KR20180131549A - 그리세오풀빈 화합물 - Google Patents

그리세오풀빈 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180131549A
KR20180131549A KR1020187027758A KR20187027758A KR20180131549A KR 20180131549 A KR20180131549 A KR 20180131549A KR 1020187027758 A KR1020187027758 A KR 1020187027758A KR 20187027758 A KR20187027758 A KR 20187027758A KR 20180131549 A KR20180131549 A KR 20180131549A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
chloro
benzofuran
spiro
group
Prior art date
Application number
KR1020187027758A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102419232B1 (ko
Inventor
게이지 사이토
가츠요시 나카지마
도루 다니구치
오사무 이와모토
사토시 시부야
야스유키 오가와
가즈마사 아오키
노부야 구리카와
신지 다나카
모모코 오기타니
에리코 기오이
가오리 이토
나츠미 니시하마
츠요시 밋카이치
와타루 사이토
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20180131549A publication Critical patent/KR20180131549A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102419232B1 publication Critical patent/KR102419232B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 과제는, 항염증 작용을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 제공하는 것.
본 발명의 해결 수단은, 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
Figure pct00030

[식 중의 기호는 이하로 정의된다.
R1 : C1-C6 알킬기 등 ; R2 : C1-C6 알킬기 ; A : 산소 원자 등 ; R3 : C1-C6 알킬기 등]

Description

그리세오풀빈 화합물
본 발명은, 항염증 작용을 갖는 특정 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
1939년, 그리세오풀빈은, AE Oxford 등에 의해, 누룩 곰팡이과의 푸른 곰팡이의 일종 페니실리움 그리세오풀븀 (Penicillium griseofulvum) 으로부터 처음 단리된 항생 물질이다 (비특허문헌 1). 주로 경구 투여되지만, 난용해성, 이흡수성의 약물로, 경구 흡수 동태는 복잡하다. 소포사균 (Microsporum), 백선균 (Trichophyton), 표피균 (Epidermophyton) 등의 피부 사상균에 대한 항진균약으로서 이용되고 있다 (비특허문헌 2, 3).
그리세오풀빈은, 세포 내에서 튜불린에 결합한다. 이로써 세포 주기가 G2/M 기에서 정지하여, 유사 분열 이상이 야기되고, 진균, 식물, 포유류 등 여러 가지 세포의 증식이 억제된다. 포유류 세포와 비교해, 진균 세포에 있어서의 증식 억제는 매우 저농도로 유도되지만, 이것은 포유류의 튜불린에 비해, 진균의 튜불린에 대한 결합 친화성이 높기 때문이라고 생각되고 있다. 또, 미소관 결합 단백질 (MAPs) 에 결합함으로써, 미소관의 동적 불안정성을 억제하여, 미소관 운동을 안정화시키는 작용도 갖는다 (비특허문헌 4).
그리세오풀빈은, 인간 암 세포에 대해 증식 억제 작용이나 아포토시스의 유도 활성이 있고, 흉선 결손 누드 마우스에 이식한 종양에 대해서도, 노코다졸과 병용함으로써 항종양 활성을 나타내는 점에서, 항암제로서의 효과도 기대되고 있다 (비특허문헌 5).
한편, 항진균 작용과는 별도로 항염증 작용을 갖는 것이 예전부터 알려져 있다. 예를 들어, 래트 염증 모델인 포르말린 부종이나 코튼 펠릿 육아종에 대해 항염증 작용을 나타내는 것이 발견되어 있다 (비특허문헌 6). 실제의 임상에서도, 비진균성의 염증성 피부 질환인 편평태선 (lichen planus)(비특허문헌 7), 형질 세포성 구순염 (plasma cell cheilitis)(비특허문헌 8), 또 색소성 자반성 피부염 (pigmented purpuric dermatosis)(비특허문헌 9) 에 대해 약효를 나타내는 것이 보고되어 있다.
또, 리베도이드 혈관염 (livedoid vasculitis)(비특허문헌 9) 이나, 다발성 관절염인 견수 증후군 (shoulder-hand syndrome) 이나 견관절 주위염 (scapulo-humeral peryarthritis) 등에 대해서도 약효를 나타내는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 6, 10).
백혈구 세포의 미소관에의 작용이나, in vitro 에서는 염증의 케미컬 메디에이터인, 히스타민, 세로토닌, 프로스타글란딘 등에 대한 길항 작용을 갖는 것이 발견되어 있지만 (비특허문헌 6), 항염증 작용에 있어서의 그리세오풀빈의 작용 기서의 자세한 것은 분명하지 않다.
이와 같이 다양한 생리 활성을 갖는 그리세오풀빈은, 각종 치환기의 변환이 실시되고, 현재까지 유도체가 합성되고 있다 (비특허문헌 11).
Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of micro-organisms : Griseofulvin, C(17)H(17)O(6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. Biochem J. 1939 Feb ; 33(2) : 240-8 Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs : oral treatment with griseofulvin. Nature. 1958 Aug 16 ; 182(4633) : 476-7. Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 1958 Dec 6 ; 2(7058) : 1212-3. Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J Mol Biol. 1977 Apr 15 ; 111(3) : 329-42 Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen RJ, Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2001 Feb 1 ; 91(3) : 393-401 Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. 1977 Mar ; 7(1) : 157-62 Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopathological evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980 ; 161(1) : 22-7 Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J Am Acad Dermatol. 1994 May ; 30(5 Pt 1) : 789-90. Tamaki K, Yasaka N, Osada A, Shibagaki N, Furue M. Successful treatment of pigmented purpuric dermatosis with griseofulvin. Br J Dermatol. 1995 Jan ; 132(1) : 159-60 Cohen A, Goldman J, Daniels R, Kanenson W. Treatment of shoulder-hand syndrome with griseofulvin. J Am Med Assoc. 1960 Jun 4 ; 173 : 542-3 Petersen AB, Ronnest MH, Larsen, TO, Clausen MH. The Chemistry of Griseofulvin. Chem. Rev. 2014 Dec ; 114 : 12088-12107
본 발명은, 항염증 작용을 갖는 특정 화학 구조를 갖는, 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등, 또는 그 신규 제조 방법 및 중간체를 제공한다. 본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염은, 여러 가지 면에서 지금까지 존재하는 항염증제와는 상이한 특성을 가지고 있는 점에서 신규 의약품으로서 유용하다고 생각된다.
본 발명자들은, 염증성 질환의 예방 및 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등의 개발을 목적으로 예의 연구한 결과, 본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등을 알아냈다. 즉, 본 발명은 이하에 설명하는 바와 같다.
[1]
일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중의 기호는 이하로 정의된다.
R1 : C1-C6 알킬기 또는 하이드록시 C1-C6 알킬기
R2 : C1-C6 알킬기
A : 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리 ; 또는 산소 원자
R3 : A 가 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리인 경우 : C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 ; A 가 산소 원자인 경우 : 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기]
[2]
R1 이, 메틸기, 에틸기 또는 하이드록시에틸기인, [1] 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[3]
R2 가, 메틸기인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[4]
A 가 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, R3 이, 메틸기, 에틸기, 하이드록시 C1-C3 알킬기 또는 메톡시 C1-C3 알킬기인, [1]-[3] 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[5]
A 가, 이하의 군에서 선택되는 어느 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리인, [1]-[4] 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 2]
Figure pct00002
[* 는, 결합손을 나타낸다.]
[6]
A 가, 산소 원자인, [1]-[3] 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[7]
일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중의 기호는 이하로 정의된다.
R1 : 메틸기, 에틸기 또는 하이드록시에틸기
R2 : 메틸기
A : 이하의 군에서 선택되는 어느 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리
[화학식 4]
Figure pct00004
[* 는, 결합손을 나타낸다.]
R3 : 메틸기, 에틸기 또는 하이드록시 C1-C3 알킬기]
[8]
이하의 군에서 선택되는 어느 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
(2S,5'R)-7-클로로-6-(2-하이드록시에톡시)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(1-메틸피라졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-6-(1-에틸피라졸-3-일)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-6-[3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
[9]
[1]-[8] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
[10]
염증성 질환의 예방 및/또는 치료용인, [9] 에 기재된 의약 조성물.
[11]
염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 강피증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 급성 간염, 만성 간염, 극증 간염, 자기면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 습진 (급성·아급성·만성), 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 방사선 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 심마진, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 결막염, 각막염, 강막염, 급성·만성 중이염, 연중성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염, 베체트병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 췌염 및 만성 심부전으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [10] 에 기재된 의약 조성물.
[12]
염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 기관지 천식, 급성 간염, 자기면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [10] 에 기재된 의약 조성물.
[13]
염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 자기면역성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 아토피 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 욕창, 창상, 난치성 구내염, 설염 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, [10] 에 기재된 의약 조성물.
[14]
염증성 질환을 치료하기 위한 [1]-[8] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
[15]
염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위해서 [9] 에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 방법.
[16]
[1]-[8] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 TNF-α 억제제.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 등은, 염증성의 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 유효 성분으로서 유용하다. 염증성 질환으로서 구체적으로는, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 강피증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 급성 간염, 만성 간염, 극증 간염, 자기면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 습진 (급성·아급성·만성), 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 방사선 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 심마진, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 결막염, 각막염, 강막염, 급성·만성 중이염, 연중성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염 및 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염, 베체트병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 췌염, 만성 심부전 등이고,
바람직하게는, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 기관지 천식, 급성 간염, 자기면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염 및 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염, 베체트병 등,
보다 바람직하게는, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 자기면역성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 아토피 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 욕창, 창상, 난치성 구내염, 설염, 베체트병 등을 들 수 있다.
또, 본 발명은, 본 발명의 화합물 등을 제조하기 위한 신규이며 효율적인 제조 방법과 그 중간체를 제공하는 점에서, 의약으로서 제조를 위한 유리한 성질을 가지고 있다.
이하에 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
(치환기, 용어의 설명 등)
본 발명은, 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이다.
[화학식 5]
Figure pct00005
[식 중의 기호는 이하로 정의된다.
R1 : C1-C6 알킬기 또는 하이드록시 C1-C6 알킬기
R2 : C1-C6 알킬기
A : 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리 ; 또는 산소 원자
R3 : A 가 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리인 경우 : C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 ; A 가 산소 원자인 경우 : 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기]
R1 에 있어서의 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1-6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R1 에 있어서의 하이드록시 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1-6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기에 하이드록시기가 치환된 기이고, 바람직하게는 하이드록시에틸기이다.
R2 에 있어서의 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1-6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기이다.
R3 에 있어서의 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1-6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기이고, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R3 에 있어서의 하이드록시 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1-6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기에 하이드록시기가 치환된 기이고, 바람직하게는 하이드록시 C1-C3 알킬기이며, 구체적으로는 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 1-하이드록시-1-메틸-에틸기, 1-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기 등이다.
R3 에 있어서의 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기란, 탄소수 1-6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기에 C1-C6 알콕시기가 치환된 기이고, 바람직하게는 메톡시 C1-C3 알킬기이며, 구체적으로는 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기, 2-메톡시에틸기, 1-메톡시프로필기, 2-메톡시프로필기 등이다.
A 에 있어서의 5 원 방향족 헤테로 고리란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리이고 2 개의 결합손을 갖는다. 구체적으로는, 예를 들어 이하의 5 원 방향족 헤테로 고리를 들 수 있다.
피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 푸란, 이소옥사졸, 옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸
또한, 바람직하게는 이하의 5 원 고리를 나타낸다.
[화학식 6]
Figure pct00006
[* 는, 결합손을 나타낸다.]
그 5 원 방향족 헤테로 고리는, 그 결합손에 의해, 일반식 (1) 의 화합물로서 이하의 화합물을 형성한다.
[화학식 7]
Figure pct00007
[식 중, R1, R2 및 R3 은, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
「그 약리상 허용되는 염」이란, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 화합물에서는, 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있으므로, 그 염을 나타낸다.
화합물의 약리상 허용되는 「염기성염」으로는, 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
화합물의 약리상 허용되는 「산성염」으로는, 바람직하게는 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염이고, 가장 바람직하게는 할로겐화수소산염 (특히, 염산염) 이다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 대기중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써, 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나, 수화물이 되거나 하는 경우가 있고, 본 발명에는, 그러한 각종 수화물, 용매화물 및 결정다형의 화합물도 포함한다.
본 발명의 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 치환기의 종류나 조합에 따라, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 화합물은, 특별히 한정하고 있지 않는 경우에는 그것들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다. 이들 이성체의 혼합물은, 공지된 분할 수단에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 라벨체, 즉 화합물의 1 또는 2 이상의 원자를 동위 원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S 등) 로 치환한 화합물도 포함된다.
또, 본 발명에는, 이른바 프로드러그도 포함된다. 프로드러그란, 가수분해에 의해, 혹은 생리학적 조건하에서, 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이고, 이와 같은 프로드러그를 형성하는 기로는, Prog. Med., 제5권, 2157-2161페이지, 1985년 등에 기재된 기이다. 당해 프로드러그로서 보다 구체적으로는, 화합물에,
아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 아라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 화합물에,
수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 아라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다.) 등을 들 수 있다. 또, 화합물에,
카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다.) 등을 들 수 있다.
(제조 방법)
이하에 제조 방법에 대해 서술한다. 단, 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정의 제조 방법은, 하기 방법으로 전혀 한정되지 않는다.
[A 법]
A 법은, 본 발명의 화합물 (A-III) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중, R1, R2 및 R3 은, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. X 는, 할로겐기 등의 탈리기를 나타낸다.]
(A1 공정) 탈메틸하는 공정
화합물 (A-I) 로부터 염기 및 크라운에테르 존재하, 할로겐화금속을 사용하여, 화합물 (A-II) 를 얻는 공정이다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다.
크라운에테르로는, 18-크라운-6 등을 들 수 있다.
할로겐화금속으로는, 요오드화칼륨 등을 들 수 있다.
용매로는, N,N-디메틸포름아미드 등 혹은 무용매를 들 수 있고, 반응 온도는 통상 60 ∼ 120 ℃ 정도이며, 반응 시간은 통상 1 ∼ 24 시간 정도이다.
(A2 공정) 알킬화하는 공정
(할로겐화알킬을 이용하는 경우)
화합물 (A-II) 로부터 염기 존재하, 대응하는 알킬화 시약을 사용하여, 화합물 (A-III) 을 얻는 공정이다.
알킬화 시약으로는, 알킬요오드, 알킬브로마이드 등의 할로겐화알킬 또는 알킬토실레이트, 알킬메실레이트 등의 술폰산에스테르를 들 수 있다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
용매로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0 ∼ 100 ℃ 정도이며, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(광연 반응을 이용하는 경우)
화합물 (A-II) 로부터 포스핀 및 아조디카르복실산에스테르 또는 디아조디카르복사미드 존재하, 대응하는 알코올을 사용하여, 화합물 (A-III) 을 얻는 공정이다.
포스핀으로는, 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀 등을 들 수 있다.
아조디카르복실산에스테르 또는 디아조디카르복사미드로는, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디-tert-부틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피리딘 등을 들 수 있다.
용매로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있고, 반응 온도는 통상 0 ∼ 100 ℃ 정도이며, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[B 법]
B 법은, 화합물 (B-III)(A 법에서 사용되는 화합물 (A-I) 에 상당하는 화합물) 을 제조하는 방법이다. R1 이 메틸기인 경우, 이들 공정을 실시하지 않아도 화합물 (B-III) 을 제조할 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00009
[식 중, R1, R2 및 X 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(B1 공정) 탈메틸하는 공정
화합물 (B-I) 로부터 할로겐화금속을 사용하여, 화합물 (B-II) 를 얻는 공정이다.
할로겐화금속으로는, 요오드화마그네슘 등을 들 수 있다.
용매로는, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 60 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(B2 공정) 페놀을 알킬화하는 공정
화합물 (B-II) 로부터 화합물 (B-III) 을 얻는 공정이다. (A2 공정) 과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
[C 법]
C 법은, 화합물 (C-I)(A 법에서 사용되는 화합물 (A-II) 에 상당하는 화합물) 로부터 본 발명의 화합물 (C-III) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 10]
Figure pct00010
[식 중, R1, R2, R3 및 A 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. Tf 는, 트리플루오로메탄술포닐기, B* 는, 보로노기 (-B(OH)2) 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일기를 나타낸다.]
(C1 공정) 트리플루오로메탄술폰화하는 공정
화합물 (C-I) 로부터 염기 존재하, 트리플루오로메탄술포닐화 시약을 사용하여, 화합물 (C-II) 를 얻는 공정이다.
트리플루오로메탄술포닐화 시약으로는, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산클로라이드, 또는 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 등을 들 수 있다.
염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있다.
용매로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 -20 ℃ ∼ 실온 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(C2 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응을 실시하는 공정
화합물 (C-II) 로부터 염기 존재하, 팔라듐 촉매와 R3-AB* 를 사용하여, 화합물 (C-III) 을 얻는 공정이다.
팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등을 들 수 있다.
염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨 (DBN), 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨 등을 들 수 있다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 60 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 12 시간 정도이다.
[D 법]
D 법은, 화합물 (D-I)(C 법에서 사용되는 화합물 (C-II) 에 상당하는 화합물) 로부터 본 발명의 화합물 (D-IV) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 11]
Figure pct00011
[식 중, R1, R2, R3 및 Tf 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R4 는 치환기를 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타낸다.]
(D1 공정) 포름산에스테르와 커플링하는 공정
화합물 (D-I) 로부터 염기 및 팔라듐 촉매 (포스핀 배위자) 존재하, 포름산에스테르를 사용하여, 화합물 (D-II) 를 얻는 공정이다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
포름산에스테르는, 포름산페닐 또는 포름산(2,4,6-트리클로로페닐) 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매로는, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤팔라듐, 트리플루오로아세트산팔라듐, 2 염화팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 등을 들 수 있다.
팔라듐 촉매와 동시에 사용하는 포스핀 배위자로는, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (xantphos), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (BINAP), 비스(디페닐포스피노)메탄 (DPPM), 트리페닐포스핀 또는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (DPPE) 등을 들 수 있다.
용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 실온 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 1 ∼ 8 시간 정도이다.
(D2 공정) 아실하이드라진과 아미드화를 실시하는 공정
화합물 (D-II) 로부터 염기 존재하, 대응하는 아실하이드라진을 사용하여, 화합물 (D-III) 을 얻는 공정이다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 첨가제로서 N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 등이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ∼ 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 1 ∼ 12 시간 정도이다.
(D3 공정) 고리 형성을 실시하는 공정
화합물 (D-III) 으로부터 탈수제를 사용하여, 화합물 (D-IV) 를 얻는 공정이다.
탈수제로는, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록사이드 분자 내 염, 염화포스포릴, 폴리인산, 황산, 트리페닐포스핀/요오드, 토실산, 토실클로라이드 등을 들 수 있다.
용매로는, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등, 또는 이들의 혼합 용매, 혹은 무용매를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[E 법]
E 법은, 화합물 (E-I)(D 법에서 사용되는 화합물 (D-II) 에 상당하는 화합물) 로부터 본 발명의 화합물 (E-III) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 12]
Figure pct00012
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(E1 공정) 아미드옥심과 아실화를 실시하는 공정
화합물 (E-I) 로부터 염기 존재하, 대응하는 아미드옥심을 사용하여, 화합물 (E-II) 를 얻는 공정이다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화나트륨 등을 들 수 있고, 첨가제로서 N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 등이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
용매로는, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 실온 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 1 ∼ 12 시간 정도이다.
(E2 공정) 고리 형성을 실시하는 공정
화합물 (E-II) 를 용매 중, 실온 혹은 가열하에 있어서 교반함으로써 화합물 (E-III) 을 얻는 공정이다.
용매로는, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 실온 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[F 법]
F 법은, 화합물 (F-I)(C 법에서 사용되는 화합물 (C-II) 에 상당하는 화합물) 로부터 본 발명의 화합물 (F-V) 를 제조하는 방법이다.
[화학식 13]
Figure pct00013
[식 중, R1, R2, R3, 및 Tf 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(F1 공정) 천이 금속 촉매를 사용하여 시아노화를 실시하는 공정
화합물 (F-I) 로부터 시안화아연 및 팔라듐 촉매 존재하, 포스핀의 존재하 혹은 비존재하, 화합물 (F-II) 를 얻는 공정이다.
팔라듐 촉매로는, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스[트리(tert-부틸)포스핀]팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리플루오로아세톡시)팔라듐 등을 들 수 있다.
포스핀으로는, 트리페닐포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 트리-o-톨루일포스핀, 디페닐포스피노페로센, 디페닐포스피노부탄 등을 들 수 있다. 용매로는, N-메틸-2-피롤리돈 혹은 N,N-디메틸포름아미드 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 80 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 온도는 통상 1 ∼ 8 시간 정도이다.
(F2 공정) 하이드록실아민의 부가를 실시하는 공정
화합물 (F-II) 로부터 하이드록실아민을 사용하여, 화합물 (F-III) 을 얻는 공정이다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 디메틸술폭사이드, 물 등 또는, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 실온 ∼ 100 ℃ 정도이고, 반응 온도는 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(F3 공정) 옥심을 아실화하는 공정
화합물 (F-III) 으로부터 축합제, 염기 존재하, 대응하는 카르복실산을 사용하여, 화합물 (F-IV) 를 얻는 공정이다.
축합제로는, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린 (DMT-MM), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (WSC, 또는 EDCI) 등을 들 수 있다.
염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
첨가제로서 N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 등이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
용매로는, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는 통상 실온 ∼ 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(F4 공정) 고리 형성을 실시하는 공정
화합물 (F-IV) 를 용매 중, 실온 혹은 가열하에 있어서 교반함으로써 화합물 (F-V) 를 얻는 공정이다.
용매로는, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 60 ∼ 120 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
[G 법]
G 법은, 화합물 (G-I) 로부터 본 발명의 화합물 (G-III) 을 제조하는 방법이다.
[화학식 14]
Figure pct00014
[식 중, R1, R2, R3, A 및 X 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
(G1 공정) 탈메틸화하는 공정
화합물 (G-I) 로부터 화합물 (G-II) 를 얻는 공정이다. (B1 공정) 과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(G2 공정) 알킬화를 실시하는 공정
화합물 (G-II) 로부터 화합물 (G-III) 을 얻는 공정이다. (A2 공정) 과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
[H 법]
H 법은, 화합물 (H-II) 로부터 본 발명의 화합물 (H-I) 을 제조하는 방법이다. R1' 또는 R3' 에 포함되는 보호기를 탈보호하여, R1 또는 R3 으로 변환함으로써 실시되는 방법이다.
[화학식 15]
Figure pct00015
[식 중, R1, R2, R3 및 A 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. R1' 및 R3' 는, 보호된 R1 및 R3 을 나타내고, 예를 들어 R1 이 하이드록시 C1-C6 알킬기인 경우에는, 테트라하이드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기 등의 보호기로 보호되고 있는 하이드록시 C1-C6 알킬기를 나타낸다.]
(H1 공정) 탈보호를 실시하는 공정
(테트라하이드로피라닐 (THP) 기의 경우)
테트라하이드로피라닐기로 보호된 하이드록시기를 포함하는 화합물 (H-I) 로부터 산을 사용하여, 화합물 (H-II) 를 얻는 공정이다.
산으로는, 염산, 황산, 염산-메탄올, 염산-1,4-디옥산, 염산-아세트산에틸, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산피리디늄 등을 들 수 있다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 물, 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ∼ 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
(실릴기의 경우)
본 공정에서 실릴기란, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 일반적으로 합성에 보호기로서 사용되는 실릴기를 나타낸다.
실릴기로 보호된 하이드록시기를 포함하는 화합물 (H-I) 로부터 탈실릴화 시약을 사용하여, 화합물 (H-II) 를 얻는 공정이다.
탈실릴화 시약으로는, 산 혹은 테트라부틸암모늄플로라이드 (TBAF), 불화수소, 또는 불화수소피리딘 등을 들 수 있다.
산으로는, 염산, 황산, 염산-메탄올, 염산-1,4-디옥산, 염산-아세트산에틸, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 또는 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 촉매량으로 반응시키는 것도 가능하다.
용매로는, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 0 ∼ 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은 통상 0.5 ∼ 24 시간 정도이다.
상기 방법으로 제조된 화합물은, 공지된 방법, 예를 들어 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또, 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 등의, 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」를 들 수 있다.
(투여 형태)
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는,
정제, 산제, 과립제 등이 이용되지만, 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을, 적어도 1 종의 불활성의 부형제, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 그 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성의 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은,
약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 그 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는,
무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 녹과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는,
연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 또는 로션 기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백납, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 사용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
(투여량)
통상 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.001-100 mg/kg, 바람직하게는 0.1-30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1-10 mg/kg 이 적당하고, 이것을 1 회로, 혹은 2 회 이상으로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.0001-10 mg/kg 이 적당하고, 1 일 1 회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001-100 mg/kg 을 1 일 1 회 또는 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
(병용)
본 발명에서는, 그 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.
(제제예 1) 산제
본 발명의 염 또는 그 수화물 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제가 얻어진다.
(제제예 2) 과립제
본 발명의 염 또는 그 수화물 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 연합 (練合) 한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.
(제제예 3) 정제
본 발명의 염 또는 그 수화물 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써, 정제가 얻어진다.
본 발명의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
(시험예) TNF-α 억제율의 측정
0.5 ％ (w/v) 의 메틸 셀룰로오tm (methyl cellulose) 에 현탁한 피험물질을 마우스에 100 mg/kg 으로 경구 투여하고, 1 시간 후, 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (상품명)) 0.4 mg/kg 을 복강 내 투여하여 염증을 야기하였다. LPS 를 투여하고 나서 1 시간 후, 이소플루란 마취하에서 대정맥으로부터 채혈하고, 혈청 분리제가 포함된 튜브에 채취하였다. 실온에서 20-30 분간 가만히 정지시킨 후, 12,000 rpm 으로 5 분간, 4 ℃ 에서 원심분리하여, 혈청을 채취하였다. 그 후, Mouse TNF-α ELISA Kit (Invitrogen, KMC3011C (상품명)) 혹은 Mouse TNF-α Immunoassay kit (PerkinElmer, AL505 (상품명)) 를 이용하여, 본 키트의 프로토콜에 따라, 혈청 중의 TNFα 의 양을 측정하였다. 혈청은, 키트에 부속된 희석액으로 10 배 희석하여 사용하였다.
피험물질의 TNF-α 억제율 (％) 에 대해서는, 이하의 수식으로부터 산출하였다.
TNF-α 억제율 (％) = [(컨트롤군의 TNF-α 양) - (피험물질 투여군의 TNF-α 양)] × 100/(컨트롤군의 TNF-α 양)
Figure pct00016
실시예
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에 있어서, 핵자기 공명 (이하, 1H NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하고, 케미컬 시프트값을 δ 값 (ppm) 으로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 s, 이중선을 d, 삼중선을 t, 사중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.
(실시예 1)
(2S,5'R)-7-클로로-6-(2-하이드록시에톡시)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔] -1',3-디온
(1a)
(2S,5'R)-7-클로로-6-하이드록시-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-hydroxy-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
(+)-그리세오풀빈 (CAS number : 126-07-8, 제품 코드 : G0384 (토쿄 화성 공업))(50 g), 요오드화칼륨 (23.5 g), 18-크라운6-에테르 (41.2 g) 를 피리딘 (500 mL) 에 용해하여 120 ℃ 에서 9 시간 교반하고, 실온에서 종야 방치하였다.
반응 혼합물을 농축하고, 4 ％ 중조수를 첨가하여 아세트산에틸로 2 회 세정하였다. 수층을 1 mol/l 염산으로 중화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 디클로로메탄/에탄올 = 99/1 (V/V)] 로 정제하여, 19.4 g 의 조생성물 (粗生成物) 을 얻었다.
아세트산에틸을 첨가하여 고체화시킨 후 여과 채취하여 표기 화합물 15.2 g (수율 : 32 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(1b)
(2S,5'R)-7-클로로-6-(2-하이드록시에톡시)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-(2-hydroxyethoxy)-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 1 (1a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-6-하이드록시-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.1 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 에 용해하고, 2-브로모에탄올 (0.0738 g), 탄산칼륨 (0.102 g) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸] 로 정제하여, 표기 화합물 38 mg (수율 : 34 ％) 을 연황색 고체로서 얻었다.
(실시예 2)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-6-(2-methoxyethoxy)-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 1 (1a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-6-하이드록시-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (30 mg) 을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 에 용해하고, 2-브로모에틸메틸에테르 (136 mg), 탄산칼륨 (135 mg) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 아세트산에틸] 로 정제하여, 표기 화합물 20 mg (수율 : 57 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 3)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(1-메틸피라졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(3a)
[(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일] 트리플루오로메탄술포네이트
[(2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-yl]trifluoromethanesulfonate
실시예 1 (1a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-6-하이드록시-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (20 g) 을 디클로로메탄 (300 mL) 에 용해하고, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(25.3 g), 트리에틸아민 (20.6 mL) 을 첨가하여 실온에서 종야 방치하였다.
반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 8/2-3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 23.5 g (수율 : 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(3b)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(1-메틸피라졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-(1-methylpyrazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 3 (3a) 의 [(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일]트리플루오로메탄술포네이트 (76 mg) 를 N,N-디메틸포름아미드 (1.6 mL) 에 용해시키고, 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.0403 g), 탄산칼륨 (0.0669 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (0.0131 g) 을 실온에서 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 온도를 실온으로 되돌린 후 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 27 mg (수율 : 42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 4)
(2S,5'R)-7-클로로-6-(1-에틸피라졸-3-일)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-(1-ethylpyrazol-3-yl)-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 3 (3a) 의 [(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일]트리플루오로메탄술포네이트 (0.5 g) 를 톨루엔 (10 mL) 에 용해하고, 1-에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.283 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (0.167 g), 포화 탄산수소나트륨수 (5 mL) 를 첨가하여 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 266 mg (수율 : 60 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 5)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(5a)
(2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트
(2,4,6-trichlorophenyl)(2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carboxylate
실시예 3 (3a) 의 [(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일]트리플루오로메탄술포네이트 (20 g) 를 톨루엔 (200 mL) 에 용해하고, 아세트산팔라듐 (II)(0.477 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (2.46 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (14.8 mL) 을 첨가하여 80 ℃ 로 가열하였다. 포름산2,4,6-트리클로로페닐 (12.5 g) 을 3 회로 나누어 30 분 간격으로 첨가하였다.
80 ℃ 에서 30 분 교반 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 7/3-3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 19.5 g (수율 : 84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(5b)
(2S,5'R)-N'-아세틸-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드
(2S,5'R)-N'-acetyl-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carbohydrazide
실시예 5 (5a) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (35 g) 를 디클로로메탄 (400 mL) 에 용해하고, 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (8.72 g), 아세트하이드라지드 (순도 : 90 ％, 7.12 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.783 g), 트리에틸아민 (26.8 mL) 을 첨가하여 실온에서 종야 방치하였다.
반응액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 23.4 g (수율 : 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(5c)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 5 (5b) 의 (2S,5'R)-N'-아세틸-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드 (0.25 g) 를, 톨루엔 (5 mL) 및 무수 1,4-디옥산 (5 mL) 에 용해하고, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄하이드록사이드 분자 내 염 (0.169 g) 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 49 mg (수율 : 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 6)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(6a)
[(Z)-1-아미노에틸리덴아미노](2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트
[(Z)-1-aminoethylideneamino](2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carboxylate
실시예 5 (5a) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (3 g) 를 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해하고, N'-하이드록시에탄이미드아미드 (0.488 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.748 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0671 g), 트리에틸아민 (2.28 mL) 을 첨가하여 실온에서 종야 방치하였다.
반응액을 아세트산에틸로 희석하고 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 80/20-0/100 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 2.32 g (수율 : 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
(6b)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 6 (6a) 의 [(Z)-1-아미노에틸리덴아미노](2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.95 g) 를 톨루엔 (20 mL) 에 용해하고 110 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 8/2-3/7 (V/V)] 로 정제하고, n-헥산 및 아세트산에틸에 의해 트리튜레이션하여, 표기 화합물 756 mg (수율 : 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 7)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(7a)
(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보니트릴
(2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carbonitrile
실시예 3 (3a) 의 [(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일]트리플루오로메탄술포네이트 (1 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)(0.245 g), 시안화아연 (0.499 g) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 8/2-3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 540 mg (수율 : 73 ％) 을 연황색 고체로서 얻었다.
(7b)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 7 (7a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보니트릴 (0.54 g) 을 에탄올 (10 mL) 에 용해하고, 50 ％ 하이드록실아민 용액 (0.19 mL) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다.
반응액을 농축하고 톨루엔으로 2 회 공비하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고 아세트산 (0.0891 mL), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (0.299 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.0424 g), 트리에틸아민 (0.652 mL) 을 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 조정제 (粗精製) 하였다. 얻어진 조생성물을 톨루엔 (5 mL) 에 현탁시키고 100 ℃ 에서 7 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 7/3-2/8 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 34 mg (수율 : 5.4 ％, 3 공정) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 8)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(8a)
(2S,5'R)-7-클로로-N'-(2-하이드록시-2-메틸-프로파노일)-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드
(2S,5'R)-7-chloro-N'-(2-hydroxy-2-methyl-propanoyl)-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carbohydrazide
실시예 5 (5a) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.5 g) 를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, 2-하이드록시-2-메틸프로파노하이드라지드 (0.162 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.125 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0224 g), 트리에틸아민 (0.639 mL) 을 첨가하여 실온에서 종야 방치하였다.
감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 415 mg (수율 : 97 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(8b)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 8 (8a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-N'-(2-하이드록시-2-메틸-프로파노일)-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드 (0.415 g) 를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.62 mL), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.254 g) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 141 mg (수율 : 35 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 9)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(9a)
(2S)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판하이드라지드
(2S)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanehydrazide
메틸 (2S)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로파노에이트 (CAS Registry Number : 153829-63-1, J. Org. Chem. 1991, 56, 1088-1093.)(2.2 g) 를 에탄올 (8 mL) 에 용해하고 하이드라진 1 수화물 (1.8 g) 을 첨가하고 실온에서 종야 방치하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.6 g (수율 : 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9b)
(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-N'-[(2S)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로파노일]스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드
(2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-N'-[(2S)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanoyl]spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carbohydrazide
실시예 5 (5a) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.5 g) 를, 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, 실시예 9 (9a) 의 (2S)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판하이드라지드 (0.258 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.125 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0112 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.478 mL) 을 첨가하고 실온에서 종야 방치하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 1 mol/l 염산으로 중화하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 490 mg (수율 : 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9c)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[5-[(1S)-1-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-[5-[(1S)-1-tetrahydropyran-2-yloxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 9 (9b) 의 (2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-N'-[(2S)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로파노일]스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드 (0.49 g) 를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.637 mL), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.209 g) 를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 1 mol/l 염산으로 중화하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 452 mg (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(9d)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 9 (9c) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[5-[(1S)-1-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.452 g) 을 에탄올 (4 mL) 에 용해하고 물 (1 mL), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.0828 g) 을 첨가하고 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1-1/19 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 119 mg (수율 : 31 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 10)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(10a)
(2R)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판하이드라지드
(2R)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanehydrazide
메틸 (2R)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로파노에이트 (CAS Registry Number : 124508-74-3, Tetrahedron, 2012, 68, 2068-2073.)(1.6 g) 를 에탄올 (8 mL) 에 용해하고, 하이드라진 1 수화물 (1.2 mL) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반하였다.
종야 실온에서 방치 후, 90 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 또한 종야 실온에서 방치 후 90 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/1-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1 g (수율 : 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(10b)
(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-N'-[(2R)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로파노일]스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드
(2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-N'-[(2R)-2-tetrahydropyran-2-yloxypropanoyl]spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carbohydrazide
실시예 5 (5a) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.5 g) 를, 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, 실시예 10 (10a) 의 (2R)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판하이드라지드 (0.19 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.124 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0112 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.478 mL) 을 첨가하여 실온에서 종야 방치하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산으로 중화하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 460 mg (수율 : 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(10c)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[5-[(1R)-1-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-[5-[(1R)-1-tetrahydropyran-2-yloxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 10 (10b) 의 (2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-N'-[(2R)-2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로파노일]스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드 (0.46 g) 를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.598 mL), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.196 g) 를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산으로 중화하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 315 mg (수율 : 71 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(10d)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-[5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 10 (10c) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[5-[(1R)-1-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.315 g) 을 에탄올 (4 mL) 에 용해하고, 물 (1 mL), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.0577 g) 을 첨가하고 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/19 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 112 mg (수율 : 42 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 11)
(2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(11a)
(2S,5'R)-7-클로로-4-하이드록시-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-hydroxy-6-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3'-methoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1', 3-dione
마그네슘, 터닝 (0.41 g) 을 디에틸에테르 (60 mL) 에 첨가하고 요오드 (3.9 g) 를 3 회로 나누고 20 분 간격으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 실시예 8 (8b) 의 (2S,5'R)-7-클로로-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (6.3 g), 톨루엔 (150 mL) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 7 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고 1 mol/l 염산으로 중화 후, 포화 중조수로 약알칼리성으로 하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 mol/l 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 2.7 g (수율 : 44 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(11b)
(2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-ethoxy-6-[5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3'-methoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 11 (11a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-4-하이드록시-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.3 g) 을, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 에 용해하고 탄산칼륨 (0.191 g), 요오드에탄 (0.0827 mL) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산으로 중화하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 6/4-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 42 mg (수율 : 13 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 12)
(2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-ethoxy-6-[5-[(1S)-1-hydroxyethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-3'-methoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
마그네슘, 터닝 (0.073 g) 을 디에틸에테르 (20 mL) 에 첨가하고 요오드 (0.70 g) 를 소량 첨가하고 실온에서 10 분 교반하였다. 또한 요오드 (0.70 g) 를 3 회로 나누고 20 분 간격으로 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후 톨루엔 (50 mL), 실시예 9 (9c) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[5-[(1S)-1-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (1.3 g) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 mol/l 염산으로 중화하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다.
감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 에 용해하고 탄산칼륨 (1.36 g), 요오드에탄 (0.485 mL) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산으로 중화하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 7/3-2/8 (V/V)] 로 정제하고, 얻어진 고체를, n-헥산 및 아세트산에틸에 의해 트리튜레이션하여, 표기 화합물 122 mg (수율 : 13 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 13)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(13a)
2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판니트릴
2-tetrahydropyran-2-yloxypropanenitrile
2-하이드록시프로판니트릴 (5.0 g) 을 디클로로메탄 (150 mL) 에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란 (7.7 g), p-톨루엔술폰산 1 수화물 (1.3 g) 을 첨가하고 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민을 첨가한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 97/3-7/3 (V/V)] 로 정제하고, 표기 화합물을 2 종류의 디아스테레오머로서 각각 5.7 g (수율 : 52 ％), 2.5 g (수율 : 23 ％) 을 연황색 고체로서 얻었다.
(13b)
N'-하이드록시-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-프로판아미딘
N'-hydroxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-propanamidine
실시예 13 (13a) 에서 얻어진 일방의 디아스테레오머의 2-테트라하이드로피란-2-일옥시프로판니트릴 (5.6 g) 을 에탄올 (36 mL) 에 용해시키고, 50 ％ 하이드록실아민 용액 (4.3 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 로 가열하여 5 시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 10/1-1/0 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 5.0 g (수율 : 74 ％) 을 연황색 고체로서 얻었다.
(13c)
[(Z)-(1-아미노-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-프로필리덴)아미노](2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트
[(Z)-(1-amino-2-tetrahydropyran-2-yloxy-propylidene)amino](2S,5'R)-7-chloro-1',4-dimethoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carboxylate
실시예 5 (5a) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.5 g) 를, 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, 실시예 13 (13b) 의 N'-하이드록시-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-프로판아미딘 (0.207 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.125 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0112 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.478 mL) 을 첨가하고 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고 1 mol/l 염산으로 중화하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 410 mg (수율 : 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(13d)
(2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[3-(1-테트라하이드로피란-2-일 옥시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',4-dimethoxy-5'-methyl-6-[3-(1-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 13 (13c) 의
[(Z)-(1-아미노-2-테트라하이드로피란-2-일옥시-프로필리덴)아미노](2S,5'R)-7-클로로-1',4-디메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.41 g) 를 톨루엔 (5 mL) 에 용해하고 110 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 375 mg (수율 : 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(13e)
(2S,5'R)-7-클로로-6-[3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-[3-(1-hydroxyethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-3',4-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 13 (13d) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-[3-(1-테트라하이드로피란-2-일옥시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.375 g) 을 에탄올 (4 mL) 에 용해하고 p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.0687 g), 물 (1 mL) 을 첨가하고 실온에서 8 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 195 mg (수율 : 62 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 14)
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(14a)
(2S,5'R)-7-클로로-4-하이드록시-3',6-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-hydroxy-3',6-dimethoxy-5'-methyl-spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
마그네슘, 터닝 (1.03 g) 을 디에틸에테르 (50 mL) 에 첨가하고 요오드 (8.63 g) 를 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후 톨루엔 (100 mL), (+)-그리세오풀빈 (10 g) 을 첨가하여 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1 mol/l 염산으로 중화하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 7.8 g (수율 : 81 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14b)
(2S,5'R)-7-클로로-3',6-디메톡시-5'-메틸-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3',6-dimethoxy-5'-methyl-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 14 (14a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-4-하이드록시-3',6-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (5.1 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 에 용해하고 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (3.8 g), 탄산칼륨 (6.2 g) 을 첨가하고 80 ℃ 에서 7 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 8/2-3/7 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 6.9 g (수율 : 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14c)
(2S,5'R)-7-클로로-6-하이드록시-3'-메톡시-5'-메틸-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-6-hydroxy-3'-methoxy-5'-methyl-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 14 (14b) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3',6-디메톡시-5'-메틸-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (6.9 g) 을, 피리딘 (70 mL) 에 용해하고, 18-크라운6-에테르 (4.3 g), 요오드화칼륨 (2.5 g) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 8 시간 교반하였다.
반응액을 농축하고 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 3.8 g (수율 : 57 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14d)
[(2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일]트리플루오로메탄술포네이트
[(2S,5'R)-7-chloro-1'-methoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-yl]trifluoromethanesulfonate
실시예 14 (14c) 의 (2S,5'R)-7-클로로-6-하이드록시-3'-메톡시-5'-메틸-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (3.8 g) 을 디클로로메탄 (40 mL) 에 용해하고 트리에틸아민 (2.9 mL), N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(3.6 g) 를 첨가하고 실온에서 종야 방치하였다.
반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 8/2-4/6 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 3.2 g (수율 : 65 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14e)
(2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트
(2,4,6-trichlorophenyl)(2S,5'R)-7-chloro-1'-methoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carboxylate
실시예 14 (14d) 의 [(2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-일]트리플루오로메탄술포네이트 (1 g) 를 톨루엔 (200 mL) 에 용해하고 아세트산팔라듐 (II)(0.0192 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (0.0989 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.596 mL) 을 첨가하고 80 ℃ 로 가열하였다.
포름산2,4,6-트리클로로페닐 (0.501 g) 을 3 회로 나누어 10 분 간격으로 첨가하였다. 80 ℃ 에서 30 분 교반 후 실온으로 되돌리고 반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 8/2-4/6 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 850 mg (수율 : 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14f)
(2S,5'R)-N'-아세틸-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드
(2S,5'R)-N'-acetyl-7-chloro-1'-methoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carbohydrazide
실시예 14 (14e) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.4 g) 를 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해하고, 아세트하이드라진 (순도 : 90 ％, 0.0673 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.0824 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0148 g), 트리에틸아민 (0.254 mL) 을 첨가하고 실온에서 종야 방치하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 1 mol/l 염산으로 중화하고 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 280 mg (수율 : 86 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14g)
(2S,5'R)-7-클로로-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3'-methoxy-5'-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1', 3-dione
실시예 14 (14f) 의 (2S,5'R)-N'-아세틸-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르보하이드라지드 (0.28 g) 를 디클로로메탄 (5 mL) 에 용해하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.149 g), 트리에틸아민 (0.364 mL) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 202 mg (수율 : 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(14h)
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-3'-methoxy-5'-methyl-6-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 14 (14g) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.202 g) 을 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.037 g), 물 (5 mL) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 39 mg (수율 : 23 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 15)
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(15a)
[(Z)-1-아미노에틸리덴아미노](2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트
[(Z)-1-aminoethylideneamino](2S,5'R)-7-chloro-1'-methoxy-5'-methyl-3,3'-dioxo-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,6'-cyclohexene]-6-carboxylate
실시예 14 (14e) 의 (2,4,6-트리클로로페닐)(2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.45 g) 를 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해하고, N'-하이드록시에탄이미드아미드 (0.0758 g), 3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.0928 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.00833 g), 트리에틸아민 (0.285 mL) 을 첨가하고 실온에서 종야 방치하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 345 mg (수율 : 94 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(15b)
(2S,5'R)-7-클로로-3'-메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-3'-methoxy-5'-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethoxy)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 15 (15a) 의 [(Z)-1-아미노에틸리덴아미노](2S,5'R)-7-클로로-1'-메톡시-5'-메틸-3,3'-디옥소-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,6'-시클로헥센]-6-카르복실레이트 (0.345 g) 를 톨루엔 (5 mL) 에 현탁하고 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : n-헥산/아세트산에틸 = 1/1-0/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 283 mg (수율 : 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(15c)
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-3'-methoxy-5'-methyl-6-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 15 (15b) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3'-메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (0.283 g) 을 에탄올 (2 mL) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1 수화물 (0.0518 g), 물 (5 mL) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 메탄올/아세트산에틸 = 0/10-1/9 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 128 mg (수율 : 54 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(실시예 16)
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(16a)
(2S,5'R)-7-클로로-4-하이드록시-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-hydroxy-3'-methoxy-5'-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
실시예 7 (7b) 의 (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (2.3 g) 을 톨루엔 (20 mL), 에테르 (40 mL) 의 혼합 용매에 용해하고 요오드화마그네슘 (1.52 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.
반응 혼합물에 물을 첨가하고 4N 염산으로 중화 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출 용매 : 석유에테르/아세트산에틸 = 1/1 (V/V)] 로 정제하여, 표기 화합물 1.7 g (수율 : 64 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
(16b)
(2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
(2S,5'R)-7-chloro-4-(2-hydroxyethoxy)-3'-methoxy-5'-methyl-6-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)spiro[benzofuran-2,4'-cyclohex-2-ene]-1',3-dione
염화팔라듐 (0.45 mg) 을 물 (2 mL) 에 용해하고 테트라부틸암모늄브로마이드 (10.3 mg), 탄산칼륨 (4.42 mg) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 15 분간 교반 후, 실시예 16 (16a) 의 (2S,5'R)-7-클로로-4-하이드록시-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온 (50 mg), 옥시란 (28.1 mg) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 12 시간 교반하였다.
반응 혼합물을 물에 붓고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 박층 크로마토그래피 [전개 용매 : 아세트산에틸] 로 정제하여, 표기 화합물 16 mg (수율 : 29 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
이하에, 실시예에 기재된 화합물의 구조식과 그 물리화학적 데이터를 정리하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025

Claims (16)

  1. 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 1]
    Figure pct00026

    [식 중의 기호는 이하로 정의된다.
    R1 : C1-C6 알킬기 또는 하이드록시 C1-C6 알킬기
    R2 : C1-C6 알킬기
    A : 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리 ; 또는 산소 원자
    R3 : A 가 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리인 경우 : C1-C6 알킬기, 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기 ; A 가 산소 원자인 경우 : 하이드록시 C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬기]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 메틸기, 에틸기 또는 하이드록시에틸기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가, 메틸기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1-4 개의 원자를 함유하는 5 원 방향족 헤테로 고리이고, R3 이, 메틸기, 에틸기, 하이드록시 C1-C3 알킬기 또는 메톡시 C1-C3 알킬기인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가, 이하의 군에서 선택되는 어느 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 2]
    Figure pct00027

    [* 는, 결합손을 나타낸다.]
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 가, 산소 원자인, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  7. 일반식 (1) 의 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    [화학식 3]
    Figure pct00028

    [식 중의 기호는 이하로 정의된다.
    R1 : 메틸기, 에틸기 또는 하이드록시에틸기
    R2 : 메틸기
    A: 이하의 군에서 선택되는 어느 결합손을 갖는 5 원 방향족 헤테로 고리
    [화학식 4]

    [* 는, 결합손을 나타낸다.]
    R3 : 메틸기, 에틸기 또는 하이드록시 C1-C3 알킬기]
  8. 이하의 군에서 선택되는 어느 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
    (2S,5'R)-7-클로로-6-(2-하이드록시에톡시)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(1-메틸피라졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-6-(1-에틸피라졸-3-일)-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-3',4-디메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-6-[5-[(1R)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-4-에톡시-6-[5-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3'-메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-6-[3-(1-하이드록시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-3',4-디메톡시-5'-메틸-스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
    (2S,5'R)-7-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-3'-메톡시-5'-메틸-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)스피로[벤조푸란-2,4'-시클로헥사-2-엔]-1',3-디온
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    염증성 질환의 예방 및/또는 치료용인, 의약 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 강피증, 기관지 천식, 천식성 기관지염, 미만성 간질성 폐렴, 만성 폐색성 폐질환, 궤양성 대장염, 크론병, 급성 간염, 만성 간염, 극증 간염, 자기면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 간경변, 말초 신경염, 강직성 척추염, 습진 (급성·아급성·만성), 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 방사선 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 심마진, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 결막염, 각막염, 강막염, 급성·만성 중이염, 연중성 알레르기성 비염, 화분증, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염 및, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염, 베체트병, 다발성 경화증, I 형 당뇨병, II 형 당뇨병, 아테롬성 동맥경화증, 췌염 및 만성 심부전으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 기관지 천식, 급성 간염, 자기면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 접촉 피부염, 일광 (자외선) 피부염, 아토피 피부염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 홍반증, 주사, 원형 탈모증, 천포창군, 홍피증, 심상성 좌창, 욕창, 창상, 열상, 부비강염, 후두염, 식도염, 난치성 구내염, 설염, 급성·만성 타액선염, 구각염, 구순염 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서,
    염증성 질환이, 관절 류머티즘, 전신성 에리테마토데스, 자기면역성 간염, 알코올성 간염, 비알코올성 지방성 간염, 강직성 척추염, 아토피 피부염, 심상성 건선, 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 편평태선, 욕창, 창상, 난치성 구내염, 설염 및 베체트병으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 것인, 의약 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환을 치료하기 위한, 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염.
  15. 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여 제 9 항에 기재된 의약 조성물의 유효량을 투여하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 TNF-α 억제제.
KR1020187027758A 2016-03-30 2017-03-29 그리세오풀빈 화합물 KR102419232B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-067076 2016-03-30
JP2016067076 2016-03-30
PCT/JP2017/012777 WO2017170623A1 (ja) 2016-03-30 2017-03-29 グリセオフルビン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180131549A true KR20180131549A (ko) 2018-12-10
KR102419232B1 KR102419232B1 (ko) 2022-07-08

Family

ID=59965779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187027758A KR102419232B1 (ko) 2016-03-30 2017-03-29 그리세오풀빈 화합물

Country Status (22)

Country Link
US (6) US10570109B2 (ko)
EP (2) EP4032883A1 (ko)
JP (1) JP6808715B2 (ko)
KR (1) KR102419232B1 (ko)
CN (1) CN108779089B (ko)
AU (1) AU2017244777B2 (ko)
BR (1) BR112018069712B1 (ko)
CA (1) CA3018316C (ko)
CO (1) CO2018010787A2 (ko)
DK (1) DK3438103T3 (ko)
ES (1) ES2908221T3 (ko)
HU (1) HUE058182T2 (ko)
IL (1) IL262020B (ko)
MX (1) MX2018011721A (ko)
MY (1) MY195881A (ko)
PH (1) PH12018502012A1 (ko)
PL (1) PL3438103T3 (ko)
PT (1) PT3438103T (ko)
RU (1) RU2736208C2 (ko)
SG (1) SG11201808171PA (ko)
TW (1) TWI738751B (ko)
WO (1) WO2017170623A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI738751B (zh) * 2016-03-30 2021-09-11 日商第一三共股份有限公司 灰黃黴素化合物、醫藥組成物及其用途
TWI811243B (zh) * 2017-09-29 2023-08-11 日商第一三共股份有限公司 灰黃黴素化合物及醫藥用途
CN108329291B (zh) * 2018-01-31 2021-07-09 青岛理工大学 一种离子液体催化的9-蒽酮内酯类化合物的合成方法
WO2021202822A1 (en) * 2020-04-02 2021-10-07 Sirtsei Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating age-related diseases and premature aging disorders
CN113861144B (zh) * 2021-08-04 2022-06-21 南通大学 一种灰黄霉素开环衍生物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092617A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Combinatorx, Incorporated Combinations for the treatment of inflammatory skin disorders
WO2009000937A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03255081A (ja) * 1990-03-01 1991-11-13 Mect Corp ｄｌ―グリセオフルビン、ｄｌ―グリセオフルビン誘導体およびそれらの中間体の製造方法
DE4430910A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Eisele Rolf Dipl Ing Fh Arzneimittel gegen Tinnitus
EP2204367A1 (en) 2008-12-22 2010-07-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering
WO2010124695A1 (fr) 2009-04-26 2010-11-04 Soumia Goutali Utilisation de la griseofulvine dans l'amelioration des facultes mentales: attention, concentration et memoire
WO2014020101A1 (fr) * 2012-08-01 2014-02-06 Pierre Fabre Medicament Derives de griseofulvine
CN104860909B (zh) * 2015-04-09 2017-03-08 西北农林科技大学 灰黄霉素衍生物、灰黄霉素及其衍生物的抗菌活性应用
TWI738751B (zh) 2016-03-30 2021-09-11 日商第一三共股份有限公司 灰黃黴素化合物、醫藥組成物及其用途
TWI811243B (zh) 2017-09-29 2023-08-11 日商第一三共股份有限公司 灰黃黴素化合物及醫藥用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003092617A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Combinatorx, Incorporated Combinations for the treatment of inflammatory skin disorders
WO2009000937A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum Griseofulvin analogues for the treatment of cancer by inhibition of centrosomal clustering

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Rev. 2014, 114, 12088-12107, Asger B. Petersen 외 3인, "The Chemistry of Griseofulvin"(2014.12.05.)* *
Clinics in Dermatology, 2002;20:481-489, Virendra N Sehgal 외 1인, "Antifungal Agents:Unapproved Uses, Dosages, or Indications; Antiinflammatory Action of Griseofulvin" (2002.12.31.)* *
Cohen A, Goldman J, Daniels R, Kanenson W. Treatment of shoulder-hand syndrome with griseofulvin. J Am Med Assoc. 1960 Jun 4 ; 173 : 542-3
Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs : oral treatment with griseofulvin. Nature. 1958 Aug 16 ; 182(4633) : 476-7.
Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen RJ, Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int J Cancer. 2001 Feb 1 ; 91(3) : 393-401
Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of micro-organisms : Griseofulvin, C(17)H(17)O(6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. Biochem J. 1939 Feb ; 33(2) : 240-8
Petersen AB, Ronnest MH, Larsen, TO, Clausen MH. The Chemistry of Griseofulvin. Chem. Rev. 2014 Dec ; 114 : 12088-12107
Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopathological evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980 ; 161(1) : 22-7
Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. 1977 Mar ; 7(1) : 157-62
Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J Am Acad Dermatol. 1994 May ; 30(5 Pt 1) : 789-90.
Tamaki K, Yasaka N, Osada A, Shibagaki N, Furue M. Successful treatment of pigmented purpuric dermatosis with griseofulvin. Br J Dermatol. 1995 Jan ; 132(1) : 159-60
Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J Mol Biol. 1977 Apr 15 ; 111(3) : 329-42
Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 1958 Dec 6 ; 2(7058) : 1212-3.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017170623A1 (ja) 2017-10-05
DK3438103T3 (da) 2022-03-21
TW201738222A (zh) 2017-11-01
EP3438103A1 (en) 2019-02-06
IL262020B (en) 2021-09-30
US20190092741A1 (en) 2019-03-28
US10654821B2 (en) 2020-05-19
RU2018137851A3 (ko) 2020-04-30
US20200002302A1 (en) 2020-01-02
CA3018316A1 (en) 2017-10-05
US10570109B2 (en) 2020-02-25
US10975052B2 (en) 2021-04-13
EP4032883A1 (en) 2022-07-27
PL3438103T3 (pl) 2022-03-28
RU2736208C2 (ru) 2020-11-12
MX2018011721A (es) 2019-01-10
PH12018502012A1 (en) 2019-07-15
JPWO2017170623A1 (ja) 2019-02-07
BR112018069712B1 (pt) 2024-01-02
MY195881A (en) 2023-02-27
IL262020A (en) 2018-10-31
AU2017244777A1 (en) 2018-11-08
BR112018069712A2 (pt) 2019-02-05
ES2908221T3 (es) 2022-04-28
TWI738751B (zh) 2021-09-11
CO2018010787A2 (es) 2018-10-22
KR102419232B1 (ko) 2022-07-08
CN108779089A (zh) 2018-11-09
US11472784B2 (en) 2022-10-18
AU2017244777B2 (en) 2021-04-01
RU2018137851A (ru) 2020-04-30
US20200239425A1 (en) 2020-07-30
CN108779089B (zh) 2022-04-29
JP6808715B2 (ja) 2021-01-06
SG11201808171PA (en) 2018-10-30
EP3438103A4 (en) 2019-10-23
US20210292292A1 (en) 2021-09-23
CA3018316C (en) 2021-02-16
HUE058182T2 (hu) 2022-07-28
US20230136988A1 (en) 2023-05-04
US20240150309A1 (en) 2024-05-09
PT3438103T (pt) 2022-03-09
US11834427B2 (en) 2023-12-05
EP3438103B1 (en) 2021-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6808715B2 (ja) グリセオフルビン化合物
US11993593B2 (en) Griseofulvin compound and pharmaceutical use thereof
JP2022078358A (ja) エステル化合物
RU2774618C2 (ru) Соединение гризеофульвина и его фармацевтическое применение
JP2009149571A (ja) 鎖状アミン化合物を含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant