 -/)-ona (49%) como un sólido amarillo. LC/MS (M+H)+ 370.3. 3-hidrox¡-1 -metil-5-(4-fenilpirimidin-2-il)piridin-2( 1 /- )-ona (9) 9 A una solución de 3-(benciloxi)-1-metil-5-(4-fenilpirimidin-2-il)piridin-2(1H)-ona (21 mg, 0.057 mmoles) se añadió etanotiol (31.8 mg, 0.512 mmoles) seguido por BF3.OEt2 (73 mg, 0.512 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con MeOH y se concentró. La purificación por HPLC preparativa (5-50% CH3CN/H20 al paso de 20 min, 0.05% TFA añadido) generó 7.3 mg de 3-hidroxi-1-metil-5-(4-fenilpirimidin-2-il)piridin-2(1H)-ona (46%) como un sólido púrpura claro. 1H NMR (500 MHz-, DMSO-d6): d 9.41 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 8.44 (s, 1 H); 8.33 (s, 2 H); 7.90 (d, J = 5.3 Hz, 1 H); 7.72 (s, 1H); 7.59 (s, 3H); 3.65 (s, 3H). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 280.1081 encontrado 280.1080.
EJEMPLO 10 2-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo (10) A una solución de 2,3-dimetoxipiridina (10 g, 71.9 mmoles) y NaOAc (15.92 g, 194 mmoles) en AcOH (140 ml_) a 5 °C se añadió una solución de bromo (10 ml_, 194 mmoles) en AcOH (40 ml_) lentamente. El baño de enfriamiento fue removido, agitado a temperatura ambiente por 24 h y entonces la mezcla fue vertida en hielo triturado seguido por neutralización con una solución acuosa de NaOH al 25%. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (80 g de gel de sílice, 1 % a 15% de EtOAc en hexanos) proporcionó 5.3 g (25%) de 2,3-dibromo-5,6-dimetoxipiridina como un sólido blanco. LC/MS (M+H)+ 298.0. 2-(bifenil-3-il)-3-bromo-5,6-dimetoxipiridina v 3-(bifenil-3-il)-2-bromo-5,6-dimetoxipiridina A una mezcla de 2,3-d¡bromo-5,6-dimetoxipir¡dina (500 mg, 1 .684 mmoles), ácido 3-bifenilborónico (333 mg, 1.684 mmoles), Pd(OAc)2 (11.34 mg, 0.051 mmoles) y sal de hidrato de sodio con tris(3-sulfonatofenil)fosfina (97 mg, 0.152 mmoles) en DMF (4 mL), bajo argón, se añadieron diisopropilamina (0.6 mL, 4.21 mmoles) y H20 (1 mL). Se agitó a 60 °C por 24 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre agua y EtOAc. Las capas fueron separadas. La fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó sobre Na2SC«4 y se concentró. El residuo resultante se purificó dos veces, cromatografía instantánea (80 g gel de sílice, 1 % a 10% de EtOAc en hexanos) seguido por HPLC preparativa (15-95% CH3CN/H20 al paso de 20 min, 0.05% NH4OH añadido) para dar 222 mg de una mezcla de 2-(bifenil-3-il)-3-bromo-5,6-dimetoxipiridina y 3-(bifenil-3-il)-2-bromo-5,6-dimetoxipiridina (3:1 ). LC/MS (M+H)+ 372.1. 2-(bifenil-3-il)-5,6-dimetoxipiridin-3-carbonitrilo A la mezcla anterior de 2-(bifenil-3-il)-3-bromo-5,6-dimetoxipiridina y 3-(bifenil-3-il)-2-bromo-5,6-dimetoxipiridina (50 mg, 0.135 mmoles) se agregaron, bajo argón, Zn(CN)2 (32 mg, 0.27 mmoles), polvo de Zn (0.9 mg, 0.014 mmoles), Pd2(dba)3 (12.4 mg, 0.014 mmoles), DPPF (15 mg, 0.027 mmoles), DMA (2 mL) y se agitó a 120 °C durante 3.5 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La purificación de HPLC de preparación (10 -> 85% CH3CN/H20 durante 20min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 17 mg (39%) de 2-(bifenil-3-il)-5,6-dimetoxipiridin-3-carbonitrilo como un sólido color canela. LC/MS ( +H)+ 317.2. 2-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo (10) A una solución de 2-(bifenil-3-il)-5,6-dimetoxipiridin-3-carbonitrilo (17 mg, 0.054 mmoles) en CH2CI2 (1 mL) se agregó solución de BBr3 (1 M in CH2CI2, 0.537 mL) se agitó a 45 °C durante 19 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó en 3 N de HCI acuoso durante 30 min. El sólido blanco precipitado se recolectó mediante filtración y se purificó mediante HPLC de preparación (5-50% CH3CN/H20 durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) para dar 2 mg (13%) de 2-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.89 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1 H)1 6.96 (s, 1 H). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 289.0972 encontrado 289.0969.
EJEMPLO 11 3-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-d¡hidropiridin-2-carbonitrilo (11 ) 3-Bromo-5,6-dimetoxipiridin-2-carbonitrilo A una mezcla de 2,3-dibromo-5,6-dimetoxipiridina (150 mg, 0.505 mmoles), Zn(CN)2 (30 mg, 0.253 mmoles), polvo de Zn (3.3 mg, 0.051 mmoles), Pd2(dba)3 (13.9 mg, 0.015 mmoles) y DPPF (8.4 mg, 0.015 mmoles), bajo argón, se agregó DMA (1 .5 mL) y se agitó a 120 °C durante 3.5 h. SE enfrió a temperatura ambiente, se filtró y purificó mediante HPLC de preparación (10-95% CH3CN/H20 durante 20 min, 0.05% de TFA agregado). Las fracciones deseadas se cargaron en una columna de intercambio de cationes Strata-X-C. Después de lavar la columna con agua y MeOH, la columna se eluyó con 5% de NH4OH en MeOH para dar 32 mg (26%) de 3-bromo-5,6-dimetoxipiridin-2-carbonitrilo como un sólido color canela. LC/MS (M+H)+ 243.1. 3-(bifenil-3-il)-5,6-dimetoxipiridin-2-carbonitrilo A una mezcla de 3-bromo-5,6-dimetoxipir¡din-2-carbonitr¡lo (31 mg, 0.128 mmoles), ácido 3-bifenilborónico (30 mg, 0.153 mmoles), Pd(OAc)2 (5.7 mg, 0.026 mmoles) y sal de sodio de hidrato tris(3-sulfonatofenil)fosfina (49 mg, 0.077 mmoles) en DMF (1 mL), bajo argón, se agregaron diisopropilamina (0.045 mL, 0.319 mmoles) y H20 (0.25 mL). Agitado a 65 °C durante 5 h. La purificación mediante HPLC de preparación (10-75% CH3CN/H20 durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 36 mg (89%) de 3-(bifenil-3-il)-5,6-dimetoxipiridin-2-carbonitrilo como un sólido blanco. LC/MS (M+H)+ 317.1. 3-(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo (11) A una solución de 3-(b¡fenil-3-il)-5,6-dimetoxipiridin-2-carbonitrilo (34 mg, 0.107 mmoles) en CH2CI2 (1 mL) se agregó solución de BBr3 (1 M in CH2CI2, 2.149 mL) y se agitó a 50 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó en 3 N de HCI acuoso. Después de 1 h, esta mezcla se concentró y purificó mediante HPLC de preparación (5-60% CH3CN/H2O durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) para dar 17 mg (55%) de 3-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo como un sólido rosa claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.75-7.65 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1H). LC/MS (M+H)+ 289.2.
EJEMPLO 12 5-Bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (12) A una mezcla de 5-cloro-2,3-dimetoxipiridina (200 mg, 1.15 mmoles), ácido bifenil-3-ilborónico (207 mg, 1.045 mmoles), PdCl2(dppf) CH2CI2 (43 mg, 0.052 mmoles), bajo nitrógeno, se agregó THF (2.5 mL) seguido de 1 M de solución acuosa de Na2C03 (1.57 mL). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C (irradiación de microondas) durante 40 min, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO_i y se concentraron. La purificación mediante cromatografía instantánea (24 g de gel de sílice, 1 % a 20% de EtOAc en hexanos) proporcionó 104 mg (34%) de 5-(bifenil-3-il)-2,3-dimetoxipiridina como un líquido viscoso amarillo claro. LC/MS (M+H)+ 292.2. 5-(Bifenil-3-il)-4-fluoro-2,3-dimetoxipiridina A una solución de 5-(bifenil-3-il)-2,3-dimetoxip¡ridina (52 mg, 0.178 mmoles) en THF (2 ml_) a -78 °C se agregó la solución de n-BuLi en hexano (2.5 M, 0.157 mL) y después se reemplazó el baño de -78 °C con un baño de enfriamiento de 0 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 50 min, la mezcla de reacción se enfrío hasta -78 °C y después se agregó N-fluorobencensulfonimida a ésta. La reacción se extinguió después de 10 min al agregar una solución acuosa de NH4CI saturado y después se dividió entre EtOAc y solución acuosa de NaHCC>3 saturado. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La purificación mediante HPLC de preparación (10-85% CH3CN/H20 durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 16 mg (29%) de 5-(bifenil-3-il)-4-fluoro-2,3-dimetoxipiridina como un material viscoso incoloro. LC/MS (M+H)+ 310.2. 5-Bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (12) A una solución de 5-(bifenil-3-il)-4-fluoro-2,3-dimetoxipiridina (15 mg, 0.048 mmoles) en CH2CI2 (1 ml_) se agregó una solución de cloruro de metileno de BBr3 (1 M, 0.97 ml_). Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se agitó en 3 N de HCI acuoso como una suspensión durante 1 h. Se concentró, trituró con MeOH y el sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con eOH y se secó in vacuo para proporcionar 12 mg (88%) de 5-bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 12.12 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.54-7.37 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 282.0925 encontrado 282.0921.
EJEMPLO 13 5-Bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona (13) A una suspensión de 5-bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxipiridin-2(1 -/)-ona (60 mg, 0.213 mmoles) se agregó 1 N de solución acuosa de NaOH (0.235 mL, 0.235 mmoles) y la mezcla resultante se sonicó para hacer una solución transparente. A esta mezcla fue agregado una solución de bromuro de bencilo (37 mg, 0.213 mmoles) en MeOH (0.3 ML) en gotas, se agitó por la noche a temperatura ambiente y entonces se concentró. La purificación mediante HPLC de preparación (10-70% CH3CN/H2O durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 25 mg (32%) de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-4-fluoropiridin-2(1H)-ona como un sólido blanco. LC/MS (M+H)+ 372.2. 3-(Benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-4-fluoro-1-metilpiridin-2(1H)-ona A una solución de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-4-fluoropiridin- 2(1H)-ona (24 mg, 0.065 mmoles) en DMF (0.8 mL) se agregó Cs2C03 (27 mg, 0.084 mmoles) seguido de una solución de Mel (10 mg, 0.071 mmoles) en DMF (0.05 mL). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de reacción fue filtrada. La purificación mediante HPLC de preparación (10-80% CH3CN/H2O durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 22 mg (88%) de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-4-fluoro-1-metilpiridin-2(1 -/)-ona como un vidrio incoloro. LC/MS (M+H)+ 296.2. 5-Bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxi- 1 -metilpiridin-2(1 H)-ona ( 13) A una solución de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-4-fluoro-1-metilpiridin-2(1H)-ona (22 mg, 0.057 mmoles) en CH2CI2 (0.8 mL) se agregó etanetiol (53 mg, 0.856 mmoles) seguido de BF3 OEt2 (0.108 mL, 0.856 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, se diluyó con MeOH y se concentró. La purificación mediante HPLC de preparación (10-80% de CH3CN/H20 durante 20 min, 0.05% de TFA agregado) proporcionó 13 mg (77%) de 5-Bifenil-3-il-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1 H)-ona como un sólido blanco. 1H N R (500 MHz, CDCI3): d 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.49 (dt, J = 22.1 , 7.5 Hz, 3H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.40 (br, 1 H), 3.69 (s, 3 H). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 296.1081 encontrado 296.1081.
EJEMPLO 14 5-(Bifenil-3-in-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-feniletin-1-metilpiridin-2(1H)-ona (14) 2-Bromo-6-yodopiridin-3-ol A una suspensión de 2-bromopiridin-3-ol (24.1 g, 139 mmoles) en 346 mL de agua se agregó carbonato de potasio (38.3 g, 277 mmoles), después yoduro (38.7 g, 152 mmoles), y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a 0 °C, 2 N de ácido clorhídrico acuoso se agregó hasta que se detuvo la evolución de gas. Se continuó con la acidificación con cuidado hasta que el pH alcanzó ~ 6, causando que la formación de un precipitado. Este precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó en un disecador al vacío hasta que se alcanzó una masa constante para proporcionar 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol (33 g, 79 % de rendimiento). ES-MS (M + H)+ = 300. 3-(Benciloxi)-2-bromo-6-vodopiridina A una solución de 2-bromo-6-yodopiridin-3-ol (10 g, 33.3 mmoles) en 100 ml_ de metanol se agregó carbonato de potasio (9.22 g, 66.7 mmoles) y el bromuro de bencilo (1 1.9 mL, 100 mmoles), y la mezcla resultante se calentó 50 °C durante la noche bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se removió y desechó. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para generar un residuo que contiene 3-(benciloxi)-2-bromo-6-yodopiridina. Este producto crudo se utilizó en pasos subsecuentes sin purificación adicional. ES-MS (M+H)+ = 391. 3-(Benciloxi)-6-yodo-2-[(4-metoxibencil)oxilpyridina A una solución a 0 °C de alcohol p-metoxibencílicol (13.83 g, 100 mmoles) en 33 mL de DMF se agregó hidruro de sodio (4 g, 100 mmoles) lentamente. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se detuvo la evolución del hidrógeno y se agregó la 3-(benciloxi)-2-bromo-6-yodopiridina cruda (13.01 g, 33.4 mmoles). La solución resultante se calentó a 100 °C durante 1 h bajo nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se removió y desechó. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 3-(benciloxi)-6-yodo-2-[(4-metoxibencil)oxi]piridina (12.1 g, 27.1 mmoles, 81 % de rendimiento). ES- S ( +H)+ = 448. 3-(Benzyloxy)-6-iodopyridin-2(1 H)-one A una solución de 3-(benciloxi)-6-yodo-2-[(4-metoxibencil)oxi]p¡ridina (28 g, 62.6 mmoles) en DCM (63 mL) se agregó ácido trifluoroacético (4.82 mL, 62.6 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar un jarabe amarillo que contiene 3-(benciloxi)-6-yodopiridin-2(1 H)-ona. Este producto crudo se utilizó en pasos subsecuentes sin purificación adicional. ES-MS (M+H)+ = 328. 3-(Benciloxi)-6-vodo-1 -metilpiridin-2(1 HVona A una solución de 3-(benciloxi)-6-yodopiridin-2(1 /-/)-ona (20.48g, 62.6 mmoles) en metanol (626 mL) se agregó carbonato de potasio (8.56 g, 62.6 mmoles) y yodometano (3.91 mL, 62.6 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se removió y desechó. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó usando cromatografía de gel de sílice para proporcionar 3-(benciloxi)-6-yodo-1-metilpiridin-2(1/-/)-ona (1 5.4 g, 45.1 mmoles, 72 % de rendimiento). ES-MS (M+H)+ = 342. 3-(Benciloxi)-5,6-dibromo-1 -metilpiridin-2(1H)-ona A una solución de 3-(benciloxi)-6-yodo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1 5.4 g, 45.1 mmoles) en 451 mL de ácido acético se agregó bromuro (9.3 mL, 181 mmoles). La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El material sólido formado se recolectó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de ácido acético y se secó bajo presión reducida para proporcionar 3-(benciloxi)-5,6-dibromo-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (10.3 g, 27.6 mmoles, 61.2 % de rendimiento). ES-MS (M+H)+ = 374. 5-(Benciloxi)-3-bromo-1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-carbaldehído A una solución a -78 °C de 3-(benciloxi)-5,6-dibromo-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (1.5 g, 4.02 mmoles) en THF (20 mL) se agregó 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (4.02 mL, 8.04 mmoles) en gotas. Esta mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos bajo nitrógeno, y se agregó N-metil-N-piridin-2-ilformamida (1.4 mL, 12.06 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se removieron los volátiles bajo presión reducida y el residuo resultante se dividió entre ácido clorhídrico acuoso diluido y acetato de etilo. La capa acuosa se removió y desechó. La capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 5-(benciloxi)-3-bromo-1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-carbaldehido (1.09 g, 3.38 mmoles, 84 % de rendimiento). ES-MS (M+H)+ = 323. 3-(Benciloxi)-5-bromo-6-(1-hidroxi-2-feniletil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona A una solución a 0 °C de 5-(bencilox¡)-3-bromo-1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirídin-2-carbaldehído (1.09 g, 3.38 mmoles) en 34 mL de THF se agregó cloruro de bencilmagnesio (2.55 g, 3.38 mmoles) en gotas. La mezcla se dejó agitar a 0 °C durante 1 h. Después de calentar a temperatura ambiente, los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo resultante se dividió entre ácido clorhídrico acuoso diluido y acetato de etilo. La capa acuosa se removió y se desechó, y la capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 3-(benciloxi)-5-bromo-6-(1-hidroxi-2- feniletil)-1-metilpiridin-2(1/-/)-ona (1 g, 2.41 mmoles, 71 % de rendimiento). ES-MS (M+H)+ = 415. 3-(Benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-6-(1-hidroxi-2-feniletil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona A una solución de 3-(benciloxi)-5-bromo-6-(1-hidroxi-2-feniletil)-1-metilpiridin-2(1/-/)-ona (0.34 g, 0.821 mmoles) en 2 mL de THF se agregó un aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (67 mg, 0.082 mmoles), ácido bifenil-3-ilborónico (179 mg, 0.903 mmoles), y 1 N de solución acuosa de carbonato de cesio (2 mL, 2 mmoles). La mezcla resultante se calentó en microondas en un frasco sellado a 155 °C durante 10 min. La capa acuosa se removió y se desechó, y la capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concenró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para proporcionar 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-6-(1-hidroxi-2-feniletil)-1-metilpihdin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0.205 mmoles, 25 % de rendimiento). 5-(Bifeníl-3-il)-3-hidroxi-6-(1 -hidroxi-2-feniletil)-1 -metilpiridin-2(1H)-ona (14) A una solución de 3-(benciloxi)-5-(bifenil-3-il)-6-(1-hidroxi-2-fen¡letil)-1-met¡lpiridin-2(1/-/)-ona (100 mg, 0.205 mmoles) en 5 ml_ de metanol, se agregó 10 % de paladio en carbón (21.83 mg, 0.02 mmoles). La mezcla resultante se agitó bajo hidrógeno (1 atm) durante 45 min. La mezcla se filtró para remover el carbón, se concentró y purificón mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 5-(bifenil-3-il)-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-feniletil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (25.4 mg, 0.064 mmoles, 31.2 % de rendimiento). ES-MS (M+H)+ = 398. Espectro de masa de alta resolución (ESI) cale ( +H)+ = 398.1751 encontrado 398.1754.
EJEMPLO 15 6-(1-Bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona (15) 15 A una suspensión de 0.05g (0.17 mmoles) 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola en 1 ml_ (1 mmol) 1 M ac. CS2CO3, se agregó 1 ml_ de una solución de THF que contiene 2.7mg (0.005 mmoles) bis(tri-terc-butilfosf¡n)palad¡o y 0.035g (0.1 1 mmoles) de 3-benciloxi-6-yodo-1 - -piridin-2-ona. La mezcla resultante se calentó por microondas a 150 °C durante 10 min. Después de enfriar, la capa acuosa se removió por pipeta y lo elementos orgánicos restantes se dejaron concentrar. El residuo resultante se disolvió en 2 mL de EtOH/AcOH (10:1 ), 0.05g (0.047 mmoles) se agregó Pd/C (10%) y la suspensión resultante se colocó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) con agitación durante 6 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación mediante HPLC con guía automática de masa proporcionó 1.7mg (4.2%) 3-hidroxi-6-(4-fenoxi-fenil)-1 H-piridin-2-ona. 1H NMR d (ppm)(DMSO-d6): 8.29 (1 H, s), 7.95 (1 H, s), 7.39-7.23 (7 H, m), 6.71 (1 H, d, J = 7.46 Hz), 6.32 (1 H, d, J = 7.41 Hz), 5.32 (2 H, s). Espectro de masa de alta resolución (FT/ICR) cale (M+H)+ = 268.1081 encontrado 268.1078.
EJEMPLO 16 6-(4-Clorofenil)-3-hidrox»-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona (16) A una solución de 6-yodo-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (100 mg, 0.377 mmoles) en 2 mL de THF se agregó ácido 4-clorofenilborónico (59 mg, 0.377 mmoles), aducto PdCI2(dppf)-DCM (30.8 mg, 0.038 mmoles) y 1 M de carbonato de 160 °C durante 10 minutos. Después de enfriar, la capa acuosa se removió y desechó. La capa orgánica se recolectó, se secó y se evaporó para proporcionar un residuo que contiene 6-(4-clorofenil)-3-metoxi-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona. El residuo crudo se utilizó en pasos subsecuentes sin purificación adicional. 6-(4-clorofentl)-3-hidroxi-1-metilpiridin-2( H)-ona (16) A una solución de 6-(4-clorofenil)-3-metoxi-1-metilpiridin-2(1 H)-ona cruda en 5 mL de acetonitrilo se agregó yodotrimetilsilano (154 µ?_, 1.132 mmoles) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se templó con exceso de metanol, se evaporó y purificó usando HPLC de fase inversa para proporcionar 6-(4-clorofenil)-3-hidrox¡-1-metilpiridin-2(1 H)-ona (17.3 mg, 19.44 % de rendimiento). ? NMR (499 MHz, DMSO-de): d 7.68 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 3.74 (s, 1 H), 2.54 (s, 1 H).
Espectro de masa de alta resolución (ESI) cale (M+H)+ = 236.0473 encontrado 236.0471.
Ensayos La actividad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de COMT se puede determinar fácilmente sin experimentación indebida usando fluorescencia o metodología de polarización con fluorescencia (FP) que se conoce bien en la técnica (Kurkela M et al., Anal Biochem (331 ) 2004, 198-200 y Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306). Ensayos utilizan la enzima COMT humana purificada de la variante Valí 58 (MB-COMT unido a membrana o S-COMT soluble) que contiene una etiqueta de C-terminal 6 o 10-histidina. Compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en los ensayos de referencia al exhibir la capacidad de inhibir la metilación de esculetina y/o inhibir la producción de S-adenosil - homocisteína (SAH). Cualquier compuesto exhibiendo una IC50 inferior a 1 µ? se podría considerar un inhibidor de COMT tal como se define en el presente.
En un experimento típico se determinó la actividad inhibitoria de COMT de los compuestos de la presente invención según los siguientes métodos experimentales detallados a continuación. El ensayo de fluorescencia se basó en la metilación de un sustrato (6,7-dihidroxicoumarina o 'esculetina') por COMT para producir un producto altamente fluorescente (7 -hidroxi-6-metoxicoumarina o 'escopoletina'). La reacción requiere la presencia de iones de magnesio y un donante de metilo, en este caso S-adenosinasilmetionina (SAM). Una reserva de compuesto 10 mM en DMSO se utilizó para preparar la serie de diluciones 3 veces de 10 puntos y 1 ul de dilución adecuada fue colocada en pozos de ensayo (placas de poliestireno de fondo redondo de 96 pozos negros de Costar, catálogo # 3792). La enzima recombinante se diluyó en un regulador de pH de ensayo (100 mM Na2HPO4 pH 7.4, 1 mM DTT, 0.005% Tween-20) y 35 pL se añadieron a pozos de ensayo que contienen 1 pL de compuesto. La pre-incubación de la enzima COMT y el compuesto procedió durante 2 horas a temperatura ambiente. Los ensayos enzimáticos se iniciaron con 5 uL de una mezcla que contiene 40 µ? SAM (USB catalog # US10601 ), 4 µ? de esculetina (sustrato) y 40 mM MgCI2. La formación de producto (escopoletina) se monitoreó con el tiempo por medio de fluorescencia (excitación 340 nm, emisión 460 nm, sin retraso, tiempo de integración delOOps, 5 evaporaciones, lectura superior) usando un lector de placa Tecan Safire2. Los ensayos se vigilaron con el tiempo hasta que una señal al fondo de 4 a 1 se alcanzara. Las curvas de titulación y los valores de IC50 se calcularon utilizando procedimientos estándar. Brevemente, los datos se calcularon como (media de pozos de prueba)-(media de los controles no-enzima)/(media de los controles de la enzima total)-(media de controles no-enzima), expresado entonces como porcentaje y restado de 100 para dar porcentaje de inhibición de la actividad de COMT. En algunos casos, los compuestos no se incubaron con MB-COMT durante 2 horas a temperatura ambiente antes de comenzar los ensayos enzimáticos.
Para determinar los valores IC50 en el ensayo de polarización de fluorescencia, soluciones de compuestos de prueba se prepararon y se pre-incubaron con la enzima COMT como se indicó anteriormente. Las reacciones enzimáticas se iniciaron tras la adición de 5 pL de una mezcla 8X preparada en regulador de pH de ensayo que contiene 8 µ? de SAM (catálogo USB # US10601 ), 16 µ? de dopamina (catálogo Sigma # H8502) y 40 mM de MgCI2. Después de 25 minutos de incubación a temperatura ambiente, las reacciones se templaron con 5 pL 250 mM EDTA, pH 8.2. A reacciones templadas, 20 pl de un complejo preformado que contiene S-adenosil-L-cisteína (SAC) TAMRA trazador (2 mM de Anaspec diluido 1 :80,000) y una dilución 1 :20 de anticuerpo anti-S-adenosil-L-homocisteina (monoclonal de ratón de Abbott kit de detección de homocisteína, catálogo # 7D29-20) se prepararon en regulador de pH de ensayo II (Na2HP04 pH 7.2). Antes de combinar con ensayos enzimáticos templados, el anticuerpo SAH/complejo de trazador TAMRA SAC fue preformado a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se protege de la luz. Por lo tanto, la concentración final del anticuerpo SAH/mezcla TAMRA SAC fue de 1 :60 y 1 :240,000, respectivamente. Después de una incubación de 2.5 horas a temperatura ambiente, protegido de la luz, polarización de fluorescencia se midió usando un lector de placas Tecan Safire2 (excitación 530 nm, emisión 595 nm). Las curvas de titulación y valores IC50 se calcularon utilizando protocolos estándar.
Los compuestos de fórmula I tuvieron una actividad de IC50 de 100 µ? o menos para COMT. Muchos de los compuestos de fórmula I tuvieron una IC50 de menos de 200 nM. Por ejemplo, los compuestos siguientes tienen IC50 < 400 nM en el "ensayo de esculetina o polarización por fluorescencia". En particular, los compuestos de los ejemplos 1 y 4 en las páginas 34-36 y los Compuestos 1 , 2, y 8 en el Cuadro 1 mostraron los siguientes valores IC50 (nM): Compuesto MB-COMT IC50-(nM) Ejemplo 1 392 Ejemplo 4 1 18 Compuesto #1 179 Compuesto #2 31 Compuesto #8 197

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula estructural I: I incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos en donde: Y representa hidrógeno, CN, alquinilo de C2.6, heterociclilo de (CH2)nC5.10 , arilo de (CH2)nC6. 10, dicho alquinilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 a 1 1 grupos de R ; X, X y R independendientemente representan hidrógeno, halo, CN, alquilo de C^g, alquinilo de C2^, arilo de (CH2)nC6.10, heterociclilo de (CH2)nC5.10, dichos alquilo, heterociclilp y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 2 a 3 grupos de R ; R representa H, OH, alquilo de C,_6, N(CH3)2, cicloalquilo de (CH2)nC3.10, heterociclilo de (CH2)nC5.10, arilo de (CH2)nC6.10, dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; Ra representa alquilo de C^g, halógeno, hidroxilo, alquinilo de C2^, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, cicloalquilo de C3.6, NR2C(0)R2, C(0)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(0)R2, N02, CN, N(R2)2, (CH2)nC(0)OR2, S02R2, NHS02R2, OR2, heterociclilo de (CH2)nC5. 10, C(0)heterociclilo de (CH2)nC5.10, arilo de (CH2)nC6.10 o arilo de C(O)(CH2)nC6.10, dichos alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb; Rb representa alquilo de C,. 6, halógeno, CHF2, OCHF2, -O-, N(R2)2, CH2OH, arilo de (CH2)nC6.10, heterociclilo de (CH2)nC5.10, OR2, cicloalquilo de C3.6, (CH2)nCF3,o CN; y n representa 0 a 5. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es arilo de (CH2)nC6.10 seleccionado del grupo que consiste en fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es heterociclilo de (CH2)nC5.10, seleccionado del grupo que consiste en quinolinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, triazolilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo y pirimidinilo los cuales están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R . 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es alquinilo de C2.6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es alquilo de C^ opcionalmente sustituido o hidrógeno y X y X ambos son hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el sustituyente Ra en Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHS02R2, NHC(0)R2, C(0)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5. 10, heterociclilo de C(O)C5_10, alquilo de OC^ y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural la: la que incluye un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos en donde R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 y Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHS02R2, NHC(0)R2, C(0)N(R )2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5.10, heterociclilo de C(O)C5.10, alquilo de OC,_6 y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R . 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural Ib: Ib que incluye un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros individuales y diastereómeros de los mismos en donde R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-6 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHSO2R2, NHC(0)R2, C(0)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6.10, heterociclilo de C5.10, heterociclilo de C(O)C5.10, alquilo de OC^ y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural le: le que incluye un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos en donde R1 es hidrógeno o alquilo de d-6 y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^, CF3, OCF3, halo, CN, NHS02R2, NHC(0)R2, C(0)N(R2)2, arilo de (CH2)nC6.10, arilo de C(O)(CH2)nC6_10, heterociclilo de C5.10, heterociclilo de C(O)C5_10, alquilo de OC,_6 y arilo de OC6.10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. 10.- Un compuesto que es: 3-hidroxi-1-metil-5-naftalen-2-ilpiridin-2(1 H)-ona¡ 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-hidroxipiridin-2(1 - )-ona; 3-hidroxi-5-(isoquinolin-4-il)piridin-2(1 7)-ona; 3-hidroxi-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)ona]piridin-2(1/- )-ona; 3-hidroxi-1-metil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2(1 H)-ona; 3-hidroxi-1-metil-5-[4-(2-metilpropil)fenil]piridin-2(1 H)-ona; 3-hidroxi-5-(naftalen-1-il)piridin-2(1/-/)-ona; 3-(5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)benzonitrilo; 3-hidroxi-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2(1 /-/)-ona; A/-[3-(5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)fenil]-4-metilbenzenesulfonamida; /V-[5-(5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-1 ,3-tiazol-2-il]acetamida; 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-etil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1 H)-ona; 3-hidroxi-1-metil-5-[3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]piridin-2(1 H)-ona; N-ciclohexil-4-(5-hidroxi-1 -metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-N- metilbenzamida; 5-[(2,4-diclorofenil)etinil]-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1 H)-ona¡ 5-bifenil-3-il-6-bromo-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 3- hidroxi-1-metil-6-(feniletinil)piridin-2(1 H)-ona, 6-bifen¡l-4-il-3-hidrox¡-1 -metilpirid¡n-2(1 H)-ona¡ 3-hidrox¡-1-metil-6-[4-(fen¡lcarbonil)fenil]p¡ridin-2(1 H)-ona; 5-[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzoxazepin-4(5H)-ilcarbon¡l)fen¡l]-3-h¡droxi-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-hidroxi-1-metilp¡ridin-2(1 H)-ona; 6-(3,4-diclorofen¡l)-3-h¡drox¡-1 -metilpirid¡n-2(1 /-/)-ona; 5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-hidroxi-1 -metil-1 -/-pirid¡n-2-ona; 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-hidroxi-1 -(propan-2-¡l)pirid¡n-2(1 /-/)-ona; 5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1-(difluorometil)-3-hidroxipiridin-2(1 /-/)-ona; 5-B¡fenil-3-il-3-h¡droxi-1-metilp¡ridin-2( H)-ona; 5-(1-bencil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)-3-hidroxi-1-met¡lpiridin-2(1 /-/)-ona; 3-h¡drox¡-1 -met¡l-5-(2-oxo-4-fenilp¡rrolidin-1-il)piridin-2(1 H)-ona; 3-h¡drox¡-1 -metil-5-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)pir¡din-2(1 H)-ona; 3-hidroxi-1-metil-5-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridin-2(1 -/)-ona; 3-hidrox¡-1-met¡l-5-(4-fen¡lpirim¡d¡n-2-¡l)pirid¡n-2(1 H)-ona; 2-(bifenil-3-¡l)-5-h¡droxi-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo; 3-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡r¡d¡na-2-carbonitrilo; 5-Bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 5-Bifenil-3-il-4-fluoro-3-hidroxi-1 -metilpiridin-2(1 )-ona¡ 5-(Bifenil-3-il)-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-feniletil)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona; 6-(1 -Bencil-1 f/-pirazol-4-il)-3-hidroxi-1 H-piridin-2-ona; 6-(4-clorofenil)-3-hidroxi-1-metilpiridin-2(1 /-/)-ona; incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos. 1 1- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto un portador inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 12.- El uso de un compuesto de la fórmula I en la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros de las mismas, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades. 13.- El uso de un compuesto de fórmula I en la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir los síntomas negativos de la esquizofrenia, aumento del efecto de antipsicóticos en el tratamiento de síntomas positivos de la esquizofrenia, depresión mayor, la fase depresiva del trastorno bipolar, enfermedades relacionadas con la deficiencia de DA, tales como TDA/TDAH y dependencia a sustancias (por ejemplo, adicción a opiáceos, tabaco, etc.) y la ganancia de peso/antojos asociados con dejar de fumar o el uso de antipsicóticos. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más compuestos terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en agonistas o antagonistas opiáceos, antagonistas del canal de calcio, agonistas o antagonistas del receptor completo o parcial 5HT, 5-HT1A, antagonistas del canal de sodio, agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores selectivos de COX-2, antagonistas del receptor de neurokinina 1 (NK1), fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI), fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, litio, valproato, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de monoamino oxidasa (MAOls), inhibidores reversibles de monoamino oxidasa (RIMAs), antagonistas del alfa-adrenoreceptor, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), neurontina (gabapentina) y pregabalina.
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