ES2932187T3 - Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para usar los compuestos y las composiciones en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía SREBP, incluidos los trastornos metabólicos como la obesidad, el cáncer, la enfermedad cardiovascular y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) en la que el compuesto está de acuerdo con la Fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades
Campo
En este documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de uso de los compuestos y las composiciones en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP, incluidos los trastornos metabólicos tales como la obesidad, el cáncer, la enfermedad cardiovascular y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).
Antecedentes
Los animales, incluidos los humanos, dependen de las grasas y los carbohidratos como sus principales fuentes de energía necesarias para mantener sus necesidades de actividad. Los ácidos grasos de cadena larga son fuentes importantes de energía y componentes importantes de los lípidos que componen las membranas celulares. Se derivan de los alimentos y se sintetizan de novo de acetil-CoA. Por tanto, la acetil-CoA es un producto intermedio que interrelaciona el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos.
El colesterol también se deriva de los alimentos y se sintetiza a partir de acetil-CoA. La conversión de carbohidratos en acil glicéridos a través de la síntesis de novo de ácidos grasos y colesterol implica al menos 12 y 23 reacciones enzimáticas, respectivamente. Los niveles de expresión de los genes que codifican estas enzimas están controlados por tres factores de transcripción, denominados proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP): SREBP-la, -1c y SREBP-2. Los SREBP son proteínas unidas a la membrana y son miembros de una clase de la familia básica de factores de transcripción de cremallera de leucina de hélice-bucle-hélice. A diferencia de otros miembros de la cremallera de leucina de los factores de transcripción, las SREBP se sintetizan como precursores unidos a la membrana del retículo endoplásmico (ER), que necesitan ser liberados proteolíticamente por dos proteasas unidas a la membrana de Golgi, las proteasas del sitio 1 y del sitio 2, para generar formas activas, nSREBP, que activan la transcripción de genes diana en el núcleo (DeBose-Boyd et al. Cell 1999, 99 (7), 703; Sakai et al. Cell 1996, 85, 1037). La activación proteolítica de SREBP está estrictamente regulada por esteroles que se sabe que inducen la interacción de la proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP) con el gen inducido por insulina unido a la membrana del ER (INSIG), lo que inhibe la salida del complejo SREBP/SCAP del ER (Yabe et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2002, 99(20), 12753; Yang et al., Cell 2002, 110, 489-500). Cuando los esteroles se acumulan en las membranas del ER, el complejo SCAP/SREBP no logra salir del ER al aparato de Golgi y se suprime el procesamiento proteolítico de las SREBP. De este modo, los SREBP son factores de transcripción lipogénicos clave que gobiernan la homeostasis del metabolismo de las grasas. Curiosamente, ambas isoformas de SREBP tienen cierta superposición en los genes diana, pero tienen funciones distintas en el metabolismo de los lípidos. (Eberle et al. Biochimie 2004, 86 (11), 839).
Numerosos estudios han demostrado que las SREBP integran varias señales celulares para regular la lipogénesis y otras rutas importantes para enfermedades tales como la diabetes tipo II, la dislipidemia, el cáncer y la respuesta inmunitaria (Shao W. and Espenshade PJ., Cell Metab. 2012, 16, 414). Además, los estudios en modelos animales y humanos sugirieron una fuerte correlación entre la regulación positiva de SREBP y SREBP-1c en particular y la patogénesis de estas enfermedades y la reducción de la actividad de SREBP puede ser beneficiosa para tratar estas enfermedades y mejorar sus complicaciones (Zhao et al., Diabetes 2014, (63) 2464). Además del tratamiento del estilo de vida, se han desarrollado fármacos individuales para tratar estas enfermedades asociadas con el síndrome metabólico. El papel central de los SREBP en la regulación de los lípidos y su papel potencial como un actor importante en varias enfermedades planteó la posibilidad de enfoques novedosos para tratar varios factores de riesgo con un solo fármaco (Soyal et al. Trends Pharmacol Sciences 2015, (36) 406).
El síndrome metabólico comprende muchos factores de riesgo cardiovascular que, al presentarse juntos, aumentan el riesgo de una persona de padecer enfermedades como cardiopatías, accidentes cerebrovasculares y diabetes tipo 2. Estos factores de riesgo incluyen hipertensión, dislipidemia, obesidad, niveles altos de azúcar en sangre, disfunción de las células p pancreáticas y aterosclerosis. Perturbar el equilibrio entre el gasto de energía y la ingesta de alimentos, además de factores genéticos predisponentes, puede dar lugar a afecciones patológicas, enfermedades o trastornos tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. La focalización en rutas metabólicas, especialmente aquellas que están relacionadas con el metabolismo de lípidos y grasas, se ha usado para desarrollar fármacos contra estas enfermedades (Padwal et al. Lancet 2007, 369(9555), 71). Aunque es posible la intervención farmacológica contra anomalías individuales asociadas con el síndrome metabólico, sería de gran ventaja dirigirse a múltiples rutas metabólicas mediante la reducción de lípidos (triglicéridos y colesterol), además de controlar la glucosa en sangre en pacientes diabéticos.
Una de las principales consecuencias del síndrome metabólico y la obesidad en particular es el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). NAFLD es una condición que es causada por el exceso de acumulación de grasa en el hígado de pacientes sin antecedentes de abuso de alcohol. NAFLD es la manifestación hepática del síndrome metabólico y ha ido en aumento en todo el mundo en consonancia con el aumento epidémico de la obesidad, la diabetes tipo 2 y la dislipidemia (Takahashi Y, Fukusato T. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2014 Nov 14;20(42): 15539-48). La NAFLD puede ser una esteatosis simple (acumulación de triglicéridos en el hígado) debido al cambio en el metabolismo de los ácidos grasos de novo a una lipogénesis neta a partir de la lipólisis, o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) más grave. La NASH se considera la principal enfermedad hepática crónica, con daño grave al hígado, tal como inflamación interlobulillar, balonamiento hepatocelular y fibrosis, y puede conducir a cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (Schreuder et al. World J Gastroenterol 2008, 14(16), 2474). Se estima que el 15 % de la población adulta en los EE. UU. tiene NAFLD y aproximadamente el 3-4 % sufre NASH (Ekstedt et al. Hepatology 2006, 44(4), 865). Actualmente, el tratamiento para NASH se limita a una pérdida de peso sustancial mediante métodos tales como la cirugía bariátrica, agentes sensibilizantes a la insulina y suplementos de vitamina E, además de la modificación del estilo de vida mediante dieta y ejercicio.
Otro factor de riesgo asociado al síndrome metabólico es el desarrollo de diabetes mellitus donde la dislipidemia, incluyendo niveles elevados de colesterol LDL, es muy común en estos pacientes. Estos pacientes tienen un riesgo muy alto de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Numerosos estudios, incluidos estudios genéticos, respaldan la idea de que los niveles altos de LDL están implicados en la enfermedad de las arterias coronarias y que la reducción del colesterol LDL reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (Ajufo et al. Lancet Diabetes Endocrinol.
2016 May;4(5):436-46). A nivel genético, la hipercolesterolemia familiar, un trastorno mendeliano causado por mutaciones en el receptor de LDL (LDLR) y otros genes en las rutas del receptor de LDL, se asocia con niveles elevados de LDL y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kolansky et al. Am J Cardiol. 2008 Dec 1;102(11):1438-43. Uno de los genes conocidos que se relacionó con la hipercolesterolemia familiar es la proproteína convertasa subtilisna/kexina 9 (PCSK 9), que es secretada por los hepatocitos. Urbano et al. J Am Coll Cardiol. 2013 15 de octubre; 62 (16): 1401-8). Se demostró que la ganancia de función en PCSK 9 provocó un alto nivel de LDL y un aumento de los eventos cardiovasculares (Abifadel M et al. Nat Genet. 2003 Jun;34(2):154-6). Por otro lado, los pacientes con mutaciones en este gen tenían un nivel muy bajo de LDL, lo que sugiere que PCSK9 es un objetivo terapéutico potencial para reducir el colesterol LDL (Cohen et al. Nat Genet. 2005 Feb;37(2):161-5).
Además, la creciente evidencia muestra un fuerte vínculo entre el síndrome metabólico y una variedad de cánceres, incluidos los de mama, hígado y próstata (Gabitova et al. Clin Cancer Res. 2014, 20(1), 28). Las principales características de las células tumorales son la sobreexpresión y el aumento de las actividades metabólicas, tales como el consumo de glucosa, la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos y el aumento síntesis de ácidos grasos de novo (Menendez, J. A., and Lupu, R. Nat Rev Cancer 2007, 7, 763). Se ha demostrado que, contrariamente a las células normales, diversas células tumorales son muy activas en biosíntesis de ácidos grasos de novo, independientemente de los lípidos extracelulares, y que los ácidos grasos de novo representaron toda la esterificación de ácidos grasos en las células tumorales (Medes et al. Cancer Research 1953, 13, 27). Se han informado enfoques farmacológicos y de eliminación de ARNi contra ACC y FAS (Brusselmans et al. Cancer Research 2005, 65, 6719-6725; Kuhaj da et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000, 97, 3450-3454; Menendez, et al. Int J Cancer 2005, 115, 19-35). Estos estudios demostraron que la inhibición de estas enzimas indujo la inhibición del crecimiento y el efecto apoptótico contra las células cancerosas de mama y próstata. En este sentido, SREBP-1 y 2 como reguladores maestros de la biosíntesis de lípidos juegan un papel importante en el crecimiento tumoral. En apoyo del papel de SREBP en el cáncer, varios estudios han demostrado que la inhibición de la activación de SREBP usando ARNi y una molécula pequeña resultó en una inhibición significativa del crecimiento. Por otro lado, recientemente se informó que la N-glicolsilación de SCAP mediada por glucosa resultó en su estabilización y activación de SREBP-1 para promover el crecimiento tumoral en glioblastoma (Cheng et al. 2015). Estos hallazgos sugieren que enfocarse en el complejo SCAP/SREBP es un enfoque prometedor para tratar el cáncer y las enfermedades metabólicas.
Varios estudios han proporcionado una prueba de concepto de la eficacia de las moléculas pequeñas dirigidas a la actividad de las SREBP transcripcionales para tratar varios componentes del síndrome metabólico. La betulina, un triterpeno pentacíclico que se encuentra en la corteza de abedul, disminuyó el nivel de las formas activas maduras de SREBP-1 y 2 en la línea celular Huh-7 del hígado humano, lo que resultó en una regulación a la baja de los genes involucrados en la síntesis de colesterol y ácidos grasos (Tang et al., Cell Metabol 2011 (13) 44). Estos autores presentaron evidencia que muestra que la betulina interactúa directamente con SCAP. Los ratones que fueron alimentados con dieta occidental, que induce obesidad, hígado graso y dislipidemia, y tratados con betulina tuvieron menor aumento de peso, acumularon menos grasa sin afectar la ingesta de alimentos (Tang et al., Cell Metabol 2011 (13) 44). Además, los ratones tratados tenían niveles más bajos de triglicéridos, colesterol, glucosa plasmática y una mejor sensibilidad a la insulina. Estas mejoras metabólicas se reflejaron en niveles reducidos de SREBP hepática y sus genes diana.
La fatostatina es una molécula pequeña de diariltiazol y es la primera molécula no relacionada con el colesterol que actúa sobre la translocación de SREBP desde el ER al aparato de Golgi, por tanto afecta la regulación a la baja de los principales actores en el metabolismo de los lípidos, incluidos los triglicéridos (TG) y el colesterol (Kamisuki et al. Chem Biol. 2009, 16, 882-92; Kamisuki et al. J. Med Chem. 2011 54, 4923). Los derivados de fatostatina, tal como FGH10019, se unen específicamente a la proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP) en un sitio distinto del dominio de unión de esteroles. Como resultado de la acción de FGH10019, las SREBP se retienen en el ER, bloqueando su transporte al aparato de Golgi, donde son procesadas por proteasas para producir la forma activa nuclear bHLH. Recientemente, varios estudios demostraron que los derivados de la fatostatina inhibían el crecimiento celular en células y modelos animales de mama y próstata, validando de este modo el uso potencial de estos compuestos para tratar el cáncer (Li et al. Mol Cancer Ther. 2014, 13(4), 855; Li et al. Oncotarget. 2015, 6(38). 41018). Sin embargo, mientras que la fatostatina o FGH10019 podría proporcionar un punto de partida para proporcionar moléculas pequeñas para nuevas intervenciones farmacológicas para combatir enfermedades metabólicas, tiene responsabilidades que pueden impedir su uso como fármaco. De este modo, se necesitan moléculas pequeñas con cualidades similares a las de los fármacos mejoradas.
El documento WO 2008/097835 A2 se refiere al tratamiento y/o prevención de uno o más trastornos metabólicos usando fatostatina A y/o un derivado y/o análogo de la misma. El documento WO 2008/097835 A2 también divulga un compuesto para el tratamiento y/o prevención de uno o más trastornos metabólicos usando una estructura tripartita A-B-C, en la que A, B y C son estructuras idénticas o no idénticas. En aspectos específicos, el trastorno metabólico incluye la obesidad o la diabetes.
El documento WO 2015/031710 A1 se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y formulaciones que tienen una estructura tripartita A-B-C que tiene un anillo A de piperidinilo, pirrolinilo o piridinilo, un anillo B de tiazol y un anillo C de fenilo que puede estar sustituido adicionalmente de forma independiente. El documento WO 2015/031710 A1 también proporciona métodos para tratar un trastorno metabólico o una enfermedad hiperproliferativa celular con los compuestos, las composiciones farmacéuticas y las formulaciones descritas en el mismo. También se proporcionan métodos para reducir el peso corporal o aumentar la termogénesis durante la pérdida de peso con los compuestos de estructura A-B-C.
El documento US 2015/065519 A1 proporciona compuestos y métodos para usar esos compuestos para tratar trastornos metabólicos y trastornos hiperproliferativos, incluida la administración de los compuestos junto con antagonistas de receptores de hormonas.
Sumario de la invención
En este documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para su uso los compuestos y las composiciones en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP, incluidos los trastornos metabólicos tales como la obesidad, el cáncer, la enfermedad cardiovascular y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Algunas partes de la descripción divulgan un objeto que no forma parte de la invención reivindicada, que se refiere al compuesto de fórmula (Ib) como se define en las reivindicaciones adjuntas. Estas partes de la descripción que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención reivindicada. En particular, cualquier referencia a compuestos distintos de los de fórmula (Ib), o realizaciones de los mismos, no forma parte de la invención reivindicada. De manera similar, cualquier referencia a métodos de tratamiento en la descripción no es parte de la invención reivindicada y debe entenderse como un compuesto y/o una composición para su uso en un método de tratamiento y tal compuesto y/o composición para su uso son parte de la invención reivindicada.
Se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
donde
R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a;
R1a, cuando está presente, es halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000004_0002
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b;
R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y
R5, R6y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, en este documento se proporciona un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000005_0001
donde
R1a halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000005_0002
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b;
R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y
R5, R6y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de unidad única, que forman parte de la invención reivindicada, y kits, que se divulgan (pero no forman parte de la invención reivindicada), apropiados para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la activación anormal de la ruta SREBP que comprenden un cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (Ib) se proporcionan en este documento, por ejemplo, de algunos o cualquiera de los ejemplos de fórmula (Ib), y compuestos específicos de fórmula (Ib), y un portador farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En este documento se describe a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en este documento, por ejemplo, de algunos o cualquiera de los ejemplos, de fórmula (Ib) o (Ib-1), y compuestos específicos o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto proporcionado en este documento, por ejemplo, de algunos o cualquiera de los ejemplos, de fórmula (Ib) o (Ib-1), y compuestos específicos o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un método de preparación de un compuesto de fórmula (I)-(Ij), (Ia-1)-(Ij-1), y compuestos específicos o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que comprende tratar un intermedio de fórmula:
Figure imgf000006_0001
con un producto intermedio de fórmula:
Figure imgf000006_0002
usando las condiciones de acoplamiento descritas en este documento o conocidas para un experto en la técnica. En algunos o cualquiera de los ejemplos, halo es bromo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1A muestra una transferencia Western de extractos de hígado usando células control y HepG2 tratadas con el compuesto A después de 24 h, donde el compuesto A reguló a la baja PCSK9 de una manera dependiente de la dosis, lo que resultó en una regulación al alza de la proteína del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR).
La figura 1B muestra un histograma que indica un aumento de los niveles de proteína LDLR con una dosis-respuesta para el compuesto A.
La figura 1C muestra curvas de IC50 para el compuesto A contra PCSK9.
Las figuras 2A y 2B muestran transferencias Western de extractos de hígado usando el control y el compuesto B (Figura 2A) o el compuesto C (Figura 2C) trataron células HepG2 después de 24 h, donde los compuestos B y C regularon a la baja PCSK9 de una manera dependiente de la dosis.
Descripción detallada
Definiciones
Cuando se hace referencia a los compuestos proporcionados en este documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en este documento, prevalecerán las de esta sección, a menos que se indique lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, cuando un término se define como no sustituido o sustituido, los grupos de la lista de sustituyentes no están sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido se puede sustituir, por ejemplo, con un grupo cicloalquilo, y el grupo cicloalquilo no se sustituye más a menos que se especifique lo contrario.
"Acilo" significa un grupo -C(O)R donde R es alquilo, como se define en este documento.
"Alcoxi" significa un grupo -OR donde R es un grupo alquilo como se define en este documento.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene desde 2 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace y, en algunos ejemplos, incluye etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo y 1-hex-5-enilo. “Alquenilo inferior” significa un grupo alquenilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. El alquenilo no está sustituido a menos que se indique lo contrario.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. En algunos ejemplos, alquilo inferior incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo y hexilo. Un alquilo "Co" (como en "alquilo C0-C6") es un enlace covalente. "alquilo C6" se refiere, por ejemplo, n-hexilo e iso-hexilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo -S(O)2R donde R es un grupo alquilo como se define en este documento.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico que tiene de tres a trece átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar saturado o parcialmente insaturado, pero no puede contener un anillo aromático. En algunos ejemplos, cicloalquilo incluye sistemas de anillos condensados, con puentes y espiro. En algunos ejemplos, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"Cidoalquilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos cicloalquilo, como se define en este documento. En algunos ejemplos, cicloalquilalquilo incluye ciclopropilmetilo y 2-ciclobutil-etilo.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco haloátomos. En algunos ejemplos, haloalquilo incluye 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo y 2-cloro-1-fluoroetilo.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 3 a 9 átomos en el anillo o un grupo bicíclico fusionado monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 5 a 12 átomos en el anillo en el que uno o más heteroátomos , por ejemplo heteroátomos de uno, dos, tres o cuatro anillos, seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n-(n es 0, 1 o 2), -N=, -N(Ry)-(donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo), los átomos restantes del anillo son carbono. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. El radical bicíclico fusionado incluye sistemas de anillos con puente. A menos que se indique lo contrario, el punto de unión del grupo puede ubicarse en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, si las reglas de valencia lo permiten. En particular, cuando el punto de unión se encuentra en un átomo de nitrógeno, Ry está ausente. En algunos ejemplos, el término heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinolo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo, y un N-óxido de los mismos.
Heterocicloalquilalquilo significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con uno o dos grupos heterocicloalquilo, como se define en este documento.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en este documento, sustituido con al menos uno, en algunos ejemplos uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que si hay dos grupos hidroxi presentes, no estén ambos en el mismo átomo de carbono. En algunos ejemplos, hidroxialquilo incluye, pero no se limita a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo o 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
"Paciente" o "sujeto" incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos y otros organismos. De este modo, los métodos son aplicables tanto a la terapia humana como a las aplicaciones veterinarias. En otro ejemplo, el paciente es un mamífero, y en otro ejemplo, el paciente es un ser humano.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Se puede encontrar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables apropiadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 o S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19. También se entiende que el compuesto puede tener una o más sales farmacéuticamente aceptables asociadas con este.
Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico ácido, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido salicílico.
Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal se reemplaza por un ion metálico, tal como sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y sales de aluminio. Las sales preferibles son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, W-metilglucamina y resinas de poliamina. Las bases orgánicas de ejemplo son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" estereoisómeros con respecto a una composición se refiere a una composición que incluye al menos 85 o 90 % en peso, en determinados ejemplos 95 %, 98 %, 99 % o 100 % en peso, de un estereoisómero designado de un compuesto en la composición. En determinados ejemplos, en los métodos y compuestos proporcionados en este documento, los compuestos están sustancialmente libres de estereoisómeros.
De manera similar, el término "aislado" con respecto a una composición se refiere a una composición que incluye al menos 85, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % a 100 % en peso de un compuesto específico, comprendiendo el resto otras especies químicas o estereoisómeros.
El término "solvato", como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un compuesto proporcionado en este documento o una de sus sales, que además incluye una cantidad estequiométrica 0 no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
El término "composición isotópica", como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a la composición o abundancia isotópica natural para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también pueden denominarse en este documento átomos "no enriquecidos". A menos que se indique lo contrario, los átomos de los compuestos enumerados en este documento representan cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.
El término "enriquecimiento isotópico", como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de ese átomo. En determinados ejemplos, el enriquecimiento en deuterio del 1 % en una posición determinada significa que el 1 % de las moléculas de una muestra determinada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural de deuterio es de aproximadamente 0.0156 %, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es de aproximadamente 0.0156 %. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en este documento se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos para un experto en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
El término "enriquecido isotópicamente", como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.
Como se usa en este documento, los grupos "alquilo", "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" comprenden opcionalmente deuterio en una o más posiciones donde están presentes átomos de hidrógeno, y en los que la composición de deuterio del átomo o átomos es diferente a la composición isotópica natural.
También como se usa en este documento, los grupos "alquilo", "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" comprenden opcionalmente carbono-13 en una cantidad diferente a la composición isotópica natural.
Como se usa en este documento, y a menos que se especifique lo contrario, el término "IC50" se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de prueba particular que logra una inhibición del 50 % de una respuesta máxima en un ensayo que mide tal respuesta.
Como se usa en este documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, tal como un mamífero, incluido un no primate (por ejemplo, vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono tal como un mono cynomolgus, un chimpancé y un ser humano), y en determinados ejemplos, un humano. En determinados ejemplos, el sujeto es un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (por ejemplo, un perro o un gato). En determinados ejemplos, el sujeto es un ser humano.
"Administración" y variantes de la misma (en algunos ejemplos, "administrar" un compuesto) con referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona en combinación con uno o más agentes activos (en algunos ejemplos, cirugía, radiación y quimioterapia, etc.), se entiende que la "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del compuesto y otros agentes.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto o composición que, cuando se administra a un paciente, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la afección, enfermedad o trastorno, por ejemplo, para mejorar un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, y la edad del paciente que se va a tratar. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada de forma rutinaria por un experto habitual en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y esta divulgación.
Como se usa en este documento, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente que se puede usar en el tratamiento o prevención de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. En determinados ejemplos, el término "agente terapéutico" incluye un compuesto proporcionado en este documento. En determinados ejemplos, un agente terapéutico es un agente que se sabe que es útil para el tratamiento o la prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas, o que se ha usado o se usa actualmente para el mismo.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o síndrome, como se usa en este documento, incluye (i) prevenir que la enfermedad, trastorno o síndrome ocurra en un ser humano, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o síndrome que no se desarrollen en un animal que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno o síndrome pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o síndrome, por ejemplo, aliviar o reducir un síntoma del mismo y/o provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o síndrome. Como se sabe en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para el suministro sistémico frente al localizado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la interacción farmacológica y la gravedad de la afección, enfermedad o trastorno, y puede ser necesaria y será determinable con experimentación rutinaria por un experto en la técnica. “Tratar” o “tratamiento” de cualquier afección, enfermedad o trastorno se refiere, en determinados ejemplos, a mejorar una afección, enfermedad o trastorno que existe en un sujeto. En otro ejemplo, "tratar" o "tratamiento" incluye mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser imperceptible para el sujeto. En otro ejemplo más, "tratar" o "tratamiento" incluye modular la afección, enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma perceptible) o fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otro ejemplo más, "tratar" o "tratamiento" incluye retrasar la aparición de la afección, enfermedad o trastorno.
Como se usa en este documento, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" se refieren a cualquier agente que se puede usar en la prevención de una afección, enfermedad o trastorno o uno o más síntomas de los mismos. En determinados ejemplos, el término "agente profiláctico" incluye un compuesto proporcionado en este documento. En determinados otros ejemplos, el término "agente profiláctico" no se refiere a un compuesto proporcionado en este documento. En determinados ejemplos, un agente profiláctico puede ser un agente que se sabe que es útil para prevenir o impedir, o que se ha usado o se usa actualmente para prevenir o impedir la aparición, el desarrollo, la progresión y/o la gravedad de una afección, enfermedad o trastorno.
Como se usa en este documento, la frase "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una terapia (por ejemplo, agente profiláctico) que es suficiente para resultar en la prevención o reducción del desarrollo, recurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados con una afección, enfermedad o trastorno, o para aumentar o mejorar el(los) efecto(s) profiláctico(s) de otra terapia (por ejemplo, otro agente profiláctico).
Compuestos
Los ejemplos descritos en este documento incluyen los compuestos citados, así como una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (I)-(Ij). En algunos o cualquiera de los ejemplos, la composición farmacéutica comprende un compuesto según la fórmula (I)-(Ij). En algunos o cualquiera de los ejemplos, el método de tratamiento comprende administrar un compuesto según la fórmula (I)-(Ij).
En un aspecto (que no forma parte de la invención reivindicada) es un compuesto de fórmula (I) donde
R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a;
R1a, cuando está presente, es halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000009_0001
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b;
R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y
R5, R6 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo, solos o como parte de otro grupo, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; o
un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto (que no forma parte de la invención reivindicada) es un compuesto de fórmula (I) donde
R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a;
R1a, cuando está presente, es halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000010_0001
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b;
R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y
R5, R6y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; o
un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I) donde
R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b;
R1b es alquilo;
R2 es
Figure imgf000010_0002
R2a es -OR5 o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es halo o alquilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
R5 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, halo e hidroxialquilo; o
un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I) donde R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b;
R1b es alquilo;
R2 es
Figure imgf000011_0001
R2a es -OR5 o -S(O)2R7;
R2b, cuando está presente, es halo o alquilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno; y
R5 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I) donde R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b;
R1b es alquilo;
R2 es
Figure imgf000011_0002
R2a es -OR5 o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es halo o alquilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno;
R5 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de un hidroxi e hidroxialquilo; o
un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I) donde R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b;
R1b es alquilo;
R2 es
Figure imgf000012_0001
R2a es -OR5 o -S(O)2R7;
R2b, cuando está presente, es halo o alquilo;
R3 es hidrógeno;
R4 es hidrógeno; y
R5 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo, donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con un hidroxi o hidroxialquilo; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto según la fórmula (Ia):
Figure imgf000012_0002
donde R1, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000012_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000012_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia) es aquel en el que R3 y R4 son hidrógeno.
En la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Ib):
Figure imgf000013_0001
donde R1a, R1b, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000013_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000013_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000013_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000014_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000014_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000014_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000014_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000014_0005
o
Figure imgf000015_0001
; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ib) es aquel en el que R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (Ic):
Figure imgf000015_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic) es aquel en el que hay 0-2 R2b; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000015_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic) es aquel en el que R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic) es aquel en el que dos R2b están presentes. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic) es aquel en el que un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (Id):
Figure imgf000015_0004
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Id) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000015_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Id) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Id) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (Ie):
Figure imgf000016_0001
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ie) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000016_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ie) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ie) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (If):
Figure imgf000016_0003
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000016_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If) es aquel donde una R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (Ig):
Figure imgf000017_0001
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000017_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (Ih):
Figure imgf000017_0003
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000017_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto es según la fórmula (Ij):
Figure imgf000017_0005
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000018_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos aspectos (que no forman parte de la invención reivindicada), el compuesto es según la fórmula (Ia-1):
Figure imgf000018_0002
donde R1, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000018_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000018_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000019_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, el compuesto de fórmula (Ia-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto es según la fórmula (Ib-1):
Figure imgf000019_0002
donde R1a, R1b, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000019_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000019_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000020_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000020_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000020_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000020_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000021_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos (que forman parte de la invención reivindicada), el compuesto de fórmula (Ib-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Ic-1):
Figure imgf000021_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic-1) es aquel en el que hay 0-2 R2b; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000021_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic-1) es aquel donde dos R2b están presentes. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic-1) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ic-1) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Id-1):
Figure imgf000021_0004
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Id-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000022_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Id-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Id-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Ie-1):
Figure imgf000022_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ie-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000022_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ie-1) es aquel en el que R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ie-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (If-1):
Figure imgf000022_0004
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000023_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If-1) es aquel en el que R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If-1) es aquel en el que un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (If-1) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Ig-1):
Figure imgf000023_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000023_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig-1) es aquel en el que R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig-1) es aquel en el que un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ig-1) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Ih-1):
Figure imgf000023_0004
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000024_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih-1) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ih-1) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o algunos ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto es según la fórmula (Ij-1):
Figure imgf000024_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij-1) es aquel en el que R1 es
Figure imgf000024_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij-1) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ij-1) es aquel donde ningún R2b está presente.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; o uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R3y R4 son hidrógeno; R3y R4 son metilo; R3 es hidrógeno y R4 es metilo; o R3 es metilo y R4 es hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R1 es piridinonilo sustituido en su nitrógeno con R1b y además opcionalmente sustituido con 1 R1a; R1b es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R1 es piridinonilo sustituido en su nitrógeno con R1b y además opcionalmente sustituido con 1 R1a; R1b es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0001
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0002
donde 0, 1 o 2 de X1, X3, y X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0003
donde 0, 1 o 2 de X1, X3, y X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b; y cada R2b se selecciona de forma independiente; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos de los ejemplos que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0004
donde 0, 1 o 2 de X2, X3, y X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0006
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0007
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0001
y cada R2b se selecciona de forma independiente; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel en el que R2 es
Figure imgf000026_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000027_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000027_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000027_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
o
Figure imgf000027_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000027_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000027_0006
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0001
; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0006
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000030_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000030_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -Or5; R5 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo en R5, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, está opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -Or5; R5 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo en R5, solo o como parte de cicloalquilalquilo y heterocicloalquilo en R5, como parte del heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es haloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -Or5; R5 es cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entere alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) 0 (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -Or5; R5 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo C4-C8 ; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre grupos alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre grupos alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre grupos alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; o heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre grupos alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo C4-C8, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo C4-C8 , haloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo C4-C8 ; haloalquilo; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo C4-C8; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5; R5 es alquilo C4-C8, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo (solo o como parte de cicloalquilalquilo) y el heterocicloalquilo (solo o como parte de heterocicloalquilalquilo) están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo; cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo; donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es alquilo o haloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)R6 y R6 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo; cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo (solo o como parte de cicloalquilalquilo) y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo o haloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) 0 (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7y R7 es alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo o haloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es cicloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es cicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -S(O)2R7 y R7 es heterocicloalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -Or5, -S(O)R6, o -S(O)2R7; R5 es C4-C8-alquilo; hidroxialquilo; haloalquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y R6y R7son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7; R5 es alquilo C4-C8; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y R6 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7; R5 es alquilo C4-C8, haloalquilo, hidroxialquilo, haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; y R6 y R7 son independientemente alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -oR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7; R5 es alquilo C4-C8; haloalquilo; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y R6 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7; R5 es alquilo C4-C8, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; y R6 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, el compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1) es aquel donde R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7; R5 es alquilo C4-C8, haloalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y R6 y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; o cicloalquilalquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención para un compuesto de fórmula (I) o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
Ejemplo 1. Se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000034_0001
donde
R1 es piridinonilo, donde el piridinonilo está sustituido en su nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a;
R1a, cuando está presente, es halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000034_0002
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b;
R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y
R5, R6y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo 2. Se describe, pero no forma parte de la invención reivindicada, el compuesto del ejemplo 1 según la fórmula (Ia):
Figure imgf000034_0003
Ejemplo 3. Se proporciona el compuesto del ejemplo 1 o 2 según la fórmula (Ib):
Figure imgf000034_0004
Ejemplo 4. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto del ejemplo 3, donde R3 y R4 son hidrógeno.
Ejemplo 5. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto del ejemplo 3, donde R3 y R4 son metilo.
Ejemplo 6. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto del ejemplo 3, donde R3 es hidrógeno y R4 es metilo.
Ejemplo 7. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto del ejemplo 3, donde R3 es metilo y R4 es hidrógeno.
Ejemplo 8. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-7 donde R2 es
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 9. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-7 donde R2 es
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 10. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-7 donde R2 es
Figure imgf000035_0003
Ejemplo 11. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-7 donde R2 es
Figure imgf000035_0004
Ejemplo 12. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-7 donde R2 es
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Ejemplo 13. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-12 donde el anillo R2 está sustituida con una primera R2b.
Ejemplo 14. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-13 donde el primer R2b, cuando está presente, es halo.
Ejemplo 15. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-14 donde el primer R2b, cuando está presente, es cloro.
Ejemplo 16. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-14 donde el primer R2b, cuando está presente, es fluoro.
Ejemplo 17. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-13 donde el primer R2b, cuando está presente, es -CN.
Ejemplo 18. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-13 donde el primer R2b, cuando está presente, es -CH3.
Ejemplo 19. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-13 donde el primer R2b, cuando está presente, es -CF3.
Ejemplo 20. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-19 donde el R2 del anillo está sustituida con un segundo R2b Ejemplo 21. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-20 donde el segundo R2b, cuando está presente, es halo.
Ejemplo 22. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-21 donde el segundo R2b, cuando está presente, es cloro.
Ejemplo 23. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-21 donde el segundo R2b, cuando está presente, es fluoro.
Ejemplo 24. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-20 donde el segundo R2b, cuando está presente, es -CN.
Ejemplo 25. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-20 donde el segundo R2b, cuando está presente, es -CH3.
Ejemplo 26. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-20 donde el segundo R2b, cuando está presente, es -CF3.
Ejemplo 27. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-26 donde R2a es -S(O)2R7.
Ejemplo 28. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-26 donde R2a es -S(O)R6.
Ejemplo 29. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-26 donde R2a es -OR5.
Ejemplo 30. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29, donde R5, R6y R7 son independientemente alquilo.
Ejemplo 31. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29, donde R5, R6y R7 son independientemente haloalquilo. Ejemplo 31a. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29, donde R5, R6y R7 son independientemente cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo.
Ejemplo 32. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29, donde R5, R6y R7 son independientemente cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo. Ejemplo 33. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29 donde R5, R6y R7 son independientemente hidroxialquilo. Ejemplo 34. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29, donde R5, R6 y R7 son independientemente heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo, solo o como parte del heterocicloalquilalquilo, está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo.
Ejemplo 35. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29 donde R5, R6y R7 son independientemente heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente halo.
Ejemplo 36. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-29 donde R5, R6y R7 son independientemente haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi.
Ejemplo 37. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-30 donde R5 es alquilo C4-C8.
Ejemplo 38. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-37 donde R1 está sustituida con una R1a.
Ejemplo 39. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-38 donde R1a, cuando está presente, es alquilo.
Ejemplo 40. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-39 donde R1b es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.
Ejemplo 41. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-40 donde R1b es alquilo.
Ejemplo 42. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que no forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto del ejemplo 1 seleccionado del ejemplo B; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo 43. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-42 o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo 44. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el compuesto de uno cualquiera de los ejemplos 3-42, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición del ejemplo 43, para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP.
donde la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de células B pancreáticas, aterosclerosis, una enfermedad de proliferación celular, una enfermedad metabólica, hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con lipoproteínas, hiperlipidemia combinada (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma hereditaria de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por almacenamiento de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos tales como la psoriasis cutánea (asociada con el síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo post infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular -trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, linfoma de células B, cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal, cáncer del conducto biliar, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de apéndice, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, un linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y un cáncer de sangre; o en el que el paciente necesita una mayor termogénesis (por ejemplo, sin reducir la masa corporal magra durante la pérdida de peso) o necesita reducir el peso corporal.
Ejemplo 46. En algunos o cualquiera de los ejemplos, que forman parte de la invención reivindicada, se proporciona el método del ejemplo 44 o 45, donde la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de las células B pancreáticas, aterosclerosis, carcinoma hepatocelular, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, linfoma de células B, cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de apéndice, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, un linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y cáncer de la sangre; o en el que el paciente necesita una mayor termogénesis o necesita reducir el peso corporal.
Ejemplo B: En algunos o cualquiera de los ejemplos, se proporciona un compuesto según cualquiera de las siguientes fórmulas:
Ejemplo B
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Ejemplo B
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Ejemplo B
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Ejemplo B
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Ejemplo B
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o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Algunos ejemplos que forman parte de la invención reivindicada son:
(a) compuestos como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, y las sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de los mismos;
(b) compuestos como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, y las sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones de los mismos para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP;
(c) procedimientos para la preparación de compuestos como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, como se describe con más detalle en otra parte en este documento;
(d) formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), Ejemplo A y Ejemplo B, o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador farmacéuticamente aceptable;
(e) un método de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP en un sujeto que incluye la administración de una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, su sal o composición farmacéuticamente aceptable;
(f) formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más agentes eficaces para tratar una afección, enfermedad, o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable; o
(g) un método de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP en un sujeto que incluye la administración de una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto como se describe en este documento, por ejemplo, de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, su sal o composición farmacéuticamente aceptable en combinación y/o alternancia con uno o más agentes para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP.
Compuestos ópticamente activos
Se aprecia que los compuestos proporcionados en este documento tienen varios centros quirales y pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Debe entenderse que cualquier forma racémica, ópticamente activa, diastereomérica, tautomérica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto proporcionado en este documento, que posea las propiedades útiles descritas en este documento está dentro del alcance de la invención. Siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (en determinados ejemplos, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
En algunos o cualquiera de los ejemplos, el término "estereoisómeros" incluye diastereómeros, enantiómeros, rotámeros, atropisómeros e isómeros geométricos; y mezclas de los mismos.
En determinados ejemplos, los métodos para obtener materiales ópticamente activos son conocidos en la técnica e incluyen al menos los siguientes.
i) separación física de cristales - una técnica mediante la cual los cristales macroscópicos de los estereoisómeros individuales se separan manualmente. Esta técnica se puede usar si existen cristales de los estereoisómeros separados, es decir, el material es un conglomerado y los cristales son visualmente distintos;
ii) cristalización simultánea - una técnica mediante la cual los estereoisómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, posible únicamente si este último es un conglomerado en estado sólido;
iii) resoluciones enzimáticas - una técnica mediante la cual la separación parcial o completa de un racemato en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los estereoisómeros con una enzima;
iv) síntesis asimétrica enzimática - una técnica de síntesis en la que al menos una etapa de la síntesis usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético estereoisoméricamente puro o enriquecido del estereoisómero deseado;
v) síntesis asimétrica química - una técnica de síntesis mediante la cual el estereoisómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aquiral en condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, que puede lograrse usando catalizadores quirales o auxiliares quirales;
vi) separaciones de diastereómeros - una técnica mediante la cual un compuesto racémico reacciona con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. Los diastereómeros resultantes se separan luego por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más claras y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado;
vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden - una técnica mediante la cual los diastereómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en la solución del diastereómero del enantiómero deseado o donde la cristalización preferencial del diastereómero del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que eventualmente en principio, todo el material se convierte en el diastereoisómero cristalino a partir del enantiómero deseado. A continuación, el enantiómero deseado se libera del diastereoisómero;
viii) resoluciones cinéticas - esta técnica se refiere al logro de la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los estereoisómeros con un reactivo o catalizador quiral, no racémico en condiciones cinéticas;
ix) síntesis estereoespecífica a partir de precursores no racémicos - una técnica de síntesis mediante la cual se obtiene el estereoisómero deseado a partir de materiales de partida no quirales y donde la integridad estereoquímica no se compromete o se compromete mínimamente durante el curso de la síntesis;
x) cromatografía líquida quiral - una técnica mediante la cual los estereoisómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria. La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;
xi) cromatografía de gases quiral - una técnica mediante la cual el racemato se volatiliza y los estereoisómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fija;
xii) extracción con disolventes quirales - una técnica mediante la cual los estereoisómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un estereoisómero en un disolvente quiral particular;
xiii) transporte a través de membranas quirales - una técnica mediante la cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera por lo general separa dos fluidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza impulsora tal como la concentración o el diferencial de presión provoca un transporte preferencial a través de la barrera de membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que solo pase un estereoisómero del racemato. Compuestos enriquecidos isotópicamente
También se describen en este documento, pero no forman parte de la invención reivindicada, compuestos enriquecidos isotópicamente, incluyendo, pero no limitando a, pirazoles disustituidos enriquecidos isotópicamente.
El enriquecimiento isotópico (en determinados ejemplos, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("PK"), la farmacodinámica ("PD") y los perfiles de toxicidad se ha demostrado previamente con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
El enriquecimiento isotópico de un fármaco se puede usar, en determinados ejemplos, para (1) reducir o eliminar los metabolitos no deseados, (2) aumentar la vida media del fármaco original, (3) disminuir el número de dosis necesarias para lograr el efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr el efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) decretar la producción de metabolitos nocivos en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la terapia combinada, ya sea que la terapia combinada sea intencional o no.
El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos a menudo resultará en un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético ("KIE"). Por ejemplo, si un enlace C-H se rompe durante una etapa que determina la velocidad en una reacción química (es decir, la etapa con la energía más alta del estado de transición), la sustitución de ese hidrógeno por deuterio provocará una disminución en la velocidad de reacción y el procedimiento se ralentizará. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético de deuterio ("DKIE"). Véase, por ejemplo, Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999).
La magnitud del DKIE se puede expresar como la proporción entre las velocidades de una reacción determinada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción donde se sustituye el hidrógeno por deuterio. El DKIE puede variar desde aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) hasta números muy grandes, tal como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser cincuenta o más veces más lenta cuando el deuterio está sustituido con hidrógeno. Los valores altos de DKIE pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como tunelización, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. La formación de túneles se atribuye a la pequeña masa de un átomo de hidrógeno y ocurre porque los estados de transición que implican a un protón a veces pueden formarse en ausencia de la energía de activación requerida. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de sufrir este fenómeno.
El tritio ("T") es un isótopo radiactivo de hidrógeno, usado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Ocurre naturalmente en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, más comúnmente encontradas como T2O. El tritio se desintegra lentamente (vida media = 12.3 años) y emite una partícula beta de baja energía que no puede penetrar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado con este isótopo, pero debe ingerirse en grandes cantidades para que represente un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, se debe consumir una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de tritio ("T") por hidrógeno da como resultado un enlace aún más fuerte que el deuterio y da efectos isotópicos numéricamente más grandes. De manera similar, la sustitución de isótopos por otros elementos, incluyendo, pero no limitando a, 13C o 14C de carbono, 33S, 34S, o 36S para azufre, 15N para nitrógeno, y 17O o 18O para el oxígeno, puede conducir a un efecto isotópico cinético similar.
Por ejemplo, el DKIE se usó para disminuir la hepatotoxicidad del halotano al limitar presumiblemente la producción de especies reactivas tal como el cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este método puede no ser aplicable a todas las clases de fármacos. Por ejemplo, la incorporación de deuterio puede conducir a un cambio metabólico. El concepto de cambio metabólico afirma que los xenógenos, cuando son secuestrados por las enzimas de la Fase I, pueden unirse transitoriamente y volver a unirse en una variedad de conformaciones antes de la reacción química (por ejemplo, oxidación). Esta hipótesis está respaldada por el tamaño relativamente grande de los bolsillos de unión en muchas enzimas de fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabólicas. El cambio metabólico puede conducir potencialmente a diferentes proporciones de metabolitos conocidos, así como a metabolitos completamente nuevos. Este nuevo perfil metabólico puede impartir más o menos toxicidad.
El cuerpo animal expresa una variedad de enzimas con el fin de eliminar sustancias extrañas, tal como agentes terapéuticos, de su sistema de circulación. En determinados ejemplos, tales enzimas incluyen las enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoaminooxidasas, para reaccionar con y convertir estas sustancias extrañas en intermediarios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) a un enlace pi ya sea carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles farmacocinéticos, farmacodinámicos y de toxicidad aguda y a largo plazo sustancialmente diferentes en relación con los compuestos originales. Para muchos fármacos, tales oxidaciones son rápidas. Por lo tanto, estos fármacos a menudo requieren la administración de dosis diarias múltiples o altas.
Por lo tanto, el enriquecimiento isotópico en ciertas posiciones de un compuesto provisto en este documento producirá un KIE detectable que afectará los perfiles farmacocinéticos, farmacológicos y/o toxicológicos de un compuesto provisto en este documento en comparación con un compuesto similar que tenga una composición isotópica natural.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Los compuestos proporcionados en este documento se pueden formular en composiciones farmacéuticas usando métodos disponibles en la técnica y los divulgados en este documento. Cualquiera de los compuestos divulgados en este documento puede proporcionarse en la composición farmacéutica adecuada y administrarse mediante una ruta de administración apropiada.
Los métodos proporcionados en este documento abarcan la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto como se describe en este documento, incluido un compuesto de fórmula (I)-(Ij) ejemplo A y ejemplo B, si corresponde en forma de sal, ya sea solo o en forma de una combinación con uno o más portadores compatibles y farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes o adyuvantes, o con otro agente para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP.
En determinados ejemplos, el segundo agente se puede formular o empaquetar con el compuesto proporcionado en este documento. Por supuesto, el segundo agente solo se formulará con el compuesto proporcionado en este documento cuando, según el juicio de los expertos en la técnica, tal coformulación no debería interferir con la actividad de cualquiera de los agentes o el método de administración. En determinados ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente se formulan por separado. Se pueden envasar juntos, o envasar por separado, para comodidad del experto en la materia.
En la práctica clínica, los agentes activos proporcionados en este documento pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía oral, parenteral, rectal o por inhalación (por ejemplo, en forma de aerosoles). En determinados ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento se administra por vía oral.
Se puede hacer uso, como composiciones sólidas para administración oral, de comprimidos, píldoras, cápsulas de gelatina dura, polvos o gránulos. En estas composiciones, el producto activo se mezcla con uno o más diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón.
Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo un lubricante, tal como el estearato de magnesio, o un recubrimiento destinado a la liberación controlada.
Se pueden usar, como composiciones líquidas para administración oral, de soluciones que son suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes, tales como agua o parafina líquida. Estas composiciones también pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, en determinados ejemplos, productos humectantes, edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para administración parenteral pueden ser emulsiones o soluciones estériles. Se puede usar, como disolvente o vehículo, de propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, en determinados ejemplos, oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede realizar de varias formas, en determinados ejemplos, usando un filtro bacteriológico, por radiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de su uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del principio activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del uso en agua estéril apirógena, en solución salina o en cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su uso en forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo se divide finamente y se combina con un diluyente o vehículo sólido soluble en agua, en determinados ejemplos, dextrano, manitol o lactosa.
En determinados ejemplos, una composición proporcionada en este documento es una composición farmacéutica o una forma de dosificación unitaria única. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria única proporcionadas en este documento comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (por ejemplo, un compuesto proporcionado en este documento, u otro agente profiláctico o terapéutico), y por lo general uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo específico y en este contexto, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" incluye un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente o vehículo con el que se administra el agente terapéutico. Cualquier ejemplo descrito para "excipiente". Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tal como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral y aceite de sésamo. Puede usarse agua como un portador cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como portadores líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los ejemplos de portadores farmacéuticos apropiados se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia y, en determinados ejemplos, los excipientes apropiados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua y etanol. El hecho de que un excipiente en particular sea apropiado para incorporarlo a una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitando a, la forma en que se administrará la forma de dosificación a un sujeto y el ingrediente activo específico en la forma de dosificación. La composición o forma de dosificación unitaria única, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH.
Las composiciones sin lactosa proporcionadas en este documento pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, en determinados ejemplos, en la farmacopea de EE. UU. (USP 36-NF 31 S2). En general, las composiciones sin lactosa comprenden un ingrediente activo, un aglutinante/relleno y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación sin lactosa de ejemplo comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinado y estearato de magnesio.
Además, se incluyen en este documento composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5 %) es ampliamente aceptado en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 37980. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia ya que la humedad y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, envasado, almacenamiento, envío y uso de las formulaciones
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación proporcionadas en este documento se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria pueden ser anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad y/o la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con lo anterior, las composiciones anhidras se pueden envasar usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que se pueden incluir en kits de formulario apropiados. En determinados ejemplos, los envases apropiados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, envases de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases tipo blíster y envases en tiras.
Además se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, a los que se hace referencia en este documento como "estabilizadores", incluyen, entre otros, antioxidantes tales como ácido ascórbico, soluciones reguladoras de pH o soluciones reguladoras de sal.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria única pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida. La formulación oral puede incluir portadores estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales composiciones y formas de dosificación contendrán una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un agente profiláctico o terapéutico, en determinados ejemplos, en forma purificada, junto con una cantidad apropiada de portador para proporcionar la forma para la administración adecuada al sujeto. La formulación debe adaptarse al modo de administración. En determinado ejemplo, las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación de unidad única son estériles y están en una forma apropiada para la administración a un sujeto, en determinados ejemplos, un sujeto animal, tal como un sujeto mamífero, en determinados ejemplos, un sujeto humano.
Una composición farmacéutica se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. En determinados ejemplos, las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, parenteral, por ejemplo, administración intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, subcutánea, oral, bucal, sublingual, por inhalación, intranasal, transdérmica, tópica, transmucosa, intratumoral, intrasinovial y rectal. En un ejemplo específico, la composición se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos. En un ejemplo, se formula una composición farmacéutica de acuerdo con los procedimientos de rutina para la administración subcutánea a seres humanos. Por lo general, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en solución reguladora acuosa isotónica estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lignocamne para aliviar el dolor en el lugar de la inyección.
En determinados ejemplos, las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos; pastillas; comprimidos para deshacer en la boca; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (pastaplasmas); pastas; polvos; aderezos; cremas; emplastos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas apropiadas para administración oral o mucosa a un sujeto, incluidas suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un sujeto; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas apropiadas para la administración parenteral a un sujeto.
La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación proporcionadas en este documento variarán por lo general dependiendo de su uso. En determinados ejemplos, una forma de dosificación usada en el tratamiento inicial de una infección viral puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento de mantenimiento de la misma infección. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas en este documento variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
Generalmente, los ingredientes de las composiciones se suministran por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, en determinados ejemplos, como un polvo seco liofilizado o un concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, como una ampolla o un sobre, que indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición se va a administrar por infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contiene solución salina o agua estéril de grado farmacéutico. Cuando la composición se administre por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes se mezclen antes de la administración.
Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto proporcionado en este documento, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, administrados como una dosis única una vez al día por la mañana o como dosis divididas a lo largo del día tomadas con alimentos. Las formas de dosificación particulares pueden tener aproximadamente 0.1,0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 o 1000 mg del compuesto activo.
Formas de dosificación orales
Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no se limitan a, comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Generalmente, véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
En determinados ejemplos, las formas de dosificación oral son sólidas y se preparan en condiciones anhidras con ingredientes anhidros, como se describe en detalle en este documento. Sin embargo, el alcance de las composiciones proporcionadas en este documento se extiende más allá de las formas de dosificación oral sólidas anhidras. Como tal, en este documento se describen otras formas.
Las formas de dosificación oral típicas se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En determinados ejemplos, los excipientes apropiados para su uso en formas de dosificación líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. En determinados ejemplos, los excipientes apropiados para su uso en forma de dosificación oral sólida (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación oral unitarias más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego moldeando el producto en la presentación deseada si es necesario.
En determinados ejemplos, un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina apropiada los ingredientes activos en forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
En determinados ejemplos, los excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de las mismas.
En determinados ejemplos, los rellenos apropiados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en este documento incluyen, entre otros, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, silícico ácido, sorbitol, almidón, almidón pregelatinado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas está típicamente presente en aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
En determinados ejemplos, las formas apropiadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL PH 101, AVICEL PH 103, AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializada como AVICEL RC 581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad apropiados incluyen AVICEL PH 103™ y Almidón 1500 LM.
Los desintegrantes se usan en las composiciones para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las que contienen muy poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. De este modo, se debe usar una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos para formar forma de dosificación oral sólida. La cantidad de desintegrante usada varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, específicamente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los desintegrantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, entre otros, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, en determinados ejemplos, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB O SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se usan por lo general en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
Formas de dosificación de liberación retardada
Los ingredientes activos tales como los compuestos proporcionados en este documento pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la técnica. En determinados ejemplos, pero no se limitan a, los descritos en Nos. de la Patente de los Estados Unidos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; y 6,699,500. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, en determinados ejemplos, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los expertos en la técnica, incluidas las descritas en este documento, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los ingredientes activos proporcionados en este documento. De este modo, en este documento se abarcan las formas de dosificación de una sola unidad apropiadas para la administración oral tales como, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptadas para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a lo logrado por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección, enfermedad o trastorno en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el cumplimiento incrementado del sujeto. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco y, de este modo, pueden afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.
En determinados ejemplos, el fármaco puede administrarse mediante infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En determinados ejemplos, se puede usar una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otro ejemplo, se pueden usar materiales poliméricos. En otro ejemplo más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en un sujeto en un sitio adecuado determinado para un experto en la técnica, es decir, por lo que solo requiere una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer (Science 249:1527-1533 (1990)). El ingrediente activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo hidrolizado parcialmente reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. Luego, el ingrediente activo se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la tasa de liberación. El porcentaje de ingrediente activo en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de las necesidades del sujeto.
Formas farmacéuticas parenterales
En determinados ejemplos, se proporcionan formas de dosificación parenteral. Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a sujetos por diversas vías, incluyendo, pero no limitando a, subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración elude por lo general las defensas naturales de los sujetos contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son por lo general estériles o pueden esterilizarse antes de la administración a un sujeto. En determinados ejemplos, las formas de dosificación parenteral incluyen, pero no limitando a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos apropiados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral son bien conocidos para los expertos en la técnica. En determinados ejemplos, los vehículos apropiados incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitando a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de lactato de Ringer; vehículos miscibles en agua tales como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitando a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en este documento también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral.
Formas de dosificación transdérmica, tópica & mucosas
También se proporcionan formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosas. Las formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosas incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación apropiadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y llevar durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos.
Los excipientes apropiados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosas abarcadas en este documento son bien conocidos para los expertos en las técnicas farmacéuticas y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación determinada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano 1,3 diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no sean tóxicos y sean farmacéuticamente aceptables. Si se desea, también se pueden agregar humectantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012).
Dependiendo del tejido específico que se va a tratar, se pueden usar componentes adicionales antes, junto con o después del tratamiento con los ingredientes activos provistos. En determinados ejemplos, se pueden usar potenciadores de la penetración para ayudar a administrar los ingredientes activos al tejido. Los potenciadores de penetración apropiados incluyen, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (povidona, polividona); urea; y diversos ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación, también se puede ajustar para mejorar la administración de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o su tonicidad se pueden ajustar para mejorar la administración. También se pueden agregar compuestos tales como estearatos a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la capacidad hidrófila o lipófila de uno o más ingredientes activos para mejorar la entrega. A este respecto, los estearatos pueden servir como vehículo lipídi
Formas de dosificación y de dosificación unitarias
En la terapéutica humana, el médico determinará la posología que considere más adecuada según un tratamiento preventivo o curativo y según la edad, peso, estadio de la infección y otros factores específicos del sujeto que se va a tratar. En determinados ejemplos, las dosis son desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día para un adulto, o desde aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg por día o 25 a 200 mg por día para un adulto. En determinados ejemplos, las tasas de dosis son desde aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg por día para un adulto. En determinados ejemplos, también se contemplan tasas de dosis desde aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día.
Se proporcionan compuestos, o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP en un sujeto mediante la administración a un sujeto en necesidad del mismo. La cantidad del compuesto o composición que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o uno o más síntomas del mismo variará con la naturaleza y gravedad de la afección, enfermedad o trastorno, y la vía por la que se administra el ingrediente activo. La frecuencia y la dosificación también variarán según factores específicos para cada sujeto dependiendo de la terapia específica (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos) administrada, la gravedad del trastorno, enfermedad o afección, la vía de administración, así como la edad, cuerpo, peso, respuesta y antecedentes médicos del sujeto. Las dosis eficaces pueden extrapolarse de las curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
En determinados ejemplos, las dosis de ejemplo de una composición incluyen cantidades de miligramos o microgramos del compuesto activo por kilogramo de peso del sujeto o de la muestra (por ejemplo, aproximadamente 10 microgramos por kilogramo a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo, aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 25 miligramos por kilogramo, o aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo). Para las composiciones proporcionadas en este documento, en determinados ejemplos, la administrada a un sujeto es de 0.140 mg/kg a 3 mg/kg del peso corporal del sujeto, en base al peso del compuesto activo. En determinados ejemplos, la dosificación administrada a un sujeto está entre 0.20 mg/kg y 2.00 mg/kg, o entre 0.30 mg/kg y 1.50 mg/kg del peso corporal del sujeto.
En determinados ejemplos, el intervalo de dosis diaria recomendada de una composición proporcionada en este documento para la afección, enfermedad o trastorno descrito en este documento se encuentra dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, administrado como una dosis única una vez al día o como dosis divididas a lo largo del día. En determinados ejemplos, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis divididas por igual. En determinados ejemplos, un intervalo de dosis diaria debería ser desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día, en otros ejemplos, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 150 mg por día, en ejemplos adicionales, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 100 mg por día. Puede ser necesario usar dosificaciones del ingrediente activo fuera de los intervalos divulgados en este documento en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Adicionalmente, se observa que el clínico o médico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del sujeto.
Pueden aplicarse diferentes cantidades terapéuticamente eficaces para diferentes afecciones, enfermedades o trastornos, como sabrán fácilmente los expertos en la técnica. De manera similar, las cantidades de dosificación y los programas de frecuencia de dosis descritos en este documento también abarcan cantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar o mejorar tales trastornos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con la composición proporcionada en este documento. Además, cuando a un sujeto se le administran dosis múltiples de una composición proporcionada en este documento, no es necesario que todas las dosis sean iguales. En determinados ejemplos, la dosificación administrada al sujeto puede aumentarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico de la composición o puede disminuirse para reducir uno o más efectos secundarios que experimenta un sujeto particular.
En determinados ejemplos, la dosificación diaria de la composición proporcionada en este documento, en base al peso del compuesto activo, administrado para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto es de aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 225 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 325 mg/kg, aproximadamente 350 mg/kg, aproximadamente 375 mg/kg, aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 425 mg/kg, aproximadamente 450 mg/kg, aproximadamente 475 mg/kg, aproximadamente 500 mg/kg, o aproximadamente 600 mg/kg. En determinados ejemplos, la dosificación diaria de la composición proporcionada en este documento, en base al peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto está entre (inclusive) aproximadamente 1-10 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25-50 mg/kg, aproximadamente 50-100 mg/kg, aproximadamente 50­ 150 mg/kg, aproximadamente 100-150 mg/kg, aproximadamente 100-200 mg/kg, aproximadamente 150-200 mg/kg, aproximadamente 150-250 mg/kg, aproximadamente 250-300 mg/kg, aproximadamente 300-350 mg.kg, aproximadamente 300-400 mg/kg, aproximadamente 200-400 mg/kg, aproximadamente 100-300 mg/kg, o aproximadamente 400-500 mg/kg.
En determinado ejemplo, la dosificación de dos veces al día de la composición proporcionada en este documento, en base al peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto es desde aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 225 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, o aproximadamente 300 mg/kg. En determinados ejemplos, la dosificación de dos veces al día de la composición proporcionada en este documento, en base al peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, manejar o mejorar una condición, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto está entre (inclusive) aproximadamente 1-10 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25-50 mg/kg, aproximadamente 50-100 mg/kg, aproximadamente 50-150 mg/kg, aproximadamente 100-150 mg/kg, aproximadamente 100-200 mg/kg, aproximadamente 150-200 mg/kg, o aproximadamente 150-250 mg/kg
En determinados ejemplos, la administración de la misma composición puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses. En otros ejemplos, la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico puede repetirse y la administración puede estar separada por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.
En este documento se proporcionan dosificaciones unitarias que comprenden un compuesto, o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una forma apropiada para la administración. Tales formas se describen en detalle en este documento. En determinados ejemplos, la dosificación unitaria comprende de 1 a 1000 mg, de 5 a 250 mg o de 10 a 50 mg de ingrediente activo. En ejemplos particulares, las dosificaciones unitarias comprenden aproximadamente 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 o 1000 mg de ingrediente activo. Tales dosificaciones unitarias se pueden preparar según técnicas familiares para los expertos en la técnica.
En determinados ejemplos, se proporcionan en este documento dosificaciones de los segundos agentes que se usarán en una terapia de combinación. En determinados ejemplos, en las terapias de combinación proporcionadas en este documento se usan dosis más bajas que las que se han usado o se están usando actualmente para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP. Las dosificaciones recomendadas de segundos agentes se pueden obtener a partir del conocimiento de los expertos en la técnica. Para aquellos segundos agentes que están aprobados para uso clínico, las dosificaciones recomendadas se describen, por ejemplo, en Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
En diversos ejemplos, las terapias (por ejemplo, un compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente) se administran con menos de 5 minutos de diferencia, con menos de 30 minutos de diferencia, 1 hora de diferencia, a aproximadamente 1 hora de diferencia, a aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas de diferencia, a aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas de diferencia, a aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de diferencia, a aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de diferencia, a aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de diferencia, a aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de diferencia, a aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas de diferencia, a aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de diferencia, a aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de diferencia, a aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de diferencia, a aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de diferencia, a aproximadamente 12 horas a 18 horas de diferencia, 18 horas a 24 horas de diferencia, 24 horas a 36 horas de diferencia, 36 horas a 48 horas de diferencia, 48 horas a 52 horas de diferencia, 52 horas a 60 horas de diferencia, 60 horas a 72 horas de diferencia, 72 horas a 84 horas de diferencia, 84 horas a 96 horas de diferencia, o 96 horas a 120 horas de diferencia. En diversos ejemplos, las terapias se administran con no más de 24 horas de diferencia o no más de 48 horas de diferencia. En determinados ejemplos, se administran dos o más terapias dentro de la misma visita del paciente. En otros ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente se administran simultáneamente.
En otros ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente se administran con aproximadamente 2 a 4 días de diferencia, a aproximadamente 4 a 6 días de diferencia, a aproximadamente 1 semana de diferencia, a aproximadamente 1 a 2 semanas de diferencia, o más de 2 semanas de diferencia.
En determinados ejemplos, la administración del mismo agente puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses. En otros ejemplos, la administración del mismo agente puede repetirse y la administración puede estar separada por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses.
En determinados ejemplos, un compuesto provisto en este documento y un segundo agente se administran a un paciente, en determinados ejemplos, un mamífero, tal como un ser humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto provisto en este documento puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un mayor beneficio que si se administraran de otra manera. En determinados ejemplos, el segundo agente activo se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, deben administrarse lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En determinados ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente activo ejercen su efecto en momentos que se superponen. Cada segundo agente activo puede administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía apropiada. En otros ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento se administra antes, al mismo tiempo o después de la administración del segundo agente activo.
En determinados ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente (por ejemplo, un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, seguido de la administración de un segundo y/o tercer agente (por ejemplo, un segundo y/o tercer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En determinados ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 días o aproximadamente una vez cada semana. Un ciclo puede comprender la administración de un compuesto proporcionado en este documento y el segundo agente por infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender al menos 1 semana de descanso, al menos 2 semanas de descanso, al menos 3 semanas de descanso. El número de ciclos administrados es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más por lo general desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más por lo general desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos.
En otros ejemplos, los cursos de tratamiento se administran simultáneamente a un paciente, es decir, las dosis individuales del segundo agente se administran por separado pero dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto proporcionado en este documento puede funcionar junto con el segundo agente activo. En determinados ejemplos, un componente puede administrarse una vez por semana en combinación con los otros componentes que pueden administrarse una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se llevan a cabo simultáneamente incluso si los agentes terapéuticos no se administran simultáneamente o durante el mismo día.
El segundo agente puede actuar de forma aditiva o sinérgica con el compuesto proporcionado en este documento. En determinados ejemplos, el compuesto proporcionado en este documento se administra simultáneamente con uno o más segundos agentes en la misma composición farmacéutica. En otro ejemplo, un compuesto proporcionado en este documento se administra simultáneamente con uno o más segundos agentes en composiciones farmacéuticas separadas. En otro ejemplo más, un compuesto proporcionado en este documento se administra antes o después de la administración de un segundo agente. También se contempla la administración de un compuesto proporcionado en este documento y un segundo agente por la misma vía de administración o por vías diferentes, por ejemplo, oral y parenteral. En determinados ejemplos, cuando el compuesto proporcionado en este documento se administra simultáneamente con un segundo agente que potencialmente produce efectos secundarios adversos que incluyen, pero no se limitan a, toxicidad, el segundo agente activo se puede administrar ventajosamente a una dosis que cae por debajo del umbral en el que se provoca el efecto secundario adverso.
kits
También se describen, pero no forman parte de la invención reivindicada, kits para su uso en métodos de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP. Los kits pueden incluir un compuesto o composición proporcionada en este documento, un segundo agente o composición e instrucciones que brindan información a un proveedor de atención médica sobre el uso para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP. Las instrucciones se pueden proporcionar en forma impresa o en forma de un medio electrónico, tal como un disquete, CD o DVD, o en forma de una dirección de sitio web donde se pueden obtener tales instrucciones. Una dosis unitaria de un compuesto o composición proporcionada en este documento, o un segundo agente o composición, puede incluir una dosificación tal que, cuando se administra a un sujeto, se puede mantener en el sujeto un nivel plasmático terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto o composición durante al menos 1 día. En algunos ejemplos, un compuesto o composición se puede incluir como una composición farmacéutica acuosa estéril o una composición de polvo seco (por ejemplo, liofilizado).
En algunos ejemplos, se proporciona un envase apropiado. Como se usa en este documento, "envase" incluye una matriz sólida o material usado habitualmente en un sistema y capaz de contener dentro de límites fijos un compuesto proporcionado en este documento y/o un segundo agente apropiado para la administración a un sujeto. Tales materiales incluyen botellas de vidrio y plástico (por ejemplo, polietileno, polipropileno y policarbonato), viales, papel, plástico y sobres laminados con lámina de plástico. Si se emplean técnicas de esterilización por haz de electrones, el envase debe tener una densidad suficientemente baja para permitir la esterilización del contenido.
Métodos de uso
En este documento se proporciona un compuesto divulgado en este documento, por ejemplo, un compuesto de fórmula (Ib) o (Ib-1), ejemplo A y ejemplo B, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de un par de enantiómeros, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros, un isómero geométrico individual, una mezcla de isómeros geométricos o una forma tautomérica de los mismos; o una sales, solvatos o fosfatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP en un sujeto.
En determinados ejemplos, en este documento se proporcionan compuestos para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP en un sujeto. En determinados ejemplos, los métodos abarcan la etapa de administrar al sujeto que lo necesita una cantidad de un compuesto eficaz para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP en combinación con un segundo agente. El compuesto puede ser cualquier compuesto como se describe en este documento, y el segundo agente puede ser cualquier segundo agente descrito en la técnica o en este documento. En determinados ejemplos, el compuesto está en forma de composición farmacéutica o forma de dosificación, como se describe en otra parte de este documento.
Las enfermedades que se pueden tratar con el compuesto según cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, incluidos los compuestos de los ejemplos A y B, incluyen síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de células B pancreáticas, aterosclerosis, enfermedad de proliferación celular, reducción del peso corporal, aumento de la termogénesis (por ejemplo, sin reducir la masa corporal magra durante la pérdida de peso), enfermedades metabólicas, hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con las lipoproteínas, hiperlipidemia combinada (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson Tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma hereditaria de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por depósito de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos tal como la psoriasis cutánea (asociada con el síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo posterior al infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular - trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular - no susceptible de tratamiento quirúrgico o locorregional, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de mama, posmenopáusica carcinoma de mama, adenocarcinoma de páncreas, cáncer de ovario y linfoma de células B.
Las enfermedades que se pueden tratar con el compuesto según cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, incluidos los compuestos de los ejemplos A y B, incluyen hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con lipoproteínas, hiperlipidemia combinada (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson Tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma heredada de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por depósito de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos tal como la psoriasis cutánea (asociada con síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo posterior al infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular - trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular - no susceptible de tratamiento quirúrgico o locorregional, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario y linfoma de células B.
Los cánceres adicionales que se pueden tratar con el compuesto según cualquiera de las fórmulas descritas en este documento, incluidos los compuestos de los ejemplos A y B, incluyen un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de apéndice, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y cáncer de la sangre.
Métodos de ensayo
Se puede ensayar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP según cualquier ensayo conocido para los expertos en la técnica. En otra parte de este documento se proporcionan ejemplos de métodos de ensayo.
Segundos Agentes Terapéuticos
En determinados ejemplos, los compuestos y composiciones proporcionados en este documento son útiles en los métodos de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP, que comprenden la administración adicional de un segundo agente. El segundo agente puede ser cualquier agente conocido para los expertos en la técnica como eficaz para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP, incluidos los actualmente aprobados por the United States Food and Drug Administration, u otro organismo similar de un país extranjero a los Estados Unidos.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un tratamiento contra el cáncer. En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un agente quimioterapéutico. En algunos ejemplos, el agente quimioterapéutico se selecciona de un agente alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucilo, melfalán, dacarbazina (DTIC), unas nitrosoureas, temozolomida (dacarbazina oral); una antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona y valrrubicina); un disruptor del citoesqueleto (un taxano, por ejemplo, paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina y docetaxel); epotilona; un inhibidor de la histona desacetilasa (por ejemplo, vorinostat y romidepsina); un inhibidor de la topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecán y topotecán) ; un inhibidor de la topoisomerasa II (por ejemplo, etopósido, tenipósido y taflupósido); un inhibidor de la quinasa (por ejemplo, sorafenib, cobimetinib, cabozantanib, lapatinib, bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib y vismodegib); un análogo de nucleótido y un análogo precursor (por ejemplo, azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato y tioguanina); un antibiótico peptídico (por ejemplo, bleomicina y actinomicina); un agente de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino); un retinoide (por ejemplo, tretinoína, alitretinoína y bexaroteno); un alcaloide o derivado de la vinca (por ejemplo, capecitabina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina); eribulina; ixabepilona; radiación; bevacizumab; olaparib; un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, letrozol, anastrozol y exemestano); rituximab; ibritumomab; prednisona; y enzalutamida.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un inhibidor de cinasa, por ejemplo, sorafenib, cobimetinib, cabozantanib, lapatinib, bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib y vismodegib. En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un inhibidor de cinasa como sorafenib o erlotinib.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de mama (por ejemplo, carcinoma de mama posmenopáusico) y el segundo agente es radiación, docetaxel, paclitaxel, agentes de platino (cisplatino, carboplatino), vinorelbina, capecitabina, doxorrubicina liposomal, gemcitabina, mitoxantrona, ixabepilona, paclitaxel unido a albúmina, eribulina, trastuzumab, pertuzimab, adotrastuzumab, lapatinib, bevacizumab, olaparib, radiación, un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, letrozol, anastrozol y exemestano) o tamoxifeno.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular no susceptible de tratamiento quirúrgico o locorregional) y el segundo agente es sorafenib.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de próstata y el segundo agente es radiación, abiraterona o enzalutamida.
En algunos ejemplos, la enfermedad es el adenocarcinoma pancreático y el segundo agente es la radiación.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de ovario y el segundo agente es bevacizumab, olaparib, radiación, un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, letrozol, anastrozol y exemestano) o tamoxifeno.
En algunos ejemplos, la enfermedad es un linfoma de células B y el segundo agente es rituximab, radiación, ibritumomab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina o prednisona.
En determinados ejemplos, un compuesto proporcionado en este documento se administra en combinación con un segundo agente. En otros ejemplos, un compuesto proporcionado en este documento se administra en combinación con dos segundos agentes. En otros ejemplos adicionales, un compuesto proporcionado en este documento se administra en combinación con dos o más segundos agentes.
Como se usa en este documento, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el que se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto con un trastorno. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en este documento) se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concomitante con o posterior a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) a un sujeto con un trastorno.
Como se usa en este documento, el término "sinérgico" incluye una combinación de un compuesto proporcionado en este documento y otra terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) que se ha usado o se está usando actualmente para prevenir, manejar o tratar un trastorno, que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de dosificaciones más bajas de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto con un trastorno. La capacidad de usar dosificaciones más bajas de una terapia. (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o administrar dicha terapia con menos frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención o tratamiento de un trastorno). Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes en la prevención o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias sola.
Los compuestos activos proporcionados en este documento se pueden administrar en combinación o alternando con otro agente terapéutico, en particular un agente eficaz en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP. En la terapia de combinación, las dosis eficaces de dos o más agentes se administran juntas, mientras que en la terapia de alternancia o de etapas secuenciales, una dosificación eficaz de cada agente se administra en serie o secuencialmente. Las dosificaciones administradas dependerán de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Cabe señalar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la ruta SREBP que se va a tratar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
Preparación de Compuestos
Los compuestos descritos en este documento pueden prepararse, aislarse u obtenerse mediante cualquier método evidente para los expertos en la técnica. Los compuestos proporcionados en este documento se pueden preparar según los esquemas de preparación de ejemplo que se proporcionan a continuación. Las condiciones de reacción, las etapas y los reactivos que no se proporcionan en los esquemas de preparación de ejemplo serán evidentes y conocidos para los expertos en la técnica.
Las etapas y reactivos adicionales no proporcionados en los esquemas de preparación de ejemplo serían conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos de métodos de preparación se describen en detalle en los ejemplos de este documento.
Esquem a General 1
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El esquema general 1 describe la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde R2a es -OR5; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
Figure imgf000059_0001
El esquema general 2 describe la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde R2a es -S(O)2R7; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
Figure imgf000059_0002
El esquema general 3 describe la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde R2a es -S(O)R6; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
Figure imgf000059_0003
El esquema general 4 describe la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde R2a es -S(O)2R7; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
Figure imgf000059_0004
El esquema general 5 describe la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde R2a es -S(O)R6; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención o en cualquier ejemplo descrito en este documento.
Esquem a G enera l 6
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El esquema general 6 describe la preparación de un compuesto de fórmula (I) donde R2a es -OR5; y todos los demás grupos son como se definen en el sumario de la invención o en cualquier ejemplo descrito en este documento. Ejemplos
Como se usa en este documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos, independientemente de si se define específicamente una abreviatura en particular, son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society o the Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos ya lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); mL (mililitros); pL (microlitros); mM (milimolar); pM (micromolar); Hz (hercios); MHz (megahercios); mmol (milimoles); h u hs (horas); min (minutos); MS (espectrometría de masas); ESI (ionización por electropulverización); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); CDCl3 (cloroformo deuterado); DMA (dimetilacetamida); DMF (dimetilformamida); DCM (diclorometano); DMsO (dimetilsulfóxido); DMSO-cfó (dimetilsulfóxido deuterado); dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno); y EtOAc o EA (acetato de etilo).
Para todos los siguientes ejemplos, se pueden usar métodos estándar de procesamiento y purificación conocidos para los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Celsius). Todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las metodologías sintéticas ilustradas en este documento pretenden ejemplificar la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la divulgación.
Intermedios de fórmula (a):
Figure imgf000060_0002
donde LG es un grupo saliente, tal como halo (bromo), y donde todos los demás grupos son como se definen en este documento, se pueden preparar usando los procedimientos descritos para el producto intermedio A continuación, donde el producto intermedio de fórmula (a) se prepara y/o aísla antes de la oxidación completa (por ejemplo, con m-CPBA) de -S(O)- a -S(O)2- se consigue.
Producto intermedio A: Se preparó 1-bromo-2-cloro-4-(etilsulfonil)benceno según el siguiente esquema.
Figure imgf000060_0003
Etapa 1: (3-clorofenil)(etil)sulfano
Se cargó un vial de microondas con 3-clorotiofenol (1.130 g, 7.8 mmol), carbonato de potasio (3.240 g, 23.4 mmol), DMF (15 mL) y yodoetano (0.63 mL, 7.8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación (1.4 g, 100 %).
Etapa 2: (4-bromo-3-clorofenil)(etil)sulfano
Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-clorofenil)(etil)sulfano (1.400 g, 8.1 mmol, 1.0 equiv.), ácido acético (10.000 mL, 174.8 mmol) y se agregó bromo (0.418 mL, 8.1 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de sílice, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos, el compuesto eluido con 5 % de acetato de etilo) para dar el producto como un líquido incoloro (0.87 g, 42 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 87.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.9 and 2.4 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 6.6 Hz, 3H).
Etapa 3: 1-bromo-2-cloro-4-(etilsulfonil)benceno
A una solución de (4-bromo-3-clorofenil)(etil)sulfano (0.870 g, 3.5 mmol) en DCM (8 mL) se le agregó ácido mcloroperoxibenzoico al 70.0 % (2.131 g, 8.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un producto como un sólido de color blanco, que se usó sin purificación adicional (1.2 g, 87 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 87.98 (d, J= 2.1Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.5, 2.1Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Los productos intermedios enumerados a continuación se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente para el producto intermedio A, usando materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
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Producto intermedio A13: se preparó el (1-(((4-bromo-3-dorofenil)sulfonil)metil)cidobutil)metanol según el siguiente esquema.
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: (1-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutil)metanol
A una solución de cidobutano-1,1-diildimetanol (10.00 g, 86.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (200 mL), imidazol (8.8 g, 129.1 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (12.98 g, 86.1 mmol) se le agregó en una porción a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 10 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente, durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (250 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y concentrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (120 g de gel de sílice, 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto base como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 83.71 (s, 1H), 3.69 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 2.00-1.72 (m, 6H), 0.91 (s, 6H), 0.10 (s, 6H).
Etapa 2: Metanosulfonato de (1 -(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutil)metilo
A una solución de (1 -(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutil)metanol (9.9 g, 43.0 mmol) en diclorometano anhidro (250 mL), N,N-diisopropiletilamina (11.2 mL, 64.4 mmol) y metanosulfonilo cloruro (3.66 mL, 47.3 mmol) se le agregaron a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (250 mL) y se extrajo con diclorometano (250 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener el compuesto base en bruto como un aceite de color marrón (11.8 g, 80 %). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 84.21 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.95-1.76 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Etapa 3: ((1-((3-clorofeniltio)metil)ciclobutil)metoxi)(tert-butil)dimetilsilano
Se cargó un tubo de microondas con carbonato de cesio (4.05 g, 12.4 mmol), 3-clorotiofenol (1.5 g, 10.4 mmol), sulfóxido de dimetilo (20 mL) y metanosulfonato de (1 -(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclobutil)metilo (3.9 g, 11.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C, durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de gel de sílice, 100 % de hexano) para obtener el compuesto base como un aceite incoloro (3.54 g, 96 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 87.31 (s, 1H), 7.24-7.06 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 1.86-1.81 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
Etapa 4: (1-((4-bromo-3-clorofeniltio)metil)ciclobutil)metanol
A una solución de ((1 -((3-clorofeniltio)metil)ciclobutil)metoxi)(tert-butil)dimetilsilano (670 mg, 1.9 mmol) en diclorometano (40 mL) bajo un baño de hielo, se le agregó lentamente bromo (0.11 ml, 2.1 mmol) en diclorometano (5 mL) a la reacción durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante una columna instantánea (25 g de gel de sílice, 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el producto deseado como un aceite de color amarillo pálido (400 mg, 66 %) y el compuesto de sililo 990 mg, 11 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 87.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4 y 2.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.92-1.85 (m, 6H).
Etapa 5: (1-((4-bromo-3-clorofenilsulfonil)metil)ciclobutil)metanol
A una solución de (1-((4-bromo-3-clorofeniltio)metil)ciclobutil)metanol (400 mg, 1.2 mmol) disuelto en diclorometano (12 mL) se le agregó m-CPBA (640 mg, 3.7 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 saturado (15 mL x 2), agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se eliminaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-30 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuesto base como un sólido de color blanco (370 mg, 84 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 7.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.4 y 2.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.06-1.89 (m, 6 H).
Los productos intermedios enumerados a continuación se pueden preparar según los procedimientos generales descritos anteriormente para el producto intermedio A13, usando materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
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Producto intermedio B: 3-bromo-6-(ciclopentiloxi)-2-metilpiridina
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Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-bromo-2-fluoro-6-picolina (2.00 g, 10.5 mmol), carbonato de cesio (6 .86 g, 21.1 mmol), DMF (20 mL) y ciclopentanol (1.36 g, 15.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C, durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-30 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (700 mg, 26 %). LC/MS: [M+1]+ 256.5; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 57.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H).
Los productos intermedios enumerados a continuación se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente para el producto intermedio B, usando materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
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Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0002
Producto intermedio Y: Se preparó 1-bromo-2-cloro-4-(cidopropilmetoxi)benceno según el siguiente esquema.
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Etapa 1: 1-bromo-2-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)benceno
Se cargó un vial de microondas con 4-bromo-3-clorofenol (1.00 g, 4.8 mmol), carbonato de potasio (1.0 g, 7.2 mmol), DMF (15 mL) y bromuro de ciclopropilmetilo (0.78 g, 5.8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se sometió a purificación por cromatografía en columna (24 g de sílice, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto como un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 7.47 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.7 y 3.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.68-0.63 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H).
Los productos intermedios enumerados a continuación se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente para el producto intermedio Y, usando materiales de partida que están disponibles comercial o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
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Figure imgf000068_0001
Producto intermedio Z: Se preparó (3-(4-bromo-3-dorofenoxi)butoxi)(tert-butil)dimetilsilano según el siguiente esquema.
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Etapa 1: 4-((tert-butildimetilsilM)oxi)butan-2-ol
A una solución enfriada con hielo de 1,3-butanodiol (1.27 g, 14.1 mmol) en DMF (33.0 mL), se agregaron imidazol (1.44 g, 21.1 mmol) y TBDMSCl (2.15 g, 14.2 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con éter (40 mL), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 2 0 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro (1.8 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 3.84 -3.77 (m, 1H), 3.59 (dd, J= 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6 H).
Etapa 2: (3-(4-bromo-3-clorofenoxi)butoxi)(tert-butil)dimetilsilano.
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifenilfosfina (0.54 g, 2.0 mmol), 4-bromo-3-clorofenol (0.43 g, 2.0 mmol), 4-((tert-butildimetilsilil)oxi)butan-2-ol (0.39 g, 1.9 mmol) y THF anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó gota a gota DIAD (0.40 mL, 2.0 mmol). Luego se retiró el baño de hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla resultante se concentró y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). Este se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 mL), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (25 g de sílice, 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro (0.37 g, 50 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.03 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.57 = 4.49 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (d, J= 5.7 Hz, 6 H).
Producto intermedio AA: Se preparó 1-bromo-2-cloro-4-(1-ciclopropiletoxi)benceno según el siguiente esquema.
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Etapa 1: 1-bromo-2-cloro-4-(1-ciclopropiletoxi)benceno:
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifenilfosfina (2.02 g, 7.7 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1.23 mL, 6.3 mmol) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Después se agregó en una porción a la solución previamente formada 1 -ciclopropiletanol (0.47 mL, 4.8 mmol) seguido de 4-bromo-3-clorofenol (1.00 g, 4.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) y las fracciones del producto se recogieron para dar el compuesto base (pureza: 70 %) como un aceite incoloro. Sin purificación adicional, el aceite incoloro se usó en la siguiente etapa.
Los productos intermedios enumerados a continuación se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente para el producto intermedio AA, usando materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
Figure imgf000070_0002
Producto intermedio BB: Se preparó (3-(4-bromo-3-dorofenoxi)-2,2-dimetilpropoxi)(tert-butil)dimetilsilano según el siguiente esquema.
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Etapa 1: 3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropan-1-ol
A una solución helada de 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (1.0 g, 9.6 mmol) en DMF (15 mL) se le agregaron imidazol (1.0 g, 14.4 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (1.45 g, 9.6 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se diluyó con éter (30 mL), se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Los disolventes se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de sílice, 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar un aceite incoloro (1.2 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 3.46 (s, 4H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz,1H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 6 H), 0.06 (s, 6 H).
Etapa 2: Metanosulfonato de 3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropilo
A la solución de 3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropan-1 -ol (1.3 g, 6.0 mmol) y trietilamina (1.7 mL, 12.1 mmol) en DCM (15 mL) a 0 °C se le agregó una solución de DCM (3 mL) de cloruro de metanosulfonilo (0.56 mL, 7.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C, durante 2 horas. Se agregó agua (10 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa diluida de HCl, solución acuosa saturada de NaHCO3 , salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron para dar el producto como un aceite de color amarillo (1.72 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), 8 3.99 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 0.92 (s, 6 H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6 H).
Etapa 3: (3-(4-bromo-3-clorofenoxi)-2,2-dimetilpropoxi)(tert-butil)dimetilsilano
Se cargó un vial de microondas con metanosulfonato de 3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2,2-dimetilpropilo (1.0 g, 3.4 mmol), 4-bromo-3-clorofenol (0.8 g, 3.7 mmol) y carbonato de cesio (2.75 mmol) g, 8.4 mmol) en DMF (15 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C en microondas durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (24 g de sílice, 0-10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar un aceite incoloro (175 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 0.96 (s, 6 H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6 H).
Los productos intermedios enumerados a continuación se prepararon según los procedimientos generales descritos anteriormente para BB intermedio, usando materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para los expertos en la técnica.
Figure imgf000071_0002
Producto intermedio CC: Se preparó 2-(4-bromo-3-clorofenoxi)propan-1-ol según el siguiente esquema.
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: 2-(4-bromo-3-clorofenoxi)propanoato de metilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con trifenilfosfina (2.9 g, 11.2 mmol), 4-bromo-3-clorofenol (2.3 g, 11.2 mmol), DL-lactato de metilo al 98.0 % (1.2 g, 11.1 mmol) y THF seco (20 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó gota a gota DIAD (2.20 mL, 11.2 mmol). Luego se retiró el baño de hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto base como un aceite de color amarillo espeso (2.53 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6 . 6 6 (dd, J= 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.71 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-(4-bromo-3-clorofenoxi)propan-1-ol:
Se disolvió 2-(4-bromo-3-clorofenoxi)propanoato de metilo (2.50 g, 8.5 mmol) en THF seco (10 mL) bajo argón y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se agregó hidruro de aluminio y litio (0.33 g, 8 . 6 mmol) en una porción. Después de 1 hora de agitación a 0 °C, la reacción se inactivó cuidadosamente con solución saturada de sal de Rochelle y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se obtuvo un aceite claro después de la concentración. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8 . 6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.84 - 6.81 (m, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 6 H).
Ejemplo 1: 5-(4-(6-(cidopentiloxi)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: 5-bromo-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-hidroxi-5-bromopiridina (1.00 g, 5.7 mmol), 1-yodopropano (2.81 mL, 28.7 mmol), carbonato de potasio (3.97 g, 28.7 mmol) y tween 80 (2 % p/p) en agua, 10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C, durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones deseadas se evaporaron a sequedad para dar el compuesto como un aceite incoloro. LC/MS: [M+] y [M+2]+ 216.1 y 218.1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6 ): 8 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 0.82 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
A una solución agitada de 5-bromo-1-propilpiridin-2(1H)-ona (1.03 g, 4.8 mmol), se le agregó carbonato de cesio (4.65 g, 14.3 mmol), 3-bromopirazol (0.70 g, 4.8 mmol), en DMA anhidro (3 mL) bajo argón y yoduro de cobre (I) (0.18 g, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C, durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se secaron hasta la evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones puras se recogieron y se secaron para dar el producto en forma líquida (320 mg, 24 %). LC/MS: [M+1]+ 282.1; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9.9 y 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7 y 2.4 Hz, 1H) 6 . 6 8 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.96 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Etapa 3: 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (7.72 g, 27.4 mmol), bis(pinacolato)diboro (13.9 g, 54.7 mmol), acetato de potasio (8.1 g, 82.1 mmol) en DMSO anhidro (35 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1.12 g, 1.4 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó de nuevo y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C, durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (80 g de sílice, 0-70 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto como un sólido de color amarillo pálido (4.5 g). LC/MS: [M+1]+ 330.3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.48 (d, J= 9.9 Hz,1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.26 (s, 12H), 0.86 (t, J= 7.7 Hz, 3H).
Etapa 4: 5-(4-(6-(ciclopentiloxi)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.25 g, 0.8 mmol), 3-bromo-6-(ciclopentiloxi)-2-metilpiridina (0.28 g, 0.8 mmol), carbonato de potasio (0.32 g, 2.4 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.062 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-40 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido de color blanco (110 mg, 38 %). LC/MS: [M+1]+ 379.4; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 7.80 - 7.65 (m, 4H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.38 -5.35 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.01 - 1.64 (m, 10H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Los compuestos enumerados a continuación se prepararon según el procedimiento general descrito anteriormente para el ejemplo 1 , usando materiales de partida que están comercialmente disponibles o fácilmente disponibles usando procedimientos conocidos para un experto en la técnica.
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Ejemplo 45: 5-(4-(2-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (200 mg, 0.7 mmol), ácido 2­ cloro-4-metoxifenilborónico (0.26 g, 0.9 mmol), carbonato de potasio (0.30 g, 2.1 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.050 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó de nuevo y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-40 % de acetato de etilo en hexanos) y nuevamente mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto como un aceite incoloro (60 mg, 25 %). LC/MS: 344.5 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 3.0 Hz, 1H0, 6 . 8 6 (dd, J = 8.1 y 3.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.01 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 46: 5-(4-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona.
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El compuesto anterior se preparó como se describe en el ejemplo 45, usando los materiales de partida apropiados. LC/MS: 310.4 [M+1]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ): 8 8.61 (s, 1H), 7.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.53 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H),0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 47: 5-(4-(2-doro-4-((4-hidroxibutan-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona.
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Etapa 1: 5-(4-(4-((4-((tert-butildimetilsilil)oxi)butan-2-il)oxi)-2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.21 g, 0.6 mmol), 90.0 % (3-(4-bromo-3-clorofenoxi)butoxi)(tert-butil)dimetilsilano (0.30 g, 0.7 mmol), carbonato de potasio (0.26 g, 1.9 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.05 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo negro resultante se disolvió en DCM y se cargó en un cartucho de carga de gel de sílice y se filtró con acetato de etilo al 90 % en hexanos. Todas las fracciones de compuestos se recogieron y concentraron, lo que se usó para la desprotección sin purificación adicional. 1H RMN (300 m Hz , CDCh) 8 8 . 00 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H, 6 . 6 8 (d, J= 9.9 H, 1H), 4.62 -4.57 (m, 1H), 4.00 -3.95 (m, 2H), 3.78 -3.64 (m, 2H), 2.00 - 1.73 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04-0.02 (d, 6 H).
Etapa 2: 5-(4-(2-cloro-4-((4-hidroxibutan-2-il)oxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Al 5-(4-(4-((4-((tert-butildimetilsilil)oxi)butan-2-il)oxi)-2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona en bruto (0.30 g, 0.6 mmol) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en t Hf ) (0.65 ml, 0.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC de fase inversa (10-90 % de acetonitrilo/agua, 20 min) para proporcionar el compuesto base como un aceite incoloro (62 mg, 27 %). LC/MS: 402.8 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6 , 2.5 Hz, 1H), 6 . 6 8 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 3.97 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 2.01 -1.78 (m, 4H), 1.73 (bs, 1H), 1.36 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.00 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 48: 5-(4-(2-cloro-4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona.
Figure imgf000081_0002
El compuesto anterior se preparó como se describe en el ejemplo 47, usando los materiales de partida apropiados. LC/MS: 416.8 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CD3DO): 8 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6 . 6 8 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 9H).
Ejemplo 49: 5-(4-(2-cloro-4-((1-(hidroximetil)ciclobutil)metoxi)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona.
Figure imgf000081_0003
El compuesto anterior se preparó como se describe en el ejemplo 47, usando los materiales de partida apropiados. LC/MS: 428.2, 430.2 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3), 8 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6 . 8 8 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6 . 6 8 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.97 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 6 H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Ejemplo 50: 5-(4-(6-(cidopentiloxi)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-isobutilpiridin-2(1H)-ona
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Etapa 1: 5-bromo-1-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-hidroxi-5-bromopiridina (4.30 g, 24.7 mmol), 1-yodo-2-metilpropano (8.53 mL, 74.1 mmol), carbonato de potasio (17.08 g, 123.6 mmol) y tween 80 (2 % P en agua, 160 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C, durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de sílice, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos). El compuesto base se obtuvo como un aceite de color amarillo claro (3.85 g, 6 8 %). LC/MS:
[M+1]+ 230; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7.35 - 7.33 (m, 2H), 6.49 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H).
Etapa 2: 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-bromo-1-isobutilpiridin-2(1H)-ona (3.85 g, 16.7 mmol), 4-bromopirazol (2.46 g, 16.7 mmol) y carbonato de cesio (16.35 g, 50.2 mmol), DMA anhidro (15 mL). Se agregó yoduro de cobre (I) (0.319 g, 1.7 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó y se enjuagó con argón. Esto se repitió tres veces. A continuación, la mezcla se agitó a 130 °C, durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron hasta sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de sílice, 0-40 % de acetato de etilo en hexanos). El compuesto base se obtuvo como un aceite espeso (1.5 g, 30 %). LC/MS: [M+1]+ 296.1/298.0; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 6 7.71 (s, 1H), 7.66 -7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 0.97 (d, J= 6.3 Hz, 6 H). Etapa 3: 1-isobutil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-isobutilpiridin-2(1H)-ona (1.50 g, 5.1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2.57 g, 10.1 mmol), acetato de potasio (1.49 g, 15.2 mmol) y DMSO (14 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.218 g, 0.3 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. Este procedimiento se repitió tres veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C, durante la noche bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con solución de NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se concentraron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40 g de sílice, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el producto como un aceite de color rojo pálido (1.0 g, 57%). LC/MS: [M+1]+: 344,3; 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 6.67 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.27 - 1.25 (m, 12H), 0.97 (d, J= 6.3 Hz, 6 H).
Etapa 4: 5-(4-(6-(ciclopentiloxi)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-isobutil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.12 g, 0.3 mmol), 3-bromo-6-(ciclopentiloxi)-2-metilpiridina (0.13 g, 0.4 mmol), carbonato de potasio (0.15 g, 1.1 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.03 g, 0.04 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. Esto se repitió tres veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 120 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (4 g de gel de sílice, 0-10 % de metanol en DCM) para proporcionar el producto como un aceite de color marrón claro (35 mg, 25 %). LC/MS: 393.5 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.69 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.84 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.26 - 1.64 (m, 10H), 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).
Ejemplo 51: 5-(4-(4-(etilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.20 g, 0.7 mmol), ácido 4-(etilsulfonil) fenilborónico (0.15 g, 0.7 mmol), carbonato de potasio (0.29 g, 2.1 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) y agua (1 mL). El vial se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0.06 g, 0.1 mmol) y el vial de microondas se desgasificó de nuevo y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (24 g de sílice, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos). El producto se purificó de nuevo por HPLC de fase inversa (20­ 80 % de acetonitrilo/agua (0.1 % de DEA) para dar un sólido de color blanco (130 mg). LC/MS: 372.6 [M+1]+,1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8 8.64 (s, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 4H), 6.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 52: 5-(4-(6-(isopropilsulfonil)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Etapa 1: 3-bromo-6-(isopropiltio)-2-metilpiridina
Se cargó un vial de microondas con 3,6-dibromo-2-metilpiridina (1.0 g, 4.0 mmol), carbonato de cesio (2.6 g, 8.0 mmol), DMSO ( 8 mL) y propano-2-tiol (1.9 mL, 19.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.96 -3.91 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6 H).
Etapa 2: 3-bromo-6-(isopropilsulfonil)-2-metilpiridina
A una solución de 3-bromo-6-(isopropiltio)-2-metilpiridina al 50.0 % (1.0 g, 2.0 mmol) en DCM (20 ml) se le agregó ácido m-cloroperoxibenzoico al 75.0 % (1.4 g, 6.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-15 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 -3.74 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6 . 6 Hz, 6 H).
Etapa 3: 5-(4-(6-(isopropilsulfonil)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2 (1H)-ona (0.14 g, 0.4 mmol), 3-bromo-6-(isopropilsulfonil)-2-metilpiridina (0.2 g, 0.4 mmol), carbonato de potasio (0.18 g, 1.3 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.035 g, 0.04 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea ( 12 g de gel de sílice, 0-80 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro. LC/MS: 401.6 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 8.00 - 7.83 (m, 5H), 7.68 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.91 -1.83 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 53: 5-(4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Se cargó un vial de microondas con 5-bromo-2-doropirimidina (1.0 g, 5.2 mmol), DMF ( 8 mL), carbonato de cesio (3.4 g, 10.3 mmol) y 2-propanol (2.4 mL, 25.8 mmol). La reacción se agitó a 90 °C, durante 3 horas en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8.51 (s, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 1.40 (d, J = 5.7 Hz, 6 H).
Etapa 2: 5-(4-(2-isopropoxipirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2 (1H)-ona (0.2 g, 0.6 mmol), 5-bromo-2-isopropoxipirimidina (0.15 g, 0.6 mmol), carbonato de potasio (0.25 g, 1.8 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.05 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-70 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido de color marrón. LC/MS: 340.3 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8.65 (s, 2H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.33 -5.29 (m, 1H), 3.98 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6 . 6 Hz, 6 H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 54: 5-(4-(2-(isopropilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Etapa 1: 5-bromo-2-(isopropiltio)pirimidina
Se cargó un vial de microondas con 5-bromo-2-cloropirimidina (1.0 g, 4.3 mmol), etanol ( 8 mL), carbonato de cesio (2.8 g, 8.7 mmol) y propano-2-tiol (2.0 mL, 21.7 mmol). La reacción se agitó a 55 °C, durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se usó en la siguiente reacción sin purificación. 1H RMN (300 MHz, CDCl): 8 8.56 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 6 H).
Etapa 2: 5-bromo-2-(isopropilsulfonil)pirimidina
A una solución de 5-bromo-2-(isopropiltio)pirimidina (1.1 g, 4.2 mmol) en DCM (20 mL) se agregó ácido mcloroperoxibenzoico (2.9 g, 12.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante la noche. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía instantánea ( 12 g de sílice, 0 - 20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto como un sólido de color canela. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 9.02 (s, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 6 H).
Etapa 3: 5-(4-(2-(isopropilsulfonil)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2 (1H)-ona (0.2 g, 0.6 mmol), 5-bromo-2-(isopropilsulfonil)pirimidina (0.18 g, 0.6 mmol), carbonato de potasio (0.25 g, 1.8 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.05 g, 0.1 mmol, 0.1 equiv.) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea ( 12 g de gel de sílice, 0 - 1 0 0 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido de color marrón. LC/MS: 388.6 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 9.09 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.02 -3.91 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 55: 5-(4-(2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.25 g, 0.8 mmol), preparada como se describe anteriormente para el ejemplo 1, 1-bromo-2-cloro-4-(etilsulfonil)benceno (0.308 g, 0.8 mmol), preparada como se describe anteriormente para el producto intermedio A, carbonato de potasio (0.315 g, 2.3 mmol) y 1,4-dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se enjuagó con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.062 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se enjuagó con argón. Este procedimiento se realizó tres veces. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 10 0 °C en un microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo (3X50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (12 g de gel de sílice, 0-40 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro (55 mg, 18 %).LC/MS: 406.6 [M+1]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8 8.23 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Los compuestos adicionales de la invención (Ejemplo A), que se pueden preparar usando métodos divulgados en este documento y conocidos para un experto en la técnica y usando materiales de partida fácilmente obtenibles o disponibles comercialmente, incluyen los siguientes:
Ejemplo A
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Ejemplo A
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o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo biológico 1a
Ensayo de inhibición
PCR cuantitativa (qPCR)
Las células Hep G2 se obtuvieron de la ATCC y se cultivaron en DMEM suplementado con FBS al 10 % en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Para el ensayo, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una concentración de 75,000 células/pocillo en DMEM con FBS al 5 %. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO de 30 a 0.1 mM y luego se diluyeron 1:1000 en medio de cultivo. El medio se agregó a las células por duplicado 24 horas después de la siembra en placa. Después de 24 horas de incubación, se aisló el ARN de las células usando el Kit de aislamiento de ARN total RNAqueous®-96 (Ambion). El ARN eluido se transcribió inversamente usando la transcriptasa inversa del kit Cells-to-Ct (Ambion). Para la PCR cuantitativa se analizó el ADNc usando el Power SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems) y cebadores específicos de genes. La reacción se llevó a cabo en un termociclador ABI7300 y se usó el software del instrumento para determinar los valores de Ct. Se calculó el cambio en veces de la expresión del ARNm en relación con el control del vehículo usando el método de Livak. La secuencia del cebador fue la siguiente: SCD1, 5'-cctggtatttctggggtgaa-3'/ 5'-gggggctaatgttcttgtca-3'.
Ejemplo biológico 1b
Ensayo de inhibición
PCR cuantitativa (qPCR)
Las células Hep G2 se obtuvieron de la ATCC y se cultivaron en DMEM suplementado con FBS al 5 % en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Para el ensayo, las células se sembraron en placas de 24 pocillos a una concentración de 100,000 células/pocillo en DMEM con FBS al 5 %. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO desde 0.1 a 20 mM y luego se diluyeron 1:1000 en medio de cultivo. El medio se agregó a las células por duplicado 24 horas después de la siembra. Después de 24 horas de incubación, se aisló el ARN de las células usando el kit illustra RNAspin Mini (GE Healthcare). Para la PCR cuantitativa se analizó el ARN usando el Power SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems) y cebadores específicos de genes. La reacción se realizó en un sistema de PCR en tiempo real StepOnePlus (Thermo Fisher Scientific) y se usó el software del instrumento para determinar los valores de Ct. Se calculó el cambio en veces de la expresión del ARNm en relación con el control del vehículo. La secuencia del cebador fue la siguiente: PCSK9, 5'-cagcctggtggaggtgtatc-3'/ 5'- gccatgactgtcacacttgc-3'.
Todos los datos de los ejemplos biológicos 1a y 1b se midieron en células HepG2. % de inhibición de la expresión de SCD1, % de inhibición de la expresión de PCSK9 y los datos de IC50 de PCSK9 se proporcionan en la tabla 1. NA significa que el compuesto no era activo a la concentración probada. A significa que el compuesto proporcionó un porcentaje de inhibición de > 40 %; y B significa que el compuesto proporcionó un porcentaje de inhibición mayor que o igual a 10 % pero menor que 40 %. C significa que el compuesto proporcionó una IC50 de <150 nM; y D significa que el compuesto proporcionó una IC50 mayor que 150 nM pero menor que o igual a 600 nM.
Tabla 1
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Ejemplo biológico 2
Ensayo de viabilidad celular
Las células HepG2 se cultivaron en DMEM que contenía FBS al 5 % y antibiótico-antimicótico y se cultivaron en una incubadora humidificada a 37 °C con CO2 al 5 %. Para el ensayo, se sembraron 2 , 0 0 0 células HepG2 en cada pocillo de placas de 96 pocillos. Después de un día (24 h) en cultivo, las células se trataron con el compuesto de prueba B, C o D, o en concentraciones de 0, 1, 10, 32, 100, 320, 1000, 3200, 10,000 y 20,000 nM o con el compuesto A de prueba a concentraciones de 0, 1000, 3000, 10,000 y 30,000 nM, durante 48 y 72 h. La viabilidad celular se evaluó usando el ensayo de bromuro de tetrazolio azul de tiazolilo (MTT) (n=3 para cada dosis). Se agregan 5 mg/mL de MTT en una cantidad igual al 10 % del volumen del medio de cultivo después de 48 y 72 horas de tratamiento con el compuesto de prueba. Después de incubar las placas a 37 °C, durante 3.5 horas, se retiró el medio y los cristales de formazán se disolvieron en isopropanol. La absorbancia se midió en un microscopio de epifluorescencia Cytation 5 a una longitud de onda de 550 nm y 690 nm. La absorbancia a 690 nm se restó de la absorbancia a 550 nm y el resultado se usó para la representación gráfica.
Véase la tabla 2 para IC50 para los compuestos A, B, C y D, los compuestos dentro del alcance de la invención y mencionados específicamente en este documento.
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Se puede seguir el procedimiento anterior para determinar la actividad en células Huh7, MDA-MB-231, T47D, MCF7 y DU145.
Ejemplo biológico 3
Ensayo de inmunotransferencia
Para el experimento, 1*106 células se siembran en placas de 6 pocillos cultivadas en DMEM con suero fetal bovino al 5 % a 37 °C, 5 % de CO2, 95 % de aire y 100 % de humedad relativa durante 24 horas, luego se tratan con diferentes dosificaciones del compuesto de prueba durante otras 24 horas. Después del tratamiento, las células se lavan una vez con PBS enfriado con hielo y se raspan en solución reguladora de lisis de ensayo de radioinmunoprecipitación (RIPA) que contiene cóctel de inhibidor de proteasa y fosfatasa. El extracto se somete a ultrasonidos (3*10 s) y se centrifuga a 14,000 rpm durante 10 min. La concentración de proteína de cada extracto celular total se mide mediante el reactivo de ensayo de proteínas A (Bio-rad). Se separan cantidades iguales de extractos de proteína en gel SDS-PAGE Trisglicina al 10 % (Fisher Scientific) y luego se transfieren a una membrana de PVDF. Después de bloquear durante 1 hora en solución reguladora de bloqueo Odyssey en PBS, la membrana se sondea con los anticuerpos indicados, seguidos de anticuerpos secundarios conjugados con IRDye 800CW o IRDye 680LT y luego se obtienen imágenes en un sistema de imágenes ODYSSEY para detectar SREBP-1, MVD, SCD1, SREBP1, SREBP2, PCSK9 y/o LDLR. Se utilizó el software Image Studio Lite Véase 5.2 para cuantificar la intensidad de bandas de proteínas específicas, incluida la actina para la normalización.
Ejemplo biológico 4
Efecto de los compuestos A, B y C sobre los niveles de proteína de PCSK9 y receptor LDL (LDLR) en células HePG2.
PCSK9 es uno de varios genes que está regulado positivamente por SREBP. Los compuestos A, B y C, compuestos dentro del alcance de la invención y mencionados específicamente en este documento, regularon a la baja los niveles de ARNm de PCSK9 en células HePG2.
Usando el método de transferencia Western, se determinaron los cambios en los niveles de proteína de PCSK9 en respuesta a diferentes dosis de los compuestos A, B y C después de 24 horas de tratamiento. Como se muestra en la figura 1A, tanto el precursor como las formas escindidas de PCSK9 se expresaron en gran medida en las células HePG2 de control, y sus niveles disminuyeron de manera dependiente de la dosis. La IC50 para el precursor y PCSK9 escindida fueron 156 y 262 nM, respectivamente (Figura 1C).
Numerosos estudios han demostrado que el nivel de proteína de LDLR está regulado negativamente por PCSK9, a través de un mecanismo proteolítico. La proteína LDLr era muy baja (casi indetectable) en las células HePG2 de control (Figura 1A). Por otro lado, hubo un aumento significativo en el nivel de proteína de LDLR en paralelo con la disminución de la proteína PCSK9 en las células tratadas con el compuesto. Los niveles de proteína LDLr aumentaron en un 200, 800 y 1000 % a 0.1, 0.2 y 1 pM, respectivamente, del compuesto A (Figura 1B). De manera similar, los compuestos B y C también redujeron significativamente el nivel de proteína PCSK9 y aumentaron la proteína LDLR de manera dependiente de la dosis (Figuras 2A y 2B). Ambos compuestos fueron muy efectivos para reducir el nivel de proteína PCSK9 a 0.1 pM, lo que estuvo acompañado por un aumento en los niveles de proteína LDLR. Estos resultados son consistentes con la regulación a la baja del ARNm de PCSK9 por parte de estos compuestos.
Ejemplo biológico 5
Modelo en Vivo
Se obtendrán ratas Sprague-Dawley (100-200 g) de Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Massachussets. Se proporcionará agua y comida de laboratorio comercial ad libitum. Los ratones ob/ob (10 por grupo) se alimentan con comida normal (dieta de control) o comida que contiene 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg o 400 mg/kg del compuesto de prueba. El compuesto de prueba se administra por vía oral a ratones ob/ob diariamente durante un período de 8 semanas. La ingesta diaria de alimentos y el consumo de agua se controlan cuidadosamente. Los ratones se pesan diariamente y el contenido corporal magro y graso se determina mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA). El % de grasa se calcula como peso de grasa/grasa peso magro. Los constituyentes de la sangre se determinan usando procedimientos estándar. La tolerancia a la glucosa se mide para investigar la capacidad de los ratones tratados para eliminar la glucosa en sangre en comparación con los animales de control. Tres grupos ( 10 por grupo) de ratones se dejan en ayuno durante la noche y se miden los niveles de glucosa en sangre a los 0 , 30, 6 0 y 120 minutos después de la inyección de glucosa (2 g/kg de peso corporal).
Ejemplo biológico 6
Modelo en Vivo
Se han usado ratas Sprague-Dawley para estudiar la obesidad humana inducida por una dieta occidental (WD) (dieta rica en grasas y carbohidratos). Veinte ratas macho de 5 a 6 semanas de edad se alimentan con WD ad libitum durante 3 semanas. El consumo de alimentos y el peso corporal se miden cada 3 días. La obesidad y el aumento de peso se observan por primera vez después de 2 semanas y se vuelven más evidentes después de 4 a 5 semanas de esta dieta. Esta dieta provoca resistencia a la insulina en aproximadamente 2 semanas. Después de 3 semanas de alimentación con W d , el compuesto de prueba se administra diariamente a 10 mg/kg al grupo experimental ( 20 ratas) por sonda oral. El grupo de control (n=20) recibe vehículo solo al mismo tiempo. Los animales son tratados durante 2 meses.
La ingesta de alimentos, el consumo de agua y el peso corporal se determinan y registran cada 3 días durante la duración del experimento. Las ratas se alimentan con la dieta WD durante un total de 2 meses y 3 semanas. Las primeras 3 semanas son solo WD. Después de las primeras 3 semanas, los grupos experimentales reciben el compuesto de prueba diariamente.
Antes del comienzo de la dosificación con el compuesto de prueba, se determinan los constituyentes sanguíneos de referencia. Los animales se mantienen en ayunas durante 8 horas y se determinan los niveles de TG, HDL, LDL, VLDL, colesterol, glucosa e insulina usando métodos estándar. Se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) usando métodos estándar. La composición corporal (magra y grasa corporal) se determina usando absorciometría de rayos X de energía dual en animales vivos, usando métodos estándar. Cada semana se mide el peso corporal y la ingesta de alimentos, y 1 mes después del inicio del tratamiento, se determinan los constituyentes sanguíneos para medir glucosa, TG, HDL, LDL y VLDL además de las enzimas hepáticas: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). También se realiza GTT para evaluar el estado de resistencia a la insulina a las 4 y 8 semanas del inicio del tratamiento. La masa corporal grasa y magra se evalúa mediante espectroscopía de resonancia magnética 1H (Bruker BioSpin, Billerica, MA, EE. UU.) antes y después de 4 semanas de tratamiento. Un completo sistema de seguimiento metabólico animal (CLAMS: Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.) se usa para evaluar la actividad, el consumo de alimentos y el gasto de energía antes y después de 4 semanas de tratamiento. Los datos de gasto de energía e ingesta de alimentos se normalizan con respecto al peso corporal. El gasto de energía y el cociente respiratorio (RQ) se calculan a partir de los datos de intercambio de gases. Gasto energético = (3.815 1.232 * RQ) * VO2. RQ es la proporción de VCO2 a VO2, que cambia dependiendo de la fuente de energía que esté usando el animal. Cuando los carbohidratos son el único sustrato que se oxida, el RQ es 1.0 y es 0.7 cuando solo se oxidan los ácidos grasos. La actividad se mide en un eje x y z usando rayos infrarrojos para contar la cantidad de interrupciones del rayo durante el período de medición especificado. La alimentación se mide registrando la diferencia en la medida de la escala del Alimentador central de un punto de tiempo a otro.
Después de los 2 meses de tratamiento, se sacrifican las ratas para determinar el impacto bioquímico e histopatológico del compuesto de prueba sobre el hígado, músculo, corazón y tejido adiposo. Los tejidos se recogen, pesan y mantienen a -80 °C para análisis posteriores, de la siguiente manera:
Tinción histológica para lípidos, glucógeno y estructura tisular general.
Niveles de TG y colesterol mediante métodos bioquímicos.
Ensayos de enzimas lipogénicas, tales como ácido graso sintasa (FAS), acetil-CoA carboxilasas (ACC1 y ACC2), estearoil-CoA desaturasa (SCD1) y enzimas de síntesis de colesterol, 3-hidroxi 3-metil glutaril-CoA sintasa y reductasa, entre otros.
El nivel de expresión de los genes que previamente se encontró modulados por la fatostatina tanto en cultivos celulares como en estudios con ratones, incluidos SREBP1 y -2, realizados mediante PCR en tiempo real para niveles de ARN y ensayos de transferencia Western para proteínas.
Los análisis estadísticos se realizan con software comercialmente disponible. Los datos se expresan como media ± SD. La comparación estadística de los cambios entre los animales de control y los tratados se analiza mediante ANOVA unidireccional. La prueba t de Student no emparejada se usa para comparar los animales tratados y los controles. Los valores de P < 0.05 se consideran estadísticamente significativos.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000093_0001
donde
R1a, cuando está presente, es halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000093_0002
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son CH o CR2b;
R2a es -OR5, -S(O)R6, o -S(O)2R7;
cada R2b, cuando está presente, es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; y
R5, R6y R7 son independientemente alquilo; haloalquilo; hidroxialquilo; haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; donde el cicloalquilo, solo o como parte de cicloalquilalquilo, y el heterocicloalquilo, solo o como parte de heterocicloalquilalquilo, están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos seleccionados independientemente entre alquilo, hidroxi, halo e hidroxialquilo; o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R3y R4 son hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 donde R2 es
Figure imgf000093_0003
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el R2 del anillo está sustituida con una primera R2b.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el primer R2b, cuando está presente, es halo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el primer R2b, cuando está presente, es alquilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el segundo R2b, cuando está presente, es halo o -CH3.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el segundo R2b, cuando está presente, es -CH3.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5, R6y R7 son independientemente alquilo; o donde R5, R6y R7 son independientemente haloalquilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5, R6y R7 son independientemente cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que se seleccionan independientemente entre alquilo, hidroxilo, halo e hidroxialquilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5, R6 y R7 son independientemente cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5, R6 y R7 son independientemente hidroxialquilo.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5, R6y R7 son independientemente haloalquilo sustituido adicionalmente con 1 o 2 hidroxi.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde R5, R6 y R7 son independientemente heterocicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente halo; o donde R5, R6y R7 son independientemente heterocicloalquilalquilo, donde el heterocicloalquilo de heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son independientemente hidroxialquilo.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde R2a es -S(O)2R7o -OR5.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 donde R1b es alquilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición como se define en la reivindicación 18, para su uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno, asociado con la activación anormal de la ruta SREBP seleccionada del grupo que consiste en síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de las células B pancreáticas, aterosclerosis, una enfermedad de proliferación celular, una enfermedad metabólica, hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con lipoproteínas, hiperlipidemia combinada familiar (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma hereditaria de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por depósito de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos tal como la psoriasis cutánea (asociada con el síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo posterior al infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular - trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, linfoma de células B, cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de apéndice, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y cáncer de la sangre; o en el que el paciente necesita una mayor termogénesis o necesita reducir el peso corporal.
20. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición como se define en la reivindicación 18, para su uso en terapia.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016105491A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Fgh Biotech Compositions of fatostatin based heterocyclic compounds and uses thereof
AU2017258781C1 (en) 2016-04-29 2022-03-03 Fgh Biotech, Inc. Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
WO2018049080A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Fgh Biotech, Inc. Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
CN108947841A (zh) * 2018-06-28 2018-12-07 山东润博生物科技有限公司 一种苯氧羧酸酯的制备方法
CN108947839A (zh) * 2018-06-28 2018-12-07 山东润博生物科技有限公司 一种苯氧羧酸类除草剂的制备方法
CN109265352B (zh) * 2018-10-31 2021-06-04 杭州迈世腾药物科技有限公司 芳基环丙基醚及其衍生物的制备方法
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020132700A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Fgh Biotech Inc. Methods of using inhibitors of srebp in combination with niclosamide and analogs thereof
WO2021154735A1 (en) * 2020-01-27 2021-08-05 Capulus Therapeutics, Llc Srebp inhibitors comprising a thiophene central ring

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
WO1994013643A1 (en) 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
JP3303044B2 (ja) 1994-12-21 2002-07-15 エヌイーシートーキン株式会社 永久磁石とその製造方法
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
DE69719367T2 (de) 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
EP0910565A1 (en) 1997-02-14 1999-04-28 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
EP1343781B1 (en) 2000-12-05 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
MXPA04009960A (es) 2002-04-12 2004-12-13 Pfizer Compuestos de pirazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos.
MXPA04011574A (es) 2002-05-22 2005-03-07 Groep Stevens Int Nv Unidad laminar mixta rizada.
AU2002953019A0 (en) * 2002-12-02 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Azole derivatives
PL377778A1 (pl) 2002-12-02 2006-02-20 Astellas Pharma Inc. Pochodne pirazolu
AU2004200420A1 (en) 2003-03-11 2004-09-30 Astellas Pharma Inc. Inhibitor of cyclooxygenase
WO2004091610A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Avanir Pharmaceuticals Imidazole derivatives for treatment of allergic and hyperproliferative disorders
JP2006525320A (ja) 2003-05-08 2006-11-09 アステラス製薬株式会社 Ｃｏｘ阻害剤
WO2005044194A2 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Pharmacia Corporation TREATMENT OR PREVENTION OF NEOPLASIA BY USE OF AN Hsp90 INHIBITOR
TW200526641A (en) 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
AU2005279223A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Clariant Finance (Bvi) Limited Use of thiazolyl-pyridinium based dyes in optical layers for optical data recording
EP1815206B1 (en) 2004-10-13 2016-04-06 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
JP2008528700A (ja) 2005-02-03 2008-07-31 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
CN101203220A (zh) 2005-06-28 2008-06-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 新用途
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9233941B2 (en) 2007-02-02 2016-01-12 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of body weight related disorders
US9085566B2 (en) 2007-02-02 2015-07-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and related disorders
US20160221999A1 (en) 2007-02-02 2016-08-04 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
JP5461197B2 (ja) 2007-02-02 2014-04-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 代謝障害を処置するための組成物および方法
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
DE102007040243A1 (de) 2007-08-25 2009-02-26 Universität des Saarlandes 17Beta-Hydroxysteriod-Dehydrogenase Typ1 Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
CN101918389A (zh) 2007-11-02 2010-12-15 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
GB0806794D0 (en) 2008-04-15 2008-05-14 Ludwig Inst Cancer Res Therapeutic compounds
CN102596941A (zh) 2009-10-01 2012-07-18 卡迪拉保健有限公司 用于治疗血脂异常和相关疾病的化合物
KR20130044381A (ko) * 2010-03-04 2013-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ－메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
WO2011133444A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2755962B1 (en) 2011-09-13 2017-03-01 Glaxosmithkline LLC Azaindazoles
EP2757886A1 (de) 2011-09-23 2014-07-30 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung 4-substituierter 1-phenyl-pyrazol-3-carbonsäurederivate als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
JP2017506618A (ja) * 2013-08-28 2017-03-09 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物および使用方法
JP2016534124A (ja) * 2013-08-29 2016-11-04 ベイラー カレッジ オブ メディスンＢａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 代謝並びに体重関連疾患の処置のための組成物および方法
CA2929390C (en) 2013-11-05 2023-02-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted benzamides for treating arthropodes
WO2015112854A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyroolopyridines and pyrrolopyrazines for treating cancer or inflammatory diseases
WO2016073826A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Fgh Biotech, Inc. Synthesis of fatostatin based polycyclic compounds
CA2959128A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Halliburton Energy Services, Inc. Crosslinked polymers including sulfonic acid groups or salts or esters thereof as viscosifiers and fluid loss additives for subterranean treatment
ES2905564T3 (es) 2014-12-22 2022-04-11 Us Health Inhibidores mutantes de IDH1 útiles para tratar el cáncer
WO2016105491A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Fgh Biotech Compositions of fatostatin based heterocyclic compounds and uses thereof
JP2018507234A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー 肝臓線維症、コレステロールの上昇およびインスリン抵抗性を処置する際における使用のためのｓｒｅｂｐ遮断薬
JP2018507235A (ja) 2015-03-04 2018-03-15 メディベイション テクノロジーズ エルエルシー ステロール調節エレメント結合タンパク質（ｓｒｅｂｐ）阻害剤
CN105294584A (zh) 2015-11-30 2016-02-03 中国医科大学 1-取代苯基-1h-1,2,3-三唑类化合物、制备方法及其用途
AU2017258781C1 (en) 2016-04-29 2022-03-03 Fgh Biotech, Inc. Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
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