JP2019530742A - 疾患の治療のための二置換ピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年9月7日に出願された米国特許仮出願第62/384,661号、及び2016年12月23日に出願された第62/438,944号の恩恵を主張する、2017年9月7日に出願されたPCT国際公開公報であり、両方の仮出願の全体は、あらゆる目的のために引用により本明細書中に組み込まれている。
本明細書で提供されるものは、化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、癌、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。
ヒトを含む動物は、それらの活動要求を維持するのに必要とされるそれらの主要なエネルギー源として脂肪及び炭水化物に頼っている。長鎖脂肪酸は、主要なエネルギー源であり、かつ細胞膜を構成する脂質の重要な構成要素である。これらは、食品から誘導され、アセチルCoAから新規に合成される。従って、アセチルCoAは、グルコース及び脂肪酸代謝を相互に関連づける中間体である。
本明細書で提供されるものは、化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を、肥満症などの代謝障害、癌、心血管系疾患、及び非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するのに使用する方法である。
R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されて、かつ1個のR1aで任意に更に置換されており;
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル; シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、並びにヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して、任意に選択される1個、2個、もしくは3個の基により置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩である。
(定義)
本明細書で提供される化合物に言及する場合、以下の用語は、別途指示されない限り、以下の意味を有する。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、1つの用語に複数の定義がある場合、別段の記載がない限り本セクションの定義が優先される。別途指定されない限り、ある用語が、置換されていない又は置換されていると定義される場合には、置換基のリスト内の基それら自体は、置換されていない。例えば、置換アルキル基は、例えば、シクロアルキル基で置換されていることがあり、かつ該シクロアルキル基は、別途指定されない限り、さらに置換されてはいない。
本明細書に記載される実施態様は、列挙される化合物、及びその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、又は混合物を含む。
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されており、かつ1個のR1aにより追加的に任意に置換されており;
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、単独で又は別の基の一部として、アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1又は2個の基により任意に置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩である。
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており、かつ1個のR1aにより、追加的に任意に置換されており;
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、1又は2個のアルキル基により、任意に置換されているもの;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルである);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩である。
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており;
R1bは、アルキルであり;
R2は、
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個、2個、又は3個の基により任意に置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており;
R1bは、アルキルであり;
R2は、
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり;
R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;並びに
R5及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個又は2個の基により任意に置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており;
R1bは、アルキルであり;
R2は、
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、1個のヒドロキシ及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個又は2個の基により任意に置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
(式中、R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上で、R1bにより置換されており;
R1bは、アルキルであり;
R2は、
R2aは、-OR5又は-S(O)2R7であり;
R2bは、存在する場合、ハロ又はアルキルであり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり; 並びに
R5及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独でもしくはシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独でもしくはヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、1個のヒドロキシ及びヒドロキシアルキルにより任意に置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、独立してハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;1個もしくは2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル;シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、及びヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル、ヒドロキシ、ハロ及びヒドロキシアルキルから独立して選択された1個、2個又は3個の基により任意に置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩が提供される。
(a)本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び組成物;
(b)SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療における使用のための、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、及びその医薬として許容し得る塩及び組成物;
(c)本明細書の別の場所により詳細に記載されるような、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物の調製のためのプロセス;
(d)本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体と共に含む医薬製剤;
(e)効果的治療量の本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の投与を含む、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための方法;
(f)任意に、医薬として許容し得る担体中に、本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩を、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための1つ以上の他の有効な薬剤と共に含む、医薬製剤;又は
(g)効果的治療量の本明細書に記載されるような化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための1以上の薬剤と組み合わせたかつ/又はそれと交互の投与を含む、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療のための方法。
本明細書で提供される化合物は、いくつかのキラル中心を有することがあり、かつ光学活性形態及びラセミの形態で存在しかつ単離され得ることが認識される。本明細書に記載される有用な性質を有する、本明細書で提供される化合物の任意のラセミ、光学的活性、ジアステレオ異性、互変異性、又は立体異性の形態又はそれらの混合物は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。光学活性形態をどのように(ある実施態様において、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によってか、光学的活性な出発材料からの合成によってか、キラル合成によってか、又はキラルな固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって)調製するかは、当技術分野において周知である。
i)結晶の物理的分離−個々の立体異性体の巨視的な結晶が、手作業で分離される技術。この技術は、分離した立体異性体の結晶が存在する、すなわち、該材料が、コングロメレート(conglomerate)であり、かつ結晶が、目視ではっきり識別できる場合に、使用することができる;
ii)同時結晶化−個々の立体異性体を、ラセミ化合物の溶液から別々に結晶化させる技術、ラセミ化合物が、固体状態でコングロメレートである場合にのみ可能である;
iii)酵素的分割−立体異性体の酵素との反応の速度が異なることによりラセミ化合物を部分的又は完全に分離する技術;
iv)酵素的不斉合成―合成の少なくとも1工程に酵素反応を用いて、所望の立体異性体の立体異性的に純粋であるか又は富化された合成前駆体を得る合成技術;
v)化学的不斉合成−所望の立体異性体を、生成物に不斉(すなわち、キラリティ)を生じさせる条件下で、アキラルな前駆体から合成する合成技術、キラル触媒又はキラル補助剤を用いて達成し得る;
vi)ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーへと変換する鏡像異性的に純粋な試薬(キラル補助剤)と反応させる技術。結果として生じるジアステレオマーは、その後、それらの今やよりはっきりとした構造的な相違のおかげでクロマトグラフィー又は結晶化によって分離され、キラル補助剤は、後に、除去されて、所望のエナンチオマーが得られる;
vii)1次及び2次不斉変換−ラセミ化合物由来のジアステレオマーが、平衡化して、所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの溶液中に優勢を生じるか、又は所望のエナンチオマー由来のジアステレオマーの優先結晶が、最終的に、原則として全ての材料が、所望のエナンチオマー由来の結晶性ジアステレオマーに変換されるように平衡を乱す技術。その後、該所望のエナンチオマーが、該ジアステレオマーから遊離される;
viii)速度論的分割−この技術は、速度論的条件下での、立体異性体とキラルなラセミではない試薬又は触媒との等しくない反応速度に基づく、ラセミ化合物の部分的又は完全な分割の(又は部分的に分離された化合物のさらなる分割の)の達成を指す:
ix)ラセミではない前駆体からの立体特異的合成−所望の立体異性体が、非キラルな出発材料から得られ、かつ立体化学的完全性が、合成の過程を通して損なわれないか、又は最小限に損なわれるのみである合成技術;
x)キラル液体クロマトグラフィー−ラセミ化合物の立体異性体が、それらの固定相との異なる相互作用のために、液体移動相中で分離される技術。該固定相を、キラルな材料から作ることができるか、又は該移動相が、異なる相互作用を引き起こす追加のキラルな材料を含有することができる;
xi)キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ化合物を、気化させ、立体異性体を、それらの、ガス状移動相中での固定されたラセミではないキラルな吸着剤相を含有するカラムとの異なる相互作用によって分離する技術;
xii)キラル溶媒での抽出−特定のキラル溶媒への一方の立体異性体の優先的な溶解によって、立体異性体が分離される技術;
xiii)キラルな膜の反対側への輸送−ラセミ化合物が、薄膜障壁と接触して配置される技術。該障壁は、典型的には、一方がラセミ化合物を含有する2つの混和性の液体を隔てており、濃度差又は圧力差などの推進力が、該膜障壁の反対側への優先的な輸送を引き起こす。分離は、該ラセミ化合物の一方の立体異性体のみを通過させる、該膜のラセミではないキラルな性質の結果として生じる。
本明細書においては、同位体富化された二置換ピラゾール類を含むが、これらに限定されない同位体富化された化合物も提供される。
本明細書で提供される化合物を、本技術分野において利用可能な方法及び本明細書において開示されるものを用いて、医薬組成物に製剤化することができる。任意の本明細書において開示される化合物を、適切な医薬組成物中に提供することができ、適当な投与の経路で投与することができる。
経口投与に適した医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤(例えば、チュワブル錠)、カプレット、カプセル剤、及び液剤(例えば、味付シロップ剤)などの個々に分離した剤形として提供され得る。そのような剤形は、所定の量の活性成分を含有し、かつ当業者に周知の調剤方法によって調製され得る。一般に、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」;Pharmaceutical Press;第22版(2012年9月15日)を参照されたい。
本明細書で提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知である制御放出手段によってか、又は送達装置によって投与することができる。ある実施態様において、それぞれがその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;及び第6,699,500号に記載されているものが、これらに限定されない。そのような剤形を使用して、ある実施態様においては、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組み合わせをさまざまな割合で用いて、1種以上の活性成分の緩徐放出又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知の適当な制御放出製剤を、本明細書で提供される活性成分との使用のために、容易に選択することができる。従って、本明細書に包含されるものは、これらに限定されないが、制御放出に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適した1回単位剤形である。
ある実施態様において、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、さまざまな経路によって対象に投与することができる。それらの投与が、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するという理由で、非経口剤形は、典型的には、無菌であるか、又は対象への投与前に滅菌することができるものである。ある実施態様において、非経口剤形としては、すぐに注射可能な溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクル中に溶解又は懸濁される準備ができた乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
経皮、局所、及び粘膜剤形も提供される。経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼溶液、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remingtonの文献「薬学の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」;Pharmaceutical Press;第22版(2012年9月15日);及び「医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)」、第4版、Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュ又は口腔ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に貼り付け特定の期間身に着けて、所望の量の活性成分の透過を可能とすることができる、「貯留タンク型」又は「マトリックス型」パッチが挙げられる。
ヒト治療学においては、医師が、予防的又は治療的処置に応じて、かつ年齢、体重、感染症のステージ、及び治療される対象に特有の他のファクターに応じて、該医師が、最も適切であると考える用法・用量を決定するであろう。ある実施態様において、用量は、成人で1日あたり約1〜約1000mg、又は1日あたり約5〜約250mg、又は成人で1日あたり約10〜50mgである。ある実施態様において、用量は、成人1名あたり1日あたり約5〜約400mg又は1日あたり25〜200mgである。ある実施態様において、1日あたり約50〜約500mgの投与速度も想定される。
SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療の方法における使用のためのキットも提供される。該キットは、本明細書で提供される化合物又は組成物、第二の薬剤又は組成物、及びSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための使用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書を含むことができる。説明書は、印刷された形態、又はフロッピーディスク、CD、もしくはDVDなどの電子メディアの形態、又はそのような説明書が得られるウェブサイトアドレスの形態で提供され得る。本明細書で提供される化合物もしくは組成物又は第二の薬剤もしくは組成物の単位用量は、対象に投与されるときに、治療的又は予防的に有効な血漿レベルの該化合物又は組成物を、対象において少なくとも1日維持することができるような投与量を含むことができる。ある実施態様において、化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物又は乾燥粉末(例えば、凍結乾燥されたもの)組成物として含まれることができる。
本明細書で提供されるものは、対象におけるSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療するための方法であって、該対象を、治療有効量の本明細書において開示される化合物、例えば、式(I)-(Ij)、(Ia-1)-(Ij-1)、実施態様A、及び実施態様Bの化合物であって、その単一のエナンチオマー、エナンチオマーペアの混合物、個々のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々の立体異性体、立体異性体の混合物、個々の幾何異性体、個々の幾何異性体の混合物、又は互変異性形態を含むもの;或いは、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、プロドラッグ、ホスフェート、又は活性代謝産物と接触させることを含む、前記方法である。
化合物を、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療における有効性について、当業者に公知の任意のアッセイによりアッセイすることができる。例示的なアッセイ方法は、本明細書の別の場所で提供される。
ある実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、第二の薬剤のさらなる投与を含むSREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療の方法において有用である。第二の薬剤は、米国食品医薬品局又は米国以外の国の他の類似の組織によって現在承認されているものを含む、SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害の治療に有効であることが当業者知られている任意の薬剤とすることができる。
本明細書に提供される化合物は、当業者に明らかな任意の方法により、調製、単離又は入手することができる。本明細書に提供される化合物は、以下に提供される例証的調製スキームに従い、調製することができる。この例証的調製スキームには提供されない反応条件、工程、及び反応物質は、当業者に明らかであり、かつ当業者により認められる。
本明細書で使用される、プロセス、スキーム、及び実施例において用いられる記号及び規約は、特定の略語が、明確に定義されているか否かによらず、現代の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society又はthe Journal of Biological Chemistryにおいて用いられるものと一致する。限定するものではないが具体的には、実施例において及び明細書の全体にわたって以下の略語が使用される:g(グラム);mg(ミリグラム);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);mM(ミリモル);μM(マイクロモル);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mmol(ミリモル);hr又はhrs(時間);min(分); MS(質量分析);ESI(エレクトロスプレーイオン化); HPLC(高圧液体クロマトグラフィー); CDCl3(重水素化クロロホルム);DMA(ジメチルアセトアミド);DMF(ジメチルホルムアミド);DCM(ジクロロメタン);DMSO(ジメチルスルホキシド);DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド);dppf(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);及び、EtOAc又はEA(酢酸エチル)。
マイクロウェーブ用バイアルに、3-クロロチオフェノール(1.130g, 7.8mmol)、炭酸カリウム(3.240g, 23.4mmol)、DMF(15mL)及びヨードエタン(0.63mL, 7.8mmol)を充填し、この反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した(1.4g, 100%)。
丸底フラスコに、(3-クロロフェニル)(エチル)スルファン(1.400g, 8.1mmol, 1.0当量)、酢酸(10.000mL, 174.8mmol)を投入し、かつ臭素(0.418mL, 8.1mmol)を0℃で添加した。次にこの混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルに注ぎ、水で2回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-50%酢酸エチル、該化合物は5%酢酸エチルで溶出した)により精製し、生成物を無色の液体として生じた(0.87g, 42%)。
DCM(8mL)中の(4-ブロモ-3-クロロフェニル)(エチル)スルファン(0.870g, 3.5mmol)の溶液へ、70.0%m-クロロペルオキシ安息香酸(2.131g, 8.6mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、濾液を濃縮し、白色固形物として生成物を得、これを更に精製することなく使用した(1.2g, 87%)。
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中のシクロブタン-1,1-ジイルジメタノール(10.00g, 86.1mmol)の溶液へ、イミダゾール(8.8g, 129.1mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(12.98g, 86.1mmol)を、0℃で一気に添加した。この反応混合物を、0℃で10分間撹拌させ、次に室温に4時間温めた。反応混合物を、水(500mL)によりクエンチし、酢酸エチル(250mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(120gシリカゲル、ヘキサン中0-20%酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物として生じた。
無水ジクロロメタン(250mL)中の(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノール(9.9g, 43.0mmol)の溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.2mL, 64.4mmol)及びメタンスルホニルクロリド(3.66ml, 47.3mmol)を、0℃で添加した。この反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(250mL)によりクエンチし、ジクロロメタン(250mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物を、茶色油状物(11.8g, 80%)として生じた。
マイクロウェーブチューブに、炭酸セシウム(4.05g, 12.4mmol)、3-クロロチオフェノール(1.5g, 10.4mmol)、ジメチルスルホキシド(20mL)、及び(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート(3.9g, 11.4mmol)を充填した。この反応混合物を、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水(100mL)によりクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)により抽出した。一緒にした有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し乾燥させた。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、100%ヘキサン)により精製し、表題化合物を無色油状物(3.54g, 96%)として生じた。
氷浴下ジクロロメタン(40mL)中の((1-((3-クロロフェニルチオ)メチル)シクロブチル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(670mg, 1.9mmol)の溶液へ、ジクロロメタン(5mL)中の臭素(0.11ml, 2.1mmol)を、20分以上かけて、反応物へゆっくり添加した。この反応混合物を、室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残渣を、フラッシュカラム(25gシリカゲル、ヘキサン中0-20%酢酸エチル)により精製し、所望の生成物を淡黄色油状物(400mg, 66%)として及びシリル化合物(990mg, 11%)を生じた。
ジクロロメタン(12mL)中に溶解した(1-((4-ブロモ-3-クロロフェニルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(400mg, 1.2mmol)の溶液へ、m-CPBA(640mg, 3.7mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温に温め、20時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(15mL×2)、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を乾燥除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-30%酢酸エチル)により精製し、表題化合物を白色固形物(370mg, 84%)として生じた。
マイクロウェーブ用バイアルに、4-ブロモ-3-クロロフェノール(1.00g, 4.8mmol)、炭酸カリウム(1.0g, 7.2mmol)、DMF(15mL)及びシクロプロピルメチルブロミド(0.78g, 5.8mmol)を充填し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これらの溶媒を、蒸発乾固させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー(24gシリカ、ヘキサン中の0-50%酢酸エチル)による精製に供し、生成物を油状物として生じた。
DMF(33.0mL)中の1,3-ブタンジオール(1.27g, 14.1mmol)の氷冷した溶液へ、イミダゾール(1.44g, 21.1mmol)及びTBDMSCl(2.15g, 14.2mmol)を添加した。1時間撹拌した後、この混合物を、エーテル(40mL)により希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-20%酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物(1.8g)として得た。
丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(0.54g, 2.0mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(0.43g, 2.0mmol)、4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-オール(0.39g, 1.9mmol)及び無水THF(20mL)を充填した。この反応混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(0.40mL, 2.0mmol)を滴加した。次に氷浴を取り外し、生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。これを、飽和炭酸水素ナトリウム(2×10mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(25gシリカ、ヘキサン中0-20%酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物(0.37g, 50%)として得た。
丸底フラスコに、THF(50mL)中トリフェニルホスフィン(2.02g, 7.7mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(1.23mL, 6.3mmol)を充填した。反応混合物を、室温で15分間攪拌した。次に1-シクロプロピルエタノール(0.47mL, 4.8mmol)、引き続き4-ブロモ-3-クロロフェノール(1.00g, 4.8mmol)を、先に形成された溶液へ、一気に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中0-50% 酢酸エチル)により精製し、生成物画分を収集し、表題化合物(純度:70%)を無色油状物として生じた。更に精製することなく、この無色油状物を、次工程で使用した。
DMF(15mL)中の2,2-ジメチルプロパン-1,3-ジオール(1.0g, 9.6mmol)の氷冷した溶液へ、イミダゾール(1.0g, 14.4mmol)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(1.45g, 9.6mmol)を添加した。1時間撹拌した後、混合物を、エーテル(30mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-20%酢酸エチル)により精製し、無色油状物(1.2g)を生じた。
DCM(15mL)中の3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(1.3g, 6.0mmol)及びトリエチルアミン(1.7mL, 12.1mmol)の溶液へ、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.56mL, 7.3mmol)のDCM溶液(3mL)を添加した。この反応混合物を、0℃で2時間撹拌した。水(10mL)を添加し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出した。一緒にした有機層を、希釈したHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を黄色油状物(1.72g)として生じた。
マイクロウェーブ用バイアルに、DMF(15mL)中の3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2,2-ジメチルプロピルメタンスルホネート(1.0g, 3.4mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(0.8g, 3.7mmol)及び炭酸セシウム(2.75g, 8.4mmol)を充填した。反応混合物を、マイクロウェーブ中で、120℃で2時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。有機物を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(24gシリカ、ヘキサン中0-10%酢酸エチル)により精製し、無色油状物(175mg)を生じた。
丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン(2.9g, 11.2mmol)、4-ブロモ-3-クロロフェノール(2.3g, 11.2mmol)、98.0%DL-乳酸メチル(1.2g, 11.1mmol)及び無水THF(20mL)を充填した。反応混合物を、0℃まで冷却し、DIAD(2.20mL, 11.2mmol)を滴加した。次に氷浴を取り外し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40g、ヘキサン中0-50% 酢酸エチル)により精製し、表題化合物を粘稠な黄色油状物(2.53g, 77%)として得た。
2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)プロパン酸メチル(2.50g, 8.5mmol)を、無水THF(10mL)中に、アルゴン下で溶解し、生じた混合物を0℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム(0.33g, 8.6mmol)を、一気に添加した。1時間0℃で撹拌した後、反応物を飽和ロッシェル塩溶液により慎重にクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)により抽出した。透明な油状物を、濃縮後に得た。
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(1.00g, 5.7mmol)、1-ヨードプロパン(2.81mL, 28.7)、炭酸カリウム(3.97g, 28.7mmol)及びツイーン80(水中2%w/w、10mL)を充填し、この反応混合物を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)により抽出し、一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0-50%酢酸エチル)により精製した。所望の画分を蒸発乾固させ、化合物を無色油状物として生じた。LC/MS: [M+]及び[M+2]+ 216.1及び218.1;
無水DMA(3mL)中の5-ブロモ-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(1.03g, 4.8mmol)、炭酸セシウム(4.65g, 14.3mmol)、3-ブロモピラゾール(0.70g, 4.8mmol)の撹拌溶液へ、アルゴン下で、ヨウ化銅(I)(0.18g, 1.0mmol)を添加した。この混合物を、120℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾燥させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0-100%酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を収集し、乾燥させ、生成物を液体(320mg, 24%)として生じた。LC/MS: [M+1]+ 282.1;
丸底フラスコに、無水DMSO(35mL)中、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-プロピルピリジン-2(1H)-オン(7.72g, 27.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(13.9g, 54.7mmol)、酢酸カリウム(8.1g, 82.1mmol)を充填し、このフラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。ジクロロメタンと錯体化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.12g, 1.4mmol)を添加し、反応フラスコを再度脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却させ、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカ、ヘキサン中0-70%酢酸エチル)により精製し、生成物を淡黄色固形物(4.5g)として得た。LC/MS: [M+1]+330.3。
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.25g, 0.8mmol)、3-ブロモ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン(0.28g, 0.8mmol)、炭酸カリウム(0.32g, 2.4mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。Pd(dppf)Cl2(0.062g, 0.1mmol)を添加し、この反応フラスコを再度脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で90分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-40%酢酸エチル)により精製し、生成物を白色固形物(110mg, 38%)として得た。LC/MS: [M+1]+ 379.4;
丸底フラスコに、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(4.30g, 24.7mmol)、1-ヨード-2-メチルプロパン(8.53mL, 74.1mmol)、炭酸カリウム(17.08g, 123.6mmol)及びツイーン80(水中2重量%、160mL)を充填し、反応混合物を、70℃で5日間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-50%酢酸エチル)により精製した。表題化合物を、明黄色油状物(3.85g, 68%)として得た。LC/MS: [M+1]+ 230;
丸底フラスコに、5-ブロモ-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン(3.85g, 16.7mmol)、4-ブロモピラゾール(2.46g, 16.7mmol)及び炭酸セシウム(16.35g, 50.2mmol)、無水DMA(15mL)を充填した。ヨウ化銅(I)(0.319g, 1.7mmol)を添加し、この反応フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。これを、3回繰り返した。次に混合物を、130℃で3時間撹拌した。冷却後、この混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を、酢酸エチル(50mL)により2回抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-40%酢酸エチル)により精製した。表題化合物を、粘稠な油状物(1.5g, 30%)として得た。LC/MS: [M+1]+ 296.1/298.0;
丸底フラスコに、5-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-イソブチルピリジン-2(1H)-オン(1.50g, 5.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.57g, 10.1mmol)、酢酸カリウム(1.49g, 15.2mmol)及びDMSO(14mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.218g, 0.3mmol)を添加し、反応フラスコを再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。このプロセスを、3回繰り返した。次に反応混合物を、アルゴン下で、70℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液によりクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を、乾燥するまで濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、ヘキサン中0-100%酢酸エチル)により精製し、生成物を淡赤色油状物(1.0g, 57%)として生じた。LC/MS: [M+1]+: 344.3;
マイクロウェーブ用バイアルに、1-イソブチル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.12g, 0.3mmol)、3-ブロモ-6-(シクロペンチルオキシ)-2-メチルピリジン(0.13g, 0.4mmol)、炭酸カリウム(0.15g, 1.1mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.03g, 0.04mmol)を添加し、反応フラスコを再度、脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。これを、3回繰り返した。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で、120分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、飽和NaHCO3によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を、蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲル、DCM中0-10%メタノール)により精製し、生成物を明茶色油状物(35mg, 25%)として得た。LC/MS: 393.5 [M+1]+、
マイクロウェーブ用バイアルに、3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(1.0g, 4.0mmol)、炭酸セシウム(2.6g, 8.0mmol)、DMSO(8mL)及びプロパン-2-チオール(1.9mL, 19.9mmol)を充填した。この反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した。
DCM(20ml)中の50.0%3-ブロモ-6-(イソプロピルチオ)-2-メチルピリジン(1.0g, 2.0mmol)の溶液へ、75.0%m-クロロペルオキシ安息香酸(1.4g, 6.1mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0-15%酢酸エチル)により精製し、生成物を明黄色油状物として生じた。
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.14g, 0.4mmol)、3-ブロモ-6-(イソプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン(0.2g, 0.4mmol)、炭酸カリウム(0.18g, 1.3mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.035g, 0.04mmol)を添加し、この反応フラスコを再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で100℃で90分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-80%酢酸エチル)により精製し、生成物を明黄色固形物として得た。LC/MS: 401.6 [M+1]+、
マイクロウェーブ用バイアルに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.0g, 5.2mmol)、DMF(8mL)、炭酸セシウム(3.4g, 10.3mmol)及び2-プロパノール(2.4mL, 25.8mmol)を充填した。この反応物を、マイクロウェーブ反応器内で、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した。
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.2g, 0.6mmol)、5-ブロモ-2-イソプロポキシピリミジン(0.15g, 0.6mmol)、炭酸カリウム(0.25g, 1.8mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.05g, 0.1mmol)を添加し、この反応フラスコを、再度脱気し、かつアルゴンでフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で100℃で90分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-70%酢酸エチル)により精製し、生成物を茶色固形物として得た。LC/MS: 340.3 [M+1]+、
マイクロウェーブ用バイアルに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.0g, 4.3mmol)、エタノール(8mL)、炭酸セシウム(2.8g, 8.7mmol)及びプロパン-2-チオール(2.0mL, 21.7mmol)を充填した。この反応物を、55℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、精製せずに次反応で使用した。
DCM(20mL)中の5-ブロモ-2-(イソプロピルチオ)ピリミジン(1.1g, 4.2mmol)の溶液へ、m-クロロペルオキシ安息香酸(2.9g, 12.7mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過除去し、濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、ヘキサン中0-20%酢酸エチル)により精製し、生成物を褐色固形物として得た。
マイクロウェーブ用バイアルに、1-プロピル-5-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン(0.2g, 0.6mmol)、5-ブロモ-2-(イソプロピルスルホニル)ピリミジン(0.18g, 0.6mmol)、炭酸カリウム(0.25g, 1.8mmol)及び1,4-ジオキサン(12mL)及び水(3mL)を充填し、フラスコを、脱気し、アルゴンでフラッシュさせた。PdCl2(dppf)(0.05g、0.1mmol、0.1当量)を、添加し、反応フラスコを、再度脱気し、かつアルゴンによりフラッシュさせた。次に反応混合物を、マイクロウェーブ内で、100℃で90分間加熱した。反応物を、室温まで冷却し、水によりクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。一緒にした有機物を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を、蒸発乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(12gシリカゲル、ヘキサン中0-100%酢酸エチル)により精製し、生成物を茶色固形物として得た。LC/MS: 388.6 [M+1]+、
(阻害アッセイ)
(定量的PCR(qPCR))
HepG2細胞を、ATCCから入手し、かつ37℃、5% CO2のインキュベーター内の、10%FBSを補充したDMEM中で増殖させた。アッセイのために、細胞は、96ウェルプレート内で、5%FBSを含むDMEM中に濃度75,000個細胞/ウェルで、播種した。化合物は、30から0.1mMまでDMSO中に連続希釈し、次に成長培地中に1:1000で希釈した。この培地を、播種後、24時間、2つ組で細胞へ添加した。24時間インキュベーションした後、RNAを、RNAqueous(登録商標)-96全RNA単離キット(Ambion)を使用し、細胞から単離した。溶離したRNAを、Cells-to-Ctキット逆転写酵素(Ambion)を用いて逆転写した。定量的PCRのために、cDNAを、Power SYBR(登録商標)Green PCR Master Mix (Applied Biosystems)及び遺伝子特異的プライマーを用いて分析した。この反応は、ABI7300サーマルサイクラー上で試行し、装置ソフトウェアを使用し、Ct値を決定した。ビヒクル対照に対するmRNA発現の変化倍率は、Livakの方法を用いて計算した。プライマー配列は、以下のようであった:
(阻害アッセイ)
(定量的PCR(qPCR))
HepG2細胞を、ATCCから入手し、かつ37℃、5%CO2のインキュベーター内の、5%FBSを補充したDMEM中で増殖させた。アッセイのために、細胞は、24ウェルプレート内で、5%FBSを含むDMEM中に濃度100,000個細胞/ウェルで、播種した。化合物は、0.1から20mMまでDMSO中に連続希釈し、次に成長培地中に1:1000で希釈した。この培地を、播種後、24時間、2つ組で細胞へ添加した。24時間インキュベーションした後、RNAを、illustra RNAspinミニキット(GE Healthcare)を使用し、細胞から単離した。定量的PCRのために、RNAを、Power SYBR(登録商標)Green PCR Master Mix (Applied Biosystems)及び遺伝子特異的プライマーを用いて分析した。この反応は、StepOnePlusリアルタイムPCRシステム(Thermo Fisher Scientific)上で試行し、装置ソフトウェアを使用し、Ct値を決定した。ビヒクル対照に対するmRNA発現の変化倍率を計算した。プライマー配列は、以下のようであった:
表1
(細胞生存度アッセイ)
HepG2細胞を、5%FBS及び抗生物-抗真菌剤を含有するDMEM中で培養し、かつ37℃、5%CO2の加湿インキュベーター内で増殖させた。アッセイのために、2,000個のHepG2細胞を、96ウェルプレートの各ウェル内に播種した。1日(24時間)培養した後に、細胞を、試験化合物B、C又はDの濃度0、1、10、32、100、320、1000、3200、10,000、及び20,000nMで、或いは試験化合物Aの濃度0、1000、3000、10,000及び30,000nMで、48時間及び72時間処理した。細胞生存率を、チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを用いて評価した(各用量についてn=3)。試験化合物での48時間及び72時間の処理の後に、5mg/mLのMTTを、培地体積の10%に等しい量で加えた。プレートを、37℃で3.5時間インキュベートした後に、培地を除去し、ホルマザン結晶を、イソプロパノール中に溶解した。吸光度を、Cytation 5落射蛍光顕微鏡で、波長550nm及び690nmの波長で測定した。690nmでの吸光度を550nmでの吸光度から減じ、結果をグラフ作成に使用した。
(免疫ブロットアッセイ)
実験のために、1×106個細胞を、6ウェルプレート内に播種し、5%ウシ胎仔血清を含むDMEM中で、37℃、5% CO2、95%空気、及び100%相対湿度で24時間培養し、その後、種々の投与量の試験化合物でさらに24時間処理した。処理の後に、細胞を、氷冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテルを添加した放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)溶解緩衝液中にこすり落とした。抽出物を、超音波処理(3×10秒)して、14,000rpmで10分間遠心分離した。各全細胞抽出物のタンパク質濃度を、タンパク質アッセイ試薬A(Bio-rad)により測定した。等しい量のタンパク質抽出物を、10%トリス-グリシンSDS-PAGEゲル(Fisher Scientific)上で分離し、その後、PVDF膜に転写する。PBS中のOdysseyブロッキング緩衝液中で1時間ブロッキングした後に、膜を、示された抗体を用いて探索し、それに続き、IRDye 800CW又はIRDye 680LTにコンジュゲートした二次抗体を用いて探索して、その後ODYSSEYイメージングシステムを用いて画像化し、SREBP-1、MVD、SCD1、SREBP1、SREBP2、PCSK9及び/又はLDLRを検出した。本発明者らは、ソフトウェア Image Studio Lite Ver 5.2を用い、規準化のためのアクチンを含む、特異的タンパク質バンドの強度を定量した。
(化合物A、B及びCのHePG2細胞におけるPCSK9及びLDL受容体(LDLR)のタンパク質レベルに対する効果)
PCSK9は、SREBPにより正に調節されるいくつかの遺伝子のひとつである。本発明の範囲内で及び本明細書に具体的に言及された化合物である、化合物A、B、及びC、は、HePG2細胞におけるPCSK9のmRNAレベルをダウンレギュレーションした。ウエスタンブロット法を使用し、24時間処置後、化合物A、B及びCの異なる用量に反応する、PCSK9のタンパク質レベルの変化を決定した。図1Aに示したように、PCSK9の前駆体型及び切断型の両方は、対照HePG2細胞において高度に発現され、それらのレベルは、用量依存した様式で減少した。前駆体及び切断型PCSK9のIC50は、各々、156及び262nMであった(図1C)。
(インビボモデル)
Sprague-Dawleyラット(100〜200gm)は、Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Massから得られる。市販の実験室用食事及び水は、自由に提供される。ob/obマウス(1群あたり10頭)に、通常の食事(対照食)又は100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、又は400mg/kgの試験化合物を含有する食事を与える。試験化合物は、ob/obマウスに、8週間にわたって毎日経口的に投与される。毎日の食物摂取量及び水消費量を、慎重にモニタリングする。マウスの体重を、毎日量り、及び脂肪及び除脂肪量を、二重エネルギーX線吸収測定(DEXA)によって決定する。%脂肪は、脂肪重量/脂肪+除脂肪体重として計算する。血液構成を、標準的な手順を用いて決定する。対照動物と比較した血中グルコースを除去する能力を調査するために、処置を受けたマウスの耐糖能が測定される。3つの群(1群あたり10頭)のマウスを、一晩絶食させ、血液グルコースレベルを、グルコース(2g/kg体重)の注射後0、30、60、及び120分で測定する。
(インビボモデル)
Sprague-Dawleyラットを用いて、西洋食(WD)(高脂肪高炭水化物食)によって誘導されるヒト肥満症が研究されている。20頭の5週〜6週齢の雄性ラットに、WDを3週間自由に与える。食物消費量及び体重を、3日毎に測定する。肥満症及び体重増加が、2週間後に初めて見られ、4〜5週間の該食餌の後に最も明白となる。この食餌は、約2週間でインスリン抵抗性を発生させる。3週間のWDを与えた後に、試験化合物が、10mg/kgで、実験群(ラット20頭)に対して経口強制飼養によって毎日投与される。同時に、対照群(n=20)は、ビヒクルのみを与えられる。動物は、2ヶ月処置を受ける。
脂質、グリコーゲン及び全般組織構造の組織学的染色。
生化学的方法を用いるTG及びコレステロールレベル。
脂質生成酵素、例えば、脂肪酸シンターゼ(FAS)、アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1及びACC2)、ステアロイルCoAデサチュラーゼ(SCD1)、並びにコレステロール合成の酵素、特に、3-ヒドキシ(hydoxy)3-メチルグルタリルCoAシンターゼ及びリダクターゼのアッセイ。
RNAレベルのリアルタイムPCR及びタンパク質のウエスタンブロットアッセイを用いて実施される、SREBP1及び2を含む、細胞培養液での研究及びマウスでの研究の双方でファトスタチンによって調節されることがすでに分かっている遺伝子の発現レベル。
Claims (38)
- 式(I)の化合物:
R1は、ピリジノニルであり、ここで該ピリジノニルは、その窒素上でR1bにより置換されて、かつ1個のR1aにより任意に更に置換されており;
R1aは、存在する場合、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R1bは、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R2は、X1〜X4のうちの0、1、又は2個が、窒素であり、かつ残りが、CH又はCR2bである
R2aは、-OR5、-S(O)R6、又は-S(O)2R7であり;
各R2bは、存在する場合、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-NO2、又はシアノであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;
R4は、水素、ハロ、アルキル、又はハロアルキルであり;並びに
R5、R6、及びR7は、独立して、アルキル;ハロアルキル;ヒドロキシアルキル;1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキル; シクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヘテロシクロアルキル;又は、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;ここで該シクロアルキルは、単独で又はシクロアルキルアルキルの一部として、並びにヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、任意に、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、及びヒドロキシアルキルから独立して選択される1個、2個、もしくは3個の基により置換されている);
又は、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩。 - 前記R3及びR4が、水素である、請求項1、2又は3記載の化合物。
- 前記R2環が、第一のR2bにより置換されている、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第一のR2bが、存在する場合、ハロである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第一のR2bが、存在する場合、クロロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第一のR2bが、存在する場合、フルオロである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第一のR2bが、存在する場合、アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第一のR2bが、存在する場合、-CH3である、請求項1〜8及び12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R2環が、第二のR2bにより置換されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第二のR2bが、存在する場合、ハロである、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第二のR2bが、存在する場合、クロロである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第二のR2bが、存在する場合、フルオロである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 前記第二のR2bが、存在する場合、-CH3である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してハロアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してシクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルが、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により、任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してシクロアルキルアルキルであり、ここで該シクロアルキルが、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により、任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してヒドロキシアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立して、1個又は2個のヒドロキシにより更に置換されたハロアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してハロである1個又は2個の基により、独立して任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5、R6、及びR7が、独立してヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルアルキルのヘテロシクロアルキルが、独立してヒドロキシアルキルである1個又は2個の基により、任意に置換されている、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R2aが、-S(O)2R7である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R2aが、-OR5である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R5が、C4-C8-アルキルである、請求項1〜26及び28のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R1が、1個のR1aにより置換されている、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R1aが、存在する場合、アルキルである、請求項1〜30のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R1bが、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- 前記R1bが、アルキルである、請求項1〜32のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物、その立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくは医薬として許容し得る塩;並びに、医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- SREBP経路の異常な活性化に伴う状態、疾患、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物もしくは立体異性体、立体異性体の混合物、及び/もしくはその医薬として許容し得る塩、又は治療有効量の請求項35記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、細胞増殖性疾患、代謝性疾患、高脂血症、リポタンパク質関連疾患、複合型高脂血症(combined hyoerlipidemia)(上昇したコレステロール及びトリグリセリド)、フレドリクソンIIb型、家族性複合型高脂血症(複合型高脂血症の遺伝性形態)、家族性高トリグリセリド血症、フレドリクソンIV型、高リポ蛋白血症V型、複合型高脂血症、後天性高脂血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、中性脂質蓄積疾患、シャナリン-ドルフマン症候群、組織炎症、例えば、皮膚の乾癬(メタボリックシンドロームに伴うもの)、冠動脈疾患(アテローム性動脈硬化症)、心筋梗塞後管理、末梢血管疾患、脳血管疾患-血栓性のもの、2型糖尿病、糖尿病性腎症、癌、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌(stomach (gastric) cancer)、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌から選択されるか;又は前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、請求項36記載の方法。
- 前記状態、疾患、又は障害が、メタボリックシンドローム、高血圧症、2型糖尿病、脂質異常症、肥満症、膵B細胞機能障害、アテローム性動脈硬化症、肝細胞癌、多形性膠芽腫、前立腺癌、閉経後乳癌、膵臓腺癌、卵巣癌、B細胞リンパ腫、肺癌、消化器及び胃腸癌、消化管間質腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、胃(胃の)癌、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、腎臓癌、中枢神経系の癌、皮膚癌、リンパ腫、絨毛癌、頭頸部癌、骨原性肉腫、及び血液癌から選択されるか;又は、前記患者が、増加した熱産生を必要としているか、又は体重減少を必要としている、請求項36又は37記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662384661P | 2016-09-07 | 2016-09-07 | |
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