ES2912921T3 - Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades Download PDF

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Abstract

Un Compuesto de Fórmula (Ia): **(Ver fórmula)** donde R1 es fenilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con una R1a; cada R1a es independientemente halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil alquilo; R2 es **(Ver fórmula)** donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono; R2a es -NR5aS(O)2R5b o -NR6aR6b; cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano; R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo; R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo; y R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterociclo- alquilalquilo; y en donde cada cicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que el compuesto no sea N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il) piridazin-3-amina; N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazol disustituidos para el tratamiento de enfermedades
Campo de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos para usar los compuestos y las composiciones en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP, incluidos los trastornos metabólicos tales como obesidad, cáncer, enfermedad cardiovascular y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD). La siguiente divulgación abarca un objeto que no forma parte de la invención. La invención está restringida al objeto definido en las reivindicaciones.
Antecedentes
El síndrome metabólico comprende muchos factores de riesgo cardiovascular que, al presentarse juntos, aumentan el riesgo de una persona de padecer enfermedades tales como cardiopatías, accidentes cerebrovasculares y diabetes tipo 2. Estos factores de riesgo incluyen hipertensión, dislipidemia, obesidad, niveles altos de azúcar en sangre, disfunción de las células p pancreáticas y aterosclerosis. Además, cada vez hay más evidencia que muestra un fuerte vínculo entre el síndrome metabólico y una variedad de cánceres, incluidos los de mama, hígado y próstata. (Gabitova et al. Clin Cáncer Res. 2014, 20(1), 28). Perturbar el equilibrio entre el gasto de energía y la ingesta de alimentos, además de factores genéticos predisponentes, puede dar lugar a condiciones patológicas, enfermedades o trastornos tales como obesidad, diabetes y enfermedades cardiovasculares. La focalización en vías metabólicas, especialmente aquellas que están relacionadas con el metabolismo de lípidos y grasas, se ha utilizado para desarrollar fármacos contra estas enfermedades. (Padwal et al. Lancet 2007, 369 (9555), 71). Aunque es posible la intervención farmacológica contra anomalías individuales asociadas con el síndrome metabólico, sería de gran ventaja dirigirse a múltiples vías metabólicas mediante la reducción de lípidos (triglicéridos y colesterol), además de controlar la glucosa en sangre en pacientes diabéticos.
Una de las principales consecuencias del síndrome metabólico y la obesidad en particular es el desarrollo de NAFLD. NAFLD es una afección que es causada por el exceso de acumulación de grasa en el hígado de pacientes sin antecedentes de abuso de alcohol. NAFLD es la manifestación hepática del síndrome metabólico y ha ido en aumento en todo el mundo en consonancia con el aumento epidémico de la obesidad, la diabetes tipo 2 y la dislipidemia. (Takahashi Y, Fukusato T. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 14 de noviembre de 2014; 20 (42): 15539-48). NAFLD puede ser una esteatosis simple (acumulación de triglicéridos en el hígado) debido al nuevo cambio en el metabolismo de ácidos grasos a la lipogénesis neta a partir de la lipólisis, o la más grave esteatohepatitis no alcohólica (NASH). NASH se considera la principal enfermedad hepática crónica, con daño grave al hígado, tal como inflamación interlobular, hinchamiento hepatocelular y fibrosis, y puede conducir a cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular (Schreuder et al. World J Gastroenterol 2008, 14(16), 2474). Se estima que el 15 % de la población adulta en los Estados Unidos tiene NAFLD y aproximadamente el 3-4 % padece de NASH (Ekstedt et al. Hepatology 2006, 44(4), 865). Actualmente, el tratamiento para NASH se limita a una pérdida de peso sustancial mediante métodos como la cirugía bariátrica, agentes sensibilizantes a la insulina y suplementos de vitamina E, además de la modificación del estilo de vida mediante dieta y ejercicio.
Otro factor de riesgo asociado al síndrome metabólico es el desarrollo de diabetes mellitus en donde la dislipidemia, incluyendo niveles elevados de colesterol LDL, es muy común en estos pacientes. Estos pacientes tienen un riesgo muy alto de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Numerosos estudios, incluidos estudios genéticos, respaldan la idea de que los niveles altos de LDL están implicados casualmente en la enfermedad de las arterias coronarias y que la reducción del colesterol LDL reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (Ajufo et al. Lancet Diabetes Endocrinol. Mayo de 2016; 4(5):436-46). A nivel genético, la hipercolesterolemia familiar, un trastorno mendeliano causado por mutaciones en el receptor de LDL (LDLR) y otros genes en las vías del receptor de LDL, se asocia con niveles altos de LDL y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kolansky et al. Am J Cardiol. 1 de diciembre de 2008; 102 (11): 1438-43). Uno de los genes conocidos que se relacionó con la hipercolesterolemia familiar es la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK 9), que es secretada por los hepatocitos. (Urban et al. J. Am. Coll. Cardiol. 15 de octubre de 2013; 62 (16): 1401-8). Se demostró que la ganancia de función en PCSK 9 provocó un alto nivel de LDL y un aumento de los eventos cardiovasculares (Abifadel M et al. Nat Genet. Junio de 2003; 34(2):154-6). Por otro lado, los pacientes con mutaciones en este gen tenían un nivel muy bajo de LDL, lo que sugiere que PCSK9 es un objetivo terapéutico potencial para reducir el colesterol LDL (Cohen et al. Nat Genet. Febrero de 2005; 37(2): 161-5).
Los animales, incluidos los humanos, dependen de las grasas y los carbohidratos como sus principales fuentes de energía necesarias para mantener sus necesidades de actividad. Una dieta que varía en contenido de grasas o carbohidratos contribuye al metabolismo energético de los animales, incluidos los humanos. Los ácidos grasos de cadena larga son fuentes importantes de energía y componentes importantes de los lípidos que componen las membranas celulares. Se derivan de los alimentos y se sintetizan nuevamente a partir de acetil-CoA. Por lo tanto, la acetil-CoA es un intermediario que interrelaciona el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos, y se convierte en malonil-CoA mediante la enzima limitante de la velocidad acetil-CoA carboxilasa (ACC). La síntesis de ácidos grasos por la sintasa de ácidos grasos (FAS) requiere acetil-CoA, malonil-CoA y NADPH. Malonil-CoA es el donante de C2 en la nueva síntesis de ácidos grasos de cadena larga (C14-C18) y ácidos grasos de cadena muy larga (C20-C26).
El colesterol se deriva de los alimentos y se sintetiza a partir de acetil-CoA. La conversión de carbohidratos en acil glicéridos a través de la nueva síntesis de ácidos grasos y colesterol involucra al menos 12 y 23 reacciones enzimáticas, respectivamente. Los niveles de expresión de los genes que codifican estas enzimas están controlados por tres factores de transcripción, denominados proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP), SREBP-1a, SREBP-1c y s Re BP-2. Las SREBP son proteínas unidas a la membrana y son miembros de una clase de la familia básica de factores de transcripción de cremallera de leucina de hélice-bucle-hélice. A diferencia de otros miembros de la cremallera de leucina de los factores de transcripción, las SREBP se sintetizan como precursores unidos a la membrana del ER, que necesitan ser liberados proteolíticamente por dos proteasas unidas a la membrana de Golgi, las proteasas del Sitio 1 y del Sitio 2, para generar formas activas, las nSREBP, que activan la transcripción de genes diana en el núcleo (DeBose-Boyd et al. Cell 1999. 99 (7), 703; Sakai et al., Cell 1996, 85, 1037). La activación proteolítica de las SREBP está estrictamente regulada por esteroles que se sabe que inducen la interacción de la proteína activadora de escisión de SREBP(SCAP) con el gen inducido por insulina unido a la membrana del ER (INSIG), lo que inhibe la salida del complejo SREBP/SCAP del ER (Yabe et al., Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99(20), 12753; Yang et al., Cell 2002, 110. 489-500). Cuando los esteroles se acumulan en las membranas del ER, el complejo SCAP/SREBP no logra salir del ER al aparato de Golgi y se suprime el procesamiento proteolítico de las SREBP. Por lo tanto, las SREBP son factores de transcripción lipogénicos clave que gobiernan la homeostasis del metabolismo de las grasas. Curiosamente, las isoformas la e lc de la SREBP tienen cierta superposición en los genes diana, pero tienen funciones distintas en el metabolismo de los lípidos (Eberle et al. Biochimie 2004, 86 (11), 839).
Recientemente, numerosos estudios han demostrado que las SREBP integran varias señales celulares para regular la lipogénesis y otras vías importantes para enfermedades tales como la diabetes tipo II, la dislipidemia, el cáncer y la respuesta inmunitaria (Shao W y Espenshade PJ. Cell Metab. 2012, 16, 414). Además, los estudios en modelos animales y humanos sugirieron una fuerte correlación entre la sobrerregulación de las SREBP y SREBP-lc en particular y la patogénesis de estas enfermedades y la reducción de la actividad de las SREBP puede ser beneficiosa para tratar estas enfermedades y mejorar sus complicaciones (Zhao et al. Diabetes 2014, (63) 2464). Además del tratamiento del estilo de vida, se han desarrollado fármacos individuales para tratar estas enfermedades asociadas con el síndrome metabólico. El papel central de las SREBP en la regulación de los lípidos y su papel potencial como un actor importante en varias enfermedades planteó la posibilidad de enfoques novedosos para tratar varios factores de riesgo con un solo fármaco (Soyal et al. Trends Pharmacol Sciences 2015, 36, 406).
Recientemente, varios estudios han proporcionado una prueba de concepto de la eficacia de las moléculas pequeñas dirigidas a la actividad de las SREBP transcripcionales para tratar varios componentes del síndrome metabólico. La betulina, un triterpeno pentacíclico que se encuentra de forma natural en la corteza de abedul, disminuyó el nivel de la forma activa madura de SREBP-1 y 2 en una línea de células Huh-7 de hígado humano, lo que resultó en una subregulación de genes involucrados en la síntesis de colesterol y ácidos grasos (Tang et al. Cell Metabol. 2011, 13, 44). Estos autores presentaron evidencia que muestra que la betulina interactúa directamente con SCAP. Los ratones que fueron alimentados con dieta occidental, que induce obesidad, hígado graso y dislipidemia, y tratados con betulina tuvieron un menor aumento de peso y acumularon menos grasa sin afectar la ingesta de alimentos (Tang et al. Cell Metabol. 2011, 13, 44). Además, los ratones tratados tenían niveles más bajos de triglicéridos, colesterol, glucosa en plasma y una mejor sensibilidad a la insulina. Estas mejoras metabólicas se reflejaron en niveles reducidos de SREBP hepática y sus genes diana.
Las principales características de las células tumorales son la sobreexpresión y el aumento de las actividades metabólicas, tales como el consumo de glucosa, la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos y el nuevo aumento de la síntesis de ácidos grasos (Menéndez, JA y Lupu, R. Nat. Rev. Cancer 2007, 7, 763). Se ha demostrado que, contrariamente a las células normales, varias células tumorales son muy activas en la nueva biosíntesis de ácidos grasos, independientemente de los lípidos extracelulares, y que los nuevos ácidos grasos representaron toda la esterificación de ácidos grasos en las células tumorales (Medes et al. Cancer Research 1953, 13, 27). Se han informado enfoques farmacológicos y de eliminación de ARNi contra ACC y FAS (Brusselmans et al. Cancer Research 2005, 65, 6719-6725; Kuhajda et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2000. 97, 3450-3454; Menéndez, et al. Int J Cancer 2005, 115, 19-35). Estos estudios demostraron que la inhibición de estas enzimas inducía la inhibición del crecimiento y un efecto apoptótico contra las células cancerosas de mama y próstata. En este sentido, SREBP-1 y 2 como reguladores maestros de la biosíntesis de lípidos juegan un papel importante en el crecimiento tumoral. En apoyo del papel de SREBP en el cáncer, varios estudios han demostrado que la inhibición de la activación de SREBP utilizando ARNi y una molécula pequeña resultó en una inhibición significativa del crecimiento. Por otro lado, recientemente se informó que la N-glicosilación de SCAP mediada por glucosa resultó en su estabilización y activación de SREBP-1 para promover el crecimiento tumoral en glioblastoma (Cheng et al. 2015). Estos hallazgos sugieren que enfocarse en el complejo SCAP/SREBP es un enfoque prometedor para tratar el cáncer y las enfermedades metabólicas.
La fatostatina es una molécula pequeña de diariltiazol y es la primera molécula no relacionada con el colesterol que actúa sobre la translocación de las SREBP desde el Er al aparato de Golgi, lo que afecta la subregulación de los principales actores en el metabolismo de los lípidos, incluidos los triglicéridos (TG) y el colesterol (Kamisuki et al. Chem. Biol. 2009. 16, 882-92; Kamisuki et al. J. Med. Chem. 2011, 54, 4923). Los derivados de fatostatina tales como FGH10019 se unen específicamente a SCAP en un sitio distinto del dominio de unión de esteróles. Como resultado de la acción de FGH10019. las SREBP se retienen en el ER, bloqueando su transporte al aparato de Golgi, en donde son procesadas por proteasas para producir la forma nuclear activa bHLH. Recientemente, varios estudios demostraron que los derivados de la fatostatina inhibían el crecimiento celular en células y modelos animales para el cáncer de mama y próstata, por lo que se está validando el uso potencial de estos compuestos para tratar el cáncer (Li et al. Mol. Cancer. Ther. 2014, 13(4), 855; Li et al. Oncotarget. 2015, 6(38), 41018).
Sin embargo, aunque la fatostatina podría proporcionar un punto de partida importante para proporcionar moléculas pequeñas para nuevas intervenciones farmacológicas para combatir enfermedades metabólicas, tiene desventajas que pueden impedir su uso como medicamento. Por lo tanto, se necesitan moléculas pequeñas con cualidades similares a las de los fármacos mejoradas.
El documento WO 2016/105491 A1 describe composiciones de compuestos heterocíclicos basados en fatostatina y métodos para usarlos para tratar un trastorno metabólico, una enfermedad de proliferación celular, reducir el peso corporal o aumentar la termogénesis durante la pérdida de peso.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y usos médicos de los compuestos y composiciones en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP, incluidos trastornos metabólicos tales como obesidad, cáncer, enfermedad cardiovascular y NAFLD.
En un aspecto, se proporciona un Compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000004_0001
donde
R1 es fenilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con un R1a;
cada R1a es independientemente halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
V (R Zb)o-2
'X r 3^ R 2a
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono;
R2a es -NR5aS(O)2R5b o -NR6aR6b;
cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y
en donde cada cicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
con la afección de que el compuesto no sea N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina;
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se proporciona un Compuesto de acuerdo con la Fórmula (II)
Figure imgf000005_0002
donde
R1 es fenilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de R1 fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están sustituidos con un R1a y además opcionalmente sustituido con un segundo R1a y además opcionalmente sustituido con un tercer R1a, y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 R1a;
cada R1a es independientemente halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R20 es
Figure imgf000005_0003
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono; cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2 , o ciano;
R2c es -NO2 o NH2 ;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R5b y R6b son independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo; y
en donde cada cicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea 4-(1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina; 4-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina; o 4-(1-(3-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina.
También se proporciona un Compuesto de acuerdo con la Fórmula (III)
Figure imgf000006_0001
donde
PG1 es un grupo protector de nitrógeno;
R2 es
Figure imgf000006_0002
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono;
R2a es -NR5aS(O)2R5b, o -NR6aR6b;
cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, alquilo o haloalquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo;
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y
en donde cada cicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona un Compuesto de Fórmula (IV)
Figure imgf000006_0003
donde R10a es etilo, n-propilo, isopropilo, -O-alquilo C1-3, -O-alcoxi C1-3, pirrolidina o morfolina; R10 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo C1.3, -O-alcoxi C1-3 , -OC(O)R10d, o -NR10bR10c; R10d es alquilo C1-C3 o arilo; R10b es H, alquilo C1-C3, -alquil-ciclopropano, ciclohexilo, bencilo o -SO2-R10e; R10c es H, alquilo C1-C3 , o -SO2-R10e; y R10e es alquilo o cicloalquilo.
En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas, formas de dosificación unitarias individuales y kits adecuados para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la activación anormal de la vía de SREBP que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento por ej., de algunos o cualquiera de los ejemplos, de Fórmula (I)-(Im), (100), (200) y (Ia-1)-(Im-1) y compuestos específicos 1-130. y un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el presente documento se describe un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP que comprende a) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., de algunos o cualquiera de los ejemplos, de Fórmula (I)-(Im), (100), (200) y (Ia-1)-(Im-1) y compuestos específicos 1-130 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., de algunos o cualquiera de los ejemplos, de Fórmula (I)-(Im), (100), (200) y (Ia-1)-(Im-1) y compuestos específicos 1-130 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra los resultados de varias líneas de células hepáticas analizadas para la inhibición del crecimiento por un compuesto de prueba dentro del alcance de la Fórmula I.
La Fig. 2 representa los resultados de las líneas celulares de cáncer de próstata analizadas para la inhibición del crecimiento por un compuesto de prueba dentro del alcance de la Fórmula I.
La Fig. 3 representa los resultados de las líneas celulares de leucemia analizadas para la inhibición del crecimiento por un compuesto de prueba dentro del alcance de la Fórmula I.
La Fig.4 representa los resultados del contenido de grasa, contenido magro y peso corporal después de diez semanas de tratamiento dentro de un compuesto de prueba con el alcance de la Fórmula I.
La Fig. 5 representa los resultados de los niveles de glucosa en sangre de ratones tratados con 0.25 y 2.5 mg/kg de un compuesto de prueba dentro del alcance de la Fórmula I.
La Fig. 6 representa los resultados de los niveles de triglicéridos, niveles de colesterol total, niveles de HDL y niveles de LDL en ratones tratados con un compuesto de prueba dentro del alcance de la Fórmula I.
La Fig. 7 representa los resultados de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en suero de ratones después de nueve semanas de tratamiento con un compuesto de prueba dentro del alcance de la Fórmula I.
Descripción de ejemplos
Definiciones
Cuando se hace referencia a los compuestos proporcionados en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, prevalecerán las de esta sección, a menos que se indique lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, cuando un término se define como no sustituido o sustituido, los grupos de la lista de sustituyentes no están sustituidos. Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido se puede sustituir, por ejemplo, con un grupo cicloalquilo, y el grupo cicloalquilo no se sustituye más a menos que se especifique lo contrario.
"-O-alcoxi C1-3" significa un grupo -OR donde R es alquilo C1-3 sustituido con alcoxi C1-3, como se define en el presente documento.
"Alquenilo" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace y, en algunos ejemplos, incluye etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares. "Alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que tiene de uno a seis átomos de carbono.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de carbono. En algunos ejemplos, alquilo inferior incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares. Un alquilo "C0" (como en " alquilo C0-C6") es un enlace covalente. "Alquilo C6" se refiere, por ejemplo, n-hexilo, /so-hexilo, y similares.
"Alquilamino" significa un radical -NHR donde R es alquilo como se define en el presente documento, o un derivado N-óxido del mismo. En algunos ejemplos, alquilamino incluye metilamino, etilamino, n- o /so-propilamino, n-, /so-, o ferc-butilamino y metilamino-N-óxido y similares.
"Amino" significa un -NH2.
"Arilo" significa un anillo mono o bicarbocíclico monovalente de seis a catorce miembros, en donde el anillo monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. En algunos ejemplos, arilo es fenilo, naftilo o indanilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico que tiene de tres a trece átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar saturado o parcialmente insaturado, pero no puede contener un anillo aromático. En algunos ejemplos, cicloalquilo incluye sistemas de anillos condensados, con puentes y espiro. En algunos ejemplos, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos cicloalquilo, como se define en el presente documento. En algunos ejemplos, cicloalquilalquilo incluye ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' son independientemente alquilo como se define en el presente documento, y un N-óxido del mismo. En algunos ejemplos, dialquilamino incluye dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino y N,N-metiletilamino, y similares.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con uno o más halógenos, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de halógeno. En algunos ejemplos, haloalquilo incluye 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo, 2-cloro-1-fluoroetilo y similares.
"Heteroarilo" significa un radical aromático monovalente, monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre y siendo los átomos restantes del anillo carbono. A menos que se indique lo contrario, el punto de unión puede estar ubicado en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, si lo permiten las reglas de valencia. En algunos ejemplos, el término heteroarilo incluye, pero no se limitan a, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo y un N-óxido de los mismos.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 3 a 9 átomos en el anillo o un grupo bicíclico condensado monovalente saturado o parcialmente insaturado (pero no aromático) de 5 a 12 átomos en el anillo en donde uno o más heteroátomos, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos por anillo, seleccionados independientemente de -O-, -S(O)n- (n es 0, 1 o 2), -N=, -N(Ry)-(donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo), los átomos restantes del anillo son carbono. Uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(=NH)-. El radical bicíclico fusionado incluye sistemas de anillos con puente. A menos que se indique lo contrario, el punto de unión del grupo puede ubicarse en cualquier átomo de cualquier anillo dentro del radical, si las reglas de valencia lo permiten. En particular, cuando el punto de unión se encuentra en un átomo de nitrógeno, Ry está ausente. En algunos ejemplos, el término heterocicloalquilo incluye, pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1Hpirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo y tetrahidropiranilo, y un N-óxido de los mismos. En algunos ejemplos, el heterocicloalquilo está sustituido en el nitrógeno con Ry donde Ry es alquilo.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con uno o dos grupos heterocicloalquilo, como se define en el presente documento.
"Paciente" o "sujeto" incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos y otros organismos. Por lo tanto, los métodos son aplicables tanto a la terapia humana como a las aplicaciones veterinarias. En algunos ejemplos, el paciente es un mamífero, y en otros ejemplos, el paciente es un ser humano.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Se puede encontrar información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, decimoséptima ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o SM Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977; 66, 1-19. También se entiende que el compuesto puede tener una o más sales farmacéuticamente aceptables asociadas con él.
Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenbis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal se reemplaza por un ion metálico, tal como sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso y aluminio, como sales y similares. Las sales preferibles son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, n-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, resinas de poliamina y similares. Ejemplos de bases orgánicas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" estereoisómeros con respecto a una composición se refiere a una composición que incluye al menos 85 o 90 % en peso, en ciertos ejemplos 95 %, 98 %, 99 % o 100 % en peso, de un estereoisómero designado de un compuesto en la composición. En ciertos ejemplos, en los métodos y compuestos proporcionados en el presente documento, los compuestos están sustancialmente libres de estereoisómeros.
De manera similar, el término "aislado" con respecto a una composición se refiere a una composición que incluye al menos 85 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % a 100 % en peso de un compuesto específico, comprendiendo el resto otras especies químicas o estereoisómeros.
El término "solvato", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento, o una de sus sales, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. En un ejemplo, donde el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
El término "composición isotópica", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y "composición isotópica natural" se refiere a la composición o abundancia isotópica natural para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también pueden denominarse en el presente documento átomos "no enriquecidos". A menos que se indique lo contrario, los átomos de los compuestos enumerados en el presente documento representan cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.
El término "enriquecimiento isotópico", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en lugar de la abundancia isotópica natural de ese átomo. En ciertos ejemplos, el enriquecimiento en deuterio del 1 % en una posición determinada significa que el 1 % de las moléculas de una muestra determinada contienen deuterio en la posición especificada. Debido a que la distribución natural de deuterio es de aproximadamente 0.0156 %, el enriquecimiento de deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado utilizando materiales de partida no enriquecidos es de aproximadamente 0.0156 %. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en el presente documento se puede determinar utilizando métodos analíticos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear.
El término "enriquecido isotópicamente", como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Isotópicamente enriquecido" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo.
Como se usa en el presente documento, los grupos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", "alcoxi", "heterocicloalquilo", "heterocíclico" y "heteroarilo" comprenden opcionalmente deuterio en una o más posiciones donde están presentes átomos de hidrógeno, y en donde la composición de deuterio del átomo o átomos es distinta de la composición isotópica natural.
También como se usa en el presente documento, los grupos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", "alcoxi", "heterocicloalquilo", "heterocíclico" y "heteroarilo" comprenden opcionalmente carbono 13 en una cantidad diferente a la composición isotópica natural.
Como se usa en el presente documento, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. Los términos "sujeto" y "sujetos" se refieren a un animal, tal como un mamífero, incluido un no primate. (p. ej., vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y ratón) y un primate (p. ej., un mono tal como un mono cynomolgus, un chimpancé y un ser humano), y en ciertos ejemplos, un ser humano. En ciertos ejemplos, el sujeto es un animal de granja (p. ej., un caballo, una vaca, un cerdo, etc.) o una mascota (p. ej., un perro o un gato). En ciertos ejemplos, el sujeto es un ser humano.
"Administración" y sus variantes (p. ej., en algunos ejemplos, "administrar" un compuesto) con referencia a un Compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del mismo en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un Compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más agentes activos (p. ej., en algunos ejemplos, cirugía, radiación y quimioterapia, etc.), "administración" y sus variantes se entiende que cada una incluyen introducción simultánea y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" es una cantidad de un compuesto o composición que, cuando se administra a un paciente, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la afección, enfermedad o trastorno, por ejemplo, para mejorar un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un Compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el estado de la enfermedad y su gravedad, la edad del paciente a tratar y similares. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada de forma rutinaria por un experto habitual en la técnica teniendo en cuenta su conocimiento y esta divulgación.
Como se usa en el presente documento, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente que se puede usar en el tratamiento o prevención de un trastorno o uno o más síntomas del mismo. En ciertos ejemplos, el término "agente terapéutico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. En determinados ejemplos, un agente terapéutico es un agente que se sabe que es útil o ha sido o es actualmente utilizado para el tratamiento o la prevención de un trastorno o uno o más de sus síntomas.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o síndrome, como se usa en el presente documento, incluye (i) prevenir que la enfermedad, trastorno o síndrome ocurra en un ser humano, es decir, causar los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno, o síndrome que no se desarrolla en un animal que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno o síndrome, pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o síndrome, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o síndrome, por ejemplo, aliviar o reducir un síntoma del mismo y/o provocar la regresión de la enfermedad, trastorno o síndrome. Como se sabe en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para el suministro sistémico frente al localizado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la interacción farmacológica y la gravedad de la afección, enfermedad o trastorno, y serán comprobables con experimentación rutinaria por un experto en la materia. “Tratar” o “tratamiento” de cualquier afección, enfermedad o trastorno se refiere, en ciertos ejemplos, a mejorar una afección, enfermedad o trastorno que existe en un sujeto. En otro ejemplo, "tratar" o "tratamiento" incluye mejorar al menos un parámetro físico, que puede ser imperceptible para el sujeto. En otro ejemplo más, "tratar" o " tratamiento" incluye modular la afección, enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible) o fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otro ejemplo más, "tratar" o " tratamiento" incluye retrasar la aparición de la afección, enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" se refieren a cualquier agente que se puede usar en la prevención de una afección, enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas de los mismos. En ciertos ejemplos, el término "agente profiláctico" incluye un compuesto proporcionado en el presente documento. En ciertos otros ejemplos, el término "agente profiláctico" no se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento. En ciertos ejemplos, un agente profiláctico puede ser un agente que se sabe que es útil o ha sido o es actualmente utilizado para prevenir o impedir aparición, desarrollo, progresión y/o gravedad de una afección, enfermedad o trastorno.
Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una terapia (p.ej., agente profiláctico) que es suficiente para producir como resultado la prevención o reducción del desarrollo, recurrencia o aparición de uno o más síntomas asociados con una afección, enfermedad o trastorno, o para aumentar o mejorar los efectos profilácticos de otra terapia (p.ej., otro agente profiláctico).
Compuestos
Los ejemplos descritos en el presente documento incluyen los compuestos citados, así como una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (I), (100), (Ia), (Ib) y (Ih) y cualquiera de sus ejemplos) no es N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; o N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina.
La divulgación proporciona un Compuesto de Fórmula (100):
Figure imgf000010_0001
( 100)
donde
R1 es fenilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a;
cada R1a es independientemente halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000011_0001
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono;
R2a es -NR5aS(O)2R5b o -NR6aR6b;
cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; o N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina.
Se proporciona un Compuesto de acuerdo con la Fórmula (200)
Figure imgf000011_0002
donde
R1 es fenilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde la R1 los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están sustituidos con una R1a y además opcionalmente sustituido con una segunda R1a, y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a; cada R1a es independientemente halo, alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo;
R20 es
Figure imgf000011_0003
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono;
cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R2c no es2 o NH2 ;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R5b y R6b son independientemente alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea 4-(1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina; 4-(1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina; o 4-(1-(3-cloropiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina.
Se proporciona un Compuesto de acuerdo con la Fórmula (300)
Figure imgf000011_0004
( 300 )
donde
PG1 es un grupo protector de nitrógeno;
R2 es
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono;
R2a es -NR5aS(O)2R5b, o -NR6aR6b;
cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2 , o ciano;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo;
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo, se proporciona un Compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000012_0001
donde
R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo, piridinonilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b;
R1a es alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo;
R1b es alquilo, haloalquilo o cicloalquilalquilo;
R2 es
Figure imgf000012_0002
R2a es -NR5aS(O)2R5b o -NR6aR6b;
R2b es halo, alquilo, haloalquilo o ciano;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5a y R6a son hidrógeno; y
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo; cicloalquilalquilo; o heterocicloalquilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un ejemplo, se proporciona un Compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000012_0003
donde
R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo, piridinonilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b;
R1a es alquilo, haloalquilo o heterocicloalquilo;
R1b es alquilo;
R2 es
Figure imgf000012_0004
R2a es -NR5aS(O)2R5b o -NR6aR6b;
R2b es halo, alquilo, haloalquilo o ciano;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es hidrógeno o alquilo;
R5a y R6a son hidrógeno; y
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; o heterocicloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (I), (100), (Ia), (Ic), (Ie), (If), (Ia-1), (Ic-1) y (Ie-1), y o cualquiera de los ejemplos del mismo) no es
Figure imgf000013_0001
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (I), (100), (Ia), (Ic), (Ie), (If), (Ia-1), (Ic-1) y (Ie-1), y cualquiera de sus ejemplos) no es una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos específicos de este párrafo.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ih), (Ia-1), (Ic-1) y (Ie-1), y cualquiera de sus ejemplos) no es N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; o N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; y no
Figure imgf000014_0001
En algunos ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (I), (100), (la), (Ib), (Ic), (le), (If), (Ih), (Ia-1), (Ic-1), y (Ie-1), y cualquier ejemplo de los mismos) no es una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos específicos de este párrafo.
Un Compuesto de acuerdo con la Fórmula (Ia):
Figure imgf000014_0002
donde R1, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ia) es aquel donde R2 es
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ia) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ib):
Figure imgf000015_0001
donde R1a, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ib) es aquel donde R2 es
Figure imgf000015_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ib) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ic):
Figure imgf000015_0003
donde R1a, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ic) es aquel donde R2 es
Figure imgf000015_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ic) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Id):
Figure imgf000016_0001
donde R1a, R1b, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id) es aquel donde R2 es
Figure imgf000016_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id) es aquel donde R2 es
Figure imgf000016_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id) es aquel donde R2 es
Figure imgf000016_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id) es aquel donde R2 es
Figure imgf000016_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id) es aquel donde R2 es
Figure imgf000017_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ie):
Figure imgf000017_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie) es aquel donde R1 es
Figure imgf000017_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie) es aquel donde R1 es
Figure imgf000017_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (If):
Figure imgf000017_0005
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If) es aquel donde R1 es
Figure imgf000018_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If) es aquel donde R1 es
Figure imgf000018_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en algunos ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ig):
Figure imgf000018_0003
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ig) es aquel donde R1 es
Figure imgf000018_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ig) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ig) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ih):
Figure imgf000018_0005
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ih) es aquel donde R1 es
Figure imgf000019_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ih) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ih) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ij):
Figure imgf000019_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ij) es aquel donde R1 es
Figure imgf000019_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ij) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ij) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ik):
Figure imgf000019_0004
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ik) es aquel donde R1 es
Figure imgf000019_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ik) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ik) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Im):
Figure imgf000020_0001
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im) es aquel donde R1 es
Figure imgf000020_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en algunos ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im) es aquel donde no hay R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (100), (Ia), (Ib) o (Ih) no es N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-ilo)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; o N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (100), (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If) o (Ih) no es N-metil-6- (1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; o N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; y no
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (I), (100), (la), (Ib), (Ic), (le), (If) o (Ih) y cualquiera de los ejemplos del mismo) no es una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos específicos de este párrafo.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno; R3 y R4 son alquilo; o uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno; R3 y R4 son metilo; R3 es hidrógeno y R4 es metilo; o R3 es metilo y R4 es hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es piridinonilo sustituido en el nitrógeno con R1b y además opcionalmente sustituido con 1 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) 0 en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es piridazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 R1a; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000021_0001
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos de cualquier ejemplo, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
donde 0, 1 o 2 de X1, X3, y X4 son nitrógeno y los restantes son carbono; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos de cualquier ejemplo, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000022_0001
donde 0, 1 o 2 de X2, X3, y X4 son nitrógeno y los restantes son carbono; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000022_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000022_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000022_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000022_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000022_0006
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
o
Figure imgf000023_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000023_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000023_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
o
Figure imgf000023_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000023_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
o
Figure imgf000024_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000024_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000024_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000024_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000024_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000024_0006
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000025_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (100), (Ia-1), (Ib-1), (Ic-1), o (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000026_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R2a es -NR5aS(O)2R5b; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R2a es -NHS(O)2R5b; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R2a es -NR6aR6b; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I)-(Im), (100) o (Ia-1)-(Im-1) es aquel donde R2a es -NHR6b; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a; R3 y R4 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (la), (le), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (la-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo y piridinilo están sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a; R3 y R4 son hidrógeno; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik-1), o (Im-1) es aquel donde R1 es piridinonilo sustituido en el nitrógeno con R1b y además opcionalmente sustituido con 1 R1a; y R1b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está sustituido con Ry donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, se proporciona un Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik -1), o (Im-1) donde R1b y además opcionalmente sustituido con 1 R1a; y R1b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está sustituido con Ry donde Ry es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo o alquilsulfonilo; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, se proporciona un Compuesto de Fórmula (I), (Ia), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (100), (Ia-1), (Id-1), (Ie-1), (If-1), (Ig-1), (Ih-1), (Ij-1), (Ik -1), o (Im-1) donde R1b y además opcionalmente sustituido con 1 R1a; y R1b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo donde el heterocicloalquilo está sustituido con alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (100), (Ia) o (Ia-1) es aquel donde R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a; R3 y R4 son hidrógeno; R2 es
Figure imgf000027_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (I), (100), (Ia) o (Ia-1) es aquel donde R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde los anillos de fenilo y piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a; R3 y R4 son hidrógeno; R2 es
Figure imgf000027_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Un Compuesto de Fórmula (Ia-1):
Figure imgf000028_0001
donde R1, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ia-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ia-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000028_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ia-1) es aquel donde R3y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ib-1):
Figure imgf000028_0004
donde R1a, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ib-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ib-1) es aquel donde R3y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ic-1):
Figure imgf000029_0003
donde R1a, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ic-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000029_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ic-1) es aquel donde R2 es
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ic-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Id-1):
Figure imgf000030_0001
donde R1a, R1b, R2, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000030_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000030_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000030_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000030_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000031_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R2 es
Figure imgf000031_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Id-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ie-1):
Figure imgf000031_0003
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000031_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000031_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ie-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (If-1):
Figure imgf000032_0001
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000032_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000032_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en algunos ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en algunos ejemplos, el Compuesto de Fórmula (If-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ig-1):
Figure imgf000032_0004
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ig-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000032_0005
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ig-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ig-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ih-1):
Figure imgf000033_0001
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ih-1)es aquel donde R1 es
Figure imgf000033_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ih-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ih-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ij-1):
Figure imgf000033_0003
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ij-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000033_0004
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ij-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ij-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Ik-1):
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ik-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000034_0001
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ik-1) es aquel donde R3 y R4 son hidrógeno. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Ik-1) es aquel donde un R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto está de acuerdo con la Fórmula (Im-1):
Figure imgf000034_0002
donde R1, R2a, R2b, R3, R4, y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im-1) es aquel donde R1 es
Figure imgf000034_0003
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención para un Compuesto de Fórmula (I) o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im-1) es aquel donde R3y R4son hidrógeno. En algunos o en algunos ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im-1) es aquel donde un R2b está presente. En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (Im-1) es aquel donde no hay R2b está presente.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto de Fórmula (II) o (200) no es
Figure imgf000034_0004
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, el Compuesto (p. ej., de Fórmula (II) y (200), y cualquiera de sus ejemplos) no es una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos específicos de este párrafo.
En algunos o en cualquiera de los ejemplos, se proporciona un Compuesto de acuerdo con cualquiera de las siguientes fórmulas:
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Figure imgf000044_0001
En algunos ejemplos, se proporcionan en el presente documento:
(a) compuestos como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1-130 y el Ejemplo A, y sus sales y composiciones farmacéuticamente aceptables;
(b) compuestos como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1-130 y el Ejemplo A, y sus sales y composiciones farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP; (c) procesos para la preparación de compuestos como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1-130 y el Ejemplo A, como se describe en más detalles en otra parte de este documento;
(d) formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1-130 y el Ejemplo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable;
(e) un método para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP en un sujeto que incluye la administración de una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1­ 130 y el Ejemplo A, su sal o composición farmacéuticamente aceptable;
(f) formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1-130 y el Ejemplo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más de otros agentes efectivos para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP, opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable; o
(g) un método para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP en un sujeto que incluye la administración de una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, p. ej., de Fórmula (I)-(Im), (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y los Ejemplos 1­ 130 y el Ejemplo A, su sal o composición farmacéuticamente aceptable en combinación y/o alternancia con uno o más agentes para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP.
Compuestos ópticamente activos
Se aprecia que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden tener uno o más centros quirales y pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Debe entenderse que cualquier forma racémica, ópticamente activa, diastereomérica, tautomérica o estereoisómera, o mezclas de las mismas, de un compuesto proporcionado en el presente documento, que posea las propiedades útiles descritas en el presente documento está dentro del alcance de la invención. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (p. ej., en ciertos ejemplos, mediante resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral).
En determinados ejemplos, los métodos para obtener materiales ópticamente activos son conocidos en la técnica e incluyen al menos los siguientes.
i) separación física de cristales: una técnica mediante la cual los cristales macroscópicos de los estereoisómeros individuales se separan manualmente. Esta técnica se puede utilizar si existen cristales de los estereoisómeros separados, es decir, el material es un conglomerado y los cristales son visualmente distintos;
ii) cristalización simultánea: una técnica mediante la cual los estereoisómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, posible únicamente si este último es un conglomerado en estado sólido; iii) resoluciones enzimáticas: una técnica mediante la cual se logra la separación parcial o completa de un racemato en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los estereoisómeros con una enzima;
iv) síntesis asimétrica enzimática: una técnica de síntesis mediante la cual al menos una etapa de la síntesis usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético estereoisoméricamente puro o enriquecido del estereoisómero deseado;
v) síntesis asimétrica química: una técnica de síntesis mediante la cual se sintetiza el estereoisómero deseado a partir de un precursor aquiral bajo condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, que puede lograrse utilizando catalizadores quirales o auxiliares quirales;
vi) separaciones de diastereómeros: una técnica mediante la cual un compuesto racémico reacciona con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros. Los diastereómeros resultantes se separan luego por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más claras y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado; vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden: una técnica mediante la cual los diastereómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en la solución del diastereómero del enantiómero deseado o donde la cristalización preferencial del diastereómero del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que eventualmente en principio, todo el material se convierte en el diastereómero cristalino a partir del enantiómero deseado. A continuación, el enantiómero deseado se libera del diastereómero;
viii) resoluciones cinéticas: esta técnica se refiere al logro de la resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de velocidades de reacción desiguales de los estereoisómeros con un reactivo o catalizador quiral no racémico en condiciones cinéticas;
ix) síntesis estereoespecífica a partir de precursores no racémicos: una técnica de síntesis mediante la cual se obtiene el estereoisómero deseado a partir de materiales de partida no quirales y donde la integridad estereoquímica no se compromete o se compromete mínimamente durante el curso de la síntesis;
x) cromatografía líquida quiral: una técnica mediante la cual los estereoisómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria. La fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;
xi) cromatografía de gases quiral: una técnica mediante la cual el racemato se volatiliza y los estereoisómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fija;
xii) extracción con disolventes quirales: una técnica mediante la cual los estereoisómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un estereoisómero en un disolvente quiral particular;
xiii) transporte a través de membranas quirales: una técnica mediante la cual un racemato se pone en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera normalmente separa dos fluidos miscibles, uno que contiene el racemato, y una fuerza impulsora como la concentración o el diferencial de presión provoca un transporte preferencial a través de la barrera de membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite que solo pase un estereoisómero del racemato.
Compuestos enriquecidos isotópicamente
También se proporcionan en el presente documento compuestos enriquecidos isotópicamente, incluidos, pero no se limitan a, pirazoles disustituidos enriquecidos isotópicamente.
El enriquecimiento isotópico (en ciertos ejemplos, deuteración) de productos farmacéuticos para mejorar la farmacocinética ("PK"), la farmacodinámica ("PD") y los perfiles de toxicidad se han demostrado previamente con algunas clases de fármacos. Véase, por ejemplo, Lijinsky et al. Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al. J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al. Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al. Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et al. Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).
El enriquecimiento isotópico de un fármaco se puede utilizar, en ciertos ejemplos, para (1) reducir o eliminar los metabolitos no deseados, (2) aumentar la vida media del fármaco original, (3) disminuir la cantidad de dosis necesarias para lograr el efecto deseado, (4) disminuir la cantidad de una dosis necesaria para lograr el efecto deseado, (5) aumentar la formación de metabolitos activos, si se forma alguno, y/o (6) disminuir la producción de metabolitos nocivos en tejidos específicos y/o crear un fármaco más eficaz y/o un fármaco más seguro para la terapia combinada, ya sea que la terapia combinada sea intencional o no.
El reemplazo de un átomo por uno de sus isótopos a menudo resultará en un cambio en la velocidad de reacción de una reacción química. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético ("KIE"). Por ejemplo, si un enlace C-H se rompe durante una etapa que determina la velocidad de una reacción química (es decir, la etapa con el estado de energía de transición más alto), la sustitución de un deuterio por ese hidrógeno provocará una disminución en la velocidad de reacción y el proceso se ralentizará. Este fenómeno se conoce como efecto isotópico cinético de deuterio ("DKIE"). Véase, p. ej., Foster et al. Adv. Drug. Res., vol. 14, páginas 1-36 (1985) Kushner et al. Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, páginas 79-88 (1999).
La magnitud del DKIE se puede expresar como la relación entre las velocidades de una reacción determinada en la que se rompe un enlace C-H y la misma reacción en la que se sustituye el deuterio por hidrógeno. El DKIE puede variar desde aproximadamente 1 (sin efecto isotópico) hasta números muy grandes, tales como 50 o más, lo que significa que la reacción puede ser cincuenta o más veces más lenta cuando se sustituye el deuterio por hidrógeno. Los valores altos de DKIE pueden deberse en parte a un fenómeno conocido como tunelización, que es una consecuencia del principio de incertidumbre. La tunelización se atribuye a la pequeña masa de un átomo de hidrógeno y ocurre porque los estados de transición que involucran a un protón a veces pueden formarse en ausencia de la energía de activación requerida. Debido a que el deuterio tiene más masa que el hidrógeno, estadísticamente tiene una probabilidad mucho menor de sufrir este fenómeno.
El tritio ("T") es un isótopo radiactivo de hidrógeno, utilizado en investigación, reactores de fusión, generadores de neutrones y radiofármacos. El tritio es un átomo de hidrógeno que tiene 2 neutrones en el núcleo y tiene un peso atómico cercano a 3. Ocurre naturalmente en el medio ambiente en concentraciones muy bajas, más comúnmente se encuentra como T2O. El tritio se desintegra lentamente (vida media = 12.3 años) y emite una partícula beta de baja energía que no puede penetrar la capa externa de la piel humana. La exposición interna es el principal peligro asociado con este isótopo, pero debe ingerirse en grandes cantidades para que represente un riesgo significativo para la salud. En comparación con el deuterio, se debe consumir una cantidad menor de tritio antes de que alcance un nivel peligroso. La sustitución de tritio ("T") por hidrógeno da como resultado un enlace aún más fuerte que el deuterio y produce efectos isotópicos numéricamente más grandes. De manera similar, la sustitución de isótopos por otros elementos, incluidos, pero no se limitan a, 13C o 14C para carbono, 33S, 34S, o 36S para azufre, 15N para nitrógeno, y 17O o 18O para oxígeno, que puede dar lugar a un efecto isotópico cinético similar.
Por ejemplo, el DKIE se usó para disminuir la hepatotoxicidad del halotano al limitar presumiblemente la producción de especies reactivas tales como el cloruro de trifluoroacetilo. Sin embargo, este método puede no ser aplicable a todas las clases de fármacos. Por ejemplo, la incorporación de deuterio puede conducir a un cambio metabólico. El concepto de cambio metabólico afirma que los xenógenos, cuando son secuestrados por las enzimas de la Fase I, pueden unirse transitoriamente y volver a unirse en una variedad de conformaciones antes de la reacción química (p. ej., oxidación). Esta hipótesis está respaldada por el tamaño relativamente grande de los bolsillos de unión en muchas enzimas de fase I y la naturaleza promiscua de muchas reacciones metabólicas. El cambio metabólico puede conducir potencialmente a diferentes proporciones de metabolitos conocidos, así como a metabolitos completamente nuevos. Este nuevo perfil metabólico puede impartir más o menos toxicidad.
El cuerpo animal expresa una variedad de enzimas con el fin de eliminar sustancias extrañas, tales como agentes terapéuticos, de su sistema circulatorio. En ciertos ejemplos, dichas enzimas incluyen las enzimas del citocromo P450 ("CYP"), esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas y monoaminooxidasas, para reaccionar con estas sustancias extrañas y convertirlas en intermediarios o metabolitos más polares para la excreción renal. Algunas de las reacciones metabólicas más comunes de los compuestos farmacéuticos implican la oxidación de un enlace carbonohidrógeno (C-H) ya sea a un enlace pi carbono-oxígeno (C-O) o carbono-carbono (C-C). Los metabolitos resultantes pueden ser estables o inestables en condiciones fisiológicas, y pueden tener perfiles de toxicidad farmacocinéticos, farmacodinámicos y agudos y a largo plazo sustancialmente diferentes en relación con los compuestos originales. Para muchos fármacos, tales oxidaciones son rápidas. Por lo tanto, estos fármacos a menudo requieren la administración de dosis diarias múltiples o altas.
Por lo tanto, el enriquecimiento isotópico en ciertas posiciones de un compuesto proporcionado en el presente documento producirá un KIE detectable que afectará los perfiles farmacocinéticos, farmacológicos y/o toxicológicos de un compuesto proporcionado en el presente documento en comparación con un compuesto similar que tenga una composición isotópica natural.
Preparación de compuestos
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden prepararse, aislarse u obtenerse mediante cualquier método evidente para los expertos en la técnica. Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden preparar de acuerdo con los ejemplos de los esquemas de preparación que se proporcionan a continuación. Las condiciones de reacción, las etapas y los reactivos que no se proporcionan en los ejemplos de los Esquemas de preparación serán evidentes y conocidos por los expertos en la técnica.
Las etapas y reactivos adicionales no proporcionados en los ejemplos de los Esquemas de Preparación serán evidentes y conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de métodos de preparación se describen en detalle en los Ejemplos del presente documento.
Composiciones farmacéuticas y métodos de administración
Los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden formular en composiciones farmacéuticas utilizando métodos disponibles en la técnica y los divulgados en el presente documento. Cualquiera de los compuestos divulgados en el presente documento puede proporcionarse en la composición farmacéutica adecuada y administrarse mediante una vía de administración adecuada.
Los métodos proporcionados en el presente documento abarcan la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto como se describe en el presente documento, incluido un Compuesto de Fórmula (I)-(Im) (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1 )-(Im-1) y 1-130 y el Ejemplo A, si procede en forma de sal, ya sea solo o en forma de una combinación con uno o más vehículos compatibles y farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes o adyuvantes, o con otro agente para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP.
En ciertos ejemplos, el segundo agente se puede formular o empacar con el compuesto proporcionado en el presente documento. Por supuesto, el segundo agente solo se formulará con el compuesto proporcionado en el presente documento cuando, de acuerdo con el juicio de los expertos en la técnica, tal coformulación no debería interferir con la actividad de cualquiera de los agentes o el método de administración. En ciertos ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente se formulan por separado. Se pueden empacar juntos, o empacar por separado, para comodidad del experto en la materia.
En la práctica clínica, los principios activos proporcionados en el presente documento pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía oral, parenteral, rectal o por inhalación (p. ej., en forma de aerosoles). En ciertos ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra por vía oral.
Se puede hacer uso, como composiciones sólidas para administración oral, de comprimidos, píldoras, cápsulas de gelatina dura, polvos o gránulos. En estas composiciones, el producto activo se mezcla con uno o más diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón.
Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo un lubricante, tal como el estearato de magnesio, o un recubrimiento destinado a la liberación controlada.
Se pueden utilizar, como composiciones líquidas para administración oral, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes, tales como agua o parafina líquida. Estas composiciones también pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, en determinados ejemplos, productos humectantes, edulcorantes o saborizantes.
Las composiciones para administración parenteral pueden ser emulsiones o soluciones estériles. Se puede utilizar, como disolvente o vehículo, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables, en determinados ejemplos, oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede realizar de varias formas, en determinados ejemplos, utilizando un filtro bacteriológico, por radiación o por calentamiento. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de su uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del principio activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del uso en agua estéril libre de pirógenos, en solución salina o en cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para su uso en forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el principio activo se divide finamente y se combina con un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble, en ciertos ejemplos, dextrano, manitol o lactosa.
En ciertos ejemplos, una composición proporcionada en el presente documento es una composición farmacéutica o una forma de dosificación unitaria única. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria única proporcionadas en el presente documento comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (p. ej., un compuesto proporcionado en el presente documento, u otro agente profiláctico o terapéutico), y típicamente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En un ejemplo específico y en este contexto, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" incluye un diluyente, adyuvante (p. ej., adyuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente o vehículo con el que se administra el compuesto terapéutico. Cualquier ejemplo descrito para "excipiente". Dichos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Puede usarse agua como vehículo cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia y, en ciertos ejemplos, los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. El hecho de que un excipiente en particular sea adecuado para incorporarlo a una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la forma en que se administrará la forma de dosificación a un sujeto y los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. La composición o forma de dosificación unitaria única, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponantes del pH.
Las composiciones sin lactosa proporcionadas en el presente documento pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, en ciertos ejemplos, en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 36-NF 31 S2). En general, las composiciones sin lactosa comprenden un ingrediente activo, un aglutinante/relleno y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas de dosificación sin lactosa comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Además, se incluyen en el presente documento composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5%) es ampliamente aceptado en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2da. Ed., Marcel Dekker, Nueva York, 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia ya que el agua y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, empaque, almacenamiento, envío y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación proporcionadas en el presente documento se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o bajo contenido de agua. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria pueden ser anhidras si se espera un contacto sustancial con humedad y/o agua durante la fabricación, el empaque y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se pueden empacar utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de modo que se pueden incluir en kits de formulación adecuados. En determinados ejemplos, los empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas selladas herméticamente, plásticos, empaques de dosis unitaria (p. ej., viales), blísters y tiras.
Además se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un ingrediente activo. Dichos compuestos, a los que se hace referencia en el presente documento como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria única pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La formulación oral puede incluir vehículos estándar tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales composiciones y formas de dosificación contendrán una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un agente profiláctico o terapéutico, en ciertos ejemplos, en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma para la administración adecuada al sujeto. La formulación debe adaptarse al modo de administración. En cierto ejemplo, las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación unitarias únicas son estériles y están en una forma adecuada para la administración a un sujeto, en ciertos ejemplos, un sujeto animal, tal como un sujeto mamífero, en ciertos ejemplos, un sujeto humano.
Una composición farmacéutica se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. En ciertos ejemplos, las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, parenteral, p. ej., administración intravenosa, intradérmica, subcutánea, intramuscular, subcutánea, oral, bucal, sublingual, por inhalación, intranasal, transdérmica, tópica, transmucosa, intratumoral, intrasinovial y rectal. En un ejemplo específico, la composición se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos. En un ejemplo, se formula una composición farmacéutica de acuerdo con los procedimientos de rutina para la administración subcutánea a seres humanos. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa son soluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lignocamne para aliviar el dolor en el lugar de la inyección.
En ciertos ejemplos, las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; cápsulas lisas; trociscos; grageas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; vendajes; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (p. ej., aerosoles nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral o mucosa a un sujeto, incluidas las suspensiones (p. ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral a un sujeto; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un sujeto.
La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación proporcionadas en el presente documento variarán típicamente dependiendo de su uso. En ciertos ejemplos, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento inicial de una infección viral puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificación utilizada en el tratamiento de mantenimiento de la misma infección. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las que las formas de dosificación específicas abarcadas en el presente documento variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Vease, p. ej., Remington: The Science y Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).
Generalmente, los ingredientes de las composiciones se suministran por separado o mezclados en forma de dosificación unitaria, en ciertos ejemplos, como un polvo seco liofilizado o un concentrado sin agua en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una ampolla o un sobre, que indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición se va a administrar por infusión, se puede dispensar con una botella de infusión que contiene solución salina o agua estéril de grado farmacéutico. Cuando la composición se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyección o solución salina para que los ingredientes se mezclen antes de la administración.
Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables que se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, administrados como una dosis única una vez al día por la mañana o como dosis divididas a lo largo del día tomadas con alimentos. Las formas de dosificación particulares pueden tener aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 o 1000 mg del compuesto activo.
Formas de dosificación orales
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no se limitan a, comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (p. ej., jarabes saborizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse mediante métodos de farmacia bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase en general, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).
En ciertos ejemplos, las formas de dosificación oral son sólidas y se preparan en condiciones anhidras con ingredientes anhidros, como se describe en detalle en el presente documento. Sin embargo, el alcance de las composiciones proporcionadas en el presente documento se extiende más allá de las formas sólidas de dosificación oral anhidras. Como tal, en el presente documento se describen otras formas.
Las formas típicas de dosificación oral se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En determinados ejemplos, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. En ciertos ejemplos, los excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (p. ej., polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación se pueden preparar por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego modelando el producto en la presentación deseada si es necesario.
En ciertos ejemplos, un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse modelando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
En ciertos ejemplos, los excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa, (p. ej., Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de las mismas.
En ciertos ejemplos, los rellenos adecuados para usar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas está típicamente presente en aproximadamente un 50 a aproximadamente un 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
En ciertos ejemplos, las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales comercializados como AVICEL PH 101, AVICEL PH 103, AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (disponibles a través de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica comercializada como AVICEL RC 581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL PH 103MC y Almidón 1500 LM.
Los desintegrantes se usan en las composiciones para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Las comprimidos que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que los que contienen muy poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por lo tanto, debe usarse una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos para formar formas sólidas de dosificación oral. La cantidad de desintegrante utilizada varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, específicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los desintegrantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de patata o tapioca, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, en ciertos ejemplos, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB O SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que se incorporan.
Formas de dosificación de liberación retardada
Los ingredientes activos tales como los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos en la materia. En ciertos ejemplos, pero no se limitan a, los descritos en las patentes de los Estados Unidos Nos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; y 6,699,500. Tales formas de dosificación se pueden usar para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, en ciertos ejemplos, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluidas las descritas en el presente documento, se pueden seleccionar fácilmente para su uso con los ingredientes activos proporcionados en el presente documento. Por lo tanto, en el presente documento se incluyen formas de dosificación unitarias individuales adecuadas para la administración oral tales como, pero no se limitan a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a lo logrado por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección, enfermedad o trastorno en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el cumplimiento mejorado por parte del sujeto. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco y, por lo tanto, pueden afectar la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.
En determinados ejemplos, el fármaco puede administrarse mediante infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En ciertos ejemplos, se puede usar una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987)); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). En otro ejemplo, se pueden usar materiales poliméricos. En otro ejemplo más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en un sujeto en un sitio apropiado determinado por un experto en la materia, es decir, por lo que requiere solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la revisión de Langer (Science 249: 1527-1533 (1990)). El ingrediente activo se puede dispersar en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílicos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica exterior, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. Luego, el ingrediente activo se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la tasa de liberación. El porcentaje de ingrediente activo en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de las necesidades del sujeto.
Formas de dosificación parenteral
En ciertos ejemplos, se proporcionan formas de dosificación parenteral. Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a sujetos por diversas vías, incluidas, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (incluida la inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración elude típicamente las defensas naturales de los sujetos contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son típicamente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un sujeto. En ciertos ejemplos, las formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación parenteral son bien conocidos por los expertos en la técnica. En ciertos ejemplos, los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no se limitan a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de lactato de Ringer; vehículos miscibles en agua tales como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en el presente documento también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral.
Formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa
También se proporcionan formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa. Las formas de dosificación transdérmica, tópica y mucosa incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, atomizadores, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por los expertos en la técnica. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a edición Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosificación transdérmica incluyen parches de "tipo depósito" o "tipo matriz", que se pueden aplicar a la piel y llevar durante un período de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos.
Excipientes adecuados (p. ej., vehículos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas de dosificación transdérmicas, tópicas y mucosas abarcadas en el presente documento son bien conocidas por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al que se aplica una composición farmacéutica o forma de dosificación determinada. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano 1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no sean tóxicos y sean farmacéuticamente aceptables. Si se desea, también se pueden añadir hidratantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; edición 22 (15 de septiembre de 2012).
Dependiendo del tejido específico a tratar, se pueden usar componentes adicionales antes, junto con o después del tratamiento con los ingredientes activos proporcionados. En ciertos ejemplos, se pueden usar potenciadores de la penetración para ayudar a administrar los ingredientes activos al tejido. Los potenciadores de penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetil formamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (povidona, polividona); urea; y varios ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán).
El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al que se aplica la composición farmacéutica o forma de dosificación, también se puede ajustar para mejorar la administración de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o su tonicidad se pueden ajustar para mejorar la administración. También se pueden añadir compuestos tales como estearatos a composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar la administración. A este respecto, los estearatos pueden servir como vehículo lipídi
administración o potenciador de la penetración. Se pueden usar diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
Dosificación y formas de dosificación unitaria
En terapéutica humana, el médico determinará la posología que considere más adecuada de acuerdo con un tratamiento preventivo o curativo y de acuerdo con la edad, peso, estadio de la infección y demás factores propios del sujeto a tratar. En ciertos ejemplos, las dosis son de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día para un adulto, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg por día o de aproximadamente 10 a 50 mg por día para un adulto. En ciertos ejemplos, las dosis son de aproximadamente 5 a aproximadamente 400 mg por día o de 25 a 200 mg por día por adulto. En ciertos ejemplos, también se contemplan dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por día.
Se proporcionan métodos para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP en un sujeto mediante la administración, a un sujeto que lo necesite, de una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La cantidad del compuesto o composición que será eficaz en el tratamiento de un trastorno o uno o más síntomas del mismo variará con la naturaleza y gravedad de la afección, enfermedad o trastorno, y la vía por la que se administra el ingrediente activo. La frecuencia y la dosificación también variarán de acuerdo con factores específicos para cada sujeto dependiendo de la terapia específica (p. ej., agentes terapéuticos o profilácticos) administrada, la gravedad del trastorno, enfermedad o afección, la vía de administración, así como la edad, el cuerpo, el peso, la respuesta y el historial médico anterior del sujeto. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de las curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba con modelos animales o in vitro.
En ciertos ejemplos, los ejemplos de dosis de una composición incluyen cantidades de miligramos o microgramos del compuesto activo por kilogramo de peso del sujeto o de la muestra (p. ej., aproximadamente 10 microgramos por kilogramo a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo, aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 25 miligramos por kilogramo, o aproximadamente 100 microgramos por kilogramo a aproximadamente 10 miligramos por kilogramo). Para las composiciones proporcionadas en el presente documento, en ciertos ejemplos, la dosis administrada a un sujeto es de 0.140 mg/kg a 3 mg/kg del peso corporal del sujeto, con base en el peso del compuesto activo. En determinados ejemplos, la dosis administrada a un sujeto está entre 0.20 mg/kg y 2.00 mg/kg, o entre 0.30 mg/kg y 1.50 mg/kg del peso corporal del sujeto.
En ciertos ejemplos, el intervalo de dosis diaria recomendada de una composición proporcionada en el presente documento para la afección, enfermedad o trastorno descrito en el presente documento se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, administrado como una dosis única una vez al día o como dosis divididas a lo largo del día. En ciertos ejemplos, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis divididas por igual. En ciertos ejemplos, un intervalo de dosis diaria debería ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día, en otros ejemplos, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 150 mg por día, en otros ejemplos, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 100 mg por día. Puede ser necesario usar dosis del ingrediente activo fuera de los intervalos divulgados en el presente documento en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se observa que el médico clínico o tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del sujeto.
Pueden aplicarse diferentes cantidades terapéuticamente eficaces para diferentes afecciones, enfermedades o trastornos, como sabrán fácilmente los expertos en la técnica. De manera similar, las cantidades de dosificación y los programas de frecuencia de dosis descritos en el presente documento también abarcan cantidades suficientes para prevenir, controlar, tratar o mejorar tales trastornos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con la composición proporcionada en el presente documento. Además, cuando a un sujeto se le administran dosis múltiples de una composición proporcionada en el presente documento, no es necesario que todas las dosis sean iguales. En ciertos ejemplos, la dosis administrada al sujeto puede aumentarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico de la composición o puede disminuirse para reducir uno o más efectos secundarios que experimenta un sujeto particular.
En ciertos ejemplos, la dosificación diaria de la composición proporcionada en el presente documento, basada en el peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto es de aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/ kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 225 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 325 mg/kg, aproximadamente 350 mg/kg, aproximadamente 375 mg/kg, aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 425 mg/kg, aproximadamente 450 mg/kg, aproximadamente 475 mg/kg, aproximadamente 500 mg/kg o aproximadamente 600 mg/kg. En ciertos ejemplos, la dosificación diaria de la composición proporcionada en el presente documento, basada en el peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto está entre (inclusive) aproximadamente 1-10 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25-50 mg/kg, aproximadamente 50-100 mg/kg, aproximadamente 50­ 150 mg/kg, aproximadamente 100-150 mg/kg, aproximadamente 100-200 mg/kg, aproximadamente 150-200 mg/kg, aproximadamente 150-250 mg/kg, aproximadamente 250-300 mg/kg, aproximadamente 300-350 mg/kg, aproximadamente 300-400 mg/kg, aproximadamente 200-400 mg/kg, aproximadamente 100-300 mg/kg, o aproximadamente 400-500 mg/kg.
En cierto ejemplo, la dosificación de dos veces al día de la composición proporcionada en el presente documento, basada en el peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto es de aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg /kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 225 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg o aproximadamente 300 mg/kg. En ciertos ejemplos, la dosificación de dos veces al día de la composición proporcionada en el presente documento, basada en el peso del compuesto activo, administrada para prevenir, tratar, controlar o mejorar una afección, trastorno, enfermedad o uno o más síntomas de los mismos en un sujeto está entre (inclusive) aproximadamente 1-10 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 25-50 mg/kg, aproximadamente 50-100 mg/kg, aproximadamente 50-150 mg/kg, aproximadamente 100-150 mg/kg, aproximadamente 100-200 mg/kg, aproximadamente 150-200 mg/kg, o aproximadamente 150-250 mg/kg.
En ciertos ejemplos, la administración de la misma composición puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses. En otros ejemplos, la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico puede repetirse y la administración puede estar separada por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.
En el presente documento se proporcionan dosis unitarias que comprenden un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma adecuada para la administración. Tales formas se describen en detalle en el presente documento. En ciertos ejemplos, la dosificación unitaria comprende de 1 a 1000 mg, de 5 a 250 mg o de 10 a 50 mg de ingrediente activo. En ejemplos particulares, las dosis unitarias comprenden aproximadamente 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 o 1000 mg de ingrediente activo. Dichas dosis unitarias se pueden preparar de acuerdo con técnicas familiares para los expertos en la técnica.
En ciertos ejemplos, se proporcionan en el presente documento dosificaciones de los segundos agentes que se usarán en una terapia de combinación. En ciertos ejemplos, en las terapias de combinación proporcionadas en el presente documento se usan dosis más bajas que las que se han usado o se están utilizando actualmente para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP. Las dosis recomendadas de segundos agentes se pueden obtener a partir del conocimiento de los expertos en la técnica. Para aquellos segundos agentes que están aprobados para uso clínico, las dosis recomendadas se describen, por ejemplo, en Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9a Ed, Mc-Graw-Hill, Nueva York; Physician's Desk Reference (PDR) edición 57, 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
En varios ejemplos, las terapias (p. ej., un compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente) se administran con menos de 5 minutos de diferencia, con menos de 30 minutos de diferencia, con 1 hora de diferencia, con aproximadamente 1 hora de diferencia, con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas de diferencia, con aproximadamente 2 horas a aproximadamente 3 horas con aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas de diferencia, con aproximadamente 4 a aproximadamente 5 horas de diferencia, con aproximadamente 5 a aproximadamente 6 horas de diferencia, con aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas diferencia con aproximadamente, de 7 a aproximadamente 8 horas de diferencia, con aproximadamente 8 a aproximadamente 9 horas de diferencia, con aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de diferencia, con aproximadamente 10 a aproximadamente 11 horas de diferencia, con aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de diferencia, con aproximadamente 12 a aproximadamente 18 horas de diferencia, 18 horas a 24 horas de diferencia, 24 horas a 36 horas de diferencia, 36 horas a 48 horas de diferencia, 48 horas a 52 horas de diferencia, 52 horas a 60 horas de diferencia, 60 horas a 72 horas de diferencia, 72 horas a 84 horas de diferencia, 84 horas a 96 horas de diferencia, o 96 horas a 120 horas de diferencia. En varios ejemplos, las terapias se administran con no más de 24 horas de diferencia o con no más de 48 horas de diferencia. En ciertos ejemplos, se administran dos o más terapias dentro de la misma visita del paciente. En otros ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente se administran simultáneamente.
En otros ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente se administran con aproximadamente 2 a 4 días de diferencia, con aproximadamente 4 a 6 días de diferencia, con aproximadamente 1 semana de diferencia, con aproximadamente 1 a 2 semanas de diferencia o con más de 2 semanas de diferencia.
En ciertos ejemplos, la administración del mismo agente puede repetirse y las administraciones pueden estar separadas por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses. En otros ejemplos, la administración del mismo agente puede repetirse y la administración puede estar separada por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o 6 meses.
En ciertos ejemplos, un compuesto proporcionado en el presente documento y un segundo agente se administran a un paciente, en ciertos ejemplos, un mamífero, tal como un ser humano, en una secuencia y dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto proporcionado en el presente documento puede actuar junto con el otro agente para proporcionar un mayor beneficio que si se administraran de otra manera. En ciertos ejemplos, el segundo agente activo se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, deben administrarse lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico o profiláctico deseado. En ciertos ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente activo ejercen su efecto en momentos que se superponen. Cada segundo agente activo puede administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía adecuada. En otros ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra antes, al mismo tiempo o después de la administración del segundo agente activo.
En ciertos ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente se administran cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente (p. ej., un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, seguido de la administración de un segundo y/o tercer agente (p. ej., un segundo y/o tercer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En ciertos ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente activo se administran en un ciclo de menos de aproximadamente 3 semanas, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez cada 10 días o aproximadamente una vez cada semana. Un ciclo puede comprender la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento y el segundo agente por infusión durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo, aproximadamente 1 hora cada ciclo, aproximadamente 45 minutos cada ciclo. Cada ciclo puede comprender al menos 1 semana de descanso, al menos 2 semanas de descanso, al menos 3 semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y más típicamente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos.
En otros ejemplos, los cursos de tratamiento se administran simultáneamente a un paciente, es decir, las dosis individuales del segundo agente se administran por separado pero dentro de un intervalo de tiempo tal que el compuesto proporcionado en el presente documento puede funcionar junto con el segundo agente activo. En ciertos ejemplos, un componente puede administrarse una vez por semana en combinación con los otros componentes que pueden administrarse una vez cada dos semanas o una vez cada tres semanas. En otras palabras, los regímenes de dosificación se llevan a cabo simultáneamente incluso si los agentes terapéuticos no se administran simultáneamente o durante el mismo día.
El segundo agente puede actuar de forma aditiva o sinérgica con el compuesto proporcionado en el presente documento. En ciertos ejemplos, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con uno o más segundos agentes en la misma composición farmacéutica. En otro ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con uno o más segundos agentes en composiciones farmacéuticas separadas. En otro ejemplo más, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra antes o después de la administración de un segundo agente. También se contempla la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento y un segundo agente por la misma vía de administración o por vías diferentes, p. ej., oral y parenteral. En ciertos ejemplos, cuando el compuesto proporcionado en el presente documento se administra simultáneamente con un segundo agente que potencialmente produce efectos secundarios adversos que incluyen, pero no se limitan a, toxicidad, el segundo agente activo se puede administrar ventajosamente a una dosis que cae por debajo del umbral que provoca el efecto adverso.
kits
También se proporcionan kits para su uso en métodos de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP. Los kits pueden incluir un compuesto o composición proporcionada en el presente documento, un segundo agente o composición e instrucciones que brindan información a un proveedor de atención médica sobre el uso para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP. Las instrucciones se pueden proporcionar en forma impresa o en forma de un medio electrónico, tal como un disquete, CD o DVD, o en forma de una dirección de sitio web donde se pueden obtener dichas instrucciones. Una dosis unitaria de un compuesto o composición proporcionada en el presente documento, o un segundo agente o composición, puede incluir una dosis tal que, cuando se administra a un sujeto, se puede mantener en el sujeto un nivel plasmático terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto o composición durante al menos 1 día. En algunos ejemplos, un compuesto o composición puede incluirse como una composición farmacéutica acuosa estéril o composición seca en polvo (p. ej., liofilizada).
En algunos ejemplos, se proporciona un empaque adecuado. Como se usa en el presente documento, "empaque" incluye una matriz sólida o un material usado habitualmente en un sistema y capaz de contener dentro de límites fijos un compuesto proporcionado en el presente documento y/o un segundo agente adecuado para la administración a un sujeto. Tales materiales incluyen botellas de vidrio y plástico (p. ej., polietileno, polipropileno y policarbonato), viales, papel, plástico y sobres laminados con lámina de plástico y similares. Si se emplean técnicas de esterilización por haz de electrones, el empaque debe tener una densidad suficientemente baja para permitir la esterilización del contenido.
Métodos de uso
En el presente documento se proporciona un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP en un sujeto, que comprende poner en contacto al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un pirazol disustituido divulgado en el presente documento, p. ej., un pirazol disustituido de Fórmula (I)-(Im) (100), (200), (I)-(Im) y (Ia-1)-(Im-1) y 1-130 y el Ejemplo A, incluyendo un solo enantiómero, una mezcla de un par de enantiómeros, un diastereómero individual, una mezcla de diastereómeros, un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómeros o una forma tautomérica de los mismos; o una de sus sales, solvatos, profármacos, fosfatos o metabolitos activos farmacéuticamente aceptables.
En ciertos ejemplos, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP en un sujeto. En ciertos ejemplos, los métodos abarcan la etapa de administrar al sujeto que lo necesita una cantidad de un compuesto eficaz para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP en combinación con un segundo agente. El compuesto puede ser cualquier compuesto como se describe en el presente documento, y el segundo agente puede ser cualquier segundo agente descrito en la técnica o en el presente documento. En ciertos ejemplos, el compuesto está en forma de composición farmacéutica o forma de dosificación, como se describe en otra parte del presente documento.
Las enfermedades que se pueden tratar con el Compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas descritas en el presente documento, incluidos los Compuestos 1-130 y el Ejemplo A, incluyen síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de células B pancreáticas, aterosclerosis, enfermedad proliferativa de las células, reducción del peso corporal, aumento de la termogénesis, enfermedades metabólicas, hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con las lipoproteínas, hiperlipidemia combinada (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson Tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma hereditaria de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson Tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por almacenamiento de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos tales como la psoriasis cutánea (asociada con el síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo posterior del infarto de miocardio enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular - trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular - no susceptible de tratamiento quirúrgico o terapia locorregional, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, y linfoma de células B.
Las enfermedades que se pueden tratar con el Compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas descritas en el presente documento, incluidos los Compuestos 1-130 y el Ejemplo A, incluyen hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con lipoproteínas, hiperlipidemia combinada (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson Tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma hereditaria de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por almacenamiento de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos tal como la psoriasis cutánea (asociada con síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo posterior del infarto de miocardio enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular - trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular - no susceptible de tratamiento quirúrgico o terapia locorregional, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, y linfoma de células B.
Los cánceres adicionales que se pueden tratar con el Compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas descritas en el presente documento, incluidos los Compuestos 1-130 y el Ejemplo A, incluyen un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de apéndice, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, un linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y cáncer de la sangre.
Métodos de ensayo
Se puede ensayar la eficacia de los compuestos en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP de acuerdo con cualquier ensayo conocido por los expertos en la técnica. En otra parte del presente documento se proporcionan ejemplos de métodos de ensayo.
Segundos agentes terapéuticos
En ciertos ejemplos, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento son útiles en los métodos de tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP, que comprenden la administración adicional de un segundo agente. El segundo agente puede ser cualquier agente conocido por los expertos en la técnica como eficaz para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP, incluidos los actualmente aprobados por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos, u otro organismo similar de un país extranjero a los Estados Unidos.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un tratamiento contra el cáncer. En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un agente quimioterapéutico. En algunos ejemplos, el agente quimioterapéutico se selecciona de un agente alquilante (p. ej., ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucilo, melfalán, dacarbazina (DTIC), nitrosoureas, temozolomida (dacarbazina oral); una antraciclina (p. ej., daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona y valrubicina); un disruptor del citoesqueleto (un taxano, p. ej., paclitaxel, paclitaxel unido a albúmina y docetaxel); epotilona; un inhibidor de la histona desacetilasa (p. ej., vorinostat y romidepsina); un inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej., irinotecano y topotecano); un inhibidor de la topoisomerasa II (p. ej., etopósido, tenipósido y taflupósido); un inhibidor de la quinasa (p. ej., sorafenib, cobimetinib, cabozantinib, lapatinib, bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib y vismodegib); un análogo de nucleótido y un análogo precursor (por ejemplo, azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxifluridina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato y tioguanina); un antibiótico peptídico (por ejemplo, bleomicina y actinomicina); un agente de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino); un retinoide (por ejemplo, tretinoina, alitretinoína y bexaroteno); un alcaloide o derivado de la vinca (p. ej., capecitabina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina); eribulina; ixabepilona; radiación; bevacizumab; olaparib; un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo, letrozol, anastrozol y exemestano); rituximab; ibritumomab; prednisona; y enzalutamida.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un inhibidor de quinasa, por ejemplo, sorafenib, cobimetinib, cabozantinib, lapatinib, bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib y vismodegib. En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer y el segundo agente es un inhibidor de quinasa tal como sorafenib o erlotinib.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de mama (p. ej., carcinoma de mama posmenopáusico) y el segundo agente es radiación, docetaxel, paclitaxel, agentes de platino (cisplatino, carboplatino), vinorelbina, capecitabina, doxorrubicina liposomal, gemcitabina, mitoxantrona, ixabepilona, paclitaxel unido a albúmina, eribulina, trastuzumab, pertuzumab, adotrastuzumab, lapatinib, bevacizumab, olaparib, radiación, un inhibidor de la aromatasa (p. ej., letrozol, anastrozol y exemestano) o tamoxifeno.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de hígado (p. ej., carcinoma hepatocelular, carcinoma hepatocelular no susceptible de tratamiento quirúrgico o locorregional) y el segundo agente es sorafenib.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de próstata y el segundo agente es radiación, abiraterona o enzalutamida.
En algunos ejemplos, la enfermedad es el adenocarcinoma pancreático y el segundo agente es la radiación.
En algunos ejemplos, la enfermedad es cáncer de ovario y el segundo agente es bevacizumab, olaparib, radiación, un inhibidor de la aromatasa (p. ej., letrozol, anastrozol y exemestano) o tamoxifeno.
En algunos ejemplos, la enfermedad es un linfoma de células B y el segundo agente es rituximab, radiación, ibritumomab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina o prednisona.
En determinados ejemplos, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en combinación con un segundo agente. En otros ejemplos, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en combinación con dos segundos agentes. En otros ejemplos adicionales, un compuesto proporcionado en el presente documento se administra en combinación con dos o más segundos agentes.
Como se usa en el presente documento, el término "en combinación" incluye el uso de más de una terapia (p. ej., uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso del término "en combinación" no restringe el orden en que las terapias (p. ej., agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran a un sujeto con un trastorno. Una primera terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto proporcionado en el presente documento) puede administrarse antes de (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), simultáneamente con o posterior a (p. ej., 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) a un sujeto con un trastorno.
Como se usa en el presente documento, el término "sinérgico" incluye una combinación de un compuesto proporcionado en el presente documento y otra terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) que se ha utilizado o se utiliza actualmente para prevenir, controlar o tratar un trastorno, que es más eficaz que los efectos aditivos de las terapias. Un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) permite el uso de dosis más bajas de una o más de las terapias y/o la administración menos frecuente de dichas terapias a un sujeto con un trastorno. La capacidad de utilizar dosis más bajas de una terapia (p. ej., un agente profiláctico o terapéutico) y/o administrar dicha terapia con menos frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración de dicha terapia a un sujeto sin reducir la eficacia de dicha terapia en la prevención o tratamiento de un trastorno). Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los agentes en la prevención o tratamiento de un trastorno. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de terapias (p. ej., una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos) puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de cualquiera de las terapias solas.
Los compuestos activos proporcionados en el presente documento se pueden administrar en combinación o alternando con otro agente terapéutico, en particular un agente eficaz en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP. En la terapia de combinación, las dosis efectivas de dos o más agentes se administran juntas, mientras que en la terapia de alternancia o de etapas secuenciales, una dosis efectiva de cada agente se administra en serie o secuencialmente. Las dosis administradas dependerán de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Cabe señalar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP a tratar. Debe entenderse además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
Esquema General 1
Esquema de reacción general para sulfonilación o aminación reductiva de aminas aromáticas y heteroaromáticas El Esquema General 1 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a; cada X es independientemente un grupo saliente tal como halo (en algunos ejemplos, bromo); cada R es hidrógeno, cada R es alquilo lineal, o los dos R son alquilo y junto con los átomos a los que están unidos forman un ácido o éster borónico cíclico; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Esquema General 2
Esquemas generales de reacción para compuestos intermedios de amina aromática y heteroaromática
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El Esquema General 2 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a; R6b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo), y además opcionalmente sustituido con 1 o 2 R2b; R" es H o alquilo; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Esquema General 3
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El Esquema General 3 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a; X es un grupo saliente como halo (en algunos ejemplos, bromo); cada R es hidrógeno, cada R es alquilo lineal, o los dos R son alquilo y junto con los átomos a los que están unidos forman un ácido o éster borónico cíclico; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; donde el -NH2 se derivatiza adicionalmente de acuerdo con el Etapa D en el Esquema General 1 o de acuerdo con el Esquema General 2.
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El Esquema General 4 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a; cada X es independientemente un grupo saliente como halo (en algunos ejemplos, bromo); y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; donde el -NH2 se derivatiza adicionalmente de acuerdo con el Etapa D en el Esquema General 1 o de acuerdo con el Esquema General 2.
Esquema General 5
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El Esquema General 5 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a; X es un grupo saliente como halo (en algunos ejemplos, bromo); cada R es hidrógeno, cada R es alquilo lineal, o los dos R son alquilo y junto con los átomos a los que están unidos forman un ácido o éster borónico cíclico; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; donde el -NH2 se derivatiza adicionalmente de acuerdo con el Etapa D en el Esquema General 1 o de acuerdo con el Esquema General 2.
Esquema General 6
El Esquema General 6 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a; X es un grupo saliente como halo (en algunos ejemplos, bromo); cada R es hidrógeno, cada R es alquilo lineal, o los dos R son alquilo y junto con los átomos a los que están unidos forman un ácido o éster borónico cíclico; y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento; donde el -NH2 se derivatiza adicionalmente de acuerdo con el Etapa D en el Esquema General 1 o de acuerdo con el Esquema General 2.
Esquema General 7
Figure imgf000060_0001
El Esquema General 7 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R6b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R" es H o alquilo; R2' es;
Figure imgf000060_0002
y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Esquema General 8
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El Esquema General 8 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R5b es alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R2' es
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y todos los demás grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Esquema General 9
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El Esquema General 9 describe la preparación de un Compuesto de Fórmula (I) donde R1 es piridinonilo sustituido con una R1b y opcionalmente sustituido con una R1a; otros grupos son como se definen en el Sumario de la invención o en cualquiera de los ejemplos descritos en el presente documento.
Ejemplos
Tal como se utilizan en el presente documento, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos, independientemente de si se define específicamente una abreviatura en particular, son consistentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); mL (mililitros); ^L (microlitros); mM (milimolar); ^M (micromolar); Hz (hercios); MHz (megahercios); mmol (milimoles); h (horas); min (minutos); MS (espectrometría de masas); ESI (ionización por electroaspersión); TLC (cromatografía en capa fina); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); THF (tetrahidrofurano); CDCl3 (cloroformo deuterado); AcOH (ácido acético); DCM (diclorometano); DMSO (dimetilsulfóxido); DMSO-CÍ6 (dimetilsulfóxido deuterado); EtOAc (acetato de etilo); MeOH (metanol); Tces (2,2,2-tricloroetoxisulfonilo); -Si(terc-Bu)(Ph)2 y -Si‘BuPh2 (terc-butil-difenilsililo); y BOC (tbutiloxicarbonilo).
Para todos los siguientes ejemplos, se pueden utilizar métodos estándar de procesamiento y purificación conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Celsius). Todas las reacciones se llevan a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las metodologías de síntesis ilustradas en el presente documento pretenden ejemplificar la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la divulgación.
Ejemplo 1 : N-(4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)cidopropanosulfonamida
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Etapa 1: 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
A una solución agitada de 4-bromo-2-(n-propil)piridina (4.00 g, 20.0 mmol), 3-bromopirazol (3.526 g, 24.0 mmol), carbonato de potasio (5.526 g, 40.0 mmol) en tolueno anhidro (40 mL) bajo atmósfera de argón se añadieron trans-N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0.63 mL, 4.0 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.190 g, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se disolvió en DCM y se cargó en una columna de gel de sílice (80 g, 0-40 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite espeso (2.89 g, 54.3 %). LC/MS: 268.1 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 68.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 4-(4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
Una solución de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (2.370 g, 8.9 mmol), ácido 4-nitrofenilborónico (1.858 g, 11.1 mmol), carbonato de potasio (13.36 mL de una solución acuosa 2.0 molar, 26.7 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le agregó diacetato de paladio (300 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 90 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (0-45 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (1.2 g, 43.7 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 68.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39- 8.36 (m, 2H), 8.28 -8.25 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 -1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Etapa 3: 4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
A una suspensión de 4-(4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (1.2 g, 3.9 mmol) en etanol (70 mL), se agregó cloruro de estaño (II) (2.435 g, 12.8 mmol) seguido de cloruro de hidrógeno (5 mL) y la reacción se calentó a 80 °C durante 5 horas para producir una suspensión amarilla. Una vez que la reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se vertió en una solución helada de 10.0 g de hidróxido de potasio en 100 mL de agua y se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice (0-100 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.64 g, 59.1 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 68.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 4: N-(4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
Una solución de 4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.09 g, 0.3 mmol) y piridina (78 pL, 1.0 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (99 pL, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una solución transparente de color marrón rojizo. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.056 g, 43.8 %). LC/MS: [M+1]+, 383.0; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 68.60 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 -7.47 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.38 (bs, 1H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 3H), 1.05 -0.99 (m, 4H).
Ejemplo 2: 1-ciclopropil-N-(4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
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Una solución de 4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.090 g, 0.3 mmol) y piridina (78 j L, 1.0 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego se le agregó cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (150 mg, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una solución transparente de color marrón rojizo. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.089 g, 67.9 %). LC/MS: [M+1]+, 397.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 88.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57 -7.46 (m, 4H), 7.31 -7.27 (m, 2H), 6.78 (bs, 1H), 3.08 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.26 -1.12 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.74 -0.68 (m, 2H), 0.35 -0.30 (m, 2H).
Ejemplo 3: N-isobutil-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
Figure imgf000063_0002
A una solución de 4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.10 g, 0.4 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó isobutiraldehído (0.039 mL, 0.4 mmol), ácido acético (0.031 mL, 0.5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.152 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (0.097 g, 79.5%). LC-MS: 335.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 88.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 -7.55 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (bs, 1H), 2.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H).
Ejemplo 4: N-(4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)propano-2-sulfonamida
Figure imgf000063_0003
Una solución de 4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.080 g, 0.3 mmol) y piridina (70 j L, 0.9 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de propano-2-sulfonilo (97 j L, 0.9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una solución transparente de color marrón rojizo. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.038 g, 33.4 %). LC/MS: 385.1 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 88.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 -7.46 (m, 4H), 7.31 (s, 2H), 6.40 (bs, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 5: N-(5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Una solución de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (0.510 g, 1.9 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanil-2-il)piridin-2-amina (0.485 g, 2.2 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (2.9 mL, 5.7 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (25 g, 0 - 30 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (0.35 g, 65.4 %). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 88.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 2: N-(5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)ciclopropanosulfonamida
Una solución de 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.080 g, 0.3 mmol) y piridina (69 pL, 0.9 mmol) en diclorometano (6 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (88 pL, 0.9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una solución transparente de color marrón rojizo. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.019 g, 16.9%). LC/MS: [M+1]+, 384.1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 88.62 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.29 - 1.26 (m, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 4H).
Ejemplo 6: N-isopropil-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
Figure imgf000064_0002
A una solución de 4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó acetona (106 pL, 1,4 mmol), ácido acético (25 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.182 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.074 g, 79.1 %). LC/MS: 321.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 1H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 7: N-isopropil-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000064_0003
A una solución de 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.47 g, 1.7 mmol) en dicloroetano (40 mL) se le agregó acetona (618 pL, 8.4 mmol), ácido acético (144 pL, 2.5 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1.065 g, 5.0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (87 mg, 16.0%). LC/MS: 322.1 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.96 -3.89 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 8 : N-isobutil-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000065_0001
A una solución de 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.200 g, 0.7 mmol) in dicloroetano (10 mL) se le agregó isobutiraldehído (79 pL, 0.9 mmol), ácido acético (61 pL, 1.1 mmol) y triacetoxiborohidmro de sodio (0.302 g, 1.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (77 mg, 32.5%). LC/MS: 336.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 88.58 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 -7.44 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (bs, 1H), 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H).
Ejemplo 9: N-(3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000065_0002
Etapa 1: 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina
A una solución agitada de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (2.100 g, 7.9 mmol) en DMSO (35 mL) se le agregó 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3.006 g, 11.8 mmol) y acetato de potasio (2.323 g, 23.7 mmol) seguido por el complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio (II) diclorometano (190 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 70 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (3.0 g). El crudo se usó directamente en reacciones posteriores sin purificación adicional. LC/MS: [M+1]+, 314.2.
Etapa 2: 4-(4-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
Una mezcla de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina sin procesar (3.0 g, 6.7 mmol), 1-bromo-2-cloro-4-nitrobenceno (2.378 g, 10.1 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (10.06 mL, 20.1 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le agregó tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (160 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (1.14 g, 49 %). LC/MS: [M+1]+, 343.2; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Etapa 3: 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
A una suspensión de 4-(4-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (1.100 g, 3.2 mmol) en etanol (70 mL), se agregó cloruro de estaño (II) (2.008 g, 10.6 mmol) seguido de cloruro de hidrógeno concentrado (5 mL), y la reacción se calentó a 80 °C durante 8 horas para producir una suspensión amarilla. Una vez que la reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se vertió en una solución helada de 10.0 g de hidróxido de potasio en 100 mL de agua y se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ( 0 a 100 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.84 g, 84 %). LC/MS: [M+1]+, 313.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 5.7, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 4: N-(3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.08 g, 0.26 mmol), diclorometano (5 mL) y piridina (0.0310 mL, 0.38 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.03 mL, 0.38 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0.049 g, 47 %). LC/MS:
[M+1]+, 391.0; RMN 1H (300 MHz, CDCla), 8 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (bs, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
Ejemplo 10: N-(3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
Figure imgf000066_0001
Una solución de 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.076 g, 0.2 mmol) y piridina (58 pL, 0.7 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (73 pL, 0.7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una solución transparente de color marrón rojizo. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 °C, y se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0­ 50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (0.072 g, 72 %). LC/MS: [M+1]+, 417.0; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8.61 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 -7.48 (m, 2H), 7,42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22(m, 1H), 6.60 (bs, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 -2.54 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 5H).
Ejemplo 11: N-(3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Figure imgf000066_0002
Se agregó gota a gota piridina (0.078 mL, 1.0 mmol) a una solución de anhídrido tríflico (0.11 mL, 0.6 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (5 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó gota a gota durante 20 minutos una solución de 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.100 g, 0.3 mmol) en diclorometano (3 mL). A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, se le agregó agua helada y se separó la capa de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-70 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.036 g, 24.9 %). LC/MS: [M+1]+, 445.0; RMN 1H (300 MHz, CDCls), 8 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.31 - 7.30 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 12: 1,1,1-trifluoro-N-(5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metanosulfonamida
Figure imgf000066_0003
Se agregó gota a gota piridina (0.078 mL, 1.0 mmol) a una solución de anhídrido tríflico (0.108 mL, 0.6 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (5 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.090 g, 0.3 mmol) en diclorometano (3 mL) durante 20 min. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, se le agregó agua helada y se separó la capa de diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (4 g, 0-70 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (0.015 g, 11.3 %). LC/MS: [M+1]+, 412.0; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.65 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18- 7.96 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 13: 3-cloro-N-isopropil-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
Figure imgf000067_0001
A una solución de 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.150 g, 0.5 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó acetona (176 pL, 2.4 mmol), ácido acético (41 pL, 0.7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.303 g, 1.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (91 mg, 53 %). LC/MS: 355.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7 y 2.4 Hz, 1H), 3.67- 3.62 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.7 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 14: 3-cloro-N-isobutil-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
Figure imgf000067_0002
A una solución de 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.075 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó isobutiraldehído (26 pL, 0.3 mmol), ácido acético (21 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.101 g, 0.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (0.076 g, 83.2 %). lC/MS: 369.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 -2.87 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.03 - 0.99 (m, 9H).
Ejemplo 15: N-isobutil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000067_0003
Etapa 1: 4-(4-(5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
Una solución de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina sin procesar (3.00 g, 5.3 mmol), 2-bromo-5-nitropiridina (2.182 g, 10.5 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (7.902 mL, 15.8 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio(0) (130 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (1.38 g). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 9.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.1 y 2.1 Hz, 1H),, 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Etapa 2: 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
A una suspensión de 4-(4-(5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (1.380 g, 4.5 mmol) en etanol (100 mL), se agregó cloruro de estaño (II) (2.791 g, 14.,7 mmol) seguido de cloruro de hidrógeno concentrado ( 6 mL), y la reacción se calentó a 80 °C durante 6 horas para producir una solución amarilla. Una vez que la reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se vertió en una solución helada de 10.0 g de hidróxido de potasio en 100 mL de agua y se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.4 y 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 3: 4-(4-(5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
A una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó isobutiraldehído (31 pL, 0.3 mmol), ácido acético (25 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.181 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (59 mg, 61.4%). LC/MS: 336.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.57 (d, J =5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 6.0 y 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0 y 3.0 Hz, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 9H).
Ejemplo 16: N-(ciclopropilmetil)-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000068_0001
A una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopropano carbaldehído al 95.0 % (27 pL, 0.3 mmol), ácido acético (25 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.181 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (39 mg, 40.8 %). LC/MS: 334.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0 y 3.0 Hz, 1H), 3.86 (bs, 1H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.17 -1.09 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 -0.58 (m, 2H), 0.32 -0.27 (m, 2H).
Ejemplo 17: 3-cloro-N-(ciclopropilmetil)-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina
Figure imgf000068_0002
A una solución de 3-cloro-4-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)anilina (0.088 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopropano carbaldehído al 95.0 % (26 pL, 0.3 mmol), ácido acético (24 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.178 g, 0.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 38,5%). LC/MS: 367.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.57 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (bs, 1H), 2.99 (d, J = 6 . 6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.62 - 0.57 (m, 2H), 0.30 -0.25 (m, 2H).
Ejemplo 18: N-(6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)ciclopropanosulfonamida
Figure imgf000069_0001
Una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.075 g, 0.3 mmol) y piridina (65 j L, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (82 j L, 0.8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (51 mg, 49.5 %). LC/MS: [M+1]+, 384.1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.60 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.59 -7.48 (m, 3H), 6.38 (bs, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 -2.49 (m, 1H), 1.86- 1.79 (m, 2H), 1.22 -1.18 (m, 2H), 1.04 -0.98 (m, 5H).
Ejemplo 19: 1-ciclopropil-N-(6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000069_0002
Una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.075 g, 0.3 mmol) y piridina (65 j L, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (91 mg, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una suspensión marrón rojiza. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (29 mg, 27.1%). LC/MS: [M+1]+, 398.1; RMN 1H (300 Mhz , CDCla): 8 8.61 (d, J =6.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 -7.49 (m, 3H), 6.51 (bs, 1H), 3.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.20 -1.18 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.75 - 0.72 (m, 2H), 0.37 - 0.35 (m, 2H).
Ejemplo 20: N-(6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000069_0003
Se cargó un matraz de fondo redondo con 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.100 g, 0.4 mmol), diclorometano (5 mL) y piridina (0.087 mL, 1.1 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.083 mL, 1.1 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-70 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (56 mg, 43.8%). LC/MS:
[M+1]+, 358.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh), 8 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0 y 3.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 6.46 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 21: N-isopropil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
A una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (10 mL) se le agregó acetona (105 j L, 1.4 mmol), ácido acético (25 j L, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidmro de sodio (0.181 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (30 mg, 32.1%). LC/MS: 322.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.0, 1H), 7.39 (d, J = 8.1, 1H), 6.94 -6.91 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 22: 1,1,1-trifluoro-N-(6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000070_0001
Se agregó gota a gota piridina (0.087 mL, 1.1 mmol) a una solución de anhídrido tríflico (0.181 mL, 1.1 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (5 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó gota a gota durante 20 minutos una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.100 g, 0.4 mmol) en diclorometano (3 mL). A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, se le agregó agua helada y se separó la capa de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-70 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón (55 mg, 36.3 %). LC/MS: [M+1]+, 412.0; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.31 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H),8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03- 7.96 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.81 -1.73 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 23: N-ciclopentil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000070_0002
A una solución de 6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.075 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopentanona (0.112 mL, 1.3 mmol), ácido acético (0.022 mL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.160 g, 0.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (40 mg, 42.9 %). LC/MS: [M+1]+, 348.2; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 -3.80 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.08 -2.04 (m, 2H), 1.86 - 1.50 (m, 8 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 24: 5-cloro-N-isopropil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000070_0003
Etapa 1: 3-cloro-5-nitro-2-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridina
Una solución de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina sin procesar (1.400 g, 2.5 mmol), 2-bromo-3-cloro-5-nitropiridina (1.191 g, 4.9 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (3.7 mL, 7.4 mmol) en DMF ( 8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (60 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-40 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.63 g). LC/MS: [M+1]+, 344.1; RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 8 9.35 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 - 8.59 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
A una suspensión amarilla de 3-cloro-5-nitro-2-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridina (0.630 g, 1.8 mmol) en etanol (50 mL), se agregó cloruro de estaño (II) (1.147 g, 6.0 mmol) seguido de cloruro de hidrógeno concentrado (3 mL) y la reacción se calentó a 80 °C durante 6 horas para producir una solución amarilla. Una vez que la reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se vertió en una solución helada de 10.0 g de hidróxido de potasio en 100 mL de agua y se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (0.53 g, 92%). LC/MS: [M+1]+, 314.2; RMN 1H (300 Mh z , CDCla): 8 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-cloro-N-isopropil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
A una solución de 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.065 g, 0.2 mmol) en dicloroetano ( 10 mL) se le agregó acetona (76 |jL, 1 .0 mmol), ácido acético (24 j L, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.144 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (49 mg, 66.5%). LC/MS: 356.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J =5.4 y 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 25: 5-cloro-N-ciclopentil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000071_0001
A una solución de 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.065 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopentanona (0.092 mL, 1.0 mmol), ácido acético (0.024 mL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.144 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (22 mg, 27,8 %). LC/MS: [M+1]+, 382.2; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J =5.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 -3.80 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09 -2.05 (m, 2H), 1.87­ 1.50 (m, 8 H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 26: 5-cloro-N-isobutil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000071_0002
A una solución de 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.065 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se e le agregó isobutiraldehído (23 j L, 0.2 mmol), ácido acético (24 j L, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.144 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-40 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (41 mg, 53.3 %). LC/Ms : 370.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.61 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J =5.7 y 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.99 (m, 9H).
Ejemplo 27: 5-cloro-N-(ciclopropilmetil)-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000072_0001
A una solución de 5-doro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.065 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopropanocarbaldehído al 95.0 % (20 j L, 0.2 mmol), ácido acético (24 j L, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.144 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-40 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (62 mg, 81 %). LC/MS:
368.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.62 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1 y 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.05 (bs, 1H), 3.03 -2.99 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66 -0.60 (m, 2H), 0.33 -0.29 (m, 2H).
Ejemplo 28: N-(5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)ciclopropanosulfonamida
Figure imgf000072_0002
Una solución de 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.065 g, 0.2 mmol) y piridina (50 j L, 0.6 mmol) en diclorometano (7 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropanosulfonilo (63 j L, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (38 mg, 42.7 %). LC/MS: [M+1]+, 418.1; RMN 1H (300 Mh z , CDCla): 8 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.50 (bs, 1H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 -2.55 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.10 -0.99 (m, 5H).
Ejemplo 29: N-(5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-1 -ciclopropilmetanosulfonamida
Figure imgf000072_0003
Una solución de 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.065 g, 0.2 mmol) y piridina (50 j L, 0 . 6 mmol) en diclorometano (7 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se le agregó cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (67 mg, 0.4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una suspensión marrón rojiza. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (35 mg, 38.2 %). LC/MS: [M+1]+, 431.9;
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 5.4 y 1.8 Hz, 1H), 6.71 (bs, 1H), 3.13(d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 - 0.73 (m, 2H), 0.40 - 0.35 (m, 2H).
Ejemplo 30: N-(5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000072_0004
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.080 g, 0.3 mmol), diclorometano (7 mL) y piridina (0.062 mL, 0.8 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.059 mL, 0.8 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-70 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (75 mg, 75.1%). LC/MS: [M+1]+, 392.0; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.7 y 2.1 Hz, 1H), 6.60 (bs, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 31: N-(5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
Figure imgf000073_0001
Se agregó gota a gota piridina (0.054 mL, 0.7 mmol) a una solución de anhídrido tríflico (0.113 mL, 0.7 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (5 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 5-cloro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.070 g, 0.2 mmol) en diclorometano (3 mL) durante más de 20 min. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, se le agregó agua helada y se separó la capa de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15 % de metanol/diclorometano). El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón (17 mg, 16.9 %). LC/MS: [M+1]+, 445.9; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 32: N-ciclopentil-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000073_0002
A una solución de 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopentanona (0.152 mL, 1.7 mmol), ácido acético (0.033 mL, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.181 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite de color amarillo claro (12 mg, 11.5 %). LC/MS:
[M+1]+, 348.1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 -7.45 (m, 3H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (bs, 1H), 4.02 -4.01 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09 -2.05 (m, 2H), 1.87- 1.50 (m, 8 H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 33: N-ciclobutil-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000073_0003
A una solución de 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclobutanona (0.111 mL, 1.7 mmol), ácido acético (0.033 mL, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.181 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (26 mg, 26.9 %). LC/MS: [M+1]+, 334.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 -7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.87 (bs,, 1H), 4.19 -4.12 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 -2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6 H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 34: 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N-isobutilpiridin-2-amina
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 4-(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
Se cargó un vial de microondas con 4-bromo-2-(n-propil)piridina (2.030 g, 10.1 mmol), 4-bromo-3,5-dimetilpirazol (1.776 g, 10.1 mmol), yoduro de cobre (I) (0.386 g, 2.0 mmol), carbonato de cesio (9.917 g, 30.4 mmol) y DMA (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x 100 mL). Los disolventes orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron hasta sequedad y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-50 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones recogidas se secaron hasta la evaporación para producir el producto como un aceite incoloro (1.25 g, 42 %). LC/MS: [M+2]+, 296.0; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 5.4 y 1.8 Hz, 1H), 2.82 (t, 7.5 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Una solución de 4-(4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (0.400 g, 1.4 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridin-2-amina (0.299 g, 1.4 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (2.039 mL, 4.1 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.032 g, 0.03 mmol) y se desgasificó el matraz y se limpió con argón. Este proceso se repitió tres veces y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-20 % de diclorometano en metanol) para proporcionar el producto deseado (0.38 g, 73 %). LC/MS: [M+1]+, 308.1 ; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.31 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.3 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N-isobutilpiridin-2-amina
A una solución de 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.095 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó isobutiraldehído (27 pL, 0.3 mmol), ácido acético (21 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.156 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite blanco (29 mg, 31.6 %). LC/MS: 364.0 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 - 7.40 (m, 3H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 3.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.04 -0.98 (m, 9H)
Ejemplo 35: N-(ciclopropilmetil)-5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000074_0002
A una solución de 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.095 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopropanocarbaldehído (23 pL, 0.3 mmol), ácido acético (21 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.156 g, 0.7 mmol, 3.0 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-40 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (54 mg, 59.2 %). LC/MS: 362.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 -7.36 (m, 3H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 -1.78 (m, 2H), 1.15 -1.10 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.60 -0.56 (m, 2H), 0.32 -0.29 (m, 2H).
Ejemplo 36: 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N-isopropilpiridin-2-amina
Figure imgf000075_0001
A una solución de 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (pureza al 80 % por RMN, 0.095 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (10 mL) se le agregó acetona (91 j L, 1.2 mmol), ácido acético (21 j L, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.156 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite blanco (26 mg, 28.9%). LC/MS: 350.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.29 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86- 1.78 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 37: N-(5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)metanosulfonamida
Figure imgf000075_0002
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.060 g, 0.2 mmol), diclorometano (7 mL) y piridina (0.047 mL, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregó lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.045 mL, 0.6 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-70 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino (14 mg, 17.7 %). LC/MS: [M+1]+, 386.1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 38: N-ciclobutil-5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000075_0003
A una solución de 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.070 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclobutanona (0.172 mL, 2.3 mmol), ácido acético (0.039 mL, 0.7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.288 g, 1.4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (35 mg, 41 %). LC/MS:
[M+1]+, 362.3; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 39: N-(5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,1,1-trifluorometano-sulfonamida Se agregó gota a gota piridina (0.062 mL, 0.8 mmol) a una solución de anhídrido tríflico (0.129 mL, 0.8 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (5 mL) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en diclorometano (3 mL) durante 20 minutos. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, se le agregó agua helada y se separó la capa de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-15 % de metanol/diclorometano). El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón (53 mg, 44.1%). LC/MS: [M+1]+, 440.2; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8 . 6 6 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 40: N-ciclopentil-5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000076_0001
A una solución de 5-(3,5-dimetil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.080 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó ciclopentanona (0.184 mL, 2 . , 1 mmol), ácido acético (0.036 mL, 0 . 6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.264 g, 1.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite ligero (17 mg, 21.2 %). LC/MS:
[M+1]+, 376.3; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 -7.31 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10 -2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 8 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 41: N-(terc-butil)-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000076_0002
Una solución de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina (pureza del 80 % por LC/MS, 0.100 g, 0.3 mmol), 5-bromo-N-(terc-butil)pirimidin-2-amina (0.090 g, 0.4 mmol) y carbonato de sodio (0.383 mL, 0.8 mmol) en DMF ( 6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos) dos veces. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (16 mg, 18.5%). LC/MS: 337.3 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.4 y 1.8 Hz, 1H), 5.24 (bs, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 42: N-isopropil-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000076_0003
Una solución de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina (pureza del 80 % por LC/MS 0.100 g, 0.3 mmol), 5-bromo-N-isopropilpirimidin-2-amina (0.084 g, 0.4 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (0.383 mL, 0.8 mmol) en DMF ( 6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se le agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo/hexanos) dos veces. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (32 mg, 38.1%). LC/MS: 323.3 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 2H), 5.05 (bs, 1H), 4.21 -4.14 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 43: N-ciclopentil-5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000077_0001
Una solución de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina (pureza del 80 % por LC/MS 0.100 g, 0.3 mmol), 5-bromo-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (0.090 g, 0.4 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (0.383 mL, 0.8 mmol) en DMF ( 6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (10 mg) y el matraz se limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos) dos veces. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (73 mg, 79.6 %). LC/MS: 349.3 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 - 7.46 (m, 2H), 5.19 (bs, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.11 -2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 6 H), 1.53 - 1.50 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 44: 5-(4-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: 5-bromo-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-hidroxi-5-bromopiridina (1.000 g, 5.7 mmol), 1-yodopropano (2.81 mL, 28.7 mmol), carbonato de potasio (3.972 g, 28.7 mmol) y Tween 80 (2 % p/p en agua, 10 mL) y la mezcla de reacción se lavó y calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-50 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones deseadas se evaporaron a sequedad para producir el compuesto como un aceite incoloro. LC/MS: [M+] y [M+2]+ 216.1 y 218.1; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 8 8.00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.9 y 3,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,64 - 1,57 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
A una solución agitada de 5-bromo-1-propilpiridin-2(1H)-ona (1.029 g, 4.8 mmol), se le agregó carbonato de cesio (4.655 g, 14.3 mmol), 3-bromopirazol (0.700 g, 4.8 mmol), en DMA anhidro (3 mL) bajo atmósfera de argón y yoduro de cobre (I) (0.181 g, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se secaron hasta la evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-100 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones puras se recogieron y se secaron para producir el producto como un líquido (320 mg, 24%). LC/MS: [M+1]+ 282.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9.9 y 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7 y 2.4 Hz, 1H) 6 . 6 8 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-(4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.300 g, 1.1 mmol), 5­ (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0.278 g, 1.3 mmol), carbonato de potasio (0.525 g, 3.8 mmol), dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.104 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 minutos en un microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-60 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un aceite marrón (220 mg, 70 %). LC/MS: [M+1]+ 296.2; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.57 (8.7 y 2.4 HZ, 1H), 6 . 68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 4: 5-(4-(6-(isopropilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(6-aminopiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.140 g, 0.5 mmol), acetona (0.171 mL, 2.4 mmol.), ácido acético (0.040 mL, 0.7 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (0.500 g, 2.4 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mL). La reacción se agitó a 40 °C bajo atmósfera de argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con NaHCO3 saturado (10 mL) y se extrajo con diclorometano (3x 50 mL).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a presión reducida hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-20 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto como un sólido de color canela (19 mg, 12 %). LC/MS: 338.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 9.9 & 3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.7 & 3.0 Hz, 1H), 6 . 6 8 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J-8.1 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6 . 6 Hz, 6 H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 45: N-(4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: 5-(4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.300 g, 1.1 mmol), ácido 4-nitrofenilborónico (0.177 g, 1.1 mmol), carbonato de potasio (0.441 g, 3.2 mmol), dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.104 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 minutos en un microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido (320 mg, 93 %). LC/MS: [M+1]+ 325.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.28 - 8.25 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 6.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.980 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-(4-aminofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.345 g, 1.2 mmol), etanol (20 mL) y se agregó cloruro de estaño (II) (0.666 g, 3.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 50 mL de KOH 2M. Esto se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron para producir el producto como un sólido marrón claro que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (290 mg, 93%). LC/MS: 295.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 3H), 3.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 0.999t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 3: N-(4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-aminofenil)-1H-pirazol-1-il)-1 -propMpiridin-2(1H)-ona (0.120 g, 0.4 mmol), diclorometano (4 mL) y se añadieron piridina (0.148 mL, 1.8 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.142 mL, 1.8 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La reacción se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con diclorometano (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 1 0 0 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido de color canela (26 mg, 19 %). LC/MS: 373.1 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9 & 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.27 (1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 46: N-(4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: 4-bromo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol
A una mezcla agitada de m-bromobenzotrifluoruro (0.500 g, 2.2 mmol), 3-bromopirazol (0.327 g, 2.2 mmol),carbonato de potasio (0.921 g, 6.7 mmol,) en tolueno anhidro (3 mL) bajo atmosfera de argón se le añadieron trans- N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0.035 mL, 0.2 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.021 g, 0.1 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-60 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto como un aceite incoloro (0.13 g, 20 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H).
Etapa 2: N-(4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Se cargó un vial de microondas con 4-bromo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol (0.130 g, 0.4 mmol), ácido N-4-metanosulfonamidafenilborónico (0.096 g, 0.4 mmol), dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.037 g, 0.04 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó de nuevo y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0-60 % de acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto como un sólido blanco (125 mg, 73 %). LC/MS: [M+1]+ 382.0; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J-8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.40 (s, 1H)m 3.04 (s, 3H).
Usando el procedimiento del Ejemplo 46 y bromuros de arilo comercialmente disponibles en lugar de mbromobenzotrifluoruro para la etapa 1 del Ejemplo 46, se prepararon los siguientes ejemplos.
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0002
Ejemplo 52: 5-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000080_0001
A una solución de 5-(1 -(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.080 g, 0.3 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó tetrahidro-4H-piran-4-ona (0.159 mL, 1,7 mmol), ácido acético (0.033 mL, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.181 g, 0.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (15 mg, 14.3 %). LC/MS: [M+1]+, 364.3; 1HRMN (300 MHz, CDCls): 8 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.57 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.10 -2.06 (m, 2H), 1.87- 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 53: N-isobutil-5-(3-metil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Figure imgf000081_0001
Etapa 1: 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
Se cargó un vial de microondas con 4-bromo-2-(n-propil)piridina (2.030 g, 10.1 mmol), 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (1.776 g, 11.0 mmol), yoduro de cobre (I) (0.386 g, 2.0 mmol), carbonato de cesio (9.917 g, 30.4 mmol) y DMA (5 mL) y la mezcla de reacción sellada se calentó a 140 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x 100 mL). Los disolventes orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron hasta sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 - 50 % de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones recolectadas se secaron hasta evaporación para producir el producto que contenía aproximadamente un 20 % por RMN 1H de su regioisómero, 4-(4-bromo-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina, como un aceite incoloro (1.4 g, 49%). LC/MS: [M 2]* 282.1;RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.7 y 2.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(3-metil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina
Una solución de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (0.600 g, 2.1 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0.471 g, 2.1 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (3.212 mL, 6.4 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.050 g, 0.04 mmol). El matraz se desgasificó y se limpió con argón. Este proceso se repitió tres veces y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice ( 0 - 2 0 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (210 mg, 33 %). LC/MS: [M+1]+ 294.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (bs, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 3
A una solución de 5-(3-metil-1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.070 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le agregó isobutiraldehído (26 pL, 0.3 mmol), ácido acético (20 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.148 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 - 50 % de acetato de etilo/hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite de color amarillo claro (30 mg, 36.7 %). LC/MS: 350.3 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76 (bs, 1H), 3.14 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 9H).
Usando el procedimiento del Ejemplo 53 y aldehídos o cetonas disponibles comercialmente en lugar de misobutiraldehído para la etapa 3 del Ejemplo 53, se prepararon los siguientes ejemplos:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0003
Ejemplo 58: 1,1,1-trifluoro-N-(5-(3-metil-1-(2-propilpiridin-4-M)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-M)metanosulfonamida
Figure imgf000082_0001
Se agregó gota a gota piridina (0.046 mL, 0.6 mmol) a una solución de anhídrido tríflico (0.097 mL, 0.6 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno en diclorometano (5 mL) durante más de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó gota a gota una solución de 5-(3-metiM-(2-propNpiridin-4-N)-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (0.060 g, 0.2 mmol) en diclorometano (3 mL) durante más de 20 minutos. A continuación, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Al finalizar, se le agregó agua helada y se separó la capa de diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x 50 mL). Los extractos de diclorometano se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro (15 mg, 17.2 %). LC/MS: [M+1]+, 426.1; RMN 1H (300 MHz, DIVISOR): 8 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.0 y 1.8 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
Ejemplo 59: N-(3-cloro-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropano-sulfonamida
Figure imgf000082_0002
Etapa 1: 5-(4-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.250 g, 0.9 mmol), ácido (2-cloro-4-nitrofenil)borónico (0.196 g, 1.0 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.073 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó de nuevo y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 60 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (170 mg, 54 %). LC/MS: [M+1]+, 359.1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 -7.65 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 11H), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-(4-amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.170 g, 0.5 mmol), etanol (20 mL) y se agregó cloruro de estaño (II) (0.328 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 50 mL de KOH 2M. Este se extrajo con IPA/CHCh (1:3, 3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron para producir el producto como un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (110 mg, 70%). LC/MS: [M+1]+ 329.2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de): 8 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2 y 3.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6 . 6 8 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.1 y 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.8 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.73- 1.63 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 3: N-(3-cloro-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.110 g, 0.3 mmol), diclorometano ( 20 mL) y el matraz se enfrió a 0 °C y se le agregó piridina (81 |jL, 1 . 0 mmol) seguido de cloruro de ciclopropanosulfonilo (102 j L, 1.0 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó otra porción de cloruro de ciclopropanosulfonilo (102 j L, 1.0 mmol) seguido de la adición de DMAP (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se concentraron a sequedad y se purificaron mediante HPLC de fase inversa para producir el producto como un sólido blanco (35 mg, 24%). LC/m S: [M+1]+: 433.1; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.47 (bs, 1H), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.57 -2.49 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 5H).
Ejemplo 60: N-(3-fluoro-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropano-sulfonamida
Figure imgf000083_0001
Etapa 1: 5-(4-(4-amino-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.200 g, 0.7 mmol), 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0.168 g, 0.7 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.058 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 1 0 0 % de acetatos de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un aceite de color amarillo pálido (100 mg, 45 %). LC/MS: [M+1]+: 313.1;RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6 . 6 6 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.43 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (bs, 2H), 1.86- 1.78 (m., 2H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: N-(3-fluoro-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-amino-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.100 g, 0.3 mmol), diclorometano (20 mL) y el matraz se enfrió a 0 °C y se agregaron piridina (74 j L, 0.9 mmol) seguida de cloruro de ciclopropanosulfonilo (93 j L, 0.9 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó otra porción de cloruro de ciclopropanosulfonilo (93 j L, 0.9 mmol) seguido de la adición de DMAP (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se concentraron a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para producir el producto como un sólido amarillo pálido (35 mg, 23%). LC/MS: [M+1]+: 417.1; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.3 y 3.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 -7.10 (m, 2H), 6 . 6 8 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 1.87- 1.77 (m, 2H), 1.11 -0.94 (m, 7H).
Ejemplo 61: N-(3-ciano-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Figure imgf000084_0001
Etapa 1: 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.800 g, 2.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1.440 g, 5.7 mmol), acetato de potasio (0.835 g, 8.5 mmol) y DMSO (5 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agrego PdCh(dppf) (0.116 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. La mezcla de reacción luego se calentó a 70 °C durante la noche bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se concentraron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 0 - 1 0 0 % de acetato de etilo en hexanos) para obtener el producto como un aceite de color marrón pálido (600 mg, 64.3 %). LC/MS: [M+1]+ 330.3; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-nitro-2-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2 (1H)-ona (0.200 g, 0.6 mmol), 2-bromo-5-nitrobenzonitrilo (0.180 g, 0.8 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.058 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 60 % de acetatos de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (170 mg, 80 %). LC/MS: [M+1]+, 350.2; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.71 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.89 -1.81 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-amino-2-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-nitro-2-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (0.170 g, 0.5 mmol), etanol (20 mL) y se agregó cloruro de estaño (II) (0.328 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 50 mL de KOH 2M. Esto se extrajo con IPA/CHCl3 (1 :3 , 3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron para producir el producto como un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (120 mg, 77%). LC/MS: [M+1]+, 320.2; RMN 1H (300 m Hz , CDCh): 8 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7 y 3.0 Hz, 1H), 6 . 6 8 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 4H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 4: N-(3-ciano-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)metanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-amino-2-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (0.120 g, 0.4 mmol), diclorometano (20 mL) y el matraz se enfrió a 0 °C y se agregaron piridina (89 pL, 1.1 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (112 pL, 1,3 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). El producto precipitó del extracto orgánico que se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche para producir el producto como un sólido de color canela (53 mg, 35%). LC/MS: [M+1]+ 398.2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 8 10.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H0, 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.6 y 3.0 Hz, 1H, 7.73 (d, J = 8.7 HZ, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7 y 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 62: N-(4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil)metano-sulfonamida
Figure imgf000085_0001
Etapa 1: 5-(4-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2 (1 H)-ona (0 . 2 0 0 g, 0 . 6 mmol), 2-bromo-5-nitrobenzotrifluoruro (0.180 g, 0 . 8 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua ( 2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agrego PdCh(dppf) (0.050 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 0 - 60 % de acetatos de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (170 mg, 71 %). LC/MS: [M+1]+, 393.3; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8 . 6 6 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 9.0 y 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 -1.81 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-nitro-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.170 g, 0.4 mmol), etanol (20 mL) y se agregó cloruro de estaño (II) (0.328 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 50 mL de k Oh 2M. Este se extrajo con IPA/CHCl3 (1 :3 , 3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron para producir el producto como un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (120 mg, 76%). LC/MS: [M+1]+, 363.3; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 9.3 y 3.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92 (bs, 2H), 1.88- 1.80 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 3: N-(4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil)metano-sulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.120 g, 0.3 mmol), DCM (20 mL) y el matraz se enfrió a 0 °C y se agregaron piridina (89 pL, 1.1 mmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (112 pL, 1.3 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). El precipitado del extracto orgánico se recogió por filtración y se secó para producir el producto como un sólido amarillo (43 mg, 29%). LC/MS: [M+1]+ 441,2; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 8 10.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 0.872(t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 63: N-(3-cloro-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)etanosulfonamida
Figure imgf000085_0002
Etapa 1: 5-(4-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.400 g, 1.4 mmol), ácido (2-cloro-4-nitrofenil)borónico (0.29 g, 1.4 mmol), carbonato de potasio (0.59 g, 4.3 mmol) y dioxano (12 mL) y agua (3 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.116 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ( 12 g de gel de sílice, 0 - 60 % de acetatos de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (160 mg, 32 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 8.07 (s,1H), 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.72 -7.66 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 -1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-(4-amino-2-clorofenN)-1H-pirazoM-N)-1-propNpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propMpiridin-2(1H)-ona (0.160 g, 0.4 mmol), etanol (20 mL) y se agregó cloruro de estaño (II) (0.423 g, 2.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 20 mL de KOH 2M. Este se extrajo con isopropanol/cloroformo (1:3, 3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron para producir el producto como un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/Ms : [M+1]+ 329.2; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 6 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.2 y 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 -6.61 (m, 2H), 3.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 1.87 -1.81 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 3: N-(3-cloro-4-(1-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)etanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(4-amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.09 g, 0.2 mmol), diclorometano (15 mL) y el matraz se enfrió a 0 °C y se agregaron piridina (60 pL, 0.7 mmol) seguida de cloruro de etanosulfonilo (125 pL, 1.2 mmol) bajo atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El precipitado sólido se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche para producir el producto como un sólido de color canela (67 mg, 65%). LC/MS: [M+1]+ 421.3; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.09 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 9.9 y 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.69 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Usando el procedimiento general del Ejemplo 63, se prepararon los siguientes ejemplos.
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0002
Ejemplo 76: N-(3-doro-4-(1-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)cidopropanosulfonamida
Figure imgf000088_0001
Etapa 1: 5-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-hidroxi-5-bromopiridina (3.00 g, 17.2 mmol), yodoetano (6.93 mL, 86.2 mmol), carbonato de potasio (11.92 g, 86.2 mmol) en acetonitrilo (30 mL) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, 0 - 100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir un sólido beige (1.8 g). LC/MS:
[M+] y [M+2] 202.2, 204.1; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2 H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona
A una solución agitada de 5-bromo-1-etilpiridin-2(1H)-ona (1.08 g, 5.3 mmol), 4-bromopirazol (0.78 g, 5.3 mmol) y carbonato de cesio (5.22 g, 16.0 mmol) en dimetilacetamida anhidra (16 mL) bajo atmósfera de argón se le agregó yoduro de cobre (I) (0.10 g, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a 135 °C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, 0-80 % de acetato de etilo en hexanos) para producir un sólido amarillo claro (340 mg, 24 %). LC/Ms : [M+], [M+2] 268.3, 270.0; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7.71 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 6.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.4, 3H).
Etapa 3: 1-etil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-etilpiridin-2(1H)-ona (0.34 g, 1.3 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.64 g, 2.5 mmol), acetato de potasio (0.37 g, 3.8 mmol) en DMSO (4.5 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0.05 g, 0.1 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó de nuevo y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con solución saturado de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (24 g, 0 - 100 % de acetatos de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido amarillo claro (130 mg, 32.5 %). LC/MS: [M+], [M+2] 316,1, 318,2; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 1.31 -1.14 (m, 15H).
Etapa 4: N-(3-cloro-4-(1-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
Se cargó un vial de microondas con 1-etil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.12 g, 0.4 mmol), N-(4-bromo-3-clorofenil)ciclopropanosulfonamida (0.12 g, 0.4 mmol), carbonato de potasio (0.16 g, 1 .2 mmol) en dioxano (4 mL) y agua (0.5 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0.03 g, 0.01 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó y se limpió con argón de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C en el microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (24 g de sílice, 0 - 10 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto como un sólido marrón claro (42.5 mg, 26 %). LC/MS: [M+1] 419.4; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 58.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29- 7.25 (m, 1H), 6 . 6 8 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.63­ 2.58 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
Usando el procedimiento general del Ejemplo 76, se prepararon los siguientes ejemplos.
Figure imgf000089_0001
Ejemplo 81: N-(3-cloro-4-(1-(1-((1 -metilazetidin-3-il)metil)-6-oxo- 1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-ilo)fenil)ciclopropanosulfonamida
Figure imgf000090_0001
Etapa 1: 3-((5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con 2-hidroxi-5-bromopiridina (1.0 g, 5.7 mmol) y se añadieron 1,2-dimetoxietano (30 mL) y terc-butóxido de potasio (0.65 g, 5.7 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadieron carbonato de potasio (0.56 g, 4.0 mmol) y 1-Boc-3-bromometilazetidina (2.88 g, 11.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, 0 - 100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un sólido blanco (1.65 g, 84 %). LC/MS: [M+] 343.2; RMN 1H (300 MHz, CDCb): 57.39 - 7.34 (m, 2H), 6.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 4H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
Etapa 2: 3-((5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución agitada de 3-((5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (1.65 g, 4.8 mmol), 4-bromopirazol (1.1 g, 7.6 mmol) y carbonato de cesio (7.47 g, 22.9 mmol) en dimetilacetamida anhidra (10 mL) bajo atmósfera de argón se le agregó yoduro de cobre (I) (0.07 g, 0.4 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Se eliminaron los disolventes y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0 -100 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un aceite. LC/MS: [M+], [M+2]+ 409 y 411; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 57.71 - 7.69 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.74 (dt, J = 6.0 y 3.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.09 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
Etapa 3: 3-((5-(4-(2-cloro-4-(ciclopropanosulfonamido)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-((5-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0.20 g, 0.5 mmol), N-(3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)fenil)ciclopropanosulfonamida (0.18 g, 0.5 mmol) y dioxano (4 mL) y agua (1 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora en un microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con isopropanol/diclorometano (1:3, 3x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ( 12 g de sílice, 0 - 1 0 % de metanol en diclorometano). Las fracciones se evaporaron para producir el producto como un aceite de color marrón pálido (150 mg, 55%). LC/MS: [M+1]+ 560.1; RMN 1H (300 MHz, CDCb): 58.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 10.2 y 3.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.25- 7.23 (m, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 (bs, 2H), 4.05 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.8-3.75 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.59- 2.50 (m, 11H), 1.41 (s, 9H), 1.26- 1.20 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H).
Etapa 4: N-(4-(1-(1-(azetidin-3-ilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-clorofenil)ciclopropanosulfonamida
Se cargó un matraz de fondo redondo con 3-((5-(4-(2-cloro-4-(ciclopropanosulfonamido)fenil)-1H-pirazol-1-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0.15 g, 0.3 mmol), diclorometano (15 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (0.06 mL, 0.8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron y el compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS: [M+1]+ 460.7
Etapa 5: N-(3-cloro-4-(1-(1-((1-metilazetidin-3-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)ciclopropanosulfonamida
Se cargó un vial de microondas con N-(4-(1-(1-(azetidin-3-ilmetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-clorofenil)ciclopropanosulfonamida (0.10 g, 0.2 mmol), yodometano (0.06 mL, 0.9 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.2 mmol), DMSO (2 mL) y se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con isopropanol:cloroformo (1:3, 3x 50 mL). Los disolventes combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (4 g, 0 - 20 % de metanol en diclorometano) para producir el producto como un aceite. LC/MS: [M+1]+ 474.5: RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.3 y 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4 y 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 1H),4.53 - 4.48 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.66 - 2.47 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 4H).
Ejemplo 82: 5-(4-(2-(ciclopentilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000091_0001
Etapa 1: 5-(4-(2-(ciclopentilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.15 g, 0.5 mmol), 5-bromo-N-ciclopentilpirimidin-2-amina (0.12 g, 0.5 mmol), carbonato de potasio (0.19 g, 1,4 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.04 g, 0.05 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ( 12 g de gel de sílice, 0 - 1 0 0 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (52 mg, 27 %). LC/MS: [M+1]+ 365.3; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 8.44 (s, 2H), 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.6 y 2.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.28 (m 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.79 -1.67 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.02 (t, J =7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 83: 5-(4-(2-(terc-butilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000091_0002
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 82.
LC/MS: [M+1] 353,2; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 58.42 (s, 2H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.6 y 2.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.21 (bs, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 84: 5-(4-(6-(terc-butilamino)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: 5-bromo-N-(terc-butil)piridin-2-amina
Se cargó un vial de microondas con 5-bromo-2-fluoropiridina (1.0 g, 5.7 mmol) y dimetilacetamida anhidra (10 mL) y se agregó ferc-butilamina (3.00 mL, 28,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 64 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g de gel de sílice, 0 - 30 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un líquido incoloro (400 mg, 30 %). LC/MS: [M+] 229.0; RMN 1H (300 MHz, CDCla): 58.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7 y 3.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 2: 5-(4-(6-(terc-butilamino)piridin-3-il)- 1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de manera similar a la proporcionada en el Ejemplo 82. LC/MS: [M+1]+ 352.2; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 58.28 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.3 y 3.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0 y 3.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.009t. J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 85: 5-(4-(6-(ciclobutilamino)-4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Figure imgf000092_0002
Etapa 1: 5-(4-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.20 g, 0.6 mmol), 2-amino-5-bromo-4-metilpiridina (0.18 g, 0.8 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCl2(dppf) (0.05 g, 0.05 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó nuevamente y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 45 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ( 12 g de gel de sílice, 0 - 1 0 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto como un sólido amarillo (160 mg, 80 %). LC/MS: [M+1]+ 310.1; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 58.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 6 . 6 8 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.89 -1.78 (m, 2H), 1.0 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-(6-(ciclobutilamino)-4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial con 5-(4-(6-amino-4-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propMpiridin-2(1H)-ona (0.07 g, 0.2 mmol), ciclobutanona (0.07 mL, 0.9 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0 . 12 g, 0 . 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (neutra) para producir el producto como un sólido blanco (10 mg, 12%). LC/MS: [M+1]+ 364.2; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),6.67 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 6 H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan de manera similar a lo descrito para el Ejemplo 85.
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0002
Ejemplo 93: 5-(4-(6-(ciclopentilamino)-2-metMpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropilmetM)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000094_0001
Etapa 1: 5-bromo-N-ciclopentil-6-metilpiridin-2-amina
Se cargó un vial con 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (2.00 g, 10.7 mmol), ciclopentanona (4.03 mL, 53.5 mmol) y 1,2-dicloroetano (60 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (11.28 g, 53.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, 0 - 20 % de acetato de etilo en hexanos) para producir el producto como un aceite de color amarillo claro. LC/MS: [M+1] 2257.2; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.99 - 1.48 (m, 8 H).
Etapa 2: 5-(4-(6-(ciclopentilamino)-2-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)-1 -(ciclopropilmetil)piridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-(cidopropilmetil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il) piridin-2(1H)-ona (0.13 g, 0.4 mmol), 5-bromo-N-cidopentil-6-metilpiridin-2-amina (0.1 g, 0.4 mmol) y carbonato de potasio (0.16 g, 1.1 mmol.) en dioxano (10 mL) y agua (0.5 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(M) con diclorometano (0.031 g, 0 . 01 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó y se lavó nuevamente con argón. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C en el microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los disolventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (24 g de sílice, 0 - 10 % de metanol en diclorometano). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó de nuevo por HPLC de fase inversa (neutra, 30 - 95 % de acetonitrilo/agua) para producir un aceite amarillo (38.1 mg). LC/MS: [M+1] 390.4; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.64 -1.48 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (m, 1H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.47 (d, J = 3.9 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos se preparan de manera similar a la descrita para el Ejemplo 93.
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 106: N-(ciclopropilmetil)-2-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
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Etapa 1: 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina
A una solución agitada de 4-bromo-2-(n-prop¡l)p¡ndina (4.0 g, 20.0 mmol), 3-bromopirazol (3.5 g, 24.0 mmol), carbonato de potasio (5.526 g, 40.0 mmol, 2.0 equiv.) en tolueno anhidro (40 mL) bajo atmósfera de argón se le añadieron trans-^W'-dimetiM^-ciclohexanodiamina (0.6 mL, 4.0 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.19 g, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se eliminaron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (80 g, 0 - 40 % de acetato de etilo en hexanos). El compuesto del título se obtuvo como un aceite espeso (2.89 g, 54.3 %). LC/MS: [M+1]+ 268.1; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.7 y 2.4 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina
A una solución agitada de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-2-propilpiridina (2.1 g, 7.9 mmol) en DMSO (35 mL) se le agregó 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3.0 g, 11.8 mmol) y acetato de potasio (2.3 g, 23.7 mmol) seguido por complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio(II) diclorometano, (190 mg) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón y se agitó a 70 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (3.0 g). El producto sin purificar se usó directamente en la reacción posterior sin purificación adicional. LC/MS: [M+1]+ 314.2.
Etapa 3: 2-metil-3-nitro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridina
Una solución de 2-propil-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridina (2.00 g, 5.1mmol), 6 -bromo-2-metil-3-nitropiridina (1.70 g, 7.7 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M (7.6 mL, 15.3 mmol) en dimetilformamida (14 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (120 mg, 0.1 mmol) y el matraz se desgasificó y limpió con argón y se agitó a 110 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g, 0 - 70 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido pardo. r Mn 1H (300 MHz, CDCla): 8 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 -7.53 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.89 -1.81 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Etapa 4: 2-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
A una suspensión amarilla de 2-metil-3-nitro-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridina (1.25 g, 3.9 mmol) en etanol (50 mL), se le agregó cloruro de estaño (II) (2.4 g, 12.8 mmol), seguido de cloruro de hidrógeno (0.13 mL, 3.9 mmol), y la reacción se calentó a 80 °C durante 6 horas. Después de que la reacción se hubo enfriado a temperatura ambiente, se vertió en una solución enfriada con hielo de 10.0 g de hidróxido de potasio en 100 mL de agua. La mezcla básica se diluyó con 75 mL de acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron y purificaron mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6 y 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.67 (bs, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87 - 1,79 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 5: n-(ciclopropilmetil)-2-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina
A una solución de 2-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.07 g, 0.2 mmol) en dicloroetano (5 mL) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (22 pL, 0.3 mmol), ácido acético (20 pL, 0.4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.15 g, 0.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g, 0 - 50 % de acetatos de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (21 mg, 26 %). LC/MS: 348.2 [M+1]+; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6 . 8 6 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.19 -1.15 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.66 -0.60 (m, 2H), 0.34 -0.29 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a la descrita para el Ejemplo 106.
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Ejemplo 116: N-(5-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-M)metanosulfonamida Una solución de 5-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-amina (0.08 g, 0.3 mmol) y piridina (62 j L, 0.8 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrió a 0 °C. Luego, se agregó cloruro de metanosulfonilo (78 j L, 0.9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche para producir una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (4 g, 0 - 80 % de acetatos de etilo en hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (54 mg, 57 %). LC/MS: [M+1]+ 372.2; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.02 (t, J =7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 117: N-(2-metil-6-(1-(2-propilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)metanosulfonamida
Figure imgf000100_0001
El compuesto del título se preparó de forma análoga a la proporcionada en el Ejemplo 116.
LC/MS: [M+1]+ 372.2; 1HRMN (300 MHz, CDCla): 8 8.61 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.20 (bs, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.88 -1.80 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 118: 5-(4-(3-cloro-5-(ciclobutilamino)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
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Etapa 1: 5-(4-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial de microondas con 1-propil-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piridin-2(1H)-ona (0.55 g, 1.7 mmol), 2-bromo-3-cloro-5-nitropiridina (0.4 g, 1.7 mmol), carbonato de potasio (0.7 g, 5.0 mmol) y dioxano ( 8 mL) y agua (2 mL) y el matraz se desgasificó y se limpió con argón. Se agregó PdCh(dppf) (0.14 g, 0.2 mmol) y el matraz de reacción se desgasificó de nuevo y se limpió con argón. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas durante 90 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (25 g de gel de sílice, 0 - 70 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto como un sólido amarillo. LC/MS: [M+1]+, 360.2; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 9.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-(4-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.25 g, 0.7 mmol), etanol (20 mL) y se agregó cloruro de estaño (II) (0.65 g, 3.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 20 mL de KOH 2M. Este se extrajo con isopropanol/cloroformo (1:3, 3x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron para producir el producto como un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. LC/Ms : [M+1]+ 330.2; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2 y 3.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6 . 68 (d, J =9.3 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 1.87 -1.81 (m, 2H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-(4-(3-cloro-5-(ciclobutilamino)piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona
Se cargó un vial con 5-(4-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-1-propilpiridin-2(1H)-ona (0.07 g, 0.2 mmol), ciclobutanona (0.08 mL, 1.1 mmol) y 1,2-dicloroetano (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.14 g, 0.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (3x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para producir el producto como un sólido blanquecino (71 mg, 85%). LC/MS: [M+1]+ 384.5; RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.9 y 3.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6 . 6 8 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 2.49 -2.45 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 6 H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan de manera similar a la descrita para el Ejemplo 118.
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
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Los compuestos adicionales (Tabla A), que se pueden preparar utilizando los métodos divulgados en el presente documento y conocidos por los expertos en la técnica, incluyen
Ejemplo A
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Ejemplo A
Ċ
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Ejemplo A
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Ejemplo A
Ċ
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Ejemplo A
Ċ
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Ejemplo A
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Ejemplo biológico 1
Ensayo de inhibición
PCR cuantitativa (qPCR)
Las células HepG2 se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía FBS al 5 % y antibiótico-antimicótico en una incubadora humidificada a 37 °C con CO2 al 5 %. Los tres componentes se adquirieron a través de ThermoFisher Scientific (los números de catálogo son 11995073, 26140079 y 15240062, respectivamente). Los tratamientos se realizaron por duplicado para cada dosis de cada compuesto. Para el control y cada tratamiento tratado, se sembraron 400,000 células HepG2 en 1 pocillo de una placa de 24 pocillos. Después de un día de cultivo, las células se trataron con el compuesto de prueba (1 pM y/o 10 pM, como se indica a continuación en la Tabla 1) durante 24 horas en DMEM con f Bs al 5%. Los compuestos se diluyeron usando DMSO de soluciones madre 20 mM. Los ARN totales se extrajeron usando un kit de extracción de ARN (Cat. #: 45001163, Fisher Scientific) o Trizol. Si se usó Trizol, los ARN se trataron con DNasa I (Cat. #: 18068015, ThermoFisher Scientific) antes de la qPCR. Las concentraciones de ARN se midieron en un Nanodrop. La qPCR de una etapa se realizó con el kit de qPCR de una etapa SYBR Green (Cat. #: B25002, Biotool). Se usaron 10 ng de ARN en cada reacción de 10 pl. Se realizaron reacciones por triplicado para cada muestra de ARN. Se realizó la qPCR en un ABI StepOnePlus utilizando el programa: etapa de sostenimiento 1, 50 °C, 3 min, etapa 2, 95 °C, 5 min; etapa de ciclado (40 ciclos) etapa 1, 95 °C 10 seg, etapa 2, 60 °C 30 seg. La secuencia del cebador fue la siguiente: SCD1, 5-cctggtatttctggggtgaa-3'/5-gggggctaatgtttcttgtca-3'.
Todos los datos se midieron en células HepG2. Los datos de % de inhibición de la expresión de SCD1 se proporcionan en la Tabla 1. El % de inhibición a 10 pM se proporciona de la siguiente manera: A > 75%; 75% > B > 50%; 50% > C > 10%. El % de inhibición a 1 pM se proporciona de la siguiente manera: A1 > 30%; 30% > B1 > 2%. NI significa que no hay inhibición en el ensayo a la concentración indicada del compuesto probado. NT significa no probado.
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Ejemplo biológico 2
Ensayo de expresión génica
PCR cuantitativa (qPCR)
Las células HepG2 se obtuvieron de la ATCC y se cultivaron en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con FBS al 10 % en una incubadora de CO2 al 5 % a 37 °C. Para el ensayo, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una concentración de 75,000 células/pocillo en DMEM con FBS al 5%. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO de 30 a 0.1 mM y luego se diluyeron 1:1000 en medio de crecimiento. El medio se agregó a las células por duplicado 24 h después de la siembra. Después de 24 h de incubación, se aisló el ARN de las células usando el kit de aislamiento de ARN total RNAqueous®-96 (Ambion). El ARN eluido se transcribió inversamente utilizando la transcriptasa inversa del kit Cells-to-Ct (Ambion). Para la PCR cuantitativa, el ADNc se analizó usando la mezcla maestra de PCR en polvo SYBR®Green (Applied Biosystems) y los cebadores específicos del gen. La reacción se llevó a cabo en un termociclador ABI7300 y se usó el software del instrumento para determinar los valores de Ct. Se calculó el número de veces que cambia la expresión del ARNm en relación con el control del vehículo usando el método de Livak. La secuencia del cebador fue la siguiente: SCD1, 5-cctggtatttctggggtgaa-3V5-gggggctaatgtttcttgtca-3'. FBS: Hyclone, lote # FRG26939.
Todos los datos se midieron en células HepG2. Los datos del % de inhibición de la expresión de SCD1 se proporcionan en la Tabla 2. El % de inhibición a 10 pM se proporciona de la siguiente manera: A > 75 %; 75 % > B > 50 %; 50 % > C > 25 %; y 25 % > D > 1 %. NI significa que no hay inhibición en el ensayo a la concentración indicada del compuesto probado. Nt significa no probado.
Tabla 2.
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Ejemplo biológico 3
Ensayo de viabilidad celular
Las células HepG2, Huh7, Hep3B2.1-7, SK-HEP-1, MDA-MB-231, T47D, MCF7, DU145 se cultivan en DMEM que contiene FBS al 5% y antibiótico-antimicótico. Las células MOLT4, RPMI8226 y LNCaP se cultivan en RPMI1640 (Cat. #: A1049101, Fisher Scientific) que contiene FBS al 5% y antibiótico-antimicótico. Las células HepaRG se cultivan en medio William E (Cat. #: A1217601, Fisher Scientific) que contiene FBS al 5%, glutaMAX (Cat. #: 35050061, Fisher Scientific), y antibiótico-antimicótico. Todas las células se cultivan en una incubadora humidificada a 37 °C con CO2 al 5%. Para el ensayo, se siembran 2,000 células HepG2, MDA-MB-231, T47D, MCF7 y DU145, 3,000 células Huh7, Hep3B2.1-7 y SK-HEP-1 y 10,000 células de MOLT4, RPMI8226 y LNCaP en cada pocillo de placas de 96 pocillos. Después de un día de cultivo, las células se tratan con un compuesto de prueba (0, 1, 10, 32, 100, 320, 1000, 3200, 10000 y 20000 nM) durante 48 y 72 horas. La viabilidad celular se evalúa utilizando el ensayo de bromuro de tetrazolio azul de tiazolilo (MTT). Se añaden 5 mg/mL de MTT en una cantidad igual al 10 % del volumen del medio de cultivo después de 48 y 72 horas de tratamiento con el compuesto de prueba. Después de incubar las placas a 37 °C durante 3.5 horas para HepG2, Huh7, Hep3B2.1-7, SK-HEP-1, MDA-MB-231, T47D, MCF7, DU145, HepaRG, se retira el medio y se disuelven los cristales de formazán en 100 pL. La absorbancia se mide en un microscopio de epifluorescencia Cytation 5 en el núcleo de microscopía integrada BCM a las longitudes de onda de 550 nm y 690 nm. La absorbancia a 550 nm restada por la absorbancia a 690 nm se usa para graficar. Las curvas se trazan utilizando el programa GraphPad Prism. Para MOLT4, RPMI8226 y LNCaP, no se eliminó el medio y se agregó un volumen igual de SDS al 10 % con HCl 0.01 y se incubó a 37 °C durante la noche. La absorbancia a 570 nm restada por la absorbancia a 690 nm se usa para graficar. Las curvas se trazan utilizando el programa GraphPad Prism.
Resultados
Efecto de un compuesto de prueba sobre el crecimiento de líneas celulares de cáncer de hígado: Se probaron varias líneas celulares de cáncer de hígado para determinar la inhibición del crecimiento mediante un compuesto de prueba después de 48 y 72 horas de tratamiento. Después de 48 horas de tratamiento, el compuesto de prueba inhibió el crecimiento a una IC50 de 0.37, 1.2, 4.4, 6.6 y 1.2 pM en las líneas celulares de hígado HepG2, Huh7, Hep3B2.1-7, SK-HEP-1 y las células madre hepáticas terminalmente diferenciadas HepaRG, respectivamente (Fig. 1A). Cuando estas células fueron tratadas durante 72 horas, las IC50 fueron significativamente más bajas a 0.12, 2.1, 5.4, 1.2 y 0.79 |jM respectivamente (Fig. 1B).
Efecto de un compuesto de prueba sobre la viabilidad de líneas celulares de cáncer de próstata: Se cultivaron células de cáncer de próstata humano LNCaP en RPMI1640 con FBS al 5% y se trataron durante 48 y 72 horas. La viabilidad celular se determinó utilizando el ensayo MTT; N=3). Las curvas se trazaron utilizando el programa GraphPad Prism. Las IC50 se determinaron en las condiciones descritas anteriormente. La inhibición de esta línea celular fue dependiente de la dosis y la IC50 fue de 0.86 y 0.25 jM después de 48 y 72 horas, respectivamente. Véase las Figuras 2A y 2B.
Efecto de un compuesto de prueba sobre la viabilidad de las células de leucemia: Las líneas celulares de leucemia MOLT4 y RPMI8226 se cultivaron en RPMI1640 con FBS al 5 % y se trataron con DMSO al 0.1 % (control) y diferentes dosis durante 48 o 72 horas del compuesto de prueba como se describió anteriormente. La viabilidad celular se determinó utilizando el ensayo MTT; N=3). Las curvas se trazaron utilizando el programa GraphPad Prism. Como se muestra en la Fig. 3A, la viabilidad celular de las células MOLT4 y RPMI8226 fue de 1.9 y 2.8 jM , respectivamente, después de 48 horas de tratamiento. La viabilidad celular fue significativamente menor después de 72 horas de tratamiento y la IC50 fue de 0.43 y 0.62 jM respectivamente (Fig. 3B).
Ejemplo biológico 4
Ensayo de inmunotransferencia
Para el experimento, se siembran 3*105 células en placas de 6 pocillos cultivadas en medio completo con suero fetal bovino al 5 % a 37 °C, 5 % de CO2 , 95 % de aire y 100 % de humedad relativa durante 24 horas, luego se tratan con diferentes dosis del compuesto de prueba (0, 5, 10 o 20 jM ) durante otras 6, 24 o 48 h. Después del tratamiento, las células se lavan una vez con PBS enfriado con hielo y se raspan en tampón de lisis del ensayo de radioinmunoprecipitación (RIPA), con la adición de un cóctel de inhibidores de proteasa y fosfatasa. El extracto se sonica (3*10 seg) y centrifuga a 12,000 rpm durante 10 min. La concentración de proteína de cada extracto celular total se mide mediante el kit BCA (ensayo de proteínas Bio-rad). Se separan cantidades iguales de extractos de proteína en un gradiente de gel Bis-Tris SDS-PAGE (Bio-rad) del 4% al 12% y luego se transfieren a una membrana de PVDF. Después de bloquear durante 1 hora en un PBS que contiene Tween 20 al 0.1 % y leche descremada al 5 %, la membrana se prueba con los anticuerpos indicados, seguido de anticuerpos secundarios conjugados con IRDye 800CW y luego se usa el sistema de imágenes ODYSSEY para detectar expresión de la proteína MVD, SCD1, SREBP1, SREBP2 y/o PCSK9.
Ejemplo biológico 5
Modelo in vivo
Se obtendrán ratas Sprague-Dawley (100-200 g) de Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass. Se proporcionará comida y agua de laboratorio comercial para que consuman sin restricciones. Se alimentan ratones ob/ob (10 por grupo) con pienso normal (dieta de control) o pienso que contiene 100 mg/kg, 200 mg/kg, 300 mg/kg o 400 mg/kg del compuesto de prueba. El compuesto de prueba se administra por vía oral a ratones ob/ob diariamente durante un período de 8 semanas. La ingesta diaria de alimentos y el consumo de agua se controlan cuidadosamente. Los ratones se pesan diariamente y el contenido corporal magro y graso se determina mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA). El % de grasa se calcula como peso de grasa/peso magro grasa. Los constituyentes de la sangre se determinan utilizando procedimientos estándar. La tolerancia a la glucosa se mide para investigar la capacidad de los ratones tratados para eliminar la glucosa en sangre en comparación con los animales de control. Se ponen en ayunas tres grupos (10 por grupo) de ratones durante la noche y se miden los niveles de glucosa en sangre a los 0, 30, 60 y 120 minutos después de la inyección de glucosa (2 g/kg de peso corporal).
Ejemplo biológico 6
Modelo in vivo
Se han utilizado ratas Sprague-Dawley para estudiar la obesidad humana inducida por una dieta occidental (WD) (dieta rica en grasas y carbohidratos). Veinte ratas macho de 5 a 6 semanas de edad se alimentan con WD sin restricciones durante 3 semanas. El consumo de alimentos y el peso corporal se miden cada 3 días. La obesidad y el aumento de peso se observan por primera vez después de 2 semanas y se vuelven más evidentes después de 4 a 5 semanas de esta dieta. Esta dieta provoca resistencia a la insulina en aproximadamente 2 semanas. Después de 3 semanas de alimentación con WD, el compuesto de prueba se administra diariamente a razón de 10 mg/kg al grupo experimental (20 ratas) mediante sonda oral. El grupo de control (n = 20) recibe solo vehículo al mismo tiempo. Los animales son tratados durante 2 meses.
La ingesta de alimentos, el consumo de agua y el peso corporal se determinan y registran cada 3 días durante la duración del experimento. Las ratas se alimentan con la dieta WD durante un total de 2 meses y 3 semanas. Las primeras 3 semanas son solo WD. Después de las primeras 3 semanas, los grupos experimentales reciben el compuesto de prueba diariamente.
Antes del comienzo de la dosificación con el compuesto de prueba, se determinan los constituyentes sanguíneos de referencia. Los animales se mantienen en ayunas durante 8 horas y se determinan los niveles de TG, HDL, LDL, VLDL, colesterol, glucosa e insulina utilizando métodos estándar. Se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) utilizando métodos estándar. La composición corporal (magra y grasa corporal) se determina utilizando absorciometría de rayos X de energía dual en animales vivos, utilizando métodos estándar. Cada semana se mide el peso corporal y la ingesta de alimentos, y 1 mes después del inicio del tratamiento, se determinan los constituyentes sanguíneos para medir glucosa, TG, HDL, LDL y VLDL además de las enzimas hepáticas: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). También se realiza GTT para evaluar el estado de resistencia a la insulina a las 4 y 8 semanas del inicio del tratamiento. La masa corporal grasa y magra se evalúa mediante espectroscopía de resonancia magnética de 1H (Bruker BioSpin, Billerica, MA, EE. UU.) antes y después de 4 semanas de tratamiento. Se utiliza un completo sistema de seguimiento metabólico animal (CLAMS: Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.) para evaluar la actividad, el consumo de alimentos y el gasto de energía antes y después de 4 semanas de tratamiento. Los datos de gasto de energía e ingesta de alimentos se normalizan con respecto al peso corporal. El gasto de energía y el cociente respiratorio (RQ) se calculan a partir de los datos de intercambio de gases. Gasto energético = (3.815 1.232 * RQ) * VO2. RQ es la relación de VCO2 a VO2 , que cambia dependiendo de la fuente de energía que esté utilizando el animal. Cuando los carbohidratos son el único sustrato que se oxida, el RQ es 1.0 y es 0.7 cuando solo se oxidan los ácidos grasos. La actividad se mide en un eje x y z utilizando rayos infrarrojos para contar la cantidad de interrupciones del rayo durante el período de medición especificado. La alimentación se mide registrando la diferencia en la medida de la escala del alimentador del centro de un punto de tiempo a otro.
Después de los 2 meses de tratamiento, se sacrifican las ratas para determinar el impacto bioquímico e histopatológico del compuesto de prueba sobre el hígado, músculo, corazón y tejido adiposo. Los tejidos se recogen, pesan y mantienen a -80 °C para análisis posteriores, de la siguiente manera:
Tinción histológica para lípidos, glucógeno y estructura tisular general.
Niveles de TG y colesterol mediante métodos bioquímicos.
Ensayos de enzimas lipogénicas, tales como ácido graso sintasa (FAS), acetil-CoA carboxilasas (ACC1 y ACC2), estearoil-CoA desaturasa (SCD1) y enzimas de síntesis de colesterol, 3-hidroxi 3-metil glutaril-CoA sintasa y reductasa, entre otros.
El nivel de expresión de los genes que previamente se encontró que estaba modulado por la fatostatina tanto en cultivos celulares como en estudios con ratones, incluidos SREBP1 y 2, realizados mediante PCR en tiempo real para niveles de ARN y ensayos de transferencia Western para proteínas.
Los análisis estadísticos se realizan con software comercialmente disponible. Los datos se expresan como la media DE. La comparación estadística de los cambios entre los animales de control y los tratados se analiza mediante ANOVA unidireccional. Se usa la prueba t de Student no emparejada para comparar los animales tratados y los controles. Valores de P < 0.05 se consideran estadísticamente significativos.
Ejemplo biológico 6
Modelo in vivo
Animales: Los ratones ob/ob se adquirieron a través del Jackson's Laboratory cuando tenían aproximadamente 5-6 semanas de edad, eran machos con pesos similares de aproximadamente 28-31 gramos. Los ratones se alojaron en grupos de 4-5 ratones por jaula. Después de recibir los ratones, se alojaron en una instalación para animales en condiciones controladas de temperatura y ciclo diurno y nocturno. Después de un período de una semana de adaptación a las nuevas instalaciones, se registró el peso de los ratones antes de que comenzaran los experimentos y se determinó la composición corporal (grasa y magra) mediante Echo MRI (referencia: Galgani JE, Smith SR & Ravussin E (2011) Assessment of EchoMRI-AH versus dual-energy X-ray absorptiometry to measure human body composition. Int J Obes 35, 1241-1246.
Formulación del compuesto de prueba: Los compuestos se pesaron y mezclaron con una solución que contenía 40 % (v/v) de PEG400, 18 % de Solutol y 42 % de agua. El compuesto de prueba se pesó y se preparó en forma fresca antes de cada tratamiento mezclando el vehículo con el compuesto seguido de una breve sonicación durante 30 segundos y las dosis se calcularon de acuerdo con el peso corporal. Se utilizaron dos dosis, 0.25 y 2.5 mg/kg, además del placebo.
Ingesta de alimentos: Los consumos de alimentos y los pesos corporales se determinaron aproximadamente a las 3 pm diariamente. El consumo de alimento se mide pesando el alimento que se agrega diariamente a las jaulas menos el alimento que queda en las jaulas.
Peso corporal y composición: Los pesos de los ratones se determinaron diariamente a las 3-4 pm y las dosis se administraron y calcularon de acuerdo con el peso. El peso de los ratones Ob/Ob aumenta significativamente a diario. Se controló de cerca el bienestar de los ratones, incluidos los problemas de salud obvios, como morbilidad, movimiento, reducción extrema en la ingesta de alimentos, etc. Para determinar el efecto del compuesto de prueba en la reducción de la grasa corporal total, se determinó la composición corporal utilizando el método ECHOMRI cada dos semanas.
Constituyentes de la sangre: Para determinar los constituyentes de la sangre, los ratones se mantuvieron en ayunas durante seis horas y se extrajo sangre para medir la glucosa y otros constituyentes de la sangre tales como TG, LDL, HDL, VLDL y enzimas hepáticas.
Para determinar el efecto del compuesto de prueba sobre la reducción de la grasa corporal total, se determinó la composición corporal utilizando el método ECHOMRI cada dos semanas.
Resultados
Ingesta de alimentos: Los consumos de alimentos y los pesos corporales se determinaron aproximadamente a las 10 am todos los días. Los consumos de alimento se midieron pesando el alimento que se añadía diariamente a las jaulas menos el alimento que quedaba en las jaulas. No se notaron derrames en las jaulas. El consumo de alimentos fue muy similar en todos los grupos: 263, 267 y 273 gramos/ratón después de 11 semanas, lo que sugiere que el compuesto de prueba en dosis de 0 mg/kg, 0.25 mg/kg y 2.5 mg/kg no afectó la ingesta de alimentos (apetito).
Peso graso, magro y corporal después de diez semanas de tratamiento con el compuesto de prueba. Los pesos iniciales de los ratones a su llegada eran de aproximadamente 28-30 gramos, y los ratones se dividieron en 3 grupos de cinco ratones en cada jaula. Los pesos de los ratones se determinaron diariamente aproximadamente a las 10 am. La Figura 4A muestra los aumentos de peso corporal de cada grupo experimental (n= 7). Curiosamente, los grupos tratados ganaron pesos similares, aproximadamente un 15-20 % menos que los controles (19.4 ± 0.9, 15.7 ± 1.6 y 16.6 ± 0.9 gramos/ratón para los grupos de control, 0.25 y 2.5 mg/kg respectivamente). No hubo cambios significativos en el contenido magro entre los tres grupos (Fig. 4B). Cuando se determinó el contenido de grasa mediante Echo MRI cada 2-3 semanas, la cantidad de grasa en ambos grupos tratados fue similar (Fig. 4C). La cantidad de grasa fue consistentemente menor en comparación con los controles y después de 10 semanas los pesos de grasa fueron 32.6 ± 0.7, 29.4 ± 1.0 y 30.1 ± 1.1 gramos de grasa/ratón de control, dosis de 0.25 y 2.5 mg respectivamente. Estos resultados sugieren que la disminución del aumento de peso en los grupos tratados se debió principalmente a la reducción de la acumulación de grasa. En las figuras, los valores son la media ± EE (n = 7).
Análisis de sangre después de nueve semanas de tratamiento. El efecto del compuesto de prueba sobre la glucosa en sangre y los niveles de lípidos en suero se determinó después de nueve semanas de tratamiento. Se extrajo sangre de la vena submandibular del ratón después de 6 horas en condiciones de ayuno. Los niveles de glucosa se determinaron utilizando un medidor de glucosa en sangre McKesson y el suero se separó para la determinación de lípidos y enzimas hepáticas. Los lípidos y las enzimas hepáticas se determinaron mediante Mouse Metabolism Core (Baylor College of Medicine). Como se muestra en la Fig. 5, los niveles de glucosa en sangre de los grupos tratados con 0.25 y 2.5 mg/kg fueron un 22 % y un 30 % inferiores a los de los controles, respectivamente (0.25 mg/kg: 130.9 ± 12.2; 2.5 mg/kg: 116.9 ± 10.1, controles: 167.9 ± 15.5 mg/dL).
El nivel de triglicéridos disminuyó aproximadamente 10 y 17 % en suero de 0.25 mg/kg y 2.5 mg/kg en comparación con los controles (73.91 ± 2.37, 67.47 ± 3.50 y 81.17 ± 3.81 mg/dL respectivamente) (Fig. 6A). El colesterol total fue aproximadamente un 10 y un 15 % más bajo en los grupos de 0.25 y 2.5 mg/kg en comparación con los controles (235.03 ± 6.02, 224.77 ± 6.68 y 262.86 ± 9.34 mg/dL respectivamente) (Fig. 6B). No hubo diferencias significativas a nivel de HDL entre los tres grupos (Fig. 6C). Sin embargo, el nivel de LDL fue más bajo en la sangre de los grupos tratados con el compuesto, aproximadamente un 27 y un 40 % más bajo para 0.25 y 2.5 mg/kg respectivamente en comparación con los controles (73.6 ± 5.90, 60.14 ± 8.39 y 99.69 ± 3.75 mg/dL respectivamente) (Fig. 6D). Los valores son la media ± EE. *P < 0.05).
Los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en suero de ratones se determinaron después de nueve semanas de tratamiento. Como se muestra en las Fig. 7A y 7B, el nivel de ambas enzimas fue más bajo que el de los animales de control, lo que sugiere que el compuesto de prueba no causó toxicidad en el hígado y en realidad puede mejorar la afección del hígado como lo demuestran los valores más bajos de AST y ALT. La AST fue un 35 % más baja en 0.25 y 2.5 mg/kg en comparación con el control (158 ± 14.92, 157 13.18 y 225 14.60 UI/L respectivamente). La ALT fue un 22 % y un 35 % más baja en comparación con los controles (78 ± 6.63, 65 6.37 y 99 7.15 UI/L respectivamente). Los valores son la media EE. *P < 0.05.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un Compuesto de Fórmula (la):
Figure imgf000116_0001
donde
R1 es fenilo, piridinonilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo; donde los anillos de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con una R1a;
cada R1a es independientemente halo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
R1b es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil alquilo;
R2 es
Figure imgf000116_0002
donde 0, 1 o 2 de X1-X4 son nitrógeno y los restantes son carbono;
R2a es -NR5aS(O)2R5b o -NR6aR6b;
cada R2b es independientemente halo, alquilo, haloalquilo, -NO2, o ciano;
R3 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R4 es hidrógeno, halo, alquilo o haloalquilo;
R5a y R6a son independientemente hidrógeno o alquilo; y
R5b y R6b son independientemente alquilo; haloalquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; heterocicloalquilo; o heterocicloalquilalquilo; y
en donde cada cicloalquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido independientemente con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, halo y haloalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
siempre que el compuesto no sea N-metil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina; N-etil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il) piridazin-3-amina; N-propil-6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)piridazin-3-amina;
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000117_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El Compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es fenilo, piridinonilo o piridinilo; donde el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a y donde el piridinonilo está sustituido en el nitrógeno con R1b y además está opcionalmente sustituido con 1 R1a.
3. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 de acuerdo con la Fórmula (Ic); Fórmula (Ib); o Fórmula (Id):
Figure imgf000117_0002
4. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 donde R3 y R4 son hidrógeno; R3 y R4 son metilo; R3 es hidrógeno y R4 es metilo; o R3 es metilo y R4 es hidrógeno.
5. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 donde R2 es
Figure imgf000117_0003
6. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R2 es
Figure imgf000118_0001
7. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde el anillo R2 se sustituye con un primer R2b; y cuando el anillo R2 es fenilo o piridinilo, R2 se sustituye adicionalmente opcionalmente con un segundo R2b.
8. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 donde el primer R2b es halo; -CN; -CH3 ; o -CF3.
9. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde R2a es -NR5aS(O)2R5b opcionalmente en donde R5a es hidrógeno.
10. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 donde R1 se sustituye por un R1a, opcionalmente donde R1a es alquilo.
11. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 donde R1b es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo.
12. El Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde cada cicloalquilo, solo o como parte de otro grupo, está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo.
13. El Compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente fórmula:
Figure imgf000119_0001
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Figure imgf000129_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno asociado con la activación anormal de la vía de SREBP.
16. El compuesto o composición para uso de la reivindicación 15 donde la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de células B pancreáticas, aterosclerosis, una enfermedad de proliferación celular, reducción de peso corporal, una enfermedad metabólica, hiperlipidemia, una enfermedad relacionada con lipoproteínas, hiperlipidemia combinada (colesterol y triglicéridos elevados), Frederickson tipo IIb, hiperlipidemia familiar combinada (forma hereditaria de hiperlipidemia combinada), hipertrigliceridemia familiar, Frederickson tipo IV, hiperlipoproteinemia tipo V, hiperlipidemia mixta, hiperlipidemia adquirida, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades por almacenamiento de lípidos neutros, síndrome de Chanarin-Dorfman, inflamación de tejidos como la psoriasis cutánea (asociada con el síndrome metabólico), enfermedad de las arterias coronarias (aterosclerosis), manejo posterior al infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular - trombótica, diabetes mellitus tipo II, nefropatía diabética, cáncer, carcinoma hepatocelular, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, linfoma de células B, cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de apéndice, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, un linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y un cáncer de la sangre; o en donde el paciente necesita una mayor termogénesis o necesita reducir el peso corporal; preferiblemente, donde la afección, enfermedad o trastorno se selecciona de síndrome metabólico, hipertensión, diabetes tipo 2, dislipidemia, obesidad, disfunción de células B pancreáticas, aterosclerosis, carcinoma hepatocelular, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, carcinoma de mama posmenopáusico, adenocarcinoma pancreático, cáncer de ovario, linfoma de células B, cáncer de pulmón, cáncer digestivo y gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer anal, cáncer de las vías biliares, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de apéndice, cáncer renal, cáncer del sistema nervioso central, cáncer de piel, un linfoma, coriocarcinoma, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma osteogénico y un cáncer de la sangre; o en donde el paciente necesita una mayor termogénesis o necesita reducir el peso corporal.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la reivindicación 14 para uso en terapia.
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