CN117229246B - 具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117229246B CN117229246B CN202310957818.1A CN202310957818A CN117229246B CN 117229246 B CN117229246 B CN 117229246B CN 202310957818 A CN202310957818 A CN 202310957818A CN 117229246 B CN117229246 B CN 117229246B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- inflammatory activity
- separating
- ethyl acetate
- penicillium griseofulvum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 54
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 241000228127 Penicillium griseofulvum Species 0.000 claims abstract description 25
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 21
- 241000209094 Oryza Species 0.000 claims description 19
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 19
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 18
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 13
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 claims description 9
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 4
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 9
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical group O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000973778 Homo sapiens NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022365 NAD(P)H dehydrogenase [quinone] 1 Human genes 0.000 description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 238000012271 agricultural production Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- PSUFRPOAICRSTC-UHFFFAOYSA-N crispatine Natural products O1C(=O)C(C)C(O)(C)C(C)C(=O)OCC2=CCN3C2C1CC3 PSUFRPOAICRSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途，所述具有抗炎活性的化合物选自式1至式3所示的化合物中的一种。本发明从灰黄青霉的次生代谢产物中分离得到的式1至式3所示的化合物具备显著的抗炎活性。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2023年5月23日提交的中国专利申请202310584787.X的权益，该申请的内容通过引用被合并于本文。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
炎症性肠病(Inflammatorybowel disease,IBD)是一种由胃肠道免疫反应慢性失调引起的复杂疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn'sdisease,CD)，具有反复症状和显著发病率，包括腹痛、持续性腹泻、直肠出血、疲劳和体重减轻等。炎症性肠病的病因尚不完全清楚，其发病机制复杂，与遗传、环境、肠屏障功能等多种因素相关。研究表明，肠道炎症与溃疡性结肠炎密切相关。
微生物是生物活性化合物的重要来源，真菌属于微生物系统中一个庞大的分支。由于真菌的生命周期短，对外界介质的适应能力强，因此真菌可以产生具有生物学意义且种类丰富多样的次生代谢物。青霉是一类十分重要的真菌来源，其相关研究涉及农业生产、食品发酵、医药等多个领域。灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)是一种常见的青霉，其具有代表性的次级代谢产物之一是灰黄霉素，具有显著的抗真菌活性，目前在临床上已用于治疗动物癣和人癣。最近的研究表明，灰黄霉素类的衍生物还具有抗病毒和抗癌作用。因此，从灰黄霉素类化合物中寻找活性分子具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的抗炎药物抗炎活性较低，提供一种具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途。本发明从灰黄青霉的次生代谢产物中分离得到的式1至式3所示的化合物具备显著的抗炎活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种具有抗炎活性的化合物，所述具有抗炎活性的化合物为式1至式3所示的化合物中的任一种；
本发明第二方面提供一种从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将灰黄青霉的菌丝接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基上，接着进行恒温培养，得到种子培养基；
(2)将所述种子培养基切块接种于灭菌后的大米培养基中，进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵产物经乙醇提取，减压浓缩，得到总浸膏；
(4)将所述总浸膏与水混悬，然后采用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到乙酸乙酯浸膏；
(5)将所述乙酸乙酯浸膏采用层析分离，得到上述具有抗炎活性的化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述恒温培养的条件包括：温度为20-30℃，时间为5-12天。
优选地，在步骤(2)中，所述发酵培养的条件包括：温度为20-30℃，时间为40-50天。
优选地，在所述大米培养基中，大米和水的固液比为180-220g:200mL。
优选地，在步骤(2)中，灭菌处理的过程包括：将所述大米培养基置于高压灭菌锅中灭菌20-40min。
优选地，在步骤(3)中，乙醇提取的次数为8-15次。
优选地，在步骤(4)中，乙酸乙酯萃取的次数为8-13次。
优选地，所述步骤(5)的过程包括：
S1将所述乙酸乙酯浸膏通过正相柱层析，采用体积比为10:1:0-10:10:0-10:10:1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇作为洗脱液进行梯度洗脱，得到5个组分Fr.1至Fr.5；
S2将组分Fr.3通过反相柱层析，采用体积比为40:60-80:20的甲醇-水作为洗脱液进行洗脱，得到23个组分Fr.3.1至Fr.3.23；
S3将组分Fr.3.4通过凝胶柱层析，接着采用高效液相色谱纯化得到式1所示的化合物；
S4将组分Fr.4通过ODS色谱柱，采用体积比为20:80-80:20的甲醇-水作为洗脱液进行洗脱，得到12个组分Fr.4.1至Fr.4.12；将组分Fr.4.4通过凝胶柱层析，接着进行正相柱层析，采用体积比为3:1-0:1的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱，接着通过高效液相柱层析进行分离，得到式2所示的化合物；
S5将组分Fr.5经过反相柱层析，采用体积比为20:80-70:30的甲醇-水进行洗脱，接着进行凝胶柱层析，然后通过正相柱层析，采用体积比为5:1-1:0的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱，接着通过高效液相柱层析进行分离，得到式3所示的化合物。
本发明第三方面提供一种上述具有抗炎活性的化合物和/或上述方法得到的化合物在制备抗炎药物中的应用。
在本发明中，通过对真菌灰黄青霉的乙酸乙酯提取物进行分离纯化，得到3个具有抗炎活性的化合物。另外通过核磁共振谱等光谱分析技术，以及单晶X-射线衍射等方法，确定其具体结构如式1至式3所示，本发明所述的式1至式3所示的化合物具有显著的抗炎活性。
附图说明
图1是式1所示的化合物1的晶体结构；
图2是式2所示的化合物2的晶体结构；
图3是式3所示的化合物3的晶体结构；
图4是式1所示的化合物1的抗炎活性评价中药物对LPS诱导RAW264.7细胞抗炎活性的评价；
图5是式1所示的化合物1对葡聚糖硫酸盐诱导的溃疡性结肠炎的影响。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种具有抗炎活性的化合物，所述具有抗炎活性的化合物为
式1至式3所示的化合物中的一种；
在本发明中，将式1所示的化合物命名为化合物1，式2所示的化合物命名为化合物2，式3所示的化合物命名为化合物3。另外将化合物1命名为灰黄青霉菌素A，英文名为PenigriseofulvinA；将化合物2命名为灰黄青霉菌素B，英文名为PenigriseofulvinB；将化合物3命名为灰黄青霉菌素C，英文名为Penigriseofulvin C。
在本发明中，所述化合物1至化合物3是从真菌灰黄青霉的次生代谢产物(发酵产物)中提取得到。
本发明进一步提供一种从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化上述具有抗炎活性化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将灰黄青霉的菌丝接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基上，接着进行恒温培养，得到种子培养基；
(2)将所述种子培养基切块接种于灭菌后的大米培养基中，进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵产物经乙醇提取，减压浓缩，得到总浸膏；
(4)将所述总浸膏与水混悬，然后采用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到乙酸乙酯浸膏；
(5)将所述乙酸乙酯浸膏采用层析分离，得到上述具有抗炎活性的化合物。
在本发明中，所采用的灰黄青霉购买于北纳生物菌种库，编号为BNCC341404。
在优选的实施方式中，在步骤(1)中，所述恒温培养的条件包括：温度为20-30℃，时间为5-12天。具体地，所述恒温培养的温度为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；所述恒温培养的时间为5天、6天、7天、8天、10天、11天或12天。
在具体的实施方式中，步骤(1)的具体过程包括：将灰黄青霉的菌丝接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基上，接着进行恒温培养，连续拷贝三代后，对灰黄青霉的菌株进行大量培养，得到种子培养基。
在本发明中，在所述大米培养基中，大米和水的固液比为180-220g:200mL。具体地，大米和水的固液比可以为180g:200mL、190g:200mL、200g:200mL、210g:200mL或220g:200mL。
在优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述灭菌处理的过程包括：将所述大米培养基置于高压灭菌锅中灭菌20-40min。具体地，所述灭菌处理的时间可以为20min、30min或40min。
在优选的实施方式中，在步骤(2)中，所述发酵培养的条件包括：温度为20-30℃，时间为40-50天。具体地，所述发酵培养的温度可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃；发酵培养的时间可以为40天、41天、42天、43天、44天、45天、46天、47天、48天、49天或50天。
在本发明中，在步骤(3)中，所述发酵产物是指包含培养基以及菌丝体的物料。
在优选的实施方式中，在步骤(3)中，乙醇提取的次数为8-15次，进一步优选为9-12次。具体地，所述乙醇提取的次数可以为8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次或15次。
在优选的实施方式中，在步骤(4)中，乙酸乙酯萃取的次数为8-13次，进一步优选为9-12次。具体地，乙酸乙酯提取的次数可以为8次、9次、10次、11次、12次或13次。
在优选的实施方式中，所述步骤(5)的过程包括：
S1将所述乙酸乙酯浸膏通过正相柱层析，采用体积比为10:1:0-10:10:0-10:10:1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇作为洗脱液进行梯度洗脱，得到5个组分Fr.1至Fr.5；
S2将组分Fr.3通过反相柱层析，采用体积比为40:60-80:20的甲醇-水作为洗脱液进行洗脱，得到23个组分Fr.3.1至Fr.3.23；
S3将组分Fr.3.4通过凝胶柱层析，接着采用高效液相色谱纯化得到式1所示的化合物1；
S4将组分Fr.4通过ODS色谱柱，采用体积比为20:80-80:20的甲醇-水作为洗脱液进行洗脱，得到12个组分Fr.4.1至Fr.4.12；将组分Fr.4.4通过凝胶柱层析，接着进行正相柱层析，采用体积比为3:1-0:1的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱，接着通过高效液相柱层析进行分离，得到式2所示的化合物2；
S5将组分Fr.5经过反相柱层析，采用体积比为20:80-70:30的甲醇-水进行洗脱，接着进行凝胶柱层析，然后通过正相柱层析，采用体积比为5:1-1:0的石油醚-乙酸乙酯进行洗脱，接着通过高效液相柱层析进行分离，得到式3所示的化合物3。
在具体的实施方式中，在步骤S3中，所述凝胶柱层析的洗脱液为甲醇，洗脱后将收集得到的洗脱液再次采用高效液相色谱进行纯化，所述高效液相色谱的流动相为体积比为40:60-50:50的乙腈-水混合溶液。
在具体的实施方式中，在步骤S4中，所述凝胶柱层析的洗脱液为甲醇，洗脱后将收集得到的洗脱液再次进行正相柱层析。
在具体的实施方式中，在步骤S4中，所述高效液相柱层析的流动相为体积比为30:70-40:60的乙腈-水混合溶液。
在具体的实施方式中，在步骤S5中，所述凝胶柱层析的洗脱液为甲醇，洗脱后将收集得到的洗脱液再次进行正相柱层析。
在具体的实施方式中，在步骤S5中，所述高效液相柱层析的流动相为体积比为50:50-60:40的甲醇-水混合溶液。
本发明进一步提供一种上述具有抗炎活性的化合物或上述方法得到的化合物在制备抗炎药物中的应用。
本发明所述的式1、式2和式3所示的化合物1、化合物2和化合物3均具有显著的抗炎活性。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
以下实施例中所使用的菌种购买于北纳生物菌种库，编号BNCC341404。购买后再次鉴定，菌株的18S rDNA序列为：
TTTGTAGGGTGGACCTGCGGAAGGATCATTACTGAGTGAGGGCCCTCTGGGTCCAACCTCCCACCCGTGTTTATTTACCTTGTTGCTTCGGCGGGCCCGCCTTAACTGGCCGCCGGGGGGCTTACGCCCCCGGGCCCGCGCCCGCCGAAGACACCCTCGAACTCTGTCTGAAGATTGTAGTCTGAGTGAAAATATAAATTATTTAAAACTTTCAACAACGGATCTCTTGGTTCCGGCATCGATGAAGAACGCAGCGAAATGCGATACGTAATGTGAATTGCAAATTCAGTGAATCATCGAGTCTTTGAACGCACATTGCGCCCCCTGGTATTCCGGGGGGCATGCCTGTCCGAGCGTCATTGCTGCCCTCAAGCACGGCTTGTGTGTTGGGCCCCGTCCTCCGATTCCGGGGGACGGGCCCGAAAGGCAGCGGCGGCACCGCGTCCGGTCCTCGAGCGTATGGGGCTTTGTCACCCGCTCTGTAGGCCCGGCCGGCGCTTGCCGATCAACCCAAATTTTTATCCAGGTTGACCTCGGATCAGGTAGGGATACCCGCTGAACTTAAGCATATCAAAAGGCGGAGGAACATGTCGTTAAACGGAGGAGTCTGTACGTCACCCGAC。
该基因序列经Blast鉴定，与Penicillium griseofulvum(CBS185.27；NR_103692.1)具有99.31％相似，因此鉴定该菌株为灰黄青霉(Penicillium griseofulvum)。
实施例1
(1)在无菌操作台中对菌种进行复活，用接种环将菌种的菌丝接种于马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基上，在温度为25℃的恒温箱中培养7天，连续拷贝三代后，对菌株进行大量培养，制备得到种子培养基；
(2)将200g大米和200mL自来水倒入1000mL的锥形瓶中，共准备250个，将其置于高压灭菌锅中灭菌30min，得到大米培养基；将所述种子培养基切成正方形小块，接种于放凉的大米培养基中，在25℃的恒温条件下发酵培养45天(总发酵量为50kg，以大米重量计算)；
(3)将步骤(2)得到的发酵产物经无水乙醇提取10次，减压浓缩回收乙醇后得到呈棕黑色的总浸膏；
(4)将步骤(3)得到的浸膏用10L水混悬，然后采用与水等体积的乙酸乙酯萃取10次，减压浓缩回收溶剂得到乙酸乙酯浸膏；
(5)将所述乙酸乙酯浸膏经正相柱层析，以体积比为10:1:0-10:10:0-10:10:1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇混合溶液作为流动相进行梯度洗脱，得到5个组分(Fr.1至Fr.5)；
将组分Fr.3再次经过反相柱层析，采用体积比为40:60-80:20的甲醇-水的混合溶液作为洗脱液进行洗脱，得到23个组分(Fr.3.1至Fr.3.23)；
将组分Fr.3.4经过凝胶色谱柱分离，采用甲醇作为洗脱液进行洗脱，接着以体积比为40:60-50:50的乙腈-水的混合溶液作为流动相，将得到的洗脱液通过高效液相色谱纯化得到式1所示的化合物1；
将组分Fr.4通过ODS色谱柱，采用体积比为20:80-80:20的甲醇-水的混合溶液作为洗脱液进行洗脱，得到12个组分(Fr.4.1至Fr.4.12)；
将组分Fr.4.4先通过凝胶柱层析，采用甲醇进行洗脱，接着再通过正相柱层析，采用体积比为3:1-0:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液进行洗脱，接着再采用体积比为30:70-40:60的乙腈-水的混合溶液作为流动相，通过高效液相柱层析分离得到式2所示的化合物2；
将组分Fr.5经过反相柱层析，采用体积比为20:80-70:30的甲醇-水的混合溶液作为流动相进行洗脱，接着进行凝胶柱层析，采用甲醇进行洗脱，然后再通过正相柱层析，采用体积比为5:1-1:0的石油醚-乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，最后采用体积比50:50-60:40的甲醇-水的混合溶液作为流动相，通过高效液相柱层析进行分离得到式3所示的化合物3。
测试例
测试例1
对式1至式3所示的化合物1至化合物3的结构鉴定。
对化合物1至化合物3进行高分辨质谱(HRESIMS)、紫外光谱(UV)、红外光谱(IR)、旋光光谱(ORD)、核磁共振谱(1H NMR和13C NMR)、圆二色光谱(ECD)和X射线单晶衍射测试，并对数据进行综合分析，从而确定化合物1至化合物3的结构，其结果如下：
化合物1：无色结晶，[α]2 D 5+834(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)＝211(4.25),221(4.25),284(4.14)nm；ECD(MeOH)λmax(Δε)＝209(-12.99),216(-7.01),224(-16.66),235(+19.02),261(-4.12),310(+10.10)；IR(KBr)νmax 2932,1687,1620,1593,1502,1217,1597,1120,1067,1033和818cm-1；1HNMR(CDCl3,400MHz)的数据如表1所示；13C NMR(CDCl3,100MHz)的数据如表2所示；HRESIMS m/z 311.0859[M+Na]+(计算值为C16H16O5Na,311.0895)；化合物1的晶体结构如图1所示；
化合物2：无色结晶，[α]2 D 5-40(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)＝212(4.41),282(4.32)nm；ECD(MeOH)λmax(Δε)＝214(+12.15),282(+1.63),331(-3.23)；IR(KBr)νmax3480,2956,1680,1623,1504,1460,1218,1157和814cm-1；1H NMR(CDCl3,400MHz)的数据如表1所示；13C NMR(CDCl3,100MHz)的数据如表2所示；HRESIMS m/z479.2771[M+Na]+(计算值为C16H20O5Na,315.1208)；化合物2的晶体结构如图2所示；
化合物3：无色结晶，(c 0.1,MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)＝211(4.55),284(4.42)nm；ECD(MeOH)λmax(Δε)＝220(-5.97),229(+4.88),240(-0.67),282(+4.83),302(+2.38),327(+8.45)；IR(KBr)νmax 3445,2940,1697,1620,1594,1502,1217,1157,1113和818cm-1；1H NMR(DMSO,400MHz)的数据如表1所示；13C NMR(DMSO,100MHz)的数据如表2所示；HRESIMS m/z 343.1158[M+Na]+(计算值为C17H20O6Na,343.1158)；化合物3的晶体结构如图3所示。
表1化合物1至化合物3的1H NMR数据
注：a氘代氯仿溶剂中的数据；b氘代二甲基亚砜溶剂中的数据。
表2化合物1至化合物3的13C NMR数据
| No. | 化合物1a | 化合物2a | 化合物3b |
| 2 | 95.3,C | 95.7,C | 93.0,C |
| 3 | 190.7,C | 196.9,C | 192.7,C |
| 3a | 104.1,C | 107.4,C | 104.7,C |
| 4 | 159.1,C | 158.5,C | 158.1,C |
| 5 | 93.5,CH | 92.6,CH | 92.7,CH |
| 6 | 170.3,C | 169.7,C | 169.3,C |
| 7 | 88.7,CH | 88.2,CH | 88.9,CH |
| 7a | 176.1,C | 175.7,C | 175.1,C |
| 8 | 56.1,CH3 | 56.0,CH3 | 55.8,CH3 |
| 9 | 56.1,CH3 | 56.0,CH3 | 56.2,CH3 |
| 2′ | 190.6,C | 75.1,CH | 77.4,CH |
| 3′ | 126.7,CH | 29.2,CH2 | 31.1,CH2 |
| 4′ | 152.4,CH | 23.4,CH2 | 62.3,CH |
| 5′ | 31.3,CH2 | 28.5,CH2 | 130.5,CH |
| 6′ | 37.2,CH | 38.8,CH | 132.2,C |
| 7′ | 14.6,CH3 | 14.9,CH3 | 16.0,CH3 |
| 8′ | / | / | 57.2,CH3 |
注：a氘代氯仿溶剂中的数据；b氘代二甲基亚砜溶剂中的数据。
测试例2
对式1所示的化合物1抗炎活性评价，结果如图4和图5所示。其中，图4A为不同浓度药物作用RAW264.7细胞24小时，用CCK-8试剂盒测定细胞活力；图4B为用LPS(500ng/mL)和不同浓度的化合物处理RAW264.7细胞24h，用NO实验试剂盒检测NO含量，**P<0.01，****P<0.0001；图5A为实验方案；图5B为小鼠体重变化；图5C为UC活动指数评估；图5D为小鼠结肠长度；图5E为结肠H&E染色及组织病理学评分，**P<0.01，****P<0.0001；图5F为化合物1的荧光定量PCR数据。
初步的活性筛选实验结果表明，式1所示的化合物1具有抗炎效果。进一步研究所述化合物1对RAW264.7巨噬细胞活力的影响，结果表明化合物1在0～8μM范围内对RAW264.7细胞无细胞毒作用，如图4A所示。接下来，利用脂多糖(LPS)诱导RAW264.7细胞释放NO，模拟炎症反应，进一步测定化合物1的抗炎活性。结果显示，在LPS诱导的RAW264.7细胞中，细胞培养上清中NO的释放明显增加，而化合物1以剂量依赖的方式显著降低了NO的释放，如图4B所示。这表明化合物1通过抑制LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中NO的产生来发挥抗炎活性。
在葡聚糖硫酸盐(DSS)诱导的UC(溃疡性结肠炎)小鼠模型上进一步研究化合物1的抗炎活性，并以阳性药5-ASA(美沙拉嗪)的治疗效果作为对照。结果显示，与模型组相比，化合物1处理后减缓了葡聚糖硫酸盐(DSS)诱导小鼠的体重减轻，结果如图5B所示；降低了疾病活动指数评分，结果如图5C所示；增加了结肠长度，结果如图5D所示。
H&E染色显示对照组结肠结构正常；模型组的大鼠结肠隐窝结构破坏，杯状细胞减少，炎性细胞浸润，粘膜下水肿；而复合治疗组结肠组织基本不存在上述症状，更接近正常组。组织学评分显示，加入化合物1的治疗组小鼠的评分明显低于模型组，说明治疗组小鼠结肠炎症损伤明显减轻，结果如图5E所示。
荧光定量PCR数据如图5F所示，由图可知在DSS诱导的结肠炎模型中，CCL2、CCL22和CXCL12 mRNA水平显著升高，但经过化合物1处理明显抑制了这一趋势。另一种重要的促炎细胞因子TNF-α在模型组中也显著升高，化合物1对其无影响。同时，模型组大鼠IL-10和NQO1 mRNA表达水平降低，但在化合物1组中，大鼠IL-10和NQO1 mRNA表达水平显著升，结果如图5F所示。这些数据提示，化合物1在体内具有抗UC作用，这可能与其抗炎作用有关。
由以上数据结果可知，本发明所述的化合物1均有显著抗炎活性，能抑制RAW264.7细胞内LPS诱导的NO的生成，并且能够减轻DSS诱导的小鼠UC。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种具有抗炎活性的化合物，其特征在于，所述化合物为式1所示的化合物；
2.一种从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化得到权利要求1所述的具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将灰黄青霉的菌丝接种于马铃薯葡萄糖琼脂培养基上，接着进行恒温培养，得到种子培养基；
(2)将所述种子培养基切块接种于灭菌后的大米培养基中，进行发酵培养；
(3)将步骤(2)得到的发酵产物经乙醇提取，减压浓缩，得到总浸膏；
(4)将所述总浸膏与水混悬，然后采用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，得到乙酸乙酯浸膏；
(5)将所述乙酸乙酯浸膏采用层析分离，得到权利要求1所述的具有抗炎活性的化合物；
所述步骤(5)的过程包括：
S1将所述乙酸乙酯浸膏通过正相柱层析，采用体积比为10:1:0-10:10:0-10:10:1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇作为洗脱液进行梯度洗脱，得到5个组分Fr.1至Fr.5；
S2将组分Fr.3通过反相柱层析，采用体积比为40:60-80:20的甲醇-水作为洗脱液进行洗脱，得到23个组分Fr.3.1至Fr.3.23；
S3将组分Fr.3.4通过凝胶柱层析，接着采用高效液相色谱纯化得到权利要求1中式1所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述恒温培养的条件包括：温度为20-30℃，时间为5-12天。
4.根据权利要求2所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述发酵培养的条件包括：温度为20-30℃，时间为40-50天。
5.根据权利要求2所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，在所述大米培养基中，大米和水的固液比为180-220g:200mL。
6.根据权利要求2所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述灭菌处理的过程包括：将所述大米培养基置于高压灭菌锅中灭菌20-40min。
7.根据权利要求2所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，在步骤(3)中，乙醇提取的次数为8-15次。
8.根据权利要求2所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法，其特征在于，在步骤(4)中，乙酸乙酯萃取的次数为8-13次。
9.权利要求1所述的具有抗炎活性的化合物或权利要求2-8中任意一项所述的从灰黄青霉的次生代谢产物中分离纯化具有抗炎活性化合物的方法得到的化合物在制备抗炎药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310584787X | 2023-05-23 | ||
| CN202310584787 | 2023-05-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117229246A CN117229246A (zh) | 2023-12-15 |
| CN117229246B true CN117229246B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=89090038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310957818.1A Active CN117229246B (zh) | 2023-05-23 | 2023-08-01 | 具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117229246B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108779089A (zh) * | 2016-03-30 | 2018-11-09 | 第三共株式会社 | 灰黄霉素化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2008652A1 (en) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering |
-
2023
- 2023-08-01 CN CN202310957818.1A patent/CN117229246B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108779089A (zh) * | 2016-03-30 | 2018-11-09 | 第三共株式会社 | 灰黄霉素化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Dawkins, A. W. 等.Griseofulvin. XV. Some derivatives of the l,d-stereoisomer of griseofulvin.Journal of the Chemical Society.1959,1830-1834. * |
| Synthesis and Structure-Activity Relationship of Griseofulvin Analogues as Inhibitors of Centrosomal Clustering in Cancer Cells;Ronnest, Mads H. 等;Journal of Medicinal Chemistry;20090429;第52卷(第10期);3342-3347 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117229246A (zh) | 2023-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112043713B (zh) | 白桦脂酸衍生物在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用 | |
| CN112028964B (zh) | 一种白桦脂酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN106631775A (zh) | 化合物cytosporaphenone A及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN109232513B (zh) | 化合物lithocarpinols及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN111253460B (zh) | 一种具有抗炎活性的三萜类药物及其制备方法和应用 | |
| CN111154658A (zh) | 一株海洋真菌、由其制备的新型骨架杂萜衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN117229246B (zh) | 具有抗炎活性的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN111533772B (zh) | 环烯醚萜类化合物的制备方法、环烯醚萜类化合物及应用 | |
| CN114437011B (zh) | 一种色原酮类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN107011140B (zh) | 一种单萜类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN115521245A (zh) | 马齿苋中一种生物碱类化合物及其提取分离方法与应用 | |
| CN109456196B (zh) | 一种海洋真菌来源的醌类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN115340518A (zh) | 一种青霉菌代谢产物、其提取方法和应用 | |
| WO2017071577A1 (zh) | 姜黄素的生物转化方法、产物及应用 | |
| CN109456292B (zh) | 一种海洋真菌来源的香豆素类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN104630078B (zh) | 四环曲霉酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105837590A (zh) | 具有抗白色念珠菌活性的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104844544B (zh) | 裂环多节孢绿胶霉素类化合物及其用途 | |
| CN111233647B (zh) | 化合物Disalbaspidin PB及其在抗菌中的应用 | |
| CN115300559B (zh) | 文冠果果壳皂苷在抗红色毛癣菌方面的应用及其提取纯化方法 | |
| CN111808033B (zh) | 一种具有抗菌作用的新化合物的制备方法及应用 | |
| CN113402385B (zh) | 源自真菌代谢产物的抗菌化合物、制备方法及应用 | |
| CN108002998B (zh) | 一种萘类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109293494B (zh) | 一种红树内生真菌来源的1,4-萘醌类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用 | |
| CN107118220B (zh) | 蛋巢菌素类化合物、制备方法及其抗神经炎症的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: Room 1, 2 / F, building 27, Wuhan Optics Valley International Biomedical enterprise accelerator phase 1.2, 388 Gaoxin 2nd Road, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430000 Applicant after: Hubei Tianqin Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Room 1, 2nd Floor, Building 27, Phase 1.2, Wuhan Optics Valley International Biopharmaceutical Enterprise Accelerator, No. 388 Gaoxin Second Road, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province, 430014 Applicant before: HUBEI TOPGENE BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Country or region before: China |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant |