MXPA04009960A - Compuestos de pirazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos. - Google Patents

Compuestos de pirazol como agentes anti-inflamatorios y analgesicos.

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Abstract

Esta invencion proporciona un compuesto de formula (I):(ver formula I)en la que: R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo, etc.; R2 representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, etc.; R3 representa un grupo alquilo, etc.; R4 representa un grupo arilo, etc.; A representa un arilo1, etc.; B representa un alquileno, etc.; X representa NH, etc.; o un ester farmaceuticamente aceptable de dicho compuesto, y sales farmaceuticamente aceptables del mismo; estos compuestos son utiles para el tratamiento de patologias mediadas por prostaglandina como por ejemplo dolor, fiebre o inflamacion, etc; esta invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende el compuesto anterior.

Description

COMPUESTOS DE PIRAZOL COMO AGENTES ANT1-INFLAMATORIOS Y ANALGESICOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a compuestos de pirazol y a sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos médicos. Los compuestos de esta invención tienen actividad como antagonistas del receptor de la prostaglandina E2 y son útiles en el tratamiento o alivio del dolor e inflamación y otros trastornos relacionados con la inflamación tales como artritis, y para tratar o prevenir trastornos o afecciones médicas seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y similares.
TECNICA ANTECEDENTE Las prostaglandinas son mediadoras del dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide principal detectado en las afecciones inflamatorias. Además, también está implicado en diversas afecciones fisiológicas y/o patológicas tales como hiperalgesia, contracción uterina, peristalsis digestiva, despertar, supresión de secreción de ácido gástrico, presión sanguínea, función de plaquetas, metabolismo óseo, angiogénesis o similares. Se han clonado cuatro subtipos de receptores de PGE2 (EP1, EP2, EP3 y EP4) que muestran diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP4, un receptor acoplado a Gs, estimula la producción de AMPc y está distribuido en una amplia variedad de tejidos lo que sugiere un papel fundamental en los sucesos biológicos mediados por PGE2. El documento W099/47497 describe ácidos carboxílicos y compuestos de aciisulfonamidas como antagonistas del receptor de la prostaglandina. Aunque se describen compuestos heteroarilo sintetizados en el documento WOOO/64888, se refiere a ligandos de receptores activados por proliferador de peroxisoma (PPAR). Además, se describen compuestos de pirazol sintetizados para distintos usos en el documento W098/56377, tal como el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquina. La invención aborda el problema de proporcionar moduladores del receptor EP4 (por ejemplo, agonistas y antagonistas) que tengan mejores actividades de modulación del receptor EP4 (por ejemplo, actividades agonistas o antagonistas).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): (I) en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, en el que 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (C^C6)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tienen de 6 á 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupo hidroxi, átomos halógeno, grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo carbamoilo, grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de pirazol de esta invención tienen una acción antagonista hacia prostaglandina y, por lo tanto, son útiles en compuestos terapéuticos, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por prostaglandina en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) ? donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, en el que 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (d-Ce)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos a continuación; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupo hidroxi, átomos halógeno, grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoilo y alquilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo carbamoílo, grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o un éster o sal del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostaiones asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación o similares que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de imidazol condensado con arilo o heteroarilo de fórmula (I) o su éster o sal farmacéuticamente aceptable junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección mediado por prostaglandina, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) (I) donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroanlo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, en el que 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (CrC6)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupo hidroxi, átomos halógeno, grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo carbamoílo, grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicional mente, la presente invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento del dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación o similares, en un sujeto mamífero, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) (I) en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alqullamino, teniendo le/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, en el que 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno. B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (C-i-C6)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupo hidroxi, átomos halógeno, grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo carbamoílo, grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo en dichos sustituyentes a no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más ingredientes farmacológicamente activos.
Además, la presente invención proporciona una combinación, incluyendo una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), o un éster o una sal del mismo y, uno o más ingrediente(s) diferentes farmacológicamente activos seleccionados entre un AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) selectivo para COX-2, selectivo para COX-1 o no selectivo, opioide, anticonvulsivo, antidepresivo, anestésico local, fármaco anti-reumatoide modificador de enfermedad o esferoide.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en este documento, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro. Como se usa en este documento, el término "alquilo" significa radicales de cadena saturada lineal o ramificada incluyendo, aunque no se limita a, metilo, etilo n-propilo, /so-propilo, /7-butilo, /so-butilo, sec-butilo, terc-butilo. Como se usa en este documento, el término "alcoxi" significa alquil-O-, incluyendo, aunque no limitado a, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi. Como se usa en este documento, el término "alcanoílo" significa un grupo que tiene un carbonilo tal como R'-C(O)- donde R' es alquilo Ci-6, fenilo o cicloalquilo C3-6, incluyendo, aunque no limitado a, formilo, acetilo, etil-C(O)-, /?-prop¡l-C(0)-, so-propil-C(O)-, n-butil-C(O)-, /so-butil-C(O)-, sec-butil- C(0)-, te/-c-butil-C(0)-, ciclopropil-C(O)-, ciclobutil-C(O)-, ciclopentil-C(O)-, ciclohexil-C(O)-, cicloheptil-C(O)- y similares. Como se usa en este documento, el término "arilo" significa un anillo aromático carbocíclico monocíclico o bicíclico de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono incluyendo, aunque no limitado a, fenilo, naftilo, indanilo, preferiblemente fenilo y naftilo. Como se usa en este documento, el término "arilo1" significa un anillo de hidrocarburo aromático divalente de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenileno y naftileno, preferiblemente un grupo p-fenileno. Como se usa en este documento, el término "heteroarilo1" significa un anillo heteroaromático divalente que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, tales como piridileno, pirazolileno, furileno, tienileno, oxazolileno, tetrazolileno, tiazolileno, imidazolileno, tiadiazolileno, pirimidinileno, pirrolileno, tiofenileno, pirazinileno, piridazinileno, isooxazolileno, isotiazolileno, triazolileno, furazanileno y similares, preferiblemente un grupo piridileno. Como se usa en este documento, el término "aralquilo" significa un radical alquilo que está sustituido con un grupo arilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo. El término "alquileno", como se usa en este documento, significa un hidrocarburo saturado (de cadena lineal o ramificada) donde se retira un átomo de hidrógeno de cada carbono terminal tal como metileno, etileno, metiletileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y similares. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, significa un anillo radical carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono, incluyendo, aunque no limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, significa un anillo radical carbocíclico insaturado de 3 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace incluyendo, aunque no limitado a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo, ciclodecenilo y similares. El término "haloalquilo", como se usa en este documento, significa un radical alquilo que está sustituido con átomos de halógeno como se ha definido anteriormente incluyendo, aunque no limitado a, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, clorometilo, triclorometilo, yodometilo y bromometilo y similares. El término "haloalcoxi", como se usa en este documento, significa haioalquil-O-, incluyendo, aunque no limitado a, los grupos fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 3-fluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, clorometoxi, triclorometoxi, yodometoxi y bromometoxi y similares. El término "heteroarilo" significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y S, incluyendo, aunque no limitado a, pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, furazanilo y similares. Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen grupos hidroxi, pueden formar ésteres. Los ejemplos de dichos ásteres incluyen ésteres con un grupo hidroxi y ésteres con un grupo carboxi. El resto éster puede ser un grupo protector habitual o un grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis. El término "grupo protector ordinario" significa un grupo protector, que se puede escindir mediante un procedimiento químico tal como hidrogenolisis, hidrólisis, electrólisis o fotolisis. El término "grupo protector que se puede escindir in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis" significa un grupo protector que se escinde in vivo mediante un procedimiento biológico tal como hidrólisis y forma un ácido libre o una sal del mismo. Puede determinarse si un compuesto es o no un derivado de este tipo administrándolo mediante inyección intravenosa a un animal experimental, tal como una rata o un ratón, y estudiando después los fluidos corporales del animal para determinar si se puede detectar o no el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos preferidos de dichos grupos protectores habituales para un éster de un grupo hidroxi incluyen: grupos acilo alifáticos inferiores, por ejemplo: grupos alcanoílo, tales como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, ¡sobutirilo, pentanoílo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, octanoílo, nonanoílo, decanoílo, 3-metilnonanoílo, 8-metilnonanoílo, 3-etlloctanoílo, 3,7- dimetiloctanoílo, undecanooílo, dodecanoílo, tridecanoílo, tetradecanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo, 1-met¡lpentadecanoílo, 14- metilpentadecanoílo, 13,13-dimetiltetradecanoílo, heptadecanoílo, 15- metilhexadecanoílo, octadecanoílo, 1-metilheptadecanoílo, nonadecanoílo, ¡cosanoílo y henicosanoílo; grupos halogenados alquilcarbonilo, tales como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialquilcarbonilo, tales como el grupo metoxiacetilo; y grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, isocrotonoílo y (E)-2-metil-2-butenoílo; más preferiblemente, los grupos acilo alifáticos inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; grupos acilo aromáticos, por ejemplo: grupos arilcarbonilo, tales como los grupos benzoílo, a-naftoílo y ß-naftoílo; grupos arilcarbonilo halogenados , tales como los grupos 2-bromobenzoílo y 4-clorobenzoílo; grupos arilcarbonilo alquilados inferiores, tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo y 4-toluoílo; grupos arilcarbonilo alcoxilados inferiores, tales como el grupo 4-anisoílo; grupos arilcarbonilo nitrados, tales como los grupos 4-nitrobenzoílo y 2-nitrobenzoílo; grupos arilcarbonilo alcoxicarbonilados inferiores, tales como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoílo; y grupos arilcarbonilo arilados, tales como el grupo 4-fenilbenzoílo; grupos alcoxicarbonilo, por ejemplo: grupos alcoxicarbonilo inferior, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, /-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo inferior sustituido con halógeno o tri(alquil ¡nferior)sililo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2- trimetilsililetoxicarbonilo; grupo tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, tales como: tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4- metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo, tales como: grupos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrotiofuran-2-ilo; grupos sililo, por ejemplo, grupos tri(alquil ¡nferior)sililo, tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, f-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-f-butilsililo y triisopropilsililo; y grupos tri(alquil inferior)sililo sustituido con 1 o 2 grupos arilo, tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; grupos alcoximetilo, por ejemplo: grupos alcoximetilo inferior, tales como los grupos metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y f-butoximetilo; grupos alcoximetilo inferior alcoxilados inferiores, tales como el grupo 2-metoxietoximetilo; y grupos halo(alcoxi inferior)metilo, tales como 2,2,2-tricloroetoximetilo y grupos bis(2-cloroetoxi)metilo; grupos etilo sustituidos, por ejemplo: grupos etilo alcoxilados inferiores, tales como los grupos 1-etoxietilo y 1 -(isopropoxi)etilo; y grupos etilo halogenados, tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo, por ejemplo: grupos alquilo inferiores sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo, tales como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo; y grupos alquilo inferior sustituidos con de 1 a 3 grupos arilo sustituidos, donde uno o más de los grupos arilo está sustituido con uno o más sustituyentes alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, halógeno o ciano, tales como los grupos 4- metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4- metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo y 4-cianobencilo; grupos alqueniloxicarbonilo: tales como los grupos viniloxicarbonilo y ariloxicarbonilo; y grupos aralquiloxicarbonilo en los que el anillo de arilo puede estar sustituido con 1 o 2 grupos alcoxi inferior o nitro: tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo. El término "grupo protector", como se usa en este documento, significa un grupo protector de hidroxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores típicos de hidroxi o amino descritos en Protecitve Groups in Organic Synthesis editado por T.W. Greene y col. (John Wiley & Sons, 1991 ); El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento" como se usa en este documento se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" justo anteriormente. En los compuestos de fórmula (I), R1 representa preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo arilo, más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo arilo no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino o fenilo; más preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo amino. En los compuestos de fórmula (I), R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos halógenos, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos halógenos, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilamíno que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, dichos grupos arilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos halógenos, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo; más preferiblemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, butilo, naftilo, feniio o feniio sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos halógenos, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo, y grupos carbamoílo; más preferiblemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, butilo, fenilo o fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo, átomos de halógeno, por ejemplo flúor o cloro, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi o etoxi y grupos carbamoílo. En los compuestos de fórmula (I), R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; dichos grupos arilo y dicho grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por los sustituyentes a, preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo; más preferiblemente, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo o etilo o un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, trifluorometilo. En los compuestos de fórmula (I), R4 representa un grupo arilo o heteroarilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos a continuación; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo, más preferiblemente, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, en el que de 1 a 4 de dichos átomos se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, que se definen a continuación; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo, más preferiblemente, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo; dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre el grupo compuesto por pirazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazoilo, tiazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, isooxazolilo, isotiazolilo, triazolilo y furazanilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; y dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo; más preferiblemente, un grupo arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo; dichos grupos heteroarilo se seleccionan entre el grupo compuesto por piridilo y tiazolilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, que se definen a continuación; y dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo; más preferiblemente, fenilo, piridilo o tiazolilo; dichos fenilo, piridilo y tiazolilo no están sustituidos o están sustituidos al menos con un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definido a continuación; y dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, o butilo, grupos hidroxi, átomos de halógeno, por ejemplo, flúor o cloro, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi o etoxi, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo acetilo, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometoxi, grupos ciano y grupos aminosulfonilo. En los compuestos de fórmula (I), A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, en el que de 1 a 4 de dichos átomos se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno, más preferiblemente un fenileno o piridileno; más preferiblemente un fenileno. En los compuestos de fórmula (I), B representa preferiblemente etileno. En los compuestos de fórmula (I), Preferiblemente, X representa NH, oxígeno o azufre. A continuación se proporcionan algunos compuestos individuales preferidos de esta invención: (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil)-1 H-pirazol-1-il)fenil]etilo (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-et¡l-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etilo (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo /S/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbon¡l]-4-metilbencenosulfonam¡da A/-{[(2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida /V-{[(2-{4-[4-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida A/-[({2-[4-(3,5-d¡metil-4-fen¡l-1 H-pirazol-1 -il)fenil]et¡l}amino)carbonil]-4-(metiloxi)bencenosulfonam¡da A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 - il)fenil]etil}am¡no)carbonil]-4-[(tr¡fluorometil)ox¡]bencenosulfonam¡da Ay-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-metilbencenosulfonannida A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etii}amino)carbonil]-4-clorobencenosulfonamida -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-3-metilbencenosulfonamida A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-fiuorobencenosulfonamida A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carboni!]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-2,4-difluorobencenosulfonamida A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 tf-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-3,4-difluorobencenosulfonamida 2,4-difluoro-A/-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida 2-fluoro-/ /-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida (4-met¡lfen¡l)sulfonilcarbamato de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo (4-met¡lfen¡l)sulfon¡lcarbamato de 2-{4-[4-(3-metoxifenil)-3,5- dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il]fenil}etilo 4-cloro-/V-[({2-[4-(3-etil-5-metil-4-fenil-1 W-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; y (4-m8tilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-"/H-pirazol-1-il]fenil}etilo; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos. Los compuestos individuales más preferidos de esta invención son los siguientes: (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil)-1 H-pirazol-1-il)fenil]etilo A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida A/-{[(2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-(metiloxi)bencenosulfonam¡da A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fen¡l]etil}amino)carbonil]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida 2,4-difluoro-/\/-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; y 2-fluoro-/V-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-1-il]fenil}etil)am¡no]carbonil}bencenosulfonamida; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos.
Síntesis General Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en los siguientes Esquemas de reacción. A menos que se indique lo contrario, de R1 a R4 y A, B y X en los Esquemas de reacción y en la descripción que les sigue son tal y como se han definido previamente. Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 1 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I).
(I) En la fórmula anterior, L1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo arilo sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
Etapa A En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 1-2 puede prepararse por condensación de un compuesto de hidracina de fórmula 1-1 con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por fórmulas 1 -4, 1-5, 1-5', 1 -6, 1-6', 1-7, 1-7' o 1-8 en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 5°C a 200°C, más preferiblemente de temperatura ambiente a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 10 minutos a 60 horas, más preferiblemente de 1 hora a 50 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Etapa 1B Alternativamente, el compuesto de pirazol de fórmula 1-2 puede prepararse diazotizando la porción amina del compuesto de fórmula 1-3 seguido de reducción para obtener el compuesto de hidracina correspondiente, que después se condensa con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por la fórmula 1-4, 1-5, 1-5', 1-6, 1-6' o 1-7 con o 3 sin separación en un disolvente inerte. La reacción de diazotización puede realizarse por procedimientos convencionales. Los ejemplos de agentes de diazotización adecuados incluyen: nitrito sódico, nitrito potásico, nitrito de isoamilo y metabisulfito potásico. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. De estos disolventes, se prefiere el agua. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -50°C a temperatura ambiente, más preferiblemente de -20°C a temperatura ambiente. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 10 horas, más preferiblemente de 10 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido tetrafluorobórico. La reducción del ión diazonio obtenido anteriormente puede realizarse usando un agente reductor. Los ejemplos de agentes reductores adecuados incluyen: Fe, Sn o Zn y sulfito sódico. Estas reacciones se conocen en el campo de la química sintética orgánica y pueden realizarse mediante técnicas conocidas. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. De estos disolventes, se prefieren el agua y los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -50°C a 100°C, más preferiblemente de -20°C a 50°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 10 horas, más preferiblemente de 10 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico. El compuesto de pirazol de fórmula 1-2 puede prepararse por condensación del compuesto de hidracina obtenido anteriormente con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por la fórmula 1-4, 1-5, 1-5', 1-6, 1-6', 1-7, 1-7' o 1-8 en un disolvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma manera y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1A del Esquema 1.
Etapa 1C En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1-2, preparado como se describe en la Etapa 1A, con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por la fórmula 1-9 o 1-10 en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse en ausencia o presencia de un disolvente inerte a la reacción. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno o-diclorobenceno, nitrobenceno y piridina; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; acetato de etilo, acetonitrilo, A/,A/-dimetilformam¡da, dimetiisulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados y piridina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 24 horas, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no existe ninguna restricción particular en la naturaleza de las bases usadas y puede usarse igualmente cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: piridina, picolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorforina, A/-metilpiperidina, 4-(A/,A -dimetilamino)piridina. Los compuestos de fórmula 1-4, 1-5, 1-5', 1-6, 1-6', 1-7, 1-7', 1-8, 1-9 o 1-10 pueden ser un compuesto conocido o puede prepararse fácilmente por procedimientos conocidos (por ejemplo, J. Med. Chem., 1999, 42, 2504, J. Med. Chem., 1997, 40, 1347, Helv. Chim. Acta, 1992, 1320 y Chem. Pharm. Buli., 1991 , 39, 86, J. Org. Chem., 1993, 58, 7606).
ESQUEMA 2 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (la) en la que X representa NH o N[alquilo(Ci-C6)].
ESQUEMA 2 2-3 (la) En la fórmula anterior, L2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. G representa un grupo saliente. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen: átomos de halógeno tales como cloro, bromo y yodo; ésteres sulfónicos tales como TfO (triflatos), MsO (mesilatos), TsO (tosilatos) y similares.
Etapa 2A En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 1-2a, preparado como se describe en la Etapa 1A (compuestos de fórmula 1-2 en los que X es oxígeno), puede transformarse en un compuesto con un grupo saliente G de fórmula 2-1 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-2a puede transformarse en el átomo de halógeno usando un agente de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen: agentes de cloración tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de para-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de hidrógeno, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, /V-clorosuccinimida (NCS), oxicloruro de fósforo, cloruro de trimetilsililo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente de halógeno tal como tetracloruro de carbono, cloro, NCS; agentes de bromación tales como bromuro de hidrógeno, A/-bromosuccinimida (NBS), tribromuro de fósforo, bromuro de trimetilsililo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente del halógeno tal como tetrabromuro de carbono, bromo o NBS; y agentes de yodación tales como ácido yodhídrico, triyoduro de fósforo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente del halógeno tal como yodo. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; y éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y éteres. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente. Alternativamente, un grupo hidroxi del compuesto de fórmula 1-2a puede transformarse en un grupo sulfonato usando un agente de sulfonación en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de tales agentes de sulfonación incluyen: cloruro de para-toluenosulfonilo, anhídrido para-toluenosulfónico, cloruro de metanosulfónico, anhídrico metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico o similar en presencia o ausencia de un disolvente inerte en la reacción. Ejemplos de tales bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, íerc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina en presencia o ausencia de un disolvente inerte en la reacción. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minutos a 1 día, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente.
Etapa 2B En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 2-2 puede prepararse por aminación del compuesto de fórmula 2-1 obtenido anteriormente con L2-NH2 donde L2 es como se ha definido anteriormente en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre ia naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilenglicol. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos aromáticos, éteres y alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 3 días, preferiblemente de 20 minutos a 50 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no existe ninguna restricción particular en la naturaleza de las bases usadas y puede usarse igualmente cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropíletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Etapa 2C En esta Etapa, un compuesto de azida de fórmula 2-3 puede prepararse por desplazamiento nucleófilo del compuesto de fórmula 2-1 obtenido anteriormente con azida en un disolvente inerte. Los ejemplos de agentes azida adecuados incluyen azida sódica o azida de litio.
Esta reacción puede realizarse en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: yoduro sódico, yoduro potásico, 1 ,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano(15-corona-5-) o 1 ,4,7,10-tetraoxaciclododecano(12-corona-4). La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno, tales como tetrahidrofurano y dioexano, A/,A/-dimetilformamida y dimetoxietano. De estos disolventes, se prefieren agua y ?/,?-dimetilformamida. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas, será normalmente suficiente.
Etapa 2D En esta Etapa, que es una alternativa a la Etapa 2B, el compuesto de amina de fórmula 2-2 puede prepararse realizando la reducción del compuesto de azida de fórmula 2-3, preparado como se describe en la Etapa 2C. La reducción también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas en presencia de un catalizador metálico tal como catalizadores Lindiar, catalizadores de níquel Raney, catalizadores de paladio o catalizadores de platino (preferiblemente catalizadores Lindiar, catalizadores de paladio o catalizadores de platino). Esta reacción puede realizarse en atmósfera de hidrógeno en un disolvente inerte en la reacción La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: ácido acético, alcoholes tales como metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano y A/,A/-dimetilformamida. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes y la A/,A/-d¡metilformamida.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas, será normalmente suficiente.
Etapa 2E En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (la), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 2-2 preparado como se describe en la Etapa 2B y 2D con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por las fórmulas 1-9 o 1-10 en un disolvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que en la Etapa 1C del Esquema 1.
ESQUEMA 3 Ilustra la preparación alternativa de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 3 Etapa 3A En la fórmula anterior, Y representa un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro, bromo y yodo.
Etapa 3A En esta Etapa, un compuesto de carbonil pirazol de fórmula 3-4 puede preparare por acoplamiento de un compuesto de pirazol de fórmula 1-2, preparado como se describe en la Etapa 1A del Esquema 1 con compuestos seleccionados entre los grupos compuestos por las fórmulas 3-1 , 3-2 o 3-3 en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados y piridina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 10 minutos a 24 horas, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc- butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina.
Etapa 3B En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 3-4, preparado como se describe en la Etapa 3A, con un compuesto de sulfonamida de fórmula 3-5 en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1 ,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; acetonitrilo, /V,/V-dimetiiformamida, ?/,/V-dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren la /V,/V-dimetilformamida y el acetonitrilo. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temparaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minutos a 3 días, más preferiblemente de 20 minutos a 50 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Los compuestos de fórmula 3-1 , 3-2, 3-3 o 3-5 puede ser un compuesto conocido o pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos.
ESQUEMA 4 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Ib) en los que R2 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
ESQUEMA 4 F aB(OR')2 1-2b 4-2 (Ib) En la fórmula anterior, R2a representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R' representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Etapa 4A En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 1-2b, preparado como se describe en la Etapa 1A (compuestos de fórmula 1-2 en los que R2 es un átomo de hidrógeno), puede transformarse en un compuesto de pirazol halogenado de fórmula 4-2 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el átomo de hidrógeno del compuesto de fórmula 1-2b puede transformarse en un átomo de halógeno usando un agente de halogenación en presencia o ausencia de un disolvente inerte a la reacción. Los agentes de halogenación preferidos incluyen: agentes de cloración tales como cloruro de sulfonilo, cloruro de tionilo, cloruro de hidrógeno, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, A/-clorosuccinimida (NCS), oxicloruro de fósforo; agentes de bromación tales como bromo, bromuro de hidrógeno, N-bromosuccinimida (NBS), tribromuro de fósforo, bromuro de trimetilsililo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente del halógeno tal como tetrabromuro de carbono, bromo o NBS; y agentes de yodación tales como ácido yodhídrico, triyoduro de fósforo, monocloruro de yodo o reactivos de fósforo tales como trifenilfosfina, tributilfosfina o trifenilfosfito en presencia de una fuente del halógeno tal como yodo. La halogenación puede realizarse en presencia de agentes oxidantes, por ejemplo, nitrato de cerio y amonio (CAN), peróxido de hidrógeno. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, ácido acético, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; y éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, A/,A/-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y acetonitrilo. De estos disolventes, se prefiere el acetonitrilo e hidrocarburos halogenados. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 100°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 5 días, más preferiblemente de 20 minutos a 3 días, será normalmente suficiente.
Etapa 4B En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 1-2c puede prepararse por acoplamiento de compuesto de fórmula 4-2 obtenido anteriormente con agentes seleccionados entre los grupos compuestos por R2aB(OH)2, R2aB(OR')2 y R2aSn(R')3 en donde R2a y R' son como se han definido anteriormente en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, nitrobenceno, piridina y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol; dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, agua, acetona, acetonitrilo, A/,A/-dimet¡lformamida y dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes, hidrocarburos aromáticos, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, éteres y agua. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 7 días, más preferiblemente de 20 minutos a 2 días, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado. De la misma manera, no existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del catalizador usado y puede usarse igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: tetrakis(trifenilfosfina)-paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cobre(O), acetato de cobre (I), bromuro de cobre (I) , cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II) , cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluoroetanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrildicloropaladio (0), bis(dibencilidenacetona)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), dicloruro de [1 ,1 - bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II) o [1 ,T- bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloroníquel (II), óxido de plata (I). Esta reacción puede realizare en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-tolilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo o trifenilarsina. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas y puede usarse igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido sódico, íerc-butóxido potásico, acetato potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorforina y N-metilpiperidina.
Etapa 4C En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (Ib), que es un compuesto de la presente invención, puede preparase haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1-2c, preparado como se he descrito en la Etapa 4B. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1 C del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula R2aB(OH)2, R2aB(OR')2 y R2aSn(R')3 pueden ser compuestos conocidos o pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos.
ESQUEMA 5 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (le) en los que R representa un grupo amino.
ESQUEMA 5 (le) Etapa 5A En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 1-2d puede prepararse por condensación de un compuesto de hidracina de fórmula 1-1 con un compuesto de nitrilo de fórmula 5-1 en un disolvente inerte. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: agua, hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y butanol; y ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido propiónico. De estos disolventes, se prefieren los alcoholes. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 5°C a 200°C, más preferiblemente de temperatura ambiente a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 10 minutos a 60 horas, más preferiblemente de 1 hora a 50 horas, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un catalizador ácido. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Etapa 5B En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (le), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1-2d, preparado como se describe en la Etapa 5A. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1C del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula 5-1 pueden ser compuestos conocidos o pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos.
ESQUEMA 6 Ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Id) en los que A' representa un grupo heteroarilo, B representa etileno y X representa NH.
ESQUEMA 6 En la fórmula anterior, A' representa un grupo heteroarilo.
Etapa 6A En esta Etapa, un compuesto de pirazoi de fórmula 6-1 puede transformarse en un compuesto de carboxilato de fórmula 6-3 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, o-diclorobenceno, nitrobenceno, piridina; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol y etilenglicol; A/,A/-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua, acetonitrilo, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona. De estos disolventes, se prefiere el dimetilsulfóxido. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de 5°C a 250°C, más preferiblemente de temperatura ambiente a 200°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 10 minutos a 3 días, más preferiblemente de 1 hora a 50 horas, será normalmente suficiente.
Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Los ejemplos de tales bases incluyen: un hidróxido, alcóxido, carbonato, haluro o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fluoruro potásico, hidruro sódico o hidruro potásico o una amina tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina o dimetilaminopiridina.
Etapa 6B Después, el compuesto de resultante de fórmula 6-3 puede someterse a reducción dando el compuesto de fórmula 6-4. La reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente inerte en la reacción o sin disolvente. Un agente reductor preferido se selecciona entre, por ejemplo, LiAIH4 o LiBH4. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, o-diclorobenceno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, diglime y dioxano. De estos disolventes, se prefieren los éteres.
La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de -10°C a 150°C. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a un día, más preferiblemente de 20 minutos a 5 horas, será normalmente suficiente.
Etapa 6C En esta Etapa, un compuesto de pirazol de fórmula 6-4, preparado como se describe en la Etapa 6B, puede transformarse en un compuesto con un grupo saliente G de fórmula 6-5 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 2A del Esquema 2.
Etapa 6D En esta Etapa, el grupo saliente del compuesto de fórmula 6-5, preparado como se describe en la Etapa 6C, puede transformarse en un compuesto de nitrilo de fórmula 6-6 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. El desplazamiento nucleófilo con nitrilo puede realizarse por procedimientos convencionales en ausencia o presencia de un disolvente inerte en la reacción. Los ejemplos de disolventes inertes en la reacción incluyen agua, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano; alcoholes, /V,A/-dimetilformamida y dimetoxietano. De estos disolventes, se prefieren el agua y la N,N-dimetilformamida. Los ejemplos de agentes nitrilo se seleccionan entre cianuro sódico o cianuro potásico. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de -100°C a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a 100°C, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas más altas o más bajas. Los tiempos de reacción son, en general, de varios minutos a 2 días, preferiblemente de 20 minutos a un día.
Etapa 6E En esta Etapa, el grupo nitrilo del compuesto de fórmula 6-6, preparado como se describe en la Etapa 6D, puede someterse a reducción para obtener un compuesto de amina de fórmula 6-7 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. La reducción del compuesto de fórmula 6-6 puede realizarse en presencia de un agente reductor adecuado tal como diborano, complejo borano-sulfuro de metilo o hidruro de aluminio litio en un disolvente inerte en la reacción seleccionado entre tetrahidrofurano o éter dietílico. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de -100°C a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas más altas o más bajas. Los tiempos de reacción son, en general, de un minuto a 1 día, preferiblemente de 20 minutos a 5 horas aunque, si es necesario, pueden emplearse tiempos de reacción más largos o más cortos. La reducción del compuesto de fórmula 6-6 también puede realizarse en condiciones de hidrogenación conocidas tales como en presencia de un catalizador metálico tal como catalizadores de níquel Raney en presencia o ausencia de hidracina, catalizadores de paladio o catalizadores de platino en atmósfera de hidrógeno. Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como metanol, etanol y tetrahidrofurano en presencia o ausencia de cloruro de hidrógeno. Si es necesario, la reducción puede realizarse bajo una presión adecuada en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 10 kg/cm2, preferiblemente en el intervalo de 1 a 6 kg/cm2. Las temperaturas de reacción están generalmente en el intervalo de - 100°C a 250°C, preferiblemente en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, pero si es necesario, pueden emplearse temperaturas más altas o más bajas. Los tiempos de reacción son, en general, de 1 minuto a 2 días, preferiblemente de 20 minutos a 24 horas.
Etapa 6F En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (Id), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 6-7, preparado como se describe en la Etapa 6E. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1 C del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula 6-1 y 6-2 pueden ser un compuesto conocido o pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos.
ESQUEMA 7 Ilustra la preparación alternativa de compuestos de fórmula (I).
ESQUEMA 7 7-5 Etapa 7 A En esta Etapa, un compuesto de ácido bórico de fórmula 7-2 puede prepararse a partir del compuesto de halo de fórmula 7-1 en condiciones que conocen los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el grupo hidroxi del compuesto de fórmula 7-1 puede transformarse en ácido bórico usando B(OR') en donde R' representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en presencia o ausencia de un disolvente inerte en la reacción. La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos alifáticos, tales como hexano, heptano y éter de petróleo; y éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos alifáticos y éteres. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 2 días, más preferiblemente de 20 minutos a 60 horas, será normalmente suficiente.
Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas y puede usarse igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: litio, alquillitio, tales como n-butil litio, terc-butil litio, sec-butil litio y arillitio tales como fenillitio. Esta reacción puede venir seguida de una hidrólisis acida en presencia de un ácido para obtener el compuesto de fórmula 7-2. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico.
Etapa 7B En esta Etapa, un compuesto de sulfonamida de fórmula 7-3 puede prepararse por formación de sulfonamidacarbonilo del compuesto de fórmula 7-2 obtenido anteriormente con reactivos adecuados. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1 C del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3.
Etapa 7C En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 7-3, preparado como se describe en la Etapa 7B con un compuesto de pirazol de fórmula 7-4 en un disolvente inerte en condiciones que conocen los especialistas en la técnica (por ejemplo, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933 y Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941 ). La reacción puede realizarse normalmente y preferiblemente en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, nitrobenceno y piridina; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono y dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; acetato de etilo, acetonitrilo, ?/,/V-dimetilformamida y dimetilsulfóxido. De estos disolventes, se prefieren los hidrocarburos halogenados y la piridina. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas y la temperatura de reacción concreta no es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y el material o reactivo de partida usado. Sin embargo, en general, se ha encontrado conveniente realizar la reacción a una temperatura de -100°C a 250°C, más preferiblemente de 0°C a temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos y disolvente empleados. Sin embargo, dado que la reacción puede efectuarse en las condiciones preferidas descritas anteriormente, un periodo de 1 minuto a 10 días, más preferiblemente de 20 minutos a 5 días, será normalmente suficiente. Esta reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado. De la misma manera, no existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del catalizador usado y puede usarse igualmente cualquier catalizador usado habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen: tetrakis(tr¡fenilfosfina)-paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), cobre(O), acetato de cobre (I), bromuro de cobre (I) , cloruro de cobre (I), yoduro de cobre (I), óxido de cobre (I), trifluorometanosulfonato de cobre (II), acetato de cobre (II), bromuro de cobre (II) , cloruro de cobre (II), yoduro de cobre (II), óxido de cobre (II), trifluoroetanosulfonato de cobre (II), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bisacetonitrildicloropaladio (0), bis(dibencilidenacetona)paladio (0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), dicloruro de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferrocen]paladio (II). Esta reacción puede realizare en presencia de un agente aditivo adecuado. Los ejemplos de tales agentes aditivos incluyen: trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, tri-2-furilfosfina, tri-o-toleilfosfina, 2-(diclorohexilfosfino)bifenilo o trifenilarsina. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base. Igualmente, no existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas y puede usarse igualmente cualquier base usada habitualmente en las reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales bases incluyen: hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato de talio (I), etóxido sódico, terc-butóxido potásico, acetato potásico, fluoruro de cesio, fluoruro de tetrabutílamonio, cloruro de tetrabutílamonio, yoduro de tetrabutílamonio, piridina, 1 ,8-diazabíciclo[5.4.0]undecano, picolina, 4-(N,N-dimetilamíno)piríd¡na, trietílamína, tríbutilamina, diisopropiletilamína, N-metilmorforína y /V-metilpiperidina. Esta reacción puede realizarse en presencia o ausencia de un reactivo de deshidratación. Igualmente, no existe ninguna restricción sobre la naturaleza del reactivo de deshidratación usado y puede usarse igualmente cualquier reactivo de deshidratación usado habitualmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales reactivos deshidratantes incluyen: tamices moleculares.
Etapa 7D En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula 7-5 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 7-2, preparado como se describe en la Etapa 7A con un compuesto de pírazol de fórmula 7-4 en un disolvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 7C del Esquema 7.
Etapa 7E En esta Etapa, el compuesto deseado de fórmula (I), que es un compuesto de la presente invención, puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 7-5, preparado como se describe en la Etapa 7D, en un disolvente inerte. Esta reacción es esencialmente la misma y puede realizarse de la misma forma y usando los mismos reactivos y condiciones de reacción que la Etapa 1C del Esquema 1 y Etapas 3A y 3B del Esquema 3. Los compuestos de fórmula 7-1 y 7-4 puede ser un compuesto conocido o pueden prepararse fácilmente por procedimientos conocidos. En los Esquemas anteriores de 1 a 7, los ejemplos de disolventes adecuados incluyen una mezcla de dos cualquiera o más de los disolventes descritos en cada Etapa. Los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden prepararse mediante varios procedimientos. Por ejemplo, los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden obtenerse mediante separación cromatográfica, resolución enzimática o cristalización fraccionada de los compuestos finales. Varios compuestos de esta invención poseen un centro asimétrico. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas (+) y (-) ópticamente activas diferentes, así como en una forma racémica de los mismos. La presente invención incluye todas estas formas en su alcance. Pueden obtenerse isómeros individuales por procedimientos conocidos, tales como reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I), excepto por el hecho de que se sustituyen uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden Incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, ésteres farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de dichos ésteres o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros Isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los Isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas, que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la semivida in vivo o una reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse, generalmente, realizando el procedimiento descrito en los Esquemas descritos anteriormente y/o en los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sugiriendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible en lugar de un reactivo no marcado isotópicamente. La presente invención incluye formas de sales de adición de ácidos y de bases de los compuestos de fórmula (I). Ciertos compuestos de la presente invención pueden formar cationes inocuos farmacéuticamente aceptables. Los cationes inocuos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, poniendo en contacto dicho compuesto con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potasio, calcio y magnesio) en agua o un disolvente orgánico apropiado tal como etanol, isopropanol, mezclas de los mismos o similares. Las bases que se usan para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de esta invención de fórmula (I) son aquellas que forman sales de adición de bases inocuas, es decir, sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables, tales como adenina, arginina, citosina, lisina, benetamina (es decir, A/-bencil-2-feniletilamina), benzatina (es decir, N,N- dibenciletilendiamina), colina, diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina, glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir, N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir, etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina, tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición de base pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. En la medida en que ciertos compuestos de esta invención son compuestos básicos, pueden formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención de fórmula (I) son aquellos que forman sales de adición de ácidos inocuas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, adipato, aspartato, camsilato (es decir, 1 ,2-etanodisulfonato), estolato (es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, glucoheptonato), gluconato, 3-hidroxi-2-naftoato, xionofoato (es decir, 1-hidroxi-2-naftoato), ¡setionato (es decir, 2- hidroxietanosulfonato), mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es decir, naftalensulfonato), estearato, colato, glucuronato, glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato, napadisilato, nicatinato, poligalacturonato, salicilato, sulfosalicilato, tanato, triptofanato, borato, carbonato, oleato, ftalato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). Las sales de adición de ácidos pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. También se incluyen en el alcance de esta invención bioprecursores (también denominados pro-fármacos) de los compuesto de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) es un derivado químico del mismo que fácilmente se convierte de nuevo en el compuesto precursor de fórmula (I) en sistemas biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de fórmula (I) se convierte de nuevo en el compuesto precursor de fórmula (I) después de que el bioprecursor se ha administrado a y ha sido absorbido por un sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Por ejemplo, es posible preparar un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en el que uno o ambos L y W incluyen grupos hidroxi preparando un éster del grupo hidroxi. Cuando sólo uno de L y W incluye un grupo hidroxi, sólo son posibles mono-ésteres. Cuando ambos L y W incluyen hidroxi, pueden prepararse mono- y di-ésteres (que pueden ser iguales o diferentes). Los ésteres típicos son ésteres alcanoato sencillos, tales como acetato, propionato, butirato, etc. Además, cuando L o W incluye un grupo hidroxi, pueden prepararse bioprecursores convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado aciloximetilo (por ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por reacción con un haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de pivaloiloximetilo). Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden formar solvatos tales como hidratos, dichos solvatos se incluyen en el alcance de esta invención. Además, se puede esperar que los compuestos de fórmula (I) tengan efectos terapéuticos más eficaces cuando se co-administran con un AINE selectivo para COX-2. Además, la presente invención también trata una combinación, incluyendo una composición farmacéutica, para el tratamiento de la inflamación, artritis reumatoide, dolor, resfriado común, artrosis, dolor neuropático, tumor cerebral, diuresis o similar, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sal o éster del mismo y un AINE selectivo para COX-2. Los compuestos de esta invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más ingredientes terapéuticos distintos seleccionados entre un AINE selectivo para COX-2, selectivo para COX-1 o no selectivo, opioides, anticonvulsivos, antidepresivos, anestésicos locales, fármacos anti-reumatoides que modifican la enfermedad o esferoides. La combinación con un AINE selectivo para COX-2 se prefiere particularmente para el uso en la profilaxis y tratamiento dé dolor y artritis. Los ejemplos de AINE selectivo para COX-2 son numesulide, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib. Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula (I) tienen actividad como antagonista del receptor de prostaglandina E2, preferiblemente como antagonista del receptor EP4. Preferiblemente, estos compuestos son útiles como analgésicos, anti-inflamatorios, diuréticos y similares, en sujetos mamíferos, especialmente seres humanos en necesidad de tales agentes. La afinidad, actividades antagonistas y actividad analgésica pueden demostrarse respectivamente con los siguientes ensayos.
Procedimiento para evaluar las actividades biológicas Ensayos in vitro Ensayo de unión al receptor EP de ratas en la membrana celular: Expresión estable de receptores EP1 , 2, 3 y 4 de rata en la línea celular de riñon embrionario humano (HEK293) Los clones de ADNc de los receptores EP1 , 2, 3 y 4 de rata se obtienen por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de bibliotecas de ADNc de riñon o corazón de rata (Clontech). Las células de riñon embrionario humano (HEK 293) se transfectan de forma estable con vectores de expresión para los receptores EP1 , 2, 3 y 4 de rata de acuerdo con el procedimiento descrito en el artículo; The journal of biological chemistry vol. 271 N° 39, pág. 23642-23645.
Preparación de fracción de membrana: El transfectante de EP1 , 2, 3 y 4 se cultiva en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero de ternera fetal al 10%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 µg/ml y 600 µg/ml de G418 (medio de selección) a 37°C en una atmósfera humidificada de C02 al 5% en aire. Para la preparación de la membrana, las células se recogen con solución salina con tampón fosfato (PBS) y se centrifugan a 400 x g durante 5 minutos. El gránulo se suspende con PBS fría (4°C) que contiene Pefabloc (fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo (AEBSF)) 1 mM, Fosforamidon 10 µ?, Pepstatina A 1 µ?, Elastinal 10 µ?, Antipain 100 µ?. Las células se lisan con un alterador celular ultrasónico durante una sonicación de 20 segundos. Después la mezcla de células se centrifuga a 45.000 x g durante 30 minutos. El gránulo se resuspende en tampón de ensayo (ácido 2-morfolinoetanosulfónico (MES)-KOH 10 mM, ácido etilendiamina tetracético (EDTA) 1 mM, MgCI2 10 mM, pH 6,0) y se determina la concentración de proteína mediante el procedimiento Bradford (ensayo Bio-Rad). Esta preparación de membrana se almacena a -80°C en el congelador hasta su uso en el ensayo de unión.
Ensayo de unión Ensayo de unión a membrana Los ensayos de unión a membrana [3H]-PGE2 se realizan en la mezcla de reacción de ES/KOH 10 mM (pH 6,0), MgCI2 10 mM, EDTA 1 mM, [3H]-PGE2 1 nM (Amersham TRK431 , 164 Ci/mmol), 2-10 µ9 de proteína de fracción de membrana (transfectante EP1 , 2, 3 y 4 de rata/HEK293) y compuesto de prueba (volumen total es 0,1 mi en placa de polipropileno de 96 pocilios). La incubación se realiza durante 60 minutos a temperatura ambiente antes de la separación del radioligando unido y libre mediante filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio (Printed Filtermat B, 1205-404, fibra de vidrio, doble espesor, tamaño 102 x 258 mm, Wallac Inc., prehumedecida en polietilenimina al 0,2%). Los filtros se lavan con tampón de ensayo y se determina el [3H]-PGE2 residual unido al filtro mediante recuento por escintilación líquida (1205 Betaplate™). La unión específica se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica que se determina en presencia de PGE2 10 µ?.
Ensayo AMPc en transfectante de rata EP4 Las células HEK293 que expresan los receptores EP4 de rata (células rEP4) se mantienen en DMEM que contiene FCS al 10% y 600 µ??t?? de geneticina. Para recoger las células rEP4, el medio de cultivo se aspira y se lavan las células en matraces de 75 cm2 con 10 mi de solución salida con tampón fosfato (PBS). Se añaden 10 mi más de PBS a las células y se incuban durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células EP4 de rata se recogen con pipeta y se centrifugan a 300 g durante 4 minutos. Las células se resuspenden en DMEM sin rojo neutro a una densidad de 5 x 105 células/ml. Las células (70 µ?) se mezclan con 70 µ? de DMEM (sin rojo neutro) que contiene IBMX 2 mM (inhibidor PDE), PGE2 1 nM y compuestos de prueba en tubos PCR y se incuban a 37°C durante 10 minutos. La reacción se interrumpe calentando a 100°C durante 10 minutos con un ciclador térmico. La concentración de AMPc en las mezclas de reacción se determina con el Kit SPA AMPc (Amersham) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Referencia: Eur. J. Pharmacol. 340 (1997) 227-241.
Ensayos In Vivo Hiperalgesia mecánica inducida con carragenina en ratas Se mantuvo en ayunas a ratas SD macho de 4 semanas (Japan SLC)durante una noche. La hiperalgesia se indujo por inyección intraplantar de carragenina-? (0,1 mi de suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku). Los compuestos de prueba (1 mi de metilcelulosa al 0,1 %/100 g de peso corporal) se administraron oralmente 5,5 horas después de la inyección de carragenina. El umbral de dolor mecánico se midió con un medidor de analgesia (Ugo Basile) 4, 5, 6,5 y 7,5 horas después de la inyección de carragenina y se calculó el cambio en el umbral de dolor.
Referencia: Randall L.O. & Selitto I.J. , Arch. Int. Pharmacodyn. 111 , 409-419, 1957 Hiperalgesia térmica inducida con Prostaglandina E? (PGE?) en ratas Se mantuvo en ayunas a ratas SD macho de 4 semanas (Japan SLC) durante una noche. La hiperalgesia se indujo por inyección intraplantar de 100 ng de PGE2 en DMSO al 5%/solución salina (100 µ?) en la pata trasera derecha de las ratas. A los animales se les administró oralmente o de forma intravenosa vehículo (po: metilcelulosa al 0,1 %, iv: D SO al 10%/solución salina) o un compuesto de prueba 15 ó 5 minutos antes de la inyección de PGE2 respectivamente. Las ratas se introdujeron en jaulas de plástico del aparato de prueba plantar (Ugo Basile) y la fuente de calor radiante móvil se enfocó sobre la pata trasera derecha de las ratas. La latencia térmica de retirada de la pata (en segundos) se midió 15 minutos después de la inyección de PGE2 y se calculó el cambió en el umbral de retirada. Referencia: Hargreaves K. y col., Pain 32, 77-88, 1988. La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que aparecen a continuación demuestran una mayor afinidad por receptores de EP4 que por receptores de EP1 , 2 y 3. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas (incluyendo disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman con ácidos que forman sales inocuas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yod hidrato/yod uro, hidrogenofosfato, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, palmoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato y tosilato. Las sales básicas adecuadas se forman con bases que forman sales inocuas. Algunos ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Para un repaso de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002 de Stahl y Wermuth. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando soluciones de compuesto de fórmula (I) y la base o ácido deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar en la solución y recogerse por filtración o recuperarse por evaporación del disolvente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo, D2O, oVacetona, de-DMSO.
También están dentro del alcance de la invención los clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario que en los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades no estequiométricas. Para revisar tales complejos véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Halebian (Agosto 1975). En lo sucesivo, todas las referencias a compuestos de fórmula (I) incluyen referencias a sales, solvatos y clatratos de dichos compuestos de fórmula (I) y a sales de los mismos. La invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de fórmula (I) como se han definido anteriormente en este documento. También están dentro del alcance de la invención los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Por tanto, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que tienen poca o nula actividad farmacológica por si mismos pueden, cuando se metabolizan tras su administración en o sobre el cuerpo, dar lugar a compuestos de fórmula (I) que tiene la actividad deseada. Tales derivados se denominan "profármacos". Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) por ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Por último, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más isómeros ópticos. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, es posible formar isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, puede darse un isomería tautomérica ("tautomería"). Debe entenderse que un único compuesto de puede mostrar más un tipo de isomería. Están incluidos dentro del alcance de esta invención todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de ¡somería y mezclas de uno o más de los mismos. Los isómeros cisArans pueden separarse por técnicas convencionales que conocen los especialistas en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, la resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral, o cristalización fraccionada de sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, por ejemplo, ácido tartárico. La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I). Una variación isotópica se define como una en la que al menos un átomo se sustituye por un átomo que tiene el mismo número atómico pero distinta masa atómica de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, carbono, tales como 13C y 14C, nitrógeno, tales como 15N, oxígeno, tales como 70 y 180, fósforo, tales como 32P, azufre, tales como 35S, flúor, tales como 18F y cloro, tales como 36CI. La sustitución de los compuestos de la invención con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores necesidades de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, aquellas que incorporan isótopos radiactivos son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos radiactivos de titrio, es decir 3H y carbono-14, es decir, 1 C, son particularmente útiles para este propósito debido a su facilidad de incorporación y detección. Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Los compuestos de fórmula (I) pueden liofilizarse, secarse con nebulizador o secarse por evaporación para proporcionar lechos sólidos, polvos o películas de material cristalino o amorfo. Puede usarse el secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros fármacos y, generalmente, se administrarán en forma de formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran medida del modo particular de administración.
Administración oral Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de forma que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal o puede emplearse administración bucal o sublingual, mediante la cual el compuesto entra directamente en el flujo sanguíneo desde la boca. Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-partículas, geles, películas (incluyendo muco-adhesivas), óvulos, nebulizadores y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas duras o blandas y comprenden típicamente un vehículo, por ejemplo agua, etanol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también pueden prepararse por reconstitución de un sólido, por ejemplo, en un sobre. Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución y disgregación rápidas tales como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981 -986 de Liang y Chen (2001). La composición de un comprimido típico de acuerdo con la invención puede comprender: * Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco. Un comprimido típico puede prepararse usando procedimientos estándar conocidos por un químico de formulación, por ejemplo, mediante compresión directa, granulación (en seco, húmedo o fusión), congelación por fusión o extrusión. La formulación del comprimido puede comprender una o más capas y puede estar recubierto o no recubierto.
Los ejemplos de excipientes adecuados para administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo, polivinilpirrolidina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo, almidón glicolato sódico y silicatos, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes humectantes, por ejemplo, lauril sulfato sódico, conservantes, anti-oxidantes, aromatizantes y colorantes. Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada. Los detalles de las tecnologías adecuadas de liberación modificada tales como dispersiones de alta energía, partículas osmóticas y recubiertas se encuentran en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001 ). Otras formulaciones de liberación modificada se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.106.864.
Administración parenteral Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el flujo sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microagujas), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tampón (preferiblemente a un pH de 3 a 9) pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse de forma más apropiada como solución estéril no acuosa o en forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el procesamiento adecuado, por ejemplo, usando dispersiones de alta energía secadas por nebulización (véase WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas tales como, la incorporación de agentes de mejora de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada.
Administración tópica Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma tópica en la piel o mucosa, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos medicinales, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10) 955-958 de Finnin y Morgan (Octubre 1999). Otros medios de administración tópica incluyen administración por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja. Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada dual, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en una forma más sólida para administración tal como un depósito implantado que proporciona liberación a largo plazo del compuesto de activo.
Administración por inhalación/intranasal Los compuestos de la invención también pueden administrarse de forma intranasal o por inhalación, típicamente en forma de polvo seco (solo o en mezcla, por ejemplo, en mezcla seca con lactosa o en forma de partícula de componente mixto, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de nebulizador aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorofluorometano. El recipiente presurizado, bomba, nebulizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto activo que comprende, por ejemplo, etanol (opcionalmente etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para la liberación por dispersión, solubilización o extensión del ingrediente activo, el/los propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación de polvo seco o formulación de suspensión, el fármaco producto se microniza hasta un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado tal como trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido, procesado en fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado con nebulizador.
Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una nebulización fina puede contener de 1 a 10 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Pueden usarse disolventes alternativos en lugar de propilenglicol e incluyen glicerol y polietilenglicol. Las cápsulas, büster y cartuchos (fabricadas, por ejemplo, con gelatina o HPMC) para usar en un inhalador o ¡nsuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga". Las formulaciones para administración por inhalación/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dual, dirigida y programada.
Administración rectal/intravaqinal Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dual, dirigida y programada.
Administración ocular/aural Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo u oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica estéril con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas con geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, poli(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelano, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dual, dirigida o programada.
Tecnologías posibles Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad. Los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos de inclusión y de no inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejo con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las más utilizadas para estos propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes Internacionales de Patente N° WO 91/11172, WO 94/02518 yWO 98/55148.
Dosificación Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. En general, estos compuestos se administran preferiblemente a seres humanos en dosis que varían de 0,1 mg a 3.000 mg, preferiblemente de 1 mg a 500 mg, que puede administrarse en una sola dosis o en dosis divididas a lo largo del día, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto a tratar, la patología a tratar y la vía de administración particular elegida. Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio con un peso de aproximadamente 65 a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Por ejemplo, un nivel de dosificación que está en el intervalo de 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corporal por día se utiliza más deseablemente para el tratamiento del dolor asociado con inflamación.
EJEMPLOS La invención se ilustra con los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se indique lo contrario, todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se realizó usando un rotovapor a presión reducida con un baño a temperatura de hasta 60°C; las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina (CCF) y los tiempos de reacción se dan solamente como ilustración; los puntos de fusión (pf) dados no están corregidos (el polimorfismo puede generar distintos puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se comprobó mediante al menos una de las siguientes técnicas: CCF (placas CCF recubiertas con gel de sílice Merck 60 F254), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN), espectro de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan solamente con propósitos ilustrativos. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 ASTM). Los datos de espectro de masas de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL). Los datos de espectro de masas de baja resolución (ENI) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Quattro II (Micromass) o un ZMD (Micromass). Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrofotómetro JEOL JNM-LA 270) o 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 300) usando cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) como disolvente a menos que se indique lo contrario, en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, quint = quíntete, m = multiplete, a = ancho, etc. El espectro IR se midió con un espectrómetro de infrarrojos Shimazu (IR-470). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; pe (punto de ebullición, pf (punto de fusión), I (litro(s)), mi (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)), cuant. (rendimiento cuantitativo). Estado analítico para CL-EM (Sistema CL-EM Waters (CL como 2690, ZMD como EM)): Columna YMC CombiScreen básica de 4,6 mm x 50 mm, caudal 1 ml/minuto; fase móvil 20% MeOH/80% HC02H al 0,1 % en H20 programado durante 5 minutos hasta 90% MeOH/10% HC02H al 0,1 % en H20. Se mantiene durante 5 minutos; longitud de onda 220-400 nm. Detector EM Apcl Cone 30 Voltios.
EJEMPLO 1 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-r5-fen8l-3-(trifluorometil)-1 h- pirazol- -illfenilletilo Etapa . 2-{4-r5-fenil-3-(trifluorometil)-yH-pirazol-1-infenil>etanol Una mezcla de clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol (J. Med. Chem., 1999, 42, 2504, 202 mg, 1 ,07 mmol) y benzoil-1 ,1 ,1-trifluoroacetona (278 mg, 1 ,28 mmol) en etanol (13 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Después de retirar el disolvente, el residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SC>4). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1 ) para producir 200 mg (56%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: EM (ENI) m/z 333 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,36 - 7,20 (9H, m), 6,74 (1H, s), 3,86 (2H, s.a), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-f5-fenil-3- (trifluorometil)-7H-pirazol-1-il1fenil)etilo A una solución de 2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-7 -/-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 , 158 mg, 0,48 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (114 mg, 0,58 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Na2S04). Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF con tolueno/etanol (10:1 ) para producir 184 mg (73%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: E (ENI) m/z 530 [M + H]+, 528 [ - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,87-7,80 (3H, m), 7,36-7,09 (10H, m), 6,75 (1 H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,42 (3H, s).
EJEMPLO 2 (4- etilfenil)sulfonilcarbamato de 2-|"4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/7-pirazol-1 - ¡nfenilletilo Etapa 1. 2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-f y-pirazol-1-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2- (4-hidracinofenil)etanol y 3-fenilpentan-2,4-diona: EM (ENI) m/z 293 [M + H]+, H- MN (CDCI3) 6 7,45-7,27 (9H, m), 3,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Etapa 2. (4-metilfeninsulfonilcarbamato de 2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- 1 H-pirazol- 1 -il fenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1 -il)fen¡l]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 490 [M + H]\ 488 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,90 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,46-7,17 (1 1 H, m), 4,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,26 (3H, s).
EJEMPLO 3 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(5-metil-3-fenil-f ft-pirazol-1 - infeninetilo Etapa 1. 2-r4-(5-metil-3-fenil-fH-pirazol-1 -infenil1etanol v 2-f4-(3-metil-5-fenil-7 -/-pirazol-1 -il)fentfletanol Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2- (4-hidrac¡nofenil)etanol y benzoilacetona: 2-[4-(5-metil-3-fenil-1/- -pirazol-1-il)fenil]etanol; EM (ENI) m/z 279 [M + H]+, H-RMN (CDCI3) d 7,86-7,83 (2H, m), 7,47-7,26 (7H, m), 6,52 (1 H, s), 3,88 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,37 (3H, s): 2-[4-(3-metil-5-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol; EM (ENI) m/z 279 [M + H]+, 1 H-RMN (CDCI3) d 7,86-7,83 (2H, m), 7,47-7,26 (7H, m); 6,52 (1 H, s), 3,88 (2H, t, J =6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,37 (3H, s).
Etapa 2. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(5-metíl-3-fenil-1 H-pirazol-1 -iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-metil-3-fenil-í H-pirazol-1 -il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 476 [M + H]+, 474 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,90-7,82 (4H, m), 7,42-7,16 (9H, m), 6,52 (1 H, s), 4,29 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s).
EJEMPLO 4 (4-Metilfen¡nsulfonilcarbamato de 2-r4-(4-butil-3.5-dimetil-f i-pirazol-1 - iOfenilletilo Etapa . 2-r4-(4-butil-3.5-dimeti[--/H-DÍrazol-1-infen¡netanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol y 3-A?-butil-2,4-pentanodiona: EM (ENI) m/z 273 [M + H]+, H-RMN (CDCI3) d 7,37-7,26 (4H, m), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,25 (3H, s), 2,22 (3H, s); 1 ,53-1,26 (4H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-butil-3,5-d¡metil-7H-pirazol-1-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-butil-3,5-dimetil-/A7-p¡razol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 470 [M + H]+, 468 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,42 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1 ,50-1 ,32 (4H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz).
EJEMPLO 5 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(4-etil-3,5-dimetil-fh-pirazol-1- iDfen metilo Etapa . 2-f4-(4-etil-3,5-dimetil-^H-pirazol-1-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 3-etil-2,4-pentadiona y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol: EM (ENI) m/z 245 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,36-7,26 (4H, m) 3,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,24 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1 ,12 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2. (4-metilfeni0sulfonilcarbamato de 2-F4-(4-etil-3,5-dimetil- / -pirazol-1-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-etil-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fen¡l]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 442 [M + H]\ 440 [M - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32-7,25 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1 ,12 (3H, t, J = 7,5 Hz).
EJEMPLO 6 (4-MetilfeniQsulfonilcarbamato de 2-r3-(3,5-dimetil-4-fenil-1 ft-pirazol-1 - iQfenilletilo Etapa 1. 2-f3-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-¡nfenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 3-fenil-2,4-pentanodiona y clorhidrato de 2-(3-hidracinofenil)etanol (documento WO 94/07896): EM (ENI) m/z 293 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,22 (9H, m), 3,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,33 (3H, s), 2,15 (3H, s).
Etapa 2. (4-metilfenil)sulfon¡lcarbamato de 2-f3-(3,5-dimetil-4-fenil-" H-p¡razol-1-il)fen¡netilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[3-(3,5-dimetil-4-fenil-7 -Y-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 490 [M + H]+, 488 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,26 (10H, m), 7,14 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,28 (2H, t, J = 6,6 Hz); 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,41 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s). 1 1 EJEMPLO 7 (4-Metilfen»l)sulfonilcarbamato de 2-f4-r5-amino-4-fenil-3-(trifluorometil)- 7/?-pirazol-1 -¡llfenílletilo Etapa 1. 2-{4-f5-amino-4-fenil-3-(trifluoromet¡n-7H-pirazol-1- ¡nfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-(4-hidracinofen¡l)etanol y 2-fenil-2-(trifluoroacetil)aceton¡trilo: EM (ENI) m/z 348 [M + H]+, 346 [M - H]', 1H-RMN (CDCI3) d 7,58 (2H, J = 8,4 Hz), 7,46-7,36 (7H, m), 3,94-3,88 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz).
Etapa 2. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-r5-amino-4-fenil-3-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il1fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-amino-4-fenil-3-(trifluorometil)-7 - -pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1): EM (ENI) m/z 545 [M + HJ\ 543 [M - H]', H-RMN (CDCI3) d 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54-7,26 (11 H, m), 4,33 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,96 (2H, s.a), 2,97 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,43 (3H, s).
EJEMPLO 8 Sal monosódica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(3-butil-5- metÍI-4-fenil-f -pirazol-l-infeninetilo Etapa 1. 3-Fenil-2,4-heptanodiona A una mezcla agitada de 2,4-octanodiona (568 mg, 4,0 mmol) y yodobenceno (408 mg, 2,0 mmol) en dimetiisulfóxido (10 mi) se le añadió yoduro de cobre (l) (380 mg, 2,0 mg) y carbonato potásico (1 , 0 g, 8,0 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se dividió entre éter y agua. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró. El producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (4:1 ) produciendo 199 mg (46%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3) d 7,42-7,33 (3H, m), 7,18-7,15 (2H, m), 2,1 1 (2H, t, J = 8,3 Hz), 1 ,87 (3H, s), 1 ,58-1,44 (3H, m), 1,25-1 ,16 (2H, m), 0,79 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2. 2-r4-(3-butil-5-metil-4-fenil-- H-pirazol-1-il)feninetanol y 2-r4-(5-butil-3-metil-4-fen¡l--/H-pirazol-1-¡nfenilletanol Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol y 3-fenil-2,4-heptanodiona (etapa 1 ): 2-f4-(3-butil-5-metil-4-fen¡l-?W-pirazol-1-¡l)fenil]etanol; 1H-RMN (CDCb) d 7,46-7,41 (4H, m), 7,35-7,30 (5H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,71-2,65 (2H, m), 2,27 (3H, s), 1 ,59-1 ,53 (2H, m), 1 ,36-1 ,28 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz): 2-[4-(5-butil-3-metil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol; 1H-RMN (CDCI3) d 7,46-7,29 (9H, m), 3,93-3,86 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz); 2,71-2,65 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1 ,27-1 ,21 (2H, m), 1 ,12- 1 ,04 (2H, m), 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz).
Etapa 3. (4-metilfeniQsulfonilcarbamato de 2-f4-(3-butil-5-metil-4-fenil--/H-pirazol-1-infeninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3-butil-5-metil-4-fenil-1/- -pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2): EM (ENI) m/z 532 [M + H]+, 530 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46-7,21 (11H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,68 (2H, dd, J = 7,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1 ,61-1,56 (2H, m). 1 ,36-1 ,28 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Etapa 4. sal mono-sódica de (4-metilfen¡l)sulfon¡lcarbamato de 2-r4-(3-butil-5-metil-4-fen¡l- H-p¡razol-1-il)feninetilo A una solución de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3-butil-5-metil-4-fenil- /-/-pirazol-1-¡l)fenil]etilo (etapa 3, 14 mg, 0,026 mmol) en metanol (10 mi) se añadió NaOH acuoso 2 M (13 µ?, 0,026 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró para dar el compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 532 [M + Hf, 530 [M - H]\ EJEMPLO 9 (4- etilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(5-butil-3-metil-4-fenil-"/ 7-pirazol-1 - iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-butil-3-metil^-fenil-iH-pirazol-l-i feniljetanol (etapa 2 del Ejemplo 8): EM (ENI) m/z 532 [M + H]+, 530 [M - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,90 (2H, d, J = 8, 2 Hz), 7,45-7,20 (11 H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,68-2,62 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1,24-1,16 (2H, m), 1 ,09-1 ,01 (2H, m), 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz).
EJEMPLO 10 Sal mono-p-toluenosulfonato de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-G4- (3,5-dimetil-4-fenil-7/7-pirazol-1 -¡Dfenilletilo Etapa 1. (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-pirazol-1-il)fen¡riet¡lo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-p¡razol-1-¡l)fenil]etanol (etapa 1 del ejemplo 2) e ¡socianato de 2-clorobencenosulfonilo: 1H-RMN (CDC ) d 8.21 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 7,55-7,20 (12H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-iP-toluenosulfonato de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-H)fen¡netilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de (2-clorofenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1 -il)fenil]etilo (etapa 1): EM (ENI) m/z 510 [M + H]+, 508 [M - H]\ EJEMPLO 11 (4-MetilfeniQsulfonilcarbamato de 2-{4-r4-(4-fluorofenil)-3,5-dimet¡l-í 7- pirazol-1 -iHfeníl>etilo Etapa 1. 2-[4-(3,5-dimetil-7H-pirazol-1 -¡[)fenilletanol A una suspensión de 4-aminofeniletilalcohol (7,27 g, 51 ,5 mmol) en HCI conc. (100 mi) se le añadió gota a gota una solución de nitrato sódico (3,9 g, 56 mmol) en agua (100 mi) a -10°C durante 0,5 horas. Después de agitar durante 0,5 horas, se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (29 g, 128 mmol) en HCI conc. (100 mi) durante 0,5 horas y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y después se le añadió acetilacetona. La mezcla de reacción se calentó a 00°C durante 5 horas. Se basificó con NaOH acuoso (pH~10). La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (Na2S04) y se evaporó dando el compuesto del título cuantitativamente: EM (ENI) m/z 217 [ + H]+, H-RMN (CDCI3) d 7,34-7,24 (4H, m), 5,98 (1 H, s), 3,73 (2H, m), 2,84 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,27 (s, 3H).
Etapa 2. 2-r4-(4-Yodo-3,5-dimet¡l-7r?-pirazol-1-il)feninetanol Una mezcla de 2-[4-(3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 , 1 ,26 g, 5,8 mmol), yodo (883 mg, 3,5 mmol) y nitrato cérico de amonio (1,59 g, 2,9 mmol) se agitó en acetonitrilo (58 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con tiosulfato sódico en solución acuosa al 5% y después con salmuera y finalmente se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1 ) produciendo 1 ,54 g (78%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: EM (ENI) m/z 343 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,32 (4H, s), 3,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1 ,67 (1 H, s.a).
Etapa 3. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(4-yodo-3,5-dimetil-7r7-pirazol-1-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimet¡l-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2): EM (ENI) m/z 540 [M + H]+, 538 [M - H]-, 1H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,21 (6H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,43 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 4. (4-metilfeñiÍ)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(4-fluorofeniD-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il1fenil)etilo A una suspensión de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etílo (etapa 3, 500 mg, 0,93 mmol) y ácido 4-fluorobencenobórico (335 mg, 2,4 mmol) en dimetoxietano (6,6 mi) se le añadió K2C03 acuoso 2M (2,3 mi, 4,65 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (134 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró dando un aceite pardo. Se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica separada se secó (Na2S04), se evaporó y se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1) produciendo 50 mg (1 1 %) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 508 [M + Hf, 506 [M - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37-7,09 (10H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,24 (3H, s).
EJEMPLO 12 Sal mono-amónica de í4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-f3,5-dimetil- 4-(4-metilfenil)-7 7-pirazol-1 -illfenHIetilo Etapa 1. 2-(f4-f3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-- f/-pirazol-1-illfenilletanol A una suspensión de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 1 , 300 mg, 0,88 mmol) y ácido p-tolilbórico (313 mg, 2,3 mmol) en dimetoxietano (6,3 mi) se le añadió K2C03 acuoso 2M (2,2 mi, 4,4 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (124 mg, 0,18 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró dando un aceite pardo. Se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica separada se secó (Na2S04), se evaporó y se purificó por CCF con hexa no/acetato de etilo (1 :1 ) produciendo 349 mg (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: E (ENI) miz 307 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,43-7,20 (8H, m), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato) de 2-(4-r3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)--/H-pirazol-1-¡nfenil)etilo A una solución de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-'/ -/-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 , 0,88 mmol) en didorometano (10 mi) se le añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (221 mg, 1 ,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Na2S04). Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF con tolueno/etanol (10:1 ) y SCX eluyendo con una solución de NH3 2M en metanol produciendo 155 mg (35%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 545 [M + H]+, 543 [M - H]\ H-RMN [DMSO-de (dimetilsulfóxido denterado)] d 7,48 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32-7,20 (4H, m), 7,27-7,10 (4H, m), 7,07-7,04 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,09 (3H, s).
EJEMPLO 13 (4-MetilfeniQsulfonilcarbamato de 2-f4-f4-(4-clorofenil)-3,5-dimetil- T- pirazol-1 -illfemDetilo Etapa 1. 2-{4-f4-(4-clorofenin-3.5-dimetil-7H-pirazol-1- illfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11) y ácido 4-clorobencenobórico: E (ENI) m/z 327 [M + H]+, 1H-R N (CDCI3) d 7,44-7,24 (8H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Etapa 2. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-í4-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-7/-/-pirazol-1-illfeniltetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[4-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-íH-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1): EM (ENI) m/z 524 [M + H]\ 522 [M - H]~, 1H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,19 (10H, m), 4,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,25 (3H, s).
EJEMPLO 14 /V-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/7-p^^ metilbencenosulfonamida Etapa 1. 1-f4-(2-cloroetil)fenill-3,5-dimetil-4-fenil- -/-pirazol A una solución de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 del Ejemplo 2, 100 mg 0,34 mmol) en tolueno (3 mi) y cloroformo (1 mi) se le añadió cloruro de tionilo (50 µ?, 0,68 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con NaOH acuoso 2M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el disolvente se evaporó dando el compuesto del título en forma de sólidos pardos (cuant.): EM (ENI) m/z 31 1 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,46-7,31 (9H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,34 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 2. 1-f4-(2-AzidoetiDfenil1-3.5-d¡metil-4-fenil--yH-pirazol A una solución agitada de 1 -[4-(2-cloroetil)fenil]-3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol (etapa 1 , 0,34 mmol) y Kl (56 mg, 0,34 mmol) y N,N-dimetilformamida (2,7 mi) se le añadió azida sódica (44 mg, 0,68 mmol) y después la mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 100°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo/tolueno (4:1 ). La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S0 ). Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1 ) produciendo 87 mg (81 %) del compuesto del título en forma de aceite amarillo: H-RMN (CDCI3) d 7,46-7,29 (9H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,34 (3H,s ), 2,30 (3H, s).
Etapa 3. 2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil- - -pirazol-1-infeninetilamina A una solución de 1 -[4-(2-azidoetil)fenil]-3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol (etapa 2, 196 mg, 0,62 mmol) en metanol (10 mi) se le añadió catalizador Lindlar (100 mg). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró dando 166 mg (92%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro: EM (ENI) m/z 292 [M + Hf, 1H-RMN (CDCI3) d 7,47-7,39 (4H, m), 7,34-7,29 (5H, m); 3,01 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 4. /V-r«2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)feninetil)amino)carbon¡n-4-metilbencenosulfonamida A una solución de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 3, 166 mg, 0,57 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió isocianato de p-toluenosulfonilo (135 mg, 0,68 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó (Na2S04). Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF con diclorometano/metanol (10:1) produciendo 1 10 mg (39%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: EM (ENI) m/z 489 [M + H]\ 487 [M - H]', 1H-RMN (CDCI3) d 7,77 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45-7,16 (11 H, m), 6,54 (1 H, s.a), 3,36 (2H, s.a), 2,73 (2H, s.a), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,20 (3H, s).
EJEMPL0 15 Sal mono-p-toluenosulfonato de n- f(2-{4-(4-fluorofenil)-3,5-dimeti'l-í/?- pirazol-1 -infenil)etinaminolcarbonil>-4-rnetilbencenosulfonamida Etapa 1. 2-(4-r4-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-illfeniDetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-í/-/-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) y ácido 4-fluorobencenobórico: EM (ENI) m/z 306 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,02 (8H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. 1 -r4-(2-cloroetinfenin-4-(4-fluorofenin-3.5-dimetil--/H- pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-íH-pirazol-1 -il]fenil}etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 329 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,34-7,10 (6H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 3. 1-r4-(2-azidoetilWenin-4-(4-fluorofenin-3.5-dimetil--/H-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-4-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-íH-pirazol (etapa 2): EM (ENI) m/z 336 [M + H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34-7,25 (4H, m), 7,16-7,10 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 2,27 (3H, s) Etapa 4. 2-(4-f4-(4-fluorofenil)-3.5-dimetil-7H-pirazol-1-illfenil!etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2- 3?? ?????)?ß??]-4-(4-???G??T??)-3,5-(???ß??-· - -??G3??? (etapa 3): ?? (ENI) m/z 310 [M + H]+, 1H-RMN (CDC ) d 7,41-7,08 (8H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,28 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Etapa 5. A/-ir(2-(4-f4-(4-fluorofenil)-3,5-dimet¡l--?H-pirazol-1- illfenil)etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(4-fluorofeni -S.S-dimetil-' H-pirazol- -illfeni^etilamina (etapa 4): E (ENI) m/z 507 [M + H]+, 505 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,43-7,31 (6H, m), 7,29-7,26 (4H, m), 6,49 (1 H, s.a), 3,26-3,24 (2H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,37 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,22 (3H, s) Etapa 6. sal mono-jp-toluenosulfonato de ?/-{G(2-{4-G4-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-7fí-pirazol-1-il1fenil>etil)aminolcarbonil)-4-metilbencenosulfonamida Una mezcla de -{[(2-{4-[4-(4-fluorofen¡l)-3,5-dimetil-íH-p¡razol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 5, 146 mg, 0,289 mmol) ácido p-toluenosulfónico (55 mg, 0,289 mmol) en acetona (10 mi) y metanol (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó produciendo 195 mg del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 507 [M + H]\ 505 [M - H]\ EJEMPLO 16 Sal mono-p-toluenosulfonilo de n- r 2-(4-r3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-7 7- p¡razol-1 -infenil>etil)amino1carbonil -4-metilbencenosulfonamida Etapa 1. 1 -f4-f2-cloroetil)fenin-3.5-dimetil-4-r4-metilfenil)-^H-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-í -/-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 del Ejemplo 12): EM (ENI) m/z 325 [ + H]+, H-RMN (CDCI3) d 7,45-7,22 (8H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,40 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 2. 1 -f4-(2-azidoetil)fenin-3.5-dimetil-4-(4-metilfenil)-rH-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-' f/-pirazol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 332 [M + H]+ Etapa 3. 2-(4-f3.5-dimetil-4-(4-metilfenin-íH-pirazol-1 - ¡nfenilletanamina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-' H-pirazol (etapa 2): EM (ENI) m/z 306 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,42 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31-7,20 (6H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 4. A/-(f(2-f4-f3.5-dimetil-4-(4-metilfenil)-- H-pirazol-1-ilIfeniDetinaminolcarbonil -metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)- /-pirazol-1-il]fenil}etanamina (etapa 3): EM (ENI) m/z 503 [M + H]+, 501 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43-7,38 (4H, m), 7,28-7,25 (6H, m), 6,49 (1H, s.a), 3,28-3,24 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 5. sal mono-p-toluenosulfonato de A/-(f(2-(4-f3,5-dimetil-4- (4- ???^6???)-· ?-??G3???-1-??1?6???)6^?)3?????1?3 ????)-4- metilbencenosulfonamida El compuesto del título se prepraró de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del ejemplo 15 a partir de ?/-{[(2-{4-[3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-í V-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 4): EM (ENI) m/z 503 [M + Hf, 501 [M - H]".
EJEMPLO 17 Sal mono-sódica de n-fr(2-f4-r4-(4-clorofenil)-3,5-dimet¡l-f/T-pirazoi-1- infenil>etil)aminolcarbonil)-4-metilbencenosulfonamida Etapa 1. 1-f4-(2-cloroet¡nfenil1-4-(4-clorofenil)-3.5-dimetil--yH-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(4-clorofenil)-3,5-d¡metil-7H-p¡razol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 del Ejemplo 13): EM (ENI) m/z 344 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,53-7,16 (8H, m), 3,75 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s) Etapa 2. 1 4-(2-aadoetil)fenin-^(4-clorofenilV3.5-climetilTÍH- pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2- cloroetil)fenil]-4-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-' H-pirazol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 352 [ + H]+, H-RMN (CDCI3) d 7,45-7,32 (8H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Etapa 3. 2-í4-f4-(4-clorofenil)-3.5-dimetil-yy- -DÍrazol-1-illfeniltetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-4-(4-clorofenil)-3,5-dimetil-í -/-pirazol (etapa 2): EM (ENI) m/z 326 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,42-7,24 (8H, m), 3,04-2,98 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 4. A/-(f(2-(4-r4-(4-clorofenil)-3.5-dimetil- f/-pirazol-1-il1fenil)etil)amino1carbonil)-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(4-clorofenil)-3,5-d¡met¡l-7A/-pirazol-1 -il]fenil}etilamina (etapa 43): 1H-RMN (CDC ) d 7,69 (2H,d , J = 8,4 Hz), 7,43-7,23 (10H, m), 6,50 (1 H, s.a), 3,54-3,48 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,42 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Etapa 5. sal mono-sódica de /\H[(2-{4-f4-(4-clorofeni0-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il1fenilletil)aminolcarbonil)-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de /V-{[(2-{4-[4-(4-clorofeni -S.S-dimetil-' H-pirazol-l-iljfenilJeti aminojcarbonil}^-metilbencenosulfonamida (etapa 4): EM (ENI) m/z 523 [M + H]+, 521 [M - H]\ EJEMPLO 18 Sal mono-sódica de w- r(2- 4-f4-(4-etoxifeniD-3.5-dimetil- /?-pírazol-1- M1fenil)etil)amino1carbonil>-4-metilbencenosulfonamida Etapa 1. 2-(4-í4-(4-etoxifenin-3.5-dimetil-7rt-pirazol-1-illfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-d¡metil-7W-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11) y ácido 4-etoxibencenobórico: EM (ENI) m/z 337 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,08 (2H, c, J = 6,9 Hz), 3,91-3,89 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,45 (3H, t, J = 6,9 Hz) Etapa 2. 1-r4-(2-cloroetinfenin-4-(4-etoxifenil)-3.5-dimetil--?H-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-fH-pirazol-1-il]fen¡l}etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 355 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) 6 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34-7,21 (4H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7,9 Hz), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,12 (2H,t, J = 7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,45 (3H, t, J = 7,9 Hz).
Etapa 3. 1 -f4-(2-az¡doetinfenil1-4-f4-etoxifenil)-3.5-dimetil-yH-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-cloroetil)fenil]-4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-íA -pirazol (etapa 2): EM (ENI) m/z 362 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,21 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,45 (3H, t, J = 7,0 Hz) Etapa 4. 2-(4-r4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-7H-pirazol-1- infeniDetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-í/-/-pirazol (etapa 3): EM (ENI) m/z 336 [M + H]+, H-RMN (CDCI3) d 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,22 (4H, m), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,31 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,45 (3H, s).
Etapa 5. A - r(2-f4-f4- 4-etox¡fenil)-3,5-dimetil-'/H-pirazol-1-il1fenil}etíl)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-íH-pirazol-1-il]fenil}etilamina (etapa 4): EM (ENI) m/z 533 [M + H]+, 531 [M - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,66 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,21 (6H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz),6,54 (1 H, s.a), 4,08 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,42 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1 ,45 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 6. sal mono-sódica de A/-ir(2-{4-f4-(4-etoxifeniQ-3,5-dimetil- W-pirazol-1 -illfenil)etil)aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-7 -/-pirazol-1-il]fenil}et¡l)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 5): E (ENI) m/z 533 [M + H]+, 531 [M - H]\ EJEMPLO 19 Sal mono-sódica de n-I 2-f4-r4-(3.4-dimetilfenin-3.5-dimetil-f 7-pirazol-1- ¡nfenil)etil)amino1carbonil -4-metilbencenosulfonamida Etapa 1. 1-f4-(2-cloroetil)fenil1-3,5-dimetil-7H-p¡razol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 2-[4-(3,5-dimet¡l-7/-/-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 del Ejemplo 1 ): EM (ENI) m/z 234 [M + H]+.
Etapa 2. 1-r4-(2-azidoetinfenil1-3.5-dimetil-7H-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-doroet¡l)fenil]-3,5-dimetil-7H-pirazol (etapa 1 ): EM (El) m/z 241 [M]+ Etapa 3. 2-[4-(3,5-dimetil- H-pirazol-1-infen¡netanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-3,5-dimet¡l-7 - -pirazol (etapa 2): 1H-RMN (CDCI3) d 7,37-7,27 (4H, m), 5,98 (1 H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,29 (3H, s) Etapa 4. 2-f4-(4-vodo-3.5-dimetil-7/- -pirazol-1 -il)fenilletanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 1 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-7/-/-p¡razol-1-il)fenil]etanamina (etapa 3): EM (ENI) m/z 341 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,43-7,28 (4H, m), 3,06 (2H, s.a), 2,91 (2H, s.a), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s).
Etapa 5. 2-(4-r4-(3.4-dimetilfenil)-3.5-dimetil-r^-pirazol-1 -illfeniDetilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimet¡l- H-pirazol-1-¡l)fenil]etanamina (etapa 4) y ácido 3,4-dimetilbencenobórico: EM (ENI) m/z 320 [M + Hf . 13 Etapa 6. /V- f(2-{4-f4-(3,4-climetilfenin-3,5-dimetil--?H-pirazol-1-il]fenil)etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonarriida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dimetil- /-/-pirazol-1-il]fenil}etilamina (etapa 5): EM (E I) m/z 517 [M + HJ+, 515 [M - H]\ 1H-R N (CDCI3) d 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,35-7,19 (7H, m), 7,09-7,03 (2H, m), 6,44 (1 H, s.a), 3,50-3,44 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,25 (3H, s).
Etapa 7. Sal monosódica de A/- r(2-(,4-r4-(4-etox¡fenil)-3.5-dimetil- H-p¡razol-1-infenil>etil)aminolcarbonil}-4-metilbencenosulfonamida. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[4-(3,4-dimetilfenil)-3,5-dimetil-7H-pira^^ metilbencenosulfonamída (etapa 6): EM (ENI) m/z 517 [M + H]+, 515 [M - H]\ EJEMPLO 20 Sal sódica de /7-ÍFf2-{4-r4-f3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-r/7-pirazol-1 - infenil>etil)amino1carbonil>-4-metilbencenosulfonamida Etapa 1. 2-f4-r4-f3.5-difluorofenin-3.5-dimetil--/H-pirazol-1- ¡nfeniDetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) y ácido 3,5-difluorobencenobórico: EM (ENI) m/z 329 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,70-7,63 (1H, m), 7,55-7,33 (4H, m), 6,87-6,73 (2H, m), 3,89 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 2. 1 -r4-(2-cloroet)l)fenin-4-(3.5-difluorofenil)-3.5-dimetil-7Ay-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(3,5-difluorofeni -S.S-dimetil-'/H-pirazol-l-ilJfeni^etanol (etapa 1): EM (ENI) m/z 347 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,16 (4H, m), 6,85-6,73 (3H, m), 3,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Etapa 3. 1 -f4-(2-azidoetinfenill-4-(3.5-difluorofenin-3,5-dimetil--f H- pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2- cloroetil)fenil]-4-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-'/ - -pirazol (etapa 2): EM (ENI) m/z 354 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,26 (4H, m), 6,88-6,73 (3H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz),2,96 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 4. 2-(4-r4-í3.5-difluorofenin-3.5-dimetil- H-pirazol-1-illfenilletilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-4-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-í/-/-pirazol (etapa 3): EM (ENI) m/z 328 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,41-7,30 (4H, m), 6,85-6,76 (3H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 5. A/-{f(2-(4-f4-(3.5-difluorofenil)-3,5-dimetil--/H-pirazol-1 -il1fenil)etil)amino1carbonill-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[4-(3,5-difluorofeni -S.S-dimetil-' y-pirazol-l-iljfenilJetilamina (etapa 4): EM (ENI) m/z 525 [M + H]+. 523 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,27 (7H, m), 6,86-6,77 (2H, m), 6,54 (1 H, s.a), 3,54-3,49 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,43 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 6 Sal monosódica de A/-fr(2-l4-f4-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il1fenil}etil)am¡no^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[4-(3,5-d¡fluorofenil)-3,5-dimetil-íH-p¡razol-1-il]fenil}etil)am¡no]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida (etapa 5): EM (ENI) m/z 525 [M + H]\ 523 [M - H]\ EJEMPLO 21 Sal mono-p-toluenosulfonato de 2-c>oro-n-f((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-7 h- pirazol-1 -il)feninetil>am¡no)carbon¡n bencenosulfonamida Etapa 1. 2-Cloro-/V-f((2-r4-(3.5-dimet¡l-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenil]et¡l}amino)carbonillbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a. partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7ry-pirazol-1-il)fenil]etilamina (etapa 3 del Ejemplo 14) e isocianato de 2-clorobenceno: H-RMN (CDCI3) d 8,1 1 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 7,47-7,20 (12H, m), 6,38 (1 H, s.a),3,44-3,38 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-p-toluenosulfonato de 2-???? -?/-G((2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fen¡netillam El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de 2-Cloro- -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7W-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 509 [M + H]+, 507 [M - H]'.
EJEMPLO 22 Sal mono-p-toluenosulfonato de n-[(f2-f4-(3,5-dimetil-4-fen¡l- i-pirazol-1 - il)feninetil)amino)carboninbencenosulfonamida Etapa 1. 2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1- ¡Qfeninetilcarbamato de fenilo A una solución agitada de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7r -pirazol-1 -il)fenil]etilamina (etapa 3 del Ejemplo 14, 1 ,36 g, 4,66 mmol), didorometano (30 mi) y trietilamina (0,78 mi, 5,60 mmol) se le añadió lentamente clorocarbonato de fenilo (0,64 mi, 5,13 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1 ) produciendo 1 ,57 g (82%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 412 [M + H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,48-7,10 (14H, m), 5,06 (1 H, s.a), 3,60-3,53 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Etapa A -f((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-yH-pirazol-1-il)fenillet¡l)amino)carboninbencenosulfonamida A una solución agitada de bencenosulfonamida (40 mg, 0,26 mmol), hidruro sódico (1 1 mg, 0,49 mmol) y N,/V-dimetilformamida (2 mi) se le añadió gota a gota una solución de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 , 100 mg, 0,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por CCF con diclorometano/metanol (10:1 ) dando 84 mg (73%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: 1H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,64-7,21 (12H, m), 6,33 ( H, s.a), 3,51-3,44 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Etapa 3. sal mono-p-toluenosulfonato de A -f((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenilletil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 2): EM (ENI) m/z 475 [M + H]+, 473 [M - H]\ EJEMPLO 23 Sal mono-p-toluenosulfonato de n-rff2-r4-f3,5-dimet¡l-4-fenil-í/?-pirazol-1- ¡l)fenil1etM)amino)carbon¡l1-4-etilbencenosulfonamida Etapa t. A/-r(í2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil--yH-pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbonill-4-etilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-iH-pirazol-l-i fenilJetilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-etilbencenosulfonamida: 1H-R N (CDCI3) d 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,23 (11H, m), 6,39 (1 H, s.a), 3,52-3,45 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,71 (2H, c, J = 7,7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1 ,25 (3H, t, J = 7,7 Hz).
Etapa 2. sal mono-jo-toluenosulfonato de N-r((2-í4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fen¡netil}am¡no)carbo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-plrazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-etilbencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 503 [M + H]+, 501 [M - H]\ EJEMPLO 24 Sal mono-p-toluenosulfonato de n-rf^^-O-S-dimetiM-fenil- /i-pirazol-l- il)feninetil>amino)carbonil1-4-(1 -metiletil)bencenosulfonamida Etapa L /V-r((2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil--yH-pirazol-1-iDfenilletil)am¡no)carbonin-4-(1-metiletil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-' /-/-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-(1 -metiletil)bencenosulfonam¡da: H-RMN (CDCI3) d 7,75 (2H, d„ J = 8,4 Hz), 7,47-7,24 (11 H, m), 6,44 (1 H, s.a), 3,54-3,47 (2H, m), 3,02-2,84 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1 ,25 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Etapa 2. sal mono-p-toluenosulfonato de A/-f((2-f4-(3,5-dimet¡l-4-fen¡l- H-pirazol-1-¡nfenilletil|amino)carbon¡l1-4-(1-metilet¡l)bencenosulfonami^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de A -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil- -/-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-(1-metiletil)bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 517 [ + H]+, 515 [M - H]\ EJEMPLO 25 Sal mono-p-tofuenosulfonato de n-r^-f^Q.S-dimetil^-fenil-'y/T-pirazol-l - ¡l)feninetil}amino)carbon¡n-4-(metiloxi)bencenosulfonamida Etapa L A/-f(l2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil-rH-pirazol-1-il)feninetil}amino)carbonin-4-(metiloxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7 - -pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-(metiloxi)bencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,77-7,73 (2H, m), 7,47-7,25 (9H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,41 (1 H, s.a), 3,85 (3H, s), 3,54-3,47 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-p-toluenosulfonato de A/-[((2-í4-(3,5-dimet¡l-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fen¡netil)am¡no)carbonil1-4-(metiloxí)bencenosulfon El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-(metiloxi)bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 505 [M + H]\ 503 [ - H]".
EJEMPLO 26 Sal mono-p-toluenosulfonato de 4-terc-butil-/?-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- í/T-pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbonillbencenosulfonamida Etapa 1 . 4-terc-butil-A/-rf(2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbon¡nbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-terc-butil-bencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53-7,24 (11 H, m), 6,43 (1 H, s.a), 3,54-3,47 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1 ,32 (9H, s).
Etapa 2. sal mono-g-toluenosulfonato de 4-ferc-butil-A/-[(|2-r4- (3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenilletil)^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de 4-terc-butil-/V-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 1): EM (E I) m/z 531 [M + H]+, 529 [M - HJ~.
EJEMPLO 27 Sal mono-p-toluenosulfonato de f7-rf(2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f/r-pirazol-1- il)feninetil>am¡no)carbonil1-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida Etapa L A/-r 2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1- ¡l)feninetil}am¡no)carbon¡n-4-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/- -pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-(trifluorometil)bencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,06 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47-7,21 (9H, m), 6,10 (1 H, s.a), 3,50-3,43 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-¿p-toluenosulfonato de A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-~//-/-pirazol-1-infeninetil}amino)carbonill-4- (trifluorometil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 543 [M + H]+, 541 [M - H]\ EJEMPLO 28 Sal mono-p-toluenosulfonato de n-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-í/?-pirazol-1 - i0fenil1etil>amino)carbonin-4-f(trifluorometil)oxi1bencenosulfonamida Etapa 1 A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-yH-pirazol-1-il)feninetil)amino)carbon¡n-4-f(trifluorometil)oxi1bencenosulfonam¡da El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-W-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-[(trifluorometil)oxi]bencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,98 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,47-7,21 (1 1 H, m), 6,12 (1 H, s.a), 3,50-3,43 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-p-toluenosulfonato de A/-[({2-f4-(3,5-dimetil-4- ?6??-·/ -/- ?G3???-1-?)????1????)3?????)03G ????-4- [(trifluorometiDoxilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de A/-[({2-[4-(3,5-dimeti[-4-fenil- W-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-[(trifluorometil)oxi]bencenosulfonamída (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 559 [M + H]+, 557 [M - Hj~.
EJEMPLO 29 Sal mono-p-toluenosulfonato de T-f^^-Q.S-dimetiM-fenil-' i-pirazol-l - ihfen¡netil}amino)carbonin-5-met¡l-2-piridinsulfonamida Etapa L A/-r((2-[4-(3.5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonilI-5-metil-2-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-)H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 5-metil-2-piridinsulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,47 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,47-7,24 (9H, m), 6,68 (1H, s.a), 3,54-3,44 (2H, m), 2,88-2,83 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. sal mono-/ toluenosulfonato de A/-f((2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-pirazol-1-il)feninet¡l)am El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-iH-pirazol-l-i feniljetilJaminoJcarbonilj-S-metil^-piridinsulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 490 [M + H]+, 488 [M - H]\ EJEMPLO 30 Sal monosódica de n-r((2-r4-f3.5-dimetil-4-fenH-f/i-pirazol-1- ¡l)feninetil>amino)carbonil1-2-met¡l-bencenosulfonamida Etapa 1 A/-f((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-^-pirazol-1-infeninetil}amino)carbonill-2-metilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-iH-pirazol-l-ilJfeniljetilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2-metilbencenosulfonamida: 1H-R N (CDCI3) d 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50-7,21 (12H, m), 6,29 (1 H, s.a), 3,49-3,43 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,62 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de A -r({2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-^/- - pirazol-1-il)fenil]et¡l)amino)carbonin-2-met¡lbencensulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonilJ-2-metilbencensulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 489 [M + H]+, 487 [M - H]\ EJEMPLO 31 Sal monosódica de n-r^2-r4-(3,5-d¡metil-4-fenil-^/?-pirazol-1 - ií)feninetil}amino)carbonin-4-clorobencenosulfonamida Etapa A/-f(/2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1- ¡l)fenil1etil)amino)carbonill-4-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) 4-clorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,84-7,79 (2H, m), 7,48-7,21 (11 H, m), 6,24 (1 H, s.a), 3,48-3,42 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (3H s).
Etapa 2. sal monosódica de A -[((2-í4-(3,5-dimetil-4-fenil- - - pirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonil1-4-clorobencenosulfonarnida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-f - -pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-clorobencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 509 [M + H]+, 507 [M - H]\ EJEMPLO 32 Sal monosódica de n-r^^-O.S-dimeti -fenil-' Ai-pirazol-l- ¡l feninetil)amíno)carbon¡n-4-fluorobencenosulfonamida Etapa L A/-r 2-í4-(3.5-dimetil-4-fenil--?H-p¡razol-1-il)feninetil)amino)carbonil1-4-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7 - -pírazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-fluorobencenosulfonamida: H-RMN (CDCI3) d 7,94-7,88 (2H, m), 7,47-7,15 (11 H, m), 6,24 (1 H, s.a), 3,48-3,42 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,32 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de A -|r((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-- /- - pirazol-1-il)fenil|etil)amino)carbonin-4-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í - -pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-fluorobencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 493 [M + HJ+, 491 [M - H]\ EJEMPLO 33 Sal monosódica de n-f^2-r4-(3.5-dimetil- -fenil-fAi-pirazol-1 - il)feninetil>amíno)carbonil1-3-clorobencenosulfonamida Etapa L A/-r 2-r4-(3,5-dimetil-4-fen¡l-W-p¡razol-1-il)fenilletil)amino)carbonil]-3-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-fluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,91-7,90 (1 H,m), 7,83-7,79 (1H, m), 7,53-7,20 (11 H, m), 6,32 (1H, s.a), 3,47-3,40 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H s), 2,22 (3H,s ).
Etapa 2. sal monosódica de ? -G(?2-G4-(3,5-€???????-4-?ß???-·??- pirazol-1-it)feninetil)amino)carbonin-3-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í - -pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonilJ-3-clorobencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 509 [M + H]+, 507 [M - H]\ EJEMPLO 34 Sal monosódica de n-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- /?-pirazol-1 - ihfeninetil>amino¾carbon¡n-3-metilbencenosulfonamida Etapa 1 /V-r({2-f4-f3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)fen¡netil>amino)carbonin-3-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-metilbencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,72-7,66 (2H, m), 7,46-7,22 (11 H, m), 6,45 (1 H, s.a), 3,48-3,45 (2H, m), 2,86-2,81 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de A/-r({2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-" H-pirazol-1-il)fen¡netil)amino)carbonill-3-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í/- -pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-3-metilbencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 489 [M + H]\ 487 [M - H]~.
EJEMPLO 35 Sal monosódica de n-r(f2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f/?-pirazol-1 - infenil1etil>am¡no)carbon¡n-2-fluorobencenosulfonam¡da Etapa L A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-rH-pirazol-1-infeninetil)amino)carbonin-2-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-W-pirazol-1-il)fenil]et¡lcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2-fluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,89 (1 H, t, J = 6,9 Hz), 7,45-7,06 (12H, m), 6,48 (1 H, s.a), 3,46-3,36 (2H, m), 2,77-2,71 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de ? -G({2-G4-(3 , 5-d i met i l-4-f e n il - H- pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbori¡ll-2-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-fluorobencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 493 [M + H]+, 491 [M - H]\ EJEMPLO 36 Sal monosódica de n-r((2-F4-(3.5-dimetil-4-fenil-f ?-pirazol-1 - il)fenilletil}amino)carbonill-3-fluorobencenosulfonamida Etapa L A -r^2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-f -pirazol-1-infenil1etil}amino)carbonin-3-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-d¡metil-4-fenil-7H-p¡razol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-fluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCIs) d 7,70-7,59 (2H, m), 7,45-7,17 (11 H, m), 6,41 (1 H, s.a), 3,47-3,37 (2H, m), 2,77-2,73 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de V-r((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil- H- pirazol-1-¡l)feninetil)am¡no)carbonill-3-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-W-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-3-fluorobencenosulfonamida (etapa 1 ): E (ENI) m/z 493 [M + H]+, 491 [M - Hj\ EJEMPLO 37 Sal monosódica de 4-ciano-n-rf 2-r4-f3.5-dimetil-4-fenil- /?-pirazol-1- il)feniHetil)amino)carbonin bencenosulfonamida Etapa 1. 4-ciano-A -r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-- H-pirazol-1-il)fenilletil)am¡no)carbonil1bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-cianobencenosulfonamida: 1H-R N (CDCI3) d 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45-7,15 (9H, m); 6,16 (1 H, s.a), 3,36-3,34 (2H, m), 2,77-2,73 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 4-ciano-/V- ((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenilletil}amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 4-ciano-/V-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1- ¡l)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 500 [M + H]+, 498 [M - H]\ EJEMPLO 38 Sal monosódica de n-f((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenjl-f i-pirazoi-1 - il)feninetil>amino)carbon¡n-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida ETAPA 1. A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)feninetil)amino)carbon¡n-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-f/- -pirazol-1-¡l)fenil]et¡lcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida: 1H-RMN [CDCI3/CD3OD (10:1 )] d 7,46-7,22 (9H, m), 6,20 (1 H, s.a), 3,48-3,45 (2H, m), 2,88-2,82 (2H, m), 2,64 (3H, s); 2,59 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,20 (3H, s) Etapa 2. sal monosódica de A/-f({2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-"/H-pirazol-1-il)feninet¡l)amino)carbonil1-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-sulfonam El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í -/-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 510 [M + H]+, 508 [M - H]\ EJEMPLO 39 Sal monosódica de n-r({2-r4-í3.5-dimetil-4-fenil-f/i-pirazol-1- il)fenil1etil)amino)carbonin-3.4-dimetoxibencenosulfonamída Etapa L /\/-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-- H-pirazol-1-il)fenillet¡l)amino)carbonill-3,4-dimetoxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í/-/-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3,4-dimetoxibencenosulfonamida: 1H-R N (CDCI3) d 7,46-7,23 (11 H, m), 6,92 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,37 (1 H, s.a), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,49-3,45 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de A -f((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- · /- -p¡razol-1-¡l)fen¡l1etil)amino)carbonil1-3^-dimetox¡bencenosulfonamída El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-,//- -pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-3,4-dimetoxibencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 535 [M + H]+, 533 [M - H]\ EJEMPLO 40 Sal monosódica de n-r^^-O.S-dimetiM-fenil-'/^-pirazol-l - infenil1etil amino)carbon¡n-4-piridinsulfonamida Etapa 1 /V-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-- H-pirazol-1- ¡l)feninetil>amino)carbonin-4-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-píridinsulfonamida (J. Chem. Soc, 1958, 3514): H-RMN (CDCI3) d 8,81 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,46-7,18 (9H, m), 6,11 (1 H, s.a), 3,44-3,41 (2H, m), 2,84-2,79 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 7\ -f(-r2-r4-f3,5-dimetil-4-fenil- - -pirazol-1-il)feninetil)amino)carbonin-4-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ífV-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-piridinsulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 476 [M + H]+, 474 [M - H]\ EJEMPLO 41 Sal monosódica de n-ri^^-O-S-dimetiM-fenil-fAi-pirazol-l - il)feninetil>am¡no)carbon¡n-3-metoxibencenosulfonamida Etapa L A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fen¡l-7H-pirazol-1-infenilletil)amino)carbon¡H-3-metoxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-metoxibencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,47-7,09 (13H, m), 6,36 (1 H, s.a), 3,81 (3H ,s), 3,49-3,43 (2H, m), 2,83 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de ?/-G((2-G4-(3,5-(??t?T???-4-?????-· ·/- pirazol-1-il)feninetil)amino)carbonil1-3-metoxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-3-metoxibencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 505 [M + H]+, 503 [M - H]\ EJEMPLO 42 Sal disódica de n-r^2-r4-f3.5-dimetil-4-fenil-f/?-pirazol-1- il)feninetil)amino)carbon¡n-4-hidroxibencenosulfonamida Etapa L A/-rg2-í4-(3.5-dimetil-4-fenil-fH-pirazol-1-il)feninetil)amino)carbon¡n-4-h¡drox¡bencenosulfonamida Una mezcla de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22, 100 mg, 0,24 mmol)), 4-hidroxibencenosulfonamida (42 mg, 0,24 mmol), acetonitrilo (3 mi) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (36 µ?, 0,24 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 M y NaHC03 acuoso saturado. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CCF con diclorometano/metanol (10:1 ) produciendo 89 mg (74%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: H-RMN [CDCI3/CD3OD(4:1 )] d 7,73-7,68 (2H, m), 7,48-7,23 (9H, m), 6,88-6,83 (2H, m), 3,47 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Etapa 2. sal disódica de A -r({2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil-^H-pirazol- 1 -il)fenil1etil}arnino)carbonill-4-hidroxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbon¡l]-4-hidroxibencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 491 [M + H]+, 489 [M - H]\ EJEMPLO 43 Sal disódica de n-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f ?-p¡razol-1- il)feninetil}amino)carbonin-3-h¡droxibencenosulfonamida Etapa I A/-r 2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)feninetil}amino)carbonin-3-hidroxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-hidrox¡bencenosulfonamida [Tetrahedron Lett., 1993, 34, 2043]: 1H-RMN (CDCI3) d 7,49-7,20 (11H, m), 7,05-7,00 (1 H,m), 6,56 (1 H, s.a), 6,17 (1 H, s.a), 3,59-3,52 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 2. sal disódica de A -rí(2-r4-(3.5-dimetií-4-fenil-7rt-pirazol- 1-¡l)feninetil>am¡no)carbonin-3-hidroxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A/-[({2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-íH-pirazol-l-i feniljetilJaminoJcarbonilj-S-hidroxibencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 491 [M + H]+, 489 [M - H]\ EJEMPLO 44 Sal disódica de íi-r 2-r4-(3.5-dimetií-4-fenil-f/i-pirazol-1- il)fenilletil>amino)carbon¡H-2-hidroxibencenosulfonamida Etapa L /V-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil--/H-p¡razol-1-il)fen¡netil)amino)carbonin-2-hidroxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil--//-/-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2-hidroxibencenosulfonamida [Synth. Commun., 1994, 24, 671]: 1H-RMN (CDCI3) d 7,74-7,70 (1 H, m), 7,48-7,24 (9H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,93 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,16 (1 H, s.a), 3,47-3,40 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,32 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal disódica de A/-r(í2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- H-pirazol- 1-il)fenil1etíl}amino)carbonill-2-hidrox¡bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-fH-pirazol-l-ilJfenilJeti^aminoJcarbonil]^-hidroxibencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 491 [M + H]+, 489 [M - H]'.
EJEMPLO 45 Sal monosódica de /7-f({2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-" 7-pirazol-1 - il)feninetil>amino)carbonin-2.4--d¡fluorobencenosulfonamida Etapa 1. A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonill-2,4-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-"/H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2,4-difluorobencenosulfonamida: 1H-R N (CDCI3) d 7,98-7,90 (1H, m), 7,47-7,41 (2H, m), 7,35-7,22 (7H, m), 7,07-6,92 (2H, m), 6,16 (1 H, s.a), 3,50-3,43 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de ?/-?(2-?4-(3,5-????????-4-?6?!?-· ?- pirazol-1-infenil1etil)amino)carbonil1-2,4-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil- "//Tf-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2,4-difluorobencenosulfonamida (etapa 1 ): E (ENI) m/z 511 [M + H]+, 509 [M - H]\ EJEMPLO 46 Sal monosódica de n-f((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- /?-pirazol-1- il)fenil1etil>amino)carbon¡H-4-etox¡bencenosulfonamida i Etapa L A/-f(l2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil--?H-pirazol-1- ¡l)fenillet¡Damino)carbon¡n-4-etoxibencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-etoxibencenosulfonamida [Chem. Ber., 1982, 25, 1838]: 1H-R N (CDCI3) d 7,74 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,47-7,24 (9H, m), 6,95-6,92 (2H, m), 6,40 (1 H, s.a), 4,07 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,53-3,46 (2H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,33 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1 ,42 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2. sal monosódica de A/-f((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil- /-/- pirazol-1-il)feninetil)amino)carbonill-4-etox¡bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A -[({2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-^H-pirazol-l-i feniljetilJaminoJcarbonil]^-etoxibencenosulfonamida (etapa ): EM (ENI) m/z 519 [M + H]+, 517 [M - H]\ EJEMPLO 47 Sal monosódica de n ((2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil-f ?-pirazol-1 - iDfenínetil)amino)carboniH-3,4-difluorobencenosulfonamida Etapa L A/-r({2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)feninetil}amino)carbonil1-3,4-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3,4-difluorobencenosulfonamida: H-RMN (CDCI3) d 7,84-7,70 (2H, m), 7,47-7,21 (10H, m), 6,07 (1 H, s.a), 3,50-3,43 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de ?/- (2-?4-(3,5-(???????-4-?????-·/?- p¡razol-1-il)feninetil)amino)carbonin-3,4-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-f -/-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-3,4-difluorobencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) miz 511 [M + H]+, 509 [M - H]\ EJEMPLO 48 Sai monosódica de 3-ciano-n-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f ft-pirazoM - i0fenM1etil)amino)carbonil1 bencenosulfonamida Etapa 1. 3-ciano-A/-r 2-í4-(3,5-dimetil-4-fenil-- H-pirazol-1-ihfenil]etií)amlno)carboniHbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7 - -pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-cianobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,26-8,21 (2H, m), 7,86 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,68 ( H, t, J = 7,9 Hz), 7,46-7,20 (9H, m), 6,01 (1 H, s.a), 3,48-3,42 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 3-ciano-A/-r({2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- ^H-pirazol-1-infeninetil)amino)carbon¡nbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 3-ciano-/V-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 500 [M + H]+, 498 [M - H]\ EJEMPLO 49 Sal monosódica de 3-cloro-n-r({2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f ?-pirazol-1 - il)fenilletil>amino)carbonill-4-fluorobencenosulfonamida Etapa 1. 3-cloro-/V-f 2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)feninetil)amino)carbonill4-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,03-8,01 (1 H, m), 8,00-7,79 (1 H, m), 7,46-7,21 (10H, m), 6,14 (1 H, s.a), 3,49-3,42 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 3-cloro-A/-r({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1 -il)feninetil>amino)carbonil1-4-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 3-cloro-A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-)/-/-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-fluorobencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 527 [M + H]+, 525 [M - H]\ EJEMPLO 50 Sal monosódica de /7-rff2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f/?-pirazol-1 - il)fenil1etil)amino)carbon¡n-2.6-difluorobencenosulfonamida Etapa L A/-r 2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-W-pirazol-1-infeninetillamino)carbonill-2,6-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í/-/-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2,6-difluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,19 (10H, m), 6,93 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,52 (1H, s.a), 3,39-3,37 (2H, m), 2,79-2,74 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de A/-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- H- pirazol-1-il)feninetil)amíno)carbonill-2,6-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-iH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-2,6-difluorobencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 51 1 [M + H]+, 509 [M - H]\ EJEMPLO 51 Sal monosódica de 2-cloro-fi-f((2-r4-(3.5-dimetii-4-fenil-y i-pirazol-1 - il)feniHetil}amino)carbonin-4-fluorobencenosulfonamida Etapa 1. 2-cloro-A/-f((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-yH-pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbon¡n-4-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 2-cloro-4-fluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,12-8,07 (1 H, m), 7,46-7,04 (11 H, m), 6,29 ( H, s.a), 3,42-3,36 (2H, m), 2,79-2,75 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 2-cloro-A/-f((2-['4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonin-4-fluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 2-cloro-A/-[({2- [4-(3,5-dimetil-4-fenil-í -/-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-fluorobencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 527 [M + H]+, 525 [M - H]\ EJEMPLO 52 Sal monosódica de 2.4-(????G?-?-?G(2-^4-G5-??T???-4-?6???-3-(?????G???????)- f/?-pirazol-1 -il1fenil>etii)amino1carbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 2-{4-f5-metil-3-(tr¡fluorometil)-7H-pirazol-1 -illf en ¡lleta nol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2- (4-hidracinofenil)etanol y 1 ,1 ,1-trifluoro-2,4-pentanodiona: EM (ENI) m/z 270 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,41-7,34 (4H, m), 6,45 (1 H, s), 3,93-3,86 (2H, m), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,34 (3H, s).
Etapa 2. 2-(4-í4-Bromo-5-metil-3-(tr¡fluorometin-7H-pirazol-1-illfeniltetanol Una mezcla de 2-{4-[5-metil-3-(trifluorometil)-' H-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 , 450 mg, 1 ,67 mmol) y bromo (293 mg, 1 ,83 mmol) en cloroformo (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución orgánica se lavó con solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico y después con salmuera y finalmente se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1) produciendo 450 mg (77%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: EM (ENI) m/z 348 [ ]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,37 (4H, s), 3,89 (2H, s.a), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,33 (3H, s).
Etapa 3. 2-f4-í5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)--/H-pirazol-1-illfeniDetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-{4-[4-Bromo-5-metil-3-(trifluorometil)-ÍA -pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 2) y ácido fenilbórico: EM (ENI) m/z 346 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,32 (9H, m), 3,89-3,83 (2H, m), 2,94-2,89 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,32 (3H, s) Etapa 4. Metanosulfonato de 2-(4-f5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-1-illfenil)et¡lo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 59 a partir de 2-{4-[5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-W-pirazol-1-il]fenil}etanol: EM (ENI) m/z 425 [M + H]+.
Etapa 5. 1 -f4-(2-Azidoetil)fenin-5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)- fH-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 59 a partir de metanosulfonato de 2-{4-[5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-í/-/-pirazol-1- il]fenil}et¡lo (etapa 4): EM (ENI) m/z 372 [M + H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,48-7,34 (4H, m), 3,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,25 (3H, s).
Etapa 6. 2-(4-r5-Metil-4-fenil-3-(trifluoromet¡n--?H-pirazol-1-il"|fenil)etanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-5-metil-4-fenil-3-(tr¡fluorometil)-í /-pirazol (etapa 5): EM (ENI) m/z 346 [M + H]+.
Etapa 7. 2-(4-f5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)--/H-p¡razol-1-¡nfeniDetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 22 a partir de 2-{4-[5-Metil-4-feníl-3-(trifluorometil)-7 W-pirazol-1 -il]fenil}etanamina (etapa 6): EM (ENI) m/z 466 [M + H]+.
Etapa 8. 2,4-Difluoro-/\/-(ff2-(4-r5-metil-4-fenil-3-(trifluoromet¡n- yH-p¡razol-1-infenil}etil)aminolcarbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-W-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 7) y 2,4-difiuorobencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 565 [M + H]+, 563 [M - H]', H-RMN (CDCI3) d 7,90-7,85 (1 H, m), 7,48-7,27 (9H, m), 7,10-6,92 (2H, m), 6,29 (1 H, s.a), 3,53-3,47 (2H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (3H, s).
Etapa 9. Sal monosódica de 214-Difluoro-A/-(f(2-/4-f5-metil-4-fenil-3-(tr¡fluorometil)-7H-pirazol-1-¡nfenil)etil)amino1carbonil}bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 2,4-Difluoro-/V-{[(2-{4-[5-metil-4-fen¡l-3-(trifíuorometil)-y^-p¡razol-1-il]fen¡l}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida (etapa 8): EM (ENI) m/z: 565 [M + H]+, 563 [M - H]".
EJEMPLO 53 Sal monosódica de 2-fluoro-n-lf(2-{4-r5-metH-4-fenil-3-(trifluorometin-f h- pirazol-1 -infenil)etil)amino1carbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 2-Fluoro-A/-ir(2-f4-í5-metil-4-fen¡l-3-(trifluorometil)- ^-pirazol-1-il)fenil)etil)aminolcarbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-Metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-í - -pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 7 del Ejemplo 52) y 2-fluorobencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 547 [M + H]+, 545 [M - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,86-7,81 (1H, m), 7,74-7,58 (1H, m), 7,48-7,24 (11 H, m), 6,45 (1H, s.a), 3,54-3,49 (2H, m), 2,87 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de 2-fluoro-A/-^r(2-(4-f5-metil-4-fenil-3-(trifluorometiD-' H-pirazol-l-illfeniDetiDamino carbonilIbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 2-fluoro-A/-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(tr¡fluorometil)-' -/-pirazol-1-¡l]fen¡l}etil)amino]carbonil}bencenosulfonam¡da (etapa 1): EM (ENI) m/z: 547 [M + H]+, 545 [M - H]\ EJEMPLO 54 Sal monosódica de 3-???G?-?7-G((2-G4-(3,5-(?G????-4-?????- ?>-?8G3???-1 - ¡l)fenil1etil amino)carbon¡l1-2-piridinsulfonamida Etapa 1. 3-cloro-/V-i 2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil--yH-pirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonil1-2-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimet¡l-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-cloro-2-piridinsulfonamida (Patente de Estados Unidos 4490380): H-RMN (DMSO-d6) d 8,62 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,71-7,67 (1 H, m). 7,49-7,31 (9H, m), 6,57 (1 H, s.a), 3,37-3,28 (2H, m), 2,79-2,74 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s) Etapa 2. sal monosódica de 3-cloro-A -r({2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil- /-/-pirazol-1-il)fenilletil>amino)carbonil1-2-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 3-cloro-A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-'/ -/-p¡razol-1-¡l)fen¡l]etil}amino)carbonil]-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 510 [M + H]\ 508 [M - H]\ EJEMPLO 55 Sal monosódica de 5-cloro-n-r({2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-f/)-pírazol-1- i0feninetil}amino)carbon¡n-2-piridinsulfonamida Etapa 1. 5-cloro-/V-r 2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-ií)fenil1etil}amino)carbonin-2-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-ll)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 5-cloro-2-piridinsulfonam¡da (Patente DK 107422): 1H-RMN (CDCI3) d 8,59 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz), 8,00-7,90 (2H, m), 7,46-7,22 (9H, m), 6,52 (1 H, s.a), 3,48-3,41 (2H, m), 2,85-2,80 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 5-cloro-A/-f((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-)/- -pirazol-1-il)feninetil)amino)carbonill-2-piridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 5-cloro-A/-[({2-[4-(3,5-dimet¡l-4-fenil-íH-p¡razol-1-¡l)fenil]etil}amino)carbonil]-2-piridinsulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 510 [M + H]+, 508 [M - H]\ EJEMPLO 56 Sal monosódica de 4-ß?????-?-G((2-G4-(3,5-(??t????-4-?????-· -??G3???-1- il)feninetil>amino)carbonil1 bencenosulfonamida Etapa 1. 4-Acetil-/V-r 2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil--? y-pirazol-1 -il)fenilletil)amino)carbonill bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-iH-pirazol-l-i fenilletilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-acetil-bencenosulfonamida: 1H-RMN (D SO-de) d 8,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49-7,26 (9H, m), 6,62-6,58 (1 H, m), 3,29-3,22 (2H, m), 2,75-2,70 (2H, m); 2,62 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa 2. sal monosódica de 4-acetil-A/-r({2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- •/H-pirazol-1-il)feninetil}amino)carbonil1bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 4-acetil-/V-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fen¡l-7H-p¡razol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 517 [M + H]\ 515 [M - H]\ EJEMPLO 57 Sal monosódica de 3-(ír^2-f4-f3.5-dimetil-4-fenil- 7-pirazol-1 - il)feninetil}amino)carbonil1amino}sulfonil)benzamida Etapa L 3- r((2-í4-(3.5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1- ¡nfen¡lletil)amino)carbonil amino)sulfon¡l)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-"/H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 3-(am¡nosulfonil)benzamida: H-RMN (CDCI3) d 8,47 (1 H, s), 8,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,60-7,1 1 (10H, m), 6,70 (1 H, s.a), 6,30 (1 H, s.a), 3,38-3,35 (2H, m), 2,77-2,71 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,17 (3H, s) Etapa 2. sal monosódica de 3-ffl((2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1 -il)fenil1etil)amino)carbonil1amino>sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 3-({[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fen¡l-í/-/-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]amino}sulfonil)benzamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 518 [M + H]+, 516 [M - H]\ EJEMPLO 58 Sal monosódíca de n-r({2-r4-(3,5-dimet¡l-4-fenil- ^?-pirazol-1 - il)fenil1etil>amino)carbonin-1 ,3-bencenodisulfonamida Etapa L /V-f^2-[4-(3.5-d¡met¡l-4-fenil-- H-p¡razol-1-infen¡l1etil)amino)carbonill-1 ,3-bencenodisulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-í/-/-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 1 ,3-bencenodisulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,47 (1 H, s), 8,05-7,95 (2H, m), 7,52-7,09 (10H, m), 6,27 (1 H, s.a), 3,37-3,28 (2H, m), 2,75-2,64 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,13 (3H. s).
Etapa 2. sal monosódíca de A/-r 2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-)H-pirazol-1-il)fenil1etil|amino)carbonill-1 ,3-bencenodisulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A -[({2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-fH-pirazol-l-ilJfeniljetilJaminoJcarbonilJ-l ^-bencenodisulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 554 [M + H]\ 552 [M - H]\ EJEMPLO 59 Sal monosódica de 3-r3,5-dimetil-1 -(4-(2-r((f(4- metilfenii)sulfonil1arnino>carbonil)amino1etil>fenil)-1 h pirazol-4-inbenzamida Etapa . 3-(1-r4-(2-Hidroxietil)fenin-3.5-dimetil-rAy-pirazol-4-¡l}benzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 2 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-p¡razol-1-il)fen¡l]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) y ácido (3-metox¡carbonilfenil)bórico: EM (ENI) m/z 350 [M]\ 1H-RMN (CDCI3) d 8,02 (2H, s a), 7,71-7,53 (10H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 2. 3-r3,5-Dimetil-1-(4-(2-r(metilsulfon¡l)oxnetil)fenil)--/H-pirazol-4-illbenzoato de metilo A una solución de 3-{1-[4-(2-hidroxieti!)fen¡l]-3,5-dimetil-7/-/-pirazol-4-il}benzoato de metilo (etapa 1 , 700 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (10ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,23 mi, 3,0 mmol) y trietilamina (0,73 mi, 10 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2S04) y el disolvente se evaporó dando el compuesto del título en forma de aceite pardo (cuant.): EM (ENI) m/z 429 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 8,01 (2H, s), 7,53-7,36 (6H, m), 4,46 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,94 (3H, s), 3,13 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,92 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 3. 3-(1 -f4-(2-Azidoetinfenill-3.5-dimetil--/H-pirazol-4-¡Dbenzoato de metilo A una solución agitada de 3-[3,5-dimetil-1-(4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}fenil)-íH-pirazol-4-il]benzoato de metilo (etapa 2, 2,0 mmol) y Kl (330 mg, 2,0 mmol) en A ,A/-dimetilformamida (10 mi) se le añadió azida sódica (260 mg, 4,0 mmol) y después la mezcla resultante se agitó durante 1 ,5 horas a 100°C. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo/tolueno (4:1). La fase orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) y después se secó (Na2S04). Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1 ) dando el compuesto del título en forma de aceite amarillo (cuant.): 1H-RMN (CDCI3) d 8,01 (2H, s), 7,53-7,34 (6H, m), 3,95 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 4. 3-(1-r4-(2-Aminoetinfenill-3.5-dimetil--/H-pirazol-4- iDbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 3-{1-[4-(2- azidoet¡l)fenil]-3,5-dimetil-7 -pirazol-4-il}benzoato de metilo (etapa 3): EM (ENI) m/z 350 [M + H]+.
Etapa 5, 3-r3.5-Dimetil-1-(4 2-r((r(4-metilfeniDsulfonillaminolcarboninaminoletiDfeniD-W-pirazol^-inbenzoato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 3-{1-[4-(2-aminoetil)fenil]-3,5-dimetil-7 V-pirazol-4-il}benzoato de metilo (etapa 4): EM (ENI) m/z 547 [M + H]+, 545 [M - H]', H-RMN (CDCI3) d 7,99 (2H, s), 7,78 (2H, m), 7,49 (2H, m), 7,32- 7,21 (6H, m), 6,39 (1 H, s a), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,38 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s).
Etapa ÉL Ácido 3-r3.5-dimetil-1 -(4-(2-G((G(4-metilfeniDsulfonillaminolcarboniDaminoletiDfeniD-tH-pirazoM-illbenzoico A una solución agitada de 3-[3,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amíno]etil}fenil)-- -/-pirazol-4-il]benzoato de metilo (etapa 5, 1 ,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) y metanol (20 mi) se le añadió NaOH acuoso 2M (10 mi) y después la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se repartió entre una solución acuosa saturada de ácido cítrico (40 mi) y diclorometano (50 mi). La fase orgánica se secó (Na2S04). Después de retirar el disolvente, el producto bruto se purificó por CCF con diclorometano/metanol (10:1 ) produciendo 500 mg (87%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 533 [M + H]+, 531 [M - HJ, H-RMN (CDCI3) d 8,05 (2H, s), 7,71-7,29 (6H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,88 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa L 3-r3,5-Dimetil-1-(4-{2-f((r(4-metilfenil)sulfonillamino)carboninamino1etil)fen¡l)- -/-pirazol-4-¡nbenzamida A una solución de ácido 3-[3,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-W-pirazol-4-il]benzoico (etapa 6, 270 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mi) se le añadió bicarbonato amónico (45 mg,0,57 mmol), piridina (0,35 mi) y una solución de dicarbonato de di-t-butilo (120 mg, 0,57 mmol) en N,A -dimetilformamida (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Después se realizó una dilución con agua (10 mi) y extracción con acetato de etilo (30 mi x 3). La fase orgánica se secó (Na2S04) y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por CCF con diclorometano/metanol (10:1 ) produciendo 46 mg (10%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 532 [M + Hf, 530 [M - H]\ Etapa 8. Sal monosódica de 3-f3,5-dimetil-1- 4-(2-í(if(4- metilfenil)sulfonil]amino)carbonil)amino1etil)fenil)-W-pirazol-4-¡nbenzami El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 3-[3,5-dimetil-1-(4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}fenil)-7 - -pirazol-4-il]benzamida (etapa 7). EM (ENI) m/z 532 [M + H]+, 530 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 8,04 (1 H, s), 7,64 (1 H, s), 7,47-7,41 (6H, m), 7,21-7,03 (5H, m), 5,70 (1H, s a), 3,07 (2H, s a), 2,55 (2H, s a), 2,13 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,07 (3H, s).
EJEMPLO 60 3-f1-(4^2-r({f(2-Fluorofen¡l)sulfonillamino)carbonil)aminoTetil>feni0-3,5- dimetil-f/7-pirazol-4-inbenzamida Etapa 1. 3-(1-í4-(2-Hidroxiet¡nfenill-3.5-dimetil--?H-pirazol-4-il}benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-i/-/-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 1 1 ) y ácido 3- cianobencenobórico: EM (ENI) m/z 317 [ ]+, 1H-RMN (CDC ) d 7,63-7,34 (8H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 2. 3-(1-r4-f2-cloroetil)fenin-3,5-dimetil--?H-pirazol-4- iDbenzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 14 a partir de 3-{1-[4-(2- HidroxietilJfenill-S.S-dimetil-' H-pirazol^-ilJbenzonitrilo (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 336 [M + H]+, 1H-R N (CDCI3) d 7,62-7,16 (8H, m), 3,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3, 3 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,35 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 3. 3-(1-r4-f2-cloroetinfenill-3,5-dimet¡l- H-pirazol-4-iljbenzamida Una solución de 3-{1-[4-(2-cloroetil)fenil]-3,5-dimetil-7H-pirazol-4-il}benzonitrilo (etapa 2, 2,62 mmol) en H2S04 concentrado se calentó a 80°C durante 5 horas. Se neutralizó con NaOH acuoso 5M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el disolvente se retiró a presión reducida produciendo 780 mg (84%) del compuesto del título en forma de sólidos amarillos: EM (ENI) m/z 354 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,80-7,36 (8H, m), 3,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Etapa 4. 3-(1-r4-(2-Azidoeti[)fenin-3,5-dimetil--//-/-pirazol-4-il}benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de 3-{1-[4-(2-cloroetil)fenil]-3,5-dimetil-7 - -pirazol-4-il}benzamida (etapa 3): E (ENI) m/z 361 [M + Hf Etapa 5. 3-(1-r4-(2-Aminometinfenill-3,5-dimetii-- ^-pirazol-4-illbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 3-{1-[4-(2-Azidoetil)fenil]-3,5-dimetil-ÍH-pirazol-4-il}benzamida (etapa 4): EM (ENI) m/z 335 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 8,02-7,17 (8H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 6. 2-(4-(4-r3-(aminocarbon¡nfen¡n-3.5-dimetil--?H-pirazol-1-ilIfeniDetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 22 a partir de 3-{1-[4-(2- Arn¡noetil)fenil]-3,5-d¡metil-ÍH-pirazol-4-il}benzam¡da (etapa 5): EM (ENI) m/z 455 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,80-7,1 1 (13H, m), 3,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Etapa 7. 3-r3,5-dimetil-1-(4-(2-f({r(4-metilfen¡l)sulfoninamino}carboniQ^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-(4-{4-[3-(aminocarbonil)fenil]-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il}fenil)etilcarbamato de fenilo (etapa 6) y 2-fluorobencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 536 [M + H]\ 534 [M - H]\ 1H-RM (CDCI3) d 8,03-7,25 (12H, m), 6,51 (1 H, s.a), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s).
EJEMPLO 61 3-ri-(4^2-r({r(2,4-Dif1uorofenil)sulfonil1amino>carbonil)amino1etil}fenil)- 3,5-dimetil-f/7-pirazol-4-illbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-(4-{4-[3-(aminocarbonil)fenil]-3,5-dimet¡l-- -/-pirazol-1-¡l}fenil)etilcarbamato de fenilo (etapa 6 del Ejemplo 72) y 2,4-difluorobencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 554 [M + H]+, 552 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 8,00-7,98 (1 H, m), 7,83-7,73 (3H, m), 7,56-7,44 (2H, m), 7,22 (4H, s), 7,05-6,94 (1 H, m), 6,20 (1 H, s.a), 5,66 (1 H, s.a), 3,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,20 (3H, s).
EJEMPLO 62 3-ri -(4-T2-r {r(4-Clorofenil)suifonil1amino}carbonH)am}no1etil|fenil)-3,5- dimetil-7/7-pirazol-4-¡nbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-(4-{4-[3-(aminocarbonilJfenilj-S^-dimetil-W-pirazol-l -il}fenil)etilcarbamato de fenilo (etapa 6 del Ejemplo 72) y 4-clorobencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 552 [M + H]+, 550 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,92-7,80 (4H, m), 7,58-7,47 (4H, m), 7,29-7,18 (4H, m), 6,33 (1 H, s.a), 3,47 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,86 (2H, t, J = 6,1 Hz), ,23 (6H, s).
EJEMPLO 63 4-Cloro-i7-r(f2-r4-(3-etil-5-metií-4-fenil-^/}-p¡razol-1- il)fenilletil}amíno)carbonil1bencenosulfonamida Etapa 1. 2-r4-(3-etil-5-metil- H-pirazol-1-¡nfen¡netanol A una solución agitada de cloruro de propionilo (0,87 mi, 10 mmol) en éter (10 mi) se le añadió una solución de bromuro de propinilmagnesio 0,5M en tetrahidrofurano (22 mi, 1 1 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora y después se añadió bicarbonato potásico. Después de filtrarse, se añadió etanol (30 mi) y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol (490 mg, 2,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de la retirada del disolvente, el residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04). Después de retirar el disolvente, el producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1:1 ) produciendo 155 mg (27%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo: E (ENI) m/z 230 [M]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,37-7,30 (4H, m), 6,02 (1 H, s), 3,87 (2H, s.a), 2,91 (2H, s.a), 2,67 (2H, c, J = 6,5 Hz), 2,30 (3H, s), 1 ,27 (3H, t, J = 6,5 Hz).
Etapa 2. 2-r4-(3-Etil-4-vodo-5-metil-7H-p¡razol-1 -¡nfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1 1 a partir de 2-[4-(3-etil-5- metil-7H-pirazol-1 -il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (El) m/z 356 [M]+ Etapa 3. 2-f4-í3-Etil-5-metií-4-fenil-7H-pirazol-1 -iDfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(3-Etil-4- yodo-5-metil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2) y ácido bencenobórico: EM (El) m/z 306 [M]+ Etapa 4. Metanosulfonato de 2-r4-(3-etil-5-metil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenillet¡lo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 59 a partir de 2-[4-(3-Etil-5-metil-4-fenil- -/-pirazol-1-¡l)fenil]etanol (etapa 3): EM (ENI) m/z 332 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,48-7,26 (9H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,12 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,71 (2H, c, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 1 , 18 (3H, t, J = 7,5 Hz) Etapa 5. 1 -f4-(2-Azidoetinfenin-3-etil-5-metil-4-fenil-'/H-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 59 a partir de metanosulfonato de 2-[4-(3-etil-5-metil-4-fenil-y/-/-pirazol-1-il)fenil]etilo (etapa 4): EM (ENI) m/z 332 [ + Hf Etapa 6. 2-[4-(3-etil-5-metil-4-fenil-7/V-pirazol-1 -iQfenilletanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-3-etil-5-metil-4-fenil-7H-pirazol (etapa 5): 1H-RMN (CDCI3) d 7,45-7,27 (9H, m), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,73 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,27 (3H, s), 1 ,19 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Etapa 7. 4-Cloro-/V-ía2-r4-(3-etil-5-metil-4-fenil- 1H-pirazol- -¡Ofenilletil}amino)carbonillbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-[4-(3-etil-5-metil-4-fenil-- H-pirazol-1 -il)fenil]etanamina (etapa 6) y 4-clorobencenoisocianato: EM (ENI) m/z 523 [M + H]+, 521 [M - H]', H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50-7,19 (1 1 H, m), 6,05 (1 H, s.a), 3,45 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,74 (2H, c, J = 7,4 Hz), 1 ,20 (3H, t, J = 7,4 Hz).
EJEMPLO 64 2.4-Dimetil- f(2^4-r5-metiM-fenil-3-(trifluorometil)- T-pirazol-1- ¡nfenil)etil)amino1carbonil}-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-ÍH-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 7 del Ejemplo 52) y 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-sulfonamida: EM (ENI) m/z 564 [M + H]+, 562 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,45-7,32 (9H, m); 6,19 (1 H, s.a), 3,49 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,67 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,21 (3H, s).
EJEMPLO 65 /V-frí2-{4-r5-Metil-4-fenil-3-(trífluorometil)-f/?-pirazol-1- infenil>etil)aminolcarbonil)-1 ,3-bencenodisulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-íH-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 7 del Ejemplo 52) y ,3-bencenodisulfonamida: EM (ENI) m/z 608 [M + H]+, 606 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 8,62 (1H, s.a), 8,14 (2H, s.a), 7,70 (1H, s.a), 7,39-7,21 (9H, m), 6,18 (1 H, s.a), 3,35 (2H, s.a), 2,76 (2H, s.a), 2,15 (3H, s).
EJEMPLO 66 5-Cloro-n^ 2^4-f5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-r 7-pirazol-1- ¡llfenil)etil)amino1carbonil}-2-p¡ridinsulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-íH-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 7 del Ejemplo 52) y 5-cloro-2-piridinsulfonamida: EM (ENI) m/z 564 [M + H]+, 562 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 78,54 (1 H, s), 7,96-7,90 (2H, m), 7,47-7,19 (7H, m), 6,91-6,79 (2H, m), 6,65 (1H, s.a), 5,98 (1 H, s.a), 3,44 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,20 (3H, s).
EJEMPLO 67 3-Hidroxi-A7--fr(2-f4-r5-metil-4-fenil-3-(trifluoromet¡h--? ?-pirazol-1- iHfenil)etH)amino]carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-metil-4-fenil-S-itrifluorometi -iH-pirazol-l-illfeniljetilcarbamato de fenilo (etapa 7 del Ejemplo 52) y 3-hidroxibencenosulfonamida: EM (ENI) m/z 545 [M + H]\ 543 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) S 7,48-7,01 (13H, m), 6,32 (1 H, s.a), 3,50 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,20 (3H, s).
EJEMPLO 68 Sal monosódica de n-r( 2-r4-f3,5-dimet¡l-4-fenil-yA7-pirazol-1- il)fenil1etil>amino)carboninbenceno-1,4-disulfonamida Etapa A/-í(í2-r4-(3.5-Dimetil-4-fenil--?H-Dirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonill-benceno-1,4-disulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y benceno-1 ,4-disulfonamida: 1H-RMN (DMSO-de) d 8,10-8,01 (4H, m), 7,63 (2H, s), 7,48-7,27 (9H, m), 6,62-6,59 (1 H, m), 3,28-3,21 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 2,23 (3H, s) Etapa 2. Sal monosódica de A -r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil-/Ay-pirazol-1-¡l)feninetil)amino)carbonin-benceno-1.4-disulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A/-[({2-[4-(3,5-dimetil^-fenil-fAy-pirazol-l-i feniljetillaminoJcarbonill-benceno-l ^-disulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 554 [M + H]+, 552 [M - H]".
EJEMPLO 69 Sal monosódica de /7-f(f2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil-í/?-pirazol-1 - il)fen¡netil>amino)carbonill-1 -metil- fr-tetrazol-5-sulfonamida Etapa 1 A/-r((2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-íl)feninet¡l)amino)carbonil1-1-metil-,//-/-tetrazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-W-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 1-metil-7H-tetrazol-5-sulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,42-7,15 (9H, m), 5,97 (1 H, s a), 4,18 (3H, s), 3,31-3,22 (2H, m), 2,71-2,64 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,18 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-pirazol-1-¡l)fen¡net¡l)amino)carbonin-1-metil-fH-tetrazol-5-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-, - -pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-1-metil-' f -tetrazol-5-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 481 [M + H]+, 479 [M - Hj~.
EJEMPLO 70 Sal monosódica de /7-f({2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- /T-pira20Í-1- il)feninetil}amino)carbon¡npiridin-3-sulfonam¡da Etapa 1 A/-f((2-r4-(3,5-Dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbonil1-piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y piridin-3-sulfonamida: 1H-RMN [CDCI3/CD3OD (10:1 )] d 9,10 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 8,71-8,70 (1 H, m), 8,24 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,45-7,16 (1 H, m), 6,26 (1 H, s a), 3,42-3,33 (2H, m), 2,80-2,73 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de /V-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonin-piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-d¡metil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-piridin-3-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 476 [M + H]\ 474 [M - H]\ EJEMPLO 71 Sal monosódica de n-f( 2-r4-(3.5-d¡metil-4-fenil- /7-pirazol-1 - il)feninetil>amino)carbonin-4,5-dimetil-1 ,3-tia2ol-2-sulfonamida Etapa V-r({2-r4-(3,5-Dimetil-4-fen¡l--/H-pirazol-1-il)fenil1etil}am¡no)carbonil1-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-- V-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-sulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,45-7,24 (9H, m), 6,47 (1 H, s a), 3,50-3,42 (2H, m), 2,88-2,82 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,24 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-W-p¡razol-1-il)fenilletil)amino)carbonil|-4,5-dimetil-1 ,3-tiazol-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4,5-dimetil-1 ,3-t¡azol-2-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 510 [M + H]+, 508 [M - H]".
EJEMPLO 72 Sal monosódica de T-r4-({r({2-f4-(3,5-dimetii-4-fenil-fft-pirazol-1 - il)feninetil>amino)carboninamino>sulfonil)bencinacetamida Etapa 1. A/-r4-((f((2-r4-(3,5-Dimetil-4-fenil- Ay-pirazol-1-il)fenil1etil)amino)carbonillamino)sulfonil)bencillacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-"/H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y A -[4-(aminosulfonil)bencil]acetamida: 1H-RMN [CDCI3/CD3OD (4:1 )] d 7,90-7,87 (2H, m), 7,48-7,26 (1 1 H, m), 4,44 (2H, s), 3,45-3,41 (2H, m), 2,87-2,82 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,03 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-r4-((rg2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)fenilletil)amino)carbonil1amino>sulfonil)bencillacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A/-[4-({[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-amino}sulfonil)bencil]acetamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 546 [M + H]+, 544 [M - H]".
EJEMPLO 73 Sal mono-p-toluenosulfonato de /?-r(f2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-f ?-pirazol-1- ¡l)fenil1etil}amino)carbonil -(metilsulfonil)bencenosulfonamida Etapa A/-r({2-f4-(3,5-Dimetil-4-fenil--?H-pirazol-1- il)fenilletil)amino)carbonin-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍW-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,16-8,08 (4H, m), 7,47-7,20 (9H, m), 6,04 (1H, s a), 3,46-3,41 (2H, m), 3,10 (3H, s), 2,87-2,82 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,22 (3H, s).
Etapa 2. Sal mono-p-toluenosulfonato de /V-r((2-r4-(3,5-d¡metil-4-fenil-7H-p¡razol-1-il)fenínetil}amino)carbonin-4-(metilsulfoniObencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-íry-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 553 [M + H]+, 551 [M - H]".
EJEMPLO 74 Sal monosódica de n-r({2-f4-(3.5-dimetil-4-fenil-7/?-piraz il)fen¡l1etil)amino)carbonil ,6-dimetilpirimidin-2-sulfonamida Etapa L A/-r((2-r4-(3,5-Dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-infeninetil}amino)carbonil1-4,6-d¡metilpirimidin-2-sulfonami El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-i/- -pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4,6-dimetilpirimidin-2-sulfonamida: H-RMN (CDCI3) d 7,46-7,23 (10H, m), 6,82 (1 H,s a), 3,54-3,47 (2H, m), 2,89-2,84 (2H, m), 2,58 (6H, s), 2,33 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-r((2-r4-(3,5-dimetil-4-feníl-7H-pirazol-1-il)fen¡netil)amino)carbon¡n-4.6-dimetilpirimidin-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de A -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4,6-dimetilpirimidin-2-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 505 [M + H]+, 503 [M - H]\ EJEMPLO 75 Sal monosódica de n-r({2-r4-(3.5-dimet¡l-4-fenü- -pirazol-1- il)feninetil}amino)carbonil1-112-dimetil-^ 7-imidazol-4-suífonam¡da Etapa L /V-rfí2-f4-(3,5-dimetil-4-fenil-r V-Dirazol-1- ¡l)fenil]etil>amino)carbonil1-1 ,2-dimetil-)H-imidazol-4-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 22 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 1 ,2-dimetil-7H-¡midazol-4-sulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,50-7,27 (10H, m), 3,62 (3H, s), 3,46-3,41 (2H,m), 2,87-2,82 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de /V-r(í2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil-W-pirazol-1-il)fen¡netil)amino)carbon¡n-1 ,2-dimetil-,/ -/-¡m¡dazol-4-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ? -[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etil}^ 4-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 493 [M + H]+, 491 [M - H]\ EJEMPLO 76 Sal monosódica de 4-r2-fdimetilamino)etoxn-n-r( 2-r4-(3,5-dimetil-4-fenil- 7/?-pirazol-1 -il)fen¡netil>amino)carbon¡nbencenosulfonam¡da Etapa 1. 4-r2-(Dimetilamino)etoxi1-A/-f( 2-r4-(3.5-dimetil-4-fenil- ^/-/-p¡razol-1-il)fen¡netil)amino)carbonillbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)fenil]etilcarbamato de fenilo (etapa 1 del Ejemplo 22) y 4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencenosulfonamida: 1H-RMN [CDCI3/CD3OD (4:1 )] d 7,87-7,84 (2H, m), 7,48-7,26 (9H, m), 7,01-6,98 (2H, m), 4,19-4,15 (2H, m), 3,46-3,41 (2H, m), 2,92-2,82 (4H, m), 2,45 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de 4-f2-(dimetilamino)etoxil-A/-f((2-r4- (3,5-dimetil-4-fenil- f/-pirazol-1-iDfen¡netil)amino)carboninbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 4-[2-(dimetilamino)etoxi]-A/-[({2-[4-(3,5-d¡metil-4-fenil- H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z 562 [M + H]+, 560 [M - H]\ EJEMPLO 77 (4-Metilfenihsulfonilcarbamato de 2-f4-f4-cloro-3.5-dimetil-,f ft-pirazoM - ¡nfenilletilo Etapa 1. 2-r4-(4-cloro-3,5-dimetil-"?H-pirazol-1-infeninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol y 3-cloropentano-2,4-diona: EM (ENI) m/z 251 [M + H]\ 1H-R N (CDCI3) d 7,32-7,25 (4H, m), 3,76 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,32 (1 H, s a), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s).
Etapa 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-í4-(4-cloro-3,5-d¡metil-7/- -p¡razol-1-il)feninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-cloro-3,5-dimetil-íH-pirazol-1-¡l)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI)m/z 448 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,88-7,85 (2H, m), 7,32-7,17 (6H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s).
EJEMPLO 78 Sal monosodica de n-frf2-(4-f5-fenil-3-(trifluorometil)-' ?-pirazol-1 - ¡nfenil)etil)amino1carbonil>piridin-3-sulfonamida Etapa 1 . Metanosulfonato de 2-(4-f5-fenil-3-(trifluorometil)-W-pirazol-1-illfenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 59 a partir de 2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)- -/-pirazol-1-il]fen¡l}etanol (etapa 1 del Ejemplo 1 ): EM (ENI) m/z 41 1 [M + H]+.
Etapa 2. 1-i4-(2-Azidoetil)fenill-5-fenil-3-(trifluorometil)- V-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 59 a partir de metanosulfonato de 2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-1-il]fenil}etilo (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 358 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,37-7,20 (9H, m), 6,75 (1 H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,1 Hz) Etapa 3. 2-(4-f5-Fenil-3-(trifluorometil)- H-pirazol-1- infenilletanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoeti fenilj-S-fenil-S-itrifluorometi -iH-pirazo! (etapa 2): EM (ENI) m/z 332 [M + H]+, 373 [M + H + CH3CN]+.
Etapa 4, 2-(4-r5-Fenil-3-(trifluorometilHH-pirazol-1-infenilletilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 22 a partir de 2-{4-[5-Fenil-S-itrifluorometi -iH-pirazol-l-iljfenilJetanamina (etapa 3): EM (ENI) m/z 452 [M + Hf, 1H-RMN (CDCI3) d 7,38-7,08 (14H, m), 6,75 (1H, s), 5,00 (1 H, s a), 3,56-3,49 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 5. A/-ir(2-(4-f5-fenil-3-(trifluorometin--yH-p¡razol-1-illfenil)etil)amino]carbonil}piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-í/-/-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 4) y piridin-3-sulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) S 9,04 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 8,08-8,04 (1 H, m), 7,48-7,44 (1 H, m), 7,34-7,10 (9H, m), 6,76 (1 H, s), 6,28 (1 H, s a), 3,48-3,42 (2H, m), 2,83-2,78 (2H, m).
Etapa 6. Sal monosódica de A/-ír(2-(4-f5-fen¡l-3-(trifluorometil)- H-p¡razol-1-illfenil)etil)amino1carbon¡l}piridin-3-sulfonarriida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-ÍH-p¡razol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}piridin-3-sulfonamida (etapa 5): EM (ENI) m/z: 516 [M + H]+, 514 [M - H]\ EJEMPLO 79 Sal monosódica de n-fr(2-f4-r5-fenil-3-(trifluorometil)-f Ai-pirazol-1- illfenil>etil)aminolcarbon¡l}piridin-4-sulfonamida Etapa 1. A r(2-(4-r5-fenil-3-(trifluorometil)-rH-pirazol-1-¡nfenil)et¡l)aminolcarbonil}piridin-4-sulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 4 del Ejemplo 78) y piridin-4-sulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,79-8,73 (2H, m), 7,64-7,62 (2H, m), 7,31-7,07 (9H, m), 6,76 (1 H, s), 6,24 (1 H, s a), 3,46-3,37 (2H, m), 2,81-2,72 (2H, m).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-ir(2-(4-r5-fenil-3-(trifluorometil)- • H-pirazol-l-infenilletiDaminolcarbonillpiridin^-sulfonamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-í -/-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}piridin-4-sulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z: 516 [M + H]+, 514 [M - H]".
EJEMPLO 80 Sal monosódica de /7-^r 2-f4-r5-amino-4-fen¡l-3-(trifluorometil)-y ?-p¡razol- 1-il1fenil}etil)amino1carbonil)-2,4-difluorobencenosulfonamida Etapa 1. Metanosulfonato de 2-(4-r5-amino-4-fenil-3-(trifluorometil)- /- -pirazol-1-illfenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 59 a partir de 2-{4-[5-amino-4-fenil-3-(tr¡fluorometil)-/A/-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 del Ejemplo 7): EM (ENI) m/z 426 [M + H]+, 424 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,59-7,34 (9H, m); 4,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95 (2H, s a), 3,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (3H, s).
Etapa 2. 1 -r4-(2-Azidoetinfenin-4-fenil-3-(trifluorometin--y/-/- pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 59 a partir de metanosulfonato de 2-{4-[5-amino-4-fenil-3-(trifIuorometil)--/H-pirazol-1-il]fenil}etilo (etapa 1): EM (ENI) m/z 373 [M + H]+, 371 [M - H]', 1H-RMN (CDCI3) d 7,61-7,57 (2H, m), 7,49-7,34 (7H, m), 3,92 (2H, s a), 3,56 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,0 Hz).
Etapa 3. 1-r4-(2-aminoetil)fenill-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-4-fenil-3-(trifluorometil)-ÍH-pirazol-5-am¡na (etapa 2): EM (ENI) m/z 347 [M + H]+, 345 [M - H]\ Etapa 4. 2-(4-[5-Amino-4-fenil-3-(trifluorometi0-7H-pirazol-1-¡nfeniDetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 22 a partir de 1-[4-(2-aminoetilJfenilj^-fenil-S-itrifluorometilJ-iH-pirazol-S-amina (etapa 3): EM (ENI) m/z 467 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,62-7,58 (2H, m), 7,49-7,09 (12H, m), 5,05 (1 H, s a), 3,91 (2H, s a), 3,60-3,53 (2H, m), 3,00-2,95 (2H, m).
Etapa 5. /V í(2-(4-f5-Amino-4-fenil-3-(trifluorometin--rH-pirazol-1-infenil)etil)amino1carbonil>-2.4-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-amino-4-fenil-3-(trifluorometil)-ÍH-p¡razol-1-il]fen¡l}et¡lcarbamato de fenilo (etapa 4) y 2,4-difluorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,93-7,85 (1 H, m), 7,49-7,28 (9H, m), 7,06-6,93 (2H, m), 6,17-6,13 (1H, s a), 3,98 (2H, s a), 3,51-3,45 (2H, m), 2,88-2,83 (2H, m).
Etapa 6. Sal monosódica de A/-(r(2-{4-f5-amino-4-fenil-3-(trifluoromet¡l)--/H-pirazol-1-infen¡l)etil)aminokarbonil)-2,4-difluorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de /V-{[(2-{4-[5-amino^-fenil-S-itrifluorometi -tH-pirazol-l-illfenilJeti aminojcarbonil}^^-difluorobencenosulfonamida (etapa 5): EM (ENI) m/z: 566 [M + H]+, 564 [M - H]" EJEMPLO 81 Sal monosódica de n- r(2- 4-f5-amino- -fenil-3-(trifluorometil)-7/T-pirazol- 1 -¡l1fen¡l etil)amino1carbonil>-4-clorobencenosulfonam¡da Etapa 1. /V f(2-(4-f5-Amino-4-fenil-3-(tr¡fluorometil)--//-/-pirazol-1-il1fenil)etil)amino1carbonil)-4-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-{4-[5-amino-4-fenil-3-(trifluoromet¡l)-- /-/-pirazol-1-il]fenil}etilcarbamato de fenilo (etapa 4 del ejemplo 80) y 4-clorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 7,85-7,80 (2H, m), 7,51-7,27 (1 1 H, m), 6,08-6,03 (1 H, m), 3,99 (2H, s a), 3,50-3,44 (2H, m), 2,88-2,84 (2H, m).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-(r(2-(4-f5-am¡no-4-fenil-3-(tr¡fluorometil)-fH-pirazol-1-¡nfenil)etil)aminolcarbonil)-4-clorobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[5-amino-4-fenil-3-(trifluorometil)-íH-pirazol-1-il]fenil}etil)am¡no]carbonil}-4-clorobencenosulfonamida (etapa 1): EM (ENI) m/z: 564 [M + Hf, 562 [M - H]\ EJEMPLO 82 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-r5-pir8din-4-il-3-(trifluorometil)-7/?- pirazol-1 -illfeniltetilo Etapa 1. 2-(4-r5-Piridin-4-il-3-(tr¡fluoromet¡n- H-pirazol-1- ¡nfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol y 4,4,4-trifluoro-1-piridin-4-ilbutano-1 ,3-diona: EM (ENI) m/z 334 [M + H]+' 1H-RMN (CDCI3) d 8,60-8,58 (2H, m), 7,28-7,24 (4H, m), 7,14-7,12 (2H, m), 6,88 (1 H, s), 3,90-3,86 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1 ,52 (1 H, s a).
Etapa 2. (4-Metilfeni))sulfonilcarbamato de 2-(4-r5-piridin-4-il-3-(trifluorometilHH-pirazoM -illfeniltetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-piridin-4-il-3-(trifluorometil)-7H-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z: 531 [M + Hf, 529 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 8,59-8,57 (2H, m), 7,93-7,90 (2H, m), 7,75-7,72 (2H, m), 7,41-7,17 (7H, m), 4,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,43 (3H, s).
EJEMPLO 83 Sal monosódica de 4-cloro-n-r((2-r6- 3,5-dimet¡l-4-fenil-f -pira2ol-1- il)piridin-3-il1et¡l)amino)carbonil1bencenosulfonamida Etapa 1. 6-(3,5-D¡metil-4-fenil- - -pirazol-1 -¡l)nicotinato de etilo Una mezcla de 3,5-dimet¡l-4-fen¡l-7H-p¡razol (2,50 g, 14,5 mmol), 6-cloronicotinato de etilo (5,39 g, 29,0 mmol), carbonato potásico (8,02 g, 58,1 mmol) y dimetilsulfóxido (100 mi) se agitó a 160°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y tolueno (2:1 ) y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (8:1 ) produciendo 2,43 g (52%) del compuesto del título: EM (ENI) m/z 322 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 9,06-9,05 (1 H, m), 8,39-8,36 (1 H, m), 8,04-8,01 (1 H, m), 7,48-7,29 (5H, m), 4,42 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,67 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1 ,43 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2. r6-(3,5-Dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1 -íl)piridin-3-illmetanol A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (0,72 g, 15,1 mmol) y tetrahidrofurano (20 mi) se le añadió lentamente una solución de 6-(3,5-dimetil-4-fenil--/ -pirazol-1-il)nicotinato de etilo (etapa 1 , 2,43 g, 7,56 mmol) y tetrahidrofurano (40 mi) a 0°C. Después de 2 horas, se añadieron lentamente sulfato sódico decahidrato y fluoruro potásico a la mezcla a 0°C. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexa no/acetato de etilo (1 :1 ) dando 1 ,51 g (72%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 280 [M + H]+, H-R N (CDCI3) d 8,42-8,41 (1 H, m), 7,83-7,82 (2H, m), 7,47-7,28 (5H, m), 4,75 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 3. r6-(3.5-Dimetil-4-fenil--?H-pirazol-1-¡npiridin-3- ¡nacetonitrilo A una solución agitada de [6-(3,5-dimetil-4-fenil-7/-/-pirazol-1-il)pir¡din-3-il]metanol (etapa 2, 1 ,51 g, 5,41 mmol), trietilamina (0,90 mi, 6,49 mmol) y diclorometano (30 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46 mi, 5,95 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con cianuro potásico (1 ,76 g, 27,0 mmol), N,N-dimetilformamida (25 mi) y agua (5 mi) a 65°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y tolueno (2:1 ) y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (6:1) produciendo 0,63 g (41 %) del compuesto del título: EM (ENI) m/z 289 [M + H]+, 287 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 8,39-8,38 (1 H, m), 7,94 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,79-7,76 (1 H, m), 7,46-7,29 (5H, m), 3,77 (2H, s), 2,61 (3H, s), 2,31 (3H, s).
Etapa 4. 2-r6-(3.5-Dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-il)piridin-3-illetanamina Una mezcla de [6-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-p¡razol-1-il)p¡r¡din-3-iljacetonitrilo (etapa 3, 633 mg, 2,20 mmol), níquel Raney (W2, 0,5 g), hidracina monohidrato (1 ,1 mi, 22,0 mmol) y etanol (20 mi) se agitó a 60°C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se evaporó produciendo 642 mg (cuant.) del compuesto del título: EM (ENI) m/z 293 [M + H]+.
Etapa 5. 2-r6-(3.5-Dimetil-4-fenil-'?H-pirazol-1-il)piridin-3-illetilcarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 22 a partir de 2-[6-(3,5-dimetil-4-fenil-7A -pirazol-1-il)piridin-3-il]etanamina (etapa 4): EM (ENI) m/z 413 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 8,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,2 y 2,0 Hz), 7,47-7,10 (10H, m), 5,10 (1 H, s a), 3,60- 3,52 (2H, m), 2,97-2,92 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,32 (3H, s).
Etapa 6. 4-Cloro-A/-r((2-r6-(3,5-dimetil-4-fenil- H-pirazol-1-inpiridin-3-inetil}amino)carbonillbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[6-(3,5-dimetil^-fenil-iH-pirazol-l-i piridin-S-iljetilcarbamato de fenilo (etapa 5) y 4-clorobencenosulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,20 (1 H, s a), 7,83-7,77 (2H, m), 7,63-7,26 (9H, m), 6,68 (1H, s a), 3,52-3,45 (2H, m), 2,84-2,79 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,67 (3H, s).
Etapa 7. Sal monosódica de 4-cloro-A/-f({2-í6-(3,5-dimet¡l-4-fenil-• /-/-pirazol-1-il)piridin-3-inetil)amino)carbonil1bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 4-cloro-A/-[({2-[6-(3,5-dimetil-4-fenil-íH-pirazol-1-il)piridin-3-il]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida (etapa 6): EM (ENI) m/z 510 [M + H]+, 508 [M - H]\ EJEMPLO 84 Sal monosódica de n-F^-fe-ÍS^-dimetiM-fenil-^/i-pirazol-l -iDpiridin-S- illetil)am¡no)carbonil1benceno-1 ,3-disulfonamida Etapa 1. /V-f«2-r6-(3.5-Dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1 -il ptridín-3-illetil)amino)carbonill-benceno-1 .3-disulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 42 a partir de 2-[6-(3,5-dimetil-4-fenil-7H-pirazol-1-¡l)piridin-3-il]etilcarbamato de fenilo (etapa 5 del Ejemplo 83) y 1 ,3-bencenodisulfonamida: 1H-RMN (CDCI3) d 8,48-8,43 (1 H, m), 8,10-7,76 (3H, m), 7,48-7,20 (8H, m), 6,61 (1 H, s a), 3,43-3,24 (2H, m), 2,73-2,59 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Etapa 2. Sal monosódica de A/-í((2-r6-(3.5-dimetil-4-fenil--/H-pirazol-1-il)piridin-3-il1etil)amino)carbonillbenceno-1 , 3-disulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-[({2-[6-(3,5-dimetil-4-fenil-í - -pirazol-1-il)piridin-3-il]etil}amino)carbon¡l]-benceno-1 ,3-disulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 555 [M + H]+, 553 [M - H]\ EJEMPLO 85 (4-Met¡lfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3,5-difenil-f /7-pirazol-1 - ¡Dfenilletilo Etapa 1. 2-f4-(3.5-Difen¡l-7H-pirazol-1-¡nfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 1,3-difenilpropano-1 ,3-diona y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol: EM (ENI) m/z 341 [M + H]+' 1H-RMN (CDCI3) d 7,93-7,91 (2H, m), 7,46-7,20 (12H, m), 6,82 (1 H, s), 3,87 (2H, a), 2,89 (2H, t, J = 6,6 Hz).
Etapa 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3.5-difenil-7H-pirazol-1-iPfeninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3,5-difenil-7/-/-p¡razol-1 -il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z: 538 [M + H]+, 536 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,92-7,80 (5H, m), 7,45-7,25 (11 H, m), 7,10 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,41 (3H, s).
EJEMPLO 86 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(3-metil-5-fenil-7/7-pirazol-1 - iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3-metil-5-fenil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 del Ejemplo 3): EM (ENI) m/z 476 [M + H]+, 474 [M - H]", H-RMN (CDCI3) d 7,87 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,29-7,10 (9H, m), 7,00 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,29 (1 H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,40 (3H, s), 2,37 (3H, s).
EJEMPLO 87 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(5-butil-3-metil-f /i-pirazol-1 - infenilletilo Etapa 1. 2-f4-(5-But¡l-3-metil--?H-pirazol-1-il)feninetanol v 2-G4-(3-butil-5-metil-7 - -pirazol-1-il)feninetanol Los compuesto del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de octano-2,4-diona y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol: 2-[4-(5-butil-3-metil-7/-/-pirazol-1 -il)fenil]etanol; 1H-RMN (CDCI3) S 7,31-7,23 (4H, m), 5,99 (1 H, s), 3,70 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,29 (3H, s), 1 ,59-1 ,49 (2H, m), 1 ,37-1 ,25 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz): 2-[4-(3-Butil-5-metil-ÍH-pirazol-1 -¡l)fenil]etanol; 1H-RMN (CDCI3) d 7,36-7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27-7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,00 (1 H, s), 3,75 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1 ,70-1 ,60 (2H, m), 1 ,47-1 ,35 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Etapa 2. (4-Metilfen¡l)sulfonilcarbamato de 2-í4-(5-butil-3-metil-7/-/-pirazol-1 -iDíenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(5-butil-3-metil-ÍH-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z: 456 [M + H]+, 454 [M - H]', 1H-RMN (CDCI3) d 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31-7,26 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,00 (1 H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = ,8 Hz), 2,57 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1 ,59-1 ,49 (2H, m), 1 ,37-1 ,28 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz).
EJEMPLO 88 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3-butil-5-metil-tA?-pirazol-1 - iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3-butil-5- metil-iH-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 del Ejemplo 87): EM (ENI) m/z 456 [M + H]+, 454 [M - H]", 1H-RMN (CDCI3) d 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (4H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,00 (1H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s), 1 ,70-1 ,60 (2H, m), 1 ,47-1 ,35 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz).
EJEMPLO 89 (4-Metilfenil)suJfon¡lcarbamato de 2-r4-(4-ciclohexil-3,5-dimetil-í ?-pirazol- 1 -iDfenilletilo Etapa 1. 2-f4-(4-Ciclohexil-3.5-dimetil-7 - -pirazol-1-il)feninetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 3-ciclohexilpentano-2,4-diona {Tetrahedron, 1991, 47, 6511 ) y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol: 1 H-RMN (CDCI3) d 7,36-7,30 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1 ,82-1 ,26 (1 1 H, m).
Etapa 2. (4- etilfeniDsulfonilcarbamato de 2-f4-(4-Ciclohexil-3,5- dimetil-1 H-pirazol-1-iOfen¡Het¡lo El compuesto de! título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-ciclohexil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 496 [M + H]+, 494 [ - H]"; 1H-RMN (CDCI3) d 7,90-7,87 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37-7,20 (4H, m), 7,18-7,14 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,27 (3H, s), 1 ,86-1 ,60 (8H, m), 1 ,39-1 ,21 (4H, m).
EJEMPLO 90 Mono-jo-toluenosulfonamida de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-G4-(4- ciclohepta-2,4.6-tr¡en-1 -il-3,5-dimetil-1 /7-pirazol-1 -¡Dfenilletilo Etapa 1. 2-r4-(4-Ciclohepta-2.4.6-trien-1-il-3.5-dimetil-1A -pirazol-1-il)fenil1etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 3-ciclohepta-2,4,6-trien-1-ilpentano-2,4-diona y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol: EM (El) m/z 306 [Mf .
Etapa 2. (4-Metilfenil)sulfon¡lcarbamato de 2-r4-(4-ciclohepta- 2.4,6-trien-1-il-3,5-dimetil-1 H-p¡razol-1-infenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4- ciclohepta-2,4,6-trien-1-il-3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): E (ENI) m/z 504 [M + H]+, 502 [M - H]\ Etapa 3, ono-p-toluenosulfonamida de (4-metilfeniQsulfonilcarbamato de 2-|4-(4-ciclohepta-2,4,6-trien-1 -il-3,5-dimetil- 1 /-/-pirazol-1 -iDfenílletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-ciclohepta-2,4,6-trien-1-il-3,5-dimetil-1 H-pirazol- 1 -il )fenil]etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 504 [M + H]+, 502 [M - H]\ EJEMPLO 91 Mono-p-toluenosulfonamida de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(4- bencil-3.5-dimetil-1 i-pirazol-1-il)feninetilo Etapa 1. 2-r4-(4-Bencil-3.5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1 a partir de 3- bencilpentano-2,4-diona y clorhidrato de 2-(4-hidracinofenil)etanol: 1 H-RMN (CDCI3) d 7,39-7,15 (9H, m), 3,89-3,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,48 (2H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s).
Etapa 2. (4-Metilfeníl)sulfonilcarbamato de 2-í4-(4-bencil-3.5-d¡metíl-1 H-pirazol-1-¡l)fen¡Hetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(4-bencil-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 504 [M + H]+, 502 [M - H]\ Etapa 3. Mono-¿p-toluenosulfonamida de (4-metilfeniQsulfonilcarbamato de 2-í4-(4-bencil-3.5-dimetil-1 /-/-pirazol-1-¡Dfeninetilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-bencil-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 504 [M + H]\ 502 [M - H]~.
EJEMPLO 92 Mono-p-toluenosulfonamida de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4 4- r4-(acetilam¡no)fenil1-3,5-dimetil-1 7-pirazol-1-il>fen¡l)etilo Etapa . A/-(4-(1-r4-(2-Hidroxietinfenill-3.5-dimetil-1H-pirazol-4- ¡DfeniOacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimet¡l-1 H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) y 4'-(4 ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)acetanilida: EM (El) m/z 385 [M]+, H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,26 (8H, m), 3,92-3,90 (2H, a), 3,08 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 2. (4-Metilfen¡nsulfonilcarbamato de 2-(4-{4-f4-(acetilamino)fen¡l]-3,5-dimetil-,/H-pirazol-1-il}fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de ?/-(4-{1-[4-(2-hidroxieti fenilJ-S.S-dimetil-' H-pirazoW-ilJfeni acetamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 547 [M + H]+, 545 [M - H]".
Etapa 3, Mono-p-toluenosulfonamida de (4- metilfeniDsulfonilcarbamato de 2-(4-(4-f4-(acetilamino)fenin-3,5-dimetil-W- p¡razol-1-il)fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-{4-[4-(acetilamino)fenil]-3,5-dimetil-7 - -pirazol-1 -il}fenil)etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 547 [M + H]\ 545 [M - H]\ EJEMPLO 93 Mono-p-toluenosulfonamida de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-G4- (3,5-dimetil-4-(4-f(metilsulfon»l)amino1fenil>-t i-pirazol-1 -iOfeni ietilo Etapa . A/-(4-(1-r4-(2-Hidroxietil)fenin-3.5-dimetil-7H-pirazol-4-¡DfeniOmetanosulfonamída El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil- H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 1 1 ) y ?/-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboran-2-il)fenil]metanosulfonamida: EM (El) m/z 385 [M]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,44-7,26 (8H, m), 3,92-3,90 (2H, a), 3,08 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,29 (3H, s).
Etapa 2. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3,5-dimetil-4-(4-[(metilsulfonil)aminolfenil>--? - -pirazol-1-il)feriinet¡lo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de ?/-(4-{1-[4-(2-Hidroxietil)fenil]-3,5-dimetil-ÍH-pirazol-4-il}fenil)metanosulfonamida (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 583 [M + H]+, 581 [M - H]', 1H-RMN (CDCIs) d 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40-7,22 (10H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,08 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,26 (3H, s).
Etapa 3. Mono-p-toluenosulfonamida de (4-metilfeniOsulfonilcarbamato de 2-r4-(3,5-dimetil-4-(4-f(metilsulfonil)aminolfenil)-7/- -pirazol-1 -iDfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-7H-pirazol-1-il)fenil]etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 583 [M + H]\ 581 [M - H]\ EJEMPLO 94 Mono-p-toluenosulfonamida de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- 4-G4- (4-metoxifenil)-3,5-dímetil- Ai-pirazol-1-infenil)etilo Etapa 1. 2-(4-r4-(4-Metoxifenin-3.5-dimetil-rH-pirazol-1- ¡nfeniljetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) y ácido 4-metoxifenilbórico: EM (ENI) m/z 323 [M + Hf, 1H-RMN (CDCI3) d 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,29-7,22 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 9,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,74 (2H, a), 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,33 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Etapa 2. (4-MetilfeniDsulfonilcarbamato de 2-(4-[4-(4-metoxifeniP-3,5-dimetil- H-pirazol-1-il1fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[4-(4- etoxifenil)-3,5-dimetil- H-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1): EM (ENI) m/z 520 [M + Hf, 5 8 [M - H]_.
Etapa 3. Mono-p-toluenosulfonamida de (4- metilfeniDsulfonilcarbamato de 2-(4-G4-(4-?p??????6?[?)-3,5^???6???-·/ -/-??G3???-1 - illfenilletilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 15 a partir de (4- metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(4-metoxifenil)-3,5-dimetil-'//-/-p¡razol-1- il]fenil}etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 520 [M + H]\ 518 [M - H]\ EJEMPLO 95 Sal monosódica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-r3,5-dimetil-4- (1.3-t¡azol-2-¡n-íri-pirazol-1 -ilIfeniDetilo Etapa 1. 2-f4-r3.5-dimetil-4-(1 ,3-tiazol-2-in-íH-pirazol-1-ilIfeniDetanol Una mezcla de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fen¡l]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) (855 mg, 2,5 mmol) y 2-tributilestanniltiazol (3 mmol) y tetraquistrifenilfosfinapaladio (346 mg, 0,3 mol) en /77-xileno (6 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por CCF con hexano/acetato de etilo (1 :1 ) produciendo 39 mg (5%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo: EM (El) m/z 299 [M]+ Etapa 2. (4-Met¡lfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(1.3-tiazol-2-in--?H-pirazol-1-illfenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)- H-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 497 [M + H]+, 495 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,87 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,34-7,29 (6H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,48 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,36 (3H, s).
Etapa 3. Sal monosódica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-f3,5-dimetil-4-(1.3-tiazol-2-in--/H-pirazol-1 -il1fenil)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-7H-pirazol-1-il]fenil}etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 497 [M + H]+, 495 [M - H]\ EJEMPLO 96 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-r5-met¡l-4-fenil-3-(trifluorometil)- 7/i-p¡razol-1-il1fenií)etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-- H-pirazol-1-il]fenil}etanol (etapa 3 del Ejemplo 52): EM (ENI) m/z 544 [M + H]+, 542 [M - H]\ EJEMPLO 97 (4-Metilfenil)sulfon8lcarbamato de 2-f4-(3-terc-butil-5-metil-4-fenil-'? 7- pirazol-1 -il)fen¡netilo Etapa . 2-f4-(3-ferc-Butil-5-metil-7H-pirazol-1-i0fen¡lletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 63 a partir de bromuro de propinilmagnesio, cloruro de pivaloílo y clorhidrato de 2-(4-hidrac¡nofenil)etanol: EM (El) m/z 334 [M]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,39-7,29 (4H, m), 6,05 (1 H, s), 3,85 (2H, m), ,90 (2H, m), 2,30 (3H, s), 1,60 (1H, s a), 1,33 (9H, s).
Etapa 2. 2-r4-(4-Bromo-3-ferc-butil-5-metil-?H-pirazol-1- iDfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 52 a partir de 2-[4-(3-terc- butil-5-metil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 1 ): E (El) m/z 336 [M]+.
Etapa 3. 2-f4-(3-terc-Butil-5-metil-4-fenil-7H-pirazol-1-iOfenilletanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 95 a partir de 2-[4-(4-bromo-3-terc-butil-5-metil-iW-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2): EM (El) m/z 334 [M]+ Etapa 4. (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(3-ferc-butil-5-met¡l-4-fenil-7H-p¡razol-1-il)fenil1etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-[4-(3-ferc-butil-5-metil-4-fenil-í -/-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 3): EM (ENI) m/z 532 [M + H]+, 530 [M - H]\ EJEMPLO 98 Sal monosódica de ?-{G(2-{4-G4-(3,4-(?G??1????????)-3,5-(??G?????-? ?-??G3???-1 - illfenM}etil)amino1carbonil}-4-metilbencenosulfonamida Etapa 1. 2-(4-r4-(3,4-Dimetoxifenin-3.5-dimetil--/H-Dirazol-1 - illfeniljetanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del Ejemplo 12 a partir de 2-[4-(4-yodo-3,5-dimet¡l-7AV-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 ) y ácido 3,4-dimetoxifenilbórico: EM (ENI) m/z 353 [M + H]+.
Etapa 2. Metanosulfonato de 2-(4-[4-(3.4-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-7/-/-pirazol-1-infenil}etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 52 a partir de 2-{4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-7W-pirazol-1 -il]fenil}etanol (etapa 1 ): EM (ENI) m/z 431 [M + H]+, 429 [M - H]\ H-RMN (CDCI3) d 7,49-7,39 (3H, m), 6,98-6,82 (3H, m), 4,48-4,43 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H,s), 3,91 (3H, s), 3,15-3,10 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 3. 1 -r4-(2-Azidoetil)fenill-4-(3.4-dimetoxifenin-3.5-dimetil- 7/-/-pirazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 14 a partir de metanosulfonato de 2-{4-[4-(3,4-dimetoxifen¡l)-3,5-dimetil-7H-p¡razol-1-il]fenil}etilo (etapa 2): EM (ENI) m/z 378 [M + H]+, 1H-RMN (CDCI3) d 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 6,88-6,85 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 2,30 (3H, s).
Etapa 4. 2-(4-r4-(3,4-Pimetoxifenil)-3.5-dimetil-- /-/-pirazol-1-illfenilletanamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 14 a partir de 1-[4-(2-azidoetil)fenil]-4-(3,4-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-7/- -pirazol (etapa 3): 1 H-RMN (CDCI3) d 7,40-7,27 (4H, m), 6,93-6,82 (2H, m), 6,82 (1 H, s), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,64 (2H, s a), 2,29 (3H, s), 2,25 (3H, s).
Etapa 5. A/-{[(2-(4-f4-(3.4-DimetoxifenilV3,5-dimetil--yH-Dirazol-1 -infenil|etil)aminolcarbonil)-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 a partir de 2-{4-[4-{3,4-dimetoxifeniIJ-S.S-dimetil-' H-pirazol-l-illfeniIJetanamina (etapa 4): H-RMN (CDCI3) d 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,26 (4H, m), 6,96-6,84 (2H, m), 6,84 (1 H, s), 6,68 (1 H, s a), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,52 (2H, s a), 2,87 (2H, s a), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,28 (3H, s).
Etapa 6. Sal monosódica de N- f(2-(4-f4-(3,4-Dimetoxifen¡n-3,5-dimetil-^/-/-pirazol-1-il1fenil)etil)amino1carbonil)-4-metilbencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de ?/-{[(2-{4-[4-(S^-Dimetoxifenil S.S-dimetil-' H-pirazol-l-iOfeni^eti aminolcarbonilH-metilbencenosulfonamida (etapa 5): EM (ENI) m/z 549 [M + H]\ 547 [M - H]\ EJEMPLO 99 Sal monosódica de 4-cloro-n-fr(2-{4-f5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)- ?- pirazol-1 -infenil>etil)aminolcarbonil)bencenosulfonamida Etapa 1. 4-C[oro-/V-{r(2-(4-r5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)--/H-pirazol-1-illfenil}etinamino1carbonil)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 14 a partir de 2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-'/H-pirazol-1-il]fenil}etanamina (etapa 6 del Ejemplo 52): EM (ENI) m/z 563 [M + H]+, 561 [M - H]'.
Etapa 2. Sal monosódica de 4-cloro-/V-{r(2-{4-í5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)- -/-pirazol-1-infenil)etiDamino1carbonil>bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 8 a partir de 4-cloro-A -{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-' /-/-p¡razol-1-¡l]fenil}etil)amíno]carbonil}bencenosulfonamida (etapa ): EM (ENI) m/z 563 [M + H]+, 561 [M - H]".
EJEMPLO 100 (4- etilfenil)sulfonilcarbamato de 2-r4-(3-metil-4-fenil-77-pirazol-1 - iDfenilletilo Etapa 1. Ácido 4-(2-hidroxietiQfenillbórico A una solución agitada de 4-bromofenetilalcohol (5,00 g, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) se le añadió una solución de p-butil litio 1 ,5M en hexano (39,8 mi, 59,7 mmol) a -78°C durante 30 minutos. Después de una hora, a la mezcla se le añadió lentamente una solución de borato de triisopropilo (8,61 mi, 37,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) a -78°C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se trató con HCI 2 M (100 mi) durante 1 hora. Esta mezcla se extrajo con diclorometano y se secó ( gSC ). Después de la evaporación al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 ) produciendo 2,61 g (63%) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 165 [ - H]\ H-RMN (CD3OD) d 7,64-7,48 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 3,70 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 2, Ácido 4-(2-G((?(4- metilfenil)sulfonillamino)carbonil)oxiletil)fenilbórico Se trató ácido 4-(2-h¡droxietil)fenil]bórico (etapa 1 , 1 ,00 g, 6,02 mmol) con piridina (90 mi) e isocianato de p-toluenosulfonilo (1 ,01 mi, 6,63 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en HCI 2 M-hielo (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (300 mi) y la parte orgánica se secó ( gS04). Después de retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20:1 ) dando 2,20 g (cuant.) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 381 [M + NH4]+, 362 [M - H]\ 1H-R N (DMSO-de) d 11 ,95 (1 H, s a), 7,97 (1 H, s), 7,75-7,67 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,40 (3H, s).
Etapa 3. (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-(3-metil-4-fenil-• H-pirazol-1 -iDfenilletilo Una mezcla de ácido 4-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)oxi]etil}fenilbórico (200 mg, 0,55 mmol), 3-metil-4-fenilpirazol (87 mg, 0,55 mmol), acetato de cobre (II) (120 mg, 0,66 mmol), trietílamina (0,23 mi, 1 ,65 mmol), tamices moleculares 4A (200 mg) y diclorometano (8 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de filtrarse a través de una capa de Celite, el filtrado se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fracción orgánica se secó sobre gS04. Después de concentrarse a presión reducida, el residuo se purificó por CCF con diclorometano/acetato de etilo (10:1) produciendo 56 mg (21 %) del compuesto del título en forma de sólidos blancos: EM (ENI) m/z 476 [M + H]+, 474 [M - H]\ 1H-RMN (CDCI3) d 7,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,61-7,19 (11H, m), 4,31 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,49 (3H, s), 2,42 (3H, s).
Procedimiento general del ejemplo 101 a 115: (1a etapa) Una mezcla de 2-[4-(4-yodo-3,5-d¡metil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol (etapa 2 del Ejemplo 11 , 30 mg, 0,0877 mmol, 1eq), PdCI2(PPh3)2 (20 % en moles) y ácido bórico (3 eq) en dimetoxietano-K2C03 acuoso 2 M (4:1 , 1 ,1 mi) se agitó a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla, al residuo se le añadió CHCI3 (2 mi) y NaCI acuoso saturado (0,22 mi). Las fases orgánicas se extrajeron y se introdujeron en un Varían Chem Elute (1 mi) (retirada de una pequeña cantidad de fase acuosa y negro de Pd). Después de 10 minutos, la solución orgánica se eluyó con CHCI3 (6 mi) y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con CHCI3/CH3OH (3:1 , 3 mi) y se introdujo en un SPE-SCX (1 g/6 mi) pre-lavado con CH3OH (8 mi). La matriz de la fase sólida se lavó con CHCI3/CH3OH (3:1, 4 mi) seguido de CH3OH (4 mi) y después se eluyó con NH3 2 en CH3OH (5 mi). La solución se concentró al vacío produciendo el producto de acoplamiento {2-[4-(4-aril-3,5-dimetil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol}. (2a etapa) El producto de acoplamiento {2-[4-(4-aril-3,5-d¡metil-7H-pirazol-1-il)fenil]etanol} (etapa 1 ) se diluyó con CHCI3 (1 mi). Después, a la mezcla se le añadió una solución 1 de isocianato de p-toluenosulfonilo (2 eq.) en CHCI3 a temperatura ambiente y la mezcla se agitó con un agitador durante 30 minutos. (La reacción se evaluó por CL/EM). Si la reacción no había finalizado, se añadía más reactivo). Una vez desaparecido el material de partida, a la mezcla resultante se le añadió CH3OH (250 µ?) y se agitó durante 15 minutos. Después la mezcla se introdujo en SPE-SCX (1 g/6 mi) pre-lavado con CH3OH (8 mi). La matriz de la fase sólida se lavó con CHCI3/CH3OH (3:1 , 4 mi) seguido de CH3OH (4 mi) y después se eluyó con NH3 2 M en CH3OH (5 mi). La solución eluída se concentró al vacío produciendo el producto de acoplamiento. Cuando la pureza no fue suficiente, el residuo se purificó por CL/EM preparativa (Shiseido capcell pack UG80 C18 (4,6 x 50 mm) eluyendo con CH3OH/NH3 al 0,1 % (v/v, 20:80 a 90:10) dando el compuesto del título. Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante el protocolo descrito.
EJEMPLO 101 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- 4-í4-(4-fluorofenil)- 3,5-dimetil-7 7-pirazoM-il1fenil)etilo EM (ENI) m/z 508,03 [M + H]+.
EJEMPLO 102 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-f3,5-dtmetil-4-(4- metilfenil)-f/?-pirazol-1 -infenil>etilo EM (ENI) m/z 503,97 [M + H]+.
EJEMPLO 103 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-r3,5-dimetil-4-(2- naftilM/?-pirazol-1 -illfenil>etilo EM (ENI) m/z 539,95 [M + H]+.
EJEMPLO 104 Sal amónica de (4-metilfen¡l)sulfonílcarbamato de 2-f4-r3,5-dimet¡l-4-(3- metilfenil)-^/7-pirazol-1 -WfeniDetilo EM (ENI) m/z 503,99 [M + H]+.
EJEMPLO 105 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-(3,5-dimetil-4-f3- trifluorometinfeniH-lfi-pirazol-l-ilUeniDetilo E (ENI) m/z 557,99 [M + H]+.
EJEMPLO 106 Sal amónica de (4-metilfeninsulfonilcarbamato de 2-f4-r4-(3-metoxifeniD- 3,5-dimetil-f/i-pirazol-1-illfen8l)etilo EM (ENI) m/z 520,04 [M + H]+.
EJEMPLO 107 Sal amónica de (4-metilfeniOsulfonilcarbamato de 2-f4-| -(3,5- difluorofenil)-3,5-dimetil-f 7-pirazol-1 -illfeniDetilo EM (ENI) m/z 526,09 [M + H]+.
EJEMPLO 108 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-f4-(3,4- dimetoxifenil)-3.5-dimetil-f/?-pirazol-1 -illfenilletilo EM (ENI) m/z 550,22 [M + H]+.
EJEMPLO 109 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-f4-r4-(4-etoxifenil)- 3.5-dimeti h-pirazol-1-infen¡l)etilo EM (ENI) m/z 534,2 [M + H]+.
EJEMPLO 110 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2 4-r4-(3-fluorofenil)-3.5-d¡metil-7/?- pirazol-1 -il1fenil>etilo Después del procedimiento descrito, se realizó una purificación adicional por CCF preparativa (CH3OH al 8% en CHCI3): EM (ENI) m/z 508,25 [M + H]+.
EJEMPL0 111 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2- 4-í4-(3-hidroxifen¡l)- 3,5-dimetil- i-pirazol-1-il1fenH)etilo EM (ENI) m/z 506,34 [M + H]+.
EJEMPLO 112 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-(4-f4-f6- (dimetilam'ino)-3-piridinin-3.5-dimetil-Y/T-pirazol-1-il>fenil)etilo EM (ENI) m/z 534,41 [M + HJ+.
EJEMPLO 113 (4-Metilfenil)sulfonilcarbamato de 2^4-r4-(4 iidroxifenil)-3,5-dirnetil-7/»- pirazol-1 -illfenilletilo Después del procedimiento descrito, se realizó una purificación adicional por CCF preparativa (CH3OH al 8% en CHCI3): EM (ENI) m/z 506,31 [M + H]+.
EJEMPLO 114 (4-Metilfeninsulfonilcarbamato de 2-r4-(3.5-dimetil-4-quinolin-3-il- r- pirazol-1 -íl)fen¡netilo Después del procedimiento descrito, se realizó una purificación adicional por CCF preparativa (CH3OH al 8% en CHCI3): EM (ENI) m/z 541 ,23 [M + Hj+.
EJEMPLO 115 Sal amónica de (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-G4-G4-(3.4- diclorofenil)-3,5-dimetil-1/i-pirazol-1 -illfenilletilo EM (ENI) m/z 558,06 [M + H]+.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la siguiente de fórmula (I):
(I) en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, grupos mono- o di-alquilamino, teniendo el/los grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R4 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; A representa un grupo arilo1 que tiene de 6 a 10 átomos de carbono o un grupo heteroarilo1 que tiene de 5 a 7 átomos, en el que 1 a 4 de dichos átomos del grupo heteroarilo1 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; B representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; X representa NH, N[alquilo (Ci-C6)], oxígeno o azufre; dichos grupos arilo tienen de 6 a 14 átomos de carbono; dichos grupos heteroarilo son grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos a continuación; dichos grupos aralquilo son grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que están sustituidos con al menos un grupo arilo como se ha definido anteriormente; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupo alquilo que tienen de a 1 6 átomos de carbono, un grupo arilo definido anteriormente, un grupo heteroarilo definido anteriormente, grupo hidroxi, átomos halógeno, grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoílo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alcanoilaminoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupo amino, grupo mono- o di-alquilamino, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo carbamoílo, grupo ciano, un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfinilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo aminoalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupo mono- o di-alquilaminoalcoxi, teniendo el/loslos grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alquilo y alcoxi, grupo alquilsulfonilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y grupo aminosulfonilo; con la condición de que dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo en dichos sustituyentes no estén sustituidos con un grupo arilo o un grupo heteroarilo; o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino o un grupo arilo.
3. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
4. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heteroarilo; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes a, definidos más adelante; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilamino que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos di-alquilam¡no, teniendo el(los) grupo(s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haioalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y grupos carbamoílo.
5. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haioalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono.
6. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque: R4 representa un grupo arilo o heteroarilo; dicho grupo arilo y dicho grupo heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; dichos sustituyentes a se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoilaminoalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono en la parte alcanoílo y alquilo, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo.
7. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque: R4 representa un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, o un grupo heteroarilo que tiene de 5 a 7 átomos, en el que 1 a 4 de dichos átomos se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por átomos de azufre, átomos de oxígeno y átomos de nitrógeno; dichos grupos arilo y dichos grupos heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por sustituyentes , definidos más adelante; y dichos sustituyentes se seleccionan entre el grupo compuesto por grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de halógeno, grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, grupos carbamoílo, grupos ciano y grupos aminosulfonilo.
8. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque A representa un fenileno o piridileno.
9. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque X representa NH, oxigeno o azufre.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado entre (4- metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil)-1H-pirazol-1- il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(4-et¡l-3,5-dimetil-1H- pirazol-1-il)fenil]etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(4-fluorofenil)-3,5-dímetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; ?/-{[(2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-1/-/-pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; A/-{[(2-{4-[4-(3,5-difluorofenil)-3,5-dimetil-1/- -pirazol-1-il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4- (metiloxi)bencenosulfonamida; N-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-[(trifluorometil)oxi]bencenosulfonamida; ?/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-2-metilbencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 /-/-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-clorobencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]-3-metilbencenosulfonamida; /-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)fen¡l]etil}amino)carbon¡l]-2-fluorobencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5-dimeíil-4-fenil-1H-pirazol-1- il)fenil]etil}amino)carbonil]-3,4-dimetox¡bencenosulfonamida; ?/-[({2-[4-(3,5- dimetil-4-fenil-1 -/-p¡razol-1 -il)fenil]et¡l}amino)carbonil]-2,4- difluorobencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 /-/-pirazol-1- il)fenil]etil}amino)carbonil]-3,4-difluorobencenosulfonamida; 2,4-difluoro-/V-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etN)amino]carbonil}bencenosulfonamida; 2-fluoro-A/-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenii}etil)amino]carbonil}bencenosulfonamida; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[3,5-dimetil-4-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etilo; (4-meí¡lfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(3-metoxifenil)-3,5-dimetil-1W-pirazol-1-il]fenil}etilo; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(3,4-dimetoxifenil)-3,5-dimetil-1 /-/-pirazol-1 -il]fenil}etilo; 4-cloro-N-[({2-[4-(3-etil-5-metil-4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)fenil]etil}amino)carbonil]bencenosulfonamida; y (4-metilfen¡l)sulfonilcarbamato de 2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-7H-pirazol-1 -¡l]fenil}etilo; o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es seleccionado entre; (4-metilfenil)sulfonilcarbamato de 2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil)-1 H-pirazol-1-il)fenil]etilo; A/-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-metilbencenosulfonamida; ?/-{[(2-{4-[4-(4-etoxifenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il]fenil}etil)amino]carbonil}-4-metilbencenosulfonamida; /V-[({2-[4-(3,5-dimetil-4-fenil-1 H-pirazol- -il)fenil]etil}amino)carbonil]-4-(metiloxi)bencenosulfonamida; A/-[({2-[4-(3,5- dimetil-4 enil-1 H-pirazol-1-il)fenil]etil}amino)carbonil]-3,4- dimetoxibencenosulfonamida; 2,4-difluoro-A/-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3- (tr¡fluorometil)-1 -/-piYazol-1-i1]fen¡l}et¡l)amino]carbonil}bencenosulfonamid y 2-fluoro-N-{[(2-{4-[5-metil-4-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazoi-1- ¡l]fenil}et¡l)amino]carbonil}bencenosulfonamida o un éster de dicho compuesto, y sales de los mismos. 12. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección mediada por prostaglandina en un mamífero, incluyendo preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable. 13. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la patología se selecciona entre el grupo compuesto por dolor, fiebre o inflamación asociados con fiebre reumática, gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor en las dorsales y en el cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, terceduras y esguinces, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras intervención quirúrgica y dental, fractura de huesos, enfermedades inmunes y autoinmunes; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastático de tumores; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral, contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma, pérdida ósea; osteoporosis; promoción de formación ósea; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragia; enfermedad del riñon; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; precirugía; y anti-coagulación 14.- El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , o un éster farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de patologías mediadas por prostaglandina en un sujeto mamífero.
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