BR112018069712B1 - Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e composição farmacêutica - Google Patents

Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

a presente invenção soluciona o problema de produção de um composto tendo uma atividade anti-inflamatória ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. a solução de acordo com a presente invenção é um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [na fórmula, os símbolos são definidos como segue: rl: um grupo alquila-c1-c6 ou semelhantes; r2: um grupo alquila-c1-c6; a: um átomo de oxigênio ou semelhantes; e r3: um grupo alquila-c1-c6 ou semelhantes].

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a um composto tendo uma estrutura química específica tendo uma atividade anti-inflamatória ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
TÉCNICA ANTERIOR
[002] Griseofulvina é uma substância antibiótica isolada pela primeira vez em 1939 por AE Oxford et al., de um fungo Penicillium pertencendo a Aspergillus oryzae, isto é, Penicillium griseofulvum (Referência de Não Patente 1). Griseofulvina é principalmente administrada oralmente. Entretanto, ela é uma substância medicinal menos solúvel e menos facilmente absorvível e, dessa forma, apresenta cinética de absorção oral complicada. Griseofulvina é usada como um fármaco antifúngico contra dermatófitos Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton (Referências de Não Patente 2, 3).
[003] Griseofulvina liga-se à tubulina dentro de uma célula para, deste modo, terminar o ciclo celular no período G2/M e induzir anormalidade na divisão mitótica, resultando na supressão do crescimento de várias células, por exemplo, de fungos, plantas e mamíferos. Em comparação com as células de mamíferos, as células fúngicas têm o crescimento suprimido em uma concentração extremamente baixa de griseofulvina. Isto é assim porque a afinidade de ligação de griseofulvina pela tubulina de fungo é mais alta que pela tubulina de mamífero. Griseofulvina também se liga às proteínas associadas a microtúbulo (MAPs, Microtubule-Associated Proteins) para suprimir a instabilidade dindâmica de microtúbulos, estabilizando, deste modo, o movimento de microtúbulos (Referência de Não Patente 4).
[004] Griseofulvina tem uma ação de supressão de crescimento sobre células cancerosas humanas e uma atividade que induz a apoptose das mesmas. Griseofulvina, se é aplicada em um tumor transplantado em um camundongo nu atímico em combinação com nocodazol, apresenta atividade antitumoral. Disto, é previsto que a griseofulvina tem efetividade como um agente anticâncer (Referência de Não Patente 5).
[005] Entrementes, é sabido há longo tempo que a griseofulvina tem uma atividade anti-inflamatória diferente da ação antifúngica. Por exemplo, foi descoberto que a griseofulvina apresenta atividade anti-inflamatória sobre modelos de inflamação em ratos com edema por formalina e granuloma por pellet de algodão (Referência de Não Patente 6). Em prática clínica, é relatado que a griseofulvina tem um efeito medicinal sobre doenças inflamatórias não fúngicas da pele como líquen plano (Referência de Não Patente 7), queilite de células plasmáticas (Referência de Não Patente 8) e dermatose purpurina pigmentada (Referência de Não Patente 9).
[006] Também é relatado que a griseofulvina tem um efeito medicinal sobre, por exemplo, vasculite livedoide (Referência de Não Patente 9), poliartrite como síndrome de ombro-mão e periartrite escapuloumeral (Referências de Não Patente 6, 10).
[007] Foi descoberto que a griseofulvina tem uma ação sobre os microtúbulos de leucócitos e uma ação antagonística, in vitro, sobre mediadores químicos de inflamação histamina, serotonina e prostaglandina (Referência de Não Patente 6). Entretanto, o mecanismo específico da ação griseofulvina em anti-inflamação ainda não está elucidado.
[008] Igualmente, a griseofulvina tem várias atividades fisiológicas e, até agora, vários derivados griseofulvina têm sido sintetizados mediante a substituição de substituintes (Referência de Não Patente 11).
LISTA DE CITAÇÕES REFERÊNCIAS DE NÃO PATENTE
[009] Referência de Não Patente 1: Oxford AE, Raistrick H, Simonart P. Studies in the biochemistry of micro-organisms: Griseofulvin, C (17)H (17)O (6)Cl, a metabolic product of Penicillium griseo-fulvum Dierckx. Biochem J. 1939 Feb; 33 (2): 240-8, Referência de Não Patente 2: Gentles JC. Experimental ringworm in guinea pigs: oral treatment with griseofulvin. Nature. 1958 Aug 16; 182 (4633): 476-7, Referência de Não Patente 3: Williams DI, Marten RH, Sarkany I. Oral treatment of ringworm with griseofulvin. Lancet. 1958 Dec 6; 2 (7058): 1212-3, Referência de Não Patente 4: Wehland J, Herzog W, Weber K. Interaction of griseofulvin with microtubules, microtubule protein and tubulin. J. Mol. Biol. 1977 Apr 15; 111 (3): 329-42, Referência de Não Patente 5: Ho YS, Duh JS, Jeng JH, Wang YJ, Liang YC, Lin CH, Tseng CJ, Yu CF, Chen RJ, Lin JK. Griseofulvin potentiates antitumorigenesis effects of nocodazole through induction of apoptosis and G2/M cell cycle arrest in human colorectal cancer cells. Int. J. Cancer. 2001 Feb 1; 91 (3): 393-401, Referência de Não Patente 6: Sorrentino L, Capasso F, Di Rosa M. Anti-inflammatory properties of griseofulvin. Agents Actions. 1977 Mar; 7 (1): 157-62, Referência de Não Patente 7: Sehgal VN, Bikhchandani R, Koranne RV, Nayar M, Saxena HM. Histopathological evaluation of griseofulvin therapy in lichen planus. A double-blind controlled study. Dermatologica. 1980; 161 (1): 22-7, Referência de Não Patente 8: Tamaki K, Osada A, Tsukamoto K, Ohtake N, Furue M. Treatment of plasma cell cheilitis with griseofulvin. J. Am. Acad. Dermatol. 1994 May; 30 (5 Pt 1): 789-90, Referência de Não Patente 9: Tamaki K, Yasaka N, Osada A, Shibagaki N, Furue M. Successful treatment of pigmented purpuric dermatosis with griseofulvin. Br. J. Dermatol. 1995, Jan; 132 (1): 159-60, Referência de Não Patente 10: Cohen A, Goldman J, Daniels R, Kanenson W. Treatment of shoulder-hand syndrome with griseofulvin. J. Am. Med. Assoc. 1960 Jun 4; 173: 542-3, Referência de Não Patente 11: Petersen AB, Ronnest MH, Larsen, TO, Clausen MH. The Chemistry of Griseofulvin. Chem. Rev. 2014 Dec; 114: 12088-12107.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[0010] A presente invenção fornece um composto tendo uma estrutura química específica tendo uma atividade anti-inflamatória que é útil como um ingrediente ativo para prevenção e tratamento de uma doença inflamatória, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou semelhantes, um novo método de produção do mesmo e um intermediário. Visto que o composto da presente ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo tem propriedades diferentes, em vários aspectos, daqueles de fármacos anti-inflamatórios conhecidos, o composto ou um sal do mesmo é considerado útil como um medicamento novo.
SOLUÇÃO DO PROBLEMA
[0011] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos para desenvolver um composto que é útil como um ingrediente ativo para prevenção e tratamento de uma doença inflamatória, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou semelhantes. Como resultado, descobriram o composto da presente invenção, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou semelhantes. Mais especificamente, a presente invenção é conforme descrita.
[0012] [1] Um composto de fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [Fórmula 1] em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um grupo alquila-C1-C6 ou um grupo hidroxialquila-C1-C6, R2: um grupo alquila-C1-C6, A: um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; ou um átomo de oxigênio, e R3: se A é um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, então R3 é um grupo alquila-C1- C6, um grupo hidroxialquila-C1-C6 ou um grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6; e se A é um átomo de oxigênio, então R3 é um grupo hidroxialquila-C1-C6 ou um grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6.
[0013] [2] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com [1], em que R1 é um grupo metila, é um grupo etila ou é um grupo hidroxietila.
[0014] [3] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com [1] ou [2], em que R2 é um grupo metila.
[0015] [4] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que A é um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; e R3 é um grupo metila, é um grupo etila, um grupo hidroxialquila-C1-C3 ou um grupo metoxialquila-C1-C3.
[0016] [5] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que A é um heterociclo aromático de 5 membros selecionado do seguinte grupo: [Fórmula 2] em que * representa uma ligação.
[0017] [6] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que A é um átomo de oxigênio.
[0018] [7] Um composto de fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [Fórmula 3] em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um grupo metila, é um grupo etila ou é um grupo hidroxietila, R2: um grupo metila, A: um heterociclo aromático de 5 membros selecionado do seguinte grupo: [Fórmula 4] em que * representa uma ligação, R3: um grupo metila, é um grupo etila ou um grupo hidroxialquila-C1-C3.
[0019] [8] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo selecionado do seguinte grupo: (2S,5'R)-7-cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-6-(2-metoxietoxi)-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1-metilpirazol-3- il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-(1-etilpirazol-3-il)-3',4-dimetoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]- 1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]- 1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3',4- dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona, e (2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona.
[0020] [9] Uma composição farmacêutica contendo um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] como um ingrediente ativo.
[0021] [10] Uma composição farmacêutica de acordo com [9], para prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória.
[0022] [11] Uma composição farmacêutica de acordo com [10], em que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, asma bronquial, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema (agudo, subagudo, crônico), dermatite de contato, dermatite solar (luz ultravioleta), dermatite de radiação, dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopecia areata, pênfigo, eritroderma, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferimento, queimadura, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/crônica, rinite alérgica perene, febre do feno, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, aterosclerose, pancreatite e insuficiência cardíaca crônica.
[0023] [12] Uma composição farmacêutica de acordo com [10], em que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, asma bronquial, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar (UV), dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pênfigo, eritroderma, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferimento, queimadura, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite e doença de Behçet.
[0024] [13] Uma composição farmacêutica de acordo com [10], em que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite autoimune, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite atópica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, úlcera de decúbito, ferimento, estomatite refratária, glossite e doença de Behçet.
[0025] [14] Um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8] para tratamento de uma doença inflamatória.
[0026] [15] Um método para administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com [9] para prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória.
[0027] [16] Um inibidor de TNF-α contendo um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [8], como um ingrediente ativo.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0028] O composto da presente invenção, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou semelhantes é útil como um ingrediente ativo para prevenção e/ou tratamento de uma doença inflamatória. Exemplos da doença inflamatória incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, asma bronquial, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema (agudo, subagudo, crônico), dermatite de contato, dermatite solar (luz ultravioleta), dermatite de radiação, dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopecia areata, pênfigo, eritroderma, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferimento, queimadura, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/crônica, rinite alérgica perene, febre do feno, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, aterosclerose, pancreatite e insuficiência cardíaca crônica.
[0029] Exemplos preferidos da mesma incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, asma bronquial, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar (UV), dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pênfigo, eritroderma, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferimento, queimadura, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite e doença de Behçet.
[0030] Exemplos mais preferidos da mesma incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite autoimune, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite atópica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, úlcera de decúbito, ferimento, estomatite refratária, glossite e doença de Behçet.
[0031] A presente invenção fornece um método novo e eficiente para produção do composto da presente invenção ou semelhantes, e um intermediário. Consequentemente, a presente invenção é vantajosa para produção de um fármaco medicinal.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[0032] Agora, a presente invenção será mais especificamente descrita abaixo. Agora, a presente invenção será mais especificamente descrita
EXPLICAÇÃO DOS SUBSTITUINTES E TERMOS
[0033] A presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. [Fórmula 5] em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um grupo alquila-C1-C6 ou um grupo hidroxialquila-C1-C6, R2: um grupo alquila-C1-C6, A: um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio, R3: se A é um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, então R3 é um grupo alquila-C1- C6, um grupo hidroxialquila-C1-C6 ou um grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6; e se A é um átomo de oxigênio, então R3 é um grupo hidroxialquila-C1-C6 ou um grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6.
[0034] O grupo alquila-C1-C6 representado por R1 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono e preferencialmente um grupo metila ou é um grupo etila.
[0035] O grupo hidroxialquila-C1-C6 representado por R1 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono substituído com um grupo hidroxila e preferencialmente é um grupo hidroxietila.
[0036] O grupo alquila-C1-C6 representado por R2 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono e preferencialmente um grupo metila.
[0037] O grupo alquila-C1-C6 representado por R3 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono e preferencialmente um grupo metila ou um grupo etila.
[0038] O grupo hidroxialquila-C1-C6 representado por R3 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono substituído com um grupo hidroxila e preferencialmente um grupo hidroxialquila-C1-C3. Exemplos do mesmo incluem um grupo hidroximetila, um grupo 1- hidroxietila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 1-hidroxi-1-metil-etila, um grupo 1-hidroxipropila e um grupo 2-hidroxipropila.
[0039] O grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6 representado por R3 é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1-6 átomos de carbono substituído com um grupo alcoxila-C1-C6 e preferencialmente um grupo metoxialquila- C1-C3. Exemplos do mesmo incluem um grupo metoximetila, um grupo 1- metoxietila, um grupo 2-metoxietila, um grupo 1-metoxipropila e um grupo 2-metoxipropila.
[0040] O heterociclo aromático de 5 membros representado por A é um heterociclo aromático de 5 membros contendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e tendo duas ligações. Exemplos do mesmo incluem os seguintes heterociclos aromáticos de 5 membros: pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,2,5-tiadiazol.
[0041] É adicionalmente preferido que os seguintes anéis de 5 membros sejam incluídos: [Fórmula 6] em que * representa uma ligação.
[0042] Os heterociclos aromáticos de 5 membros respectivamente formam os seguintes compostos que servem como um composto de fórmula geral (1), via as ligações. [Fórmula 7] em que R1, R2 e R3 são como definidos acima.
[0043] O termo "sal farmacologicamente aceitável do mesmo" refere- se a um sal que pode ser usado como um fármaco medicina. No caso de um composto tendo um grupo ácido ou um grupo básico, um sal básico ou um sal ácido pode ser produzido se uma base ou um ácido for reagida(o) com o grupo. O sal assim produzido representa um sal farmacologicamente aceitável.
[0044] Exemplos de um "sal básico" farmacologicamente aceitável de um composto preferencialmente incluem um sal de metal alcalino como um sal de sódio, um sal de potássio e um sal de lítio; um sal de metal alcalinoterroso como um sal de magnésio e um sal de cálcio; um sal de base orgânica como um sal de N-metilmorfolina, uma sal de trietilamina, um sal de tributilamina, um sal de di-isopropiletilamina, um sal de diciclo-hexilamina, um sal de N-metilpiperidina, um sal de piridina, um sal de 4- pirrolidinopiridina e um sal de picolina; e um sal de aminoácido como um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de ornitina, um glutamato e um aspartato. Preferencialmente, um sal de metal alcalino é mencionado.
[0045] Exemplos preferidos de um "sal ácido" farmacologicamente aceitável de um composto incluem sais de ácidos inorgânicos incluindo sal de ácido halídrico como um fluoridrato, um cloridrato, um bromidrato e um iodidrato, um nitrato, um perclorato, um sulfato e um fosfato; sais de ácidos orgânicos incluindo um alcanossulfonato inferior como metanossulfonato, um trifluorometanossulfonato e um etanossulfonato, um arilsulfonato como um benzenossulfonato e p-toluenossulfonato, um acetato, um malato, um fumarato, um succinato, um citrato, um ascorbato, um tartarato, um oxalato e um maleato; e sais de aminoácidos como um sal de glicina, um sal de lisina, um sal de arginina, um sal de ornitina, um glutamato e um aspartato. Com a máxima preferência, um sal de ácido halídrico (particularmente, cloridato) é mencionado.
[0046] O composto da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo algumas vezes absorve água ou absorve umidade ou forma um hidrato quando é deixado em repouso sob ar ou por recristalização. Estes vários hidratos, solvatos e compostos polimórficos estão também incluídos na presente invenção.
[0047] O composto da presente invenção, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo pode ter vários tipos de isômeros incluindo isômeros geométricos como um isômero-cis e um isômero-trans, tautômeros, e isômeros ópticos como forma-d (dextrógena) e forma-l (levógera) dependendo dos tipos e das combinações de substituintes. Entretanto, a não ser que sejam especificados de outra maneira, todos isômero, estereoisômeros e uma mistura destes isômeros e estereoisômeros em qualquer razão de misturação estão incluídos no composto da presente invenção. Uma mistura destes isômeros pode ser separada por um meio de separação conhecido na técnica.
[0048] Como o composto da presente invenção, um composto rotulado, mais especificamente um composto tendo 1 ou 2 ou mais átomos substituídos por um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S), está, também, incluído.
[0049] Na presente invenção, um denominado pró-fármaco também está incluído. O termo pró-fármaco refere-se a um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hidroxila ou um grupo carboxila por hidrólise ou em condições fisiológicas. Os grupos envolvidos na formação de tais pró-fármacos são descritos em Prog. Med., vol. 5, páginas 2157-2161, 1985. Mais especificamente, o pró-fármaco pode ser conforme mencionado abaixo.
[0050] Se um grupo amino está presente, por exemplo, um composto tendo um grupo amino acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, um composto tendo um grupo amino eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetra-hidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado ou terc-butilado) pode ser mencionado.
[0051] Se um grupo hidroxila está presente, por exemplo, um composto tendo um grupo hidroxila acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, um composto tendo um grupo hidroxila acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado ou dimetilaminometilcarbonilado) pode ser mencionado.
[0052] Se um grupo carboxila está presente, por exemplo, um composto tendo um grupo carboxila esterificado ou amidado (por exemplo, um composto tendo um grupo carboxila etil-esterificado, fenil-esterificado, carboximetil-esterificado, dimetilaminometil-esterificado, pivaloiloximetil- esterificado, etoxicarboniloxietil-esterificado, amidado ou metilamidado) pode ser mencionado.
MÉTODOS DE PRODUÇÃO
[0053] Agora, os métodos de produção serão descritos. Entretanto, um método para produção de um composto ou um sal do mesmo não é limitado pelos métodos descritos abaixo.
MÉTODO A
[0054] O Método A é um método de produção de um composto (A- III) da presente invenção. [Fórmula 8] em que R1, R2 e R3 são o mesmo como definido acima; e X representa um grupo de saída como um grupo halogênio.
Etapa A1: Etapa de desmetilação
[0055] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (A-II) a partir de um composto (A-I) pelo uso de um haleto de metal na presença de uma base e éter coroa.
[0056] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina e piridina.
[0057] Exemplo do éter coroa inclui 18-coroa-6.
[0058] Exemplo do haleto de metal inclui iodeto de potássio.
[0059] Como um solvente, por exemplo, N,N-dimetilformamida pode ser mencionada ou um solvente pode não ser usado. A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 60°C a 120°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 1 hora a 24 horas.
Etapa A2: Etapa de alquilação Caso do uso de haleto de alquila
[0060] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (A-III) a partir de um composto (A-II) pelo uso do reagente alquilante correspondente na presença de uma base.
[0061] Exemplos do reagente alquilante incluem um haleto de alquila como um iodeto de alquila e um brometo de alquila e um éster de ácido sulfônico como um tosilato de alquila e um mesilato de alquila.
[0062] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, e carbonato de potássio.
[0063] Como um solvente, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano e N,N-dimetilformamida ou uma mistura destes pode ser mencionado. A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 0°C a 100°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
Caso do uso da reação de Mitsunobu
[0064] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (A-III) a partir de um composto (A-II) pelo uso do álcool correspondente na presença de uma fosfina e um azodicarboxilato ou uma diazodicarboxamida.
[0065] Exemplos da fosfina incluem trifenilfosfina e tri-n-butilfosfina.
[0066] Exemplos do azodicarboxilato ou da diazodicarboxamida incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-terc-butila e 1,1'- (azodicarbonil)dipiridina.
[0067] Como um solvente, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno ou uma mistura destes pode ser mencionado. A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 0°C a 100°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
MÉTODO B
[0068] O Método B é um método de produção de um composto (B- III) (equivalente ao composto (A-I) que é usado no Método A). Se R1 é um grupo metila, um composto (B-III) pode ser produzido sem a utilização destas etapas. [Fórmula 9] em que R1, R2 e X são o mesmo como definido acima.
Etapa B1: Etapa de desmetilação
[0069] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (B-II) a partir de um composto (B-I) pelo uso de um haleto de metal.
[0070] Exemplo do haleto de metal inclui iodeto de magnésio.
[0071] Como um solvente, tolueno, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano ou uma mistura destes pode ser mencionado.
[0072] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 60°C a 120°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
Etapa B2: Etapa de alquilação
[0073] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (B-III) a partir de um composto (B-II) na mesma maneira como na Etapa A2.
MÉTODO C
[0074] O Método C é um método de produção de um composto (CIII) da presente invenção a partir do composto (C-I) (equivalente ao composto (A-II) que é usado no Método A). [Fórmula 10] em que R1, R2, R3 e A são o mesmo como definido acima; Tf representa um grupo trifluorometanossulfonila; e B* representa um grupo borono (-B(OH)2) ou um grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-ila.
Etapa C1: Etapa de trifluorometanossulfonilação
[0075] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (C-II) a partir de um composto (C-I) pelo uso de um reagente de trifluorometanossulfonilação na presença de uma base.
[0076] Exemplos do reagente de trifluorometanossulfonilação incluem anidrido trifluorometanossulfônico, cloreto trifluorometanossulfônico e N-fenilbis(trifluorometanossulfonimida).
[0077] Exemplos da base incluem trietilamina e di-isopropiletilamina.
[0078] Como um solvente, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano ou uma mistura destes pode ser mencionado.
[0079] A temperatura de reação é habitualmente de -20°C a cerca de a temperatura ambiente e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
Etapa C2: Etapa de reação de acoplamento usando catalisador de metal de transição
[0080] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (C-III) a partir de um composto (C-II) pelo uso um catalisador de paládio e R3-A-B* na presença de uma base.
[0081] Exemplos do catalisador de paládio incluem tetraquis(trifenilfosfina)paládio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, acetato de paládio, acetilacetona-paládio e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio.
[0082] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno (DBN), hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio e fosfato de sódio.
[0083] Como um solvente, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, água, N,N-dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, tolueno ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[0069] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 60°C a 120°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 12 horas.
MÉTODO D
[0084] O Método D é um método de produção de um composto (DIV) da presente invenção a partir de um composto (D-I) (equivalente ao composto (C-II) que é usado no Método C). [Fórmula 11] em que R1, R2, R3 e Tf são o mesmo como definido acima e R4 representa um grupo fenila que pode ter um substituinte.
Etapa D1: Etapa de acoplamento com formiato
[0085] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (D-II) a partir de um composto (D-I) pelo uso de um formiato na presença de uma base e um catalisador de paládio (ligante fosfina).
[0086] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio.
[0087] Exemplos do formiato incluem formiato de fenila e formiato de (2,4,6-triclorofenila).
[0088] Exemplos do catalisador de paládio incluem acetato de paládio, acetilacetona-paládio, trifluoroacetato de paládio, dicloreto de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio.
[0089] Exemplos do ligante fosfina a ser usado simultaneamente com o catalisador de paládio incluem 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1-binaftil (BINAP), bis(difenilfosfino)metano (DPPM), trifenilfosfina e 1,2- bis(difenilfosfino)etano (DPPE).
[0090] Como um solvente, N,N-dimetilformamida, tolueno, tetra- hidrofurano, acetonitrila ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[0091] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de a temperatura ambiente a 120°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 1 hora a 8 horas.
Etapa D2: Etapa de amidação com acil-hidrazina
[0092] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (D-III) a partir de um composto (D-II) pelo uso da acil-hidrazina na presença de uma base.
[0093] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio. Um aditivo, como N-hidroxissuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) é algumas vezes vantajosamente usado com a finalidade facilitar o progresso da reação.
[0094] Como um solvente, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[0095] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 0°C a 60°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 1 hora a 12 horas.
Etapa D3: Etapa de ciclização
[0096] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (D-IV) a partir de um composto (D-III) pelo uso de um agente desidratante.
[0097] Exemplos do agente desidratante incluem sal interno de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio, cloreto de fosforila, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, trifenilfosfina/iodo, tosilato e cloreto de tosila.
[0098] Como um solvente, tolueno, acetonitrila, diclorometano ou uma mistura destes solventes podem ser mencionados. Um solvente pode não ser usado.
[0099] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 0°C a 100°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
MÉTODO E
[00100] O Método E é um método de produção de um composto (E-III) da presente invenção a partir de um composto (E-I) (equivalente ao composto (D-II) que é usado no Método D). [Fórmula 12] em que R1, R2, R3 e R4 são o mesmo como definido acima.
Etapa E1: Etapa de acilação com amidoxima
[00101] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (E-II) a partir de um composto (E-I) pelo uso da amidoxima correspondente na presença de uma base.
[00102] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio. Um aditivo como N-hidroxissuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) é algumas vezes vantajosamente usado para facilitar o progresso da reação.
[00103] Como um solvente, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[00104] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de a temperatura ambiente a 80°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 1 hora a 12 horas.
Etapa E2: Etapa de ciclização
[00105] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (E-III) por agitação um composto (E-II) em um solvente à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
[00106] Como o solvente, tolueno, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[00107] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de a temperatura ambiente a 100°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
MÉTODO F
[00108] O Método F é um método de produção de um composto (F-V) da presente invenção a partir de um composto (F-I) (equivalente ao composto (C-II) que é usado no Método C). [Fórmula 13] em que R1, R2, R3, e Tf são o mesmo como definido acima.
Etapa F1: Etapa de cianização usando um catalisador de metal de transição
[00109] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (F-II) a partir de um composto (F-I) na presença de cianeto de zinco e um catalisador de paládio e na presença de ou na ausência de uma fosfina.
[00110] Exemplos do catalisador de paládio incluem tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, bis[tri(terc-butil)fosfina]paládio, tetraquis (trifenilfosfina)paládio e bis(trifluoroacetoxi)paládio.
[00111] Exemplos da fosfina incluem trifenilfosfina, tri(terc- butil)fosfina, tri-o-toluilfosfina, difenilfosfinoferroceno e difenilfosfinobutano. Como um solvente, N-metil-2-pirrolidona ou N,N- dimetilformamida ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[00112] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 80°C a 120°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 1 hora a 8 horas.
Etapa F2: Etapa de adição de hidroxilamina
[00113] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (F-III) a partir de um composto (F-II) pelo uso de uma hidroxilamina.
[00114] Como um solvente, metanol, etanol, sulfóxido dimetílico, água ou uma mistura destes solventes podem ser mencionados.
[00115] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de a temperatura ambiente a 100°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
Etapa F3: Etapa de acilação de oxima
[00116] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (F-IV) a partir de um composto (F-III) pelo uso do ácido carboxílico correspondente na presença de um agente de condensação e uma base.
[00117] Exemplos do agente de condensação hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), cloreto de 4- (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM) e 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (WSC ou EDCI).
[00118] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina e dimetilaminopiridina.
[00119] Um aditivo como N-hidroxissuccinimida (HOSu), 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) é algumas vezes vantajosamente usado para facilitar o progresso da reação.
[00120] Como um solvente, etanol, tetra-hidrofurano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tolueno ou uma mistura destes solventes podem ser mencionados.
[00121] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de a temperatura ambiente a 60°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
Etapa F4: Etapa de ciclização
[00122] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (F-V) por agitação um composto (F-IV) em um solvente à temperatura ambiente ou sob aquecimento.
[00123] Como o solvente, tolueno, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrila ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[00124] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 60°C a 120°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
MÉTODO G
[00125] O Método G é um método de produção de um composto (G- III) da presente invenção a partir de um composto (G-1). [Fórmula 14] em que R1, R2, R3, A e X são o mesmo como definido acima.
Etapa G1: Etapa de desmetilação
[00126] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (G-II) a partir de um composto (G-I) na mesma maneira como em (Etapa B1).
Etapa G2: Etapa de alquilação
[00127] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (G-III) a partir de um composto (G-II) na mesma maneira como em (Etapa A2).
MÉTODO H
[00128] O Método H é um método de produção de um composto (H-I) da presente invenção a partir de um composto (H-II) pela remoção de um grupo protetor contido em R1' ou R3' para convertê-lo em R1 ou R3. [Fórmula 15] em que R1, R2, R3 e A são o mesmo como definido acima; R1' e R3' representa R1 e R3 protegidos, por exemplo, um grupo hidroxialquila-C1-C6 protegido com um grupo como um grupo tetra-hidropiranila e um grupo t- butildimetilsilila, se R1 é um grupo hidroxialquila-C1-C6 .
Etapa H1: Etapa de desproteção Caso do grupo tetra-hidropiranila (THP)
[00129] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (H-II) a partir de um composto (H-I) contendo um grupo hidroxila protegido com um grupo tetra-hidropiranila pelo uso de um ácido.
[00130] Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico em metanol, ácido clorídrico em 1,4-dioxano, ácido clorídrico em acetato de etila, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico e p- toluenossulfonato de piridínio.
[00131] Como um solvente, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, água ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[00132] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 0°C a 80°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
Caso do grupo silila
[00133] Nesta etapa, o grupo silila refere-se a um grupo silila que é, em geral, usado como um grupo protetor em síntese, como um grupo trimetilsilila e um grupo t-butildimetilsilila.
[00134] Esta é uma etapa de obtenção de um composto (H-II) a partir de um composto (H-I) contendo um grupo hidroxila e protegido com um grupo silila pelo uso de um agente de dessililação.
[00135] Exemplos do agente de dessililação incluem um ácido e fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF), fluoreto de hidrogênio e fluoreto de hidrogênio em piridina.
[00136] Exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico em metanol, ácido clorídrico em 1,4-dioxano, ácido clorídrico em acetato de etila, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico e ácido trifluoroacético. O ácido pode ser usado em uma reação em uma quantidade catalítica.
[00137] Como um solvente, metanol, etanol, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrila, água ou uma mistura destes podem ser mencionados.
[00138] A temperatura de reação é habitualmente de cerca de 0°C a 60°C e o tempo de reação é habitualmente de cerca de 0,5 hora a 24 horas.
[00139] Os compostos produzidos pelos métodos acima podem ser isolados e purificados por um método conhecido na técnica, como extração, precipitação, destilação, cromatografia, recristalização fracionada e recristalização.
[00140] Se um composto ou um intermediário tem um carbono assimétrico, ele tem isômeros ópticos. Estes isômeros ópticos podem ser mutuamente isolados e purificados por um método convencional como recristalização fracionada (fracionamento salino) usando recristalização com um sal apropriado, e cromatografia em coluna. Para um método de fracionamento de um isômero óptico a partir de uma mistura racêmica, consultar o documento: J. Jacques et al, "Enantiomers, Racemates and Resolution", John Wiley And Sons, Inc.
FORMA DE DOSAGEM
[00141] Como uma rota de administração, administração oral usando um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um grânulo, um pó ou um líquido; ou administração parenteral usando uma injeção como injeções intra-articular, intravenosa ou intramuscular, um supositório, uma gota ocular, uma pomada ocular, um líquido transdérmico, uma pomada, um emplastro transdérmico, um líquido transmucosal, um emplastro transmucosal ou um inalante, podem ser utilizados
[00142] Como uma composição sólida para administração oral, por exemplo, comprimidos, pós e grânulos podem ser usados. Em uma tal composição sólida, um ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um tipo de excipiente inativo como lactose, manitol, dextrose, hidroxipropilcelulose, células microcristalina, amido, polivinilpirrolidona e/ou aluminometassilicato de magnésio. Em uma tal composição, um aditivo inativo como um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio), um desintegrante como carboximetilamido de sódio, um estabilizante e/ou um solubilizador, podem ser adicionados de acordo com um método convencional. Comprimidos ou pílulas, se necessário, podem ser revestidos com açúcar, um filme solúvel no estômago ou um filme entérico
[00143] Exemplos de uma composição líquida para administração oral incluem emulsão, solução, suspensão, xarope e elixir farmacologicamente aceitáveis. Uma tal composição líquida contém um diluente inativo que é em geral usado, como água purificada ou etanol purificado. A composição líquida pode conter um aditivo como um solubilizador, um agente umectante ou um agente suspensor, um adoçante, um flavorizante, um material de aroma ou um agente antisséptico, diferente do diluente inativo.
[00144] Exemplos de uma injeção para administração parenteral incluem uma solução, suspensão ou emulsão asséptica aquosa ou não aquosa. Exemplos do solvente aquoso incluem água destilada para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos do solvente não aquoso incluem glicol propilênico, poli(glicol etilênico), um óleo vegetal como óleo de oliva, um álcool como etanol e Polissorbato 80. Uma tal composição pode ainda conter um agente de tonicidade, um agente umectante, um agente emulsificante, um dispersante, um estabilizante ou um agente solubilizador. Uma tal composição é esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de esterilização, adição de um desinfetante ou por irradiação. Alternativamente, uma composição sólida asséptica é produzida e dissolvida ou suspensa em água asséptica ou solvente asséptico para injeção imediatamente antes do uso e, então, usada.
[00145] Exemplos de uma formulação externa incluem uma pomada, um emplastro, um creme, uma geleia, um cataplasma, um borrifo (spray), uma loção, uma gota ocular e uma pomada ocular. Uma tal formulação externa contém, por exemplo, uma base de pomada, uma base de loção, uma solução aquosa ou não aquosa, uma suspensão ou uma emulsão que é em geral usada. Exemplos da base de pomada ou da base de loção incluem poli(glicol etilênico), glicol propilênico, petrolato branco, cera de abelha, polioxietileno- óleo-de-rícino-hidrogenado, monoestearato de glicerila, álcool estearílico, álcool cetílico, lauromacrogol e sesquioleato de sorbitano.
[00146] Como uma inalação ou um agente transmucosal como um agente transnasal, uma composição sólida, líquida ou semissólida é usada e pode ser produzida por um método conhecido na técnica. Um tal agente pode apropriadamente conter, por exemplo, um excipiente conhecido na técnica, adicionalmente, um ajustador de pH, um conservante, um tensoativo, um lubrificante, um estabilizante ou um espessante. Um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação pode ser usado para administração; mais especificamente, um dispositivo conhecido na técnica como um dispositivo de inalação de dose medida ou um borrifo (spray) é usado. Um composto (da invenção) pode ser administrado sozinho ou como uma composição, sob a forma de pó; ou usado em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável sob a forma de uma solução ou suspensão. Um inalador como um inalador de pó seco pode ser usado para administração única ou administração múltiplas. Um pó seco ou uma cápsula contendo pó pode ser usado(a). Alternativamente, o inalador pode ser um borrifo (spray) de aerossol pressurizado usando um propelente apropriado, isto é, um gás adequado como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano ou dióxido de carbono.
QUANTIDADE DE DOSAGEM
[00147] No caso de administração oral, a quantidade de dosagem apropriada por dia por peso é, em geral, de cerca de 0,001-100 mg/kg, preferencialmente de 0,1-30 mg/kg, e mais preferencialmente de 0,1-10 mg/kg. Esta é administrada em uma dose única ou em duas ou mais doses. No caso de administração intravenosa, a quantidade de dosagem apropriada por dia por peso é de cerca de 0,0001-10 mg/kg e administrada em uma dose única por dia ou em uma pluralidade de doses. No caso de um agente transmucosal, a quantidade de dosagem por peso é de cerca de 0,001-100 mg/kg, que é administrada em uma dose única ou em uma pluralidade de doses. A quantidade de dosagem é apropriada e individualmente determinada considerando-se os sintomas, a idade e o sexo do indivíduo.
USO COMBINADO
[00148] Na presente invenção, o composto da invenção pode ser usado em combinação com vários tipos de agentes terapêuticos ou agentes profiláticos supostos como tendo um efeito sobre uma doença. O agente a ser usado em combinação pode ser administrado simultânea ou sequencial ou intermitentemente em intervalos de tempo desejados. As formulações a serem simultaneamente administradas podem ser um fármaco de combinação ou fármacos separados.
Exemplo de formulação 1: Medicamento em pó
[00149] O composto da presente invenção (5 g), lactose (895 g) e amido de milho (100 g) foram misturados em um misturador para obter um medicamento em pó.
Exemplo de formulação 2: Grânulo
[00150] O composto da presente invenção (5 g), lactose (865 g) e hidroxipropilcelulose pouco substituída (100 g) foram misturados e então uma solução aquosa 10% de hidroxipropilcelulose (300 g) foi adicionada à mistura e a mistura foi amassada, granulada por um granulador por extrusão, e secada para obter grânulos.
Exemplo de formulação 3: Comprimido
[00151] O composto da presente invenção (5 g), lactose (90 g), amido de milho (34 g), celulose cristalina (20 g) e estearato de magnésio (1 g) foram misturados em um misturador e compactados em comprimidos por uma máquina de produção de comprimidos para obter comprimidos.
[00152] A atividade farmacológica do composto da presente invenção ou deum sal farmacologicamente aceitável do mesmo foi checada pelo seguinte teste.
Exemplo de teste: Determinação da taxa de inibição de TNF-α
[00153] Uma substância de teste foi suspensa em uma solução de metilcelulose 0,5% (p/v) e oralmente administrada a camundongos em uma dose de 100 mg/kg. Uma hora mais tarde, um lipopolissacarídeo (LPS, Sigma-Aldrich, L2630 (nome comercial)) (0,4 mg/kg) foi intraperitonealmente administrado para induzir inflamação. Uma hora após a administração de LPS, sangue foi coletado da veia cava sob anestesia com isoflurano, adicionado a um tubo contendo um agente separador de soro, permitido repousar à temperatura ambiente durante 20-30 minutos e centrifugado a 4°C a 12.000 rpm durante 5 minutos para obter o soro. Depois, a quantidade do TNF-α no soro foi medida usando o "Mouse TNF-α ELISA Kit" (Invitrogen, KMC3011C (nome comercial)) ou o "Mouse TNF-α Immunoassay Kit" (PerkinElmer, AL505 (nome comercial)) de acordo com o protocolo do kit. O soro foi diluído 10 vezes com a solução de diluição contida no kit e utilizado.
[00154] A taxa de inibição de TNF-α (%) pela substância de teste foi calculada de acordo com a seguinte expressão: Taxa de inibição de TNF-α (%) = [(Quantidade de TNF-α do grupo de controle) - (Quantidade de TNF-α do grupo com administração de substância de teste)] x 100/(Quantidade de TNF-α do grupo de controle)
EXEMPLOS
[00155] Agora, a presente invenção será descrita mais especificamente à guisa de Exemplos e do Exemplo de Teste. Entretanto, a presente invenção não é limitada por estes exemplos.
[00156] Nos Exemplos seguintes, espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Próton (daqui em diante abreviada como RMN-1H) foram obtidos pelo uso de tetrametilsilano como uma substância padrão de referência e os valores de deslocamento químico foram expressados por valores δ (ppm). Em um padrão de desdobramento, um singleto foi representado por s, um dubleto por d, um tripleto por t, um quarteto por q, um multipleto por m e um largo (broad) por br.
EXEMPLO 1 (2S,5'R)-7-Cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro [benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (1a) (2S,5'R)-7-Cloro-6-hidroxi-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro [benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00157] (+)-Griseofulvina (Número no CAS: 126-07-8, código do produto: G0384 (fabricado por Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.)) (50 g), iodeto de potássio (23,5 g) e éter-18-coroa-6 (41,2 g) foram dissolvidos em piridina (500 mL), a mistura foi agitada a 120°C durante 9 horas e permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00158] A mistura de reação foi concentrada. À esta solução, solução aquosa de bicarbonato de sódio 4% foi adicionada. A mistura de reação foi lavada duas vezes com acetato de etila. A camada aquosa foi neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: diclorometano/etanol = 99/1 (V/V)] para obter um produto bruto (19,4 g).
[00159] Acetato de etila foi adicionado ao produto bruto para solidificá-lo. A mistura foi submetida à filtração para obter o composto do título (15,2 g (rendimento: 32%)) como um sólido branco.
(1b) (2S,5'R)-7-Cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00160] O composto do Exemplo 1 (1a): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi- 3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,1 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3 mL). À esta solução, 2- bromoetanol (0,0738 g) e carbonato de potássio (0,102 g) foram adicionados e agitados a 100°C durante 6 horas.
[00161] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: acetato de etila] para obter o composto do título (38 mg (rendimento: 34%)) como um sólido amarelo claro.
EXEMPLO 2 (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-6-(2-metoxietoxi)-5'-metil-espiro [benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00162] O composto do Exemplo 1 (1a): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi- 3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (30 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1 mL). À esta solução, éter 2-bromoetílico e metílico (136 mg) e carbonato de potássio (135 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 6 horas.
[00163] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: acetato de etila] para obter o composto do título (20 mg (rendimento: 57%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 3 (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1-metilpirazol-3-il)espiro [benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (3a) Trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-ila]
[00164] O composto do Exemplo 1 (1a): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi- 3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (20 g) foi dissolvido em diclorometano (300 mL). À esta solução, N- fenilbis(trifluorometanossulfonimida) (25,3 g) e trietilamina (20,6 mL) foram adicionadas. A solução de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00165] A solução de reação foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 8/2-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (23,5 g (rendimento: 85%)) como um sólido branco.
(3b) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1- metilpirazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00166] O composto do Exemplo 3 (3a): trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-ila] (76 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,6 mL). À esta solução, 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (0,0403 g), carbonato de potássio (0,0669 g) e aditivo dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) - diclorometano (0,0131 g) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas.
[00167] Após a temperatura da mistura de reação ter retornado para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e o material insolúvel foi separado por filtração. O filtrado foi derramado em água e a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (27 mg (rendimento: 42%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 4 (2S,5'R)-7-Cloro-6-(1-etilpirazol-3-il)-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro [benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00168] O composto do Exemplo 3 (3a): trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-ila] (0,5 g) foi dissolvido em tolueno (10 mL). À esta solução, 1-etil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,283 g), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'- amino-1,1'-bifenil)]paládio (II) (0,167 g) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante duas horas.
[00169] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (266 mg (rendimento: 60%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 5 (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (5a) (2S,5'R)-7-Cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo- espiro [benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carboxilato de (2,4,6- triclorofenila)
[00170] O composto do Exemplo 3 (3a): trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-ila] (20 g) foi dissolvido em tolueno (200 mL). À esta solução, acetato de paládio (II) (0,477 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (2,46 g) e N,N-di-isopropiletilamina (14,8 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 80°C.
[00171] 2,4,6-Tricloroformiato de fenila (12,5 g) foi dividido em três porções, que foram adicionadas em intervalos de 30 minutos à mistura de reação.
[00172] Após a mistura de reação ter sido agitada a 80°C durante 30 minutos, a mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 7/3-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (19,5 g (rendimento: 84%)) como um sólido branco.
(5b) (2S,5'R)-N'-Acetil-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'- dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carbo-hidrazida
[00173] O composto do Exemplo 5 (5a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (35 g) foi dissolvido em diclorometano (400 mL). À esta solução, 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (8,72 g), aceto- hidrazida (pureza: 90%, 7,12 g), 4-dimetilaminopiridina (0,783 g) e trietilamina (26,8 mL) foram adicionadas. A solução de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00174] A solução de reação foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (23,4 g (rendimento: 86%)) como um sólido branco.
(5c) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00175] O composto do Exemplo 5 (5b): (2S,5'R)-N'-acetil-7-cloro- 1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carbo-hidrazida (0,25 g) foi dissolvido em tolueno (5 mL) e 1,4-dioxano anidro (5 mL). À esta solução, um sal interno de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio (0,169 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante uma hora.
[00176] À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (49 mg (rendimento: 20%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 6 (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (6a) (2S,5'R)-7-Cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo- espiro [benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carboxilato de [(Z)-1- aminoetilidenoamino]
[00177] O composto do Exemplo 5 (5a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (3 g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL). À esta solução, N'-hidroxietanimidamida (0,488 g), 3H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,748 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0671 g) e trietilamina (2,28 mL) foram adicionados. A solução de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00178] A solução de reação foi diluída acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 80/20-0/100 (V/V)] para obter o composto do título (2,32 g (rendimento: quantitativo)) como um sólido branco.
(6b) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00179] O composto do Exemplo 6 (6a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de [(Z)-1-aminoetilidenoamino] (0,95 g) foi dissolvido em tolueno (20 mL). A solução de reação foi agitada a 110°C durante 6 horas e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 8/2-3/7 (V/V)] e triturado com n-hexano e acetato de etila para obter o composto do título (756 mg (rendimento: 83%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 7 (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (7a) (2S,5'R)-7-Cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo- espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carbonitrila
[00180] O composto do Exemplo 3 (3a): trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-ila] (1 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL). À esta solução, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,245 g) e cianeto de zinco (0,499 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 5 horas.
[00181] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 8/2-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (540 mg (rendimento: 73%) como um sólido amarelo claro.
(7b) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00182] O composto do Exemplo 7 (7a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carbonitrila (0,54 g) foi dissolvido em etanol (10 mL). À esta solução, solução de hidroxilamina 50% (0,19 mL) foi adicionada. A solução de reação foi agitada a 90°C durante 6 horas.
[00183] A solução de reação foi concentrada e submetida à destilação azeotrópica duas vezes com tolueno. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 mL). À esta solução, ácido acético (0,0891 mL), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,299 g), 3H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,0424 g) e trietilamina (0,652 mL) foram adicionados. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
[00184] A solução de reação foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi parcialmente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/10/1 (V/V)]. O produto bruto resultante foi suspenso em tolueno (5 mL) e a suspensão foi agitada a 100°C durante 7 horas.
[00185] À mistura de reação, água foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 7/3-2/8 (V/V)] para obter o composto do título (34 mg (rendimento: 5,4%, 3 etapas)) como um sólido branco.
EXEMPLO 8 (2S,5'R)-7-Cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4- dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (8a) (2S,5'R)-7-Cloro-N'-(2-hidroxi-2-metil-propanoil)-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carbo-hidrazida
[00186] O composto do Exemplo 5 (5a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (0,5 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À esta solução, 2-hidroxi-2-metilpropano-hidrazida (0,162 g), 3H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,125 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0224 g) e trietilamina (0,639 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00187] O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (415 mg (rendimento: 97%)) como um sólido branco.
(8b) (2S,5'R)-7-Cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex- 2-eno]-1',3-diona
[00188] O composto do Exemplo 8 (8a): (2S,5'R)-7-cloro-N'-(2- hidroxi-2-metil-propanoil)-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo- espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carbo-hidrazida (0,415 g) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). À esta solução, trietilamina (0,62 mL) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,254 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.
[00189] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (141 mg (rendimento: 35%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 9 (2S,5'R)-7-Cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4- dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (9a) (2S)-2-Tetra-hidropiran-2-iloxipropano-hidrazida
[00190] (2S)-2-Tetra-hidropiran-2-iloxipropanoato de metila (Número de Registro no CAS: 153829-63-1, J. Org. Chem. 1991, 56, 1088-1093) (2,2 g) foi dissolvido em etanol (8 mL). À esta solução, hidrazina mono-hidrato (1,8 g) foi adicionada. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (1,6 g (rendimento: 73%)) como um sólido branco.
(9b) (2S,5'R)-7-Cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'- [(2S)-2-tetra-hidropiran-2-iloxipropanoil]espiro[benzofurano-2,6'-ciclo- hexeno]-6-carbo-hidrazida
[00191] O composto do Exemplo 5 (5a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (0,5 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À esta solução, o composto do Exemplo 9 (9a): (2S)-2-tetra- hidropiran-2-iloxipropano-hidrazida (0,258 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridin-3-ol (0,125 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0112 g) e N,N-di- isopropiletilamina (0,478 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00192] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (490 mg (rendimento: quantitativo)) como um sólido branco.
(9c) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1S)-1- tetra-hidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]espiro[benzofurano-2,4'- ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00193] O composto do Exemplo 9 (9b): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'-[(2S)-2-tetra-hidropiran-2-iloxipropanoil] espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carbo-hidrazida (0,49 g) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). À esta solução, trietilamina (0,637 mL) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,209 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas.
[00194] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (452 mg (rendimento: 95%)) como um sólido branco.
(9d) (2S,5'R)-7-Cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex- 2-eno]-1',3-diona
[00195] O composto do Exemplo 9 (9c): (2S,5'R)-7-cloro-3',4- dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1S)-1-tetra-hidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,452 g) foi dissolvido em etanol (4 mL). À esta solução, água (1 mL) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (0,0828 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante uma hora.
[00196] A mistura de reação foi derramada em água e solução de ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/19 (V/V)] para obter o composto do título (119 mg (rendimento: 31%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 10 (2S,5'R)-7-Cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4- dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (10a) (2R)-2-Tetra-hidropiran-2-iloxipropano-hidrazida
[00197] (2R)-2-Tetra-hidropiran-2-iloxipropanoato de metila (Número de Registro no CAS: 124508-74-3, Tetrahedron, 2012, 68, 2068-2073) (1,6 g) foi dissolvido em etanol (8 mL). À esta solução, hidrazina mono-hidrato (1,2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 4 horas.
[00198] Após a mistura de reação ter sido permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi agitada a 90°C durante 10 horas. A mistura foi adicionalmente permitida para repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro e então foi agitada a 90°C durante 10 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (1 g (rendimento: 62%)) como um sólido branco.
(10b) (2S,5'R)-7-Cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'- [(2R)-2-tetra-hidropiran-2-iloxipropanoil]espiro[benzofurano-2,6'-ciclo- hexeno]-6-carbo-hidrazida
[00199] O composto do Exemplo 5 (5a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (0,5 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À esta solução, o composto do Exemplo 10 (10a): (2R)-2-tetra- hidropiran-2-iloxipropano-hidrazida (0,19 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin- 3-ol (0,124 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0112 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,478 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00200] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (460 mg (rendimento: 94%)) como um sólido branco.
(10c) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1R)-1- tetra-hidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]espiro[benzofurano-2,4'- ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00201] O composto do Exemplo 10 (10b): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-N'-[(2R)-2-tetra-hidropiran-2- iloxipropanoil]espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carbo-hidrazida (0,46 g) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). À esta solução, trietilamina (0,598 mL) e cloreto de p-toluenossulfonila (0,196 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas.
[00202] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (315 mg (rendimento: 71%)) como um sólido branco.
(10d) (2S,5'R)-7-Cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex- 2-eno]-1',3-diona
[00203] O composto do Exemplo 10 (10c): (2S,5'R)-7-cloro-3',4- dimetoxi-5'-metil-6-[5-[(1R)-1-tetra-hidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,315 g) foi dissolvido em etanol (4 mL). À esta solução, água (1 mL) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (0,0577 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante uma hora.
[00204] A mistura de reação foi derramada em água e solução de ácido clorídrico 1 mol/L foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/19 (V/V)] para obter o composto do título (112 mg (rendimento: 42%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 11 (2S,5'R)-7-Cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (11a) (2S,5'R)-7-Cloro-4-hidroxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil- etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'- ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00205] Aparas de magnésio (0,41 g) foram adicionadas em éter dietílico (60 mL) e iodo (3,9 g) foi dividido em três porções, que foram adicionadas em intervalos de 20 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e então, o composto do Exemplo 8 (8b): (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3',4- dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (6,3 g) e tolueno (150 mL) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 7 horas.
[00206] À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura foi neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L, e então, foi tornada levemente alcalina pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (2,7 g (rendimento: 44%)) como um sólido branco.
(11b) (2S,5'R)-7-Cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex- 2-eno]-1',3-diona
[00207] O composto do Exemplo 11 (11a): (2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi- 6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,3 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL). À esta solução, carbonato de potássio (0,191 g) e iodoetano (0,0827 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante duas horas.
[00208] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 6/4-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (42 mg (rendimento: 13%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 12 (2S,5'R)-7-Cloro-4-etoxi-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3'- metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00209] Aparas de magnésio (0,073 g) foram adicionadas em éter dietílico (20 mL) e uma quantidade pequena de iodo (0,70 g) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Além disso, iodo (0,70 g) foi dividido em três porções, que foram adicionadas em intervalos de 20 minutos. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tolueno (50 mL), o composto do Exemplo 9 (9c): (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[5- [(1S)-1-tetra-hidropiran-2-iloxietil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]espiro[benzofurano- 2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (1,3 g) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 8 horas.
[00210] À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura foi neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro.
[00211] O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL). À esta solução, carbonato de potássio (1,36 g) e iodoetano (0,485 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante uma hora. A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 7/3-2/8 (V/V)]. O sólido obtido foi triturado com n-hexano e acetato de etila para obter o composto do título (122 mg (rendimento: 13%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 13 (2S,5'R)-7-Cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3',4-dimetoxi- 5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (13a) 2-Tetra-hidropiran-2-iloxipropanenitrila
[00212] 2-Hidroxipropanenitrila (5,0 g) foi dissolvida em diclorometano (150 mL). À esta solução, 3,4-di-hidro-2H-pirano (7,7 g) e ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (1,3 g) foram adicionados. A solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. À solução de reação, trietilamina foi adicionada, e então, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 97/3-7/3 (V/V)] para obter o composto do título, mais especificamente, dois tipos de diastereômero (5,7 g (rendimento: 52%) e 2,5 g (rendimento: 23%), respectivamente) como sólidos amarelos claros.
(13b) N'-Hidroxi-2-tetra-hidropiran-2-iloxi-propanamidina
[00213] Um dos diastereômeros obtidos no Exemplo 13 (13a): 2-tetra- hidropiran-2-iloxipropanenitrila (5,6 g) foi dissolvido em etanol (36 mL). À esta solução, a solução de hidroxilamina 50% (4,3 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 5 horas. Após a temperatura da mistura de reação ter retornado para a temperatura ambiente, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 10/1-1/0 (V/V)] para obter o composto do título (5,0 g (rendimento: 74%) como um sólido amarelo claro.
(13c) (2S,5'R)-7-Cloro-1',4-dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo- espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carboxilato de [(Z)-(1-amino-2- tetra-hidropiran-2-iloxi-propilideno)amino]
[00214] O composto do Exemplo 5 (5a): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (0,5 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À esta solução, o composto do Exemplo 13 (13b): N'-hidroxi-2- tetra-hidropiran-2-iloxi-propanamidina (0,207 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridin-3-ol (0,125 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0112 g) e N,N-di- isopropiletilamina (0,478 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
[00215] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (410 mg (rendimento: 83%)) como um sólido branco.
(13d) (2S,5'R)-7-Cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-[3-(1-tetra- hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]espiro[benzofurano-2,4'-ciclo- hex-2-eno]-1',3-diona
[00216] O composto do Exemplo 13 (13c): (2S,5'R)-7-cloro-1',4- dimetoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de [(Z)-(1-amino-2-tetra-hidropiran-2-iloxi-propilideno)amino] (0,41 g) foi dissolvido em tolueno (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 7 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (375 mg (rendimento: 95%)) como um sólido branco.
(13e) (2S,5'R)-7-Cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol- 5-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona
[00217] O composto do Exemplo 13 (13d): (2S,5'R)-7-cloro-3',4- dimetoxi-5'-metil-6-[3-(1-tetra-hidropiran-2-iloxietil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,375 g) foi dissolvido em etanol (4 mL). À esta solução, ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (0,0687 g) e água (1 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas.
[00218] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (195 mg (rendimento: 62%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 14 (2S,5'R)-7-Cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (14a) (2S,5'R)-7-Cloro-4-hidroxi-3',6-dimetoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00219] Aparas de magnésio (1,03 g) foram adicionadas em éter dietílico (50 mL) e iodo (8,63 g) foi adicionado à mistura em pequenas porções durante uma hora. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, tolueno (100 mL) e (+)- griseofulvina (10 g) foram adicionados à mistura. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante três horas.
[00220] À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura foi neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com a solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/10/1 (V/V)] para obter o composto do título (7,8 g (rendimento: 81%)) como um sólido branco.
(14b) (2S,5'R)-7-Cloro-3',6-dimetoxi-5'-metil-4-(2-tetra- hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona
[00221] O composto do Exemplo 14 (14a): (2S,5'R)-7-cloro-4-hidroxi- 3',6-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (5,1 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 mL). À esta solução, 2- (2-bromoetoxi)tetra-hidro-2H-pirano (3,8 g) e carbonato de potássio (6,2 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 7 horas.
[00222] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 8/2-3/7 (V/V)] para obter o composto do título (6,9 g (rendimento: 98%)) como um sólido branco.
(14c) (2S,5'R)-7-Cloro-6-hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-4-(2- tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]- 1',3-diona
[00223] O composto do Exemplo 14 (14b): (2S,5'R)-7-cloro-3',6- dimetoxi-5'-metil-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,4'- ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (6,9 g) foi dissolvido em piridina (70 mL). À esta solução, éter-18-coroa-6 (4,3 g) e iodeto de potássio (2,5 g) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 8 horas.
[00224] A solução de reação foi concentrada e a mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (3,8 g (rendimento: 57%)) como um sólido branco.
(14d) Trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1'- metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-ila]
[00225] O composto do Exemplo 14 (14c): (2S,5'R)-7-cloro-6-hidroxi- 3'-metoxi-5'-metil-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espirobenzofurano-2,4'- ciclo-hexa-2-eno]-1',3-diona (3,8 g) foi dissolvido em diclorometano (40 mL). À esta solução, trietilamina (2,9 mL) e N-fenilbis (trifluorometanossulfonimida) (3,6 g) foram adicionadas. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00226] A solução de reação foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 8/2-4/6 (V/V)] para obter o composto do título (3,2 g (rendimento: 65%)) como um sólido branco.
(14e) (2S,5'R)-7-Cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2- tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de (2,4,6-triclorofenila)
[00227] O composto do Exemplo 14 (14d): trifluorometanossulfonato de [(2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2- iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-ila] (1 g) foi dissolvido em tolueno (200 mL). À esta solução, acetato de paládio (II) (0,0192 g), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,0989 g) e N,N-di-isopropiletilamina (0,596 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para 80°C.
[00228] 2,4,6-Tricloroformiato de fenila (0,501 g) foi dividido em três porções, que foram adicionadas em intervalos de 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 30 minutos, e então, a temperatura da mistura foi retornada para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 8/2-4/6 (V/V)] para obter o composto do título (850 mg (rendimento: 75%)) como um sólido branco.
(14f) (2S,5'R)-N'-Acetil-7-cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'- dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'-ciclo- hexeno]-6-carbo-hidrazida
[00229] O composto do Exemplo 14 (14e): (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi- 5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (0,4 g) foi dissolvido em diclorometano (20 mL). À esta solução, aceto-hidrazida (pureza: 90%, 0,0673 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,0824 g), 4-dimetilaminopiridina (0,0148 g) e trietilamina (0,254 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00230] A mistura de reação foi derramada em água, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 mol/L e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (280 mg (rendimento: 86%)) como um sólido branco.
(14g) (2S,5'R)-7-Cloro-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano- 2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00231] O composto do Exemplo 14 (14f): (2S,5'R)-N'-acetil-7-cloro- 1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro [benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6-carbo-hidrazida (0,28 g) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). À esta solução, cloreto de p-toluenossulfonila (0,149 g) e trietilamina (0,364 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante três horas.
[00232] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n- hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (202 mg (rendimento: 75%)) como um sólido branco.
(14h) (2S,5'R)-7-Cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'- metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2- eno]-1',3-diona
[00233] O composto do Exemplo 14 (14g): (2S,5'R)-7-cloro-3'-metoxi- 5'-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi) espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,202 g) foi dissolvido em etanol (2 mL). À esta solução, ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (0,037 g) e água (5 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante duas horas.
[00234] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (39 mg (rendimento: 23%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 15 (2S,5'R)-7-Cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (15a) (2S,5'R)-7-Cloro-1'-metoxi-5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2- tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'-ciclo-hexeno]-6- carboxilato de [(Z)-1-aminoetilidenoamino]
[00235] O composto do Exemplo 14 (14e): (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi- 5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-carboxilato de (2,4,6-triclorofenila) (0,45 g) foi dissolvido em diclorometano (10 mL). À esta solução, N'-hidroxietanimidamida (0,0758 g), 3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,0928 g), 4-dimetilaminopiridina (0,00833 g) e trietilamina (0,285 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida repousar à temperatura ambiente de um dia para o outro.
[00236] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (345 mg (rendimento: 94%)) como um sólido branco.
(15b) (2S,5'R)-7-Cloro-3'-metoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano- 2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona
[00237] O composto do Exemplo 15 (15a): (2S,5'R)-7-cloro-1'-metoxi- 5'-metil-3,3'-dioxo-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi)espiro[benzofurano-2,6'- ciclo-hexeno]-6-carboxilato de [(Z)-1-aminoetilidenoamino] (0,345 g) foi suspenso em tolueno (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 5 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: n-hexano/acetato de etila = 1/1-0/1 (V/V)] para obter o composto do título (283 mg (rendimento: 85%)) como um sólido branco.
(15c) (2S,5'R)-7-Cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'- metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2- eno]-1',3-diona
[00238] O composto do Exemplo 15 (15b): (2S,5'R)-7-cloro-3'-metoxi- 5'-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(2-tetra-hidropiran-2-iloxietoxi) espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (0,283 g) foi dissolvido em etanol (2 mL). À esta solução, ácido p-toluenossulfônico mono-hidrato (0,0518 g) e água (5 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante três horas.
[00239] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: metanol/acetato de etila = 0/10-1/9 (V/V)] para obter o composto do título (128 mg (rendimento: 54%)) como um sólido branco.
EXEMPLO 16 (2S,5'R)-7-Cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (16a) (2S,5'R)-7-Cloro-4-hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-6-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona
[00240] O composto do Exemplo 7 (7b): (2S,5'R)-7-cloro-3',4- dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'- ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (2,3 g) foi dissolvido em uma mistura de solventes de tolueno (20 mL) e éter (40 mL). À esta solução, iodeto de magnésio (1,52 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 5 horas. À mistura de reação, água foi adicionada. A mistura de reação foi neutralizada com solução de ácido clorídrico 4 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica [solvente de eluição: éter de petróleo/acetato de etila = 1/1 (V/V)] para obter o composto do título (1,7 g (rendimento: 64%) como um sólido amarelo.
(16b) (2S,5'R)-7-Cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'- metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2- eno]-1',3-diona
[00241] Cloreto de paládio (0,45 mg) foi dissolvido em água (2 mL). À esta solução, brometo de tetrabutilamônio (10,3 mg) e carbonato de potássio (4,42 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 15 minutos. À mistura, o composto do Exemplo 16 (16a): (2S,5'R)-7-cloro-4- hidroxi-3'-metoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona (50 mg) e oxirano (28,1 mg) foram adicionados. A mistura foi agitada a 60°C durante 12 horas.
[00242] A mistura de reação foi derramada em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina [fase móvel: acetato de etila] para obter o composto do título (16 mg (rendimento: 29%) como um sólido amarelo.
[00243] Nas seguintes tabelas, as fórmulas estruturais dos compostos descritos nos Exemplos e os dados físico-químicos dos mesmos são mostrados coletivamente.

Claims (14)

1. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de fórmula geral (1): em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um grupo alquila-C1-C6 ou um grupo hidroxialquila-C1-C6, R2: um grupo alquila-C1-C6, A: um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, ou um átomo de oxigênio, e R3: se A é um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, então R3 é um grupo alquila-C1- C6, um grupo hidroxialquila-C1-C6 ou um grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6; e se A é um átomo de oxigênio, então R3 é um grupo hidroxialquila-C1-C6 ou um grupo alcoxi-C1-C6-alquila-C1-C6.
2. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila, um grupo etila ou um grupo hidroxietila.
3. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo metila.
4. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A é um heterociclo aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; e R3 é um grupo metila, é um grupo etila, um grupo hidroxialquila-C1-C3 ou um grupo metoxialquila-C1-C3.
5. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é um heterociclo aromático de 5 membros selecionado do seguinte grupo: em que * representa uma ligação.
6. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A é um átomo de oxigênio.
7. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de fórmula geral (1): em que os símbolos na fórmula são definidos abaixo: R1: um grupo metila, um grupo etila ou um grupo hidroxietila, R2: um grupo metila, A: um heterociclo aromático de 5 membros selecionado do seguinte grupo: em que * representa uma ligação, e R3: um grupo metila, um grupo etila ou um grupo hidroxialquila-C1-C3.
8. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo: (2S,5'R)-7-cloro-6-(2-hidroxietoxi)-3',4-dimetoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-6-(2-metoxietoxi)-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(1-metilpirazol-3- il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-(1-etilpirazol-3-il)-3',4-dimetoxi-5'-metil- espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-3',4-dimetoxi-5'-metil-6-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[5-[(1R)-1-hidroxietil]-1,3,4-oxadiazol-2- il]-3',4-dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-(1-hidroxi-1-metil-etil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]- 1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-etoxi-6-[5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,3,4- oxadiazol-2-il]-3'-metoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]- 1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-6-[3-(1-hidroxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-3',4- dimetoxi-5'-metil-espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3-diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona, (2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona, e (2S,5'R)-7-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-3'-metoxi-5'-metil-6-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)espiro[benzofurano-2,4'-ciclo-hex-2-eno]-1',3- diona.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém como um ingrediente ativo, um composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é para tratamento de uma doença inflamatória em um indivíduo em necessidade do mesmo.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, asma bronquial, bronquite asmática, pneumonia intersticial difusa, doença pulmonar obstrutiva crônica, colite ulcerativa, doença de Crohn, hepatite aguda, hepatite crônica, hepatite fulminante, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose, neurite periférica, espondilite anquilosante, eczema (agudo, subagudo, crônico), dermatite de contato, dermatite solar (luz ultravioleta), dermatite de radiação, dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, urticária, alopecia areata, pênfigo, eritroderma, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferimento, queimadura, conjuntivite, ceratite, esclerite, otite média aguda/crônica, rinite alérgica perene, febre do feno, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite, doença de Behçet, esclerose múltipla, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, aterosclerose, pancreatite e insuficiência cardíaca crônica.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, asma bronquial, hepatite aguda, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite de contato, dermatite solar (UV), dermatite atópica, dermatite seborreica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, eritema, rosácea, alopecia areata, pênfigo, eritroderma, acne vulgar, úlcera de decúbito, ferimento, queimadura, sinusite, laringite, esofagite, estomatite refratária, glossite, inflamação aguda/crônica da glândula salivar, queilite angular, queilite e doença de Behçet.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a doença inflamatória é uma doença selecionada do grupo consistindo em artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, hepatite autoimune, hepatite alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, espondilite anquilosante, dermatite atópica, psoríase vulgar, psoríase artropática, eritroderma psoriático, psoríase pustulosa, líquen plano, úlcera de decúbito, ferimento, estomatite refratária, glossite e doença de Behçet.
14. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para tratamento de uma doença inflamatória em um indivíduo em necessidade do mesmo.
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