BR112017018649B1 - Composto bicíclico de piridina - Google Patents

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Kenichi Kawaguchi
Akihiro ISHIHATA
Akira Kanai
Yusuke INAGAKI
Masashi Hiramoto
Kentaro Enjo
Hajime Takamatsu
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Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.
Astellas Pharma Inc
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Abstract

COMPOSTO BICÍCLICO DE PIRIDINA.O problema a ser resolvido pela presente invenção é fornecer um composto adequado para uma composição farmacêutica, especificamente uma composição farmacêutica para o tratamento de noctúria. Os inventores têm assumido que a inibição da atividade noturna de leucina aminopeptidase placentária (P-LAP), ou seja, amino-peptidase que cliva a AVP, manteria e/ou aumentaria um nível endógeno de AVP para aprimorar o efeito antidiurético, que contribuiria para uma diminuição do número de esvaziamentos noturnos e têm extensivamente estudado compostos que inibem a P-LAP. Como resultado, os inventores descobriram que os derivados de ácido (2R)-3-amino-2-(piridilmetil bicíclico)-2-hidróxi-propanoico têm excelente atividade inibitória da P-LAP. Os inventores têm avaliado os efeitos antidiuréticos em ratos carregados de água e descobriram que os compostos aumentam os níveis de AVP endógena por inibir P-LAP e consequentemente reduzem a produção de urina. A presente invenção fornece, portanto, compostos esperados por serem usados como um agente para o tratamento de noctúria baseado na inibição de P-LAP.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a um composto de piridina bicíclico ou um sal do mesmo que é útil como um medicamento, especificamente um medicamento para o tratamento de noctúria e para um medicamento que contenha tal composto como um ingrediente ativo.
Técnica Antecedente
[0002] Noctúria é um sintoma do trato urinário inferior definido como "a queixa de que o indivíduo tem que acordar durante a noite uma ou mais vezes para esvaziar a bexiga" (Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178). A prevalência de noctúria aumenta com a idade (J Urol 2010; 184: 440-446), e principais pacientes com noctúria são adultos mais velhos. Dificulta a qualidade de vida (QOL)), pois perturba o sono (Eur Urol 2010; 57: 488-498) e aumenta o risco de fratura. Causas de noctúria são poliúria global, poliúria noturna, capacidade reduzida da bexiga e distúrbios do sono, mas em muitos pacientes a noctúria é considerada multifatorial (Eur Urol 2012; 62: 877-890). A poliúria noturna é definida como o volume de urina noturna maior que 33% do volume de urina de 24 horas e está presente em cerca de 80% dos pacientes com noctúria (J Urol 2011; 186: 1358-1363).
[0003] Arginina-vasopressina (deste ponto em adiante, abreviado como AVP) é um hormônio antidiurético que é um peptídeo composto de nove aminoácidos, e é biosintetizado e secretado no eixo hipotalâ- mico-hipofisário. Os receptores de AVP são classificados em três sub- tipos: V1a, V1b e V2. Principais ações farmacológicas conhecidas de AVP na periferia são vasoconstrição através do receptor V1a e antidiu- rese através do receptor V2. O AVP age em túbulos renais para promover a reabsorção de água, diminuindo o volume da urina. Por esta razão, a diminuição da secreção noturna de AVP com a idade é consi- derada como uma causa do aumento de volume de urina noturna (J Int Med 1991; 229: 131-134, BJU Int 2004; 94: 571-575).
[0004] A estimulação do receptor V2 é esperada para melhorar noctúria. A desmopressina (deste ponto em diante, abreviada como dDAVP) é um agonista do receptor V2 seletivo utilizado para o tratamento de pacientes com noctúria, e é relatado para diminuir o volume de urina noturna e o número de esvaziamentos noturnos, resultando em um aumento da duração de um sono inicial não perturbado (J Urol 2013; 190: 958-964, e J. Urol 2013; 190: 965-972). Infelizmente, ago- nistas do receptor V2 teoricamente induzem a retenção de fluidos e aumentam os riscos de hiponatremia. É relatado que os agonistas do receptor V2 devem ser administrados com cautela e monitoramento do nível de sódio sérico em adultos mais velhos que são a maioria dos pacientes com noctúria (Neurourol Urodyn 2004; 23: 302-305).
[0005] Leucina aminopeptidase placentária (deste ponto em diante, abreviada como P-LAP) é uma enzima que degrada a L-leucina-- naftilamida, ocitocina e AVP (Arch Biochem Biophys 1992; 292: 388392), e foi clonada como uma aminopeptidase por Rogi et al. no ano de 1996 (J Biol Chem 1996; 271: 56-61). A aminopeptidase regulada por insulina (deste ponto em diante, abreviada como IRAP) clonada pela Keller et al. a partir de almofadas de gordura epididimal de rato tem homolo- gia de 87% para a P-LAP humana. A IRAP é posteriormente sugerida para ser uma aminopeptidase que cliva a AVP e relatou ser um homólogo do rato da P-LAP humana (J Biol Chem 1995; 270: 23612-23618, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293: E1092-E1102). O receptor da angiotensina IV (AT4) isolado de adrenais de bovinos também é sugerido como sendo uma IRAP como resultado de estudos bioquímicos e farmacológicos (J Biol Chem 2001; 276: 48623-48626).
[0006] Experimentos utilizando camundongos knockout P-LAP indicam que a administração de AVP em camundongos do tipo selva gem e camundongos knockout P-LAP resulta em muita redução de volume de urina 24 h em camundongos knockout P-LAP, embora não se observe diferença significativa no volume de urina 24 h entre camundongos do tipo selvagem e knockout P-LAP. Ele sugere o possível envolvimento de P-LAP no regulamento do volume de urina através de uma degradação do AVP (NPL 1).
[0007] Compostos representados pela Fórmula (A) abaixo são relatados como sendo inibidores de IRAP úteis como um agente terapêutico para demência e diabetes e similares (PTLs 1 e 2).Fórmula química 1sendo que X é O, NR' ou S e outros símbolos são definidos como em PTLs 1 e 2.
[0008] Análogos de tripeptídeo de AT4 com estrutura de anel de 13 a 14 membros apresenta excelente atividade inibitória de IRAP (NPL 2).
[0009] No entanto, nenhum agente antidiurético ou agentes terapêuticos para noctúria baseados em um mecanismo mediado por P- LAP (ou IRAP) têm sido relatados.
[00010] Sob tais circunstâncias, existe necessidade de um agente antidiurético seguro que seja adequado para o tratamento de noctúria. Lista de citação Literatura de patente
[00011] [PTL 1] WO 2006/026832
[00012] [PTL 2] WO 2009/065169
[00013] Literatura de não patente
[00014] [NPL 1] Life Sciences 84 (2009) 668-672
[00015] [NPL 2] J Med Chem 2011; 54; 3779-3792
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema técnico
[00016] A presente invenção fornece um composto útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, especificamente uma composição farmacêutica para o tratamento de noctúria.
MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA
[00017] Os inventores têm assumido que a inibição da atividade noturna de P-LAP, ou seja, aminopeptidase que cliva a AVP, manteria e/ou aumentaria um nível endógeno de AVP para aprimorar o efeito antidiurético, que contribuiria para uma diminuição do número de esvaziamentos da bexiga noturna e têm extensivamente estudado compostos que inibem a P-LAP (incluindo IRAP de camundongo, um homólogo da P-LAP humana).
[00018] Como resultado, os inventores descobriram que um composto representado pela Fórmula (I) abaixo tem excelente atividade inibitória de P-LAP. Os inventores têm avaliado os efeitos antidiuréti-cos em ratos carregados de água e descobriram que o composto re-presentado pela Fórmula (I) aumenta os níveis de AVP endógena por inibir P-LAP e consequentemente reduz a produção de urina. Com ba- se nesses achados, os inventores têm realizado a presente invenção.
[00019] A presente invenção se refere a um composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo e uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente:Fórmula química 2 sendo que X é O ou S; uma linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R1 é alquila inferior que tem opcionalmente de um a quatro substituintes selecionados do grupo G1, cicloalquila que tem opcio-nalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2, ou alquileno inferior (cicloalquila que opcionalmente tem de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2); R2 e R5 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior ou cicloalquila; R3 é alquileno inferior- X3 alquila inferior, alquileno inferior- X3-alquileno inferior-(cicloalquila que tem opcionalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2), alquileno inferior- (cicloalquila que tem opcionalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2), ou alquileno inferior-X3-(cicloalquila que opcionalmente tem de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2); X3 é O ou S(O)n, sendo que n é 0, 1 ou 2; R4 é OH, NH2, ou -O-alquila inferior e R6 é H; ou R4 e R6 são ligados uns aos outros para formar, juntamente com -C(=O)-C-O- ao qual estão ligados, 2,2-di(alquil inferior)-4-oxo-1,3-dioxolano-5,5- diila; O grupo G1 consiste em halogênio, OH, -O-alquila inferior, S-alquila inferior, e -O-(halogenoalquila inferior); e o grupo G2 consiste em alquila inferior, halogênio, haloge- noalquila inferior, OH, -O-alquila inferior, -S-alquila inferior, e -O-halo- genoalquila inferior.
[00020] Conforme usado aqui, se um símbolo usado em uma fórmula química também for utilizado em outra fórmula química, símbolos idênticos têm a mesma definição, a menos que seja especificado ao contrário.
[00021] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo. A composição farmacêutica engloba um agente para o tratamento de noctúria. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de noctúria compreendendo o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.
[00022] A presente invenção também se refere ao uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de noctúria, uso do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo para tratamento de noctúria, o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo para tratamento de noctúria, e um método de tratamento de noctúria compreendendo administração a um sujeito de uma quantidade eficaz do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo. Conforme usado aqui, "sujeito" é um animal humano ou não humano com necessidade de um tratamento terapêutico, e em uma modalidade, um ser humano que precisa de tratamento terapêutico.
Efeitos da invenção
[00023] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo tem atividade inibitória contra P-LAP, ou seja, a enzima degradante de AVP, e mantém e/ou aumenta um nível de AVP endógena para reduzir a produção de urina. Tal composto é assim esperado para ser usado como um agente para o tratamento de noctúria, e também é esperado para ser usado como um agente para o tratamento de qualquer outra disfunção miccional ou poliúria associado a uma diminuição do nível de AVP, como polaciúria, incontinência urinária e enurese noturna.
Descrição das modalidades
[00024] A seguir, a presente invenção será descrita em detalhes.
[00025] Na presente especificação, o "alquila inferior" é uma alquila linear ou ramificada tendo de um a dez átomos de carbono (deste ponto em diante, abreviado como C1-10); especificamente, metila, etila, n-pro- pila, isopentila, 3-etilpentila, 4-etil-hexila, 4-etil-heptila, n-hexila, iso-he- xila, iso-heptila, iso-octila, hexan-2-ila, 4-metilpentan-2-ila, 2,2-dime- tilpropila, 3,3-dimetilpentila ou 3,3-dimetilbutila. Em uma modalidade, a "alquila inferior" é uma alquila linear ou ramificada C1-6, em uma modali-dade, uma alquila C1-4; em uma modalidade, a "alquila inferior" é metila, etila, n-propila ou isopropila; em uma modalidade, metila ou etila.
[00026] A "alquila inferior" na definição de R1 é, em uma modalidade, metila, etila, propila, n-butila, isobutila, n-pentila, isopenila, n-hexila, iso-hexila, 4-metil-hexila, n-heptila ou iso-heptila; em uma modalidade, etila, n-butila, n-pentila ou isopentila.
[00027] A "alquila inferior" em "alquileno inferior-X3-alquila inferior" na definição de R3 é, em uma modalidade, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, iso-hexila, iso-heptila, iso-octila, 3-etilpentila, 4-etil-hexila, 4-etil-heptila, n-hexila, hexan-2-ila, 4-metilpentan-2-ila, 2,2-dimetilpropila, 3,3-dime- tilpentila ou 3,3-dimetilbutila; em uma modalidade, uma alquila C1-4. Em uma modalidade, metila, etila, n-propila, isopropila ou isobutila. Em uma modalidade, metila ou etila.
[00028] O "alquileno inferior" é um alquileno linear ou ramificado C1-10; especificamente, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, metilmeti- leno, propileno, 2-metiltrimetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno ou 1,1, 2,2-tetrametil etileno. Em uma modalidade, um alquileno C1-6; em uma modalidade, um alquileno C1-4; em uma modalidade, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, ou 2-metiltrimetileno; em uma modalidade, metileno, etileno ou trimetileno. O "alquileno inferior" é, em uma modalidade, metileno ou etileno; em uma modalidade metileno.
[00029] O "halogênio" é F, Cl, Br ou I; e em uma modalidade, Cl.
[00030] A “halogenoalquila inferior” é uma alquila linear ou ramificada C1-10 substituída por um ou mais halogênios. A "halogenoalquila inferior" é, em uma modalidade, uma alquila C1-6 substituída por um a cinco halogênios; em uma modalidade, trifluorometila, trifluoroetila, tri- fluoropropila, 2-fluoro-2-metilpropila, difluorometila, fluorometila ou clo- rometila; e em uma modalidade, trifluorometila.
[00031] A "cicloalquila" é um grupo de anel de hidrocarbonetos saturados C3-12 que é opcionalmente reticulado e opcionalmente constitui um anel espiro. A "cicloalquila C 3-12" é, especificamente, ciclopro- pila, ciclobutila, ciclopenila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, bici- clo[2,2,1)heptila, biciclo[3,1,0]hexila, biciclo[3,1,1]heptila, adamantila, espiro[2,5]octila, espiro[3,5]nonila ou espiro[4,5]decila. Em uma moda-lidade, uma "cicloalquila C3-10"; em uma modalidade, uma "cicloalqui- la C3-8"; em uma modalidade, uma "cicloalquila C3-6". A "cicloalquila" é, em uma modalidade, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila; em uma modalidade, ciclopropila, ciclobutila ou ciclo- pentila; em uma modalidade, ciclopropila. Em uma modalidade, ciclo- propila ou ciclobutila.
[00032] O composto representado pela Fórmula (I) inclui os compostos tendo qualquer um dos 4 tipos de anel representados pelas fórmulas seguintes. Fórmula (I-1) é um composto tendo um anel fu- ro[3,2-c]piridina onde X é O, uma linha pontilhada é um duplo ligação; Fórmula (I-2) é um composto tendo um diidrofuro[3,2-c]piridina onde X é O, uma linha pontilhada é uma ligação simples; Fórmula (I-3) é um composto tendo em um tieno[3,2-c]piridina onde X é S, uma linha pontilhada é uma ligação dupla; e Fórmula (I-4) é um composto tendo em um di-hidrotieno[3,2-c]piridina onde X é S, uma linha pontilhada é uma ligação simples. Em uma modalidade, o composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo é o composto da Fórmula (I-1), Fórmula (I-2) ou Fórmula (I-3), ou um sal dos mesmos; em uma modali-dade, o composto da Fórmula (I-1) ou um sal do mesmo.
[00033] Fórmula química 3
[00034] A frase "R4 e R6 são ligados uns aos outros para formar, junto com -C(=O)-C-O- ao qual estão ligados, 2,2-di(alquil inferior)-4- oxo-1,3-dioxolano-5,5-diil" significa que o composto representado pela Fórmula (I) inclui compostos representados pela seguinte Fórmula (I-A). Fórmula química 4sendo que RP1 e RP2 são os mesmos ou diferentes uns dos outros, e são uma alquila inferior, em uma modalidade, tanto RP1 e RP2 representam metila.
[00035] Na presente especificação, o "opcionalmente tem substi- tuintes" significa que o grupo especificado não é substituído ou tem substituintes; especificamente, o "opcionalmente tem de um a cinco substituintes" significa que o grupo especificado não é substituído ou tem de um a cinco substituintes. Se o grupo especificado tiver uma pluralidade de substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes uns dos outros.
[00036] O composto representado pela Fórmula (I) tem pelo menos dois átomos de carbono assimétricos. Um átomo de carbono assimétrico ligado a -C(O)R4 (posição 2) tem uma configuração (R), e o áto-mo de carbono vizinho ligado a -NH2 (posição 3) pode ter a configuração (R) ou (S), e o composto representado pela Fórmula (I) inclui isô- meros (R) ou (S) na posição 3 e uma mistura do mesmo. Em uma modalidade, o composto representado pela Fórmula (I) é um composto representado pela Fórmula (I’) ou um sal do Fórmula química 5sendo que, (2R) indica que o átomo de carbono na posição 2 tem con-figuração (R).
[00037] tautômeros separados e o isômeros geométricos e suas misturas.
[00038] O composto representado pela Fórmula (I) também pode ter estereoisômeros baseados em outros átomos de carbono assimé- tricos do que aqueles descritos acima ou a porção sulfóxido, dependendo do tipo de grupos substituintes. O composto representado pela Fórmula (I) também inclui estereoisômeros separados e suas misturas.
[00039] A presente invenção também engloba um pró-fármaco far- maceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula (I). Um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável é um composto tendo um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, um grupo hi- droxila ou um grupo carboxila como resultado de solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos de um grupo formando um pró-fármaco são descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), "Iyakuhin no Kai- hatsu (Pharmaceutical Research and Development)" (Hirokawa-Shoten Ltd.), 1990, Vol. 7, "Bunshi Sekkei (Drug Molecular Design)", pp. 163198, ou "Prodrugs and targeted delivery" (Wiley-VCH 2011) Methods and principles in medicinal chemistry, volume 47.
[00040] O sal do composto representado pela Fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula (I). O composto representado pela Fórmula (I) pode formar um sal de adição ácido ou um sal com uma base, dependendo do tipo de grupos substituintes. Exemplos específicos de sais incluem sais de adição ácidos com ácidos inorgânicos como ácido hidroclórico, ácido bromí- drico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; sais de adição ácidos com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succíni- co, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido man- délico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico, ácido cítrico, de ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico e ácido glutâ- mico; sais com cátions de metal como o sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio; sais com bases orgânicas como metilamina, etilamina e etanolamina; sais com diferentes aminoácidos e derivados de aminoá- cido como acetileucina, lisina e ornitina; e sais de amônio.
[00041] A presente invenção também abrange vários hidratos, sol- vatos e polimorfos cristalinos do composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo. A presente invenção também abrange vários compostos marcados com um isótopo radioativo ou não radioativo.
[00042] Algumas modalidades do composto representado pela Fórmula (I) são mostradas abaixo.
[00043] (1-1) O composto ou um sal do mesmo, em que X é O ou S,e uma linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla.
[00044] (1-2) O composto ou um sal do mesmo, em que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla; ou X é S, e uma linha pontilhada é uma ligação dupla.
[00045] (1-3) O composto ou um sal do mesmo, em que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla.
[00046] (1-4) O composto ou um sal do mesmo, em que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação dupla.
[00047] (1-5) O composto ou um sal do mesmo, em que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação simples.
[00048] (1-6) O composto ou um sal do mesmo, em que X é S, e uma linha pontilhada é uma ligação dupla.
[00049] (2-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alqui la inferior que tem opcionalmente de um a quatro substituintes selecionados do grupo G1, cicloalquila que tem opcionalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2, ou alquileno inferior (cicloal- quila que opcionalmente tem de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2).
[00050] (2-2) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que tem opcionalmente um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, e alquil inferior-O-; ci- cloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas alquilas inferiores; ou alquileno inferior-(cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas alquilas inferiores).
[00051] (2-3) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que tem opcionalmente um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH; cicloalquila ou alquileno inferior-cicloalquila.
[00052] (2-4) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alqui la inferior, cicloalquila, ou alquileno inferior-cicloalquila.
[00053] (2-5) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior, ou alquileno inferior-cicloalquila.
[00054] (2-6) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é n-butila, isopentila, ciclopentila ou 2-ciclopropiletila.
[00055] (2-7) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é n-butila ou 2-ciclopropiletila.
[00056] (2-8) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é n-butila.
[00057] (2-9) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é 2- ciclopropiletila.
[00058] (3-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alqui-leno inferior- X3 alquila inferior, alquileno inferior-X3-alquileno inferior- (cicloalquila que tem opcionalmente de um a cinco substituintes sele-cionados do grupo G2), alquileno inferior-(cicloalquila que tem opcio-nalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2), ou alquileno inferior-X3-(cicloalquila que opcionalmente tem de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2); X3 é O ou S(O)n, sendo que n é 0, 1 ou 2.
[00059] (3-2) O composto ou um sal do mesmo de acordo com a modalidade (3-1), sendo que R3 é alquileno inferior-X3-alquila inferior, alquileno inferior-X3-alquileno inferior-(cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas alquilas inferiores), alquileno inferior- (cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas alquilas inferiores), ou alquileno inferior-X3-(cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas alquilas inferiores).
[00060] (3-3) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alqui-leno inferior-S(O)n-alquila inferior, alquileno inferior-O-alquileno inferior- cicloalquila, -alquileno inferior-S-alquileno inferior-cicloalquila, alqui- leno inferior-cicloalquila ou alquileno inferior-S-cicloalquila.
[00061] (3-4) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alqui-leno inferior-S-alquila inferior, alquileno inferior-O-alquileno inferior- cicloalquila, -alquileno inferior-S-alquileno inferior-cicloalquila, alquileno inferior-cicloalquila ou alquileno inferior-S-cicloalquila.
[00062] (3-5) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alqui-leno inferior-S-alquila inferior, ou alquileno inferior-cicloalquila.
[00063] (3-6) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alqui-leno inferior-S-alquila inferior.
[00064] (3-7) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é alqui-leno inferior-cicloalquila.
[00065] (3-8) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é metil-tiometila, etiltiometila, n-propiltiometila, isopropiltiometila, isobutiltiome- tila, ciclopropilmetiltiometila, ciclopropilmetiloximetila, 2-ciclopropiletila, 3-ciclopropilpropila, 2-ciclobutiletila ou ciclobutiltiometila.
[00066] (3-9) O composto ou um sal do mesmo, em que R3 é metil- tiometila, etiltiometila ou 2-ciclopropiletila.
[00067] (4-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 e R5 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, alquila inferior ou cicloalquila.
[00068] (4-2) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 e R5 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou alquila inferior.
[00069] (4-3) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 é H ou alquila inferior e R5 é H.
[00070] (4-4) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 e R5 são ambos H.
[00071] (4-5) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 é alqui la inferior e R5 é H.
[00072] (4-6) O composto ou um sal do mesmo, em que R2 é metila e R5 é H.
[00073] (5-1) O composto ou um sal do mesmo, em que R4 é OH, NH2, ou -O-alquila inferior e R6 é H; ou R4 e R6 são ligados uns aos outros para formar, juntamente com -C(=O)-C-O- ao qual estão ligados, 2,2-di(alquil inferior)-4-oxo-1,3-dioxolano-5,5-diil.
[00074] (5-2) O composto ou um sal do mesmo, em que R4 é OH,NH2 ou -O-alquila inferior e R6 é H.
[00075] (5-3) O composto ou um sal do mesmo, em que R4 é OH ou -O-alquila inferior e R6 é H.
[00076] (5-4) O composto ou um sal do mesmo, em que R4 é OH e R6 é H.
[00077] (6) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação de qualquer uma das modalidades (1-1) a (1-6), qualquer uma das modalidades (2-1) a (2-9), qualquer uma das modalidades (31) a (3-9), qualquer uma das modalidades (4-1) a (4-6), e qualquer uma das modalidades (5-1) a (5-4). Especificamente as seguintes combinações são incluídas, mas o composto ou um sal do mesmo não é limitado a elas.
[00078] (6-1) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-1), (2-1), (3-1), (4-1) e (5-2).
[00079] (6-2) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-2), (2-1), (3-1), (4-1) e (5-2).
[00080] (6-3) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-4), (2-1), (3-1), (4-1) e (5-2).
[00081] (6-4) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-5), (2-1), (3-1), (4-1) e (5-2).
[00082] (6-5) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-6), (2-1), (3-1), (4-1) e (5-2).
[00083] (6-6) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-2), (2-2), (3-2), (4-2) e (5-2).
[00084] (6-7) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-2), (2-3), (3-3), (4-2) e (5-2).
[00085] (6-8) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-2), (2-4), (3-4), (4-3) e (5-4).
[00086] (6-9) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-4), (2-5), (3-5), (4-3) e (5-4).
[00087] (6-10) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-4), (2-6), (3-6), (4-5) e (5-4).
[00088] (6-11) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-4), (2-7), (3-6), (4-4) e (5-4).
[00089] (6-12) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-4), (2-7), (3-7), (4-4) e (5-4).
[00090] (6-13) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-2), (2-8), (3-8), (4-3) e (5-4).
[00091] (6-14) O composto ou um sal do mesmo, de acordo com uma combinação das modalidades (1-2), (2-9), (3-9), (4-3) e (5-4).
[00092] O composto representado pela Fórmula (I) é, em uma modalidade, um composto representado pela Fórmula (I’) de acordo com qualquer uma das modalidades (6) ou (6-1) a (6-14).
[00093] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo é, em uma modalidade, um composto selecionado do grupo que consiste dos seguintes compostos ou um sal do mesmo.
[00094] Ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piri- din-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico, ácido (2R,3S)-3-amino- 5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidroxi- pentanoico, ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]pi- ridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)butanoico, e ácido (2R, 3R)-3- amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidróxi-4-(metilsul- fanil) butanoico.
Métodos de preparação
[00095] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo pode ser preparado usando as características com base na estrutura de base ou o tipo de substituintes e pela aplicação de diferentes métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação, a substituição do grupo funcional com um grupo de proteção adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido em grupo funcional) na fase do material de partida a um intermediário pode ser eficaz dependendo do tipo de grupos funcionais na tecnologia de produção em alguns casos. Tal grupo de proteção pode incluir, por exemplo, grupos de proteção descritos em "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)", P. G. M. Wuts e T. W. Greene, e um deles pode ser selecionado e usado conforme necessário, dependendo das condições de reação. Neste tipo de método, um composto desejado pode ser obtido através da introdução do grupo de proteção, através da realização de reação e eliminando o grupo de proteção conforme necessário.
[00096] Mais adiante neste documento, os métodos de preparação representativos para o composto representado pela fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção pode também ser realizado com referência às referências anexadas na presente descrição. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não são limitados aos exemplos como mostrado abaixo.Processo de produção 1 Fórmula química 6
[00097] Na fórmula, PO representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila e PN representa um grupo de proteção para um grupo amino.
[00098] O composto (I-B) em que R4 é OH na Fórmula (I) pode ser preparado pelo anel de abertura e desproteção do composto (II).
[00099] Nesta reação, o composto (II) e um reagente hidrolítico em quantidades equivalentes, ou em uma quantidade em excesso, são usados e a mistura é agitada por geralmente 0,1 hora para cinco dias em um solvente inerte para a reação sob resfriamento para aqueci- mento com refluxo. Exemplos de solvente usados aqui não são parti-cularmente limitados, mas incluem alcoóis como metanol, etanol e n- propanol; hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, 1,2-diclo- roetano e clorofórmio; 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; tetra-hidro- furano e similares. Em alguns casos, uma mistura de solventes des- se(s) solvente(s) e a água é preferencialmente utilizada para a reação. Exemplos de reagente hidrolíticos usados aqui não são particularmen- te limitados, mas incluem bases como solução aquosa de hidróxido de sódio e solução aquosa de hidróxido de potássio; e ácidos como cloreto de hidrogênio e ácido trifluoroacético. Em alguns casos, é preferível tratar o composto (II) com uma base e depois com um ácido ou para tratá-lo com um ácido e depois com uma base.
[000100] Exemplos de PO, o grupo de proteção para um grupo hi- droxila, incluem metoximetila, benziloximetila e similares. Exemplos de PN, o grupo de proteção para um grupo amino, incluem metoximetila, benziloximetila e similares.Processo de produção 2 Fórmula química 7
[000101] O composto (I-C) pode ser preparado pela desproteção do composto (III).
[000102] Nesta reação, o composto (III) e um reagente de desproteção em quantidades equivalentes, ou em uma quantidade em excesso, são usados e a mistura é agitada por geralmente 0,1 hora para cinco dias em um solvente inerte para a reação ou na ausência de um solvente, sob resfriamento para aquecimento com refluxo. Exemplos de solvente usados aqui não são particularmente limitados, mas incluem alcoóis como metanol, etanol e n-propanol; hidrocarbonetos halogena- dos como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio; 1,4-dioxano; N,N-dimetilformamida; tetra-hidrofurano e similares. Em alguns casos, uma mistura de solventes desse(s) solvente(s) e a água é preferencialmente utilizada para a reação. Exemplos de reagente de desproteção não são particularmente limitados, mas incluem bases como solução aquosa de hidróxido de sódio e solução aquosa de hidróxido de potássio; e ácidos como cloreto de hidrogênio e ácido trifluoroacético. Em alguns casos, é preferível tratar o composto (III) com uma base e depois com um ácido ou para tratá-lo com um ácido e depois com uma base.
[000103] Exemplos de PN, o grupo de proteção para um grupo amino, incluem terc-butóxi carbonila, benzilóxi carbonila, metoximetila, benziloximetila e similares.
[000104] O composto (I-A) também pode ser preparado a partir dos compostos (III) sob condições de reação selecionadas. Por exemplo, o composto (I-A) pode ser preparado usando terc-butoxicarbonil como o grupo de proteção PN e fazendo o tratamento com cloreto de hidrogênio, ácido trifluoro-acético e semelhantes, em um solvente como o 1,4- dioxano ou tolueno.
Outro processo de produção
[000105] Um composto de Fórmula (I) preparado pelos respectivos processos de produção pode ser usado como um material de partida e é submetido a uma reação de modificação química geralmente utiliza- da por aqueles qualificados na técnica, como esterificação e amida- ção, para produzir outros compostos representados pela Fórmula (I). Síntese do material de partida 1 Fórmula química 8
[000106] O composto (2) pode ser preparado através de halogena-ção de um grupo hidróxi do composto (1) utilizando cloreto de tionila e similares e o composto (3) pode ser preparado através de iodação do composto (2) pela reação de Finkelstein.
Referência
[000107] Chirality, 2011, 23(1), 24-33
[000108] O composto (II) pode ser preparado ao reagir o composto (3) com o composto (5).
[000109] Nesta reação, os compostos (3) e (5) em quantidades equi-valentes, ou em uma quantidade em excesso, são usados, a mistura é agitada por geralmente 0,1 hora para cinco dias em um solvente inerte para a reação na presença de uma base, sob resfriamento para temperatura ambiente, de preferência sob resfriamento. Exemplos de solvente usados aqui não são particularmente limitados, mas incluem hi- drocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno; éteres como éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano e dimetoxietano; hexano e uma mistura dos mesmos. Exemplos de base incluem as bases orgânicas como di-isopropilamida de lítio, trietilamina, di-isopropiletila- mina, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de potássio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]- undec-7-eno, n-butil lítio e terc-butóxido de potássio; e bases inorgânicas como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio.
Referência
[000110] Journal of Organic Chemistry, 1990, 55(20), 5525-5528
[000111] Tetrahedron Letters, 2000, 41 (33), 6523-6526
[000112] Alternativamente, o composto (II) pode ser preparado ao reagir o composto (4), que é um composto brominado (1) com o PBr3, e o composto (5). Nesta reação, o composto (5) é tratado com di- isopropilamida de lítio sob atmosfera de argônio, a mistura é subsequentemente agitada por geralmente 1 hora por cinco dias, sob o resfriamento para temperatura ambiente, de preferência sob refrigeração, em um solvente que é inerte para a reação como os hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno; éteres como éter dietílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2-dimetoxietano; hidrocarbonetos ha- logenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio.
Referência
[000113] Molecules, 2004, 9(5), 365-372
[000114] Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2(7), 705-720
[000115] Síntese do material de partida 2
[000116] Fórmula química 9
[000117] O composto (8) pode ser preparado ao reagir o compost (6) com o composto (7) na presença de p-toluenossulfonato de piridí-nio ou ácido p-toluenosulfônico. Em essa reação, uma mistura dos compostos (6) e (7) é homogeneizada por uma hora por cinco dias em um solvente inerte para a reação na presença de p-toluenossulfonato de piridínio ou ácido p-toluenosulfônico sob resfriamento para aquecimento, de preferência a uma temperatura de 40 a 120oC. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno e xileno; éteres como éter dietiléter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2- dimetoxietano; e hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio.
[000118] Exemplos de PN, o grupo de proteção para um grupo amino, incluem terc-butóxi carbonila, benzilóxi carbonila, metoximetila, benziloximetila e similares.
[000119] O composto (III) pode ser preparado ao reagir o composto (8) com o composto (1). A reação pode ser realizada pelo mesmo método como na síntese do composto (II) a partir do composto (1) usando o composto (5) descrito na síntese do material de partida 1.
[000120] Um composto (III) tendo uma configuração desejada pode ser preparado a partir de um composto de partida (6), no qual o carbono assimétrico anexado a -NHPN tem uma configuração específica. Em alguns casos, é preferível adicionar trimetilclorossilano no tempo de reação dos compostos (8) e (1), dependendo da configuração do carbono assimétrico ligado a -NHPN. Quando uma mistura na qual as configurações dos carbonos assimétricos ligados a -NHPN são R e S é utilizado como um composto de partida, é preferível combinar uma técnica de resolução óptica geral.
Síntese de outros materiais de partida
[000121] Um composto de partida desejado pode ser preparado utilizando qualquer outro método conhecido por aqueles qualificados na técnica. Por exemplo, os métodos mostrados no esquema de reação abaixo podem ser usados.Fórmula química 10
[000122] Em que Re e Rf são, cada um, um grupo formando uma parte de R3.
[000123] Os compostos representados pela Fórmula (I) são isolados e purificados como bases livres ou sais, hidratos, solvatos ou polimorfos cristalinos dos mesmos. Sais do composto representado pela Fórmula (I) também podem ser preparados por uma reação de formação de sal convencional.
[000124] Isolamento e purificação são realizados através de um pro-cedimento químico geral como a extração, cristalização fraccionada e diversos tipos de cromatografia fracional.
[000125] Diversos isômeros podem ser preparados pela seleção de compostos de partida adequados ou podem ser separados com base em diferenças de propriedades físico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, isômeros ópticos podem ser preparados por uma técnica de resolução óptica geral de produtos racêmicos (por exemplo, cristalização fraccionada que converte o composto em sais diastereômeros com ácidos ou bases opticamente ativas ou cromatografia utilizando uma coluna quiral), ou também podem ser preparados a partir de compostos de partida opticamente ativos adequados.
[000126] Efeitos farmacológicos dos compostos representados pela Fórmula (I) foram confirmados por testes descritos abaixo. Doses de compostos de teste individuais descritos aqui são indicadas como pesos correspondentes das bases livres.
(1) inibição da atividade do IRAP
[000127] Almofadas de gordura epididimal de rato foram homogeneizadas e submetidas a ultracentrifugação a 100.000 x g por 30 minutos para obter microssomos contendo IRAP. Os microssomos (com um teor de proteínas total de 55 pg/poço) foram misturados com um solvente (sulfóxido de dimetila; deste ponto em diante, abreviado como DMSO (concentração final: 0,1%)) ou com cada composto teste (taxa comum: 3; concentração máxima: 10 PM). A AVP foi então adicionada à solução para uma concentração final de 25 PM e a solução resultante foi permitida reagir durante uma hora a 37°C. Uma solução aquosa de ácido trifluoroacético (deste ponto em diante, abreviado como TFA) foi então adicionada à solução (concentração final: 1%) para parar a reação enzimática. A AVP residual foi então determinada por espec- trometria de massa MALDI-MS). Com base nos resultados, os valores de IC50 (nM), ou seja, as concentrações necessárias para 50% inibição da diminuição no nível de AVP no grupo controle de solvente, dos compostos de teste individuais, foram calculados pela análise de regressão não linear do modelo Sigmoid-Emax para avaliar a inibição da atividade de IRAP.
[000128] Os resultados são mostrados na Tabela 1 e indicam que os compostos de exemplo efetivamente inibem a degradação de AVP por IRAP, ou seja, um homólogo de rato da P-LAP humana.
(2) Inibição da atividade da P-LAP humana (hP-LAP)
[000129] As células HEK293 que forçaram a expressão temporária hP-LAP (J Biol Chem 1996; 271: 56-61) foram preparadas por lipofec- ção, homogeneizadas, e em seguida submetidas à ultracentrifugação a 100.000 x g por 30 minutos. Os microssomos contendo hP-LAP ficaram assim preparados. Os microssomos (com um teor de proteínas total de 0,5 a 1,5 pg/poço) foram misturados com um solvente (DMSO; concentração final: 0,1%) ou com cada composto teste (taxa comum: 3; concentração máxima: 10PM). A AVP foi então adicionada à solução em uma concentração final de 25 PM e a solução resultante foi permitida reagir durante uma hora a 37°C. Uma solução aquosa de TFA foi então adicionada à solução (concentração final: 1%) para parar a reação enzimática. A AVP residual foi então determinada por espectrome- tria de massa MALDI-MS). Com base nos resultados, os valores de IC50 (nM), ou seja, as concentrações necessárias para 50% inibição da diminuição no nível de AVP no grupo controle de solvente, dos compostos de teste individuais, foram calculados pela análise de regressão não linear do modelo Sigmoid-Emax para avaliar a inibição da atividade de hP-LAP. Os resultados são mostrados na Tabela 1 e indicam que os compostos de exemplo efetivamente inibem a degradação de AVP por hP-LAP.
[000130] Nas Tabelas 1 e 2 abaixo, os números na coluna "Ex" indicam números exemplares relacionados aos compostos de teste respectivos.Tabela 1
[000131] (3) Teste antidiurético em ratos carregados de água (admi-nistração oral)
[000132] Compostos de teste individuais foram dissolvidos em um veículo (contendo 10% N,N-dimetilformamida, 10% propilenoglicol e 80% água destilada), e a solução resultante foi administrada por via oral para os ratos. Quando um composto de teste é uma base livre, um molar equivalente de ácido clorídrico foi adicionado para dissolver o composto no solvente. Os ratos em um grupo controle de veículo foram administrados apenas com o veículo. Uma hora após a administração, 30 ml/kg de água destilada foram administrados por via oral aos ratos. Uma hora após o carregamento de água, o volume de urina foi medido (volumes de urina inferiores a 0,3 ml foram considerados como 0 ml) para calcular a relação entre o volume de urina (taxa de excreção urinária) para a quantidade de carga de água. A inibição da micção (%) no grupo administrado de compostos em comparação com o grupo controle do veículo foi calculada em conformidade com a seguinte expressão (cada grupo consistiu de quatro a cinco ratos):
[000133] Inibição da micção (%) = {[(taxa de excreção urinária no grupo de controle do veículo) - (taxa de excreção urinária no grupo administrado de compostos] / (taxa de excreção urinária no grupo controle do veículo)} X 100
[000134] A Tabela 2 mostra a inibição da micção (%) observada quando alguns compostos de exemplo incluídos em compostos da Fórmula (I) foram respectivamente administrados na quantidade de 3 mg/kg. Os resultados indicam que os compostos de exemplo têm um excelente efeito antidiurético.Tabela 2
[000135] Os resultados mostrados acima sugerem que os compostos representados pela Fórmula (I) inibem p-LAP (IRAP), ou seja, uma aminopeptidase que cliva a AVP, para inibir a degradação de AVP en-dógena, o que resulta em uma redução da produção de urina.
[000136] É sabido que o nível plasmático de AVP é estritamente re-gulamentado pela osmolaridade plasmática e que uma excessiva ingestão de água reduz a produção e secreção de AVP para causar a diurese. Os presentes inventores obtiveram os resultados, a partir do teste antidiurético em ratos continuamente hidratados com carga de água adicional usando os compostos tendo um efeito antidiurético com base na inibição de P-LAP, revelando que em um caso de uma excessiva ingestão de água causada pela carga de água adicional, os volumes de urina reduzidos foram recuperados (PCT/JP2015/065344). É sugerido que a diminuição do nível de AVP endógena causada pela carga de água adicional reduz o efeito antidiurético. Por conseguinte, o composto representado pela Fórmula (I) tendo o efeito antidiurético baseado na inibição de P-LAP é esperado para ser um agente para o tratamento de noctúria envolvendo menores riscos de hiponatremia mesmo em caso de um excesso de ingestão de água, ao contrário de agonistas de receptores V2 que requerem atenção para a hiponatre- mia.
[000137] Uma composição farmacêutica contendo um ou mais compostos representados pela Fórmula (I) ou seus sais como um ingrediente ativo pode ser preparada por um método comum usando um ex- cipiente geralmente utilizado na técnica, isto é, um excipiente ou um carreador para um farmacêutico.
[000138] Tal composição farmacêutica pode ser administrada de qualquer forma, como a administração oral de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pó ou líquido, e administração parental por injeção intrarticular, intravenosa ou intramuscular, supositórios, líquido trans- dérmico, adesivos transdérmicos, líquido transmucoso, emplastros transmucosos ou inalações.
[000139] Uma composição sólida para administração oral pode ser em uma forma de, por exemplo, um comprimido, pó e grânulos. Como uma composição sólida contém um ou mais ingredientes ativos misturados com pelo menos um excipiente inativo. A composição pode conter um aditivo inativo, por exemplo, um lubrificante, um agente de desintegração, um agente estabilizador e um agente solubilizador, de acordo com as técnicas convencionais. Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou um filme de material solúvel entérico ou gástrico, se necessário.
[000140] Uma composição líquida para administração oral inclui uma emulsão farmaceuticamente aceitável, solução, suspensão, xarope e elixir e contém um diluente inativo comum, por exemplo, água purifica- da ou etanol. A composição líquida pode conter um aditivo como um agente solubilizador, um hidratante e um agente de suspensão; um agente edulcorante; um agente flavorizante; um agente aromático; e um conservante, além do diluente inativo.
[000141] Uma injeção para a administração parenteral contém solventes estéreis não aquosos ou aquosos, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes aquosos incluem água destilada para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos de solvente não aquoso incluem alcoóis como o etanol. A composição pode ainda conter um agente de tonicidade, um conservante, um hidratante, um emulsionante, um dis- persante, um estabilizador ou um agente solubilizador. Esses componentes são esterilizados por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, misturando um bactericida ou irradiação, por exemplo. Estes componentes podem também ser formulados em uma composição sólida estéril dissolvida ou suspensas em um solvente estéril para injeção antes do uso.
[000142] Se o composto representado pela Fórmula (I) for administrado por via oral, uma dose diária adequada é de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, de preferência 0,1 a 30 mg/kg, mais de preferência 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, e é administrado diariamente em dose única ou em duas a quatro doses separadas. Se o composto for administrado por via intravenosa, uma dose diária adequada é de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg, por peso corporal, e é administrado diariamente em dose única ou em doses separadas. Se o composto for administrado transmucosamente, uma dose diária adequada é de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg, por peso corporal, e é administrado diariamente em dose única ou em doses separadas. A dose é adequadamente determinada dependendo, por exemplo, do sintoma, da idade e do sexo do paciente individual. Se o composto representado pela Fórmula (I) for usado para prevenção ou tratamento de noctú- ria, ele pode ser administrado, de preferência, uma vez ao dia após o jantar ou antes de ir para a cama, por exemplo.
[000143] A composição farmacêutica da presente invenção contém um ou mais compostos representados pela Fórmula (I) ou seus sais em uma quantidade de 0,01 a 100% em peso, em uma modalidade de 0,01 a 50% em peso como um ingrediente ativo enquanto a quantidade pode variar dependendo da via de administração e forma de dosagem, sítio de administração e o tipo de excipiente ou aditivo.
[000144] O composto representado pela Fórmula (I) pode ser usado em combinação com diferentes agentes terapêuticos ou agentes preventivos para doenças para as quais o composto de Fórmula (I) é assumido como sendo eficaz. O composto representado pela Fórmula (I) e o agente a ser utilizado em combinação com ele podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou em intervalos de tempo desejados. A preparação para ser administrado simultaneamente pode ser combinada com o composto de Fórmula (I) ou formulada como uma preparação separada.
Exemplos
[000145] Mais adiante neste documento, os processos de produção para o composto representado pela Fórmula (I) serão descritos em mais detalhes com referência aos Exemplos. A presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos. Os processos de produção para os compostos de partida serão descritos em Exemplos de produção. O processo de produção para o composto representado pela Fórmula (I) não deve ser limitado aos processos descritos nos Exemplos específicos e nos Exemplos de produção abaixo, mas o composto representado pela Fórmula (I) pode ser preparado por uma combinação de tais processos de produção ou por qualquer método óbvio para aqueles qualificados na técnica.
[000146] Conforme usado aqui, a unidade "mol/l" para uma concen- tração é abreviada como "M" por conveniência. Por exemplo, "solução aquosa de hidróxido de sódio 1M" refere-se a 1 mol/l de solução aquosa de hidróxido de sódio.
[000147] Nos Exemplos, Exemplo de produção e Tabelas abaixo, podem ser utilizadas as seguintes abreviaturas:
[000148] DMF: N,N-dimetilformamida; AcOEt: acetato de etila; AcOH: ácido acético; THF: tetra-hidrofurano; MeCN: acetonitrila; EtOH: eta- nol; MeOH: metanol; DOX: 1,4-dioxano; TFA: ácido trifluoroacético; Et3N: trietilamina; DIPEA: di-isopropiletilamina; Pd/C: paládio no carbono; NaBH4: boroidreto de sódio; LDA: di-isopropilamida de lítio; ODS: octadecilsilila; PEx: número do exemplo de produção; Ex: número do exemplo; PSyn: número de exemplo de produção em que um composto é preparado pelo mesmo método; Syn: número do exemplo em que um composto é preparado pelo mesmo método; Estrutura: fórmula química estrutural; Boc: terc-butoxicarbonila, TIPS: tri- isopropilsilila, DATA: dados físico-químicos, ESI+: valor m/z em espec- trometria de massa (ionização por eletrospray (ESI); representando [M+H]+ salvo indicação em contrário); ESI-: valor m/z em espectrome- tria de massa (ionização por eletrospray (ESI); representando [M-H]- salvo indicação em contrário); APCI/ESI+: APCI/ESI-MS (ionização química à pressão atmosférica (APCI); APCI/ESI indica a medição simultânea por APCI e ESI; representando [M+H]+ salvo indicação em contrário); e CI+: valor m/z em espectrometria de massa (ionização química (IC); representando [M+H]+ salvo indicação em contrário). O "HCl" em uma fórmula estrutural indica que o composto é um monoclo- ridrato, e o "2HCl" indica que o composto é um dicloridrato. Uma ligação dupla representada com duas linhas cruzadas em uma fórmula química indica que as duplas ligações formam um isômero E ou isô- mero Z, ou de uma mistura destes.
[000149] O composto representado pela Fórmula (I) para ser descrito nos Exemplos mais recentes tem pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, e entre eles o átomo de carbono (posição 2) para o qual o grupo carbóxi é anexado tem a configuração (R). O símbolo "*" em uma fórmula química estrutural indica que o composto correspondente é um único isômero tendo a configuração indicada. O símbolo "#1" indica que o composto correspondente tem a configuração estérica indicada e é uma mistura de isômeros que tem configurações (R) e (S), respectivamente, em um carbono assimétrico com a configuração es- térica não indicada. O símbolo "#2" indica que o composto correspondente tem a configuração indicada e é uma mistura de isômeros que tem configurações (R) e (S), respectivamente, em uma porção de sul- fóxido.
[000150] Na presente especificação, um software de nomenclatura como o ACD/Nome (marca registrada, Advanced Chemistry Development, Inc.) pode ser utilizado para a nomenclatura de compostos em alguns casos.
[000151] RINT-TTRII foi usado na medição de difração de raios X de pó descrito neste documento. A difratometria foi realizada sob as seguintes condições: Tubo de raios X: Cu; corrente do tubo: 300 mA; tensão do tubo: 50 kV; largura da amostragem: 0,020°; velocidade de digitalização: 4°/min; comprimento de onda: 1,54056 Â; faixa de ângulo de difração em medição (2θ): 2,5 a 40°. Na difração de raios X de pó, a distância da retícula de cristal e todo o padrão são importantes para a identificação de cristais tendo em vista as características dos dados. Um ângulo de difração e intensidade podem variar ligeiramente dependendo da direção do crescimento de cristais, do tamanho das partículas e das condições de medição, e não devem ser interpretadas de forma estrita. Conforme usado aqui, o ângulo de difração (2θ) no padrão de difração de raios X de pó é interpretado com uma margem de erro geralmente aceitável na medida, por exemplo, uma margem de erro de ±0,2°.
Exemplo 1
[000152] Uma mistura de (3R, 4R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c] piridin-4-il]metil}-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil) azetidin-2-ona (65 mg), DOX (0,75 ml) e 6 M ácido clorídrico (1,5 ml) foi agitado em 60°C por 1,5 horas. Depois de resfriar a mistura de reação resultante com um banho de gelo, 6 M de solução aquosa de hidróxido de sódio (1 ml) e DOX foram adicionados e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna ODS (MeCN/0,1% solução aquosa de ácido fórmico) para render ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico (39 mg) como um sólido.
Exemplo 2
[000153] TFA (25 ml) foi adicionado a uma mistura de [(1R)-1-[(4R)- 4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3- dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila (6 g) e CH2Cl2 (50 ml) sob refrigeração de banho de gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi adicionada lentamente a uma mistura de MeOH (85 ml) e 6 M de solução aquosa de hidróxido de sódio (77 ml) sob refrigeração de banho de gelo, e posteriormente a mistura foi agitada a 60°C por 1,5 horas. O carvão ativado foi adicionado à mistura de reação obtida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e posteriormente o material insolúvel foi removido por filtração. Após o resfriamento o filtrado obtido com um banho de gelo, 6 M de ácido clorídrico foi adicionado lentamente para ajustar o pH para cerca de 7, e posteriormente a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. O material insolúvel produzido foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida. Ao sólido obtido, uma mistura (45 ml) de EtOH: água (3:1) foi adicionada, a mistura foi aquecida a 80°C e agitada até o sólido ser dissolvido e então a água (30 ml) foi adicionada a ela. A solução obtida foi gradualmente deixada resfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O sólido precipitado foi coletado por filtração para produzir o ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)butanoico (2,43 g) como um cristal. O cristal obtido tinha um padrão de difração de raios X de pó com picos a 2θ (°) 6,5, 8,6, 12,3, 14,1, 14,7, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,6, 20,7, 22,7 e 24,8.
Exemplo 3
[000154] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6 M (2 ml) foi adicionada à mistura de (3R, 4R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piri- din-4-il]metil}-4-[(isopropilsulfanil)metil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoxime- til)azetidin-2-ona (71 mg), MeOH (2 ml) e THF (2 ml) e a mistura foi agitada em 70°C por 5 horas. Ácido clorídrico 6 M (2 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. MeCN (1 ml) e ácido clori- drato de 1 M (3 ml) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O ácido clorídrico a 6 M (0,5 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e posteriormente a 40°C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e a água foi adicionada a ela. A mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por croma- tografia em coluna ODS (MeCN/0,1% solução aquosa de ácido fórmi- co) para render o ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil) furo [3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(isopropilsulfanil)-butanoico (21 mg) como um sólido.
Exemplo 4
[000155] TFA (5 ml) foi adicionado a uma mistura de [(1R)-1-[(4R)-4- {[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3- dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila (1,1 g) e to- lueno (15 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante a noite. A mistura de reação obtida foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para render (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metil- sulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dime- til-1,3-dioxolan-4-ona (777 mg) como um produto oleoso.
[000156] 1 M de ácido clorídrico (1 ml) foi adicionado ao (5R)-5-[(1R) -1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4- il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (65 mg) resultante e posteriormente o solvente foi destilado sob pressão reduzida para render o di- cloridrato de (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5-{[2-(2-ciclopro- piletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona (70 mg) como uma espuma sólida.
Exemplo 5
[000157] Uma mistura de (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5- {[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan -4-ona (95 mg), MeOH (5 ml) e carbonato de potássio (200 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. AcOEt foi adicionado à mistura de reação resultante para remover materiais insolúveis por filtração. O filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/ MeOH). 1 M ácido clorídrico (1 ml) foi adicionado ao produto resultante e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para render o diclori- drato de butanoato de (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil) fu- ro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)metila (55 mg) como um sólido em forma de espuma.
Exemplo 6
[000158] Uma mistura de (5R)-5-[(1R)-1-amino-2-(metilsulfanil)etil]-5- {[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-1,3-dioxolan -4-ona (98 mg), MeOH (2 ml) e hidróxido de amônio a 28% (2 ml) foi agitada a 120°C por 30 min sob irradiação de micro-ondas. A água foi adicionada à mistura de reação resultante e a mistura foi extraída com uma mistura 1:1 de AcOEt e tolueno. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH). 1 M de ácido clorídrico (1 ml) foi adicionado ao produto resultante e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para render o dicloridrato de (2R, 3R)-3-amino-2-{[2- (2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metilsulfanil) butanamida (20 mg) como um sólido em forma de espuma.
Exemplo 7
[000159] Ácido clorídrico concentrado (5 ml) foi adicionado ao [(1R)- 1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5- oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila (400 mg) e a mistura foi agitada a 80°C por 3 dias. A mistura de reação resultante foi purificada por cromatografia em coluna ODS (MeCN/0,1% solução aquosa de ácido fórmico) para render, um dos dois tipos de compostos obtidos, (1) ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidróxi-2-{[2-(3-hidro- xipentil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-butanoico (65 mg) como um sólido sob a forma de espuma de um composto polar alto. 1 M de ácido clorídrico (2 ml) foi adicionado ao outro produto obtido como um composto polar baixo e subsequente o solvente foi destilado sob pressão reduzida para render (2) dicloridrato de ácido (2R,3R)-3- amino-2-{[2-(3-cloropentil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metil- sulfanil)butanoico (107 mg) como um sólido em forma de espuma. Exemplo 8
[000160] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M (0,83 ml) foi adicionada à mistura de [(1R)-1-{(4R)-4-[(2-butiltieno [3,2-c] piridin- 4-il) metil] -2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolano-4-il}-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila (83 mg), MeOH (0,83 ml) e DOX (0,83 ml) e a mistura foi agitada a 50°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Após a adição de DOX (0,83 ml) ao resíduo resultante, o cloreto de hidrogênio (4M de solução de DOX, 0,83 ml) foi adicionado a esta sob resfriamento de banho de gelo. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente para 1,5 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna ODS (MeCN/0,1% de solução aquosa de ácido fórmico) para render um sólido. O sólido resultante foi suspenso em MeCN-MeOH (10:1) e os materiais insolúveis foram coletados por filtração. O sólido coletado foi lavado com MeCN para produzir o ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2- butiltieno)[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)butanoico (27 mg) como um sólido.
Exemplo 9
[000161] TFA (0,635 ml) foi adicionado a uma mistura de [(1R)-1- [(4R)-2,2-dimetil-4-{[(2-(3-metilbutil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-5-oxo- 1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila (140 mg) e CH2Cl2 (1,4 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 hora. A mistura de reação resultante foi adicionada lentamente a uma mistura de MeOH (2,1 ml) e 6 M de solução aquosa de hidróxido de sódio (1,85 ml) sob refrigeração de banho de gelo, e posteriormente a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. Ácido clorídrico 6 M (0,46 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. A solução resultante foi purificada por cromatografia em coluna ODS (MeCN/0,1% de solução aquosa de ácido fórmico). Uma quantidade excessiva de ácido clorídrico 1 M (1 ml) foi adicionada ao produto obtido e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para render o dicloridrato do ácido (2R,3R)-3-amino-2-hidróxi-2-{[2-(3-metilbutil) fu- ro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(metilsulfanil)butanoico (100 mg) como um sólido.
Exemplo 10
[000162] Uma mistura de (3R,4R)-3-[(2,3-dietilfuro)[3,2-c]piridin-4-il] metil}-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (95 mg), DOX (0,95 ml) e ácido clorídrico 6 M (0,73 ml) foi agitado a 60°C por 3 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M foi adicionada à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo para neutralizar a mistura. A mistura resultante foi purificada por cromatografia em coluna ODS (MeCN/0,1% de solução aquosa de ácido fórmico). Uma quantidade excessiva de ácido clorídrico 1 M (1 ml) foi adicionada ao produto obtido e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para render o dicloridrato do ácido (2R,3R)-3-amino- 2-[(2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidróxi butanoi- co (75 mg) como um sólido.
[000163] Compostos exemplares mostrados nas Tabelas a ser descritos posteriormente foram produzidos da mesma forma como no método descrito em qualquer um dos Exemplos acima. As Tabelas a serem descritas posteriormente mostram a estrutura, os dados físico- químicos e o método de produção dos Compostos exemplares.
Exemplo de produção 1
[000164] Uma mistura de (3R, 4R)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]-3-hidróxi-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (21,94 g), 1,2-dicloroetano (300 ml), cloro(metóxi)metano (23,6 ml) e DIPEA (70 ml) foi agitada a 110°C por 12 horas. A água foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi extraída com CHCl3. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com uma mistura de éter di-isopropílico e MeOH para produzir (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (12,30 g) como um sólido. O filtrado obtido foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir o mesmo composto (12,75 g) como um sólido.
Exemplo de produção 2
[000165] Nitrato de cério amônio ( IV) (6,3 g) foi adicionado a uma mistura de (3R,4S)-4-(2-ciclopropiletil)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxife- nil)azetidin-2-ona (1,24 g), MeCN (30 ml) e água (15 ml) sob resfriamento em banho de gelo e a mistura foi agitada durante trinta minutos. Água e uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio foram adicionadas à mistura de reação resultante com agitação e posteriormente 2% de solução aquosa de hidrogenossulfito de sódio foi adicionada a elas. A mistura de reação resultante foi filtrada através de bloco de Celite e o filtrado foi extraído com CHCl3. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir (3R,4S)-4- (2-iclopropiletil)-3-(metoximetóxi)azetidin-2-ona (601 mg) como um sólido.
Exemplo de produção 3
[000166] Hexametildissilazida de potássio (solução de THF 1,0 M, 1,5 ml) foi adicionada a uma mistura de (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]-3-(metoximetoxi)azetidin-2-ona (302 mg), clo- ro(metoxi) metano (0,15 ml), iodeto de tetra-n-butilamônio (500 mg) e THF (9 ml) sob resfriamento de banho de gelo, a mistura foi agitada por 1 hora e, então, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação resultante e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (he- xano/AcOEt) para produzir (3R,4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]- 3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (247 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 4
[000167] Uma mistura de (3R, 4S)-4-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il]-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (3,17 g), AcOH (50 ml) e água (13 ml) foi agitada a 50°C por 4 horas. A mistura de reação resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e subsequente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-di-hidroxietil]-3-(metoximetóxi)-1-(4-meto- xifenil)azetidin-2-ona (2,57 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 5
[000168] Periodato de sódio (2,3 g) foi adicionado a uma mistura de (3R,4S)-4-[(1S)-1,2-diidroxietil]-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil) aze- tidin-2-ona (2,09), CH2Cl2 (40 ml) e solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio (1 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O sulfato de magnésio anidro foi adicionado à mistura de reação resultante e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação resultante foi filtrada através de bloco de celite e concentrada sob pressão reduzida para produzir (2R,3R)-3-(metoximetóxi)-1- (4-metoxifenil)-4-oxoazetidin-2-carbaldeído (1,80 g) como um sólido.
Exemplo de produção 6
[000169] NaBH4 (1,2 g) foi adicionado a uma mistura de (2R,3R)-3- (metoximetóxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-carbaldeído (5,08 g) e THF (30 ml) sob resfriamento em banho de gelo e a mistura foi agitada por 30 minutos. Após a adição de água (5 ml) para a mistura de reação resultante, sulfato de magnésio anidro foi adicionado a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação resultante foi filtrada e posteriormente o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir (3R,4S)-4- [hidroximetil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (4,43 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 7
[000170] Uma mistura de (3R,4S)-4-(hidroximetil)-3-(metoximetóxi)- 1-(metoximetil)azetidin-2-ona (100 mg), tri-isopropilclorossilano (0,21 ml), imidazol (140 mg) e DMF (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação resultante foi adicionada à água e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir (3R,4S)-3- (metoximetóxi)-1-(metoximetil)-4-{[(tri-isopropilsilil)óxi]metil}azetidin-2- ona (137 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 8
[000171] Uma solução de PBr3 (0,25 ml) em THF (3 ml) foi adicionada a uma mistura de [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metanol (850 mg) e THF (24 ml) sob resfriamento de banho de gelo, e posteriormente a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação resultante foi derramada em uma mistura de uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e CH2Cl2 resfriada com banho de gelo, e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas e secadas com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi diluída com tolueno e concentrada sob pressão reduzida por cerca de 5 ml. A mistura obtida foi diluída de novo com tolueno e concentrada sob pressão reduzida por cerca de 5 ml (Mistura A). Sob atmosfera de nitrogênio, LDA (1,09 M hexano - solução THF, 4,5 ml) foi adicionado lentamente a uma solução de (3R,4S)- 3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)-4-{[(tri-isopropilsilil)óxi]metil}azetidin- 2-ona (1,2 g) em THF (20 ml) a -78°C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura A foi adicionada gota a gota para a mistura de reação obtida e posteriormente a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1,5 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação resultante, e posteriormente a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/AcOEt) para produzir (3R,4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo [3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)-4-{[(tri-isopropil- silil)óxi]metil}azetidin-2-ona (1,6 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 9
[000172] Sob atmosfera de argônio, uma mistura de 5-[(ciclopropil- metil)sulfonil]-1-fenil-1H-tetrazole (3,32 g) e THF (60 ml) foi resfriada a -78°C, hexametil dissilil azida de lítio (1,3 M de solução THF, 11 ml) foi adicionada a ela e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de (2R, 3R)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)-4-oxoazetidina-2- carbaldeído (3,00 g) foi adicionada à mistura de reação resultante e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação resultante foi deixada para aquecer naturalmente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir (3R)-4-(2-ciclo- propilvinil)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,73 g) como um sólido.
Exemplo de produção 10
[000173] PtO2 (61 mg) foi adicionado a uma solução de (3R)-4-(2- ciclopropilvinil)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (831 mg) em tolueno (25 ml) e a mistura foi agitada a 0°C por 6 horas sob atmosfera de hidrogênio. Material insolúvel foi removido por filtração da mistura de reação resultante e posteriormente o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir (3R,4S)-4-(2-ciclopropiletil)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin- 2-ona (574 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 11
[000174] (1,5-Ciclo-octadieneo)(piridina)(triciclo-hexilfosfina) irídio (I) hexafluorofosfato (270 mg) foi adicionado a uma mistura de (3R)-4-(2- ciclobutilvinil)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxifenil)azetidin-2-ona (1,06 g) e CH2Cl2 (24 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir (3R,4S)-4-(2-ciclobutiletil)-3-(metoximetóxi)-1-(4-metoxi- fenil)azetidin-2-ona (960 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 12
[000175] Uma mistura de [(2R)-1-(metilsulfanil)-3-oxopropan-2-il] carbamato de terc-butila (20 g), água (13 ml) e MeCN (54 ml) foi adici- onada gota a gota a uma solução de hidrogenossulfito de sódio (19 g) em água (130ml) sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 13 horas. À mistura de reação foi adicionado éter de metil-terc-butila com agitação, a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. Além disso, a camada orgânica foi extraída com água e a camada de água obtida foi combinada com a camada aquosa obtida anteriormente. Às camadas aquosas combinadas foram adicionados AcOEt (100 ml) e cianeto de potássio (7,7 g), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A camada orgânica foi separada da mistura de reação obtida e a camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, depois lavadas com uma solução aquosa de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o [(2R)-1- ciano-1-hidróxi-3-(metilsulfanil)propan-2-il] carbamato de terc-butila (17,2 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 13
[000176] Sob resfriamento de banho de gelo, o ácido clorídrico concentrado (70 ml) foi adicionado lentamente ao [(2R)-1-ciano-1-hidróxi- 3-(metilsulfanil)propan-2-il] carbamato de terc-butila (17,2 g), e a mistura foi agitada a 90°C por 2 horas. O procedimento, em que a mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, o tolueno foi adicionado ao resíduo e o solvente foi destilado sob pressão reduzida, foi repetido cinco vezes para produzir um resíduo (18 g) contendo cloridrato do ácido (3R)-3-amino-2-hidróxi-4-(metilsulfanil) butanoico como um produto oleoso.
Exemplo de produção 14
[000177] 2-(terc-butoxicarboniloximino)-2-fenilacetonitrila (42 g) foi adicionado a uma mistura de cloridrato do ácido (3R)-3-amino-2-hidró- xi-4-(metilsulfanil) butanoico (18 g), THF (90 ml), água (90 ml), 4-dime- tilamino piridina (3,6 g) e Et3N (37 ml) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação obtida foi concentrada sob pressão reduzida por cerca de metade do volume, éter de metil-terc-butila e uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foram adicionados e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa obtida foi lavada três vezes com éter de metil-terc-butila, 1 M de ácido clorídrico foi então adicionado para ajustar o pH para cerca de 2. A camada aquosa acidificada foi em seguida extraída quatro vezes com AcOEt. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio anidro e posteriormente o solvente foi destilado sob pressão reduzida para produzir o ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)bu- tanoico (13,4 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 15
[000178] Uma mistura de ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2- hidróxi-4-(metilsulfanil)butanoico (16,2 g), 1,2-dicloroetano (186 ml), 2,2-dimetoxipropano (82,2 ml) e p-toluenossulfonato de piridínio (770 mg) foi agitada a 80°C por 15 horas. A mistura de reação obtida foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, posteriormente a solução aquosa de carbonato sódico de hidrogênio a 2,5% (50 ml) foi adicionada e agitada, e subsequente a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com CHCl3, as camadas orgânicas obtidas foram combinadas e depois lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexa- no/AcOEt) para produzir o carbamato de terc-butila [(1R)-1-(2,2- dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil)etil] (12,2 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 16
[000179] Sob atmosfera de nitrogênio, para uma mistura de N-(terc- butoxicarbonil)-L-serina (20 g) e DMF (480 ml) foi adicionado NaH (60% dispersão de óleo mineral, 8,6 g) em cinco porções enquanto mantém uma temperatura interna inferior a 5°C sob resfriamento de banho de gelo e posteriormente a mistura foi agitada por 1 hora em resfriamento de banho de gelo. O (2-Iodoetil)ciclopropano (24 g) foi adicionado gota a gota para a mistura de reação resultante e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas. Depois de resfriar a mistura de reação resultante com um banho de gelo, água e ácido clorídrico 1 M foram adicionados para ajustar o pH para 2 a 3. A mistura de reação resultante foi extraída três vezes com AcOEt e posteriormente a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. MeOH (140 ml) e CH2Cl2 (420 ml) foram adicionados ao resíduo resultante e em seguida o resíduo foi arrefecido com um banho de gelo, (diazome- til)(trimetil)silano (2 M solução de hexano, 62 ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento de banho de gelo enquanto mantinha uma temperatura interna inferior a 6°C e posteriormente a mistura foi agitada por dez minutos sob resfriamento de banho de gelo em temperatura ambiente por 1 hora. AcOH foi adicionado à mistura de reação resultantes e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (he- xano/AcOEt) para produzir N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-ciclopropiletil)- L-serinato (6,51 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 17
[000180] Sob atmosfera de nitrogênio, PBr3 (0,58 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução de [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4- il]metanol (1,33 g) em THF (42 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e posteriormente adicionada a uma mistura de uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e CH2Cl2 em resfriamento de banho de gelo. A mistura obtida foi agitada por 30 minutos, subsequente a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas obtidas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro, diluída com tolueno e concentrada a cerca de 2 ml sob pressão reduzida (Mistura A).
[000181] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de [(1R)-1-(2,2- dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc- butila (1,7 g) em THF (34 ml) foi arrefecida com um banho de gelo seco-acetona e LDA (1,09 M hexano - solução THF, 12 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada por 30 minutos com resfriamento de gelo seco-acetona. A mistura A foi então adicionada por gotejamento e a mistura foi adicionalmente agitada por 2 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura resultante, e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura obtida foi extraída com CHCl3, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexa- no/AcOEt) para produzir o [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2- c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila (923 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 18
[000182] Sob atmosfera de nitrogênio, o complexo 2,2,6,6-tetrametil- piperidinil-cloreto de magnésio-cloreto de lítio (1M THF-solução de to- lueno, 91 ml) foi adicionado gota a gota a -20°C ao longo de 2 horas a uma mistura de N-(terc-butoxicarbonil)-O-(2-ciclopropiletil)-L-serinato (6,5 g), dibromometano (8,0 g) e THF (22 ml) enquanto mantém uma temperatura interna abaixo de -11°C e posteriormente agitada a -15°C por 2 horas. A mistura de reação foi derramada em uma mistura de solução aquosa de ácido cítrico a 5 % e AcOEt (resfriada com banho de gelo) e posteriormente agitada durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 5% três vezes e posteriormente uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio anidro e posteriormente concentrada sob pressão reduzida para produzir o resíduo (10,7 g) contendo [(2S)-4,4-dibromo-1-(2-ciclopro- piletóxi)-3-oxobutan-2-il] carbamato de terc-butila como um produto oleoso.
Exemplo de produção 19
[000183] Solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M (57 ml) foi adicionada gota a gota sob resfriamento de banho de gelo até uma mistura de [(2S)-4,4-dibromo-1-(2-ciclopropiletóxi)-3-oxobutan-2-il] carbamato de terc-butila (9,6 g) e tolueno (76 ml) durante 15 minutos e a mistura foi posteriormente agitada em temperatura ambiente por 2 horas. To- lueno e água foram adicionados à mistura de reação resultante e posteriormente a camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada orgânica foi extraída duas vezes com água e a camada de água obtida foi combinada com a camada aquosa obtida anteriormente e subsequentemente AcOEt foi adicionado a ela. Depois de resfriar a mistura obtida com um banho de gelo, ácido clorídrico 2 M foi adicionado para ajustar o pH da camada aquosa para cerca de 1,5. A camada orgânica e a camada aquosa da mistura de reação resultante foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas e secadas com sulfato de sódio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pres- são reduzida para produzir o ácido (3S)-3-[(terc-butoxcarbonl)amino]- 4-(2-ciclopropletóxi)-2-hidroxibutanoico (4,53 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 20
[000184] Metóxido de sódio (solução de MeOH a 28%, 0,2 ml) foi adicionado a uma mistura de 3-{[2-ciano-3-(hex-1-in-1-il)piridin-4-il]sul- fanil}propanoato de 2-etil-hexila (271 mg) e MeOH (5,5 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40°C por 2 horas, posteriormente o metóxido de sódio (solução de MeOH a 28%, 0,14 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada adicionalmente à mesma temperatura por 1,5 horas. Ácido clorídrico 3 M (0,8 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação obtida foi concentrada sob pressão reduzida, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída três vezes com AcOEt. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir carboxilato de 2-butilti- eno[3,2-c]piridin-4-metila (107 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 21
[000185] Uma mistura de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil) furo [3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfa- nil)etil] carbamato de terc-butila (105 mg) e CH2Cl2 (2 ml) foi resfriada com um banho de gelo, subsequentemente o ácido m-cloroperben- zoico (contendo cerca de 25% de água, 48 mg) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% foi adicionada à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada por 10 min. Depois de separar a camada aquosa e a camada orgâ- nica, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il] metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfinil)etil] carbamato de terc-butila (85 mg) como um produto sob a forma de espuma.
Exemplo de produção 22
[000186] Uma mistura de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil) furo [3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsulfa- nil)etil] carbamato de terc-butila (121 mg) e CH2Cl2 (7 ml) foi resfriada com um banho de gelo, subsequentemente o ácido m-cloroperben- zoico (contendo cerca de 25% de água, 111 mg) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi novamente resfriada com um banho de gelo, o ácido m-cloroperbenzoico (contém cerca de 25% de água, 11 mg) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução aquosa de tiossulfato de sódio a 10% foi adicionada à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada por 10 min. Depois de separar a camada aquosa e a camada orgânica, a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magné-sio anidro e subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (CHCl3/AcOEt) para produzir o [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metil- sulfonil)etil] carbamato de terc-butila (83 mg) como um produto sólido.
Exemplo de produção 23
[000187] Após o resfriamento de uma mistura de (3R,4S)-3-{[2-(2- ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoxime- til)-4-{[(tri-isopropilsilil)óxi]metil}azetidin-2-ona (1,6 g) e THF (30 ml) com um banho de gelo, o fluoreto de tetra-n-butilamônio (1 M solução de THF, 3 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir (3R,4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}- 4-(hidroximetil)-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (937 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 24
[000188] Cloreto de metanossulfonila (0,37 ml) foi adicionado em temperatura ambiente à mistura de (3R, 4S)-3-{[2-(2-ciclopropiletil) fu- ro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(hidroximetil)-3-(metoximetóxi)-1-(metoxi- metil)azetidin-2-ona (936 mg), piridina (0,75 ml) e CH2Cl2 (10 ml) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15 horas. CHCl3 foi adicionado à mistura de reação resultante e lavada sequencialmente com ácido clorídrico 0,5 M, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir metanossulfonato de (2S,3R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo [3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin- 2-il]metila (1,11 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 25
[000189] Uma mistura de metanossulfonato de [(2S, 3R)-3-{[2-(2-ci- clopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil) -4-oxoazetidin-2-il]metila (1,11 g), DMF (20 ml) e tioacetato de potássio (400 ml) foi agitada em 60°C por 7 horas. O tioacetado de potássio (53 mg) foi adicionado à mistura de reação obtida em temperatura ambiente e a mistura foi adicionalmente agitada a 60°C por 12 horas. Após a adição de AcOEt, a mistura obtida foi lavada sequencialmente com água, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para produzir tioacetato de S-{(2R,3R)-3-{[2-(2- ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoxime- til)-4-oxoazetidin-2-il]metila} (1,02 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 26
[000190] Sob atmosfera de nitrogênio, o carbonato de potássio (50 mg) foi adicionado a uma mistura de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2- ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoxime- til)-4-oxoazetidin-2-il]metila} (80 mg), iodoetano (0,03 ml), DMF (0,8 ml) e MeOH (0,8 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após a adição de AcOEt, a mistura obtida foi lavada se-quencialmente com água, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida para produzir (3R,4R)-3- {[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-[(etilsulfanil)metil]-3- (metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin-2-ona (67 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 27
[000191] Sob atmosfera de nitrogênio, uma mistura de trimetilsililace- tileno (25 ml) e THF (170 ml) foi resfriada até -78°C e n-butil lítio (1,6 M solução de hexano, 115 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação resultante foi agitada por 15 minutos sob refrigeração do banho de gelo e subsequentemente resfriado novamente a -78°C. A triamida do ácido N,N,N',N',N”,N”-hexametafosfórico (32 ml) foi adicionada à mistura de reação resultante, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos, posteriormente (2-bromoetil)ciclopropano (27 g) foi adicionado gota a gota a ela ao longo de 5 minutos e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação resultante foi deixada para aquecer naturalmente e agitada por 16 horas. A água foi adicionada à mistura de reação resultante sob resfriamento de banho de gelo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e posteriormente concentrada sob pressão reduzida para produzir (4-ciclopropilbut-1-in- 1-il)(trimetil)silano (31,8 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 28
[000192] Sob atmosfera de argônio, fluoreto de tetra-n-butilamônio (1 M solução THF, 8,8 ml) foi adicionado a uma mistura de 3-bromopiri- din-4(1H)-ona (500 mg), (4-ciclopropilbut-1-in-1-il)(trimetil)silano (1,44 g), Et3N (2,8 ml) e DMF (5 ml). A mistura obtida foi submetida a uma ultrassonicação por 30 segundos, posteriormente o dicloreto de bis (trifenilfosfina)de paládio (II) (420 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada a 110°C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. AcOEt e sílica-gel foram adicionados à mistura de reação resultante e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (302 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 29
[000193] Sob atmosfera de nitrogênio, o ácido m-cloroperbenzoico (contém cerca de 25% de água, 555 mg) foi adicionado sob resfriamento de banho de gelo a uma mistura de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2- c]piridina (300 mg) e CHCl3 (6 ml). Depois de agitar a mistura de reação resultante em temperatura ambiente por 8 horas, a mistura foi resfriada com um banho de gelo e o ácido m-cloroperbenzoico (contém cerca de 25% de água, 300 mg) foi adicionado novamente a ela. A mistura de reação resultante foi agitada adicionalmente à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de resfriar a mistura de reação resultante com um banho de gelo, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e solução aquosa de sulfito de sódio a 5% foram adicionadas e a mistura foi extraída três vezes com CHCl3. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio anidro e subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina 5- óxido (190 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 30
[000194] Sob atmosfera de nitrogênio, a trimetilsililcianida (0,183 ml) foi adicionada a uma mistura de 5-óxido de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2- c]piridina (190 mg), Et3N (0,33 ml) e MeCN (4 ml) e a mistura foi agitada a 85°C por 16 horas. Depois de resfriar a mistura de reação resultante à temperatura ambiente, Et3N (0,65 ml) e trimetilsililcianida (0,35 ml) foram adicionados a ela. A mistura de reação foi agitada novamente a 85°C por 3,5 horas, posteriormente AcOEt foi adicionada à mistura de reação resultante e a mistura foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir 2-(2-ciclopropile- til)furo[3,2-c]piridina-4-carbonitrila (148 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 31
[000195] O metóxido de sódio (uma solução de MeOH a 28%, 0,14 ml) foi adicionado a uma mistura de 2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]pi- ridina-4-carbonitrila (148 mg) e MeOH (1,5 ml) sob resfriamento de banho de gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Ácido clorídrico a 3 M (0,7 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água e MeOH foram adicionados à mistura de reação resultante e a mistura de reação obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada ao resíduo obtido e a mistura foi extraída duas vezes com AcOEt. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Sob atmosfera de nitrogênio, para uma mistura de resíduo resultante e MeOH (4 ml) foi adicionado NaBH4 (80 mg) sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente com agitação durante 1 hora e depois agitada durante 5 horas. A mistura de reação resultante foi resfriada de novo com banho de gelo e subsequentemente NaBH4 (80 mg) foi adicionado a ela, e a mistura foi gradualmente deixada para aquecer naturalmente com agitação durante 1 hora e depois agitada durante 15 horas. A acetona foi adicionada à mistura de reação obtida à temperatura ambiente e subsequentemente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A água foi adicionada ao resíduo obtido e a mistura foi extraída três vezes com AcOEt. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluído com hexano/AcOEt e subsequentemente com CHCl3/MeOH) para produzir [2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina-4-il] metanol (123 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 32
[000196] Sob atmosfera de nitrogênio, o cloreto de N,N-dimetilcar- bamoíla (12,5 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-3-iodo- piridina 1-óxido (21 g) e 1,2-dicloroetano (230 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A trimetilsililcianida (20,5 ml) foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada a 60oC por 6 horas. A mistura de reação obtida foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, posteriormente uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio (260 ml) foi adicionada a ela e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação obtida foi extraída duas vezes com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi lavado com uma mistura de hexano e isopropanol para produzir 4-cloro-3-iodopiridina-2-carbonitrila (7,1 g) como um sólido.
Exemplo de produção 33
[000197] Acetato de césio (30 g) foi adicionado a uma mistura de 4- cloro-3-iodopiridina-2-carbonitrila (8,4 g) e DMF (170 ml), e a mistura foi agitada em 100°C de um dia para o outro. Ácido clorídrico a 1 M (191 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 5% e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida seguido de coeva- poração com tolueno por três vezes. Ao resíduo obtido foi adicionado éter isopropílico e os materiais insolúveis resultantes foram coletados por filtração. O sólido obtido foi lavado com uma mistura de éter di- isopropílico e isopropanol para produzir 4-hidróxi-3-iodopiridina-2- carbonitrila (4,4 g) como um sólido.
Exemplo de produção 34
[000198] 3-sulfanilpropanoato de 2-etil-hexila (1,73 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-3-iodopiridina-2-carbonitrila (1,82 g), Et3N (1,92 ml) e DMF (18 ml) sob resfriamento de banho de gelo e posteriormente a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. AcOEt e água foram adicionados à mistura de reação obtida e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir o 3-[(2-ciano-3-iodopiri- din-4-il)sulfanil] propanoato de 2-etil-hexila (254 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 35
[000199] Sob atmosfera de nitrogênio, o dicloreto de bis(trifenilfos- fina)paládio (II) (79 mg) foi adicionado a uma mistura de 3-[(2-ciano-3- iodopiridin-4-il)sulfanil] propanoato de 2-etil-hexila (252 mg), 1-hexino (0,128 ml), Et3N (0,394 ml) e MeCN (5 ml), e a mistura foi agitada a 70°C por 3,5 horas. A mistura de reação obtida foi deixada resfriar até a exane ture ambiente e subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de exane-gel ( exane/AcOEt) para produzir 3-{[2-ciano-3-(hexa- 1-in-1-il)piridin-4-il]sulfanil} propanoato de 2-etil-hexila (178 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 36
[000200] Sob atmosfera de nitrogênio, NaBH4 (102 mg) foi adicionado sob resfriamento de banho de gelo para uma mistura de [3,2-c]pi- ridina-4-metil carboxilato de 2-butiltieno (112 mg) e MeOH (3,4 ml), e a mistura foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente com agitação durante 1 hora e depois agitada por 12 horas. A acetona foi adicionada à mistura de reação obtida à temperatura ambiente e subsequentemente a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A água foi adicionada ao resíduo obtido e a mistura foi extraída três vezes com AcOEt. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (CHCl3/MeOH) para produzir (2-butilti- eno[3,2-c]piridin-4-il)metanol (95 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 37
[000201] Sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de cloreto de ti- onila (0,075 ml) em CH2Cl2 (0,6 ml) foi adicionada a uma mistura de (2-butiltieno[3,2-c]piridin-4-il)metanol (113 mg) e CH2Cl2 (1,2 ml) sob resfriamento de banho de gelo. A mistura de reação obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação obtida foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 2-butil-4- (clorometil)tieno[3,2-c]piridina (140 mg) como um sólido.
Exemplo de produção 38
[000202] Sob atmosfera de nitrogênio, o iodeto de sódio (225 ml) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 2-butil-4-(clorometil)tieno [3,2-c]piridina (139 mg) e CH2Cl2 (5,6 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada durante 5 minutos, e subsequentemente extraída duas vezes com CH2Cl2. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e então diluída com tolueno. A mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida por cerca de 5 ml. O procedimento, em que o tolueno foi adicionado novamente para a mistura obtida e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida por cerca de 3 ml, foi repetido duas vezes (Mistura A).
[000203] Sob atmosfera de nitrogênio, LDA (1,13M hexano-solução THF, 1 ml) foi adicionado gota a gota com agitação a -78°C para uma mistura de [(1R)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil) etil] carbamato de terc-butila (143 mg) e THF (2,8 ml). Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 30 minutos, a mistura A foi adicionada por gotejamento a ela. Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 1 hora, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e deixada para aquecer naturalmente. A mistura obtida foi extraída duas vezes com AcOEt e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (he- xano/AcOEt) para produzir o [(1R)-1-{(4R)-4-[(2-butiltieno[3,2-c]piridin- 4-il]metil]-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il}-2-(metilsulfanil)etil] carba- mato de terc-butila (170 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 39
[000204] Sob atmosfera de nitrogênio, CuI (93 mg) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (58 mg) foram adicionados a uma mistura de 4-hidróxi-3-iodopiridina-2-carbonitrila (400 mg), etinilciclopentano (0,205 ml), Et3N (0,91 ml) e MeCN (8 ml), e a mistura foi agitada a 70°C de um dia para o outro. A mistura de reação obtida foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir 2- ciclopentilfuro[3,2-c]piridina-4-carbonitrila (270 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 40
[000205] Pd/C a 10% (contém cerca de 50% de água, 200 mg) foi adicionado a uma mistura de [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil) fu- ro[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il]-2-(metilsul- fanil)etil] carbamato de terc-butila (200 mg) e AcOH (2 ml) e EtOH (2 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 dias sob atmosfera de hidrogênio de 3,5 atm. Celite foi adicionado à mistura de reação resultante e os materiais insolúveis foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir o [(1R)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)-2,3-di-hidrofuro[3,2-c] piridin-4-il]metil}-2,2-dimeti-5-oxo-1,3-dioxolano-4-il]-2-(metilsulfanil)etil] carbamato de terc-butila como um produto oleoso.
Exemplo de produção 41
[000206] Sob atmosfera de nitrogênio, o dicloreto de bis(trifenilfos- fina)paládio (II) (230 mg) foi adicionado a uma mistura de 4-hidróxi-3- iodopiridina- 2-carbonitrila (800 mg), 3-hexineo (1,12 ml), Et3N (1,82 ml) e DMF (16 ml), e a mistura foi agitada a 150°C por 2 horas sob irradiação de micro-ondas. A água foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir 2,3-die- tilfuro[3,2-c]piridina-4-carbonitrila (215 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 42
[000207] Metóxido de sódio (28% de solução de MeOH, 0,29 ml) foi adicionado a uma mistura de 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridina-4-carbonitrila (240 mg) e MeOH (3 ml), e a mistura foi agitada a 40°C de um dia para o outro. Metóxido de sódio (28% de solução de MeOH, 0,29 ml) foi adicionado de novo à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. Solução aquosa de hidróxido de sódio a 6 M (3 ml) e EtOH (3 ml) foram adicionados à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Ácido clorídrico a 6 M (3,5 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida sob resfriamento de banho de gelo para neutralizar a mistura, e a água foi adicionada a ela, e a mistura foi extraída duas vezes com CHCl3. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro para produzir ácido 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridina-4-carboxílico (150 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 43
[000208] Sob atmosfera de nitrogênio, o cloroformiato de isobutila (0,1 ml) e N-metilmorfolina (0,09 ml) foram adicionados a uma mistura de ácido 2,3-dietilfuro[3,2-c]piridina-4-carboxílico (140 mg) e THF (1,5 ml) sob resfriamento de banho de gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Materiais insolúveis foram removidos da mistura de reação resultante por filtragem, o filtrado obtido foi adicionado a uma mistura de NaBH4 (105 mg) e água (1,5 ml) sob resfriamento de banho de gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação obtida foi resfriada com um banho de gelo, a acetona (0,2 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel (hexano/AcOEt) para produzir (2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4-il)meta- nol (70 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 44
[000209] O iodeto de sódio (155 ml) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 4-(clorometil)-2,3-dietilfuro[3,2-c]piridina (73 mg) e CH2Cl2 (1,4 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada durante 5 minutos, e subsequentemente extraída com tolueno. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pres- são reduzida. O resíduo obtido foi co-evaporado duas vezes com tolu- eno e então tolueno (1 ml) foi adicionado para produzir uma solução (Mistura A).
[000210] Sob atmosfera de argônio, LDA (1,13 M hexano-solução THF, 0,3 ml) foi adicionado gota a gota a -78°C com agitação para uma mistura de (3R, 4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil) azetidin-2-ona (70 mg) e THF (2,8 ml). Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 20 minutos, a mistura A foi adicionada por gotejamento a ela. Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 2 horas, AcOH (0,025 ml) foi adicionado a ela e a mistura foi deixada para aquecer naturalmente. A água foi adicionada à mistura obtida e a mistura foi extraída com CHCl3. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (he- xano/AcOEt) para produzir (3R,4R)-3-[(2,3-dietilfuro[3,2-c]piridin-4- il)metil]-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin-2- ona (95 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 45
[000211] Etanotiolato de sódio (505 mg) foi adicionado sob resfriamento de banho de gelo para uma solução de metanossulfonato de [(2S,3R)-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)-4-oxoazetidin-2-il]metil (900 mg) em DMF (9 ml) e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Após a adição de AcOEt, a mistura obtida foi lavada sequencialmente com água, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada com sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir (3R,4R)-4-[(etilsulfanil)metil]-3-(metoximetóxi)-1-(metoximetil)azetidin- 2-ona (557 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 46
[000212] Sob atmosfera de nitrogênio, o peróxido de hidrogênio e ureia (2,46 mg) e o metiltrioxorenio (VII) foram adicionados sob resfriamento de banho de gelo a uma mistura de 2-butil-7-metilfuro[3,2-c]pi- ridina (3,3 g) e CHCl3 (40 ml). Depois de agitar a mistura de reação obtida em temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi resfriada de novo com um banho de gelo e o peróxido de hidrogênio e ureia (2,47 mg) e o metiltrioxorenio (VII) (131 mg) foram adicionados novamente a ela. Depois de agitar a mistura de reação obtida na temperatura ambiente por 1 hora, o dióxido de manganês (150 ml) foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada adicionalmente por 1,5 horas. Materiais insolúveis foram removidos por filtração e lavados com CHCl3- MeOH (98:2). Solução aquosa de sulfito de sódio a 5 % foi adicionada ao filtrado obtido e a mistura resultante foi extraída três vezes com CHCl3-MeOH (98:2). A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5-óxido de 2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridina (3,97 g) como um sólido.
Exemplo de produção 47
[000213] Sob atmosfera de nitrogênio, o carbonato de potássio (50 mg) foi adicionado a uma mistura de tioacetato de S-{[(2R,3R)-3-{[2-(2- ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-3-(metoximetóxi)-1-(metoxime- til)-4-oxoazetidin-2-il]metila} (80 mg), (bromometil)ciclopropano (0,035 ml), iodeto de sódio (52 ml), DMF (0,8 ml) e MeOH (0,8 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Após a adição de AcOEt, a mistura obtida foi lavada sequencialmente com água, uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir (3R,4R)-3-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2- c]piridin-4-il]metil}-4-[(ciclopropilmetil)sulfanil]metil}-3-(metoximetóxi)-1- (metoximetil)azetidin-2-ona (73 mg) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 48
[000214] Dicarbonato de di-terc-butila (60 ml) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de (3S)-3-amino-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)buta- noato (27,7 g), THF (139 ml), água (139 ml) e Et3N (57,4 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. N,N- Dimetiletilenoamina (7,5 ml) foi adicionado à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio a 1 M (371 ml) foi adicionada à mistura de reação obtida e a camada aquosa e a camada orgânica foram separadas. A camada aquosa obtida foi em extraída três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas obtidas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secadas com sulfato de sódio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, AcOEt (416 ml) e diciclo-hexilamina (27,3 ml) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida, éter isopropílico (416 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, agitada por 2 horas sob resfriamento de banho de gelo, e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Material insolúvel foi removido por filtração da mistura resultante e posteriormente o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter di-isopropila (416 ml) foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Os materiais insolúveis produzidos foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida. Éter di-isopropila (416 ml) foi adicionado novamente ao sólido obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Os materiais insolúveis resultantes foram coleta- dos por filtração para produzir o ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-hidróxi-4-(metilsulfanil)butanoico-diciclo-hexilamina (1:1) (30,2 g) como um sólido.
Exemplo de produção 49
[000215] Sob atmosfera de argônio, 2,2-dimetoxipropano (83 ml) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (14,1 g) foram adicionados a uma mistura de ácido (3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidróxi-4- (metilsulfanil)butanoico-diciclo-hexilamina (1:1) (30,1 g) e AcOEt (301 ml), e a mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. A mistura de reação obtida foi deixada resfriar em temperatura ambiente e os materiais insolúveis foram removidos por filtração. O filtrado obtido foi lavado sequencialmente com solução aquosa de carbonato sódico de hidrogênio a 2,5% uma vez, ácido clorídrico 0,5 M três vezes e solução aquosa de carbonato sódico de hidrogênio 2,5% uma vez. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, AcOEt (90 ml), hexano (180 ml), sílica-gel (28 g) e carvão vegetal ativado (2,8 g) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Materiais insolúveis foram removidos da mistura obtida por filtração e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o [(1S)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsulfanil)etil] carba- mato de terc-butila (12,7 g) como um produto oleoso.
Exemplo de produção 50
[000216] Cloridrato de 4-(clorometil)-2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piri- dina (1,76 g) foi obtido como um sólido de [2-(2-ciclopropiletil) furo[3,2- c]piridin-4-il]metanol (1,41 g) da mesma forma que no método descrito no Exemplo de produção 37. Sob atmosfera de nitrogênio, o iodeto de sódio (810 ml) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de 4-(cloro- metil)-2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridina (668 mg) obtido e CH2Cl2 (7,5 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução aquosa saturada de carbonato sódico de hidrogênio foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada durante 5 minutos, e subsequentemente extraída duas vezes com tolueno. A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada com sulfato de sódio anidro e posteriormente concentrada sob pressão reduzida. O procedimento, em que o tolueno foi adicionado novamente para a mistura obtida e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, foi repetida três vezes para produzir um volume final de cerca de 5 ml de solução de tolueno. (Mistura A).
[000217] Sob atmosfera de argônio, LDA (1,13M hexano-solução THF, 1,45 ml) foi adicionado gota a gota a -78°C com agitação para uma mistura de [(1S)-1-(2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)-2-(metilsul- fanil)etil] carbamato de terc-butila (500 mg) e THF (5 ml). Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 10 minutos, o clorotrimetilsilano (0,207 ml) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. A mistura de reação obtido foi agitada durante 30 minutos sob resfriamento de banho de gelo, posteriormente LDA (1,13 M hexano-solução THF, 1,74 ml) foi adicionado gota a gota com agitação a -78°C. Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 30 minutos, a mistura A foi adicionada por gotejamento a ela. Depois de agitar a mistura de reação obtida na mesma temperatura por 2 horas, o AcOH (0,094 ml) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos. Uma solução aquosa de dimetilamina 9,5M (0,34 ml) foi adicionada à mistura de reação obtida e a mistura foi agitada durante 30 minutos sob resfriamento de banho de gelo. Ácido clorídrico 1 M foi adicionado à mistura de reação obtida para neutralizar a mistura, e a mistura foi extraída duas vezes com AcOEt.
[000218] A camada orgânica obtida foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada com sulfato de sódio anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (hexano/AcOEt) para produzir [(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-ciclopropiletil)furo [3,2-c]piridin-4-il]metil]-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il}-2-(metilsulfa- nil)etil] carbamato de terc-butila (230 mg) como um produto oleoso.
[000219] Os compostos exemplares de produção mostrados nas Tabelas a serem descritos posteriormente foram produzidos da mesma forma como no método descrito em qualquer um dos Exemplos de produção acima. As Tabelas a serem descritas posteriormente mostram a estrutura, os dados físico-químicos e o método de produção dos Compostos exemplares de produção. Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Tabela 12 Tabela 13 Tabela 14 Tabela 15 Tabela 16 Tabela 17 Tabela 18 Tabela 19 Tabela 20 Tabela 21
Aplicabilidade industrial
[000220] O composto representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo tem atividade inibitória contra P-LAP, ou seja, a enzima degradante de AVP, e mantém e/ou aumenta um nível de AVP endógena para reduzir a produção de urina. Tal composto é assim esperado para ser usado como um agente para o tratamento de noctúria, e também é esperado para ser usado como um agente para o tratamento de qualquer outra disfunção miccional ou poliúria associado a uma diminuição do nível de AVP, como polaciúria, incontinência urinária e enurese noturna.

Claims (20)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I) ou um sal do mesmo: Fórmula química 11 em que X é O ou S; uma linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R1 é C1-10 alquila que, opcionalmente, tem de um a quatro substituintes selecionados do grupo G1, cicloalquila que tem opcionalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2, ou C1-10 alquileno - cicloalquila, em que a cicloalquila opcionalmente tem de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2; R2 e R5 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H, C1-10 alquila ou cicloalquila; R3 é C1-10 alquileno - X3 - C1-10 alquila, C1-10 alquileno -X3- C110 alquileno - cicloalquila, em que a cicloalquila que tem opcionalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2, C1-10 alquileno - cicloalquila, em que a cicloalquila opcionalmente de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2, ou C1-10 alquileno -X3- cicloalquila, em que a cicloalquila opcionalmente tem de um a cinco substituintes selecionados do grupo G2; X3 é O ou S(O)n, em que n é 0, 1 ou 2; R4 é OH, NH2, ou -O- C1-10 alquila e R6 é H; ou R4 e R6 são ligados uns aos outros para formar, juntamente com -C(=O)-C-O- ao qual estão ligados, 2,2-di(C1-10 alquil)-4-oxo-1,3-dioxolano-5,5-diila; o grupo G1 consiste em halogênio, OH, -O- C1-10 alquila, -S- C1-10 alquila, e -O- C1-10 halogenoalquila; e o grupo G1 consiste em halogênio, OH, -O- C1-10 alquila, -S- Ci-10 alquila, e -O- C1-10 halogenoalquila; e o grupo G2 consiste em C1-10 alquila, halogênio, C1-10 halogenoalquila, OH, -O- C1-10 -alquila, -S- C1-10 alquila, e -O- C1-10 halo- genoalquila.
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é OH, NH2 ou -O- C110 alquila e R6 é H.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação simples ou uma ligação dupla; ou X é S, e uma linha pontilhada é uma ligação dupla.
4. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é C1-10 alquila que tem opcionalmente um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, e -O- C1-10 alquila; cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas C1-10 alquilas; ou C1-10 alquileno- cicloalquila, em que a cicloalquila que é opcionalmente substituída por uma a duas C1-10 alquilas; R3 é C1-10 alquileno -X3- C1-10 alquila, C1-10 alquileno -X3- C110 alquileno -cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por uma a duas C1-10 alquilas, C1-10 alquileno - cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por uma a duas C1-10 alquilas, ou C1-10 alquileno -X3- cicloalquila, em que a cicloalquila é opcionalmente substituída por uma a duas C1-10 alquilas; e R2 e R5 são os mesmos ou diferentes uns dos outros e são H ou C1-10 alquila.
5. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: R1 é C1-10 alquila que tem opcionalmente um a quatro substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e OH; cicloalquila ou C1-10 alquileno -cicloalquila; e R3 é C1-10 alquileno inferior-S(O)n-alquila, C1-10 alquileno -O- C1-10 alquileno - cicloalquila, - C1-10 alquileno -S- C1-10 alquileno - cicloalquila, C1-10 alquileno -cicloalquila ou C1-10 alquileno -S-cicloalquila.
6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-10 alquila, cicloalquila ou C1-10 alquileno -cicloalquila; R3 é C1-10 alquileno -S- C1-10 alquila, C1-10 alquileno -O- C1-10 alquileno -cicloalquila, C1-10 alquileno - S- C1-10 alquileno -cicloalquila, C1-10 alquileno -cicloalquila, ou C1-10 alquileno -S-cicloalquila; R2 é H ou C1-10 alquila; R5 é H e R4 é OH.
7. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação dupla; R1 é C1-10 alquila ou C1-10 alquileno - cicloalquila; e R3 é C1-10 alquileno -S- C1-10 alquila ou C1-10 alquileno - cicloalquila.
8. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que X é O, e uma linha pontilhada é uma ligação dupla.
9. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser um composto selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos ou um sal do mesmo: ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4-(etilsulfanil)-2-hidroxibutanoico, ácido (2R,3S)-3- amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2- hidroxipentanoico, ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il] metil}-2-hidróxi-4- (metilsulfanil)butanoico, e ácido (2R, 3R)-3-amino-2-[(2-butil-7- metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidróxi-4-(metilsulfanil) butanoico.
10. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-4- (etilsulfanil)-2-hidroxibutanóico.
11. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (2R,3S)-3-amino-5-ciclopropil-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4- il]metil}-2-hidroxipentanóico.
12. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (2R,3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2- hidroxi-4-(metilsulfanil)butanoico.
13. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (2R,3R)-3-amino-2-[(2-butil-7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)metil]-2-hidroxi- 4-(metilsulfanil)butanoico.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que é um agente para o tratamento de noctúria.
16. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é um agente para uso no tratamento de noturia.
17. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é o ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2- hidróxi-4-(metilsufanil)butanoico.
18. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é um cristal do ácido (2R, 3R)-3-amino-2-{[2-(2-ciclopropiletil)furo[3,2-c]piridin-4-il]metil}-2-hidróxi-4-(metilsufanil)butanoico.
19. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é um cristal apresentando picos em 2θ (°) = 6.5, 8.6, 12.3, 14.1, 14.7, 17.4, 17.9, 18.5, 19.1, 19.6, 20.7, 22.7 e 24.8 em difração em pó de raio X utilizando Cu como um tubo.
20. Uso do composto ou um sal do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de noctúria.
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