ES2908221T3 - Compuesto de griseofulvina - Google Patents

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ES2908221T3 ES17775160T ES17775160T ES2908221T3 ES 2908221 T3 ES2908221 T3 ES 2908221T3 ES 17775160 T ES17775160 T ES 17775160T ES 17775160 T ES17775160 T ES 17775160T ES 2908221 T3 ES2908221 T3 ES 2908221T3
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Keiji Saito
Katsuyoshi Nakajima
Toru Taniguchi
Osamu Iwamoto
Satoshi Shibuya
Yasuyuki Ogawa
Kazumasa Aoki
Nobuya Kurikawa
Shinji Tanaka
Momoko Ogitani
Eriko Kioi
Kaori Ito
Natsumi Nishihama
Tsuyoshi Mikkaichi
Wataru Saitoh
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que los símbolos en la fórmula se definen a continuación: R1: un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6, R2: un grupo alquilo C1-C6, A: un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno, y R3: si A es un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, entonces R3 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6alquilo C1-C6; y si A es un átomo de oxígeno, entonces R3 es un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de griseofulvina
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura química específica que tiene una actividad antiinflamatoria o a una de las sales farmacológicamente aceptables de las mismas.
Antecedentes de la técnica
La griseofulvina es una sustancia antibiótica aislada por primera vez por AE Oxford et al., a partir de uno de penicillium perteneciente a Aspergillus oryzae, es decir, penicillium griseofulvum (Referencia 1 sin patente) en 1939. La griseofulvina se administra principalmente por vía oral. Sin embargo, es una sustancia medicinal menos soluble y fácilmente absorbible y, por lo tanto, complicada en su cinética de absorción oral. La griseofulvina se utiliza como fármaco antifúngico contra dermatofitos como Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton (Referencias 2, 3 sin patente).
La griseofulvina se une a la tubulina dentro de una célula para terminar así el ciclo celular en el período G2/M e inducir anomalías en la división mitótica, con el resultado de que se suprime el crecimiento de diversas células de, por ejemplo, hongos, plantas y mamíferos. En comparación con las células de mamíferos, el crecimiento de las células fúngicas se suprime con una concentración extremadamente baja de griseofulvina. Se considera que esto se debe a que la afinidad de unión de la griseofulvina por la tubulina del hongo es mayor que la de la tubulina de los mamíferos. La griseofulvina también se une a las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP) para suprimir la inestabilidad dinámica de los microtúbulos, estabilizando así el movimiento de los microtúbulos (Referencia 4 sin patente).
La griseofulvina tiene una acción supresora del crecimiento de las células cancerosas humanas y una actividad que induce la apoptosis de las mismas. La griseofulvina, si se aplica a un tumor trasplantado en un ratón desnudo atímico en combinación con nocodazol, exhibe actividad antitumoral. A partir de esto, se espera que la griseofulvina tenga eficacia como agente anticancerígeno (Referencia 5 sin patente).
Entretanto, se sabe desde hace tiempo que la griseofulvina tiene una actividad antiinflamatoria distinta de la acción antifúngica. Por ejemplo, se encontró que la griseofulvina exhibe actividad antiinflamatoria en modelos de inflamación en ratas con edema de formalina y granuloma en gránulos de algodón (Referencia 6 sin patente). En la práctica clínica, se informa que la griseofulvina tiene un efecto medicinal sobre las enfermedades inflamatorias de la piel no fúngicas, tales como el liquen plano (Referencia 7 sin patente), queilitis de células plasmáticas (Referencia 8 sin patente) y dermatosis purpúrica pigmentada (Referencia 9 sin patente).
También se informa que la griseofulvina tiene un efecto medicinal en, por ejemplo, vasculitis livedoide (Referencia 9 sin patente), poliartritis tal como síndrome hombro-mano y periartritis escápulo-humeral (Referencias 6, 10 sin patente).
Se encuentra que la griseofulvina tiene una acción sobre los microtúbulos de los leucocitos y una acción antagónica, in vitro, sobre mediadores químicos de la inflamación tales como histamina, serotonina y prostaglandina (Referencia 6 sin patente). Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo específico de acción de la griseofulvina en la antiinflamación.
Asimismo, la griseofulvina tiene diversas actividades fisiológicas y, hasta el momento, se han sintetizado diversos derivados de la griseofulvina mediante sustitución de sustituyentes (Referencia 11 sin patente).
Lista de citas
Referencias Sin Patente
Referencia 1 sin patente: Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of microorganisms: Griseofulvin, C (17)H (17)0 (6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. Biochem J. 1939 Feb; 33 (2): 240-8
Referencia 2 sin patente: Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs: oral treatment with griseofulvin. Nature. 1958 Ago 16; 182 (4633): 476-7
Referencia 3 sin patente: Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 1958 Dic 6; 2 (7058): 1212-3
Referencia 4 sin patente: Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J Mol Biol. 1977 Abr 15; 111 (3): 329-42
Referencia 5 sin patente: Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen RJ, Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2001 Feb 1; 91 (3): 393-401 Referencia 6 sin patente: Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. 1977 Mar; 7 (1): 157-62
Referencia 7 sin patente: Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopathological evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980; 161 (1): 22-7
Referencia 8 sin patente: Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J Am Acad Dermatol. 1994 May; 30 (5 Pt 1): 789-90
Referencia 9 sin patente: Tamaki K, Yasaka N, Osada A, Shibagaki N, Furue M. Successful treatment of pigmented purpuric dermatosis with griseofulvin. Br J Dermatol. 1995, Ene; 132 (1): 159-60 Referencia 10 sin patente: Cohen A, Goldman J, Daniels R, Kanenson W. Treatment of shoulder-hand syndrome with griseofulvin. J Am Med Assoc. 1960 Jun 4; 173: 542-3
Referencia 11 sin patente: Petersen AB, Ronnest MH, Larsen, TO, Clausen MH. The Chemistry of Griseofulvin. Chem. Rev. 2014 Dic; 114: 12088-12107
Sumario de la invención
Problema Técnico
La presente invención proporciona un compuesto que tiene una estructura química específica que tiene una actividad antiinflamatoria que es útil como ingrediente activo para prevenir y tratar una enfermedad inflamatoria, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o similar, un nuevo procedimiento de producción del mismo y un intermedio. Dado que el compuesto de la presente invención o una de las sales farmacológicamente aceptables del mismo tiene propiedades diferentes, en varios aspectos, de las de los fármacos antiinflamatorios conocidos, el compuesto o una de sus sales se considera útil como un medicamento novedoso.
Solución al problema
Los presentes inventores realizaron estudios intensivos para desarrollar un compuesto que sea útil como ingrediente activo para prevenir y tratar una enfermedad inflamatoria, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o similares. Como resultado, encontraron el compuesto de la presente invención, una de las sales farmacológicamente aceptable del mismo o similares. Más específicamente, la presente invención es como se describe a continuación.
[1] Un compuesto de fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Figure imgf000003_0001
en la que los símbolos en la fórmula se definen a continuación:
R1: un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6,
R2: un grupo alquilo C1-C6,
A: un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; o un átomo de oxígeno, y
R3: si A es un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, entonces R3 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6alquilo C1-C6; y si A es un átomo de oxígeno, entonces R3 es un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6.
Otras realizaciones se enumeran en las reivindicaciones adjuntas.
Efectos ventajosos de la invención
El compuesto de la presente invención, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o similares es útil como ingrediente activo para prevenir y/o tratar una enfermedad inflamatoria. Los ejemplos de enfermedad inflamatoria incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, asma bronquial, bronquitis asmática, neumonía intersticial difusa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis fulminante, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria , colangitis esclerosante primaria, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, neuritis periférica, espondilitis anquilosante, eccema (agudo, subagudo, crónico), dermatitis de contacto, dermatitis solar (luz ultravioleta), dermatitis por radiación, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, psoriasis vulgar, psoriasis artropática, eritrodermia psoriásica, psoriasis pustulosa, liquen plano, eritema, rosácea, urticaria, alopecia areata, pénfigo, eritrodermia, acné vulgar, úlceras por presión, heridas, quemaduras, conjuntivitis, queratitis, escleritis, otitis media aguda/crónica, rinitis alérgica perenne, fiebre del heno, sinusitis, l aringitis, esofagitis, estomatitis refractaria, glositis, inflamación aguda/crónica de las glándulas salivales, queilitis angular, queilitis, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, diabetes tipo II, aterosclerosis, pancreatitis e insuficiencia cardiaca crónica.
Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, asma bronquial, hepatitis aguda, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, espondilitis anquilosante, dermatitis de contacto, dermatitis por luz solar (UV), dermatitis atópica, dermatitis seborreica , psoriasis vulgar, psoriasis artropática, eritrodermia psoriásica, psoriasis pustulosa, liquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pénfigo, eritrodermia, acné vulgar, úlcera por presión, herida, quemadura, sinusitis, laringitis, esofagitis, estomatitis refractaria, glositis, aguda /inflamación crónica de las glándulas salivales, queilitis angular, queilitis y enfermedad de Behcet.
Los ejemplos más preferidos de los mismos incluyen artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, hepatitis autoinmune, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, espondilitis anquilosante, dermatitis atópica, psoriasis vulgar, psoriasis artropática, eritrodermia psoriásica, psoriasis pustulosa, liquen plano, úlceras por presión, herida, estomatitis refractaria, glositis y enfermedad de Behcet.
La presente invención proporciona un procedimiento novedoso y eficaz para producir el compuesto de la presente invención o similares, y un intermedio. En consecuencia, la presente invención es ventajosa para producir un fármaco.
Descripción de realizaciones
Ahora, la presente invención se describirá más específicamente a continuación.
(Explicación de sustituyentes y términos)La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (1) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Figure imgf000004_0001
en la que los símbolos en la fórmula se definen a continuación:
R1: un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6,
R2: un grupo alquilo C1-C6,
A: un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, o un átomo de oxígeno,
R3: si A es un heterociclo aromático de 5 miembros que tiene 1-4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, entonces R3 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6alquilo C1-C6; y si A es un átomo de oxígeno, entonces R3 es un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6 alquilo C1-C6.
El grupo alquilo C1-C6 representado por R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono y preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo.
El grupo hidroxialquilo C1-C6 representado por R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxi y preferentemente un grupo hidroxietilo.
El grupo alquilo C1-C6 representado por R2 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono y preferentemente un grupo metilo.
El grupo alquilo C1-C6 representado por R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono y preferentemente un grupo metilo o etilo.
El grupo hidroxialquilo C1-C6 representado por R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxi y preferentemente un grupo hidroxialquilo C1-C3 . Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1 -hidroxipropilo y un grupo 2-hidroxipropilo.
El grupo alcoxiC1-C6alquilo C1-C6 representado por R3 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 y preferentemente un grupo metoxialquilo C1-C3. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoximetilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 1-metoxipropilo y un grupo 2-metoxipropilo.
El heterociclo aromático de 5 miembros representado por A es un heterociclo aromático de 5 miembros que contiene de 1-4 átomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y que tiene dos enlaces. Los ejemplos de los mismos incluyen los siguientes heterociclos aromáticos de 5 miembros:
pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2, 5-oxadiazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol y 1,2,5-tiadiazol.
Se prefiere además que se incluyan los siguientes anillos de 5 miembros.
Figure imgf000005_0001
en la que* representa un enlace.
Los heterociclos aromáticos de 5 miembros forman respectivamente los siguientes compuestos que actúan como un compuesto de fórmula general (1), a través de los enlaces.
Figure imgf000006_0001
en la que R1, R2 y R3 son como se definen arriba.
El término "sal farmacológicamente aceptable del mismo" se refiere a una sal que se puede usar como medicamento. En el caso de un compuesto que tiene un grupo ácido o un grupo básico, se puede producir una sal básica o una sal ácida si se hace reaccionar una base o un ácido con el grupo. La sal así obtenida representa una sal farmacológicamente aceptable.
Los ejemplos de una "sal básica" farmacológicamente aceptable de un compuesto incluyen preferentemente una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de litio; una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de magnesio y una sal de calcio; una sal de base orgánica tal como una sal de N-metilmorfolina, una sal de trietilamina, una sal de tributilamina, una sal de diisopropiletilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N-metilpiperidina, una sal de piridina, una sal de 4-pirrolidinopiridina y una sal de picolina; y una sal de aminoácido tal como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, glutamato y aspartato. Preferentemente, se menciona una sal de metal alcalino.
Los ejemplos preferidos de una "sal de ácido" farmacológicamente aceptable de un compuesto incluyen sales de ácido inorgánico que incluyen una sal de ácido hidrohálico tal como un hidrofluoruro, un hidrocloruro, un hidrobromuro y un hidroyoduro, un nitrato, un perclorato, un sulfato y un fosfato; sales de ácidos orgánicos que incluyen un alcanosulfonato inferior tal como un metanosulfonato, un trifluorometanosulfonato y un etanosulfonato, un sulfonato de arilo tal como un bencenosulfonato y p-tolueno sulfonato, un acetato, un malato, un fumarato, un succinato, un citrato, un ascorbato, un tartrato, un oxalato y un maleato; y sales de aminoácidos tales como una sal de glicina, una sal de lisina, una sal de arginina, una sal de ornitina, un glutamato y un aspartato. Lo más preferentemente, se menciona una sal de ácido hidrohálico (en particular, clorhidrato).
El compuesto de la presente invención o una de las sales farmacológicamente aceptables del mismo a veces absorbe agua o adsorbe humedad o forma un hidrato cuando se deja solo en el aire o por recristalización. Estos diversos hidratos, solvatos y compuestos polimórficos también se incluyen en la presente invención.
El compuesto de la presente invención, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o uno de sus solvatos puede tener diversos tipos de isómeros, incluyendo isómeros geométricos tal como un isómero cis y un isómero trans, tautómeros e isómeros ópticos tal como la forma d y la forma l dependiendo en los tipos y combinaciones de sustituyentes. Sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, todos los isómeros, estereoisómeros y una mezcla de estos isómeros y estereoisómeros en cualquier relación de mezcla están incluidos en el compuesto de la presente invención. Una mezcla de estos isómeros se puede separar por un medio de separación conocido en la técnica.
Como compuesto de la presente invención, también se incluye un compuesto marcado, más específicamente, un compuesto que tiene 1 o 2 o más átomos sustituidos con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S).
(Procedimiento de producción)
Ahora, se describirá el procedimiento de producción. Sin embargo, un procedimiento para producir un compuesto o una de sus sales no está limitado por los procedimientos que se describen a continuación.
[Procedimiento Al
El Procedimiento A es un procedimiento para producir un compuesto (A-III) de la presente invención
Figure imgf000007_0001
en la que R1, R2 y R3 son los mismos que los definidos anteriormente; y X representa un grupo saliente tal como un grupo halógeno.
(Paso A1) Paso de desmetilación
Este es un paso para obtener un compuesto (A-II) a partir de un compuesto (AI) mediante el uso de un haluro metálico en presencia de una base y un éter corona.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.
Los ejemplos del éter corona incluyen 18-corona-6.
Los ejemplos del haluro metálico incluyen yoduro de potasio.
Como disolvente, se puede mencionar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o no se puede usar un disolvente. La temperatura de reacción es normalmente de 60 a 120 °C y el tiempo de reacción es normalmente de 1 a 24 horas. (Paso A2) Paso de alquilación
(Caso de uso de halogenuros de alquilo)
Este es un paso para obtener un compuesto (A-III) a partir de un compuesto (A-II) mediante el uso del correspondiente reactivo alquilante en presencia de una base.
Los ejemplos del reactivo alquilante incluyen un haluro de alquilo tal como un yoduro de alquilo y un bromuro de alquilo y un éster de ácido sulfónico tal como un tosilato de alquilo y un mesilato de alquilo.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y carbonato de potasio.
Como disolvente, se pueden mencionar tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano y N,N-dimetilformamida o una mezcla de estos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 100 °C y el tiempo de reacción es normalmente de 0,5 a 24 horas.
(Caso de usar la reacción de Mitsunobu)
Este es un paso de obtención de un compuesto (A-III) a partir de un compuesto (A-II) mediante el uso del alcohol correspondiente en presencia de una fosfina y un azodicarboxilato o una diazodicarboxamida.
Los ejemplos de fosfina incluyen trifenilfosfina y tri-n-butilfosfina.
Los ejemplos de azodicarboxilato o diazodicarboxamida incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de ditert-butilo y 1,1'-(azodicarbonil) dipiridina.
Como disolvente se pueden mencionar tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno o una mezcla de estos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 a 100 °C y el tiempo de reacción es normalmente de 0,5 a 24 horas.
[Procedimiento B1
El procedimiento B es un procedimiento para producir un compuesto (B-III) (equivalente al compuesto (AI) que se usa en el procedimiento A). si R1 es un grupo metilo, se puede producir un compuesto (B-III) sin emplear estos pasos.
Figure imgf000008_0001
en el que R1, R2 y X son los mismos que se han definido anteriormente.
(Paso B1) Paso de desmetilación
Este es un paso para obtener un compuesto (B-II) a partir de un compuesto (BI) mediante el uso de un haluro metálico. Los ejemplos del haluro metálico incluyen yoduro de magnesio.
Como disolvente se pueden mencionar tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 60 a 120 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Paso B2) Paso de alquilación
Este es un paso para obtener un compuesto (B-III) a partir de un compuesto (B-II) de la misma manera que en el (Paso A2).
[Procedimiento C1
El Procedimiento C es un Procedimiento para producir un compuesto (C-III) de la presente invención a partir del compuesto (CI) (equivalente al compuesto (A-II) que se usa en el Procedimiento A).
Figure imgf000009_0001
en el que R1, R2, R3y A son los mismos que los definidos anteriormente; Tf representa un grupo trifluorometanosulfonilo; y B* representa un grupo borono (-B(OH)2) o un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-ilo.
(Paso C1) Paso de trifluorometanosulfonilación
Este es un paso para obtener un compuesto (C-II) a partir de un compuesto (CI) mediante el uso de un reactivo de trifluorometanosulfonilación en presencia de una base.
Los ejemplos del reactivo de trifluorometanosulfonilación incluyen anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfónico y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida).
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina y diisopropiletilamina.
Como disolvente se pueden mencionar tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de -20 °C a aproximadamente la temperatura ambiente y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Paso C2) Paso de reacción de acoplamiento usando catalizador de metal de transición
Este es un paso para obtener un compuesto (C-III) a partir de un compuesto (C-II) mediante el uso de un catalizador de paladio y R3-A-B* en presencia de una base.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tetrakis (trifenilfosfina) paladio, [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio, tris (dibencilidenacetona) dipaladio, acetato de paladio, acetilacetona paladio y dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-nonen (DBN), hidrogenocarbonato de potasio, sodio carbonato de hidrógeno, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, fosfato de potasio y fosfato de sodio.
Como disolvente se pueden mencionar metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, agua, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 60 a 120 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 12 horas.
[Procedimiento D]
El Procedimiento D es un Procedimiento para producir un compuesto (D-IV) de la presente invención a partir de un compuesto (DI) (equivalente al compuesto (C-II) que se usa en el Procedimiento C).
Figure imgf000010_0001
en la que R1, R2, R3 y Tf son los mismos definidos anteriormente y R4 representa un grupo fenilo que puede tener un sustituyente.
(Paso D1) Paso de acoplamiento con formiato
Este es un paso para obtener un compuesto (D-II) a partir de un compuesto (DI) mediante el uso de un formiato en presencia de una base y un catalizador de paladio (ligando de fosfina).
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.
Los ejemplos del formato incluyen formato de fenilo y formato de (2,4,6-triclorofenilo).
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen acetato de paladio, acetilacetona paladio, trifluoroacetato de paladio, dicloruro de paladio, dicloruro de tris(dibencilidenacetona)dipaladio o bis(trifenilfosfina)paladio.
Los ejemplos del ligando de fosfina que se utilizará simultáneamente con el catalizador de paladio incluyen 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantfos), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (BINAP), bis(difenilfosfino)metano (DPPM), trifenilfosfina y 1,2-bis(difenilfosfino)etano (Dp Pe ).
Como disolvente se pueden mencionar N,N-dimetilformamida, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente temperatura ambiente a 120 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 1 a 8 horas.
(Paso D2) Paso de amidación con acilhidrazina. Esta es un paso de obtención de un compuesto (D-III) a partir de un compuesto (D-II) mediante el uso de la acilhidrazina correspondiente en presencia de una base.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. A veces se utiliza ventajosamente un aditivo como N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) para hacer que la reacción progrese sin problemas.
Como disolvente se pueden mencionar N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 a 60 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 1 a 12 horas.
(Paso D3) Paso de ciclación
Este es un paso para obtener un compuesto (D-IV) a partir de un compuesto (D-III) mediante el uso de un agente deshidratante.
Los ejemplos del agente deshidratante incluyen sal interna de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, cloruro de fosforilo, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, trifenilfosfina/yodo, tosilato y cloruro de tosilo.
Como disolvente se pueden mencionar tolueno, acetonitrilo, diclorometano o una mezcla de estos disolventes. No se puede utilizar un disolvente.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 a 100°C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
[Procedimiento El
El procedimiento E es un procedimiento para producir un compuesto (E-III) de la presente invención a partir de un compuesto (EI) (equivalente al compuesto (D-II) que se usa en el procedimiento D).
Figure imgf000011_0001
en la que R1, R2, R3 y R4 son los mismos que los definidos anteriormente.
(Paso E1) Paso de acilación con amidoxima
Este es un paso de obtención de un compuesto (E-II) a partir de un compuesto (EI) mediante el uso de la amidoxima correspondiente en presencia de una base.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio. A veces se utiliza ventajosamente un aditivo como N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) para hacer que la reacción progrese sin problemas.
Como disolvente se pueden mencionar N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente temperatura ambiente a 80 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 1 a 12 horas.
(Paso E2) Paso de ciclación
Este es un paso para obtener un compuesto (E-III) agitando un compuesto (E-II) en un disolvente a temperatura ambiente o bajo calentamiento.
Como disolvente se pueden mencionar tolueno, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
[Procedimiento F1
El procedimiento F es un Procedimiento para producir un compuesto (FV) de la presente invención a partir de un compuesto (FI) (equivalente al compuesto (C-II) que se usa en el Procedimiento C).
Figure imgf000012_0001
en la que R1, R2, R3, y Tf son los mismos que los definidos anteriormente.
(Paso F1) Paso de cianización usando un catalizador de metal de transición
Este es un paso para obtener un compuesto (F-II) a partir de un compuesto (FI) en presencia de cianuro de zinc y un catalizador de paladio y en presencia o ausencia de una fosfina.
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tris(dibencilidenacetona) dipaladio, bis[tri(tert-butil)fosfina]paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y bis(trifluoroacetoxi)paladio.
Los ejemplos de fosfina incluyen trifenilfosfina, tri(tert-butil)fosfina, tri-o-toluilfosfina, difenilfosfinoferroceno y difenilfosfinobutano. Como disolvente, se pueden mencionar N-metil-2-pirrolidona o N,N-dimetilformamida o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de 80 aproximadamente a 120°C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 1 a 8 horas.
(Paso F2) Paso de añadir hidroxilamina
Este es un paso para obtener un compuesto (F-III) a partir de un compuesto (F-II) mediante el uso de una hidroxilamina. Como disolvente se pueden mencionar metanol, etanol, dimetilsulfóxido, agua o una mezcla de estos disolventes.
La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a aproximadamente 100 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Paso F3) Paso de acilación de oxima
Este es un paso de obtención de un compuesto (F-IV) a partir de un compuesto (F-III) mediante el uso del ácido carboxílico correspondiente en presencia de un agente condensante y una base.
Los ejemplos del agente de condensación incluyen hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina cloruro de -2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC o EDCI).
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y dimetilaminopiridina.
A veces se utiliza ventajosamente un aditivo como N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) para hacer que la reacción progrese sin problemas.
Como disolvente se pueden mencionar etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tolueno o una mezcla de estos disolventes.
La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a 60 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Paso F4) Paso de ciclación
Este es un paso para obtener un compuesto (FV) agitando un compuesto (F-IV) en un disolvente a temperatura ambiente o bajo calentamiento.
Como disolvente, se pueden mencionar tolueno, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 60 a 120 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
[Procedimiento G1
El procedimiento G es un procedimiento para producir un compuesto (G-III) de la presente invención a partir de un compuesto (G-1).
Figure imgf000013_0001
en el que R1, R2, R3, A y X son los mismos que se han definido anteriormente.
(Paso G1) Paso de desmetilación
Este es un paso para obtener un compuesto (G-II) a partir de un compuesto (GI) de la misma manera que en el (Paso B1).
(Paso G2) Paso de alquilación
Este es un paso para obtener un compuesto (G-III) a partir de un compuesto (G-II) de la misma manera que en el (Paso A2).
[Procedimiento H]
El Procedimiento H es un Procedimiento para producir un compuesto (HI) de la presente invención a partir de un compuesto (H-II) mediante la eliminación de un grupo protector contenido en R1' o R3' para convertirlo en R1 o R3.
Figure imgf000014_0001
en el que R1, R2, R3 y A son los mismos que los definidos anteriormente; R1' y R3' representa R protegido1 y R3, por ejemplo, un grupo hidroxialquilo C1-C6 protegido con un grupo protector tal como un grupo tetrahidropiranilo y un grupo t-butildimetilsililo, si R1 es un grupo hidroxialquilo C1-C6.
(Paso H1) Paso de desprotección
(Caso del grupo tetrahidropiranilo (THP))
Este es un paso para obtener un compuesto (H-II) a partir de un compuesto (HI) que contiene un grupo hidroxi protegido con un grupo tetrahidropiranilo mediante el uso de un ácido.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico-metanol, ácido clorhídrico-1,4-dioxano, ácido clorhídrico-acetato de etilo, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico y p-toluenosulfonato de piridinio. Como disolvente se pueden mencionar metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 a 80°C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
(Caso del grupo sililo)
En este paso, el grupo sililo se refiere a un grupo sililo que generalmente se usa como grupo protector en la síntesis, tal como un grupo trimetilsililo y un grupo t-butildimetilsililo.
Este es un paso para obtener un compuesto (H-II) a partir de un compuesto (HI) que contiene un grupo hidroxilo y está protegido con un grupo sililo mediante el uso de un reactivo de desililación.
Los ejemplos del reactivo de desililación incluyen un ácido y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), fluoruro de hidrógeno y piridina de fluoruro de hidrógeno.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico-metanol, ácido clorhídrico-1,4-dioxano, ácido clorhídrico-acetato de etilo, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluoroacético. El ácido se puede usar en una reacción en una cantidad catalítica.
Como disolvente se pueden mencionar metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, agua o una mezcla de estos.
La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 0 a 60 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 0,5 a 24 horas.
Los compuestos producidos por los procedimientos anteriores pueden aislarse y purificarse mediante un procedimiento conocido en la técnica, tal como extracción, precipitación, destilación, cromatografía, recristalización fraccionada y recristalización.
Si un compuesto o un intermedio tiene un carbono asimétrico, tiene isómeros ópticos. Estos isómeros ópticos pueden aislarse y purificarse mutuamente mediante un procedimiento convencional tal como la recristalización fraccionada (fraccionamiento con sal) utilizando la recristalización con una sal adecuada y cromatografía en columna. Para conocer un procedimiento de fraccionamiento de un isómero óptico de un cuerpo racémico, refierase al documento: J. Jacques et al, "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.".
(Forma de dosificación)
Como vía de administración, se puede emplear la administración oral mediante un comprimido, una píldora, una cápsula, un gránulo, un polvo o un líquido; o administración parenteral usando una inyección tal como inyecciones intraarticulares, intravenosas o intramusculares, un supositorio, una gota para los ojos, un ungüento para los ojos, un líquido transdérmico, un ungüento, un parche transdérmico, un líquido transmucoso, un parche transmucoso o un inhalante.
Como composición sólida para administración oral, se utilizan, por ejemplo, comprimidos, polvos y gránulos. En tal composición sólida, uno o dos o más ingredientes activos se mezclan con al menos un tipo de excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, dextrosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio. En una composición de este tipo, se puede añadir un aditivo inactivo tal como un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio), un desintegrante como carboximetilalmidón sódico, un estabilizador y/o un solubilizante, de acuerdo con un procedimiento convencional. Los comprimidos o píldoras, si es necesario, pueden recubrirse con azúcar, una película soluble en el estómago o una película entérica.
Los ejemplos de una composición líquida para administración oral incluyen una emulsión, solución, suspensión, jarabe y elixir farmacológicamente aceptables. Tal composición líquida contiene un diluyente inactivo que se usa generalmente, tal como agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un aditivo tal como un solubilizante, un agente humectante o un agente de suspensión, un edulcorante, un sabor, un material aromático o un agente antiséptico, además del diluyente inactivo.
Los ejemplos de una inyección para administración parenteral incluyen una solución, suspensión y emulsión aséptica acuosa o no acuosa. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, un aceite vegetal tal como el aceite de oliva, un alcohol tal como el etanol y el polisorbato 80. Dicha composición puede contener además un agente de tonicidad, un conservante, un agente humectante, un agente emulsionante, un dispersante, un estabilizador o un agente solubilizante. Una composición de este tipo se esteriliza, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de esterilización, adición de un desinfectante o irradiación. Alternativamente, se produce una composición sólida aséptica y se disuelve o suspende en agua aséptica o disolvente aséptico para inyección justo antes del uso y luego se pone en uso.
Los ejemplos de una formulación externa incluyen un ungüento, un emplasto, una crema, una jalea, un cataplasma, un aerosol, una loción, una gota para los ojos y un ungüento para los ojos. Tal formulación externa contiene, por ejemplo, una base de ungüento, una base de loción, una solución acuosa o no acuosa, una suspensión o una emulsión que se usa generalmente. Los ejemplos de la base de ungüento o loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol y sesquioleato de sorbitán.
Como agente de inhalación y transmucosal tal como un agente transnasal, se usa una composición sólida, líquida o semisólida y se puede producir mediante un procedimiento conocido en la técnica. Dicho agente puede contener apropiadamente, por ejemplo, un excipiente conocido en la técnica, además, un ajustador de pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador o un espesante. Para la administración se puede utilizar un dispositivo apropiado para inhalación o insuflación; más específicamente, se utiliza un dispositivo conocido en la técnica tal como un dispositivo de inhalación de dosis medidas o un aerosol. Un compuesto (de la invención) puede administrarse solo o como una composición, en forma de polvo; o usado en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable en forma de solución o suspensión. Se puede usar un inhalador tal como un inhalador de polvo seco para una sola administración o múltiples administraciones. Puede usarse un polvo seco o una cápsula que contiene polvo.
Alternativamente, el inhalador puede ser un aerosol presurizado que utilice un propulsor apropiado, es decir, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
(Cantidad de la dosificación)
En el caso de la administración oral, la cantidad de dosificación adecuada por día por peso es generalmente de aproximadamente 0,001-100 mg/kg, preferentemente 0,1-30 mg/kg y más preferentemente 0,1- 10 mg/kg. Se administra en una sola dosis o en dos o más dosis. En el caso de la administración intravenosa, la cantidad de dosificación adecuada por día por peso es de aproximadamente 0,0001-10 mg/kg y se administra en una sola dosis por día o en una pluralidad de dosis. En el caso de un agente transmucosal, la cantidad de dosificación por peso es de aproximadamente 0,001-100 mg/kg, que se administra en una sola dosis o en una pluralidad de dosis. La cantidad de dosificación se determina apropiada e individualmente en consideración de los síntomas, la edad y el sexo del individuo.
(Uso combinado)
En la presente invención, el compuesto de la invención se puede usar en combinación con diversos tipos de agentes terapéuticos o agentes profilácticos que se espera que tengan un efecto sobre una enfermedad. El agente que se va a usar en combinación se puede administrar de forma simultánea o secuencial o intermitentemente en los intervalos de tiempo deseados. Las formulaciones que se van a administrar simultáneamente pueden ser un fármaco combinado o fármacos separados.
(Ejemplo 1 de formulación) Medicamento en polvo
El compuesto de la presente invención (5 g), lactosa (895 g) y almidón de maíz (100 g) se mezclaron en una licuadora para obtener un medicamento en polvo.
(Ejemplo 2 de formulación) Gránulo
Se mezclaron el compuesto de la presente invención (5 g), lactosa (865 g) e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (100 g) y luego se añadió una solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (300 g) y se amasó la mezcla, se granulo por un granulador de extrusión, y secado para obtener gránulos.
(Ejemplo 3 de formulación) Tableta
El compuesto de la presente invención (5 g), lactosa (90 g), almidón de maíz (34 g), celulosa cristalina (20 g) y estearato de magnesio (1 g) se mezclaron en una licuadora y se comprimieron en tabletas mediante una máquina de tabletas. para obtener tabletas.
La actividad farmacológica del compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se comprobó mediante la siguiente prueba.
(Ejemplo de prueba) Determinación de la tasa de inhibición de TNF-a
Se suspendió una sustancia de prueba en metilcelulosa al 0,5% (p/v) y se administró por vía oral a ratones a una dosis de 100 mg/kg. Una hora más tarde, se administró por vía intraperitoneal un lipopolisacárido (LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (nombre comercial)) (0,4 mg/kg) para inducir la inflamación. Una hora después de la administración de LPS, se extrajo sangre de la vena cava bajo anestesia con isoflurano, se colocó en un tubo que contenía un agente de separación del suero, se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20-30 minutos y se centrifugó a 4°C a 12.000 rpm durante 5 minutos para obtener el suero. A partir de entonces, la cantidad de TNF-a en el suero se midió utilizando el kit Mouse TNF-a Elisa (Invitrogen, KMC3011C (nombre comercial)) o el kit de inmunoensayo Mouse TNF-a (PerkinElmer, AL505 (nombre comercial)) de acuerdo con el protocolo del kit. El suero se diluyó 10 veces con la solución de dilución contenida en el kit y se puso en uso.
tasa de inhibición de TNF-a (%) de la sustancia de prueba se calculó de acuerdo con la siguiente expresión.
Tasa de inhibición de TNF-a (%) = [ ( Cantidad de TNF-a del grupo control ) - ( Cantidad de TNF-a del grupo de administración de sustancia de prueba ) ] x 100 / ( Cantidad de TNF-a del grupo control )
[Tabla 1]
Figure imgf000016_0001
(continuación)
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Ejemplos
Ahora, la presente invención se describirá más específicamente por medio de Ejemplos y el Ejemplo de Prueba. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos.
En los siguientes ejemplos, los espectros de resonancia magnética nuclear (en lo sucesivo denominada como 1H RMN) se obtuvieron utilizando tetrametilsilano como sustancia estándar y los valores de desplazamiento químico se expresaron mediante valores 8 (ppm). En un patrón de división, un singlete estaba representado por s, un doblete d, un triplete t, un cuarteto q, un multiplete m y un ancho br.
(Ejemplo 1)
Se disolvieron (2S,5'R)-7-cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5-metil-espiro[benzofurano-2,4-ciclohex-2-eno]-1' ,3-diona
(la )
(2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
( )-griseofulvina (Número CAS: 126-07-8, código de producto: G0384 (fabricado por Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)) (50 g), yoduro de potasio (23,5 g) y 18-corona-6-éter (41,2 g) en piridina (500 ml), se agitaron a 120 ° C durante 9 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró. A esto, se añadió bicarbonato de sodio acuoso al 4 %. La mezcla de reacción se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: diclorometano/etanol = 99/1 (V/V)] para obtener un producto bruto (19,4 g).
Se añadió acetato de etilo al producto bruto para solidificarlo. La mezcla se sometió a filtración para obtener el compuesto del título (15,2 g (rendimiento: 32 %)) como un sólido blanco.
(lb )
(2S,5'R)-7-cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1' ,3-diona El compuesto del Ejemplo 1 (1a): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi-3',4-dimetoxi-5-metil-espiro[benzofurano-2,4-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml). A esto, se añadieron 2-bromoetanol (0,0738 g) y carbonato de potasio (0,102 g) y se agitó a 100 °C durante 6 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: acetato de etilo] para obtener el compuesto del título (38 mg (rendimiento: 34 %)) como un sólido amarillo claro.
(Ejemplo 2)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-6-(2-metoxietoxi)-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 1 (1a): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi-3',4-dimetoxi-5-metil-espiro[benzofurano-2,4-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (30 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml). A esto, se añadieron 2-bromoetil metil éter (136 mg) y carbonato de potasio (135 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: acetato de etilo] para obtener el compuesto del título (20 mg (rendimiento: 57 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 3)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1-metilpirazol-3-il)espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno] -1',3-diona (3a)
[(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato
El compuesto del Ejemplo 1 (1a): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi-3',4-dimetoxi-5-metil-espiro[benzofurano-2,4-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (20 g) se disolvió en diclorometano (300 ml). A esto, se añadieron N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (25,3 g) y trietilamina (20,6 ml). La solución de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La solución de reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 8/2-3/7 (V/V)] para obtener el compuesto del título (23,5 g (rendimiento: 85 %)) como un sólido blanco.
(3b)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1-metilpirazol-3-il)espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno] -1',3-diona El compuesto del Ejemplo 3 (3a): [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofuran-2,6-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato ( 76 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1,6 ml). A esto, se añadieron 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,0403 g), carbonato de potasio (0,0669 g) y aditivo de dicloruro de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,0131 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas.
Después de que la temperatura de la mezcla de reacción retornó a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la materia insoluble se separó por filtración. El filtrado se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (27 mg (rendimiento: 42 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 4)
(2S,5'R)-7-cloro-6-(1-etilpirazol-3-il)-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno ]-1',3-diona El compuesto del Ejemplo 3 (3a): [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofuran-2,6-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato ( 0,5 g) se disolvió en tolueno (10 ml). A esto, se añadieron 1-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,283 g), cloro(2-diciclohexilfosfino-2', 4',6-triisopropil-1,1-bifenil)[2-(2-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (0,167 g) y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante dos horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (266 mg (rendimiento: 60 %)) como un sólido blanco. (Ejemplo 5)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(5a)
(2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno ]-6-carboxilato
El compuesto del Ejemplo 3 (3a): [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofuran-2,6-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato ( 20 g) se disolvió en tolueno (200 ml). A esto se añadieron acetato de paladio (II) (0,477 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (2,46 g) y N,N-diisopropiletilamina (14,8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C.
Se dividió formiato de 2,4,6-triclorofenilo (12,5 g) en tres porciones, que se añadieron a intervalos de 30 minutos a la mezcla de reacción.
Después de agitar la mezcla de reacción a 80 °C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 7/3-3/7 (V/V)] para obtener el compuesto del título (19,5 g (rendimiento: 84 %)) como un sólido blanco.
(5b)
(2S,5'R)-N-Acetil-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofurano-2,6-ciclohexeno]-6-carbohidrazida
El compuesto del Ejemplo 5 (5a): 2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno] -6-carboxilato (35 g) se disolvió en diclorometano (400 ml). A esto, se añadieron 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (8,72 g), acetohidrazida (pureza: 90 %, 7,12 g), 4-dimetilaminopiridina (0,783 g) y trietilamina (26,8 ml). La solución de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La solución de reacción se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (23,4 g (rendimiento: 86 %)) como un sólido blanco.
(5c)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 5 (5b): (2S,5'R)-N-acetil-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofurano-2,6-ciclohexeno]-6-carbohidrazida (0,25 g) se disolvió en tolueno (5 ml) y 1,4-dioxano anhidro (5 ml). A esto, se añadió una sal interna de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (0,169 g). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante una hora.
Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: nhexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (49 mg (rendimiento: 20 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 6)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(6a)
[(Z)-I-Aminoetilidenamino] (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofuran-2,6-ciclohexeno ]-6-carboxilato
El compuesto del Ejemplo 5 (5a): (2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-cidohexeno]-6-carboxilato (3 g) se disolvió en diclorometano (50 ml) . A esto, se añadieron N'-hidroxietanimidamida (0,488 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,748 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0671 g) y trietilamina (2,28 ml). La solución de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 80/20-0/100 (V/V)] para obtener el compuesto del título (2,32 g (rendimiento: cuantitativo)) como un sólido blanco.
(6b)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 6 (6a): [(Z)-1-aminoetilidenamino] (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato (0,95 g) se disolvió en tolueno (20 ml). La solución de reacción se agitó a 110 °C durante 6 horas y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 8/2-3/7 (V/V)] y se trituró con n-hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (756 mg (rendimiento: 83 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 7)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(7a)
(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carbonitrilo
El compuesto del Ejemplo 3 (3a): [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofuran-2,6-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato (1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml). A esto, se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,245 g) y cianuro de zinc (0,499 g). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 8/2-3/7 (V/V)] para obtener el compuesto del título (540 mg (rendimiento: 73 %) como un sólido amarillo claro.
(7b)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 7 (7a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3-dioxo-espiro[benzofuran-2,6-ciclohexeno]-6-carbonitrilo (0,54 g) se disolvió en etanol (10 ml). A esto, se añadió una solución de hidroxilamina al 50 % (0,19 ml). La solución de reacción se agitó a 90 °C durante 6 horas.
La solución de reacción se concentró y se sometió a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). A esto, se añadieron ácido acético (0,0891 ml), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,299 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol ( 0,0424 g) y trietilamina (0,652 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La solución de reacción se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó aproximadamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: nhexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)]. El producto bruto resultante se suspendió en tolueno (5 ml) y la solución en suspensión se agitó a 100 °C durante 7 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 7/3-2/8 (V/V)] para obtener el compuesto del título (34 mg (rendimiento: 5,4 %, 3 pasos)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 8)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5 '-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(8a)
(2S,5'R)-7-cloro-N'-(2-hidroxi-2-metil-propanoil)-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano- 2,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida
El compuesto del Ejemplo 5 (5a): 2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno] -6-carboxilato (0,5 g) se disolvió en diclorometano (10 ml). A esto, se añadieron 2-hidroxi-2-metilpropanohidrazida (0,162 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,125 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0224 g) y trietilamina (0,639 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (415 mg (rendimiento: 97 %)) como un sólido blanco.
(8b)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5 '-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 8 (8a): (2S,5'R)-7-cloro-N'-(2-hidroxi-2-metil-propanoil)-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxoespiro[benzofurano-2,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida (0,415 g) se disolvió en diclorometano (5 ml). A esto, se añadieron trietilamina (0,62 ml) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,254 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (141 mg (rendimiento: 35 %)) como un sólido blanco. (Ejemplo 9)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'- metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2- eno]-1',3-diona
(9a) (2S)-2-Tetrahidropiran-2-iloxipropanohidrazida
(2S)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanoato de metilo (Número de registro CAS: 153829-63-1, J. Org. Chem. 1991, 56, 1088-1093) (2,2 g) se disolvió en etanol (8 ml). A esto, se añadió monohidrato de hidracina (1,8 g). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (1,6 g (rendimiento: 73 %)) como un sólido blanco.
(9b)
(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'-[(2S)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanoil]espiro[benzofurano -2,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida
El compuesto del Ejemplo 5 (5a): (2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato (0,5 g) se disolvió en diclorometano (10 ml). A esto, se añadieron el compuesto del Ejemplo 9 (9a): (2S)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanohidrazida (0,258 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3- ol (0,125 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0112 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,478 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (490 mg (rendimiento: cuantitativo)) como un sólido blanco.
(9c)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1S)-1-tetrahidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 9 (9b): (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'-[(2S)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanoil]espiro[benzofurano -2,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida (0,49 g) se disolvió en diclorometano (5 ml). A esto, se añadieron trietilamina (0,637 ml) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,209 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (452 mg (rendimiento: 95 %)) como un sólido blanco.
(9d)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 9 (9c): (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1S)-1-tetrahidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol -2-il]espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,452 g) se disolvió en etanol (4 ml). A esto, se añadieron agua (1 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,0828 g). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante una hora.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se le añadió ácido clorhídrico 1 mol/l. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/1-1/19 (V/V)] para obtener el compuesto del título (119 mg (rendimiento: 31 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 10)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'- metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(10a)
(2R)-2-Tetrahidropiran-2-iloxipropanohidrazida (2R)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanoato de metilo (Número de registro CAS: 124508-74-3, Tetrahedron, 2012, 68, 2068-2073) (1,6 g) se disolvió en etanol (8 ml). A esto, se añadió monohidrato de hidracina (1,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 4 horas. Después de dejar reposar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se agitó a 90 °C durante 10 horas. La mezcla se dejó reposar adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche y luego se agitó a 90 °C durante 10 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/1-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (1 g (rendimiento: 62 %)) como un sólido blanco.
(10b)
(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'-[(2R)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanoil]espiro[benzofurano -2,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida
El compuesto del Ejemplo 5 (5a): (2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato (0,5 g) se disolvió en diclorometano (10 ml). A esto, se añadieron el compuesto del Ejemplo 10 (10a): (2R)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanohidrazida (0,19 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,124 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0112 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,478 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (460 mg (rendimiento: 94 %)) como un sólido blanco.
(10c)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1R)-1-tetrahidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 10 (10b): (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N-[(2R)-2-tetrahidropiran-2-iloxipropanoil]espiro[benzofurano -2,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida (0,46 g) se disolvió en diclorometano (5 ml). A esto, se añadieron trietilamina (0,598 ml) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,196 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (315 mg (rendimiento: 71 %)) como un sólido blanco.
(10d)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'- metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 10 (10c): (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1R)-1-tetrahidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol -2-il]espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,315 g) se disolvió en etanol (4 ml). A esto, se añadieron agua (1 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,0577 g). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante una hora.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se le añadió ácido clorhídrico 1 mol/l. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/19 (V/V)] para obtener el compuesto del título (112 mg (rendimiento: 42 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 11)
(2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5-metilespiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
( l la )
(2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5-metilespiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
Se añadieron virutas de magnesio (0,41 g) en éter dietílico (60 ml), y se dividió yodo (3,9 g)en tres porciones, que se añadieron en intervalos de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y luego se añadieron el compuesto del Ejemplo 8 (8b): (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (6,3 g) y tolueno (150 ml) allí. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 7 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y luego se alcalinizó ligeramente añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 mol/l y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (2,7 g (rendimiento: 44 %)) como un sólido blanco.
( l lb )
(2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metilespiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 11 (11a): (2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi -5-metil-espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,3 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (4 ml). A esto, se añadieron carbonato de potasio (0,191 g) y yodoetano (0,0827 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante dos horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 6/4-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (42 mg (rendimiento: 13 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 12)
(2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
Se añadieron virutas de magnesio (0,073 g) en éter dietílico (20 ml) y se añadió una pequeña cantidad de yodo (0,70 g) allí. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Además, se dividió yodo (0,70 g) en tres porciones, que se añadieron en intervalos de 20 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron tolueno (50 ml), y el compuesto del Ejemplo 9 (9c): (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1S)-1-tetrahidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (1,3 g) allí . La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 8 horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en N,N-dimetilformamida (10 ml). A esto, se añadieron carbonato de potasio (1,36 g) y yodoetano (0,485 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 7/3-2/8 (V/V)]. El sólido obtenido se trituró con n-hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (122 mg (rendimiento: 13 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 13)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[ benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(13a)
2-tetrahidropiran-2-iloxipropanonitrilo
Se disolvió 2-hidroxipropanonitrilo (5,0 g) en diclorometano (150 ml). A esto, se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (7,7 g) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,3 g). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la solución de reacción, se añadió trietilamina y, a continuación, el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 97/3-7/3 (V/V)] para obtener el compuesto del título, más específicamente, dos tipos de diastereoisómeros (5,7 g (rendimiento: 52 %) y 2,5 g (rendimiento: 23%), respectivamente) como sólidos de color amarillo claro. (13b)
N'-hidroxi-2-tetrahidropiran-2-iloxi-propanamidina
Uno de los diastereómeros obtenidos en el Ejemplo 13 (13a): Se disolvió 2-tetrahidropiran-2-iloxipropanonitrilo (5,6 g) en etanol (36 ml). A esto, se añadió una solución de hidroxilamina al 50 % (4,3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 horas. Una vez que la temperatura de la mezcla de reacción volvió a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 10/1-1/0 (V/V)] para obtener el compuesto del título (5,0 g (rendimiento: 74 %) como un sólido amarillo claro.
(13c)
[(Z)-(1-Amino-2-tetrahidropiran-2-iloxi-propiliden)amino] (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3'-dioxoespiro[benzofurano-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato
El compuesto del Ejemplo 5 (5a): (2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5-metil-3,3'-dioxoespiro[benzofuran-2,6'-cidohexeno]-6-carboxilato (0,5 g) se disolvió en diclorometano (10 ml). A esto, se añadieron el compuesto del Ejemplo 13 (13b): N'-hidroxi-2-tetrahidropiran-2-iloxi-propanamidina (0,207 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,125 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0112 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,478 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (410 mg (rendimiento: 83 %)) como un sólido blanco.
(13d)
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[3-(1-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo ]espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 13 (13c): [(Z)-(1-amino-2-tetrahidropiran-2-iloxi-propiliden)amino] (2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3' -dioxo-espiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato (0,41 g) se disolvió en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 7 horas. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (375 mg (rendimiento: 95 %)) como un sólido blanco.
(13e)
(2S,5'R)-7-cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3',4-dimetoxi-5-metil-espiro[benzofurano-2,4-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 13 (13d): (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5-metil-6-[3-(1-tetrahidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo]espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,375 g) se disolvió en etanol (4 ml). A esto, se añadieron monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,0687 g) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (195 mg (rendimiento: 62 %)) como un sólido blanco. (Ejemplo 14)
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(14a)
(2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi-3',6-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
Se añadieron virutas de magnesio (1,03 g) en éter dietílico (50 ml) y se añadió poco a poco yodo (8,63 g) durante una hora. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le añadieron tolueno (100 ml) y (+)-griseofulvina (10 g). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante tres horas.
Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (7,8 g (rendimiento: 81 %)) como un sólido blanco.
(14b)
(2S,5'R)-7-cloro-3',6-dimetoxi-5'-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno] -1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 14 (14a): (2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi-3',6-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (5,1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (60 ml). A esto, se añadieron 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (3,8 g) y carbonato de potasio (6,2 g). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 7 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: nhexano/acetato de etilo = 8/2-3/7 (V/V)] para obtener el compuesto del título (6,9 g (rendimiento: 98 %)) como un sólido blanco.
(14c)
(2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 14 (14b): (2S,5'R)-7-cloro-3',6-dimetoxi-5'-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno] -1',3-diona (6,9 g) se disolvió en piridina (70 ml). A esto, se añadieron 18-corona-6-éter (4,3 g) y yoduro potásico (2,5 g). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 8 horas.
La solución de reacción se concentró y la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (3,8 g (rendimiento: 57 %)) como un sólido blanco.
(14d)
[(2S,5'R)-7-cloro-1-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato
El compuesto del Ejemplo 14 (14c): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espirobenzofurano-2,4'-ciclohexa-2-eno] -1',3-diona (3,8 g) se disolvió en diclorometano (40 ml). A esto, se añadieron trietilamina (2,9 ml) y N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (3,6 g). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La solución de reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 8/2-4/6 (V/V)] para obtener el compuesto del título (3,2 g (rendimiento: 65 %)) como un sólido blanco.
(14e)
(2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro [benzofurano-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato
El compuesto del Ejemplo 14 (14d): [(2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi) espiro[benzofurano-2, 6'-ciclohexeno]-6-il] trifluorometanosulfonato (1 g) se disolvió en tolueno (200 ml). A esto se añadieron acetato de paladio (II) (0,0192 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0989 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,596 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C.
Se dividió formato de 2,4,6-triclorofenilo (0,501 g) en tres porciones, que se añadieron en intervalos de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos y luego la temperatura de la mezcla se volvió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: nhexano/acetato de etilo = 8/2-4/6 (V/V)] para obtener el compuesto del título (850 mg (rendimiento: 75 %)) como un sólido blanco.
(14f)
(2S,5'R)-N'-Acetil-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2 ,6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida
El compuesto del Ejemplo 14 (14e): (2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato (0,4 g) se disolvió en diclorometano (20 ml). A esto, se añadieron acetohidrazida (pureza: 90 %, 0,0673 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,0824 g), 4 dimetilaminopiridina (0,0148 g) y trietilamina (0,254 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con ácido clorhídrico 1 mol/l y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (280 mg (rendimiento: 86 %)) como un sólido blanco.
(14g)
(2S,5'R)-7-cloro-3'-metoxi-5-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-tetrahidropirano-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 14 (14f): (2S,5'R)-N'-acetil-7-cloro-1-metoxi-5'-metil-3,3-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi) espiro[benzofurano-2, 6'-ciclohexeno]-6-carbohidrazida (0,28 g) se disolvió en diclorometano (5 ml). A esto, se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (0,149 g) y trietilamina (0,364 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (202 mg (rendimiento: 75 %)) como un sólido blanco.
(14h)
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 14 (14g): (2S,5'R)-7-cloro-3'-metoxi-5-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-tetrahidropirano-2 -iloxietoxi)espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,202 g) se disolvió en etanol (2 ml). A esto, se añadieron monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,037 g) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante dos horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (39 mg (rendimiento: 23 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 15)
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(15a)
[(Z)-1-aminoetilidenamino] (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro [benzofurano-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato
El compuesto del Ejemplo 14 (14e): (2,4,6-triclorofenil) (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5-metil-3,3-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofuran-2,6'-ciclohexeno]-6-carboxilato (0,45 g) se disolvió en diclorometano (10 ml). A esto, se añadieron N'-hidroxietanimidamida (0,0758 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,0928 g), 4-dimetilaminopiridina (0,00833 g) y trietilamina (0,285 ml). La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (345 mg (rendimiento: 94 %)) como un sólido blanco.
(15b)
(2S,5'R)-7-cloro-3'-metoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(2-tetrahidropirano-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 15 (15a): [(Z)-l-aminoetilidenamino] (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5-metil-3,3-dioxo-4-(2-tetrahidropiran-2-Noxietoxi)espiro[benzofuran-2,6'-cidohexeno]-6-carboxNato (0,345 g) se suspendió en tolueno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 5 horas. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-0/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (283 mg (rendimiento: 85 %)) como un sólido blanco.
(15c)
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 15 (15b): (2S,5'R)-7-cloro-3-metoxi-5-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(2-tetrahidropirano-2 -iloxietoxi)espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (0,283 g) se disolvió en etanol (2 ml). A esto, se añadieron monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,0518 g) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante tres horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: metanol/acetato de etilo = 0/10-1/9 (V/V)] para obtener el compuesto del título (128 mg (rendimiento: 54 %)) como un sólido blanco.
(Ejemplo 16)
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
(16a)
(2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2 ,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
El compuesto del Ejemplo 7 (7b): (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (2,3 g) se disolvió en una mezcla de disolventes de tolueno (20 ml) y éter (40 ml). A esto, se añadió yoduro de magnesio (1,52 g). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 4 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [disolvente de elución: éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1 (V/V)] para obtener el compuesto del título (1,7 g (rendimiento: 64 %) como un sólido amarillo.
(16b)
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona
Se disolvió cloruro de paladio (0,45 mg) en agua (2 ml). A esto, se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (10,3 mg) y carbonato de potasio (4,42 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 15 minutos. A la mezcla, se añadieron el compuesto del Ejemplo 16 (16a): (2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona (50 mg) y oxirano (28,1 mg). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas.
La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó bajo destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina [disolvente de desarrollo: acetato de etilo] para obtener el compuesto del título (16 mg (rendimiento: 29 %) como un sólido amarillo.
En las siguientes tablas, se muestran colectivamente las fórmulas estructurales de los compuestos descritos en los Ejemplos y los datos fisicoquímicos de los mismos.
T l 21
Figure imgf000029_0001
T l 1
Figure imgf000029_0002
(continuación)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
(continuación)
Figure imgf000031_0001
T l
Figure imgf000031_0002
(continuación)
Figure imgf000032_0001
T l 1
Figure imgf000032_0002
T l 71
Figure imgf000032_0003
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000033_0001
T l 1
Figure imgf000033_0002
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000034_0001
T l 1
Figure imgf000034_0002
(c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000035_0001
T l 1
Figure imgf000035_0002

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s to d e fó rm u la g e n e ra l (1 ) o u n a s a l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o :
Figure imgf000036_0001
e n la q u e lo s s ím b o lo s e n la fó rm u la se d e f in e n a c o n t in u a c ió n :
R 1: un g ru p o a lq u ilo C 1 -C 6 o u n g ru p o h id ro x ia lq u ilo C 1 -C 6 ,
R 2: un g ru p o a lq u ilo C 1 -C 6 ,
A : u n h e te ro c ic lo a ro m á tic o d e 5 m ie m b ro s q u e t ie n e d e 1 a 4 á to m o s s e le c c io n a d o s d e l g ru p o q u e c o n s is te en u n á to m o d e n it ró g e n o , u n á to m o d e o x íg e n o y un á to m o d e a z u fre , o un á to m o d e o x íg e n o , y
R 3: s i A e s un h e te ro c ic lo a ro m á tic o d e 5 m ie m b ro s q u e t ie n e 1 -4 á to m o s s e le c c io n a d o s d e l g ru p o q u e c o n s is te en un á to m o d e n itró g e n o , un á to m o d e o x íg e n o y u n á to m o d e a z u fre , e n to n c e s R 3 e s un g ru p o a lq u ilo C 1 -C 6 , un g ru p o h id ro x ia lq u ilo C 1 -C 6 o un g ru p o a lc o x i C 1 -C 6 a lq u ilo C 1 -C 6 ; y si A e s un á to m o d e o x íg e n o , e n to n c e s R 3 e s un g ru p o h id ro x ia lq u ilo C 1 -C 6 o un g ru p o a lc o x i C 1 -C 6 a lq u ilo C 1 -C 6.
2. U n c o m p u e s to o u n a s a l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1, e n e l q u e R 1 e s un g ru p o m e tilo , un g ru p o e t ilo o un g ru p o h id ro x ie t i lo .
3. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1 o 2 , e n e l q u e R 2 e s un g ru p o m e tilo .
4. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o d e a c u e rd o co n u n a c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s 1 a 3, en e l q u e A e s un h e te ro c ic lo a ro m á tic o d e 5 m ie m b ro s q u e t ie n e 1 -4 á to m o s s e le c c io n a d o s d e l g ru p o q u e c o n s is te en un á to m o d e n itró g e n o , un á to m o d e o x íg e n o y un á to m o d e a z u fre ; y R 3 e s un g ru p o m e tilo , un g ru p o e tilo , u n g ru p o h id ro x ia lq u ilo C 1 -C 3 o u n g ru p o m e to x ia lq u ilo C 1 -C 3.
5. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o d e a c u e rd o co n u n a c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s 1 a 4 , e n e l q u e A e s un h e te ro c ic lo a ro m á tic o d e 5 m ie m b ro s s e le c c io n a d o d e l s ig u ie n te g ru p o :
Figure imgf000036_0002
e n la q u e * re p re s e n ta u n e n la c e .
6. U n c o m p u e s to o u n a sa l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o d e a c u e rd o co n u n a c u a lq u ie ra d e las re iv in d ic a c io n e s 1 a 3, e n e l q u e A e s un á to m o d e o x íg e n o .
7. U n c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c ió n 1 d e fó rm u la g e n e ra l (1 ) o u n a s a l fa rm a c o ló g ic a m e n te a c e p ta b le d e l m is m o :
Figure imgf000036_0003
e n la q u e lo s s ím b o lo s e n la fó rm u la se d e f in e n a c o n t in u a c ió n :
R 1: un g ru p o m e tilo , un g ru p o e t ilo o u n g ru p o h id ro x ie t ilo ,
R 2: un g ru p o m e tilo ,
A: un heterociclo aromático de 5 miembros seleccionado del siguiente grupo:
Figure imgf000037_0001
en la que * representa un enlace, y
R3: un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxialquilo C1-C3.
8. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del siguiente grupo:
(2S,5'R)-7-cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-6-(2-metoxietoxi)-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1-metilpirazol-3-il)espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno] -1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-6-(1-etilpirazol-3-il)-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofuran-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4 '-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4 '-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4 '-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'- metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'- metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi -5'-metilespiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5 '-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[ benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il) espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona,
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona, y
(2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclohex-2-eno]-1',3-diona.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como un ingrediente activo.
10. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
11. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, asma bronquial, bronquitis asmática, neumonía intersticial difusa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hepatitis aguda, hepatitis crónica, hepatitis fulminante, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis, neuritis periférica, espondilitis anquilosante, eczema (agudo, subaguda, crónica), dermatitis de contacto, dermatitis solar (luz ultravioleta), dermatitis por radiación, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, psoriasis vulgar, psoriasis artropática, eritrodermia psoriásica, psoriasis pustulosa, liquen plano, eritema, rosácea, urticaria, alopecia areata, pénfigo, eritrodermia, acné vulgaris, úlcera por presión, herida, quemadura, conjuntivitis, queratitis, escleritis, otitis media aguda/crónica, rinitis alérgica perenne, fiebre del heno, sinusitis, laringitis, esofagitis, estomatitis refractaria, glositis, inflamación aguda/crónica de las glándulas salivales, queilitis angular, queilitis, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, diabetes tipo 11, aterosclerosis, pancreatitis e insuficiencia cardiaca crónica.
12. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, asma bronquial, hepatitis aguda, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria , colangitis esclerosante primaria, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, espondilitis anquilosante, dermatitis de contacto, dermatitis solar (UV), dermatitis atópica, dermatitis seborreica, psoriasis vulgar, psoriasis artropática, eritrodermia psoriásica, psoriasis pustular, liquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pénfigo, eritrodermia, acné vulgar, úlceras por presión, herida, quemadura, sinusitis, laringitis, esofagitis, estomatitis refractaria, glositis, inflamación aguda/crónica de las glándulas salivales, queilitis angular, queilitis y enfermedad de Behcet.
13. Un compuesto o una sal farmacológicamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, hepatitis autoinmune, hepatitis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, espondilitis anquilosante , dermatitis atópica, psoriasis vulgar, psoriasis artropática, eritrodermia psoriásica, psoriasis pustulosa, liquen plano, úlceras por presión, herida, estomatitis refractaria, glositis y enfermedad de Behcet.
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